TWI801394B - 作為mek抑制劑的類香豆素環類化合物及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一類作為MEK抑制劑的類香豆素環類化合物及包含此類化合物的藥物組合物，以及它們在製備治療MEK相關疾病之藥物的應用。具體公開了式（Ⅰ）所示化合物及其藥學上可接受的鹽或其互變異構物。
Description
本申請主張如下優先權：CN201710488401.X，申請日：2017年06月23日；CN201810596587.5，申請日：2018年06月11日。
本發明關於一類作為MEK抑制劑的類香豆素環類化合物及包含此類化合物的藥物組合物，以及它們在製備治療MEK相關疾病之藥物的應用。具體關於式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽。
MAPK路徑存在於細胞增殖、分化、凋亡與應激反應等一系列細胞進程中。目前已知的MAPK路徑有四條：ERK1/2、JNK、p38與ERK5。其中最重要且最廣為人知的MAPK路徑之一，是Ras/Raf激酶路徑。該路徑首先由細胞外生長因子(即PDGF或EGF等)與跨膜受體(即PDGFR或EGFR或ErbB2等)結合，活化受體，而活化的受體藉由鳥糞嘌呤核苷酸交換因子(如SOS)而使膜內的Ras與GTP結合並活化；被激活的Ras進一步間接磷酸化並活化Raf(此路徑中的MAPKKK)；然後，活化的Raf在MEK1/2(此路徑中的MAPKK)的兩個絲胺酸殘基上進行磷酸化(MEK1對應S218與S222；MEK2對應S222與S226)(Ahn et al.,Methods in Enzymology,2001,332,417-431)。磷酸化的ERK二聚後移向細胞核內並積聚(Khokhlatchev et al.,Cell,1998,93,605-615)。在細胞核內的ERK涉及到
許多細胞功能，包括但不限於核運輸、訊息傳導、DNA修復、核小體組裝與遷移以及mRNA加工與轉譯(Ahn et al.,Molecular Cell,2000,6,1343-1354)。
RAF-MEK-ERK路徑能傳導由生長因子與致癌因子發出的增殖與抗凋亡訊息，從而促進細胞的生長，發展與轉移；若路徑涉及的基因發生突變或生長因子、下游訊息蛋白或蛋白激酶過表現，將會導致細胞增殖失控並最終導致腫瘤形成。舉例來說，癌細胞突變引起生長因子過表現，從而導致其內部的MAPK路徑的持續激活；或因突變導致激活的Ras複合物的無法去活化，同樣也會造成MAPK路徑的持續激活；近來，人們已從超過60%的黑素瘤中辨識出bRaf變異(Davies,H.et al.,Nature,2002,417,949-954)。這些bRaf變異導致了自發活化的MAPK級聯的產生。人們在胰腺癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌與腎癌等原發性腫瘤樣本與細胞系的研究中，也觀察到了MAPK路徑的自發性或者過度活化現象(Hoshino,R.et al.,Oncogene,1999,18,813-822)。因此，由於基因突變引起的MAPK路徑過度活化與癌症之間有很強的相關性。
因為MAPK路徑處於細胞增殖與分化中的中樞位置，抑制該路徑將有利於治療多種過度增殖疾病，而該路徑中處於Ras與Raf下游的MEK則成為了該路徑中的關鍵角色。此外，目前已知可由MEK磷酸化並激活的受質僅有MAPK，即ERK1與ERK2，這種嚴格的選擇性及其雙功能激酶獨特能力，使其成為了很具吸引力的藥物標的(drug target)，具有潛在而廣泛的治療應用，比如，惡性與良性過度增殖疾病、免疫調節與發炎。
針對MAPK訊息路徑，目前已有多個Raf及MEK抑制劑處於臨床及上市階段。如05年12月FDA批准上市的sorafenib(Bay 43-9006)，是非特異性的絲/蘇胺酸及酪胺酸激酶抑制劑，其作用靶點包含Raf、MEK、VEGFR2/3、
Flt-3、PDGFR、c-Kit等。B-Raf特異性抑制劑如dabrafenib(GSK21 18436)及vemurafenib(PLX4032)皆有良好的臨床效果，但持續時間較短，且臨床研究發現，B-Raf抑制劑的長期治療會導致患者產生後天抗性。因此，臨床上常將MEK抑制劑與B-Raf抑制劑聯用。特異性抑制MEK1/2抑制劑Trametinib(GSK-1 120212)已於2013年5月經FDA批准上市，並於2014年1月獲批與dabrafenib聯合治療晚期黑色素瘤；特異性抑制MEK1/2抑制劑cobimetinib於2015年被FDA批准用於與vemurafenib聯合用藥，用於黑色素瘤治療。Binimetinib在2016年，向FDA申請註冊用於N-RAS突變的黑色素瘤治療。此外，還有Selumetinib、refametinibd等MEK1/2抑制劑處於臨床階段。
目前公開了一系列的MEK抑制劑的專利申請，其中包括WO2007/096259、WO2010/003022及WO2012/162293、WO2014/169843、WO2015/058589等。
本發明提供了式(I)所示化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物：
其中，n選自：0、1或2；r選自：0、1、2或3；
m選自：0或1；當m選自0時，
為H；A環選自：苯基或5~6員雜芳基；L選自單鍵、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或選自任選被1、2或3個R取代的：-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-O-、-NH-S(=O)2-、-NH-S(=O)-、-NH-C(=O)-NH-；R1選自H，或選自任選被1、2、或3個R取代的：NH2、C1~6烷基、3~6員雜環烷基、C3~6環烷基、C1~3雜烷基；R2選自H，或選自任選被1、2或3個R取代的：C1~6烷基、C1~6雜烷基、C3~6環烷基、5~6員雜環烷基；R3選自：H、F、Cl、Br、I，或選自任選被1、2或3個R取代的：C1~3烷基、C1~3烷氧基、C1~4炔基、C1~4烯基、苯基；R4、R5分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、NH2、OH，或選自任選被1、2或3個R取代的：C1~6烷基、C1~3烷氧基；或者，R3及R4連接形成一個：5~7員環烷基、5~7員雜環烷基、5~7員芳基或5~7員雜芳基；R6、R7分別獨立地選自：H、F、Cl、Br、I、CH3、Et、CH3-O-、CH3-CH2-O-；R選自：F、Cl、Br、I、OH，或選自任選被1、2或3個R'取代的：NH2、C1~3烷基、C1~3雜烷基；R'選自F、Cl、Br、I、NH2或C1~3烷基；所述5~6員雜芳基、5~6員雜環烷基、3~6員雜環烷基、C1~3雜烷基、5~7員雜環烷基、5~7員芳基、5~7員雜芳基之「雜」分別獨立地選自：-NH-、N、
-O-、-S(=O)2-、-S(=O)2-NH-、-NH-S(=O)2-NH-、-C(=O)-NH-、-S(=O)-、-C(=O)-、-S(=O)-NH-、-O-C(=O)-NH-；以上任何一種情況下，雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自1、2、3或4。
本發明的一些方案中，上述R'選自F、Cl、Br、I、NH2或CH3。
本發明的一些方案中，上述R選自：F、Cl、Br、I、OH，或選自任選被1、2或3個R'取代的：NH2、甲基、乙基、C1~3烷基-S(=O)2-NH-、C1~3烷基-S(=O)2-、C1~3烷基-C(=O)-NH-、C1~3烷基-O-。
本發明的一些方案中，上述R選自：F、Cl、Br、I、OH，或選自任選被1、2或3個R'取代的：NH2、CH3、
、
、
、
。
本發明的一些方案中，上述R選自：F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、
、
、
、
、
或
。
本發明的一些方案中，上述A環選自：苯基、吡啶基或吡
基。
本發明的一些方案中，上述A環選自：
、
、
、
本發明的一些方案中，上述L選自：單鍵、-NH-、-N(CH3)-、
、
本發明的一些方案中，上述R1選自H，或選自任選被1、2、或3個R取代的：NH2、甲基、乙基、異丁基、氧環丁烷基(oxetanyl)、嗎福林基、環丙基、CH3-O-。
本發明的一些方案中，上述R1選自H，或選自任選被1、2、或3個R取代的：NH2、Me、Et、
、
、
、
、
。
本發明的一些方案中，上述R1選自：H、NH2、CH3、CF3、Et、
、
本發明的一些方案中，上述R2選自H，或選自任選被1、2或3個R取代的：甲基、乙基、丙基、環丙基、四氫吡喃基。
本發明的一些方案中，上述R2選自H，或選自任選被1、2或3個R取代的：CH3、
、
、
、
。
本發明的一些方案中，上述R2選自：H、CH3、
、
、
本發明的一些方案中，上述R3選自：H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3或CH3-O-。
本發明的一些方案中，上述R4、R5分別獨立地選自：H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2-、CH3-O-。
本發明的一些方案中，上述結構單元
選自：H、CH3、NH2、
本發明的一些方案中，上述結構單元
選自：
、
本發明的一些方案中，上述R'選自F、Cl、Br、I、NH2或CH3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R選自：F、Cl、Br、I、OH，或選自任選被1、2或3個R'取代的：NH2、甲基、乙基、C1~3烷基-S(=O)2-NH-、C1~3烷基-S(=O)2-、C1~3烷基-C(=O)-NH-、C1~3烷基-O-，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R選自：F、Cl、Br、I、OH，或選自任選被1、2或3個R'取代的：NH2、CH3、
、
、
、
，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R選自：F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、
、
、
、
、
或
，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述A環選自：苯基、吡啶基或吡
基，其他變量如上述定義。
本發明的一些方案中，上述A環選自：
、
、
、
或
，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述L選自：單鍵、-NH-、-N(CH3)-、
、
、
、
、
、
、
、
或
，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R1選自H，或選自任選被1、2、或3個R取代的：NH2、甲基、乙基、異丁基、氧環丁烷基、嗎福林基、環丙基、CH3-O-，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R1選自H，或選自任選被1、2、或3個R取代的：NH2、Me、Et、
、
、
、
、
，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R1選自：H、NH2、CH3、CF3、Et、
、
、
、
、
、
、
、
或
，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R2選自H，或選自任選被1、2或3個R取代的：甲基、乙基、丙基、環丙基、四氫吡喃基，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R2選自H，或選自任選被1、2或3個R取代的：CH3、
、
、
、
，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R2選自：H、CH3、
、
、
、
、
、
、
、
或
，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R3選自：H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3或CH3-O-，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R4、R5分別獨立地選自：H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2-、CH3-O-，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元
選自：H、CH3、NH2、
或
，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元
選自：
、
其他變量如本發明所定義。
本發明還有一些方案是由上述變量任意組合而來。
本發明的一些方案中，上述的化合物、其藥學上可接受的鹽及其異構物，選自：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L、r及n如本發明所定義。
本發明還提供了下式化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其化合物選自：
本發明的一些方案中，上述的化合物，選自：
本發明的一些方案中，上述的鹽選自鹽酸鹽或甲酸鹽。
本發明的一些方案中，上述的鹽酸鹽選自
本發明還提供了一種藥物組合物，包括治療有效量之上述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分以及藥學上可接受的載體。
本發明還提供了上述的化合物或其藥學上可接受的鹽或上述的組合物在製備治療MEK相關病症的藥物上的應用。
[定義及說明]
除非另有說明，本文所用的下列術語及短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其
對應的商品或其活性成分。這裡所採用的術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物及/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類及動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以藉由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸及甲磺酸等類似的酸；還包括胺基酸(如精胺酸等)的鹽，以及如葡萄醣醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性及酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
較佳地，以例行方式使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度不同。
本文所用的「藥學上可接受的鹽」屬於本發明化合物的衍生物，其中，藉由與酸成鹽或與鹼成鹽的方式而修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼基比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根比如羧酸的鹼金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括通常的無毒性的鹽或母體化合物的四級銨鹽，例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。通常的無毒性的鹽包括但不限於那些衍生自無機酸及有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚糖、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸(Calcium Folinate)、琥珀酸、胺基磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸及對甲苯磺酸。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物藉由例行化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量之適當的鹼或酸反應來製備。一般地，較佳為醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。外消旋體、非對映異構物、幾何異構物及單個的異構物都包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明，用楔形實線鍵(
)及楔形虛線鍵(
)表示一個立體中心的絕對構型，用波浪線(
)表示楔形實線鍵(
)或楔形虛線鍵(
)，用直形實線鍵(
)及直形虛線鍵(
)表示立體中心的相對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構物。同樣地，所有的互變異構形式皆包括在本發明的範圍之內。
「富含一種異構物」指其中一種異構物的含量<100%，且
60%，較佳為
70%，更佳為
80%，更佳為
90%，更佳為
95%，更佳為
96%，更佳為
97%，更佳為
98%，更佳為
99%，更佳為
99.5%，更佳為
99.6%，更佳為
99.7%，更佳為
99.8%，更佳為
99.9%。
異構物的過量指兩種異構物相對百分數之間的差值。例如，其中一種異構物的含量為90%，另一種軸手性(axial chirality)異構物的含量為10%，則異構物過量為80%。
(+)表示右旋，(-)表示左旋，(±)表示外消旋。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構物形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式及反式異構物、(-)-及(+)-對映體、(R)-及(S)-對映體、非對映異構物、(D)-異構物、(L)-異構物，及其外消旋混合物及其他混合物，例如對映異構物或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構物以及它們的混合物，皆包括在本發明的範圍之內。
可以藉由的手性合成或手性試劑或者其他例行技術製備光學活性的(R)-及(S)-異構物以及D及L異構物。如果想得到本發明某化合物的一種對映
體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用而製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構物。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構物的鹽，然後藉由本領域所公知的例行方法進行非對映異構物拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構物及非對映異構物的分離通常是藉由使用層析法完成的，所述層析法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)、碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，可以包括重氫及氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類及數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0~2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基及/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CRR)0-，表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。當一個取代基可以連接到一個環上的一個以上原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵結，例如，結構單元
或
表示取代基R可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。當所列舉的取代基中沒有指明其藉由哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以藉由其任何原子相鍵結，例如，吡啶基作為取代基可以藉由吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，
中連接基團L為-M-W-，此時-M-W-既可以按照與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A及環B構成
，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環A及環B構成
。所述連接基團、取代基及/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，術語「雜」表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，包括碳(C)及氫(H)以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)、硼(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-，
以及任選被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2 N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有規定，「環」表示被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所謂的環包括單環、聯環、螺環、并環或橋環。環上原子的數目通常被定義為環的員數，例如，「5~7員環」是指環繞排列5~7個原子。除非另有規定，該環任選地包含1~3個雜原子。因此，「5~7員環」包括例如苯基、吡啶及哌啶基；另一方面，術語「5~7員雜環烷基環」包括吡啶基及哌啶基，但不包括苯基。術語「環」還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個「環」皆獨立地符合上述定義。
除非另有規定，術語「雜環」或「雜環基」意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，它們包含碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮及硫雜原子可任選被氧化(即NO及S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被四級銨化。一個較佳方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個較佳方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語「芳族雜環基團」或「雜芳基」意指穩定的5、6、7員單環或雙環或7、8、9或10員雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N
或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。氮及硫雜原子可任選被氧化(即NO及S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香雜環上S及O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子(即C、O、N或S)連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。較佳的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及一個碳-氮基。值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於：吖啶基、吖
基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巰基呋喃基、苯并巰基苯基、苯并
唑基、苯并
唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異
唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、
唏、
啉基十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻
基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋呫基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、吲[口巾]基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異
唑基、亞甲二氧基苯基、嗎福林基、萘啶基，八氫異喹啉基、
二唑基、1,2,3-
二唑基、1,2,4-
二唑基、1,2,5-
二唑基、1,3,4-
二唑基、
唑烷基、
唑基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡
、啡噻
、苯并黃嘌呤基、酚
基、呔
基、哌
基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡
基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、嗒
基、吡啶并
唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹[口巾]基、喹
啉基、[口昆]啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二
基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩并
唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三
基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基及
基。還包括稠環及螺環化合物。
除非另有規定，術語「烴基」或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以是完全飽和的(如烷基)、單元或多元不飽和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是單取代或多取代的，可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)，可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子(如C1~C12表示1至12個碳，C1~12選自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11及C12；C3-12選自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11及C12。)。「烴基」包括但不限於脂肪烴基及芳香烴基，所述脂肪烴基包括鏈狀及環狀，具體包括但不限於烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不限於6~12員的芳香烴基，例如苯、萘等。在一些實施例中，術語「烴基」表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價及多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、異丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構物。不飽和烴基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-及3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高級的同系物及異構物。
除非另有規定，術語「雜烴基」或者其下位概念(比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等)本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，有一定數目的碳原子及至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語「雜烷基」本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子及至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N及S，其中氮及硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被四級銨化。雜原子或雜原子團可以位於雜烴基的任何內部位置，包括該烴基附著於分子其餘部分的位置，但術語「烷氧基」、「烷胺基」及「烷硫基」(或硫代烷氧基)屬於慣用表達，是指分別通過一個氧原子、胺基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。實例包括但不限於-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3及-CH=CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有規定，術語「環烴基」、「雜環烴基」或者其下位概念(比如芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基等等)本身或與其他術語聯合分別表示環化的「烴基」、「雜烴基」。此外，就雜烴基或雜環烴基(比如雜烷基、雜環烷基)而言，雜原子可以佔據該雜環附著於分子其餘部分的位置。環烴基的實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-嗎福林基、3-嗎福林基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基，1-哌
基及2-哌
基。
除非另有規定，術語「烷基」用於表示直鏈或支鏈的飽和烴基，可以是單取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基及異丙基)，丁基(如，n-丁基，異丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，異戊基，新戊基)等。
除非另有規定，「烯基」指在鏈的任何位點上具有一個或多個碳碳雙鍵的烷基，可以是單取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁間二烯基，戊間二烯基，己間二烯基等。
除非另有規定，「炔基」指在鏈的任何位點上具有一個或多個碳碳三鍵的烷基，可以是單取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有規定，環烷基包括任何穩定的環狀或多環烴基，任何碳原子都是飽和的，可以是單取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價。這些環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二環辛烷、[4.4.0]二環癸烷等。
除非另有規定，術語「鹵代素」或「鹵素」本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語「鹵代烷基」意在包括單鹵代烷基及多鹵代烷基。例如，術語「鹵代(C1~C4)烷基」意在包括但不僅限於三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基及3-溴丙基等等。除非另有規定，鹵代烷基的實例包括但不僅限於：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，及五氯乙基。
「烷氧基」代表通過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基，除非另有規定，C1~6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5及C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基及S-戊氧基。
除非另有規定，術語「芳基」表示多不飽和的芳族烴取代基，可以是單取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價，它可以是單環或多環(比如1至3個環；其中至少一個環是芳族的)，它們稠合在一起或共價連接。術語「雜芳基」是指含有一至四個雜原子的芳基(或環)。在一個示範性實例中，雜原子選自B、N、O及S，其中氮及硫原子任選地被氧化，氮原子任選地被四級銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其餘部分。芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、萘基、聯苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡
基、
唑基、苯基-
唑基、異
唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、異喹啉基、喹
啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡
基、2-
唑基、4-
唑基、2-苯基-4-
唑基、5-
唑基、3-異
唑基、4-異
唑基、5-異
唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹
啉基、5-喹
啉基、3-喹啉基及6-喹啉基。上述任意一個芳基及雜芳基環系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
除非另有規定，芳基在與其他術語聯合使用時(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定義的芳基及雜芳基環。因此，術語「芳烷基」意在
包括芳基附著於烷基的那些原子團(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亞甲基)已經被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，較佳的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。本發明採用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)；EDC代表N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；eq代表當量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DME代表N,N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；BOC代表三級丁氧羰基是一種胺保護基團；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氫化鈉；r.t.代表室溫；O/N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2O代表二-三級丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亞碸；CS2代表二硫化碳；TsOH代表對甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔點；LDA代表二異丙基胺基鋰；Pd(OAc)2代表醋酸鈀；Pd2(dba)3代表三(二亞苄基丙酮)二鈀；DPPP代表雙二苯基膦丙烷；NIS代表N-碘代琥珀醯亞胺；SPhos代表
2-雙環己基膦-2’,6’-二甲氧基聯苯；TBAF代表四丁基氟化銨；Pd(PPh3)2Cl2代表二氯二(三苯基膦)合鈀；DMAP代表二甲基胺基吡啶；NBS代表N-溴代琥珀醯亞胺；RuPhos代表2-雙環己基膦-2’,6’-二異丙氧基聯苯；EA代表乙酸乙酯；Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2代表[1,1-雙(二苄基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物；PBr3代表三溴化磷；DEA代表二乙醇胺；EDTA代表乙二胺四乙酸。
化合物經手工或者ChemDraw®軟件命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
[技術效果]
作為新型的MEK抑制劑，本發明化合物具有良好的MEK生物活性及及這個訊息路徑相關的腫瘤細胞生長抑制能力。
[具體實施方式]
下面藉由實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神及範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化及改進將是顯而易見的。
本發明中常用的反應方法如下：
一．Suzuki反應通式
方法A：
受質+硼酯/硼酸+Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2+SPhos+鹼+溶劑→產物
將受質(1.00eq)及硼酯/硼酸(1.00~2.00eq)溶於溶劑中，於20℃氮氣保護下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.10eq)及鹼(2.00~3.00eq)，升溫至85-100℃攪拌反應。反應完畢後，冷卻到室溫，加入水，用二氯甲烷/乙酸乙酯萃取。收集有機相，經飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得粗品。粗品經管柱層析純化，得到目標化合物。
方法B：
受質+硼酯/硼酸+Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2+鹼+溶劑→產物
將受質(1.00eq)及硼酯/硼酸(1.00~2.00eq)加入溶劑中，加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.10eq)與鹼(2.00~5.00eq)，氮氣保護下升溫至60-110℃攪拌反應。反應完畢後，加入水稀釋，用乙酸乙酯/二氯甲烷萃取，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋乾得到粗品，粗品經管柱分離純化，得到目標化合物。
方法C：
受質+硼酯/硼酸+Pd2(dba)3+RuPhos+鹼+溶劑→產物
15℃下，將受質(1.00eq)加入溶劑中，加入硼酯/硼酸(1.20eq)、Pd2(dba)3(0.10eq)、RuPhos(0.10eq)、鹼(2.00eq)。升溫至130℃下攪拌反應。反應完畢後，冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯/二氯甲烷萃取。收集有機相，經飽和的氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品。粗品經管柱層析純化，得到目標化合物。
方法D：
受質+硼酯/硼酸+Pd2(dba)3+SPhos+鹼+溶劑→產物
將受質(1.00eq)及硼酯/硼酸(2.00eq)溶於溶劑中，在氮氣保護下加入SPhos(0.10eq)、Pd2(dba)3(0.05eq)、鹼(2.00~2.50eq)。升溫至110~120℃攪拌反應。反應完畢後，加入水稀釋，用二氯甲烷/乙酸乙酯萃取。收集有機相，旋乾，經管柱層析純化得到目標化合物。
二．上碘反應通式
受質+三氟乙酸+N-碘代琥珀醯亞胺+溶劑→產物
將受質(1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺中，於0℃氮氣保護下，加入三氟乙酸及N-碘代琥珀醯亞胺(1.50~3.00eq)。30℃下攪拌反應。反應完畢後，反應液依次用飽和的硫代硫酸鈉溶液驟冷，用乙酸乙酯/二氯甲烷萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾得到濾餅。濾餅用甲基三級丁基醚/石油醚=1/1打漿。過濾，濾餅用石油醚洗滌，得到目標化合物。
參考例1：片段BA-1
合成路線：
步驟1：化合物BA-1-2的合成。
將化合物BA-1-1(249.70g，1.98mol，1.00eq)溶於水(500.00mL)中，於60~80℃下加入環丙胺(113.04g，1.98mol，1.00eq)。升溫至100℃，攪拌反應6小時後，有沉澱生成。反應完畢後，反應液冷卻至室溫。加入甲醇(100mL)，攪拌30分鐘。過濾收集濾餅，用乙酸乙酯(50mL*3)洗滌，旋乾得到化合物BA-1-2。MS m/z：205.0[M+H]+
步驟2-方法A：化合物BA-1-3的合成。
將化合物BA-1-2(31.85g，192.81mmol，1.00eq)與甲基丙二酸(33.59g，192.81mmol，1.00eq，)混合於二苯醚(180.00mL)中，在氮氣保護下升溫至220-230℃，攪拌反應6小時。反應完畢後，反應液冷卻後加入石油醚(1L)稀釋，收集濾餅，用石油醚(50mL*3)洗滌，旋乾後，用二氯甲烷(500mL)攪拌30分鐘，過濾並用二氯甲烷(50mL *3)洗滌，合併有機相旋乾得粗品，經管柱層析(DCM/EA=1/1)純化，得到目標化合物BA-1-3。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ12.85(s,1H),6.25(s,1H),2.91-2.89(m,1H),2.60(s,3H),1.99(s,3H),1.37-1.35(m,2H),1.00-0.99(m,2H)。MS m/z：247.9[M+H]+
步驟2-方法B：化合物BA-1-3的合成。
將化合物BA-1-2(13.60g，82.33mmol，1.00eq)溶解在乙酸酐(60.00mL)中，10℃下加入甲基丙二酸二乙酯(14.58g，123.49mmol，1.50eq)，升溫至80℃，攪拌反應0.5小時。反應完畢後，過濾收集濾餅。濾餅用甲基三級丁基醚(100mL)洗滌，得到目標化合物BA-1-3。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ13.42(s,1H),6.607(s,1H),3.31-2.98(m,1H),2.57(s,3H),1.81(s,3H),1.19-1.16(m,2H),0.96-0.92(m,2H)。MS m/z：247.9[M+H]+
步驟3：化合物BA-1-4的合成。
將化合物BA-1-3(4.83g，19.53mmol，1.00eq)，三乙胺(3.95g，39.06mmol，2.00eq)及DMAP(47.72mg，390.60μmol，0.02eq)溶於二氯甲烷(120.00mL)中，於15℃下加入4-甲基苯磺醯氯(3.72g，19.53mmol，1.00eq)。15℃下攪拌反應16小時。反應完畢後，反應液依次用水(50mL)與飽和的氯化鈉溶液(50mL)洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到粗品。粗品經管柱層析(DCM，DCM/EA=5/1)純化，得到目標化合物BA-1-4。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.96-7.94(m,2H),7.41-7.39(m,2H),6.07(s,1H),2.85(s,1H),2.54(m,3H),2.49(s,3H),1.67(s,3H),1.32-1.30(m,2H),0.87-0.86(m,2H).
步驟4：化合物BA-1-5的合成。
將化合物BA-1-4(6.97g，17.36mmol，1.00eq)溶於乙腈(25.00mL)及二氯甲烷(25.00mL)中，分批加入N-溴代琥珀醯亞胺(4.63g，26.04mmol，1.50eq)。15℃下攪拌反應1小時。反應完畢後，將反應液旋乾得到粗品。粗品經乙腈(50mL)打漿30分鐘，過濾並用乙腈(10mL*3)洗滌，收集濾餅，旋乾得到目標化合物BA-1-5。1H
NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.92-7.90(m,2H),7.40-7.38(m,2H),2.95(m,1H),2.75(s,3H),2.47(s,3H),1.64(s,3H),1.40-1.30(m,2H),0.87-0.85(m,2H)。MS m/z：481.9[M+H]+
步驟5：化合物BA-1的合成。
將化合物BA-1-5(5.30g，11.03mmol，1.00eq)與鄰氟苯胺(5.30g，47.65mmol，4.32eq)溶於乙醇(120.00mL)中，升溫至85℃攪拌反應16小時。反應完畢後，反應液冷卻後，過濾並用乙醇(30mL*3)洗滌，收集濾餅，旋乾後得到目標化合物BA-1。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.01(s,1H),7.12-7.10(m,3H),7.03-7.01(m,1H),2.97(s,3H),1.61(m,3H),1.38-1.36(t,3H),0.91-0.90(t,3H)。MS m/z：420.8[M+H]+
參考例2：片段BA-2
合成路線：
步驟1：化合物BA-2的合成。
將化合物BA-1-4(3.00g，7.47mmol，1.00eq)溶於乙腈(40.00mL)及二氯甲烷(20.00mL)中，於氮氣保護下加入N-碘代琥珀醯亞胺(2.52g，11.21mmol，1.50eq)。15℃下攪拌反應16小時。反應完畢後。將反應液旋乾得到粗品。20℃下，粗品經乙醇(150mL)打漿16小時，過濾並經乙醇(20mL)洗
滌，收集濾餅，旋乾得到目標化合物BA-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.86-7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.33-7.31(d,J=8.0Hz,2H),2.93-2.87(m,1H),2.81(s,3H),2.41(s,3H),1.58(s,3H),1.57-1.25(m,2H),0.81-0.76(m,2H)。MS m/z：527.9[M+H]+
參考例3：片段BA-3
合成路線：
步驟1：化合物BA-3-1的合成。
將化合物BA-1(4.50g，10.73mmol，1.00eq)，化合物BB-5(2.15g，12.88mmol，1.20eq)與碳酸氫鈉溶液(1M，21.47mL，2.00eq)溶於二氧六環(300.00mL)中，於氮氣保護下加入化合物Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(876.56mg，1.07mmol，0.10eq)。於氮氣保護下升溫至100℃，攪拌反應16小時。反應完畢後，旋乾，溶於二氯甲烷(300mL)中攪拌30分鐘。混合物經管柱層析(1CM)過濾，用二氯甲烷/乙酸乙酯=1/1(200mL)洗滌。旋乾有機相，加入二氯甲烷
(10mL)，攪拌下緩慢加入乙醇(200mL)。收集產生的沉澱物，用乙醇(20mL)洗滌，旋乾得到化合物BA-3-1。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.06(s,1H),8.31(m,1H),8.29(m,1H),7.99(m,1H),7.97(m,1 H),7.69-7.60(s,3H),7.12-7.02(m,1H),2.96(m,1H),2.39(s,3H),1.59-1.58(s,3H),1.38-1.42(m,2H),0.99-0.98(m,2H)。MS m/z：484.1[M+Na]+
步驟2：化合物BA-3-2的合成。
將化合物BA-3-1(3.76mg，8.15mmol，1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(25.00mL)中，於20℃下加入三氟乙酸(7.00mL)與N-碘代琥珀醯亞胺(3.67g，16.30mmol，2.00eq)。20℃下，攪拌反應16小時。反應完畢後，加入水(400mL)驟冷，收集固體用水(200mL*2)洗滌，乾燥。所得固體經乙醇(50mL)打漿兩次，每次30分鐘，過濾收集濾餅。濾餅經甲基三級丁基醚(100mL)打漿2小時，過濾，收集粗品，經甲基三級丁基醚(20mL)洗滌乾燥，旋乾得到化合物BA-3-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.03(s,1H),8.31(m,1H),8.29(m,1H),8.1(m,1H),7.69-7.59(m,1H),7.47-7.41(m,2H),6.72-6.68(m,1H),2.95(s,3H),2.39(s,3H),1.60(s,3H),1.40-1.38(m,2H),0.99-0.98(m,2H)。MSm/z：587.9[M+H]+
步驟3：化合物BA-3的合成。
將化合物BA-3-2(1.80mg，3.06mmol，1.00eq)溶於乙酸(25.00mL)中，加入鋅粉(3.00g，45.87mmol，14.99eq)，於10℃下攪拌反應3小時。反應完畢後，過濾，濾餅用二氯甲烷(30mL*3)洗滌。收集濾液，依次經水(30mL*3)、飽和的碳酸氫鈉溶液(30mL*3)與飽和的氯化鈉溶液(30mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到粗品。粗品經管柱層析(DCM，DCM/EA=10/1)純化，得到目標化合物BA-3。1H
NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.17(s,1H),7.47-7.46(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.21-7.19(m,1H),6.73-6.69(m,2H),6.58(m,1H),6.56-6.52(m,1H),2.94-2.92(m,1H),2.38(s,3H),2.38(s,3H),1.36-1.35(m,2H),0.95-0.94(m,2H)。MSm/z：587.9[M+H]+
參考例4：片段BA-4
合成路線：
步驟1：化合物BA-4-1的合成。
將化合物BA-1(5.00g，11.93mmol，1.00eq)與二苯甲酮亞胺(3.24g，17.90mmol，1.50eq)加入甲苯(10.00mL)中，於氮氣保護下加入碳酸銫(8.55g，26.25mmol，2.20eq)與Pd2(dba)3(1.09g，1.19μmol，0.10eq)以及SPhos(1.04g，1.79mmol，0.15eq)。升溫至110℃攪拌反應12小時。反應完畢後，加入水(50mL)，經乙酸乙酯(50mL*3)萃取。收集有機相，經飽和的氯化鈉溶液(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=5/1)純化，得到化合物BA-4-1。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.16(s,1H),7.82(m,2H),7.80(m,1H),7.45-7.43(m,3H),7.33-7.31(m,3H),7.20-7.19(m,2H),7.07-7.06(m,3H),6.93(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.43(s,3H),1.57(s,3H),1.54(m,2H),1.20(m,2H)。MSm/z：520.3[M+H]+
步驟2：化合物BA-4的合成。
將化合物BA-4-1(2.10g，4.04mmol，1.00eq)溶於1M鹽酸水溶液(20.00mL)與乙腈(10.00mL)中，於20℃氮氣保護下攪拌反應0.5小時。反應完畢後，旋蒸去除溶劑，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(30mL)，有固體生成。過濾，收集濾餅，用甲基三級丁基醚(50mL)打漿，旋乾得到目標化合物BA-4。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.76(s,1H),7.31-7.28(m,1H),7.80(m,1H),7.20-7.17(m,2H),7.13-7.11(m,1H),4.36(s,2H),3.00-2.94(m,1H),2.47(s,3H),1.47(s,3H),1.21-1.16(m,2H),0.81-0.77(m,2H)。MSm/z：356.1[M+H]+
參考例5：片段BA-5
合成路線：
步驟1：化合物BA-5-2的合成。
將化合物BA-1-1(20.00g，158.59mmol，1.00eq)溶於甲胺(30%)(150.00g，1.45mol，9.14eq)中，100℃下攪拌反應2小時。反應完畢後，冷
卻到室溫，旋蒸去除溶劑，粗品加入乙腈(200mL)，過濾收集濾餅，得到目標化合物BA-5-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ10.22(s,1H),5.76(s,1H),5.49(s,1H),3.30(s,3H),2.27(s,3H)。MSm/z：139.8[M+H]+
步驟2：化合物BA-5-3的合成。
將化合物BA-5-2(5.00g，35.93mmol，1.00eq)及甲基丙二酸(6.26g，35.93mmol，6.14mL，1.00eq)溶於二苯醚(100.00mL)中，加熱回流攪拌反應2小時。反應完畢後，將反應液冷卻到室溫，有沉澱物析出，過濾，收集濾餅得到目標化合物BA-5-3。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ13.35(s,1H),6.64(s,1H),3.54(s,1H),2.52(s,3H),1.84(s,3H)。MSm/z：221.9[M+H]+
步驟3：化合物BA-5-4的合成。
將化合物BA-5-3(4.80g，21.70mmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(10.00mL)中，加入三乙胺(4.39g，43.40mmol，6.02mL，2.00eq)，25℃下加入對甲苯磺醯氯(4.96g，26.04mmol，1.20eq)，25℃下攪拌反應15小時。反應完畢後，旋蒸去除溶劑，粗品經乙醇打漿，過濾並收集濾餅，得到目標化合物BA-5-4。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.90-7.85(s,2H),7.49-7.47(m,2H),6.39(m,1H),3.36(m,6 H),2.45-2.44(m,6 H)。MSm/z：376.1[M+H]+
步驟4：化合物BA-5-5的合成。
將化合物BA-5-4(2.80g，7.46mmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(30mL)及乙腈(60mL)，緩慢加入N-溴代琥珀醯亞胺(1.99g，11.19mmol，1.50eq)，
25℃下攪拌反應15小時。反應完畢後，旋蒸去除溶劑，粗品經乙醇(100mL)打漿，過濾並收集濾餅，得到目標化合物BA-5-5。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.93-7.91(d,J=8.4,2H),7.40-7.27(d,J=8.0,2H),3.63(s,3H),2.68(s,3H),2.48(s,3H),1.63(s,3H)。MSm/z：456.0[M+H]+
步驟5：化合物BA-5的合成。
將化合物BA-5-5(1.00g，2.20mmol，1.00eq)及鄰氟苯胺(4.89g，44.00mmol，4.25mL，20.00eq)溶於乙醇(10.00mL)中，劇烈回流反應15小時。反應完畢後，將反應液冷卻到室溫，有固體出現，過濾，收集濾餅得到目標化合物BA-5。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.10(s,1H),7.13-7.12(d,J=5.6,3H),7.11(s,1H),3.69(s,3H),2.74(s,3H)。MSm/z：394.9[M+H]+
參考例6：片段BA-6
合成路線：
步驟1：化合物BA-6-2的合成。
將化合物BA-1-1(10.00g，79.30mmol，1.00eq)及甲氧基丙胺(7.07g，79.30mmol，8.13mL，1.00eq)溶於水(100.00mL)中，加熱回流攪拌反應1小時。反應完畢後，冷卻到室溫，旋蒸去除溶劑，粗品經甲基三級丁基醚(150mL)打漿，過濾並收集濾餅，得到目標化合物BA-6-2。MS m/z：527.9[M+H]+
步驟2：化合物BA-6-3的合成。
將化合物BA-6-2(13.70g，69.46mmol，1.00eq)及甲基丙二酸(12.30g，104.19mmol，8.42mL，1.50eq)溶於醋酸酐(200.00mL)中，於100℃下攪拌反應1小時。反應完畢後，冷卻到室溫，加入甲基三級丁基醚(200mL)，15小時後有白色固體出現，過濾並收集濾餅，得到目標化合物BA-6-3。MS m/z：279.9[M+H]+
步驟3：化合物BA-6的合成。
將化合物BA-6-3(10.00g，35.81mmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(150.00mL)中，加入三乙胺(7.25g，71.62mmol，9.93mL，2.00eq)與對甲苯磺醯氯(13.65g，71.62mmol，2.00eq)，於15℃下攪拌反應15小時。反應完畢後，旋蒸去除溶劑，粗品經甲基三級丁基醚(200mL)打漿，過濾並收集濾餅，得到目標化合物BA-6。MS m/z：434.1[M+H]+
參考例7：片段BB-1
合成路線：
步驟1：化合物BB-1的合成。
將化合物BB-1-1(3.50g，20.23mmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(40.00mL)中，加入乙酸酐(6.55g，64.13mmol，3.17eq)。20℃下攪拌反應16小時。反應完畢後，旋乾得到粗品。粗品溶於乙酸乙酯(100mL)，依次用水(200mL)、飽和的碳酸氫鈉溶液(200mL)與飽和的氯化鈉溶液(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到目標化合物BB-1。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.08(br.s.,1H),7.55(t,J=8.0Hz,2H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),2.20(s,3H).
參考例8：片段BB-2
合成路線：
步驟1：化合物BB-2-2的合成。
將化合物BB-2-1(5.00g，26.31mmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(120.00mL)中，加入三乙胺(3.19g，31.57mmol，1.20eq)後，0℃下逐滴加入乙醯氯(2.07g，26.31mmol，1.00eq)。升溫至25℃，攪拌反應3小時。反應完畢後，反應液依次用飽和的碳酸氫鈉溶液(80mL*3)、水(100mL*2)與飽和的氯化鈉溶液(80mL)洗滌。收集有機相，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到粗品。粗品
經石油醚(30mL)打漿，過濾旋乾得到化合物BB-2-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.81-7.79(m,1H),7.40-7.36(m,2H),7.06(t,J=8.6Hz,1H),2.18(s,3H)。MS m/z：231.8[M+H]+
步驟2：化合物BB-2的合成。
將化合物BB-2-2(1.00g，4.31mmol，1.00eq)溶於無水二氧六環(20.00mL)中，於25℃氮氣保護下依次加入化合物BB-2-3(1.42g，5.60mmol，1.30eq)，醋酸鉀(1.27g，12.93mmol，3.00eq)與Pd(dppf)Cl2(157.68mg，215.50μmol，0.05eq)。反應升溫至100℃，攪拌反應15小時。反應完畢後，過濾去除固體，並用二氯甲烷(25mL*3)洗滌，收集濾液旋乾得到粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=8/1~2/1)純化，得到目標化合物BB-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.84-7.81(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.22(br.s.,1H),7.00(t,J=8.8Hz,1H),2.15(s,3H),1.35(s,12H)。MS m/z：279.9[M+H]+
參考例9：片段BB-3
合成路線：
步驟1：化合物BB-3-2的合成。
將化合物BB-3-1(20.00g，92.58mmol，1.00eq)、化合物BB-2-3(28.21g，111.10mmol，1.20eq)、醋酸鉀(27.26g，277.74mmol，3.00eq)與Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.78g，4.63mmol，0.05eq)溶於二氧六環(150.00mL)
中。反應升溫至100℃，氮氣保護下攪拌反應16小時。反應完畢後，溶於乙酸乙酯(350mL)中，依次用水(100mL*3)與飽和的氯化鈉溶液(200mL*2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥旋乾後，用石油醚(50mL)打漿30分鐘，過濾收集粗品，並用石油醚(20mL)洗滌，旋乾得到化合物BB-3-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.61(d,J=2.0Hz,1H),8.15(dd,J=8.2Hz,J=2.6Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),2.65(s,3H),1.38(s,12H).
步驟2：化合物BB-3的合成。
將化合物BB-3-2(16.00g，60.81mmol，1.00eq)溶於四氫呋喃(400.00mL)與水(200.00mL)中，加入過碘酸鈉(39.02g，182.43mmol，3.00eq)。20℃下，攪拌反應1小時，加入鹽酸(1M，200.06mL，3.29eq)，繼續攪拌反應16小時。反應完畢後，反應液用乙酸乙酯(250mL*3)萃取。有機相依次用水(200mL*3)與飽和的氯化鈉溶液(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到粗品。粗品經甲基三級丁基醚(100mL)打漿1小時，過濾得到目標化合物BB-3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.16(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),2.46(s,3H).
參考例10：片段BB-4
合成路線：
步驟1：化合物BB-4-2的合成。
將化合物BB-4-1(4.50g，24.19mmol，1.00eq)溶於二氧六環(45.00mL)中，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(45mL)，0℃下加入Boc2O(7.92g，36.28mmol，1.50eq)。反應升溫至20℃，攪拌反應1小時。反應完畢後，加入乙酸乙酯(50mL*2)，有機相用飽和的氯化鈉溶液(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥旋乾得粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=50/1~10/1)純化，旋乾得到化合物BB-4-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.44(s,1H),7.42-7.39(m,1H),7.21(d,J=6.4Hz,2H),7.00(t,J=8.8Hz,1H),4.86(br.s.,1H),4.30(d,J=5.6Hz,2H),1.47(s,9H)。MS m/z：231.8[M+H]+
步驟2：化合物BB-4的合成。
將化合物BB-2-3(7.45g，29.36mmol，1.50eq)與化合物BB-4-2(5.60g，19.57mmol，1.00eq)、醋酸鉀(3.84g，39.14mmol，2.00eq)與Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.60g，1.96mmol，0.10eq)溶於二氧六環(110.00mL)中，氮氣保護下升溫至80℃攪拌反應3小時。反應完畢後，反應液經矽藻土過濾，濾液旋乾得到粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=5/1)純化，得到目標化合物BB-4。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.72(d,J=6.0Hz,2H),7.44-7.40(m,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),4.81(br.s.,1H),4.31(d,J=5.6Hz,2H),1.47(s,9H),1.35(s,12H)。MS m/z：233.9[M-Boc+H]+
參考例11：片段BB-6
合成路線：
步驟1：化合物BB-6-2合成。
於0℃氮氣保護下，將甲硫醇鈉(1.34g，18.16mmol，1.22mL，2.27eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.00mL)中，加入化合物BB-6-1(2.00g，8.00mmol，1.00eq)。升溫至15℃，攪拌16小時。反應完畢後，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有機相用飽和的氯化鈉溶液(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到化合物BB-6-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.40(s,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),7.11(t,J=7.8Hz,1H),3.56(s,2H),1.93(s,3H).
步驟2：化合物BB-6-3合成。
將化合物BB-6-2(1.70g，7.83mmol，1.00eq)溶於六氟異丙醇(2.00mL)中，加入雙氧水(1.78g，15.66mmol，1.50mL，2.00eq)。於25℃下攪拌反應2小時。反應完畢後，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合併有機相，用飽和的氯化鈉溶液(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得粗品。粗品加入石油醚(10mL)攪拌0.5小時，過濾，得到化合物BB-6-3。
1H
NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.52(d,J=7.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.29-7.26(m,2H),3.98(d,J=12.8Hz,1H),3.92(d,J=12.8Hz,1H),2.51(s,3H).
步驟3：化合物BB-6合成。
向化合物BB-6-3(1.80g，7.72mmol，1.00eq)與化合物BB-2-3(2.94g，11.58mmol，1.50eq)的二氧六環(10.00mL)溶液中加入醋酸鉀(1.52g，15.44mmol，2.00eq)與Pd(dppf)Cl2(564.95mg，772.00μmol，0.10eq)，於80℃氮氣保護下攪拌16小時。反應完畢後，過濾旋乾得粗品。粗品經管柱層析(DCM/MeOH=1/0-30/1)純化，得到目標化合物BB-6。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.82-7.78(m,1H),7.71(s,1H),7.44-7.39(m,2H),4.13(d,J=12.8Hz,1H),3.94(d,J=12.8Hz,1H),2.48(s,3H),1.37(s,12H)。MS m/z：281.1[M+H]+
參考例12：片段BB-7
合成路線：
步驟1：化合物BB-7-2合成。
將化合物BB-6-1(1.00g，4.00mmol，1.00eq)及鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽(643.20mg，3.47mmol，0.87eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.00mL)
中，反應用氯化鈣乾燥保護，於100℃下攪拌反應12小時。反應完畢後，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(40mL*2)萃取。合併有機相，用飽和的氯化鈉溶液(20mL*3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到粗品。粗品加入石油醚(10mL)攪拌0.5小時，過濾，旋乾，得到化合物BB-7-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.90-7.87(m,2H),7.76-7.74(m,2H),7.60(s,1H),7.46-7.35(m,2H),7.21(t,J=5.2Hz,1H),4.83(s,2H)。MS m/z：315.9[M+H]+
步驟2：化合物BB-7-3合成。
將化合物BB-7-2(700.00mg，2.21mmol，1.00eq)及化合物BB-2-3(673.45mg，2.65mmol，1.20eq)溶於二氧六環(10.00mL)中，加入醋酸鉀(433.78mg，4.42mmol，2.00eq)及Pd(dppf)Cl2(161.71mg，221.00μmol，0.10eq)，於80℃氮氣保護下，攪拌反應16小時。反應完畢後，過濾，旋乾得到粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=10/1-2/1)純化，得到化合物BB-7-3。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.89-7.86(m,3H),7.74-7.71(m,3H),7.53(d,J=6.4Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),4.88(s,2H),1.36(s,12H)。MS m/z：364.0[M+H]+
步驟3：化合物BB-7-4合成。
將化合物BB-7-3(600.00mg，1.65mmol，1.00eq)溶於四氫呋喃(5.00mL)中，加入水合肼(253.15mg，4.96mmol，3.00eq)，於80℃氮氣保護下攪拌反應12小時，反應完畢後。過濾，旋乾，得到化合物BB-7-4。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.77(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.39-7.35(s,1H),3.90(s,2H),1.37(m,12H).
步驟4：化合物BB-7合成。
將化合物BB-7-4(500.00mg，1.34mmol，1.00eq)及三乙胺(271.19mg，2.68mmol，2.00eq)溶於二氯甲烷(10mL)中，於0℃下加入乙醯氯(157.79
mg，2.01mmol，1.50eq)。於室溫氮氣保護下，攪拌反應20分鐘。反應完畢後，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合併有機相，用水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=5/1~1/1)純化，得到目標化合物BB-7。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.67-7.64(m,2H),7.34-7.26(m,2H),4.37(d,J=6.0Hz,2H),1.95(s,3H),1.28(s,12H)。MS m/z：276.2[M+H]+
參考例13：片段BB-8
合成路線：
步驟1：化合物BB-8合成。
將化合物BB-8-1(60.00mg，688.71μmol，1.00eq)及三光氣(214.59mg，723.15μmol，1.05eq)、吡啶(163.43mg，2.07mmol，3.00eq)加入二氯甲烷(2.00mL)中，於0℃氮氣保護下攪拌反應1小時。反應完畢後，旋乾，得到目標化合物BB-8。
參考例14：片段BB-9
合成路線：
步驟1：化合物BB-9-2的合成。
將化合物BB-9-1(5.00g，26.87mmol，1.00eq)溶於吡啶(100.00mL)中，於0℃氮氣保護下加入甲烷磺醯氯(11.87g，103.62mmol，3.86eq)。升溫至60℃攪拌反應1小時。反應完畢後，旋除溶劑。殘留物溶於二氯甲烷(100mL)，加入鹽酸(1M，100mL)洗滌，再加入飽和的碳酸氫鈉溶液(100mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=10/1~2/1)純化得化合物BB-9-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.10(t,J=8.0H,1H),6.39(s,1H),3.03(s,3H),2.45(s,3H)。MSm/z：264.0[M+H]+
步驟2：化合物BB-9的合成。
將化合物BB-9-2(3.00g，11.36mmol，1.00eq)及化合物BB-2-3(4.33g，17.04mmol，1.50eq)溶於二氧六環(60.00mL)中，於20℃氮氣保護下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(927.51mg，1.14mmol，0.10eq)及醋酸鉀(3.34g，34.08mmol，3.00eq)，升溫至85℃攪拌反應3小時。反應完畢後，冷卻到室溫，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*2)萃取。收集有機相，經飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得粗品。粗品經製備TLC(PE/EA=1/1)純化，得到化合物BB-9。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.70-7.65(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),6.29(s,1H),3.00(s,3H),2.55(s,3H),1.37(s,12H)。MSm/z：311.9[M+H]+
參考例15：片段BB-10
合成路線：
步驟1：化合物BB-10-2的合成。
將化合物BB-10-1(6.00g，34.88mmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(60.00mL)中，然後加入三乙胺(7.06g，69.76mmol，9.67mL，2.00eq)，於0℃逐滴加入溶於二氯甲烷(60mL)溶液的甲氧基乙醯氯(3.97g，36.62mmol，1.05eq)。升溫至15℃攪拌反應2小時。反應完畢後，加入水(120mL)驟冷。有機相依次用飽和的碳酸氫鈉溶液(100mL *2)與水(100mL)洗滌。水相用二氯甲烷(100mL*2)萃取，合併有機相。有機相經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到粗品。粗品，經甲基三級丁基醚(10mL)及石油醚(10mL)打漿得到化合物BB-10-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.25(br.s.,1H),7.84-7.82(m,1H),7.50(d,J=7.2Hz,1H),7.26(d,J=4.0Hz,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),4.01(s,2H),3.51(s,3H)。MSm/z：245.9[M+H]+
步驟2：化合物BB-10-3的合成。
將化合物BB-10-2(5.07g，20.77mmol，1.00eq)溶於四氫呋喃(80.00mL)中，於0℃逐滴加入溶於四氫呋喃的硼烷(8.92g，103.85mL，1M，5.00eq)，恢復至15℃。於80℃攪拌反應17小時。反應完畢後，降溫至0℃，用甲醇(150mL)緩慢驟冷，旋蒸去除溶劑。粗品用乙酸乙酯(200mL)稀釋，
加入鹽酸(3M，100mL *3)洗滌。水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取。水相加入飽和的碳酸氫鈉溶液調節至pH=7，用乙酸乙酯(150mL *3)萃取。合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到化合物BB-10-3。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.01(t,J=8.2Hz,1H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),6.76(s,1H),6.54(dd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,1H),4.44(br.s.,1H),3.60(t,J=5.2Hz,2H),3.39(s,3H),3.26(t,J=5.2Hz,2H)。MSm/z：231.7[M+H]+
步驟3：化合物BB-10的合成。
將化合物BB-10-3(3.94g，17.12mmol，1.00eq)溶於二氧六環(80.00mL)中，加入化合物BB-2-3(5.65g，22.26mmol，1.30eq)及醋酸鉀(5.04g，51.36mmol，3.00eq)，於15℃氮氣保護下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.40g，1.71mmol，0.10eq)，升溫至120℃攪拌反應18小時。反應完畢後，過濾，濾餅用二氯甲烷(50mL *4)洗滌。收集濾液，旋乾後溶於乙酸乙酯(150mL)，加入水(120mL*3)洗滌。合併水相，水相用乙酸乙酯(80mL*3)萃取。合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾。粗品經管柱層析(PE/EA=20/1~5/1)純化，得到目標化合物BB-10。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.27(s,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),6.76-6.74(m,1H),4.03(br.s.,1H),3.61(t,J=4.8Hz,2H),3.39(s,3H),3.33(t,J=4.8Hz,2H),1.34(s,12H)。MSm/z：278.0[M+H]+
參考例16：片段BB-12
合成路線：
步驟1：化合物BB-12-2的合成。
將化合物BB-9-1(5.00g，26.87mmol，1.00eq)加入吡啶(50.00mL)及氯仿(100.00mL)中，於0℃氮氣保護下加入乙醯氯(2.74g，34.93mmol，1.30eq)。於25℃下攪拌反應2小時。反應完畢後，旋乾得到粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=1/1，Rf=0.5)純化，得到化合物BB-12-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.64(br.s.,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.09(t,J=8.0Hz,2H),2.37(s,3H),2.24(s,3H)。MSm/z：229.7[M+H]+
步驟2：化合物BB-12的合成。
將化合物BB-12-2(3.00g，13.15mmol，1.00eq)與化合物BB-2-3(5.01g，19.72mmol，1.50eq)加入二氧六環(60.00mL)中，於20℃氮氣保護下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.07g，1.32mmol，0.10eq)及醋酸鉀(3.87g，39.45mmol，3.00eq)。於85℃下攪拌反應3小時。反應完畢後，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*2)萃取。收集有機相，用飽和的氯化鈉溶液(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾。粗品經管柱層析(PE/EA=2/1)得到目標化合物BB-12。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=7.2Hz,1H),7.23(t,J=7.4Hz,1H),6.98(br.s.,1H),2.48(s,3H),2.24(s,3H),1.37(s,12H)。MSm/z：276.0[M+H]+
參考例17：片段BB-13
合成路線：
步驟1：化合物BB-13-2的合成。
將化合物BB-13-1(5.00g，24.99mmol，1.00eq)溶於二氧六環(50.00mL)及飽和的碳酸氫鈉溶液(50.00mL)中，於0℃下加入Boc2O(8.18g，37.49mmol，1.50eq)。於20℃下攪拌反應10小時。反應完畢後，旋乾得粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=10/1)純化，得到化合物BB-13-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.43-7.39(m,2H),7.25-7.17(m,2H),4.40(br.s.,2H),2.88-2.81(m,3H),1.49(s,9H)。MSm/z：245.8[M+H]+
步驟2：化合物BB-13的合成。
將化合物BB-2-3(6.34g，24.99mmol，1.50eq)、化合物BB-13-2(5.00g，16.66mmol，1.00eq)、醋酸鉀(3.27g，33.32mmol，2.00eq)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.36g，1.67mmol，0.10eq)加入乾燥的反應瓶中，加入二氧六環(100.00mL)。升溫至80℃攪拌反應3小時。反應完畢後，反應液經矽藻土過濾，收集濾液，旋乾得粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=5/1)純化，得到目標化合物BB-13。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.73-7.68(m,2H),7.37-7.33(m,2H),4.42(br.s.,2H),2.85-2.76(m,3H),1.49(s,9H),1.35(s,12H)。MSm/z：291.9[M+H]+
參考例18：片段BB-14
合成路線：
步驟1：化合物BB-14-2的合成
將氯甲酸甲酯(22.90g，242.33mmol，5.21eq)溶於二氯甲烷(100.00mL)中，於-10℃下加入溶於二氯甲烷(60.00mL)的化合物BB-10-1(8.00g，46.51mmol，1.00eq)及三乙胺(14.12g，139.53mmol，3.00eq)。於-10℃下攪拌反應2小時。反應完畢後，用甲基三級丁基醚(500mL)稀釋，有固體生成，過濾並用甲基三級丁基醚(50mL*3)洗滌，收集濾液旋乾。粗品用甲基三級丁基醚(200mL)稀釋，依次用0.5M鹽酸溶液(100mL*2)洗滌，飽和的碳酸氫鈉溶液(100mL*2)與飽和的氯化鈉溶液(80mL)洗滌。收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到化合物BB-14-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.64(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.20-7.15(m,2H),6.67(br.s.,1 H),3.78(s,3H)。MSm/z：231.8[M+H]+
步驟2：化合物BB-14-3的合成
將化合物BB-14-2(1.04g，4.52mmol，1.00eq)及甲胺(6.60g，53.12mmol，11.75eq)加入密封管裡，升溫至100℃攪拌反應40小時。反應完畢後，旋乾得到粗品。粗品用石油醚(20mL)及甲基三級丁基醚(4mL)打漿，
過濾，旋乾得到化合物BB-14-3。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.51(s,1H),7.43(s,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.14-7.09(m,2 H),5.54(d,J=3.6Hz,1H),2.78(d,J=4.8Hz,3H)。MS m/z：230.8[M+H]+
步驟3：化合物BB-14的合成
將化合物BB-14-3(1.31g，5.72mmol，1.00eq)溶於二氧六環(25.00mL)，於25℃氮氣保護下依次加入化合物BB-2-3(1.74g，6.86mmol，1.20eq)，醋酸鉀(1.68g，17.16mmol，3.00eq)與Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(467.02mg，572.00μmol，0.10eq)。升溫至100℃攪拌反應3小時。反應完畢後，反應液旋乾後用乙酸乙酯(50mL)稀釋，依次用水(30mL*2)與飽和的氯化鈉溶液(20mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到粗品。粗品用甲基三級丁基醚(20mL)打漿，過濾，旋乾得到目標化合物BB-14。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.64(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),6.88(s,1H),5.12(d,J=4.0Hz,1H),2.80(d,J=4.4Hz,3H),1.34(s,12H)。MSm/z：276.9[M+H]+
參考例19：片段BB-15
合成路線：
步驟1：化合物BB-15-2的合成。
將2-巰基乙醇(2.19g，28.08mmol，1.96mL，2.34eq)溶於甲醇(30.00mL)中，於20℃氮氣保護下加入甲醇鈉(1.32g，24.00mmol，98% purity，2.00eq)。於20℃下攪拌反應1小時後，加入化合物BB-6-1(3.00g，12.00mmol，1.00eq)，於20℃下繼續攪拌反應3小時。反應完畢後，旋蒸去除甲醇，粗品加入水(10mL)驟冷。水相用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。合併有機相，用飽和的氯化鈉溶液(10mL)洗滌。收集有機相，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品。粗品用管柱層析(PE/EA=20/1~5/1)純化，得到化合物BB-15-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.50(s,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),3.76-3.62(m,4 H),2.66(t,J=5.8Hz,2H).
步驟2：化合物BB-15-3的合成
將化合物BB-15-2(2.90g，11.73mmol，1.00eq)溶於四氫呋喃(30.00mL)與水(30.00mL)中，於20℃氮氣保護下加入硫酸氫鉀複合鹽(21.64g，17.60mmol，50%純度，1.50eq)。於20℃下攪拌反應6小時。反應完畢後，加入飽和亞硫酸鈉水溶液(20mL)並用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合併有機相，用飽和的氯化鈉溶液(15mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到化合物BB-15-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.62(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),4.33(s,2H),4.14(q,J=4.8Hz,2H),3.11(t,J=5.0Hz,2H).
步驟3化合物BB-15-4的合成
將化合物BB-15-3(3.00g，10.75mmol，1.00eq)與化合物BB-2-3(4.09g，16.12mmol，1.50eq)溶於二氧六環(10.00mL)中，於20℃氮氣保護下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(877.64mg，1.07mmol，0.10eq)與醋酸鉀(2.11g，
21.49mmol，2.00eq)。升溫至80℃攪拌反應16小時。反應完畢後，旋除溶劑得到粗品，粗品用管柱層析(DCM/MeOH=1/0-20/1)純化，得到化合物BB-15-4。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.87-7.80(m,2H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.42(t,J=7.6Hz,1H),4.35(s,2H),4.12-4.05(m,2H),3.14-3.07(m,2H),1.35(s,12H).
步驟4化合物BB-15的合成
將化合物BB-15-4(2.93g，8.98mmol，1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20.00mL)中，於25℃氮氣保護下加入三級丁基二甲基氯矽烷(2.03g，13.47mmol，1.65mL，1.50eq)與咪唑(1.53g，22.45mmol，2.50eq)。於25℃下攪拌反應2小時。反應完畢後，旋除溶劑得到粗品，粗品用管柱層析(DCM/MeOH=20/1)純化，得到目標化合物BB-15。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.88(s,1H),7.84(d,J=7.2Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),4.37(s,2H),4.12(t,J=5.4Hz,2H),3.08(t,J=5.4Hz,2H),1.36(s,12H),0.98(s,9H),0.19(s,6 H).
參考例20：片段BB-16
合成路線：
步驟1：化合物BB-16的合成。
將化合物BB-16-1(5.00g，23.14mmol，1.00eq)溶於甲苯(125.00mL)中，於20℃氮氣保護下加入六正丁基二錫(18.79g，31.74mmol，16.20mL，98%純度，1.37eq)與Pd(PPh3)4(267.45mg，231.40μmol，0.01eq)。升溫至100℃攪拌反應16小時。反應完畢後，加入20%氟化鉀水溶液(15mL)洗滌。水相用乙酸乙酯(40mL*2)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品。粗品用管柱層析(PE/EA=1/0)純化，得到目標化合物BB-16。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.78-7.73(m,2H),7.27-7.19(m,2H),2.33(s,2H),1.46-1.30(m,6H),1.25-1.13(m,6H),0.85-0.73(m,15 H).
參考例21：片段BB-17
合成路線：
步驟1：化合物BB-17-2的合成。
將化合物BB-14-2(3.15g，13.69mmol，1.00eq)與三級丁胺(17.40g，237.90mmol，25.00mL，17.38eq)加入悶罐中，加熱至100℃並攪拌反應65小時。LCMS檢測反應未完畢，繼續於100℃下攪拌反應22小時。LCMS檢測反應未完畢，繼續於100℃下攪拌反應22小時。反應完畢後，旋乾反應液得粗品。粗品加入石油醚(20mL)與甲基三級丁基醚(4mL)打漿，純化得到化合物BB-17-2。1H
NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.56(s,1H),7.22(s,1H),7.20-7.14(m,1H),7.10-7.05(m,2H),5.30(s,1H),1.35(s,9H)。MSm/z：272.8[M+H]+
步驟2：化合物BB-17的合成。
將化合物BB-17-2(3.25g，11.99mmol，1.00eq)與化合物BB-2-3(3.65g，14.39mmol，1.20eq)溶於二氧六環(65.00mL)中，於25℃氮氣保護下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(978.82mg，1.20mmol，0.10eq)與醋酸鉀(3.53g，35.97mmol，3.00eq)。反應升溫至100℃攪拌3小時。反應完畢後，反應液，旋蒸去除溶劑，粗品用乙酸乙酯(60mL)稀釋。過濾，濾餅用乙酸乙酯(20mL*3)洗滌。合併有機相，依次用水(80mL*2)與飽和的氯化鈉溶液(50mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾得到粗品。粗品溶於二氯甲烷(100mL)，加入石油醚(150mL)，有固體生成。過濾並用二氯甲烷(15mL*4)洗滌，收集濾餅，旋乾得到目標化合物BB-17。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.57(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),6.19(s,1H),4.64(s,1H),1.38(s,9H),1.35(s,12H)。MSm/z：319.1[M+H]+
參考例22：片段BB-18
合成路線：
步驟1：化合物BB-18-2的合成。
將BB-18-1(15.00g，74.60mmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(300.00mL)，0℃下向此溶液中逐滴加入PBr3(13.13g，48.49mmol，4.61mL，0.65eq)，於25℃下攪拌15小時。反應完畢後，冷卻至0℃，加入甲醇(20mL)驟冷。依次用飽和的碳酸氫鈉溶液(100mL*3)與水(100mL*2)洗滌。收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到化合物BB-18-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=6.0Hz,1H),7.03(t,J=7.8Hz,1 H),4.52(s,2H),2.49(s,3H).
步驟2：化合物BB-18-3的合成。
將化合物BB-18-2(20.26g，76.75mmol，1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(250.00mL)中，加入甲硫醇鈉(5.40g，77.04mmol，1.00eq)，於0℃下反應3小時。反應完畢後，將反應液倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(150mL*3)萃取。合併有機相，依次用水(300mL*3)與飽和的氯化鈉溶液(250mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到化合物BB-18-3.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),7.00(t,J=7.6Hz,1 H),3.73(s,2H),2.49(s,3H),2.05(s,3H).
步驟3：化合物BB-18-4的合成。
將化合物BB-18-3(17.30g，74.84mmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(350.00mL)，0℃下分批加入間氯過氧苯甲酸(35.52g，164.65mmol，2.20eq)，緩慢升溫至25℃攪拌反應16小時。反應完畢後，冷卻至0℃，加入飽和亞硫酸鈉溶液(150mL)驟冷。旋蒸去除二氯甲烷後過濾，濾餅用甲醇(30mL*4)洗滌，得到粗品1。濾液濃縮後用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相後，依次用飽和亞硫酸鈉溶液(100mL*2)，飽和的碳酸氫鈉溶液(100mL*3)與水(100mL)洗滌，然後用飽和的氯化鈉溶液(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾後得到粗品2。合併粗品1及粗品2，用石油醚(100mL)打漿，得到化合物BB-18-4。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1 H),4.39(s,2H),2.84(s,3H),2.54(s,3H).
步驟4：化合物BB-18的合成。
將化合物BB-18-4(10.00g，38.00mmol，1.00eq)溶於二氧六環(100.00mL)，依次加入化合物BB-2-3(11.58g，45.60mmol，1.20eq)、醋酸鉀(11.19g，114.00mmol，3.00eq)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.10g，3.80mmol，0.10eq)，於100℃氮氣保護下攪拌反應14小時。反應完畢後，反應液冷卻到室溫後旋乾溶劑，加入乙酸乙酯(500mL)溶解。有機相依次用水(250mL*2)與飽和的氯化鈉溶液(200mL)洗滌。合併有機相經無水硫酸鈉乾燥後，旋乾得到粗品。粗品用管柱層析(PE/EA=25/1~5/1)純化，得到目標化合物BB-18。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.72(d,J=7.2Hz,1H),7.35(dd,J=7.6Hz,J=1.2Hz,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),4.30(s,2H),2.71(s,3H),2.57(s,3H),1.28(s,12H).
參考例23：片段BB-19
合成路線：
步驟1：化合物BB-19-2的合成
將化合物BB-18-2(10.00g，37.88mmol，1.00eq)溶於甲醇(50.00mL)中，氮氣保護下依次加入碳酸鉀(6.28g，45.46mmol，1.20eq)與硫代乙酸(3.46g，45.46mmol，1.20eq)，於25℃下攪拌30分鐘後，再加入碳酸鉀(6.28g，45.46mmol，1.20eq)，繼續攪拌反應30分鐘。反應完畢後，倒入水(80mL)中，水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取。合併有機相後用飽和的氯化鈉溶液(60mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到化合物BB-19-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.51-7.49(m,1H),7.01-6.97(m,2H),4.47(s,2H),3.41(s,3H).
步驟2：化合物BB-19-3的合成
將化合物BB-19-2(5.00g，23.03mmol，1.00eq)及三級丁醇鉀(2.58g，23.03mmol，1.00eq)溶於二甲基亞碸(30.00mL)中，氮氣保護下加入溴代環丙烷(3.06g，25.33mmol，1.10eq)，升溫至90℃下攪拌反應16小時。反應完畢後，加入水(80mL)，水相用乙酸乙酯萃取(80mL*2)。合併有機相
後用飽和的氯化鈉溶液(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到粗品化合物BB-19-3。
步驟3：化合物BB-19-4的合成
將化合物BB-19-3(5.20g，20.22mmol，1.00eq)溶於四氫呋喃(50.00mL)及水(50.00mL)中，氮氣保護下加入硫酸氫鉀(37.29g，30.33mmol，50% purity，1.50eq)，於25℃下攪拌反應4小時。反應完畢後，加入飽和的亞硫酸鈉溶液(10mL)。水相用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機相，用飽和的氯化鈉溶液(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品。粗品用管柱層析(PE/EA=20/1~3/1)純化，得到化合物BB-19-4。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),7.08(t,J=8.0Hz,1 H),4.41(s,2H),2.55(s,3H),2.34-2.28(m,1H),1.20-1.16(m,2H),1.02-1.00(m,2H).
步驟4：化合物BB-19的合成
將化合物BB-19-4(2.20g，7.61mmol，1.00eq)及化合物BB-2-3(2.90g，11.41mmol，1.50eq)加入二氧六環(20.00mL)中，氮氣保護下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(621.26mg，760.75μmol，0.10eq)及醋酸鉀(1.49g，15.21mmol，2.00eq)，升溫至90℃下攪拌反應16小時。反應完畢後，旋乾得粗品，粗品經管柱層析(PE/EA=20/1~5/1)純化，得到目標化合物BB-19。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1 H),4.40(s,2H),2.66(s,3H),2.30-2.25(m,1H),1.36(s,12H),1.17-1.15(m,2H),0.98-0.95(m,2H).
參考例24：片段BB-20
合成路線：
步驟1：化合物BB-20的合成
將化合物BB-20-1(500.00mg，2.87mmol，1.00eq)加入乙酸酐(5.45g，53.38mmol，5.00mL，18.60eq)中，於25℃下攪拌反應5小時。將反應液濃縮，加入二氯甲烷(50mL)稀釋。有機相依次用飽和的碳酸鈉溶液(50mL*3)與飽和的氯化鈉溶液(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到目標化合物BB-20。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.45(s,1H),8.44(s,1H),8.00(br.s.,1H),2.26(s,3H)。MSm/z：217.7[M+H]+
參考例25：片段BB-21
合成路線：
步驟1：化合物BB-21-2的合成
將化合物BB-21-1(4.80g，20.30mmol，1.00eq)溶於乙醇(100.00mL)中，加入二水合二氯化錫(22.90g，101.50mmol，8.45mL，5.00eq)，升溫至80℃攪拌反應2小時。反應完畢後，冷卻至室溫後，加水(50mL)稀釋，
加入飽和的碳酸氫鈉溶液調節至pH=8~9，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到化合物BB-21-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ6.92(d,J=7.6Hz,1H),6.83(t,J=7.8Hz,1H),6.62(dd,J=8.0Hz,J=1.2Hz,1H),4.14(br.s.,2H)。MSm/z：207.9[M+H]+
步驟2：化合物BB-21-3的合成
在0℃下，將化合物BB-21-2(2.75g，13.32mmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(20.00mL)，加入吡啶(1.05g，13.32mmol，1.08mL，1.00eq)及甲磺醯氯(2.29g，19.98mmol，1.55mL，1.50eq)，氮氣保護下升溫至12℃攪拌反應16小時。反應完畢後，室溫下加入飽和的碳酸氫鈉溶液(20mL)驟冷，加水(30mL)稀釋，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到化合物BB-21-3。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.57(dd,J=8.4Hz,J=1.6Hz,1H),7.40(dd,J=8.0Hz,J=1.2Hz,1 H),7.11(t,J=8.0Hz,1H),6.94(br.s.,1H),2.96(s,3H).
步驟3：化合物BB-21的合成
將化合物BB-21-3(500.00mg，1.76mmol，1.00eq)溶於二氧六環(4.00mL)中，依次加入化合物BB-2-3(581.01mg，2.29mmol，1.30eq)、醋酸鉀(207.27mg，2.11mmol，1.20eq)及Pd(dppf)Cl2(257.56mg，352.00μmol，0.20eq)，氮氣保護下升溫至100℃攪拌反應4小時。反應完畢後，冷卻至室溫，加乙酸乙酯(20mL)稀釋，依次用水(20mL*3)、飽和的氯化鈉溶液(20mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到粗品。粗品用管柱層析(PE/EA=1/1)純化，得到目標化合物BB-21。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.66(dd,J=8.0Hz,J=1.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6Hz,J=1.6Hz,1 H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),6.84(br.s.,1H),2.89(s,3H),1.31(s,12H).
參考例26：片段BB-22
合成路線：
步驟1：化合物BB-22-2的合成
將化合物BB-22-1(4.5g，22.94mmol，1.00eq)溶於DMF(90mL)中，氮氣保護下，0度加入DIPEA(8.89g,68.82mmol,12.01mL,3.00eq)及HATU(15.70g,41.29mmol,1.80eq)。反應液在20度反應半小時後再加入3-溴苯胺(5.92g,34.41mmol,3.75mL,1.50eq)。反應繼續在20℃反應12小時。反應結束後，加水(200mL)驟冷反應，用乙酸乙酯(200mL)萃取兩遍。萃取液用飽和食鹽水(200mL)洗滌後經，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品經管柱層析(EA/PE=5/1-1/1)得到化合物BB-22-2。1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.28(s,1H),7.78(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.30(m,3H),7.18(m,1H),6.94(m,2H),4.59(s,1H),4.07(d,J=4.0Hz,1H),3.83(s,3H)。MS m/z：350[M+H]+
步驟2：化合物BB-22-3的合成
在0℃，氮氣保護下，將硼烷二甲硫醚溶液(10M，5.57mL，3.00eq)加到化合物BB-22-2(6.5g，18.56mmol，1.00eq)與無水四氫呋喃(130mL)的混合液中。混合液緩慢升溫至65℃，並在65℃反應12小時。反應完畢後，反應冷卻至0℃，加入甲醇(100mL)驟冷反應。驟冷後在20℃繼續攪拌1小時後，旋蒸濃縮至乾，剩餘物溶於二氯甲烷(100.00mL)，用水(100mL)洗滌後，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到化合物BB-22-3。MS m/z：337[M+H]+
步驟3：化合物BB-22的合成
將化合物BB-22-3(5.1g，15.17mmol，1.00eq)及化合物BB-2-3(5..78g，22.76mmol，1.50eq)混合於二氧六環(100mL)中，依次加入、醋酸鉀(3.72g，37.92mmol，2.5eq)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.24g，1.52μmol，0.10eq)，氮氣保護下升溫至80℃攪拌反應2小時。反應完畢後，冷卻至室溫，反應液經短矽膠柱過濾，濾液濃縮後粗品經管柱層析(PE/EA=10/1~5/1)純化得到化合物BB-22.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.66(dd,J=8.0Hz,J=1.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6Hz,J=1.6Hz,1 H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),6.84(br.s.,1H),2.89(s,3H),1.31(s,12H).MS m/z：384[M+H]+
實施例1：WX040
合成路線：
步驟1：化合物WX040的合成
將化合物BA-5(500.00mg，1.27mmol，1.00eq)及3-乙醯胺基苯硼酸(454.61mg，2.54mmol，2.00eq)溶於二氧六環(20.00mL)中，向反應液中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(103.71mg，127.00μmol，0.10eq)，將碳酸鈉(269.21mg，2.54mmol，2.00eq)溶於水(5.00mL)加入到反應液中，升溫至100℃攪拌反應15小時。反應完畢後，反應液冷卻到室溫，過濾並收集濾液，旋乾得粗品經管柱層析(EA/PE=10%-50%)純化，得到目標化合物WX040-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.41(s,1H),10.08(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.22-7.12(m,3H),6.96(d,J=7.2Hz,1H),3.61(s,3H),2.26(s,3H),2.01(s,3H),1.44(s,3H)。MSm/z：448.0[M+H]+
步驟2：化合物WX040的合成
將化合物WX040-1(100.00mg，223.48μmol，1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.00mL)中，再加入三氟乙酸(76.44mg，670.45μmol，49.64μL，3.00eq)，再向反應液中加入N-碘代琥珀醯亞胺(125.70mg，558.70μmol，2.50eq)，25℃下攪拌反應15小時。反應完畢後，經製備HPLC純化得到目標化合物WX040。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.34(s,1H),10.06(s,1H),7.70(dd,J=10.2Hz,J=1.8Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.87(t,J=8.0Hz,1H),3.58(s,3H),2.24(s,3H),2.04(s,3H),1.44(s,3H)。MSm/z：574.1[M+H]+
實施例2：WX049
合成路線：
步驟1：化合物WX049-1的合成
將化合物BA-1-1(10.00g，79.30mmol，1.00eq)溶於氨水(91.00g，700.98mmol，100.00mL，8.84eq)中，在氮氣保護下加熱至100℃，回流攪拌反應6小時。反應完畢後，冷卻至室溫，旋乾得到目標化合物WX049-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ10.89(br.s.,1H),5.56(d,J=1.2Hz,1H),5.30(d,J=2.4Hz,1H),2.05(s,3H)。MSm/z：125.8[M+H]+
步驟2：化合物WX049-2的合成
將化合物WX049-1(9.50g，75.92mmol，1.00eq)及甲基丙二酸(13.22g，75.92mmol，12.97mL，1.00eq)溶於二苯醚中(100.00mL)，加熱至250℃，回流攪拌反應2小時，至甲醇氣體不再生成。反應完畢後，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，收集有機相旋乾，得到目標化合物WX049-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ13.26(s,1H),12.75(br.s.,1H),6.45(s,1H),2.31(s,3H),1.82(s,3H)。MSm/z：207.8[M+H]+
步驟3：化合物WX049-3的合成
將化合物WX049-2(7.00g，33.79mmol，1.00eq)溶解於二氯甲烷(200.00mL)中，加入三乙胺(10.26g，101.37mmol，14.05mL，3.00eq)與二甲胺基吡啶(206.39mg，1.69mmol，0.05eq)，再加入對甲苯磺醯氯(14.17g，74.34mmol，2.20eq)。25℃下攪拌反應12小時。反應完畢後，將反應液旋乾，用乙醇(100mL)打漿，過濾。濾餅用氯仿(100mL)打漿，過濾，收集濾液，旋乾得到目標化合物粗品WX049-3。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2 H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),6.94(s,1H),2.49(s,3H),2.46(s,3H),2.42(s,3H),1.81(s,3H)。MSm/z：538.1[M+Na]+
步驟4：化合物WX049-4的合成
將化合物WX049-3(11.00g，21.34mmol，1.00eq)溶於四氫呋喃(100.00mL)及乙腈(100.00mL)中加入N-溴代丁二醯亞胺(7.59g，42.68mmol，2.00eq)。加熱至80℃攪拌反應15個小時。有原料剩餘。再補加N-溴代丁二醯亞胺(7.59g，42.68mmol，2.00eq)，於80℃攪拌反應5小時。反應完畢後，將反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾餅得到目標化合物WX049-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ12.33(s,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),2.42(s,3H),2.37(s,3H),1.50(s,3H)。MSm/z：442.0[M+H]+
步驟5：化合物WX049-5合成
將化合物WX049-4(7.50g，17.04mmol，1.00eq)及鄰氟苯胺(18.93g，170.40mmol，16.46mL，10.00eq)溶於乙醇(100.00mL)中加熱回流反應15小時。反應完畢後，反應液冷卻到室溫，過濾，收集濾餅得到目標化合物
WX049-5。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ12.84(s,1H),11.17(s,1H),7.32-7.17(m,4 H),2.45(s,3H),1.46(s,3H)。MSm/z：442.0[M+H]+
步驟6：化合物WX049-6的合成
將化合物WX049-5(500.00mg，1.32mmol，1.00eq)及3-乙醯胺基苯硼酸(472.02mg，2.64mmol，2.00eq)溶於二氧六環(10.00mL)及水(5.00mL)中，在氮氣保護下加入SPhos(54.13mg，131.86μmol，0.10eq)、Pd2(dba)3(37.91mg，65.93μmol，0.05eq)，磷酸鉀(699.77mg，3.30mmol，2.50eq)。升溫至110℃攪拌反應15小時。反應完畢後，加入水(20mL)稀釋，用二氯甲烷(20mL*3)萃取。收集有機相，旋乾，經管柱層析(PE/EA=5/1~0/1)純化得到目標化合物WX049-6。MS m/z：434.1[M+H]+
步驟7：化合物WX049的合成
將化合物WX049-6(250.00mg，576.79μmol，1.00eq)溶於二甲亞碸(2.00mL)中，然後加入三氟乙酸(197.30mg，1.73mmol，128.12μL，3.00eq)及N-碘代琥珀醯亞胺(389.30mg，1.73mmol，3.00eq)，然後加熱至25℃攪拌反應15小時。反應完畢後，反應液加水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。收集有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，旋乾，經製備HPLC純化得目標化合物WX049。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ12.56(s,1H),11.28(s,1H),10.08(s,1H),7.73(dd,J=10.0Hz,J=1.6Hz,1H),7.72-7.53(m,3H),7.40(t,J=8.8Hz,1H),6.99(d,J=7.2Hz,1H),6.92(t,J=8.8Hz,1H),2.11(s,3H),2.06(s,3H),1.45(s,3H)。MSm/z：560.0[M+H]+
實施例3：WX053
合成路線：
步驟1：化合物WX053-2的合成
將化合物BA-1-1(2.50g，19.82mmol，1.00eq)溶於水(30.00mL)中，25℃下加入化合物WX053-1(2.86g，2.83mL，1.10eq)。反應升溫至100℃，攪拌反應2小時後，有沉澱生成。反應完畢後，過濾收集濾餅，用水(20mL)洗滌，於45℃下乾燥至恒重，得到目標化合物WX053-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ5.96(d,J=2.4Hz,1H),5.90(d,J=2.0Hz,1H),4.44(m,1H),4.34(dd,J=14.0,2.8Hz,1H),4.16(dd,J=8.8,6.4Hz,1H),3.91(dd,J=14.0,7.2Hz,1H),3.69(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),2.45(s,3H),1.40(s,3H),1.31(s,3H)。MSm/z：239.9[M+H]+
步驟2：化合物WX053-3的合成
將化合物WX053-2(200mg，835.88μmol，1.00eq)與甲基丙二酸二乙酯(218mg，1.25mmol，214.12μL，1.50eq)混合在二苯醚(5.00mL)中，升溫至250℃回流加熱2小時，直至不再有乙醇蒸出。反應完畢後，反應液冷卻後加入甲基三級丁基醚(10mL)與石油醚(10mL)，有固體生成。反應
完畢後，過濾得濾餅，濾餅用甲基三級丁基醚(2mL)與石油醚(2mL)洗滌，旋乾得到目標產物WX053-3。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ6.28(s,1H),4.46-4.54(m,1H),4.42(dd,J=14.0,2.8Hz,1H),4.21(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),4.00(dd,J=14.0,7.6Hz,1H),3.74(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),2.60(s,3H),2.00(s,3H),1.42(s,3H),1.32(s,3H)。MSm/z：322.1[M+H]+
步驟3：化合物WX053-4的合成
將化合物WX053-3(1.80g，5.60mmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(1.70g，16.80mmol，2.33mL，3.00eq)，DMAP(34.22mg，280μmol，0.05eq)，對甲苯磺醯氯(1.60g，8.40mmol，1.50eq)，25℃下攪拌反應12小時。反應完畢後，旋乾得粗品，經管柱層析(PE/EA=5/1~1/1)純化得到目標化合物WX053-4。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),6.13(s,1H),4.42-4.53(m,2H),4.19(dd,J=8.8,6.4Hz,1H),3.90-3.97(m,1H),3.71(dd,J=8.8,7.2Hz,1H),2.56(s,3H),2.48(s,3H),1.54(s,3H),1.41(s,3H),1.31(s,3H)。MSm/z：476.2[M+H]+
步驟4：化合物WX053的合成
將化合物WX053-4(200mg，420.60μmol，1.00eq)溶於乙醇(4.00mL)中，25℃氮氣保護下加入2-氟-4-碘苯胺(299mg，1.26mmol，3.00eq)，升溫至80℃攪拌反應36小時。反應完畢後，旋乾得粗品。粗品經製備HPLC純化，得到化合物WX053。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.21(s,1H),7.73(d,J=10.0Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),6.90(t,J=8.4Hz,1H),6.51(s,1H),5.05(d,J=4.8Hz,1H),4.78(t,J=5.6Hz,1H),4.27(d,J=11.2Hz,1H),3.79-3.92(m,2H),3.39-3.49(m,2H),2.56(s,3H),1.49(s,3H)。MSm/z：501.1[M+H]+
實施例4：WX054
合成路線：
步驟1：化合物WX054-2的合成
將化合物BA-1-1(6.70g，53.13mmol，1.00eq)溶於水(250.00mL)中，在室溫加入化合物WX054-1(9.26g，53.13mmol，9.45mL，1.00eq)，然後將反應液加熱回流並攪拌反應1小時，有固體形成。反應完畢後，過濾收集濾餅得到目標化合物WX054-2。1H
NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ10.34(s,1H),5.75(d,J=2.0Hz,1H),5.48(d,J=2.4Hz,1H),3.96(s,2H),3.38(s,2H),2.76(s,3H),2.27(s,3H),1.31(s,9H)。MSm/z：282.9[M+H]+
步驟2：化合物WX054-3的合成
將化合物WX054-2(4.60g，16.29mmol，1.00eq)及甲基丙二酸(2.89g，24.44mmol，1.50eq)加入到乙酸酐(50.00mL)中，升溫至100℃攪拌反應1小時。反應完畢後，反應液冷卻到室溫，加入甲基三級丁基醚(200mL)，靜置15小時後，有沉澱物析出，過濾，收集濾餅得到目標化合物WX054-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ13.24(s,1H),6.66(s,1H),4.20(s,2H),3.56-3.50(m,2H),2.80(s,3H),1.82(s,3H),1.26(s,3H),1.16(s,9H)。MSm/z：365.0[M+H]+
步驟3：化合物WX054-4的合成
將化合物WX054-3(4.40g，12.07mmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(100.00mL)，然後加入三乙胺(2.44g，24.14mmol，3.35mL，2.00eq)及DMAP(294.92mg，2.41mmol，0.20eq)，在0℃下加入對甲苯磺醯氯(3.45g，18.11mmol，1.50eq)，反應液升溫至20℃，攪拌反應15小時。反應完畢後，反應液用水(200mL)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥後旋乾。固體用甲基三級丁基醚(200mL)打漿，過濾收集濾餅得到目標化合物WX054-4。MS m/z：541.1[M+Na]+
步驟4：化合物WX054-5的合成
將化合物WX054-4(2.70g，5.21mmol，1.00eq)加入到二氯甲烷(20.00mL)及乙腈(40.00mL)混合溶劑中，然後加入N-溴代琥珀醯亞胺(1.39g，7.82mmol，1.50eq)，反應液在20℃下攪拌反應15小時。反應完畢後，反應液直接旋乾得到粗品，經管柱層析(PE/EA=3/1，Rf=0.3)得到WX054-5。
MS m/z：621.1[M+Na]+
步驟5：化合物WX054-6的合成
將化合物WX054-5(2.70g，4.52mmol，1.00eq)溶於乙醇(50.00mL)，加入鄰氟苯胺(3.01g，27.12mmol，2.62mL，6.00eq)。反應液加熱回流並攪拌15小時，有固體形成。反應完畢後，過濾收集濾餅得到目標化合物WX054-6。
MS m/z：536.1[M+H]+
步驟6：化合物WX054-7的合成
將化合物WX054-6(700.00mg，1.31mmol，1.00eq)及3-乙醯胺基苯硼酸(422.03mg，2.36mmol，1.80eq)加入到二氧六環(20.00mL)及水(5.00mL)中，加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(106.98mg，131.00μmol，0.10eq)，碳酸氫鈉(550.27mg，6.55mmol，5.00eq)，氮氣保護下升溫到110℃攪拌反應1.5小時。反應完畢後，加入水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋乾得到粗品，粗品經管柱分離(PE/EA=2/1~0/1，Rf=0.31)純化得到目標化合物WX054-7。MS m/z：591.2[M+H]+
步驟7：化合物WX054-8的合成
將化合物WX054-7(500.00mg，846.54μmol，1.00eq)溶於二甲基亞碸(10.00mL)，加入三氟乙酸(289.57mg，2.54mmol，188.03μL，3.00eq)，15℃避光下加入N-碘代琥珀醯亞胺(571.36mg，2.54mmol，3.00eq)。15℃避光條件下攪拌反應15小時。反應完畢後，反應液用水(30mL)稀釋，然後用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有機相合併後經無水硫酸鈉乾燥。過濾後旋乾得到粗品，粗品經製備HPLC(製備分離得到目標化合物WX054-8。1H
NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.23(d,J=8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.68(s,1H),7.49-7.43(m,2 H),7.35-7.25(m,1H),6.89(d,J=7.2Hz,1H),6.74(t,J=7.2Hz,1H),4.25(s,1H),2.93(s,2H),2.36(s,2H),2.09(s,3H),1.62(s,3H),1.57(s,9H),1.42(s,3H),1.40(s,3H)。MSm/z：717.1[M+H]+
步驟8：化合物WX054的合成
將化合物WX054-8(160.00mg，223.30μmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(5.00mL)，加入鹽酸乙酸乙酯溶液(4M，10.00mL，179.13eq)，15℃下攪拌反應1小時。反應完畢後，旋乾得到目標化合物WX054。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.18(s,1H),10.19(s,1H),8.64(br.s.,1H),7.73(d,J=10.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.56(t,J=9.2Hz,2H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.90(t,J=8.0Hz,1H),4.42(br.s.,2H),3.24(br.s.,2H),2.55(s,3H),2.32(s,3H),2.07(s,3H),1.48(s,3H)。MSm/z：617.1[M+H-HCl]+
實施例5：WX055
合成路線：
步驟1：化合物WX055的合成
將化合物WX054(30.00mg，45.95μmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(5.00mL)中，加入三乙胺(18.60mg，183.80μmol，25.48μL，4.00eq)，在15℃下加入甲磺醯氯(800.00mg，6.98mmol，540.54μL，151.99eq)，15℃下攪拌反應1小時。反應完畢後，旋乾後經製備TLC(EA，Rf=0.3)分離純化，得到目標化合物WX055。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.16(s,1H),8.22(s,1H),7.78(br.s.,1H),7.50-7.43(m,2H),7.27(d,J=4.8Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),6.75(t,J=8.8Hz,1H),4.36(t,J=6.4Hz,2H),3.47(t,J=6.8Hz,2H),3.00(s,3H),2.84(s,3H),2.34(s,3H),2.05(s,3H),1.62(s,3H)。MSm/z：694.9[M+H]+
實施例6：WX056
合成路線：
步驟1：化合物WX056的合成
將化合物WX054(30.00mg，45.95μmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(5.00mL)中，加入三乙胺(18.60mg，183.80μmol，25.48μL，4.00eq)，再加入乙醯氯(10.82mg，137.85μmol，9.84μL，3.00eq)。15℃下攪拌反應1小
時。反應完畢後，旋乾後粗品經製備TLC(EA，Rf=0.2)分離純化，得到目標化合物WX056。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.24(s,1H),8.29(s,1H),7.79(br.s.,1H),7.50-7.43(m,2H),7.26(d,J=4.8Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=6.8Hz,1H),6.76(t,J=8.0Hz,1H),4.28(d,J=7.2Hz,2H),3.64(t,J=7.2Hz,2H),3.14(s,3H),2.39(s,3H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),1.63(s,3H)。MSm/z：659.0[M+H]+
實施例7：WX057
合成路線：
步驟1：化合物WX057的合成
將化合物BA-6(2.00g，2.86mmol，1.00eq)及2-氟-4-碘苯胺(3.39g，14.30mmol，5.00eq)溶於乙醇(20.00mL)中，加熱回流攪拌反應15小時。旋乾後用甲基三級丁基醚(200mL*2)打漿。過濾並收集濾餅，經管柱層析(PE/EA=1/1，Rf=0.25)純化2次。將所得粗品經製備HPLC純化，得到化合物WX057。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.16(s,1H),7.72(dd,J=10.0Hz,J=2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.0
Hz,1H),6.89(t,J=8.6Hz,1H),6.53(s,1H),4.07(t,J=7.6Hz,2H),3.39(t,J=5.8Hz,2H),3.24(s,3H),2.53(s,3H),1.91-1.83(m,2H),1.47(s,3H)。MSm/z：498.9[M+H]+
實施例8：WX058
合成路線：
步驟1：化合物WX058-1的合成
將化合物WX053-4(1g，2.1mmol，1.00eq)加入二氯甲烷(10mL)及乙腈(20mL)中，於25℃氮氣保護下加入碳酸氫鈉(176.42mg，2.1mmol，1.00eq)及N-溴代丁二醯亞胺(747.52mg，4.2mmol，2.00eq)。於25℃下攪拌反應12小時。反應完畢後，旋乾。粗品經管柱層析(PE/EA=1/1，Rf=0.6)純化得到目標化合物WX058-1。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),4.58(dd,J=14.2H
z,J=2.6Hz,1H),4.50-4.48(m,1H),4.19(dd,J=8.8Hz,J=6.4Hz,1H),4.05(dd,J=14.4Hz,J=7.6Hz,1H),3.71(dd,J=8.8Hz,J=6.8Hz,1H),2.96(s,3H),2.48(s,3H),1.53(s,3H),1.41(s,3 H),1.30(s,3H).MS m/z：555.8[M+H]+
步驟2：化合物WX058-2的合成
將化合物WX058-1(600mg，1.08mmol，1.00eq)溶於乙醇(6.00mL)中，於20℃下加入鄰氟苯胺(360.03mg，3.24mmol，313.07μL，3.00eq)。升溫至80℃下攪拌反應24小時。反應完畢後，旋乾。粗品經甲基三級丁基醚(10mL)打漿，過濾，得到目標化合物WX058-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.26(s,1H),7.37-7.28(m,1H),7.23-7.12(m,3H),5.11(d,J=4.8Hz,1H),4.81(t,J=5.8Hz,1H),4.40(dd,J=14.0Hz,J=2.8Hz,1H),4.05-3.96(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.50-3.38(m,2H),2.81(s,3H),1.49(s,3H).MS m/z：477.2[M+Na]+
步驟3：化合物WX058-3的合成
將化合物WX058-2(250mg，551.56μmol，1.00eq)及3-乙醯胺基苯硼酸(148.08mg，827.34μmol，1.50eq)加入二氧六環(10.00mL)中，於20℃氮氣保護下加入飽和的碳酸氫鈉溶液(2.00mL，1.00eq)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(45.04mg，55.16μmol，0.10eq)。升溫至80-90℃攪拌反應12小時。反應完畢後，旋乾。粗品經製備HPLC(三氟乙酸體系)純化，得到目標化合物WX058-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.43(s,1H),10.09(d,J=3.6Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.45-7.39(m,1H),7.36-7.27(m,1H),7.22-7.12(m,3H),6.94(t,J=8.4Hz,1H),5.12(d,J=9.2Hz,1 H),4.80(t,J=5.4Hz,1H),4.44-4.34(m,1H),3.95(br.s.,2H),3.45(br.s.,2H),2.34(s,3H),2.06(s,3H)1.45(s,3H).MS m/z：508.2[M+H]+
步驟4：化合物WX058的合成
於0℃氮氣保護避光條件下，將化合物WX058-3(80mg，157.63μmol，1.00eq)及N-碘溴代丁二醯亞胺(70.93mg，315.26μmol，2.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.00mL)中，加入三氟乙酸(35.95mg，315.26μmol，23.34μL，2.00eq)。於20℃下攪拌反應12小時。反應完畢後，經製備HPLC(純化，得到目標化合物WX058。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.39(s,1H),10.09(d,J=4.0Hz,1H),7.73(dd,J=10.0Hz,J=1.6Hz,1H),7.62-7.52(m,3H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),5.11(d,J=10.0Hz,1H),4.80(br.s.,1H),4.42-4.34(m,1H),3.95(br.s.,2H),3.45(br.s.,2H),2.33(s,3H),2.06(s,3H),1.47(s,3H)。MSm/z：633.9[M+H]+
實施例9：WX059
合成路線：
步驟1：化合物WX059-3的合成
將化合物BA-1-1(4g，31.72mmol，1.00eq)溶於H2O(1.60L)中，於25℃下逐滴加入化合物WX059-2(3.37g，33.31mmol，1.05eq)，於氮氣保護下，升溫至120℃攪拌反應36小時。反應完畢後，旋蒸去除溶劑，粗品經製備HPLC(三氟乙酸體系)純化，得到目標化合物WX059-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ10.41(br.s.,1H),5.76(br.s.,1H),5.46(br.s.,1H),4.16(br.s.,1 H),3.90(dd,J=11.4Hz,J=4.6Hz,2H),3.36(t,J=11.0Hz,2H),2.89(br.s.,2H),2.35(s,3H),1.47(d,J=12.0Hz,2H)。MSm/z：210.0[M+H]+
步驟2：化合物WX059-4的合成
將化合物WX059-3(700mg，3.35mmol，1.00eq)溶於二苯醚中，加入化合物甲基丙二酸二乙酯(700.24mg，4.02mmol，686.51μL，1.20eq)，升溫至250℃攪拌反應2小時。反應完畢後，加入石油醚(20mL)，有固體析出，過濾並用石油醚(5mL)洗滌濾餅，得到目標化合物WX059-4。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ12.98(s,1H),6.23(s,1H),4.28(br.s.,1H),4.15(dd,J=11.4Hz,J=4.6Hz,2H),3.46(t,J=11.8Hz,2H),3.17(br.s.,2H),2.52(s,3H),1.99(s,3H),1.64-1.62(m,2 H)。MSm/z：292.1[M+H]+
步驟3：化合物WX059-5的合成
將化合物WX059-4(1.1g，3.78mmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(20mL)中，於0℃氮氣保護下加入三乙胺(1.15g，11.34mmol，1.57mL，3.00eq)，DMAP(46.18mg，378μmol，0.10eq)，對甲苯磺醯氯(1.08g，5.67mmol，1.50eq)，升溫至20℃下反應12小時。反應完畢後，旋蒸去除溶劑。粗品經管柱層析(PE/EA=1/1)純化，得到目標化合物WX059-5。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),6.05(s,1H),4.46-
4.19(m,1H),4.12(dd,J=11.4Hz,J=4.2Hz,2H),3.44(t,J=11.2Hz,2H),3.07(s,2H),2.47(s,3 H),1.73(s,3H),1.61(s,3H),1.55(d,J=12.4Hz,2H)。MSm/z：446.1[M+H]+
步驟4：化合物WX059-6的合成
將化合物WX059-5(950mg，2.13mmol，1.00eq)溶於乙腈(10mL)及四氫呋喃(10mL)中，於0℃下加入N-溴代琥珀醯亞胺(682.38mg，3.83mmol，1.80eq)。升溫至25℃氮氣保護下攪拌反應12小時。反應完畢後，旋蒸去除溶劑。粗品用甲基三級丁基醚(20mL)及乙醇(5mL)打漿，過濾收集濾餅，得到目標化合物WX059-6。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),4.41(br.s.,1H),3.93(dd,J=10.8Hz,J=4.4Hz,2H),3.48-3.40(m,2H),2.77(s,3H),2.73-2.66(m,2H),2.44(s,3 H),1.71(d,J=11.6Hz,1H),1.52(br.s.,1H),1.49(s,3H)。MSm/z：524.0[M+H]+
步驟5：化合物WX059-7的合成
將化合物WX059-6(650mg，1.24mmol，1.00eq)溶於乙醇(10mL)，於20℃氮氣保護下加入鄰氟苯胺(688.94mg，6.20mmol，599.08μL，5.00eq)，加熱至80℃攪拌反應15小時，反應完畢後，過濾收集濾餅，用甲基三級丁基醚(10mL)打漿。過濾收集固體，得到目標化合物WX059-7。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.21(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.22-7.12(m,3H),4.61(br.s.,1H),3.98-3.90(m,3H),3.48-3.39(m,3H),2.83(s,3H),1.68(d,J=10.0Hz,2H),1.47(s,3H)。MSm/z：465.0[M+H]+
步驟6：化合物WX059-8的合成
將化合物WX059-7(260mg，561.19μmol，1.00eq)及化合物3-乙醯胺基苯硼酸(150.66mg，841.79μmol，1.50eq)溶於二氧六環(10mL)，於20℃氮氣保護下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(45.83mg，56.12μmol，0.10eq)及
飽和的碳酸氫鈉水溶液(2mL)，升溫至80~90℃攪拌反應12小時。反應完畢後，旋蒸去除溶劑。粗品中加入二氯甲烷(20mL)及水(10mL)溶解分層，收集有機相，經飽和的氯化鈉溶液洗滌及無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品。經管柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)純化，得到目標化合物WX059-8。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.48(s,1H),8.86(s,1H),7.92(s,1H),7.24-7.10(m,5H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),4.51~4.30(m,1H),4.15(d,J=10.0Hz,2H),3.46(t,J=11.6Hz,2H),3.31~3.09(m,2H),2.29(s,3H),2.03-1.96(m,4H),1.64(br.s.,1H),1.60(s,3H)。
MSm/z：518.3[M+H]+
步驟7：化合物WX059的合成
將化合物WX059-8(200mg，386.44μmol，1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入三氟乙酸(88.12mg，772.88μmol，57.22μL，2.00eq)，於0℃避光氮氣保護下加入N-碘代琥珀醯亞胺(173.88mg，772.88μmol，2.00eq)，升溫至20℃攪拌反應12小時。反應完畢後，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*2)萃取。有機相用飽和的氯化鈉溶液(10mL)洗滌後無水硫酸鈉乾燥，旋乾。粗品經製備HPLC純化，得到目標化合物WX059。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.44(br.s.,1H),7.77(br.s.,1H),7.51-7.42(m,2H),7.36-7.29(m,1H),7.19(br.s.,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),6.80(br.s.,1H),4.15(d,J=11.6Hz,2H),3.46(t,J=11.6Hz,2H),3.20(br.s.,1H),2.33(s,3H),2.06(s,3H),1.71-1.67(m,4H),1.60(s,3H)。
MSm/z：644.2[M+H]+
實施例10：WX060
合成路線：
步驟1：化合物WX060-2的合成
將化合物BA-1-1(15g，118.94mmol，1.00eq)加入水(200mL)中，於20℃下加入甲氧基乙胺(9.83g，130.83mmol，11.43mL，1.10eq)。於100℃下攪拌反應1.5小時，有白色固體生成。反應完畢後，過濾並用水(200mL)洗滌濾餅，得到目標化合物WX060-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ5.97(d,J=2.4Hz,1H),5.87(d,J=2.0Hz,1H),4.15(t,J=5.0Hz,1H),3.65(t,J=5.2Hz,1H),3.30(s,1H),2.40(s,1H)。MSm/z：205.9[M+Na]+
步驟2：化合物WX060-3的合成
將化合物WX060-2(8g，43.67mmol，1.00eq)加入乙酸酐(20mL)中，於20℃下加入甲基丙二酸(7.74g，65.50mmol，1.50eq)。於80℃下攪拌反應0.5小時，有白色固體生成。反應完畢後，過濾並用甲基三級丁基醚(100mL)洗滌濾餅，得到目標化合物WX060-3。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ12.78(s,1H),6.25(s,1H),4.26(t,J=5.0Hz,1H),3.70(t,J=5.0Hz,1H),3.31(s,3H),2.54(s,3H),2.00(s,3H)。MSm/z：265.9[M+H]+
步驟3：化合物WX060-4的合成
將化合物WX060-3(10.5g，39.58mmol，1.00eq)加入二氯甲烷(200mL)中，於0℃氮氣保護下加入三乙胺(10.01g，98.95mmol，13.71mL，2.50eq)，DMAP(483.60mg，3.96mmol，0.10eq)與對甲苯磺醯氯(11.32g，59.37mmol，1.50eq)。於20℃下攪拌反應12小時。反應完畢後，加入水(200mL*2)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋乾得粗品。粗品用甲基三級丁基醚(200mL)打漿，得到目標化合物WX060-4。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ 7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),6.09(s,1H),4.22(t,J=4.8Hz,2H),3.68(t,J=4.8Hz,2H),3.28(s,3H),2.49(d,J=9.2Hz,6 H),1.55(s,3H)。MSm/z：442.2[M+Na]+
步驟4：化合物WX060的合成
將化合物WX060-4(1g，2.38mmol，1.00eq)加入乙醇(10.00mL)中，於20℃下加入化合物2-氟-4-碘苯胺(564.09mg，2.38mmol，1.00eq)。於80℃下攪拌反應12小時，有白色固體生成。反應完畢後，過濾並用甲基三級丁基醚(10mL)洗滌，得到濾餅。濾餅經二甲亞碸/乙腈=1/1(10mL)打漿，過濾得到目標化合物WX060。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.10(s,1H),7.73(dd,J=10.2Hz,2.0Hz,2H),7.54(d,J=9.2Hz,1H),6.90(t,J=8.8Hz,1H),6.52(s,1H),4.22(t,J=5.2Hz,2H),3.61(t,J=5.2Hz,2H),3.24(s,3H),2.54(s,2H),1.48(s,3H)。MSm/z：485.0[M+H]+
實施例11：WX061
合成路線：
步驟1：化合物WX061-1的合成
將化合物WX060-4(12.50g，29.8mmol，1.00eq)加入乙腈(130mL)及二氯甲烷(130mL)中，於0℃氮氣保護下加入N-溴代琥珀醯亞胺(7.96g，44.7mmol，1.50eq)。於20℃下攪拌反應12小時。反應完畢後，旋乾得固體，經甲基三級丁基醚(100mL)打漿，得到目標化合物WX061-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),4.18(t,J=5.4Hz,2H),3.52-3.45(m,2H),3.24-3.18(m,3H),2.70(s,3H),2.42(s,3H),1.46(s,3H)。
MSm/z：521.9[M+H]+
步驟2：化合物WX061-2的合成
將化合物WX061-1(12.00g，24.08mmol，1.00eq)加入乙醇(200mL)中，於20℃氮氣保護下加入鄰氟苯胺(13.38g，120.40mmol，11.63mL，5.00eq)。於80℃下攪拌反應12小時，有白色固體生成。反應完畢後，過濾得濾餅，用甲基三級丁基醚(100mL)洗滌，得到目標化合物WX061-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.16(s,1H),7.38-7.28(m,1H),7.25-7.11(m,3H),4.36(t,J=5
.2Hz,2H),3.63(t,J=5.2Hz,2H),3.26-3.22(m,3H),2.78(s,3H),1.48(s,3H)。MSm/z：437.0[M+H]+
步驟3：化合物WX061-3的合成
將化合物WX061-2(5.00g，11.43mmol，1.00eq)及3-乙醯胺基苯硼酸(3.07g，17.15mmol，1.50eq)加入二氧六環(100mL)中，於20℃氮氣保護下加入飽和的碳酸氫鈉溶液(20mL)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(933.82mg，1.14mmol，0.10eq)。於80~90℃下攪拌反應12小時。反應完畢後，反應液旋乾，粗品經管柱層析(PE/EA=0/1)純化，得到目標化合物WX061-3。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.36(s,1H),8.44(s,1H),7.80(s,1H),7.17-7.05(m,5H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),4.35(s,2H),3.75(t,J=5.2Hz,2H),3.33(s,3H),2.35(s,3H),2.04(s,3H),1.62(s,3H)。MSm/z：492.2[M+H]+
步驟4：化合物WX061的合成
將化合物WX061-3(2.30g，4.68mmol，1.00eq)加入N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中，於0℃氮氣保護避光條件下加入三氟乙酸(1.07g，9.36mmol，693μL，2.00eq)及N-碘代琥珀醯亞胺(2.11g，9.36mmol，2.00eq)。於20℃下攪拌15小時。反應完畢後，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*2)萃取。有機相用飽和的氯化鈉溶液(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗品經製備HPLC純化後，再用二氯甲烷(10mL)及甲基三級丁基醚(10mL)打漿過濾，得到目標化合物WX061。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.25(s,1H),10.07(s,1H),7.71(d,J=10.0Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.88(t,J=8.4Hz,1H),4.30(t,J=5.2Hz,2 H),3.64(t,J=5.2Hz,2H),3.23(s,3H),2.29(s,3H),2.04(s,3H),1.44(s,3H)。MSm/z：617.9[M+H]+
實施例12：WX062
合成路線：
步驟1：化合物WX062-1的合成
將化合物BA-6(20.00g，46.14mmol，1.00eq)溶於乙腈(100.00mL)及四氫呋喃(150.00mL)中，加入N-溴代琥珀醯亞胺(12.32g，69.21mmol，1.50eq)。於15℃下攪拌反應15小時。反應完畢後，旋乾。粗品用甲基三級丁基醚/乙醇=2/1(150mL)打漿，過濾收集濾餅，得到目標化合物WX062-1。MS m/z：536.0[M+Na]+
步驟2：化合物WX062-2的合成
將化合物WX062-1(7.00g，11.59mmol，1.29eq)及鄰氟苯胺(7.00g，62.99mmol，6.09mL，7.00eq)溶於乙醇(100.00mL)中，加熱回流攪拌
反應15小時。反應完畢後，旋乾。粗品用甲基三級丁基醚(200mL)打漿，過濾收集濾餅，得到目標化合物WX062-2。MS m/z：453.1[M+H]+
步驟3：化合物WX062-3的合成
將化合物WX062-2(3.00g，6.65mmol，1.00eq)及3-乙醯胺基苯硼酸(1.79g，9.98mmol，1.50eq)加入二氧六環(100.00mL)中，依次加入Pd(dppf)Cl2(486.59mg，665.00μmol，0.10eq)及飽和的碳酸氫鈉溶液(6.65mmol，10.00mL)。氮氣保護下升溫至100℃攪拌反應15小時。反應完畢後，加入水(100mL)，用二氯甲烷(50mL *3)萃取。合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥旋乾得粗品，經管柱層析(PE/EA=1/0~1/5，Rf=0.42)純化，得到目標化合物WX062-3。MS m/z：506.2[M+H]+
步驟4：化合物WX062的合成
將化合物WX062-3(400.00mg，791.23μmol，1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10.00mL)及二氯甲烷(10.00mL)中，於15℃氮氣保護下加入N-碘代琥珀醯亞胺(534.03mg，2.37mmol，3.00eq)，於15℃下攪拌反應15小時。LCMS檢測未反應完，補加N-碘代琥珀醯亞胺(534.03mg，2.37mmol，3.00eq)，繼續於15℃下攪拌反應15小時。LCMS檢測未反應完，繼續於15℃反應48小時。反應完畢後，加入水(50mL)洗滌，用二氯甲烷(50mL*3)萃取。合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥後旋乾得粗品，經製備HPLC純化，得到目標化合物WX062。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.33(s,1H),10.06(s,1H),7.71(dd,J=10.4Hz,J=2.0Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.88(t,
J=8.0Hz,1H),4.16(t,J=7.6Hz,2H),3.40(t,J=5.8Hz,2H),3.23(s,3H),2.26(s,3H),2.04(s,3 H),1.44(s,3H)。MSm/z：632.0[M+H]+
實施例13：WX109
合成路線：
步驟1：化合物WX109-1的合成
將化合物BA-5(400.00mg，1.27mmol，0.80eq)溶於二氧六環(8.00mL)與水(4.00mL)中，25℃下向反應液中加入化合物BB-18(395.53mg，1.28mmol，1.00eq)、磷酸鉀(541.29mg，2.55mmol，2.00eq)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(104.12mg，127.50μmol，0.10eq)與SPhos(104.69mg，255.00μmol，0.20eq)。升溫至100℃攪拌反應7小時。反應完畢後，旋乾。殘留物溶於乙酸乙酯(20mL)，用水(10mL* 3)與飽和的氯化鈉溶液(5mL)洗滌，合併有機相經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品。粗品經製備HPLC純化，得到目標化合物WX109-1。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.21(s,1H),7.46(d,J=6.8Hz,1H),7.34(t,J=8.8Hz,1H),7.17-7.08(m,4H),7.06-6.98(m,1H),4.50-4.36(m,2H),3.67(s,3H),2.90(s,3H),2.22(d,J=2.4Hz,6 H),1.58(s,3H)。MSm/z：497.3[M+H]+
步驟2：化合物WX109的合成
將化合物WX109-1(50.00mg，100.69μmol，1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.00mL)中，0℃下加入N-碘代琥珀醯亞胺(45.31mg，201.38μmol，2.00eq)與三氟乙酸(500.00μL)。25℃下攪拌反應16小時。反應完畢後，反應液溶於乙酸乙酯(20mL)，依次用飽和的碳酸氫鈉溶液(20mL* 3)，水(20mL* 2)與飽和的氯化鈉溶液(20mL)萃取洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品。粗品經製備HPLC純化，得到目標化合物WX109。1H NMR(400MHz,DMSO-d- 6 )δ11.38(s,1H),7.72(d,J=10.0Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),6.90(t,J=8.4Hz,1H),4.70-4.61(m,2H),3.60(s,3H),3.33(s,3H),3.01(s,3H),2.15(s,3H),1.45(s,3H)。MSm/z：623.0[M+H]+
實施例14：WX110
合成路線：
步驟1：化合物WX110-1的合成
將化合物BA-1-2(7.20g，42.07mmol，1.00eq)溶於乙酸酐(70.00mL)中，於25℃下加入2-乙基丙二酸(8.34g，63.11mmol，1.50eq)。升溫至100℃攪拌反應0.5小時。反應完畢後，冷卻至25℃，靜置15小時後有固體生成。過濾並收集濾餅，濾餅用甲基三級丁基醚(50mL)打漿後過濾乾燥，得到目標化合物WX110-1。1H NMR(DMSO-d 6 )δ13.41(s,1H),6.54(s,1H),3.00-2.92(m,1H),2.53(s,3H),2.30(q,J=7.6Hz,2H),1.15-0.98(d,J=5.8Hz,2H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.93-0.88(m,2H)。MS m/z：261.9[M+H]+
步驟2：化合物WX110-2的合成
將化合物WX110-1(3.70g，14.16mmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(100.00mL)中，於0℃下加入三乙胺(3.58g，35.40mmol，4.91mL，2.50eq)及DMAP(432.48mg，3.54mmol，0.25eq)，然後加入對甲苯磺醯氯(6.75g，35.40mmol，2.50eq)。自然升溫至25℃攪拌反應16小時。檢測受質有剩餘。再次加入三乙胺(1.43g，14.16mmol，1.96mL，1.00eq)及DMAP(86.50mg，708.00μmol，0.50eq)，然後於0℃下加入4-甲基苯磺醯氯(2.70g，14.16mmol，1.00eq)。反應自然升溫至25℃繼續攪拌反應4小時。反應完畢後，旋乾得到粗品，經乙醇(100mL)打漿，過濾並收集濾餅乾燥後得到化合物WX110-2。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),6.33(s,1H),2.87-2.83(m,1 H),2.50(s,3H),2.44(s,3H),2.06(q,J=7.2Hz,2H),1.13(q,J=6.8Hz,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3 H),0.69(d,J=4.0Hz,2H)。MS m/z：416.1[M+H]+
步驟3：化合物WX110-3的合成
將化合物WX110-2(2.90g，6.98mmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(30.00mL)及乙腈(50.00mL)中，於25℃氮氣保護下分批加入N-溴代琥珀醯亞胺(1.86g，10.47mmol，1.50eq)。於25℃下攪拌反應15小時。反應完畢後，旋乾得到粗品。粗品經乙醇(50mL)打漿，過濾後收集濾餅，得到目標化合物WX110-3。
1H NMR(CDCl3-d)δ7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),3.00-2.85(m,1H),2.73(s,3 H),2.46(s,3H),2.17(q,J=7.4Hz,2H),1.35-1.25(m,2H),0.94(t,J=7.6Hz,3H),0.89-0.83(m,2H)。MSm/z：494.0[M+H]+
步驟4：化合物WX110-4的合成
將化合物WX110-3(2.5g，5.06mmol，1.00eq)溶於乙醇(100.00mL)中，在25℃氮氣保護下加入鄰氟苯胺(5.62g，50.60mmol，10.00eq)。升溫至100℃攪拌反應12小時。檢測受質有剩餘。補加鄰氟苯胺(2.81g，25.30mmol，5.00eq)，繼續攪拌反應12小時。反應完畢後，反應液旋乾，殘留物用乙醇(50mL)打漿，過濾。濾液旋乾後再用甲基三級丁基醚(50mL)打漿，過濾並收集濾液旋乾得到粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=30/1~5/1)純化，再用甲基三級丁基醚(50mL)打漿，過濾，濾餅乾燥得到目標化合物WX110-4。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ10.99(s,1H),7.18-7.01(m,4H),3.01-2.90(m,1H),2.79(s,3H),2.16(q,J=7.4Hz,2H),1.41-1.32(m,2H),0.94-0.85(m,2H),0.81(t,J=7.4Hz,3H)。
MSm/z：435.0[M+H]+
步驟5：化合物WX110-5的合成
將化合物WX110-4(420.00mg，969.37μmol，1.00eq)溶於二氧六環(8.00mL)及水(4.00mL)中，25℃氮氣保護下依次加入化合物BB-18
(375.90mg，1.21mmol，1.25eq)、磷酸鉀(514.42mg，2.42mmol，2.50eq)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(98.95mg，21.17μmol，0.02eq)與SPhos(99.49mg，242.34μmol，0.25eq)。升溫至100℃攪拌反應15小時。反應完畢後。旋乾後加入乙酸乙酯(20mL)，用水(10mL* 3)以及飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾得到粗品。粗品經製備HPLC純化，得到目標化合物WX110-5。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.13(s,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.16-7.10(m,5H),4.49-4.44(m,1H),4.41-4.33(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.89(s,3H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.10(q,J=7.2Hz,2H),1.40-1.32(m,2H),0.95(q,J=4.4Hz,2H),0.76(t,J=7.2Hz,3H)。MSm/z：537.3[M+H]+
步驟6：化合物WX110的合成
將化合物WX110-5(40.00mg，74.54μmol，1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.00mL)中，於0℃下依次加入N-碘代琥珀醯亞胺(33.54mg，149.08μmol，2.00eq)與三氟乙酸(1.00mL)。升溫至25℃攪拌反應16小時。反應完畢後，加入乙酸乙酯(10mL)，依次用飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL *3)以及水(10mL *2)與飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾得到粗品。粗品經製備HPLC純化，得到目標化合物WX110。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ11.31(s,1H),7.74(d,J=9.8Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=7.4Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.02(t,J=8.4Hz,1H),4.70-4.61(m,2H),3.10(m,1H),3.01(s,3H),2.21(s,3H),2.14(s,3H),2.00(d,J=7.2Hz,2H),1.23(s,2H),0.91(d,J=10.8Hz,2H),0.70(t,J=7.2Hz,3H)。MSm/z：663.0[M+H]+
實施例15：WX118&119
合成路線：
步驟1：化合物WX118-1的合成
將化合物WX049-5(3.15g，8.31mmol，1.00eq)溶於二氧六環(50mL)與水(10mL)中，於15℃下依次加入化合物BB-9(5.17g，16.61mmol，2.00eq)與SPhos(341.04mg，830.74μmol，0.10eq)、磷酸鉀(3.53g，16.61mmol，2.00eq)與醋酸鈀(93.25mg，415.37μmol，0.50eq)。反應升溫至100℃攪拌反應32小時。反應完畢後，旋乾得粗品，用二氯甲烷(50mL)稀釋，過濾，濾餅用二氯甲烷(15mL *3)洗滌。合併有機相用水(40mL*3)洗滌後經無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾得到粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=20/1~1/1)分離純化，得到目標化合物WX118-1。1H NMR(DMSO-d 6 )δ12.57(s,1H),11.32(m,1H),9.18(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.31-7.28(
m,1H),7.18-7.11(m,3H),7.09(m,1H),3.00(m,1H),2.06(s,3H),1.98(s,3H),1.43-1.39(s,3 H)。MS m/z：484.1[M+H]+
步驟2：化合物WX118-2的合成
將化合物WX118-1(0.32g，661.83μmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(4.80mL)，於0℃避光條件下依次加入三氟乙酸(1.48g，12.97mmol，19.59eq)與N-碘代琥珀醯亞胺(178.68mg，794.19μmol，1.20eq)，於15℃下攪拌反應24小時。反應完畢後，反應液依次用飽和的碳酸氫鈉溶液(50mL* 3)與水(50mL*2)洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到目標化合物WX118-2。1H NMR(DMSO-d 6 )δ12.23-11.34(m,1H),7.72(d,J=10.4Hz,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.34-7.26(m,1H),7.10(d,J=7.6Hz,1H),6.93(t,J=8.4Hz,1H),3.01(s,3H),2.67(s,1H),2.33(s,1H),2.06(s,3H),1.99(s,3H),1.43(s,3H)。MSm/z：609.9[M+H]+
步驟3：化合物WX118及化合物WX119的合成
WX118-2經過超臨界流體層析(分離條件層析管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm；流動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)；梯度：5% B在4.5分鐘內勻速提升至40% B後，保持40% B 2.5分鐘，再5% B洗脫1分鐘；流速：2.8mL/min；管柱溫度：40℃)分離，可以得到旋轉異構物WX118及WX119。保留時間分別為5.934min，4.958min，比例為6：7。
WX118
1H NMR(DMSO-d 6 )δ11.33(m,1H),7.72-7.35(m,1H),7.37-7.10(m,1H),6.92(t,J=8.4Hz,1H),(s,3H),3.01(m,2H),2.50(s,3H),2.06(s,3H),2.00(s,3H),1.43(s,1H)。MSm/z：609.9[M+H]+
WX119
1H NMR(DMSO-d 6 )δ11.35-11.26(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.59-7.25(m,3H),7.10(m,1H),6.89-6.95(m,1H),3.00(s,3H),2.06(s,3H),1.99(s,3H),1.43(s,3H)。MSm/z：610.0[M+H]+
實施例16：WX034
合成路線：
步驟1：化合物WX034的合成
將化合物BA-3(500.00mg，897.10μmol，1.00eq)溶於氯仿(5.00mL)與N,N-二甲基甲醯胺(5.00mL)中，0℃下加入吡啶(4.90g，61.94mmol，69.05eq)後，滴加乙醯氯(211.27mg，2.69mmol，3.00eq)。20℃下，攪拌反應12小時。反應完畢後，旋乾溶劑。殘留物用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(15mL *3)萃取。合併有機相依次用稀鹽酸(0.5M，10mL*2)、飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL*2)、水(10mL)與飽和的氯化鈉溶液(10mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品。粗品用經甲基三級丁基醚(18mL)打漿，過濾得到粗品。粗品用製備HPLC純化，得到目標化合物WX034。1H NMR(DMSO-d 6 )δ11.28(s,1H),10.05(m,2H),7.72-7.69(m,1H),7.56(m,1H),7.52(m,1H),7.40(m,1H),6.97(m,1H),6.86(m,1H),3.03(m,1H),2.31(m,3H),2.04(s,3H),1.44(s,3H),1.19(m,2H),0.90(m,2H)。MSm/z：600.1[M+H]+
實施例17：WX035
合成路線：
步驟1：化合物WX035的合成
將化合物BA-1-4(300.00mg，747.33μmol，1.00eq)與2-氟-4-苯胺(531.37mg，2.24mmol，3.00eq)溶於乙醇(4.00mL)中，90℃下，攪拌反應16小時。反應完畢後，冷卻至室溫，過濾收集濾餅。濾餅經管柱層析(甲基三級丁基醚)純化得到粗品。粗品再經製備TLC(DCM)純化，得到目標化合物WX035。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ10.99(s,1H),7.48-7.42(m,2H),6.74-6.20(m,1H),6.22(s,1H),2.91-2.88(m,1H),2.59(m,3H),1.64(s,3H),1.36-1.34(s,2H),0.94-0.93(s,2H)。
實施例18：WX039
合成路線：
步驟1：化合物WX039-1的合成
將化合物BB-1(500.00mg，2.33μmol，1.00eq)，Pd(PPh3)2Cl2(163.54mg，233.00μmol，0.10eq)六甲基二錫(839.72mg，2.56mmol，1.10eq)加入無水甲苯(15.00mL)中，升溫至110℃氮氣保護下攪拌反應16小時後，冷卻至室溫，加入化合物BA-1(976.83mg，2.33mmol，1.00eq)及二氧六環(15.00mL)，於氮氣保護下升溫至100℃攪拌反應24小時。反應完畢後，冷卻至室溫，加入氟化鉀(0.5g)攪拌30分鐘，過濾，濾餅經二氯甲烷(30mL*3)洗滌。收集有機相，旋乾得粗品。粗品加入甲醇(30mL)攪拌30分鐘，過濾，濾餅經甲醇(80mL)洗滌後旋乾回收原料BA-1；合併濾液旋乾，粗品經管柱層析(PE/EA=3/1~0/1)純化，得到化合物WX039-1。MS m/z：475.2[M+H]+
步驟2：化合物WX039的合成
將化合物WX039-1(44.00mg，60.74μmol，1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.00mL)中，於25℃下依次分批加入三氟乙酸(1.00mL)與N-碘代琥珀醯亞胺(45.00mg，200.02μmol，3.29eq)。25℃下，攪拌反應32小時。LCMS檢測反應未完成，補加N-碘代琥珀醯亞胺(40.00mg)，繼續攪拌反應6小時。反應完畢後，用二氯甲烷(20mL)稀釋，加碳酸鈉(2g)驟冷至不再有氣體生成。混合物經過濾收集濾液，旋乾得粗品，經製備HPLC純化，乾燥得到化合物WX039。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.04(s,1H),8.27-8.25(s,1H),7.95(m,1H),7.87-7.83(m,1H),
7.49-7.47(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.11-7.09(m,1H),6.73-6.70(m,1H),2.98-2.92(s,1H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.62(m,3H),1.43-1.38(m,2H),0.98-0.97(m,2H)。MS m/z：601.1[M+H]+
實施例19：WX048
合成路線：
步驟1：化合物WX048-1的合成
將化合物BA-1(75.10mg，179.14μmol，1.00eq)溶於二氧六環(4.00mL)與水(1.00mL)中，25℃氮氣保護下加入Pd2(dba)3(8.20mg，8.96μmol，0.05eq)、磷酸鉀(76.05mg，358.28μmol，2.00eq)、SPhos(7.35mg，17.91μmol，0.10eq)與化合物BB-2(100.00mg，358.28μmol，2.00eq)。升溫至120℃攪拌反應21小時。反應完畢後，過濾除去濾餅，用乙酸乙酯(10mL*3)洗滌，合併濾液。依次用水(15mL*3)與飽和的氯化鈉溶液(15mL)洗滌，合併水相經乙酸乙酯(15mL)萃取。合併兩次的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到粗品。粗品經製備TLC(PE/EA=1/1)純化，得到化合物WX048-1。MS m/z：492.1[M+H]+
步驟2：化合物WX048的合成
將化合物WX048-1(50.00mg，101.73μmol，1.00eq)加入三氟乙酸(250.00μL)與N,N-二甲基甲醯胺(500.00μL)的混合溶劑中，於0℃下加入N-碘代琥珀醯亞胺(45.78mg，203.46μmol，2.00eq)。25℃下，攪拌反應16小時。反應完畢後，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，依次用飽和亞硫酸鈉溶液(20mL*2)與飽和碳酸氫鈉溶液(20mL*2)洗滌。合併水相經乙酸乙酯(30mL*3)萃取。收集合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到粗品。粗品經製備HPLC純化，乾燥得到目標化合物WX048。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.22(s,1H),10.13(s,1H),7.75-7.72(m,1H),7.65-7.64(m,2H),7.54-7.52(m,1H),7.32(m,1H),6.92-6.90(m,1H),3.08-3.07(m,1H),2.37(s,3H),2.06(s,3 H),1.46(s,3H),1.23-1.22(m,2H),0.96-0.88(m,2H)。MSm/z：618.1[M+H]+
實施例20：WX071
合成路線：
步驟1：化合物WX071的合成
將化合物WX068(55.00mg，88.93μmol，1.00eq)溶於四氫呋喃(2.00mL)與水(2.00mL)中，氮氣保護下加入硫酸氫鉀(54.13mg，177.86μmol，2.00eq)。於15℃下攪拌反應16小時。反應完畢後，加入水(20mL)稀釋，
水相用二氯甲烷(20mL*3)萃取洗滌。收集有機相用飽和的氯化鈉溶液(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾得到粗品。粗品經製備HPLC純化，凍乾得到目標化合物WX071。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.12(s,1H),7.55-7.42(m,2H),7.35-7.30(m,2H),6.74-6.70(m,1H),4.35-4.28(m,1H),2.98-2.93(m,1H),2.87(s,3H),2.44(s,3H),1.61(s,3H),1.40-1.38(m,2H),0.99-0.90(m,2H)。MSm/z：635.0[M+H]+
實施例21：WX083& WX084
合成路線：
步驟1：化合物WX083及化合物WX084的合成
化合物WX068經過超臨界流體層析(分離條件手性管柱：Chiralpak OD-3 150×4.6mm I.D.，3μm；流動相：A：CO2,B：40%乙醇(0.05% DEA)；流速：2.4mL/min；波長：220nm)分離，可以得到旋轉異構物WX083及WX084，保留時間分別為5.88min，6.79min，比例為1：1。
WX083
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.03(s,1H),7.42-7.35(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.19-7.12(
m,2H),6.64-6.60(m,1H),4.09-3.86(m,2H),2.89-2.85(m,1H),2.40(s,3H),2.33(s,3H),1.52(s,2H),1.30-1.20(m,2H),1.18-1.13(m,1H),0.89-0.88(m,2H)。MSm/z：619.1[M+H]+
WX084
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.08(s,1H),7.49-7.72(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.26-7.19(m,2H),6.72-6.68(s,1H),4.16-3.93(m,2H),2.93(m,1H),2.48(s,3H),2.40(s,3H),1.63-1.59(s,2H),1.38-1.30(m,2H),1.29-1.20(m,1H),0.96(m,2H)。MSm/z：619.1[M+H]+
實施例22：WX092
合成路線：
步驟1：化合物WX的合成
將化合物WX088-2(50.00mg，87.51μmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(2.00mL)中，於0℃下依次加入三乙胺(17.71mg，175.02μmol，2.00eq)，DMAP(2.14mg，17.50μmol，0.20eq)與胺基磺醯氯(12.13mg，105.01μmol，1.20eq)。升溫至25℃，攪拌反應1小時。反應完畢後，旋乾得粗品。粗品經製備HPLC純化，得到目標化合物WX092。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.19(s,1H),7.50-7.45(m,5H),7.43-7.16(m,1H),6.76-6.71(m,1H),4.91(m,1H),4.83(s,2H),4.39-4.38(s,2H),2.98-2.96(m,1H),2.49(s,3H),1.59(s,3H),1.41(m,2H),1.00(m,2H)。MSm/z：651.1[M+H]+
實施例23：WX100
合成路線：
步驟1：化合物WX100的合成
將化合物WX100-1(220.00mg，157.71μmol，1.00eq)溶於四氫呋喃(2.00mL)中，於氮氣保護下加入TBAF(1M，565.02μL，3.58eq)。於0℃下攪拌2小時。反應完畢後，加入水(30mL)中，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取。合併有機相，用飽和的氯化鈉溶液(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=10/1~1/1)純化，所得粗品再經製備HPLC(甲酸體系)純化，得到目標化合物WX100。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.24(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.52(m,1H),7.49-7.44(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.25(m,1H),6.76-6.71(s,1H),4.47-4.31(m,2H),4.01~3.95(s,3H),3.67(s,1H),3.04-2.95(s,1H),2.48(m,2H),1.58(s,3H),1.43-1.38(m,2H),0.98(m,2H)。MSm/z：665.3[M+H]+
實施例24：WX102
合成路線：
步驟1：化合物WX102的合成
將化合物WX101(100.00mg，175.01μmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(2.00mL)中，於0℃氮氣保護下加入三乙胺(35.42mg，350.03μmol，2.00eq)與乙醯氯(20.61mg，262.52μmol，1.50eq)。0℃下攪拌反應20分鐘。反應完畢後，反應液加入水(20mL)中，水相用二氯甲烷(40mL*3)萃取，合併有機相，用飽和的氯化鈉溶液(10mL*3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到粗品。粗品經製備HPLC純化，得到目標化合物WX102。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.21(s,1H),7.47-7.44(m,1H),7.40-7.34(m,3H),7.23(s,1H),6.96(m,1H),6.73-6.70(m,1H),4.03(s,2H),2.94-2.88(m,1H),2.60(s,3H),2.16(s,3H),1.62(s,3H),1.37-1.32(m,2H),0.92-0.88(m,2H)。MSm/z：614.2[M+H]+
實施例25：WX103
合成路線：
步驟1：化合物WX103的合成
將化合物WX104(120.00mg，129.78μmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(2.00mL)中，於0℃下逐滴加入三氟乙酸(2.00mL)。升溫至45℃下攪拌16小時。反應完畢後，反應液用乙酸乙酯(25mL)稀釋，依次加入飽和的碳酸氫鈉溶液(15mL*3)、水(15mL)與飽和的氯化鈉溶液(10mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到粗品，粗品經製備HPLC純化，得到目標化合物WX103。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.28(s,1H),8.66(m,1H),7.70(m,1H),7.51(s,1H),7.73(m,3 H),6.83(m,2H),5.88(m,2H),3.02(m,1H),2.31(s,3H),1.43(s,3H),1.19(m,2H),0.89(m,2H)。MSm/z：650.5[M+H]+
實施例26：WX105
合成路線：
步驟1：化合物WX105的合成
將化合物WX079(65.00mg，116.42μmol，1.00eq)溶於吡啶(2.00mL)中，於0℃下加入甲烷磺醯氯(200.00mg，1.75mmol，15.00eq)。升溫至25℃，攪拌反應2小時。反應完畢後，向反應液中加乙酸乙酯(25mL)稀釋，依次用0.5M鹽酸水溶液(15mL*3)、飽和的碳酸氫銨溶液(15mL*2)、水(15mL)與飽和的氯化鈉溶液(10mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品。粗品經製備HPLC純化，得到目標化合物WX105。1H NMR(DMSO-d 6 )δ11.18(s,1H),8.34(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.52-7.50(m,1H),6.99-6.98(m,1H),6.90-6.87(m,1H),6.85-6.83(m,1H),3.31(s,3H),3.02(m,1H),2.35(s,3H),1.44(m,3H),1.21-1.18(m,2H),0.90(m,2H)。MSm/z：637.0[M+H]+
實施例27：WX036
合成路線：
步驟1：化合物WX036-1的合成
將化合物BA-1(2.00g，4.77mmol，1.00eq)、化合物BB-3(1.73g，9.54mmol，2.00eq)、碳酸銫(3.11g，9.54mmol，2.00eq)、醋酸鈀(107.10g，477.00μmol，0.10eq)、SPhos(445.22mg，954.00μmol，0.20eq)，溶於N,N-二甲基甲醯胺(80.00mL)中。於氮氣保護下升溫至100℃攪拌反應16小時。過濾，濾餅經二氯甲烷(30mL*3)洗滌。收集濾液，旋乾得粗品。粗品溶於二氯甲烷(200mL)，經水(200mL*3)、飽和的氯化鈉溶液(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品。粗品依次經管柱層析(DCM，DCM/EA=10/1)純化及製備TLC(DCM)純化，得到化合物WX036-1。MS m/z：476.2[M+H]+
步驟2：化合物WX036-2的合成
將化合物WX036-1(99.00mg，208.22mmol，1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.00mL)中，於0℃下加入三氟乙酸(2.00mL)與N-碘代琥珀醯亞胺(49.49mg，218.63μmol，1.05eq)。20℃下，攪拌反應16小時。LCMS檢測反應未完成，補加N-碘代琥珀醯亞胺(49.49mg，218.63μmol，1.05eq)。繼續攪拌反應16小時。反應完畢後，用二氯甲烷(20mL)稀釋，用水(10mL*3)、飽和的碳酸鈉溶液(20mL*2)洗滌與飽和的氯化鈉溶液(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到化合物WX036-2。MS m/z：602.1[M+H]+
步驟3：化合物WX036的合成
將化合物WX036-2(100.00mg，166.29mmol，1.00eq)溶於乙酸(4.00mL)中，於10℃加入鋅粉(108.74mg，1.66mmol，10.00eq)，於20℃下攪拌反應1.5小時，監測到有中間體出現。加入乙酸酐(2.00mL)，於20℃下繼續攪拌反應1小時。反應完畢後，過濾，濾餅用二氯甲烷(30mL)洗滌。收集濾液，依次經水(40mL)、飽和的碳酸鈉溶液(30mL)與飽和的氯化鈉
溶液(30mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到粗品。粗品經製備HPLC分離純化後，再經製備TLC(DCM/EA=4/1)純化得到目標化合物WX036。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.26(s,1H),8.08(m,1H),7.65(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.15-7.13(m,1H),7.03-7.01(m,1H),6.78-3.74(m,1H),2.94(s,1H),2.30(s,3H),2.05-2.03(m,7 H),1.62(s,3H),1.36(m,2H),0.97-0.95(m,2H)。MSm/z：602.0[M+H]+
參照實施例19中步驟1~2的合成方法，合成下表中各實施例中化合物或中間體。表中的結構同時代表其可能的異構物。
實施例36：WX115
合成路線：
步驟1：化合物WX115-1的合成
將化合物BB-20(420.00mg，1.94mmol，1.00eq)、Pd(PPh3)2Cl2(272.91mg，388.82μmol，0.20eq)、六甲基二錫(955.41mg，2.92mmol，604.69μL，1.50eq)加入無水甲苯(12.00mL)中，升溫至110℃氮氣保護下攪拌反應20小時後，加入化合物BA-1(650.66mg，1.55mmol，0.80eq)與二氧六環(15.00mL)，於氮氣保護下升溫至110℃攪拌反應28小時。反應完畢後，冷卻至室溫，加入氟化鉀(0.5g)攪拌30分鐘，用二氯甲烷(50mL)稀釋後過濾。收集有機相，旋乾得粗品。粗品經製備HPLC純化，得到化合物WX115-1。1H
NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.03(s,1H),9.52(s,1H),8.37(s,1H),8.14(s,1H),7.18-7.06(m,3H),7.18-6.98(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.37(s,3H),2.27(s,3H),1.58(s,3H),1.44-1.34(m,2H),1.00-0.92(m,2H)。MS m/z：587.1[M+H]+
步驟2：化合物WX115的合成
將化合物WX115-1(70.00mg，147.22μmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(1.00mL)中，於0℃下依次分批加入三氟乙酸(308.00mg，2.70mmol，200.00μL，18.35eq)與N-碘代琥珀醯亞胺(33.12mg，147.22μmol，1.00eq)。反應升溫至21℃，避光攪拌反應2小時。反應完畢後，旋乾，殘留物用乙酸乙酯(15mL)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL*3)、飽和硫代硫酸鈉溶液(10mL*2)、水(10mL*2)與飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濾除固體，旋乾得到粗品。粗品經製備HPLC純化，乾燥得到目標化合物WX115。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ10.98(s,1H),9.58(s,1H),8.40(s,1H),7.88(s,1H),7.50-7.43(m,2H),6.72(t,J=8.6Hz,1H),2.99-2.95(m,1H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),1.62(s,3H),1.45-1.39(m,2H),1.02-0.95(m,2H)。MS m/z：601.8[M+H]+
實施例37：WX113& WX114
合成路線：
步驟1：化合物WX113及化合物WX114的合成
化合物WX086經過超臨界流體層析(分離條件：柱型：Chiralpak OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um；流動相：A：CO2B：甲醇(0.05% DEA)；梯度：5% B 4.5分鐘內勻速升至40%後保持2.5分鐘，再用5% B洗脫1分鐘。流速：2.8mL/min；管柱溫度：40℃).可以得到旋轉異構物WX113及WX114，保留時間分別為4.503min，4.166min，比例為1：1。
化合物WX113 1H NMR(400MHz,DMSO-d- 6 )δ11.31(s,1H),9.22(s,1H),7.73(dd,J=10.0Hz,J=1.6Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),6.89(t,J=8.0Hz,1H),3.08-3.04(m,1H),3.02(s,3H),2.24(s,3H),2.07(s,3H),1.45(s,3H),1.27-1.16(m,2H),1.00-0.86(m,2H).650.0[M+H]+
化合物WX114 1H NMR(400MHz,DMSO-d-6)δ11.31(s,1H),9.22(s,1H),7.73(dd,J=10.4Hz,J=2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),6.89(t,J=8.4Hz,1H),3.08-3.04(m,1H),3.02(s,3H),2.24(s,3H),2.07(s,3H),1.45(s,3H),1.27-1.15(m,2H),1.01-0.85(m,2H).650.0[M+H]+
實施例38：WX088
合成路線：
步驟1：化合物WX088-1的合成
將化合物BA-2(5.06g，9.60mmol，0.80eq)與化合物BB-4(4.00g，12.00mmol，1.00eq)溶於二氧六環(80.00mL)中，加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(979.97mg，1.20mmol，0.10eq)與飽和的碳酸氫鈉溶液(40.00mL)。反應升溫至60℃，氮氣保護下攪拌反應12小時。反應完畢後，反應液經矽藻土過濾，濾液旋乾得到粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=5/1~1/1)純化後，得到化合物WX088-1。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.99-7.94(s,4H),7.41-7.40(m,3H),7.13(m,1H),6.07-6.05(m,1H),4.38-4.37(d,J=6.00,2H),2.86-2.82(m,1H),2.53(m,3H),2.33(m,3H),1.67(s,3H),1.50-1.47(m,9H),0.95-0.90(m,2H),0.87-0.84(m,2H)。MSm/z：551.1[M+H]+
步驟2：化合物WX088-2的合成
將化合物WX088-1(600.00mg，988.99μmol，1.00eq)溶於乙醇(10.00mL)中，於氮氣保護下依次加入2-氟-4-碘苯胺(1.17g，4.94mmol，5.00eq)。升溫至80℃，攪拌反應12小時。反應完畢後，反應液旋乾得到粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=5/1~1/1)純化，得到純化得到化合物WX088-2。1H
NMR(400MHz,CDCl3-d)δ10.41(s,1H),8.08(m,2H),7.47(m,1H),7.45-7.35(m,3H),7.25(m,1H),7.13(m,1H),6.72-6.67(m,1H),4.00-3.95(m,2H),3.47(s,3H),2.82-2.81(m,1H),2.22(s,3H),1.25-1.22(m,2H),0.90-0.83(m,2H)。MSm/z：572.0[M+H]+
步驟3：化合物WX088的合成
將化合物WX088-2(600.00mg，988.99μmol，1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)中，於0℃下依次加入三乙胺(70.84mg，700.06μmol，2.00eq)與甲烷磺醯氯(48.12mg，420.04μmol，1.20eq)。升溫至25℃，攪拌反應1小時。反應完畢後，向反應液中加水(20.00mL)，用二氯甲烷(20mL*2)萃取。有機相用與飽和的氯化鈉溶液(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品。粗品經製備HPLC純化，得到目標化合物WX088。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.13(s,1H),7.49-7.38(m,5H),7.18-7.15(m,1H),6.73-6.68(m,1H),4.96-4.93(m,1H),4.39-4.36(m,2H),2.96-2.92(m,4H),1.58(s,3H),1.38-1.36(m,2 H),0.97(m,2H)。MSm/z：650.5[M+H]+
參照實施例38中步驟1~2的合成方法，合成下表中各實施例。表中的結構同時代表其可能的異構物。
備註：本表格所有分子反應條件皆為(鹼：碳酸氫鈉，溶劑：DMF)
實施例46：WX098
合成路線：
步驟1：化合物WX098的合成
氮氣保護下，將甲醛(130.83mg，871.36μmol，120.03μL，20%純度，5.00eq)、乙酸(10.46mg，174.27μmol，9.97μL，1.00eq)及三醋酸硼氫化鈉(73.87mg，348.54μmol，2.00eq)依次在0℃加入到化合物WX097(120mg，174μmol，1.00eq)的1,2-二氯乙烷溶液(2mL)中。反應液在20℃反應12小時。反應完畢後，反應液旋乾得到粗品，粗品經製備HPLC純化後得到化合物WX098。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.25(s,1H),10.16(br.s.,1H),7.72(dd,J=9.8Hz,J=2.0Hz,1 H),7.62-7.56(m,2H),7.55-7.49(m,2H),7.48-7.43(m,1H),6.85(t,J=8.6Hz,1H),4.37-4.24(m,2H),3.10-3.02(m,1H),2.76(d,J=4.4Hz,3H),2.71(d,J=4.8Hz,3H),2.37(s,3H),1.44(s,3H),1.26-1.16(m,2H),0.98-0.84(m,2H).MS m/z：600[M+H]+
實施例47：WX101
合成路線：
步驟1：化合物WX101-1的合成
將化合物BA-2(2.00g，3.79mmol，1.00eq)與化合物BB-16(2.42g，5.69mmol，1.50eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10.00mL)中，加入Pd(PPh3)4(438.27mg，379.27μmol，0.10eq)與氟化銫(576.11mg，3.79mmol，1.00eq)以及碘化亞銅(361.16mg，1.90mmol，0.50eq)。反應於氮氣保護下升溫至60℃，攪拌反應2小時。反應完畢後，反應液旋乾得到粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=10/1~1/1)純化後，得到化合物WX101-1。MS m/z：537.1[M+H]+
步驟2：化合物WX101-2的合成
將化合物WX101-1(1.50g，749.73μmol，1.00eq)懸浮於乙醇(10.00mL)中，於氮氣保護下依次加入2-氟-4-碘苯胺(4.64g，19.58mmol，26.11eq)。升溫至80℃，攪拌反應16小時。反應完畢後，反應液旋乾得到粗品。粗品經管柱層析(PE/EA=10/1~1/1)純化，得到純化得到化合物WX101-2。MS m/z：602.2[M+H]+
步驟3：化合物WX101的合成
將化合物WX101-2(210.00mg，182.98μmol，1.00eq)懸浮於乙醇(4.00mL)與水(2.00mL)中，依次加入還原鐵粉(195.03mg，3.49mmol，19.08eq)與氯化銨(186.79mg，3.49mmol，19.08eq)。於氮氣保護下升溫至70℃，攪拌反應1小時。反應完畢後，旋乾反應液得粗品。粗品經製備TLC(PE/EA=1/1)純化後再經製備HPLC純化，得到目標化合物WX101。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.20(s,1H),7.46(dd,J=9.6Hz,J=2.0Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),6.71(t,J=7.6Hz,1H),6.58-6.49(m,3H),3.98(s,2H),2.91-2.86(m,1H),2.55(s,3H),1.63(s,3H),1.36-1.30(m,2H),0.90-0.84(m,2H)。MS m/z：572.2[M+H]+
實施例48：WX091&WX095
合成路線：
步驟1：化合物WX091的合成
將化合物BA-3(300.00mg，538.26μmol，1.00eq)溶於二氯甲烷(4.00mL)中，於0℃下依次加入三乙胺(108.93mg，1.08μmol，2.00eq)，DMAP(131.52mg，1.08μmol，2.00eq)與化合物三級丁基亞磺醯氯(90.83mg，645.91μmol，1.20eq)。0℃下攪拌反應15分鐘。反應完畢後，反應液加入水(30mL)中，用二氯甲烷(60mL*3)萃取。合併有機相用飽和的氯化鈉溶液(40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾得粗品。粗品經製備TLC(PE/EA=1/2)純化，得到化合物WX091。MS m/z：662.0[M+H]+
步驟2：化合物WX095的合成
將化合物WX091(47.00mg，71.05μmol，1.00eq)溶於四氫呋喃(2.00mL)與水(2.00mL)中，於0℃氮氣保護下加入硫酸氫鉀(174.71mg，142.10μmol，2.00eq)。20℃下攪拌反應6小時。加入水(20mL)稀釋，水相用二氯甲烷(20mL*3)萃取洗滌。收集有機相用飽和的氯化鈉溶液(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾得到粗品。粗品經製備HPLC純化，凍乾得
到目標化合物WX095。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.14(s,1H),7.49-7.42(m,1H),7.38-7.36(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.75-6.72(m,1H),2.96-2.94(m,1H),2.40(s,3H),1.61(s,3H),1.45(m,9H),1.39-1.37(m,2H),0.99(m,2H)。MSm/z：677.9[M+H]+
參照實施例48中步驟1~2的合成方法，合成下表中各實施例。表中的結構同時代表其可能的異構物。
生物實驗部分
生物測試方法一：MEK Lance Ultra實驗
將化合物進行3倍梯度稀釋，10個濃度，兩個複孔。最終測試濃度從從10μM到0.51nM。將0.07nM活化型MEK1(Millipore# 14-429)、2nM非活化型ERK(Millipore# 14-515)與化合物或DMSO混合，於23℃培養30分鐘，加入50nM ULight標記的MBP(PerkinElmer #TRF0109-M)及50μM ATP(Invitrogen #PV3227)起始反應，於23℃培養90分鐘。加入終濃度為15mM的EDTA終止反應後，加入2nM Eu標記的抗磷酸化抗體(PerkinElmer #TRF0201-M)並培養1小時。Envision酶標儀(ELISA Reader)(PerkinElmer)上採集螢光訊息數據(激發波段：320nm；發射波段：665nM/615nM)。應用XLfit5軟件進行數據分析及擬圖，實驗結果如表5。
生物測試方法二：細胞活力實驗
將HT29及A375細胞分別以每孔40,000個細胞及每孔20,000個細胞的數目鋪於96孔細胞培養盤中，培養過夜。化合物按照1：3比例進行梯度稀釋，稀釋後加入到細胞培養基中，在37℃培養箱中與細胞共培養3天。將96孔細胞培養盤從培養箱中取出，室溫平衡30min，按1：2比例加入Cell Titer-Glo試劑(Promega Cat#G7573)，在搖床上混勻2min促使細胞裂解。細胞培養盤於室溫培養10min後在Envision酶標儀(PerkinElmer)上讀值。應用XLfit5軟件進行數據分析及擬圖，實驗結果如表5。
表5：本發明化合物體外篩選試驗結果
結論：生物測試數據顯示本發明的化合物皆具有良好的MEK生物活性及腫瘤細胞生長抑制能力。
生物測試方法三：HT-29細胞皮下異種移植腫瘤BALB/c裸小鼠模式的體內藥效學研究
人類結腸癌HT-29細胞(ATCC-HTB-38)體外單層培養，培養條件為McCoy’s 5a培養基(Gibco，1835937)中加10%胎牛血清，100U/mL青黴素及100μg/mL鏈黴素，37℃ 5%CO2培養。一周兩次用胰酶-EDTA進行例行消化處理傳代。當細胞飽和度為80%~90%時，收取細胞，計數，接種。將0.1mL(5×106個)HT-29細胞皮下接種於每隻裸小鼠的右後背。腫瘤平均體積達到100~180mm3時開始分組給藥(QD，14~21天)。每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V=0.5a×b2，a及b分別表示腫瘤的長徑及短徑。化合物的抑瘤療效用TGI(%)評價，反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)的計算：TGI(%)=[(1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥時平均瘤體積))/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。實驗結果如表6。
結論：本發明的化合物具有良好的腫瘤生長抑制效果。
生物測試方法四：測試化合物在C57BL/6小鼠體內藥物代謝動力學研究
實驗材料：
C57BL/6小鼠(雄性，18~22g，7~9周齡，上海靈暢)
實驗操作：
以標準方案測試化合物靜脈注射及口服給藥後的齧齒類動物藥物代謝特徵，實驗中候選化合物配成澄清溶液，給予大鼠單次靜脈注射及口服給藥。靜注及口服溶媒為一定比例的DMSO、PEG及水或Solutol、HPMC及SLS水溶液。收集24小時內的全血樣品，3000轉/分離心15分鐘，分離上清得血漿樣品，加入4倍體積含內標的乙腈溶液沉澱蛋白，離心取上清液加入等倍體積的水再離心取上清進樣，以LC-MS/MS分析方法定量分析血藥濃度，並計算藥物代謝參數，如達峰濃度、達峰時間、清除率、半衰期、藥時曲線下面積、生物利用度等。
實驗結果：
結論：本發明化合物在大鼠體內具有良好的藥物代謝動力學指標。
無。
Claims (25)
- 一種式(I)所示化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物：
為H；A環選自：苯基或5~6員雜芳基；L選自單鍵、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或選自任選被1、2或3個R取代的：-NH-、-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-O-、-NH-S(=O)2-、-NH-S(=O)-、-NH-C(=O)-NH-；R1選自H，或選自任選被1、2、或3個R取代的：NH2、C1~6烷基、3~6員雜環烷基、C3~6環烷基、C1~3雜烷基；R2選自H，或選自任選被1、2或3個R取代的：C1~6烷基、C1~6雜烷基、C3~6環烷基、5~6員雜環烷基；R3選自：H、F、Cl、Br、I，或選自任選被1、2或3個R取代的：C1~3烷基、C1~3烷氧基； R4、R5分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、NH2、OH，或選自任選被1、2或3個R取代的：C1~6烷基、C1~3烷氧基；R6、R7分別獨立地選自：H、F、Cl、Br、I、CH3、Et、CH3-O-、CH3-CH2-O-；R選自：F、Cl、Br、I、OH，或選自任選被1、2或3個R'取代的：NH2、C1~3烷基、C1~3雜烷基；R'選自F、Cl、Br、I、NH2或C1~3烷基；所述5~6員雜芳基、5~6員雜環烷基、3~6員雜環烷基、C1~3雜烷基之「雜」分別獨立地選自：-NH-、N、-O-、-S(=O)2-、-S(=O)2-NH-、-NH-S(=O)2-NH-、-C(=O)-NH-、-S(=O)-、-C(=O)-、-S(=O)-NH-、-O-C(=O)-NH-；以上任何一種情況下，雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自1或2。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，R'選自F、Cl、Br、I、NH2或CH3。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，R選自：F、Cl、Br、I、OH，或選自任選被1、2或3個R'取代的：NH2、甲基、乙基、C1~3烷基-S(=O)2-NH-、C1~3烷基-S(=O)2-、C1~3烷基-C(=O)-NH-、C1~3烷基-O-。
- 如申請專利範圍第3項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，R選自：F、Cl、Br、I、OH，或選自任選被1、2或3個R'取代的：NH2、CH3、、
、
、
。
- 如申請專利範圍第4項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，R選自：F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、、
、
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，A環選自：苯基、吡啶基或吡基。
- 如申請專利範圍第6項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，A環選自：、
、
、
或
。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，L選自：單鍵、-NH-、-N(CH3)-、、
、
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，R1選自H，或選自任選被1、2、或3個R取代的：NH2、甲基、乙基、異丁基、氧環丁烷基(oxetanyl)、嗎福林基、環丙基、CH3-O-。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，R1選自H，或選自任選被1、2、或3個R取代的：NH2、Me、Et、、
、
、
、
。
- 如申請專利範圍第10項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，R1選自：H、NH2、CH3、CF3、Et、、
、
、
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，R2選自H，或選自任選被1、2或3個R取代的：甲基、乙基、丙基、環丙基、四氫吡喃基。
- 如申請專利範圍第12項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，R2選自H，或選自任選被1、2或3個R取代的：CH3、、
- 如申請專利範圍第13項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，R2選自：H、CH3、、
、
、
、
、
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，R3選自：H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3或CH3-O-。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，R4、R5分別獨立地選自：H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2-、CH3-O-。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，結構單元選自：H、CH3、NH2、
、
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，結構單元選自：
、
、
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其化合物選自：
- 一種下式化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其化合物選自：
- 如申請專利範圍第20項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其選自：
- 如申請專利範圍第1項或第20項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，所述的鹽選自鹽酸鹽或甲酸鹽。
- 如申請專利範圍第22項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物，其中，所述的鹽酸鹽選自
- 一種藥物組合物，包括治療有效量的如申請專利範圍第1至23項中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物作為活性成分以及藥學上可接受的載體。
- 一種如申請專利範圍第1至23項中任一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構物或如申請專利範圍第24項所述之藥物組合物在製備治療MEK相關病症的藥物上的應用。
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