JP2020524705A - Mek阻害剤としてのクマリン環系化合物およびその応用。 - Google Patents
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Abstract
Description
CN201710488401.X、出願日:2017年6月23日;
CN201810596587.5、出願日:2018年6月11日。
[技術分野]
本発明は、一連の、MEK阻害剤としてのクマリン環系化合物、およびこのような化合物を含む医薬組成物、ならびにMEK関連疾患の治療のための薬剤の製造におけるそれらの応用に関する。具体的には、式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
[背景技術]
MAPK経路は、細胞増殖、分化、アポトーシス、ストレス応答などの一連の細胞プロセスに存在する。現在、既知MAPK経路が4つある:ERK1/2、JNK、p38およびERK5。その中に、最も重要でよく知られているMAPK経路の1つは、Ras/Rafキナーゼ経路である。この経路において、最初に細胞外増殖因子(即ち、PDGFまたはEGFなど)が膜貫通受容体(即ち、PDGFRまたはEGFRまたはErbB2など)と結合し、受容体を活性化し、活性化された受容体はグアニンヌクレオチド交換因子(例えば、SOS)によって、膜内のRasとGTPを結合させ、活性化させる。活性化されたRasはさらにRaf(この経路におけるMAPKKK)を間接的にリン酸化し、活性化させる。次に、活性化されたRafがMEK1/2(この経路におけるMAPKKK)における2つのセリン残基のところで(この経路のMAPKK)リン酸化を行う(MEK1はS218とS222に対応する。MEK2はS222およびS226に対応する)(Ahnetal.、MethodsinEnzymology、2001、332、417−431)。リン酸化されたERKは二量体化した後、核に移動して蓄積する(Khokhlatchevetal.、Cell、1998、93、605−615)。核内のERKは、核輸送、シグナル伝達、DNA修復、ヌクレオソームのアセンブリと移動、mRNAの処理と翻訳が含まれるが、これらに限定されない多くの細胞機能に関与する(Ahnetal.、MolecularCell、2000、6、1343−1354)。
よってリン酸化および活性化できる基質がMAPK(即ちERK1およびERK2)しかない。このような厳格な選択性およびその二機能性キナーゼのユニークな能力により、魅力的な薬物標的となり、例えば悪性および良性の過剰増殖性疾患、免疫調節、炎症など潜在的に広範な治療用途がある。
本発明は、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体を提供する:
nは、0、1または2から選択されるものであり;
rは、0、1、2または3から選択されるものであり;
mは0または1から選択されるものであり、mが0から選択されている場合、
環Aは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールから選択されるものであり;
Lは、単結合、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された:−NH−、−NH−C(=O)−、−NH−C(=O)−O−、−NH−S(=O)2−、−NH−S(=O)−、−NH−C(=O)−NH−、から選択されるものであり;
R1はHから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された:NH2、C1−6アルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3ヘテロアルキル、から選択されるものであり;
R2はHから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された:C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、から選択されるものであり;
R3は、H、F、Cl、Br、Iから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された:C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−4アルキニル、C1−4アルケニル、フェニル、から選択されるものであり;
R4、R5はそれぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、NH2、OHから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された:C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、から選択されるものであり;
あるいは、R3とR4は結合して、5〜7員シクロアルキル、5〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜7員アリール、または5〜7員ヘテロアリールから選択される1つを形成し;
R6、R7は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、CH3、Et、CH3−O−、CH3−CH2−O−から選択されるものであり;
Rは、F、Cl、Br、I、OHから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のR’で任意に置換された:NH2、C1−3アルキル、C1−3ヘテロアルキル、から選択されるものであり;
R’は、F、Cl、Br、I、NH2またはC1−3アルキルから選択されるものであり;
前記5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、C1−3ヘテロアルキル、5〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜7員アリール基、5〜7員ヘテロアリール基における「ヘテロ」は、それぞれ独立に−NH−、N、−O−、−S(=O)2−、−S(=O)2−NH−、−NH−S(=O)2−NH−、−C(=O)−NH−、−S(=O)−、−C(=O)−、−S(=O)−NH−、−OC(=O)−NH−から選択されるものであり;
以上のいずれかの場合には、ヘテロ原子またはヘテロ原子の数は、それぞれ独立に1、2、3または4から選択される。
)2−、C1−3アルキル−C(=O)−NH−、C1−3アルキル−O−、から選択されるものである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Rは、F、Cl、Br、I、OHから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のR’で任意に置換された:NH2、CH3、
定義と説明
別に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、以下の意味
を有する。特定の用語またはフレーズは、特定の定義がない限り、確定されていないか、または不明瞭であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、その商品またはその有効成分を表すことを意図する。ここで使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤型に対する言うことであり、信用できる医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症が起きずに、ヒトおよび動物の組織と接触し使用するのに適しており、妥当な利益/リスク比に見合うものを意味する。
(+)は右旋性、(−)は右旋性、(±)はラセミを意味する。
くてもよいことを意味し、別に規定しない限り、化学上に実現できれば、置換基の種類および数は任意である。
よびO原子の総数が1を超えないことである。本明細書で使用する「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール」という用語は、安定な5、6または7員単環式または二環式複素環基の芳香環或いは7、8、9または10員二環式複素環基の芳香環を意味し、これは、炭素原子およびN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい(すなわち、NまたはNR、ここでRは、Hまたは本明細書で既に定義した他の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい(すなわち、NOおよびS(O)、pは1または2である)。芳香族複素環上のSおよびO原子の総数が1を超えないことは留意すべきである。架橋環も複素環の定義に含まれる。1つまたは多数の原子(すなわち、C、O、NまたはS)が隣接しない2つの炭素原子または窒素原子に結合すると、架橋環が形成される。好ましい架橋環には、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および1個の炭素−窒素基が含まれるが、これらに限定されない。一つのブリッジが常に単一の環を3つの環に変換することは留意すべきである。架橋環において、環上の置換基もブリッジに存在することができる。
価原子団を含んでもよく、特定の数の炭素原子(例えば、C1〜C12が1乃至12個炭素原子を表し、C1〜C12は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選択され、C3−12は、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選択される)を有する。「炭化水素基」として、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基が含まれるが、これらに限らない。前記脂肪族炭化水素基として、鎖状と環状であるものが含まれ、具体的にはアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれるが、これらに限らない。前記芳香族炭化水素基として、6〜12員の芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、ナフタレン等)が含まれるが、これらに限らない。ある実施例において、「炭化水素基」という用語は、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、二価および多価原子団を含んでもよい、直鎖または分枝鎖の原子またはそれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基、およびn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどの原子団の同族体または異性体が含まれるが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は、1つまたは多数の二重または三重結合を有し、例として、例えば、ビニル基、2−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、2−イソペンテニル基、2−(ブタジエニル基)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニル、およびより高次の同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
式基の非限定的な例には、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフランインドール−3−イル、テトラヒドロチオフェン−2−イル、テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−ピペラジニルおよび2−ピペラジニルが含まれる。
う用語は、1〜4個のヘテロ原子を含むアリール(または環)を指す。例示的な例では、ヘテロ原子はB、N、OおよびSから選択され、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。アリールまたはヘテロアリールの非限定的な例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニル−オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンズイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリニル、5−イソキノリニル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリニルおよび6−キノリニルが含まれる。前記のアリールおよびヘテロアリール環系のいずれかの置換基は、下記する受容可能な置換基の群から選択される。
ヨードスクシンイミド;SPhosは2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、6’−ジメトキシビフェニル;TBAFはフッ化テトラブチルアンモニウム;Pd(PPh3)2Cl2はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム;DMAPはジメチルアミノピリジン;NBSはN−ブロモスクシンイミド;RuPhosは2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、6’−ジイソプロポキシビフェニル;EAは酢酸エチル;Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2は[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン錯体;PBr3は三臭化リン;DEAはジエタノールアミン;EDTAはエチレンジアミン四酢酸を表す。
技術効果
新規MEK阻害剤として、本発明の化合物は、MEK生物活性およびこのシグナル伝達経路に関連する腫瘍細胞成長に対して良好な阻害能力を有する。
[具体的な実施形態]
本発明は、以下の実施例により詳細に記載されるが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以上、本発明を詳細に説明し、本発明の実施形態も開示したが、当業者にとって、本発明の実施形態に対して本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で種々の変形、変更を行ることは明らかである。
一、Suzuki反応式
方法A:
基質+ホウ酸エステル/ホウ酸+Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2+SPhos+アルカリ+溶媒→生産物
基質(1.00eq)およびホウ酸エステル/ホウ酸(1.00−2.00eq)を溶媒に溶解し、20℃に窒素ガスの保護でPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.10eq)およびアルカリ(2.00−3.00eq)を添加し、85〜100℃まで加熱し、反応液を攪拌した。反応完了後、それを室温に冷却し、水を加えた後、ジクロロメタン/酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を得た。
方法B:
基質+ホウ酸エステル/ホウ酸+Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2+アルカリ+溶媒→生産物
基質(1.00eq)とホウ酸エステル/ホウ酸(1.00−2.00eq)を溶媒に加え、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.10eq)およびアルカリ(2.00−5.00eq)を加え、窒素ガスの保護で60〜110℃まで加熱し、反応液を攪拌した。反応完了後、水で希釈し、酢酸エチル/塩化メチレンで抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得、粗生成物をカラムで分離精製し、目的化合物を得た。
方法C:
基質+ホウ酸エステル/ホウ酸+Pd2(dba)3+RuPhos+アルカリ+溶媒→生産物
15℃で、基質(1.00eq)を溶媒に加え、ホウ酸エステル/ホウ酸(1.20eq)、Pd2(dba)3(0.10eq)、RuPhos(0.10eq)、およびアルカリ(2.00eq)を加えた。130℃まで加熱し、反応液を攪拌した。反応完了後、それを室温に冷却し、水を加え、酢酸エチル/ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を得た
。
方法D:
基質+ホウ酸エステル/ホウ酸+Pd2(dba)3+SPhos+アルカリ+溶媒→生産物
基質(1.00eq)およびホウ酸エステル/ホウ酸(2.00eq)を溶媒に溶解し、窒素ガスの保護でSPhos(0.10eq)、Pd2(dba)3(0.05eq)、アルカリ(2.00−2.50eq)を添加した。110〜120℃まで加熱し、反応液を攪拌した。反応完了後、水を加入し希釈を行い、ジクロロメタン/酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物を得た。
二、ヨウ素化反応式
基質+トリフルオロ酢酸+N−ヨードスクシンイミド+溶媒→生産物
基質(1.00eq)をN、N−ジメチルホルムアミドに溶解し、0℃で窒素ガスの保護でトリフルオロ酢酸とN−ヨードスクシンイミド(1.50〜3.00eq)を添加した。30℃で、反応液を撹拌した。反応完了後、反応液を順に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチさせ、酢酸エチル/ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し且つ回転乾燥させろ過ケーキを得た。ろ過ケーキをメチルtert−ブチルエーテル/石油エーテル=1/1でスラリー化した。ろ過を行い、ろ過ケーキを石油エーテルで洗浄し、目的化合物が得られた。
参考例1:フラグメントBA−1
化合物BA−1−1(249.70g、1.98mol、1.00eq)を水(500.00mL)に溶解し、シクロプロピルアミン(113.04g、1.98mol、1.00eq)を60〜80℃で加えた。100℃に昇温し、撹拌しながら6時間反応させた後、沈殿物が形成された。反応完了後、反応液を室温までに冷却した後、メタノール(100mL)を加え、30分間撹拌した。ろ過した後、合わせた過ケーキを酢酸エチル(50mL×3)で洗浄し、回転乾燥させ化合物BA−1−2を得た。MSm/z:205.0[M+H]+
ステップ2−方法A:化合物BA−1−3の合成
化合物BA−1−2(31.85g、192.81mmol、1.00eq)とメチルマロン酸(33.59g、192.81mmol、1.00eq)をジフェニルエーテル(180.00mL)に混合し、窒素ガスの保護で、220〜230℃まで昇温し、撹拌しながら6時間反応させた。反応完了後、反応液を冷却し、石油エーテル(1L)で希釈し、ろ過ケーキを収集し、石油エーテル(50mL×3)で洗浄し、回転乾燥させ後、ジクロロメタン(500mL)で30分間撹拌し、ろ過し、ジクロロメタン(50mL×3)を洗浄し、合わせた有機相を回転乾燥させ粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/EA=1/1)により精製し、目的化合物BA−1−3を得た。1H
NMR(400MHz,CDCl3−d)δ12.85(s,1H),6.25(s,1H),2.91−2.89(m,1H),2.60(s,3H),1.99(s,3H),1.37−1.35(m,2H),1.00−0.99(m,2H)。MSm/z : 247.9 [M+H]+
ステップ2−方法B:化合物BA−1−3の合成
化合物BA−1−2(13.60g、82.33mmol、1.00eq)を無水酢酸(60.00mL)に溶解し、10℃でメチルマロン酸ジエチル(14.58g、123.49mmol、1.50eq)を加えた。80℃まで昇温し、撹拌しながら0.5時間反応させた。反応完了後、ろ過し、ろ過ケーキを収集した。ろ過ケーキをメチルtert−ブチルエーテル(100mL)で洗浄し、目的化合物BA−1−3を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ13.42(s,1H),6.607(s,1H),3.31−2.98(m,1H),2.57(s,3H),1.81(s,3H),1.19−1.16(m,2H),0.96−0.92(m,2H)。MSm/z:247.9 [M+H]+
ステップ3:化合物BA−1−4の合成
化合物BA−1−3(4.83g、19.53mmol、1.00eq)、トリエチルアミン(3.95g、39.06mmol、2.00eq)およびDMAP(47.72mg、390.60μmol、0.02eq)をジクロロメタン(120.00mL)に溶解した。15℃で、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(3.72g、19.53mmol、1.00eq)を加えた。15℃で撹拌しながら16時間反応させた。反応完了後、反応液を順に水(50mL)と飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムでの乾燥を行って、回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM、DCM/EA=5/1)により精製し、目的化合物BA−1−4を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.96−7.94(m,2H),7.41−7.39(m,2H),6.07(s,1H),2.85(s,1H),2.54(m,3H),2.49(s,3H),1.67(s,3H),1.32−1.30(m,2H),0.87−0.86(m,2H).
ステップ4:化合物BA−1−5の合成
化合物BA−1−4(6.97g、17.36mmol、1.00eq)をアセトニトリル(25.00mL)およびジクロロメタン(25.00mL)に溶解した。N−ブロモスクシンイミド(4.63g、26.04mmol、1.50eq)をバッチに加えた。15℃に撹拌しながら1時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥させ、粗生成
物を得た。粗生成物をアセトニトリル(50mL)で30分間スラリー化してから、ろ過し、且つアセトニトリル(10mL×3)で洗浄し、ろ過ケーキを収集し、回転乾燥させ、目的化合物BA−1−5を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.92−7.90(m,2H),7.40−7.38(m,2H),2.95(m,1
H),2.75(s,3H),2.47(s,3H),1.64(s,3H),1.40−1.30(m,2H),0.87−0.85(m,2H)。MS m/z:481.9 [M+H]+
ステップ5:化合物BA−1の合成
化合物BA−1−5(5.30g、11.03mmol、1.00eq)およびo−フルオロアニリン(5.30g、47.65mmol、4.32eq)をエタノール(120.00mL)に溶解し、85℃に昇温し、撹拌しながら16時間反応させた。反応完了後、反応液を冷却し、ろ過し、エタノール(30mL×3)で洗浄し、ろ過ケーキを収集し、回転乾燥させ、目的化合物BA−1を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.01(s,1H),7.12 −7.10(m,3H),7.03−7.01(m,1H),2.97(s,3H),1.61(m,3H),1.38−1.36(t,3H),0.91−0.90(t,3H)。MS m/z:420.8 [M+H]+
参考例2:フラグメントBA−2
化合物BA−1−4(3.00g、7.47mmol、1.00eq)をアセトニトリル(40.00mL)とジクロロメタン(20.00mL)に溶解した。窒素ガスの保護で、N−ヨードスクシンイミド(2.52g、11.21mmol、1.50eq)を加えた。15℃で撹拌しながら16時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させ粗生成物を得た。20℃で粗生成物をエタノール(150mL)で16時間スラリー化した後、ろ過し、且つエタノール(20mL)で洗浄し、ろ過ケーキを収集し、回転乾燥させ、目的化合物BA−2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.86−7.84(d,J=8.4 Hz,2H),7.33−7.31(d,J= 8.0 Hz,2H),2.93 −2.87(m,1H),2.81(s,3 H),2.41(s ,3 H),1.58(s,3 H),1.57−1.25(m,2H),0
.81−0.76(m,2H)。MS m/z:527.9[M+H]+
参考例3:フラグメントBA−3
化合物BA−1(4.50g、10.73mmol、1.00eq)、化合物BB−5(2.15g、12.88mmol、1.20eq)および炭酸水素ナトリウム溶液(1M、21.47mL、2.00eq)をジオキサン(300.00mL)に溶解し、窒素ガスの保護で、化合物Pd(dppf)Cl2. CH2Cl2(876.56mg、1.07mmol、0.10eq)を添加した。窒素ガスの保護で、100℃まで昇温し、撹拌しながら16時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させた後、ジクロロメタン(300mL)に溶解し、30分間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー(1CM)によりろ過し、ジクロロメタン/酢酸エチル=1/1(200mL)で洗浄した。有機相を回転乾燥させ、ジクロロメタン(10mL)を加入し、撹拌しながらエタノール(200mL)をゆっくり加えた。得られた沈殿物を収集し、エタノール(20mL)で洗浄し、回転乾燥させ、化合物BA−3−1を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ11.06(s,1H),8.31(m,1H),8.29(m,1H),7.99(m,1H),7.97(m,1H),7.69−7.60(s,3H),7.12−7.02(m,1H),2.96(m,1H),2.39(s,3H),1.59−1.58(s,3H),1.38−1.42(m,2H),0.99−0.98(
m,2H)。MS m/z:484.1[M+Na]+
ステップ2:化合物BA−3−2の合成
化合物BA−3−1(3.76mg、8.15mmol、1.00eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(25.00mL)に溶解し、20℃でトリフルオロ酢酸(7.00mL)およびN−ヨードスクシンイミド(3.67g、16.30mmol、2.00eq)を加えた。20℃で、撹拌しながら16時間反応させた。反応完了後、水(400mL)を加えて反応をクエンチさせ、固体を収集し、水(200mL×2)で洗浄し、乾燥させた。得られた固体をエタノール(50mL)で30分間/回、2回スラリー化してから、ろ過しろ過ケーキを収集した。ろ過ケーキをメチルtert−ブチルエーテル(100mL)で2時間スラリー化し、ろ過し、収集した粗生成物をメチルtert−ブチルエーテル(20mL)で洗浄し、乾燥して後、回転乾燥させ、化合物BA−3−2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.03(s,1H),8.31(m,1H),8.29(m,1H),8.1(m,1H),7.69−7.59(m,1H),7.47−7.41(m,2H),6.72−6.68(m,1H),2.95(s,3H),2.39(s,3H),1.60(s,3 H),1.40−1.38(m,2H),0.99−0.98(m,2H)。MS m/z:587.9[M+H]+ステップ3:化合物BA−3の合成
化合物BA−3−2(1.80mg、3.06mmol、1.00eq)を酢酸(25.00mL)に溶解し、亜鉛粉末(3.00g、45.87mmol、14.99eq)を加え、10℃で撹拌しながら3時間反応させた。反応完了後、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン(30mL×3)で洗浄した。濾液を収集し、順に水(30mL×3)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL×3)および飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM,DCM/EA=10/1)により精製し、目的化合物BA−3を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.17(s,1H),7.47−7.46(m,1H),7.46−7.44(m,1H),7.21−7.19(m,1H),6.73−6.69(m,2H),6.58(m,1H),6.56−6.52(m,1H),2.94−2.92(m,1H),2.38(s,3H),2.38(s,3H),1.36−1.35(m,2H),0.95−0.94(m,2H)。MS m/z:587.9[M+H]+
参考例4:フラグメントBA−4
化合物BA−1(5.00g、11.93mmol、1.00eq)およびジベンゾフェノンイミン(3.24g、17.90mmol、1.50eq)をトルエン(10.00mL)に添加し、窒素ガスの保護で、炭酸セシウム(8.55g、26.25mmol、2.20eq)とPd2(dba)3(1.09g、1.19μmol、0.10eq)およびSPhos(1.04g、1.79mmol、0.15eq)を加えた。110℃まで昇温し、撹拌しながら12時間反応させた。反応完了後、水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製し、化合物BA−4−1を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.16(s,1H),7.82(m,2H),7.80(m,1H),7.45−7.43(m,3H),7.33−7.31(m,3H),7.20−7.19(m,2H),7.07−7.06(m,3H),6.93(m,1H),2.89−2.84(m,1H),2.43(s,3H),1.57(s,3H),1.54(m,2H),1.20(m,2H)。MS m/z:520.3[M+H]+
ステップ2:化合物BA−4の合成
化合物BA−4−1(2.10g、4.04mmol、1.00eq)を1M塩酸水溶液(20.00mL)およびアセトニトリル(10.00mL)に溶解し、20℃窒素ガスの保護で撹拌しながら0.5時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)を加えて固体を得た。ろ過した後、ろ過ケーキを収集し、メチルtert−ブチルエーテル(50mL)でスラリー化し、回転乾燥させて目的化合物BA−4を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ11.76(s,1H),7.31−7.28(m,1H),7.80(m,1H),7.20−7.17(m,2H),7.13−7.11(m,1H),4.36(s,2H),3.00−2.94(m,1H),2.47(s,3H),1.47(s,3H),1.21−1.16(m,2H),0.81−0.77(m,2H)。MS m/z:356.1[M+H]+
参考例5:フラグメントBA−5
化合物BA−1−1(20.00g、158.59mmol、1.00eq)をメチルアミン(30%)(150.00g、1.45mol、9.14eq)に溶解し、100℃で撹拌しながら2時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物にアセトニトリル(200mL)を加え、ろ過し、ろ過ケーキを収集し、目的化合物BA−5−2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ10.22(s,1H),5.76(s,1H),5.49(s,1H),3.30(s,3H),2.27(s,3H)。MS m/z:139.8 [M+H]+
ステップ2:化合物BA−5−3の合成
化合物BA−5−2(5.00g、35.93mmol、1.00eq)およびメチルマロン酸(6.26g、35.93mmol、6.14mL、1.00eq)をジフェニルエーテル(100.00mL)に溶解し、加熱還流下で撹拌しながら2時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物が生成され、ろ過し、ろ過ケーキを収集し、目的化合物BA−5−3を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ13.35(s,1H),6.64(s,1H),3.54(s,1H),2.52(s,3H),1.84(s,3H)。MS m/z:221.9[M+H]+
ステップ3:化合物BA−5−4の合成
化合物BA−5−3(4.80g、21.70 mmol、1.00eq)をジクロロメタン(10.00mL)に溶解し、トリエチルアミン(4.39g、43.40mmol、6.02mL、2.00eq)を加え、25℃でp−トルエンスルホニルクロリド(4.96g、26.04mmol、1.20eq)を加え、25℃で撹拌しながら、15時間反応させた。反応終了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物をエタノールでスラリー化し、ろ過し、ろ過ケーキを収集し、目的化合物BA−5−4を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.90−7.85(s,2H),7.49−7.47(m,2H),6.39(m,1H),3.36(m,6H),2.45−2.44(m,6H)。MS m/z:376.1[M+H]+
ステップ4:化合物BA−5−5の合成
化合物BA−5−4(2.80g、7.46mmol、1.00eq)をジクロロメタン(30mL)およびアセトニトリル(60mL)に溶解した。N−ブロモスクシンイミド(1.99g、11.19mmol、1.50eq)をゆっくり加え、25℃で撹拌しながら、15時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物をエタノール(100mL)によりスラリー化し、ろ過し、ろ過ケーキを収集して、目的化合物BA−5−5を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−
d)δ7.93−7.91(d,J=8.4,2H),7.40−7.27(d,J=8.0,2H),3.63(s,3H),2.68(s,3H),2.48(s,3H),1.63(s,3H)。MS m/z:456.0[M+H]+
ステップ5:化合物BA−5の合成
化合物BA−5−5(1.00g、2.20 mmol、1.00eq)およびo−フルオロアニリン(4.89g、44.00 mmol、4.25mL、20.00eq)をエタノール(10.00mL)に溶解し、激しく還流しながら15時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、固体が生成され、ろ過し、ろ過ケーキを収集し、目的化合物BA−5を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.10(s,1H),7.13−7.12(d,J=5.6,3H),7.11(s,1H),3.69(s,3H),2.74(s,3H)。MS m/z:394.9[M+H]+
参考例6:フラグメントBA−6
化合物BA−1−1(10.00g、79.30mmol、1.00eq)およびメトキシプロピルアミン(7.07g、79.30mmol、8.13mL、1.00eq)を水(100.00mL)に溶解し、加熱還流下で撹拌しながら1時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物をメチルtert−ブチルエーテル(150mL)でスラリー化し、ろ過しろ過ケーキを収集し、目的化合物BA−6−2を得た。MS m/z:527.9[M+H]+
ステップ2:化合物BA−6−3の合成
化合物BA−6−2(13.70g、69.46 mmol、1.00eq)およびメチルマロン酸(12.30g、104.19 mmol、8.42mL、1.50eq)を無水酢酸(200.00mL)に溶解し、100℃で撹拌しながら1時間反応させた。
反応完了後、室温まで冷却し、メチルtert−ブチルエーテル(200mL)を加えた。15時間後、白色の固体が現れ、それをろ過し、ろ過ケーキを収集し、目的化合物BA−6−3を得た。MS m/z:279.9 [M+H]+
ステップ3:化合物BA−6の合成
化合物BA−6−3(10.00g、35.81mmol、1.00eq)をジクロロメタン(150.00mL)に溶解し、トリエチルアミン(7.25g、71.62mmol、9.93mL、2.00eq)およびp−トルエンスルホニルクロリド(13.65g、71.62mmol、2.00eq)を加え、15℃で撹拌しながら15時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物をメチルtert−ブチルエーテル(200mL)でスラリー化し、ろ過しろ過ケーキを収集し、目的化合物BA−6を得た。MS m/z:434.1[M+H]+
参考例7:フラグメントBB−1
化合物BB−1−1(3.50g、20.23mmol、1.00eq)をジクロロメタン(40.00mL)に溶解し、無水酢酸(6.55 g、64.13mmol、3.17 eq)を加えた。20℃で撹拌しながら16時間反応させた。反応終了後、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、順に水(200
mL)飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200 mL)及び飽和塩化ナトリウム溶液(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ目的化合物BB−1を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ8.15(d,J=8.0 Hz,1H),8.08(br.s.,1H),7.55(t,J=8.0 Hz,2H),8.15(d,J=7.6 Hz,1H),2.20(s,3H).
参考例8:フラグメントBB−2
化合物BB−2−1(5.00g、26.31 mmol、1.00eq)をジクロロメタン(120.00mL)に溶解し、トリエチルアミン(3.19g、31.57mmol、1.20eq)を加えた後、0℃で塩化アセチル(2.07g、26.31mmol、1.00eq)を滴下した。25℃まで昇温し、撹拌しながら3時間反応させた。反応完了後、反応液を順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(80mL×3)、水(100mL×2)および飽和塩化ナトリウム溶液(80mL)で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル(30mL)でスラリー化し、ろ過し、回転乾燥させて化合物BB−2−2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.81−7.79(m,1H),7.40−7.36(m,2H),7.06(t,J=8.6 Hz,1H),2.18(s,3 H)。MS m/z:231.8[M+H]+
ステップ2:化合物BB−2の合成
化合物BB−2−2(1.00g、4.31mmol、1.00eq)を無水ジオキサン(20.00mL)に溶解し、25℃に窒素ガスの保護で、順に化合物BB−2−3(1.42g、5.60mmol、1.30eq)、酢酸カリウム(1.27g、12.93mmol、3.00eq)およびPd(dppf)Cl2(157.68mg、215.50μmol、0.05eq)を加えた。100℃まで昇温し、撹拌しながら15時間反応させた。反応完了後、固体をろ過により除去し、且つジクロロメタン(25mL×3)で洗浄した。合わせたろ液をを回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=8/1−2/1)により精製して、目的化合物BB−2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.84−7.81(m,1H),7.56−7.54(m,1H),7.22(br.s.,1 H),7.00(t,J=8.8 Hz,1H),2.15(s,3H),1.35(s,12H)。MS m/z:279.9 [M+H]+
参考例9:フラグメントBB−3
化合物BB−3−1(20.00g、92.58 mmol、1.00eq)、化合物BB−2−3(28.21g、111.10 mmol、1.20eq)、酢酸カリウム(27.26g、277.74 mmol、3.00eq)およびPd(Dppf)Cl2.CH2Cl2(3.78g、4.63mmol、0.05eq)をジオキサン(150.00mL)に溶解した。100℃まで昇温し、窒素ガスの保護で、16時間反応させた。反応完了後、酢酸エチル(350mL)に溶解し、順に水(100mL×3)および飽和塩化ナトリウム溶液(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで回転乾燥させた後、石油エーテル(50mL)で30分間スラリー化し、ろ過により収集した粗生成物を、石油エーテル(20mL)で洗浄し、回転乾燥させ化合物BB−3−2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ8.61(d,J=2.0 Hz,1
H),8.15(dd,J=8.2 Hz,J=2.6 Hz,1 H),7.32(d,J=8.4 Hz,1H),2.65(s,3H),1.38(s,12H).
ステップ2:化合物BB−3の合成
化合物BB−3−2(16.00g、60.81mmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(400.00mL)および水(200.00mL)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(39.02g、182.43mmol、3.00eq)を加えた。20℃で、撹拌しながら1時間反応させ、塩酸(1M、200.06mL、3.29eq)を加え、撹拌を続けながら16時間反応させた。反応完了後、反応液を酢酸エチル(250mL×3)で抽出した。有機相を順に水(200mL×3)と飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をメチルtert−ブチルエーテル(100mL)で1時間スラリー化して後、ろ過して、目的化合物BB−3を得た。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ8.16(s,1H),8.11(d,J=8.0 Hz,1H),7.42(d,J=8.0 Hz,1H),2.46(s,3H).
参考例10:フラグメントBB−4
化合物BB−4−1(4.50g、24.19mmol、1.00eq)をジオキサン(45.00mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(45mL)を加え、0℃でBoc2O(7.92g、36.28mmol、1.50eq)を加えました。
反応物を20℃に温め、反応物を1時間撹拌した。反応完了後、酢酸エチル(50mL×2)を加え、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=50/1−10/1)で精製し、回転乾燥させて化合物BB−4−2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.44(s,1H),7.42−7.39(m,1H),7.21(d,J=6.4 Hz,2H),7.00(t,J=8.8 Hz,1H),4.86(br.s.,1 H),4.30(d,J=5.6 Hz,2 H),1.47(s,9H)。MS m/z:231.8[M+H]+
ステップ2:化合物BB−4の合成
化合物BB−2−3(7.45g、29.36mmol、1.50eq)および化合物BB−4−2(5.60g、19.57mmol、1.00eq)、酢酸カリウム(3.84g、39.14 mmol、2.00eq)およびPd(Dppf)Cl2.CH2Cl2(1.60g、1.96mmol、0.10eq)をジオキサン(110.00mL)に溶解し、窒素ガスの保護で、80℃まで昇温し、撹拌しながら、3時間反応させた。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、濾液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)で精製して、目的化合物BB−4を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.72(d,J=6.0
Hz,2H),7.44−7.40(m,1H),7.35(t,J=8.0 Hz,1H),4.81(br.s.,1H),4.31(d,J=5.6 Hz,2H),1.47(s,9H),1.35(s,12H)。MS m/z:233.9 [M−Boc+H]+
参考例11:フラグメントBB−6
0℃で、窒素ガスの保護で、ナトリウムメタンチオラート(1.34g、18.16 mmol、1.22mL、2.27eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(5.00mL)に溶解し、化合物BB−6−1(2.00g、8.00mmol、1.00eq)を加えた。15℃まで昇温し、撹拌しながら、16時間反応させた。反応終了後、水(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、回転乾燥させ化合物BB−6−2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.40(s,1H),7.31(d,J=7.6 Hz,1H),7.16(d,J=7.6 Hz,1H),7.11(t,J=7.8 Hz,1H),3.56(s,2H),1.93(s,3H).
ステップ2:化合物BB−6−3の合成
化合物BB−6−2(1.70g、7.83mmol、1.00eq)をヘキサフルオロイソプロパノール(2.00mL)に溶解し、過酸化水素(1.78g、15.66mmol、1.50mL、2.00eq)を加えた。25℃で撹拌しながら、2時間反応させた。反応完了後、水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。を合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物に石油エーテル(10mL)を加え、0.5時間撹拌し、ろ過して化合物BB−6−3を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.52(d,J=7.2 Hz,1H),7.48(s,1H),7.29−7.26(m,2H),3.98(d,J=12.8 Hz,1H),3.92(d,J=12.8Hz,1H),2.51(s,3H).
ステップ3:化合物BB−6の合成
化合物BB−6−3(1.80g、7.72mmol、1.00eq)および化合物BB−2−3(2.94g、11.58mmol、1.50eq)のジオキサン(10.00mL)溶液に、酢酸カリウム(1.52g、15.44mmol、2.00eq)およびPd(dppf)Cl2(564.95mg、772.00μmol、0.10eq)を加え、80℃で、窒素ガスの保護で、16時間撹拌した。反応完了後、ろ過と回転乾燥を経って、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0−30/1)で精製し、目的化合物BB−6を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.82−7.78(m,1H),7.71(s,1H),7.44−7.39(m,2H),4.13(d,J=12.8Hz,1 H),3.94(d,J=12.8 Hz,1H),2.48(s,3H),1.37(s,12H)。MS m/z:281.1[M+H]+
参考例12:フラグメントBB−7
化合物BB−6−1(1.00g、4.00mmol、1.00eq)およびフタルイミドカリウム(643.20mg、3.47mmol、0.87eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(5.00mL)に溶解し、反応物を塩化カルシウムで乾燥させ保護させ、100℃で撹拌しながら、12時間反応させた。反応完了後、水(15mL)を加え、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物に石油エーテル(10mL)を加え、0.5時間撹拌し、ろ過し、回転乾燥させて、化合物BB−7−2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.90−7.87(m,2H),7.76−7.74(m,2 H),7.60(s,1H),7.46−7.35(m,2H),7.21(t,J=5.2 Hz,1H),4.83(s,2H)。MS m/z:315.9[M+H]+
ステップ2:化合物BB−7−3の合成
化合物BB−7−2(700.00mg、2.21mmol、1.00eq)および化合物BB−2−3(673.45mg、2.65mmol、1.20eq)をジオキサン(10.00mL)に溶解した。酢酸カリウム(433.78mg、4.42mmol、2.00eq)およびPd(dppf)Cl2(161.71mg、221.00μmol、0.10eq)を加え、80℃で窒素ガスの保護で、撹拌しながら、16時間反応させた。反応完了後、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1−2/1)で精製して、化合物BB−7−3を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.89−7.86(m,3H),7.74−7.71(m,3H),7.53(d,J=6.4 Hz,1H),7.34(t,J=8.0 Hz,1H),4.88(s,2H),1.36(s,12H)。MS
m/z:364.0[M+H]+
ステップ3:化合物BB−7−4の合成
化合物BB−7−3(600.00mg、1.65mmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(5.00mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(253.15mg、4.96mmol、3.00eq)を加え、80℃で窒素ガスの保護で、撹拌しながら、12時間反応させた。反応完了後、ろ過し、回転乾燥させ化合物BB−7−4を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7. 77(m,1H),7.73−7.71(m,1H),7.45−7.43(m,1H),7.39−7.35(s,1H),3.90(s,2H),1.37(m,12H).
ステップ4:化合物BB−7の合成
化合物BB−7−4(500.00mg、1.34mmol、1.00eq)およびトリエチルアミン(271.19mg、2.68mmol、2.00eq)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃で塩化アセチル(157.79mg、2.01mmol、1.50eq)を加え。室温で窒素ガスの保護で、撹拌しながら、20分間反応させた。反応完了後、水(10mL)を入れ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1−1/1)で精製して、目的化合物BB−7を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.67−7.64(m,2H),7.34−7.26(m,2H),4.37(d,J=6.0 Hz,2H),1.95(s,3H),1.28(s,12H)。MS m/z:276.2 [M+H]+
参考例13:フラグメントBB−8
化合物BB−8−1(60.00mg、688.71μmol、1.00eq)およびトリホスゲン(214.59mg、723.15μmol、1.05eq)、ピリジン(163.43mg、2.07mmol、3.00eq)をジクロロメタン(2.00mL)に加えた、0℃で窒素ガスの保護で、撹拌しながら、1時間反応させた。反応終了後、回転乾燥させ目的化合物BB−8を得た。
参考例14:フラグメントBB−9
化合物BB−9−1(5.00g、26.87mmol、1.00eq)をピリジン(100.00mL)に溶解し、0℃で窒素ガスの保護で、メタンスルホニルクロリド(11.87g、103.62mmol、3.86eq)を入れた。60℃まで昇温し、撹拌しながら、1時間反応させた。反応完了後、回転より溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、それに塩酸(1M、100 mL)を入れ洗浄を行い、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100 mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1−2/1)で精製し、化合物BB−9−2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.47(d,J=8.0 Hz,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.10(t,J=8.0 H,1H),6.39(s,1H),3.03(s,3H),2.45(s,3H)。MS m/z:264.0[M+H]+
ステップ2:化合物BB−9の合成
化合物BB−9−2(3.00g、11.36 mmol、1.00eq)と化合物BB−2−3(4.33g、17.04 mmol、1.50eq)をジオキサン(60.00mL)に溶解し、20℃で窒素ガスの保護で、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(927.51mg、1.14 mmol、0.10eq)および酢酸カリウム(3.34g、34.08 mmol、3.00eq)を加え、85℃まで昇温し、撹拌しながら、3時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、水(100mL)を加え、それをジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物分取TLC(PE/EA=1/1)により精製して、化合物BB−9を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.70−7.65(m,1H),7.61−7.56(m,1H),7.25(t,J=7.6 Hz,1 H),6.29(s,1H),3.00(s,3H),2.55(s,3H),1.37(s,12H)。MS m/z:311.9[M+H]+
参考例15:フラグメントBB−10
化合物BB−10−1(6.00g、34.88 mmol、1.00eq)をジクロロメタン(60.00mL)に溶解した後、トリエチルアミン(7.06g、69.76
mmol、9.67mL、2.00eq)を加え、0℃でジクロロメタン(60mL)溶液に溶解した塩化メトキシアセチル(3.97g、36.62 mmol、1.05eq)を滴下した。温度を15℃に上げ、反応物を2時間撹拌した。反応完了後、水(120mL)の添加により反応をクエンチさせた。有機相を順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL×2)および水(100mL)で洗浄した。水相をジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をメチルtert−ブチルエーテル(10mL)および石油エーテル(10mL)でスラリー化して、化合物BB−10−2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ8.25(br.s.,1 H),7.84-7.82(m,1H),7.50(d,J=7.2 Hz,1H),7.26(d,J=4.0 Hz,1H),7.20(t,J=8.0 Hz,1H),4.01(s,2H),3.51(s,3H)。MS m/z:245.9[M+H]+
ステップ2:化合物BB−10−3の合成
化合物BB−10−2(5.07g、20.77mmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(80.00mL)に溶解し、それを0℃でテトラヒドロフランに溶解されたボラン(8.92g、103.85mL、1M、5.00eq)を滴下し、15℃に戻った。80℃で撹拌しながら、17時間反応させた。反応完了後、0℃まで温度を下げ、メタノール(150mL)でゆっくりと反応をクエンチさせ、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、塩酸(3M、100mL×3)で洗浄した。水相をさらに酢酸エチル(100mL)で抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を水相に入れpH=7に調整し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ化合物BB−10−3を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.01(t,J=8.2 Hz,1H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),6.76(s,1H),6.54(dd,J=8.0 Hz,J=2.0Hz,1H),4.44(br.s.,1H),3.60(t,J=5.2Hz,2H),3.39(s,3H),3.26(t,J=5.2Hz,2H)。MS m/z:231.7[M+H]+
ステップ3:化合物BB−10の合成
化合物BB−10−3(3.94g、17.12 mmol、1.00eq)をジオキサン(80.00mL)に溶解し、それに化合物BB−2−3(5.65g、22.26
mmol、1.30eq)および酢酸カリウム(5.04g、51.36 mmol、3.00eq)を入れ、15℃で窒素ガスの保護でPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.40g、1.71mmol、0.10eq)を添加した。120℃まで昇温し、撹拌しながら8時間反応させた。反応完了後、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン(50mL×4)で洗浄した。ろ液を収集し、回転乾燥させた後、酢酸エチル(150mL)に溶解し、水(120mL×3)で洗浄した。水相を合わせて、水相を酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させた後。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1−5/1)で精製
し、目的化合物BB−10を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.27(s,1H),7.19(t,J=8.0 Hz,1H),7.09(d,J=2.0 Hz,1H),6.76−6.74(m,1H),4.03(br. s.,1H),3.61(t,J=4.8 Hz,2H),3.39(s,3H),3.33(t,J=4.8 Hz,2H),1.34(s,12H)。MS m/z:278.0[M+H]+
参考例16:フラグメントBB−12
化合物BB−9−1(5.00g、26.87mmol、1.00eq)をピリジン(50.00mL)とクロロホルム(100.00mL)に加えた。0℃で窒素ガスの保護で、塩化アセチル(2.74g、34.93mmol、1.30eq)を添加した。25℃で撹拌しながら、2時間反応させた。反応終了後、回転乾燥させて粗生成物を得た。 粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1、Rf=0.5)で精製し、化合物BB−12−2を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.64(br.s.,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.09(t,J=8.0Hz,2H),2.37(s,3H),2.24(s,3H)。MS m/z:229.7[M+H]+
ステップ2:化合物BB−12の合成
化合物BB−12−2(3.00g、13.15mmol、1.00eq)および化合物BB−2−3(5.01g、19.72mmol、1.50eq)をジオキサン(60.00mL)に加え、20℃で窒素ガスの保護で、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.07g、1.32mmol、0.10eq)および酢酸カリウム(3.87g、39.45mmol、3.00eq)を加えた。85℃で撹拌しながら、3時間反応させた。反応完了後、水(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させた。粗生成物がカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)を経って目的化合物BB−12を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=7.2Hz,1H),7.23(t,J=7.4Hz,1H),6.98(br.s.,1 H),2.48(s,3H),2.24(s,3H),1.37(s,12H)。MS m/z:276.0[M+H]+
参考例17:フラグメントBB−13
化合物BB−13−1(5.00g、24.99mmol、1.00eq)をジオキサン(50.00mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50.00mL)に溶解した。0℃で、Boc2O(8.18 g,37.49mmol,1.50eq)を入れた。20℃で、撹拌しながら、10時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)で精製し、化合物BB−13−2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.43−7.39(m,2H),7.25−7.17(m,2H),4.40(br.s.,2H),2.88−2.81(m,3H),1.49(s,9H)。MS m/z:245.8[M+H]+
ステップ2:化合物BB−13の合成
化合物BB−2−3(6.34g、24.99mmol、1.50eq)、化合物BB−13−2(5.00g、16.66mmol、1.00eq)、酢酸カリウム(3.27g、33.32mmol、2.00eq)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.36g、1.67mmol、0.10eq)を乾燥した反応フラスコに加え、ジオキサン(100.00mL)を加えた。80℃まで昇温し、撹拌しながら、3時間反応させた。反応完了後、反応液をセライトを通してろ過し、濾液を収集し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製して、目的化合物BB−13を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.73−7.68(m,2 H),7.37−7.33(m,2H),4.42(br.s.,2H),2.85−2.76(m,3H),1.49(s,9H),1.35(s,12H)。MS m/z:291.9[M+H]+
参考例18:フラグメントBB−14
クロロギ酸メチル(22.90g、242.33mmol、5.21eq)をジクロロメタン(100.00mL)に溶解し、−10℃でジクロロメタン(60.00mL)に溶解した化合物BB−10−1(8.00g、46.51mmol、1.00eq)とトリエチルアミン(14.12g、139.53mmol、3.00eq)を零下10℃で入れた。−10℃で撹拌しながら、2時間反応させた。反応完了後、それをメチルtert−ブチルエーテル(500mL)で希釈し、固体が形成され、ろ過を行い、且つメチルtert−ブチルエーテル(50mL×3)で洗浄し、収集されたろ液を回転乾燥させた。粗生成物をメチルtert−ブチルエーテル(200mL)で希釈し、順に0.5M塩酸溶液(100mL×2)での洗浄、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL×2)および飽和塩化ナトリウム溶液(80mL)での洗浄を行った。有機相を収集された後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させて化合物BB−14−2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.64(s,1H),7.30−7.25(m,1H),7.20−7.15(m,2H),6.67(br.s.,1H),3.78(s,3H)。MS m/z:231.8[M+H]+
ステップ2:化合物BB−14−3の合成
化合物BB−14−2(1.04g、4.52mmol、1.00eq)およびメチルアミン(6.60g、53.12mmol、11.75eq)を密封チューブに入れ、100℃まで昇温し、40時間反応させた。反応終了後、回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル(20mL)およびメチルtert−ブチルエーテル(4mL)でスラリー化し、ろ過し、回転乾燥させ化合物BB−14−3を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.51(s,1 H),7.43(s,1 H),7.19(d,J=8.0 Hz,1 H),7.14−7.09(m,2 H),5.54(d,J=3.6 Hz,1 H),2.78(d,J=4.8 Hz,3 H)。MS m/z:230.8 [M+H]+
ステップ3:化合物BB−14の合成
化合物BB−14−3(1.31g、5.72mmol、1.00eq)をジオキサン(25.00mL)に溶解した。25℃で、窒素ガスの保護で順に化合物BB−2−3(1.74g、6.86mmol、1.20eq)、酢酸カリウム(1.68g、17.16mmol、3.00eq)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(467.02mg、572.00μmol、0.10eq)を加えた。100℃まで昇温し、撹拌しながら、3時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させ後酢酸エチル(50mL)で希釈し、順に水(30mL×2)および飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をメチルtert−ブチルエーテル(20mL)でスラリー化し、ろ過し、回転乾燥させ目的化合物BB−14を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.64(s,1H),7.55−7.51(m,2H),7.33(t,J=7.6
Hz,1H),6.88(s,1H),5.12(d,J=4.0 Hz,1H),2.80(d,J=4.4Hz,3H),1.34(s,12H)。MS m/z:276
.9[M+H]+
参考例19:フラグメントBB−15
2−メルカプトエタノール(2.19g、28.08mmol、1.96mL、2.34eq)をメタノール(30.00mL)に溶解し、20℃で窒素ガスの保護で、ナトリウムメトキシド(1.32g、24.00mmol、98%純度、2.00eq)を加えた。20℃で撹拌しながら、1時間反応させた後、化合物BB−6−1(3.00g、12.00mmol、1.00eq)を加え、20℃で、撹拌し続けて、3時間反応させた。反応完了後、メタノールをロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物に水(10mL)に加えクエンチさせた。水相を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1−5/1)で精製し、化合物BB−15−2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.50(s,1H),7.41(d,J=7.6 Hz,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.21(t,J=7.6 Hz,1H),3.76−3.62(m,4H),2.66(t,J=5.8
Hz,2H).
ステップ2:化合物BB−15−3の合成
化合物BB−15−2(2.90g、11.73mmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(30.00mL)および水(30.00mL)に溶解し、20℃で窒素ガスの保護で、硫酸水素カリウム錯塩(21.64g、17.60mmol、純度50%、1.50eq)を加えた。20℃で撹拌しながら、6時間反応させた。反応完了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(20mL)を加え、且つ酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ化合物BB−15−3を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.62(s,1H),7.55(d
,J=8.0 Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=8.0 Hz,1H),4.33(s,2H),4.14(q,J=4.8 Hz,2H),3.11(t,J=5.0Hz,2H).
ステップ3化合物BB−15−4の合成
化合物BB−15−3(3.00g、10.75mmol、1.00eq)および化合物BB−2−3(4.09g、16.12mmol、1.50eq)をジオキサン(10.00mL)に溶解し、20℃で窒素ガスの保護で、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(877.64mg、1.07mmol、0.10eq)および酢酸カリウム(2.11g、21.49mmol、2.00eq)を加えた。80℃まで昇温し、撹拌しながら、16時間反応させた。反応完了後、回転により溶媒を除去し粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1/0−20/1)で精製し、化合物BB−15−4を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.87−7.80(m,2H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.42(t,J=7.6 Hz,1H),4.35(s,2H),4.12−4.05(m,2H),3.14−3.07(m,2H),1.35(s,12H).
ステップ4化合物BB−15の合成
化合物BB−15−4(2.93g、8.98mmol、1.00eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(20.00mL)に溶解し、25℃で窒素ガスの保護で、t−ブチルジメチルクロロシラン(2.03g、13.47mmol、1.65mL、1.50eq)およびイミダゾール(1.53g、22.45mmol、2.50eq)を加えた。25℃で撹拌しながら、2時間反応させた。反応完了後、回転により溶媒を除去し粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)で精製し、目的化合物BB−15を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.88(s,1H),7.84(d,J=7.2 Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=7.6 Hz,1H),4.37(s,2H),4.12(t,J=5.4Hz,2H),3.08(t,J=5.4Hz,2H),1.36(s,12H),0.98(s,9H),0.19(s,6H).
参考例20:フラグメントBB−16
化合物BB−16−1(5.00g、23.14mmol、1.00eq)をトルエン(125.00mL)に溶解し、20℃で窒素ガスの保護で、ヘキサブチルジスタンナン
(18.79g、31.74mmol、16.20mL、98%純度、1.37eq)およびPd(PPh3)4(267.45mg,231.40μmol,0.01eq)を加えた。100℃まで昇温し、撹拌しながら、16時間反応させた。反応完了後、20%フッ化カリウム水溶液(15mL)を加え洗浄を行った。水相を酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/0)で精製して、目的化合物BB−16を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.78−7.73(m,2H),7.27−7.19(m,2H),2.33(s,2H),1.46−1.30(m,6H),1.25−1.13(m,6H),0.85−0.73(m,15H).
参考例21:フラグメントBB−17
化合物BB−14−2(3.15g、13.69mmol、1.00eq)およびtert−ブチルアミン(17.40g、237.90mmol、25.00mL、17.38eq)を密封缶に入れ、100℃に加熱し、撹拌しながら、65時間反応させた。LCMSでは反応は完了していないと検査され、100℃で撹拌を続けながら、22時間さらに反応させた。LCMSでは反応は完了していないと検査され、100℃で撹拌を続けながら、22時間さらに反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物に石油エーテル(20mL)およびメチルt−ブチルエーテル(4mL)でスラリー化し、精製して化合物BB−17−2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.56(s,1H),7.22(s,1H),7.20−7.14(m,1H),7.10−7.05(m,2H),5.30(s,1H),1.35(s,9H)。MS m/z:272.8[M+H]+
ステップ2:化合物BB−17の合成
化合物BB−17−2(3.25g、11.99mmol、1.00eq)および化合物BB−2−3(3.65g、14.39mmol、1.20eq)をジオキサン(65.00mL)に溶解し、25℃で窒素ガスの保護で、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(978.82mg,1.20mmol,0.10 eq)及び酢酸カリウム(3.53g,35.97mmol,3.00eq)を加えた。100℃まで昇温し、3時間反応させた。反応完了後、反応液に対してロータリーエバポレーターを行い、溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル(60mL)で希釈した。ろ過し、過ケーキを酢酸エチル(20mL×3)で洗浄した。合わせた有機相を順に水(80mL×2)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回
転乾燥させた後、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、石油エーテル(150mL)を加え、固体が生成された。それをろ過し、ジクロロメタン(15mL×4)で洗浄し、ろ過ケーキを収集し、回転乾燥させて、目的化合物BB−17を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.57(s,1 H),7.54−7.49(m,2H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),6.19(s,1H),4.64(s,1H),1.38(s,9H),1.35(s,12H)。MS m/z:319.1[M+H]+
参考例22:フラグメントBB−18
BB−18−1(15.00g、74.60mmol、1.00eq)をジクロロメタン(300.00mL)に溶解し、0℃で、この溶液に、PBr3(13.13g、48.49mmol、4.61mL、0.65eq)を滴下した。25℃で撹拌しながら、15時間反応させた。反応完了後、0℃に冷却し、メタノール(20mL)を入れて、反応をクエンチさせた。順に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL×3)および水(100mL×2)で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させて化合物BB−18−2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.53(d,J=8.0 Hz,1H),7.26(d,J=6.0Hz,1H),7.03(t,J=7.8Hz,1H),4.52(s,2H),2.49(s,3H).
ステップ2:化合物BB−18−3の合成
化合物BB−18−2(20.26g、76.75mmol、1.00eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(250.00mL)に溶解した。ナトリウムメタンチオラート(5.40g、77.04mmol、1.00eq)を加え、0℃で3時間反応させた。反応完了後、反応液を水(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を順に水(300mL×3)および飽和塩化ナトリウム溶液(250
mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させて、化合物BB−18−3を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),7.00(t,J=7.6Hz,1H),3.73(s,2H),2.49(s,3H),2.05(s,3H).
ステップ3:化合物BB−18−4の合成
化合物BB−18−3(17.30g、74.84mmol、1.00eq)をジクロロメタン(350.00mL)に溶解し、0℃でm−クロロペルオキシ安息香酸(35.52g、164.65mmol、2.20eq)をバッチに加えた。25℃までにゆっくり昇温し、撹拌しながら、16時間反応させた。反応完了後、0℃に冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(150mL)を入れ、反応をクエンチさせた。ジクロロメタンをロータリーエバポレーターにより除去した後、ろ過を行い、ろ過ケーキをメタノール(30mL×4)で洗浄し粗生成物1を得た。ろ液を濃縮し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、合わせた有機相を順に飽和亜硫酸ナトリウム溶液(100mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL×3)および水(100mL)で洗浄し、次に、飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物2を得た。粗生成物1と粗生成物2を合わせて、石油エーテル(100mL)でスラリー化し、化合物BB−18−4を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.61(d,J=8.0 Hz,1H),7.29(d,J=7.6 Hz,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),4.39(s,2H),2.84(s,3H),2.54(s,3H).
ステップ4:化合物BB−18の合成
化合物BB−18−4(10.00g、38.00mmol、1.00eq)をジオキサン(100.00mL)に溶解し、順に化合物BB−2−3(11.58g、45.60mmol、1.20eq)、酢酸カリウム(11.19g、114.00mmol、3.00eq)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.10g、3.80mmol、0.10eq)を入れ、100℃で窒素ガスの保護で、撹拌しながら、14時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、溶媒を回転乾燥させた後酢酸エチル(500mL)を入れ、溶解させた。有機相を水(250mL×2)および飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で順次洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=25/1−5/1)で精製し、目的化合物BB−18を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.72(d,J=7.2 Hz,1H),7.35(dd,J=7.6Hz,J=1.2 Hz,1 H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),4.30(s,2H),2.71(s,3H),2.57(s,3H),1.28(s,12H).
参考例23:フラグメントBB−19
化合物BB−18−2(10.00g、37.88mmol、1.00eq)をメタノール(50.00mL)に溶解し、窒素ガスの保護で、順に炭酸カリウム(6.28g、45.46mmol、1.20eq)およびチオ酢酸(3.46g、45.46mmol、1.20eq)を添加した。25℃で30分間撹拌した後、炭酸カリウム(6.28g、45.46mmol、1.20eq)をさらに加え、撹拌し続けながら、30分間反応させた。反応完了後、水(80mL)に注ぎ、水相を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ化合物BB−19−2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.51−7.49(m,1H),7.01−6.97(m,2H),4.47(s,2H),3.41(s,3H).
ステップ2:化合物BB−19−3の合成
化合物BB−19−2(5.00g、23.03mmol、1.00eq)およびカリウムt−ブトキシド(2.58g、23.03mmol、1.00eq)をジメチルスルホキシド(30.00mL)に溶解した。窒素ガスの保護で、ブロモシクロプロパン(3.06g、25.33mmol、1.10eq)を入れ、90℃までに昇温し、撹拌しながら、16時間反応させた。反応完了後、水(80mL)を加え、水相を酢酸エチル(80mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗化合物BB−19−3を得た。
ステップ3:化合物BB−19−4の合成
化合物BB−19−3(5.20g、20.22mmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(50.00mL)と水(50.00mL)に溶解し、窒素ガスの保護で、硫酸水素カリウム(37.29g、30.33mmol、50%純度、1.50eq)を入れ、25℃で撹拌しながら、4時間反応させた。反応完了後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(10mL)を加えた。水相を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1−3/1)により精製して、化合物BB−19−4を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.60(d,J=8.0 Hz,1 H),7.40(d,J=7.6 Hz,1 H),7.08(t,J=8.0 Hz,1 H),4.41(s,2 H),2.55(s,3 H),2.34−2.28(m,1 H),1.20−1.16(m,2 H),1.02−1.00(m,2 H).
ステップ4:化合物BB−19の合成
化合物BB−19−4(2.20g、7.61mmol、1.00eq)および化合物BB−2−3(2.90g、11.41mmol、1.50eq)をジオキサン(20.
00mL)に加え、窒素ガスの保護で、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(621.26mg、760.75μmol、0.10eq)および酢酸カリウム(1.49g、15.21mmol、2.00eq)を加え、90℃まで昇温し、16時間反応させた。反応完了後、回転乾燥により粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1−5/1)により精製して、目的化合物BB−19を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=7.6 Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1 H),4.40(s,2 H),2.66(s,3H),2.30−2.25(m,1H),1.36(s,12H),1.17−1.15(m,2H),0.98−0.95(m,2H).参考例24:フラグメントBB−20
化合物BB−20−1(500.00mg、2.87mmol、1.00eq)を無水酢酸(5.45g、53.38mmol、5.00mL、18.60eq)に加え、25℃で撹拌しながら、5時間反応させた。反応液を濃縮し、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。有機相を順に飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL×3)および飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ目的化合物BB−20を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ9.45(s,1H),8.44(s,1H),8.00(br.s.,1H),2.26(s,3H)。MS m/z:217.7[M+H]+
参考例25:フラグメントBB−21
化合物BB−21−1(4.80g、20.30mmol、1.00eq)をエタノール(100.00mL)に溶解し、二塩化スズ二水和物(22.90g、101.50mmol、8.45mL、5.00eq)を加えて、80℃まで昇温し、撹拌しながら、2時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、水(50mL)を入れ希釈を行い、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えpH=8〜9に調製し、水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ化合物BB−21−2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ6.92(d,J=7.6 Hz,1H),6.83(t,J=7.8 Hz,1H),6.62(dd,J=8.0 Hz,J=1.2 Hz,1 H),4.14(br.s.,2H)。MS m/z:207.9[M+H]+
ステップ2:化合物BB−21−3の合成
0℃で、化合物BB−21−2(2.75g、13.32mmol、1.00eq)をジクロロメタン(20.00mL)に溶解し、ピリジン(1.05g、13.32mmol、1.08mL、1.00eq)およびメタンスルホニルクロリド(2.29g、19.98mmol、1.55mL、1.50eq)を加え、窒素ガスの保護で、12℃まで昇温し、撹拌しながら、16時間反応させた。反応完了後、室温で、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を加え、反応をクエンチさせた。水(30mL)を入れ希釈を行い、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させて化合物BB−21−3を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.57(dd,J=8.4Hz,J=1.6 Hz,1 H),7.40(dd,J=8.0 Hz,J=1.2 Hz,1H),7.11(t,J=8.0 Hz,1H),6.94(br.s.,1H),2.96(s,3H).
ステップ3:化合物BB−21の合成
化合物BB−21−3(500.00mg、1.76mmol、1.00eq)をジオキサン(4.00mL)に溶解し、順に化合物BB−2−3(581.01mg、2.29mmol、1.30eq)、酢酸カリウム(207.27mg、2.11mmol、1.20eq)およびPd(dppf)Cl2(257.56mg、352.00μmol、0.20eq)を入れ、窒素ガスの保護で、100℃までに昇温し、撹拌しながら、4時間反応させた。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)を入れ希釈を行い、順次に水(20mL×3)、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で精製して、目的化合物BB−21を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.66(dd,J=8.0Hz,J=1.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H),7.23(t,J=7.8 Hz,1H),6.84(br.s.,1H),2.89(s,3H),1.31(s,12H).
参考例26:フラグメントBB−22
化合物BB−22−1(4.5g、22.94mmol、1.00eq)をDMF(90mL)に溶解し、窒素ガスの保護で、0℃で、DIPEA(8.89g、68.82mmol、2.01mL、3.00eq)及びHATU(15.70g、41.29mmol、1.80eq)を入れた。反応液を20℃で30分間反応させた後、3−ブロモアニリン(5.92g、34.41mmol、3.75mL、1.50eq)を加えた。20℃で反応を12時間続けた。反応完了後、水(200mL)を入れ反応をクエンチさせ、酢酸エチル(200mL)で2回抽出した。抽出液を飽和食塩水(200mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EA/PE=5/1−1/1)で精製して、化合物BB−22−2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ8.28(s,1H),7.78(s,1H),7.46(d,J=8.0 Hz,1H), 7.30(m,3H),7.18(m,1H),6.94(m,2H),4.59(s,1H),4.07(d,J=4.0Hz,1H),3.83(s,3H)。MS m/z:350[M+H]+
ステップ2:化合物BB−22−3の合成
0℃で、窒素ガスの保護で、ボランジメチルスルフィド溶液(10M、5.57mL、3.00eq)を化合物BB−22−2(6.5g、18.56mmol、1.00eq)と無水テトラヒドロフラン(130mL)の混合液に加えた。混合液をゆっくりと65℃に昇温し、且つ65℃で12時間反応させた。反応完了後、反応物を0℃までに冷却し、メタノール(100mL)を入れ反応をクエンチさせた。クエンチした後20℃で撹拌を1時間続けた後、ロータリーエバポレーターにより乾燥まで濃縮させ、残渣をジクロロメタン(100.00mL)に溶解し、水(100mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させて化合物BB−22−3を得た。MSm/z:337[M+H]+
ステップ3:化合物BB−22の合成
化合物BB−22−3(5.1g、15.17mmol、1.00eq)と化合物BB−2−3(5..78g、22.76mmol、1.50eq)をジオキサン(100mL)に混合し、順次に酢酸カリウム(3.72g、37.92mmol、2.5eq)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.24g、1.52μmol、0.10
eq)を加え、窒素ガスの保護で、80℃までに昇温し、撹拌しながら、2時間反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、反応液を短いシリカゲルカラムでろ過し、濾液を濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1−5/1)で精製して、化合物BB−22を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.66(dd,J=8.0Hz,J=1.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),6.84(br.s.,1H),2.89(s,3H),1.31(s,12H).MS m/z:384[M+H]+
実施例1:WX040
化合物BA−5(500.00mg、1.27mmol、1.00eq)および3−アセトアミドベンゼンボロン酸(454.61mg、2.54mmol、2.00eq)をジオキサン(20.00mL)に溶解し、反応液にPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(103.71mg、127.00μmol、0.10eq)を加え、炭酸ナトリウム(269.21mg、2.54mmol、2.00eq)を水(5.00mL)に溶解した後反応液に加え、100℃までに昇温し、撹拌しながら、15時間反応させた。反応完了後、反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液を回収し、回転乾燥させて得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EA/PE=10%−50%)により精製し、目的化合物WX040−1を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ11.41(s,1H),10.08(s,1H),7.64−7.58(m,2H),7.43(t,J=7.6 Hz,1H),7.35−7.28(m,1H),7.22−7.12(m,3H),6.96(d,J=7.2 Hz,1H),3.61(s,3 H),2.26(s,3H),2.01(s,3H),1.44(s,3H)。MS m/z:448.0[M+H]+
ステップ2:化合物WX040の合成
化合物WX040−1(100.00mg、223.48μmol、1.00eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(2.00mL)に溶解した後、さらにトリフルオロ酢酸(76.44mg、670.45μmol、49.64μL、3.00eq)を加え、さらに、反応液にN−ヨードスクシンイミド(125.70mg、558.70μmol、
2.50eq)を加え、25℃で撹拌しながら、15時間反応させた。反応完了後、分取HPLCでの精製により、目的化合物WX040を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ11.34(s,1H),10.06(s,1H),7.70(dd,J=10.2 Hz,J=1.8Hz,1H),7.60−7.54(m,2 H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=7.6 Hz,1H),6.87(t,J=8.0Hz,1 H),3.58(s,3H),2.24(s,3H),2.04(s,3H),1.44(s,3H)。MS m/z:574.1[M+H]+
実施例2:WX049
化合物BA−1−1(10.00g、79.30mmol、1.00eq)をアンモニア水(91.00g、700.98mmol、100.00mL、8.84eq)に溶解し、窒素ガスの保護で、100℃までに加熱し、還流下で撹拌しながら6時間反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、回転乾燥させ目的化合物WX049−1を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ10.89(br. s.,1 H),5.56(d,J=1.2 Hz,1 H),5.30(d,J=2.4 Hz,1 H),2.05(s,3 H)。MS m/z:125.8 [M+H]+
ステップ2:化合物WX049−2の合成
化合物WX049−1(9.50g、75.92mmol、1.00eq)およびメチルマロン酸(13.22g、75.92mmol、12.97mL、1.00eq)をジフェニルエーテル(100.00mL)に溶解し、250℃まで加熱し、メタノールガス
が形成されなくなるまで、還流下で撹拌しながら2時間反応させた。反応完了後、水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を収集した後回転乾燥させ、目的化合物WX049−2を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ13.26(s,1 H),12.75(br. s.,1 H),6.45(s,1 H),2.31(s,3 H),1.82(s,3 H)。MS m/z:207.8 [M+H]+
ステップ3:化合物WX049−3の合成
化合物WX049−2(7.00g、33.79mmol、1.00eq)をジクロロメタン(200.00mL)に溶解し、トリエチルアミン(10.26g、101.37mmol、14.05mL、3.00eq)およびジメチルアミノピリジン(206.39mg、1.69mmol、0.05eq)を加え、次いでp−トルエンスルホニルクロリド(14.17g、74.34mmol、2.20eq)をさらに加えた。25℃で撹拌しながら12時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させ、メタノール(100mL)でスラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキをクロロホルム(100 mL)でスラリー化し、濾過し、ろ液を収集し、回転乾燥させて粗目的化合物WX049−3を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.96(d,J=8.4 Hz,2 H),7.89(d,J=8.4 Hz,2 H),7.39(d,J=8.4 Hz,2 H),7.34(d,J=8.0 Hz,2 H),6.94(s,1 H),2.49(s,3 H),2.46(s,3 H),2.42(s,3 H),1.81(s,3 H)。MS m/z:538.1 [M+Na]+
ステップ4:化合物WX049−4の合成
化合物WX049−3(11.00g、21.34mmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(100.00mL)およびアセトニトリル(100.00mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(7.59g、42.68mmol、2.00eq)を加えた。80℃までに加熱して、撹拌しながら15時間反応させた。原材料が残っていた。さらに、N−ブロモスクシンイミド(7.59g、42.68mmol、2.00eq)を追加し、80℃で撹拌しながら5時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを回収して目的化合物WX049−4を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ12.33(s,1 H),7.88(d,J=8.8
Hz,2 H),7.46(d,J=8.0 Hz,2 H),2.42(s,3 H),2.37(s,3 H),1.50(s,3 H)。MS m/z:442.0 [M+H]+
ステップ5:化合物WX049−5の合成
化合物WX049−4(7.50g、17.04mmol、1.00eq)およびo−フルオロアニリン(18.93g、170.40mmol、16.46mL、10.00eq)をエタノール(100.00mL)に溶解し、加熱還流しながら15時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを収集して、目的化合物WX049−5を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.84(s,1H),11.17(s,1H),7.32−7.17(m,4H),2.45(s,3H),1.46(s,3H)。MS m/z:442.0[M+H]+
ステップ6:化合物WX049−6の合成
化合物WX049−5(500.00mg、1.32mmol、1.00eq)および3−アセトアミドベンゼンボロン酸(472.02mg、2.64mmol、2.00eq)をジオキサン(10.00mL)および水(5.00mL)に溶解し、窒素ガスの保護で、SPhos(54.13mg、131.86μmol、0.10eq)、Pd2(dba)3(37.91mg、65.93μmol、0.05eq)、リン酸カリウム(699.77mg、3.30mmol、2.50eq)を加えた。110℃までに昇温し、撹拌しながら15時間反応させた。反応完了後、水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を収集し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1−0/1)で精製し、目的化合物WX049−6を得た。M
Sm/z:434.1[M+H]+
ステップ7:化合物WX049の合成
化合物WX049−6(250.00mg、576.79μmol、1.00eq)をジメチルスルホキシド(2.00mL)に溶解した後、トリフルオロ酢酸(197.30mg、1.73mmol、128.12μL、3.00eq)およびN−ヨードスクシンイミド(389.30mg、1.73mmol、3.00eq)を加え、次に25℃までに加熱し、撹拌しながら15時間反応させた。反応完了後、反応液に水(20mL)を入れ希釈を行い、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ、分取HPLCで精製し、目的化合物WX049を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.56(s,1H),11.28(s,1H),10.08(s,1H),7.73(dd,J=10.0Hz,J=1.6Hz,1H),7.72−7.53(m,3H),7.40(t,J=8.8Hz,1H),6.99(d,J=7.2Hz,1H),6.92(t,J=8.8Hz,1H),2.11(s,3H),2.06(s,3H),1.45(s,3H)。MS m/z:560.0[M+H]+
実施例3:WX053
化合物BA−1−1(2.50g、19.82mmol、1.00eq)を水(30.00mL)に溶解し、25℃で化合物WX053−1(2.86g、2.83mL、1.10eq)を加えた。反応系を100℃までに昇温し、撹拌しながら2時間反応させた後、沈殿物が形成された。反応完了後、ろ過によりろ過ケーキを収集し、水(20mL)で洗浄し、45℃で重量が変わらないまで乾燥させて、目的化合物WX053−2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ5.96(d,J=2.4 Hz,1H),5.90(d,J=2.0 Hz,1H),4.44(m,1H),4.34(dd,J=14.0,2.8 Hz,1H),4.16(dd,J=8.8,6.4 Hz,1H),3.91(dd,J=14.0,7.2 Hz,1H),3.69(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),2.45(s,3H),1.40(s,3H),1.
31(s,3H)。MS m/z:239.9[M+H]+
ステップ2:化合物WX053−3の合成
化合物WX053−2(200mg、835.88μmol、1.00eq)とメチルマロン酸ジエチル(218mg、1.25mmol、214.12μL、1.50eq)をジフェニルエーテル(5.00mL)に混合し、250℃までに昇温し、エタノールが蒸出てこなくなるまで2時間加熱還流した。反応完了後、反応液を冷却した後メチルtert−ブチルエーテル(10mL)および石油エーテル(10mL)を加え、固体が生成された。反応完了後、ろ過しろ過ケーキを得、ろ過ケーキをメチルtert−ブチルエーテル(2mL)および石油エーテル(2mL)で洗浄し、回転乾燥させて、目的生成物WX053−3を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ6.28(s,1H),4.46−4.54(m,1 H),4.42(dd,J=14.0,2.8
Hz,1H),4.21(dd,J=8.8,6.8 Hz,1H),4.00(dd,J=14.0,7.6 Hz,1H),3.74(dd,J=8.8,6.8 Hz,1H),2.60(s,3H),2.00(s,3 H),1.42(s,3 H),1.32(s,3 H)。MS m/z:322.1[M+H]+
ステップ3:化合物WX053−4の合成
化合物WX053−3(1.80g、5.60mmol、1.00eq)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.70g、16.80mmol、2.33mL、3.00eq)、DMAP(34.22mg、280μmol、0.05eq)、p−トルエンスルホニルクロリド(1.60g、8.40mmol、1.50eq)を加え、25℃で、撹拌しながら12時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1−1/1)により精製して、目的化合物WX053−4を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ7.91(d,J=8.4 Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2 H),6.13(s,1H),4.42−4.53(m,2H),4.19(dd,J=8.8,6.4 Hz,1H),3.90−3.97(m,1H),3.71(dd,J=8.8,7.2 Hz,1H),2.56(s,3H),2.48(s,3H),1.54(s,3H),1.41(s,3H),1.31(s,3H)。MS m/z:476.2
[M+H]+
ステップ4:化合物WX053の合成
化合物WX053−4(200mg、420.60μmol、1.00eq)をエタノール(4.00mL)に溶解し、25℃で、窒素ガスの保護で、2−フルオロ−4−ヨードアニリン(299mg、1.26mmol、3.00eq)を加え、80℃までに昇温し、36時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ、粗生成物を得、粗生成物を分取HPLCにより精製して、化合物WX053を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ11.21(s,1H),7.73(d,J=10.0Hz,1 H),7.54(d,J=8.4 Hz,1H),6.90(t,J=8.4 Hz,1 H),6.51(s,1H),5.05(d,J=4.8 Hz,1H),4.78(t,J=5.6 Hz,1H),4.27(d,J=11.2Hz,1H),3.79−3.92(m,2H),3.39−3.49(m,2H),2.56(s,3H),1.49(s,3H)。MS m/z:501.1[M+H]+
実施例4:WX054
化合物BA−1−1(6.70g、53.13mmol、1.00eq)を水(250.00mL)に溶解した。室温で、化合物WX054−1(9.26g、53.13mmol、9.45mL、1.00eq)を加え、反応液を加熱還流し、且つ撹拌しながら1時間反応させ、固体が形成された。反応完了後、ろ過によりろ過ケーキを収集して、目的化合物WX054−2を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ10.34(s,1 H),5.75(d,J=2.0 Hz,1 H),5.48(d,J=2.4 Hz,1 H),3.96(s,2 H),3.38(s,2 H),2.76(s,3 H),2.27(s,3 H),1.31(s,9 H)。MS m/z:282.9 [M+H]+
ステップ2:化合物WX054−3の合成
化合物WX054−2(4.60g、16.29mmol、1.00eq)およびメチ
ルマロン酸(2.89g、24.44mmol、1.50eq)を無水酢酸(50.00mL)に加え、100℃までに昇温し、撹拌しながら1時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、メチルtert−ブチルエーテル(200mL)を加え、15時間静置した後、沈殿物が沈殿され、ろ過し、ろ過ケーキを収集して目的化合物WX054−3を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ13.24(s,1 H),6.66(s,1H),4.20(s,2H),3.56−3.50(m,2 H),2.80(s,3H),1.82(s,3H),1.26(s,3H),1.16(s,9H)。MS m/z:365.0[M+H]+
ステップ3:化合物WX054−4の合成
化合物WX054−3(4.40g、12.07mmol、1.00eq)をジクロロメタン(100.00mL)に溶解した後、トリエチルアミン(2.44g、24.14mmol、3.35mL、2.00eq)およびDMAP(294.92mg、2.41mmol、0.20eq)を加え、0℃でp−トルエンスルホニルクロリド(3.45g、18.11mmol、1.50eq)を加え、反応液を20℃までに昇温し、撹拌しながら15時間反応させた。反応完了後、反応液を水(200mL)で洗浄し、分液を行い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させた。固体をメチルtert−ブチルエーテル(200mL)でスラリー化し、ろ過ケーキをろ過により収集して、目的化合物WX054−4を得た。MS m/z:541.1[M+Na]+
ステップ4:化合物WX054−5の合成
化合物WX054−4(2.70g、5.21mmol、1.00eq)をジクロロメタン(20.00mL)とアセトニトリル(40.00mL)の混合溶媒に加え、N−ブロモスクシンイミド(1.39g、7.82mmol)1.50eq)を加え、反応液を20℃で撹拌しながら15時間反応させた。反応完了後、反応液を直接に回転乾燥させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1、Rf=0.3)で精製してWX054−5を得た。MS m/z:621.1[M+Na]+
ステップ5:化合物WX054−6の合成
化合物WX054−5(2.70g、4.52mmol、1.00eq)をエタノール(50.00mL)に溶解し、o−フルオロアニリン(3.01g、27.12mmol、2.62mL、6.00eq)を入れ、反応液を加熱還流し、且つ15時間撹拌し、固体が生成された。反応完了後、ろ過ケーキをろ過により収集して、目的化合物WX054−6を得た。MS m/z:536.1[M+H]+
ステップ6:化合物WX054−7の合成
化合物WX054−6(700.00mg、1.31mmol、1.00eq)および3−アセトアミドベンゼンボロン酸(422.03mg、2.36mmol、1.80eq)をジオキサン(20.00mL)および水(5.00mL)に加えた。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(106.98 mg,131.00 μmol,0.10 eq)、炭酸水素ナトリウム(550.27mg、6.55mmol、5.00eq)を加え、窒素ガスの保護で、110℃までに昇温し、撹拌しながら1.5時間反応させた。反応終了後、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、回転乾燥させて粗生成物を得、粗生成物をカラム(PE/EA=2/1−0/1、Rf=0.31)で分離し精製することにより、目的化合物WX054−7を得た。MS m/z:591.2 [M+H]+ステップ7:化合物WX054−8の合成
化合物WX054−7(500.00mg、846.54μmol、1.00eq)をジメチルスルホキシド(10.00mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(289.57 mg、2.54mmol、188.03μL、3.00eq)を加え、15℃で暗所でN−ヨードスクシンイミド(571.36mg、2.54 mmol、3.00eq)を添加した。暗所で15℃で撹拌しながら15時間反応させた。反応完了後、反応液を水(30mL)で希釈し、次に、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、それを回転乾燥させて粗生成物を得、粗生成物を
分取HPLCにより調製分離して、目的化合物WX054−8を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ11.23(d,J=8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.68(s,1H),7.49−7.43(m,2H),7.35−7.25(m,1H),6.89(d,J=7.2 Hz,1H),6.74(t,J=7.2 Hz,1H),4.25(s,1H),2.93(s,2H),2.36(s,2 H),2.09(s,3H),1.62(s,3 H),1.57(s,9H),1.42(s,3H),1.40(s,3 H)。MS m/z:717.1 [M+H]+
ステップ8:化合物WX054の合成
化合物WX054−8(160.00mg、223.30μmol、1.00eq)をジクロロメタン(5.00mL)に溶解し、塩酸酢酸エチル溶液(4M、10.00mL、179.13eq)を加え、15℃で撹拌しながら1時間反応させた。反応終了後、回転乾燥させ目的化合物WX054を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ11.18(s,1H),10.19(s,1H),8.64(br.s.,1H),7.73(d,J=10.8 Hz,1H),7.68(s,1H),7.56(t,J=9.2Hz,2H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.90(t,J=8.0 Hz,1H),4.42(br.s.,2H),3.24(br.s.,2H),2.55(s,3H),2.32(s,3H),2.07(s,3H),1.48(s,3H)。MS m/z:617.1[M+H−HCl]+
実施例5:WX055
化合物WX054(30.00mg、45.95μmol、1.00eq)をジクロロメタン(5.00mL)に溶解し、トリエチルアミン(18.60mg、183.80μmol、25.48μL、4.00eq)を加え、15℃でメタンスルホニルクロリド(800.00mg、6.98mmol、540.54μL、151.99eq)を加えた
。15℃で撹拌しながら1時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させた後、分取TLC(EA、Rf=0.3)により分離精製して、目的化合物WX055を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.16(s,1H),8.22(s,1 H),7.78(br.s.,1H),7.50−7.43(m,2H),7.27(d,J=4.8Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),6.75(t,J=8.8Hz,1H),4.36(t,J=6.4Hz,2H),3.47(t,J=6.8Hz,2H),3.00(s,3H),2.84(s,3H),2.34(s,3H),2.05(s,3H),1.62(s,3H)。MS m/z:694.9[M+H]+
実施例6:WX056
化合物WX054(30.00mg、45.95μmol、1.00eq)をジクロロメタン(5.00mL)に溶解し、トリエチルアミン(18.60mg、183.80μmol、25.48μL、4.00eq)を加え、さらに、塩化アセチル(10.82mg、137.85μmol、9.84μL、3.00eq)を加えた。15℃で撹拌しながら1時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ得られた粗生成物を分取TLC(EA、Rf=0.2)により分離精製して、目的化合物WX056を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ11.24(s,1H),8.29(s,1 H),7.79(br.s.,1H),7.50−7.43(m,2H),7.26(d,J=4.8Hz,1H),7.14(d,J=8.0 Hz,1H),6.86(d,J=6.8Hz,1H),6.76(t,J=8.0 Hz,1H),4.28(d,J=7.2Hz,2H),3.64(t,J=7.2 Hz,2 H),3.14(s,3H),2.39(s,3H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),1.63(s,3H)。MS m/z:659.0[M+H]+
実施例7:WX057
化合物BA−6(2.00g、2.86mmol、1.00eq)および2−フルオロ−4−ヨードアニリン(3.39g、14.30mmol、5.00eq)をエタノール(20.00mL)に溶解し、加熱還流下で撹拌しながら15分間反応させた。回転乾燥させた後メチルtert−ブチルエーテル(200mL×2)でスラリー化した。ろ過ケーキをろ過して収集し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1、Rf=0.25)で2回精製した。得られた粗生成物を分取HPLCにより精製し、化合物WX057を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.16(s,1H),7.72(dd,J=10.0Hz,J=2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),6.89(t,J=8.6 Hz,1H),6.53(s,1H),4.07(t,J=7.6 Hz,2H),3.39(t,J=5.8 Hz,2H),3.24(s,3H),2.53(s,3H),1.91−1.83(m,2H),1.47(s,3H)。MS m/z:498.9[M+H]+
実施例8:WX058
化合物WX053−4(1g、2.1mmol、1.00eq)をジクロロメタン(10mL)とアセトニトリル(20 mL)に溶解し、25℃で窒素ガスの保護で、炭酸水素ナトリウム(176.42mg、2.1mmol、1.00eq)とN−ブロモスクシンイミド(747.52mg、4.2mmol、2.00eq)を加えた。25℃で撹拌しながら12時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1、Rf=0.6)で精製し、目的化合物WX058−1を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.88(d,J=8.4
Hz,2 H),7.38(d,J=8.0 Hz,2 H),4.58(dd,J=14.2 Hz,J=2.6 Hz,1 H),4.50−4.48(m,1 H),4.19(dd,J=8.8 Hz,J=6.4 Hz,1 H),4.05(dd,J=14.4 Hz,J=7.6 Hz,1 H),3.71(dd,J=8.8 Hz,J=6.8 Hz,1 H),2.96(s,3 H),2.48(s,3 H),1.53(s,3 H),1.41(s,3 H),1.30(s,3 H). MS m/z:555.8 [M+H]+
ステップ2:化合物WX058−2の合成
化合物WX058−1(600mg、1.08mmol、1.00eq)をエタノール(6.00mL)に溶解し、20℃でo−フルオロアニリン(360.03mg、3.24mmol、313.07μL、3.00eq)を加えた。80℃までに昇温し、撹拌しながら、24時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させた。粗生成物をメチルtert−ブチルエーテル(10mL)でスラリー化し、ろ過して、目的化合物WX058−2を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ11.26(s,1 H),7.37−7.28(m,1 H),7.23−7.12(m,3 H),5.11(d,J=4.8 Hz,1 H),4.81(t,J=5.8 Hz,1 H),4.40(dd,J=14.0 Hz,J=2.8 Hz,1 H),4.05−3.96(m,1 H),3.93−3.84(m,1 H),3.50−3.38(m,2 H),2.81(s,3 H),1.49(s,3 H). MS m/z:477.2 [M+Na]+
ステップ3:化合物WX058−3の合成
化合物WX058−2(250mg、551.56μmol、1.00eq)および3−アセトアミドベンゼンボロン酸(148.08mg、827.34μmol、1.50eq)をジオキサン(10.00mL)に添加し、20℃で窒素ガスの保護で、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2.00mL、1.00eq)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(45.04mg、55.16μmol、0.10eq)を加えた。80〜90℃までに昇温し、撹拌しながら12時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させた。粗生成物を分取HPLC(トリフルオロ酢酸系)により精製して、目的化合物WX058−3を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ11.43(s,1 H),10.09(d,J=3.6 Hz,1 H),7.62−7.56(m,2 H),7.45−7.39(m,1 H),7.36−7.27(m,1 H),7.22−7.12(m,3 H),6.94(t,J=8.4 Hz,1 H),5.12(d,J=9.2 Hz,1 H),4.80(t,J=5.4 Hz,1 H),4.44−4.34(m,1 H),3.95(br. s.,2 H),3.45(br. s.,2 H),2.34(s,3 H),2.06(s,3 H)1.45(s,3 H). MS m/z:508.2 [M+H]+
ステップ4:化合物WX058の合成
0℃で、窒素ガスの保護で、暗所で化合物WX058−3(80mg、157.63μmol、1.00eq)およびN−ヨードブロモスクシンイミド(70.93mg、315.26μmol、2.00eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(2.00mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(35.95mg、315.26μmol、23.34μL、2.00eq)を加えた。20℃で撹拌しながら12時間反応させた。反応完了後、分取HPLCにより精製して目的化合物WX058を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.39(s,1H),10.09(d,J=4.0Hz,1H),7.73(dd,J=10.0 Hz,J=1.6 Hz,1 H),7.62−7.52(m,3H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),6.97−6.88(m,2H),5.11(d,J=10.0 Hz,1 H),4.80(br.s.,1H),4.42−4.34(m,1H),3.95(br.s.,2H),3.45(br.s.,2 H),2.33(s,3H),2.06(s,3H),1.47(s,3H)。MS m/z:633.9[M+H]+
実施例9:WX059
化合物BA−1−1(4g、31.72mmol、1.00eq)をH2O(1.60L)に溶解し、25℃で化合物WX059−2(3.37g、33.31mmol、1.05eq)を滴下し、窒素ガスの保護で、120℃までに昇温し、撹拌しながら36時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物を分取HPLC(トリフルオロ酢酸系)により精製して、目的化合物WX059−3を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ10.41(br. s.,1 H),5.76(br. s.,1 H),5.46(br. s.,1 H),4.16(br. s.,1 H),3.90(dd,J=11.4 Hz,J=4.6 Hz,2 H),3.36(t,J=11.0 Hz,2 H),2.89(br. s.,2
H),2.35(s,3 H),1.47(d,J=12.0 Hz,2 H)。MS
m/z:210.0 [M+H]+
ステップ2:化合物WX059−4の合成
化合物WX059−3(700mg、3.35mmol、1.00eq)をジフェニルエーテルに溶解し、化合物メチルマロン酸ジエチル(700.24mg、4.02mmol、686.51μL、1.20eq)を加え、250℃までに昇温し、撹拌しながら2時間反応させた。反応完了後、石油エーテル(20mL)を添加し、固体が生成され、ろ過を行い、且つ石油エーテル(5mL)でろ過ケーキを洗浄して、目的化合物WX059−4を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ12.98(s,1 H),6.23(s,1H),4.28(br.s.,1H),4.15(dd,J=11.4Hz,J=4.6Hz,2 H),3.46(t,J=11.8 Hz,2 H),3.17(br.s.,2H),2.52(s,3H),1.99(s,3 H),1.64−1.62(m,2H)。MS m/z:292.1[M+H]+
ステップ3:化合物WX059−5の合成
化合物WX059−4(1.1g、3.78mmol、1.00eq)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃に窒素ガスの保護で、トリエチルアミン(1.15g、11.34mmol、1.57mL、3.00eq)、DMAP(46.18mg、378μmol、0.10eq)、p−トルエンスルホニルクロリド(1.08g、5.67mmol、1.50eq)、20℃までに昇温し、12時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で精製して、目的化合物WX059−5を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.94(d,J=8.4Hz,2 H),7.40(
d,J=8.0 Hz,2 H),6.05(s,1 H),4.46−4.19(m,1H),4.12(dd,J=11.4Hz,J=4.2 Hz,2 H),3.44(t,J=11.2Hz,2H),3.07(s,2H),2.47(s,3H),1.73(s,3H),1.61(s,3H),1.55(d,J=12.4Hz,2H)。MS m/z:446.1 [M+H]+
ステップ4:化合物WX059−6の合成
化合物WX059−5(950mg、2.13mmol、1.00eq)をアセトニトリル(10mL)およびTHF(10mL)に溶解し、0℃で、N−ブロモスクシンイミド(682.38mg、3.83mmol、1.80eq)を加えた。25℃で、窒素ガスの保護で、撹拌しながら12時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。粗生成物をメチルtert−ブチルエーテル(20mL)およびエタノール(5mL)でスラリー化し、ろ過ケーキをろ過により収集して、目的化合物WX059−6を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.87(d,J=8.4 Hz,2H),7.49(d,J=8.0 Hz,2H),4.41(br.s.,1 H),3.93(dd,J=10.8 Hz,J=4.4 Hz,2 H),3.48−3.40(m,2H),2.77(s,3 H),2.73−2.66(m,2H),2.44(s,3H),1.71(d,J=11.6 Hz,1H),1.52(br.s.,1H),1.49(s,3H)。MS m/z:524.0[M+H]+
ステップ5:化合物WX059−7の合成
化合物WX059−6(650mg、1.24mmol、1.00eq)をエタノール(10mL)に溶解し、20℃で窒素ガスの保護で、o−フルオロアニリン(688.94mg、6.20mmol、599.08μL、5.00eq)を加え、80℃までに昇温し、撹拌しながら15時間反応させた。反応完了後、ろ過ケーキをろ過により収集し、メチルtert−ブチルエーテル(10mL)でスラリー化した。固体をろ過により収集して、目的化合物WX059−7を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ11.21(s,1 H),7.36−7.29(m,1 H),7.22−7.12(m,3 H),4.61(br. s.,1 H),3.98−3.90(m,3
H),3.48−3.39(m,3 H),2.83(s,3 H),1.68(d,J=10.0 Hz,2 H),1.47(s,3 H)。MS m/z:465.0 [M+H]+
ステップ6:化合物WX059−8の合成
化合物WX059−7(260mg、561.19μmol、1.00eq)および化合物3−アセトアミドベンゼンボロン酸(150.66mg、841.79μmol、1.50eq)をジオキサン(10mL)に溶解し、20℃で窒素ガスの保護で、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(45.83mg、56.12μmol、0.10eq)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を加え、80〜90℃までに昇温し、撹拌しながら12時間反応させた。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。粗生成物にジクロロメタン(20mL)および水(10mL)を加え、粗生成物を溶解させ、分層させ、有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液での洗浄と無水硫酸ナトリウムでの乾燥を経った後、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製により、目的化合物WX059−8を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.48(s,1 H),8.86(s,1 H),7.92(s,1 H),7.24−7.10(m,5 H),6.97(d,J=8.0 Hz,1 H),6.82(d,J=7.6 Hz,1 H),4.51−4.30(m,1 H),4.15(d,J=10.0 Hz,2 H),3.46(t,J=11.6 Hz,2 H),3.31−3.09(m,2 H),2.29(s,3 H),2.03−1.96(m,4 H),1.64(br. s.,1 H),1.60(s,3 H)。MS m/z:518.3 [M+H]+
ステップ7:化合物WX059の合成
化合物WX059−8(200mg、386.44μmol、1.00eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(88.12mg、772.88μmol、57.22μL、2.00eq)を加え、0℃で暗所で窒素ガスの保護で、N−ヨードスクシンイミド(173.88mg、772.88μmol、2.00eq)を加え、20℃までに昇温し、撹拌しながら12時間反応させた。反応完了後、水(10mL)を加え、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させた。粗生成物を分取HPLCにより精製して、目的化合物WX059を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.44(br.s.,1H),7.77(br.s.,1H),7.51−7.42(m,2 H),7.36−7.29(m,1H),7.19(br.s.,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),6.80(br.s.,1 H),4.15(d,J=11.6 Hz,2 H),3.46(t,J=11.6 Hz,2H),3.20(br.s.,1 H),2.33(s,3H),2.06(s,3H),1.71−1.67(m,4 H),1.60(s,3H)。MS m/z:644.2 [M+H]+
実施例10:WX060
化合物BA−1−1(15g、118.94mmol、1.00eq)を水(200mL)に入れ、20℃でメトキシエチルアミン(9.83g、130.83mmol、11.43 mL、1.10 eq)を加えた。100℃で撹拌しながら1.5時間反応させ、白色固体が形成された。反応完了後、ろ過を行い、且つろ過ケーキを水(200mL)で洗浄し、目的化合物WX060−2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ 5.97(d,J=2.4 Hz,1H),5.87(d,J=2.0 Hz,1H),4.15(t,J=5.0 Hz,1H),3.65(t,J=5.2 Hz,1H),3.30(s,1H),2.40(s,1H)。MS m/z:205.9 [M+Na]+
ステップ2:化合物WX060−3の合成
化合物WX060−2(8g、43.67mmol、1.00eq)を無水酢酸(20mL)に加え、20℃でメチルマロン酸(7.74g、65.50mmol、1.50eq)を加えた。80℃で撹拌しながら0.5時間反応させた、白色固体が形成された。反応完了後、ろ過を行い、且つろ過ケーキをメチルt−ブチルエーテル(100mL)で洗浄して、目的化合物WX060−3を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ 12.78(s,1H),6.25(s,1H),4.26(t,J=5.0
Hz,1H),3.70(t,J=5.0Hz,1H),3.31(s,3H),2.54(s,3H),2.00(s,3H)。MS m/z:265.9 [M+H]+
ステップ3:化合物WX060−4の合成
化合物WX060−3(10.5g、39.58mmol、1.00eq)をジクロロメタン(200mL)に加え、0℃で窒素ガスの保護で、トリエチルアミン(10.01g、98.95mmol、13.71mL、2.50eq)、DMAP(483.60mg、3.96mmol、0.10eq)およびp−トルエンスルホニルクロリド(11.32g、59.37mmol、1.50eq)を加えた。20℃で撹拌しながら12時間反応させた。反応完了後、水(200mL×2)を入れ洗浄を行った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、回転乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をメチルtert−ブチルエーテル(200mL)でスラリー化して、目的化合物WX060−4を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ 7.91(d,J=8.4
Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),6.09(s,1 H),4.22(t,J=4.8 Hz,2H),3.68(t,J=4.8Hz,2 H),3.28(s,3H),2.49(d,J=9.2 Hz,6H),1.55(s,3H)。MS m/z:442.2[M+Na]+
ステップ4:化合物WX060の合成
化合物WX060−4(1g、2.38mmol、1.00eq)をエタノール(10.00mL)に加え、20℃で化合物2−フルオロ−4−ヨードアニリン(564.09mg、2.38mmol、1.00eq)を加えた。80℃で撹拌しながら12時間反応させ、白色固体が形成された。反応完了後、ろ過を行い、且つメチルt−ブチルエーテル(10mL)で洗浄し、ろ過ケーキを得た。ろ過ケーキをジメチルスルホキシド/アセトニトリル=1/1(10mL)でスラリー化し、ろ過して、目的化合物WX060を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 11.10(s,1H),7.73(dd,J=10.2 Hz,2.0 Hz,2H),7.54(d,J=9.2Hz,1H),6.90(t,J=8.8 Hz,1H),6.52(s,1H),4.22(t,J=5.2 Hz,2H),3.61(t,J=5.2 Hz,2H),3.24(s,3H),2.54(s,2H),1.48(s,3H)。MS m/z:485.0[M+H]+
実施例11:WX061
化合物WX060−4(12.50g、29.8mmol、1.00eq)をアセトニトリル(130mL)およびジクロロメタン(130mL)に加え、0℃で、窒素ガスの保護で、N−ブロモスクシンイミド(7.96g、44.7mmol、、1.50eq)を加えた。20℃で撹拌しながら12時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ固体を得、メチルt−ブチルエーテル(100mL)で洗浄し、目標化合物WX061−1を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 7.86(d,J=8.4 Hz,2 H),7.46(d,J=8.4 Hz,2 H),4.18(t,J=5.4 Hz,2 H),3.52−3.45(m,2 H),3.24−3.18(m,3
H),2.70(s,3 H),2.42(s,3 H),1.46(s,3 H)。MS m/z:521.9 [M+H]+
ステップ2:化合物WX061−2の合成
化合物WX061−1(12.00g、24.08mmol、1.00eq)をエタノール(200mL)に加え、20℃で窒素ガスの保護で、o−フルオロアニリン(13.38g、120.40mmol、11.63mL、5.00eq)を加えた。80℃で撹拌しながら12時間反応させ、白色固体が形成された。反応完了後、ろ過を行って得られたろ過ケーキをメチルt−ブチルエーテル(100mL)で洗浄し、目的化合物WX061−2を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 11.16(s,1
H),7.38−7.28(m,1 H),7.25−7.11(m,3 H),4.36(t,J=5.2 Hz,2 H),3.63(t,J=5.2 Hz,2 H),3.26−3.22(m,3 H),2.78(s,3 H),1.48(s,3 H)。MS m/z:437.0 [M+H]+
ステップ3:化合物WX061−3の合成
化合物WX061−2(5.00g、11.43mmol、1.00eq)および3−アセトアミドベンゼンボロン酸(3.07g、17.15mmol、1.50eq)をジオキサン(100mL)に加え、20℃で窒素ガスの保護で、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(933.82mg、1.14mmol、0.10eq)を加えた。80〜90℃で撹拌しながら12時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=0/1)により精製して、目的化合物WX061−3を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ 11.36(s,1 H),8.44(s,1 H),7.80(s,1 H),7.17−7.05(m,5 H),6.88(d,J=7.6 Hz,1 H),4.35(s,2 H),3.75(t,J=5.2 Hz,2
H),3.33(s,3 H),2.35(s,3 H),2.04(s,3 H),1.62(s,3 H)。MS m/z:492.2 [M+H]+
ステップ4:化合物WX061の合成
化合物WX061−3(2.30g、4.68mmol、1.00eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(25mL)に入れ、0℃で、窒素ガスの保護で、暗所でトリフルオロ酢酸(1.07g、9.36 mmol、693μL、2.00eq)およびN−ヨードスクシンイミド(2.11g、9.36mmol、2.00eq))を加えた。20℃で撹拌しながら15時間反応させた。反応完了後、水(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させた。粗生成物を分取HPLCで精製した後、さらに、ジクロロメタン(10mL)及びメチルt−ブチルエーテル(10mL)でスラリー化し、ろ過して、目的化合物WX061を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 11.25(s,1H),10.07(s,1 H),7.71(d,J=10.0Hz,1H),7.59−7.49(m,3H),7.40(t,J=7.6 Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1 H),6.88(t,J=8.4Hz,1H),4.30(t,J=5.2 Hz,2H),3.64(t,J=5.2Hz,2H),3.23(s,3H),2.29(s,3 H),2.04(s,3H),1.44(s,3 H)。MS m/z:617.9 [M+H]+
実施例12:WX062
化合物BA−6(20.00g、46.14mmol、1.00eq)をアセトニトリル(100.00mL)およびテトラヒドロフラン(150.00mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(12.32g、69.21 mmol、1.50eq)を加えた。15℃で撹拌しながら15時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させた。粗生成物をメチルtert−ブチルエーテル/エタノール=2/1(150mL)でスラリー化し、ろ過ケーキをろ過により収集し、目的化合物WX062−1を得た。MS m/z:536.0 [M+Na]+
ステップ2:化合物WX062−2の合成
化合物WX062−1(7.00g、11.59mmol、1.29eq)およびo−フルオロアニリン(7.00g、62.99mmol、6.09mL、7.00eq)をエタノール(100.00mL)に溶解し、加熱還流下で撹拌しながら15時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させた。粗生成物をメチルtert−ブチルエーテル(200mL)でスラリー化し、ろ過ケーキをろ過により収集し、目的化合物WX062−2を得た。MS m/z:453.1 [M+H]+
ステップ3:化合物WX062−3の合成
化合物WX062−2(3.00g、6.65mmol、1.00eq)および3−アセトアミドベンゼンボロン酸(1.79g、9.98mmol、1.50eq)をジオキサン(100.00mL)に加えた後、順にPd(dppf)Cl2(486.59mg、665.00μmol、0.10eq)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(6.65mmol、10.00mL)を加えた。窒素ガスの保護で、100℃までに昇温し、撹拌しながら15時間反応させた。反応完了後、水(100mL)を加え、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/0−1/5,Rf=0.42)で精製し、目標化合物WX062−3を得た。MS m/z:506.2 [M+H]+
ステップ4:化合物WX062の合成
化合物WX062−3(400.00mg、791.23μmol、1.00eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(10.00mL)およびジクロロメタン(10.00mL)に溶解し、15℃で窒素ガスの保護で、ヨードスクシンイミド(534.03mg、2.37mmol、3.00eq)を加え、撹拌しながら15時間反応させた。LCMSでは反応が完了していないと検査され、N−ヨードスクシンイミド(534.03mg、2.37mmol、3.00eq)を追加し、15℃で撹拌を続けながら、15時間反応させた。LCMSでは反応が完了していないと検査され、15℃で撹拌を続けながら、48時間反応させた。反応完了後、水(50mL)を加え洗浄を行い、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ得られた粗生成物を分取HPLCで精製し、目標化合物WX062を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ11.33(s,1 H),10.06(s,1 H),7.71(dd,J=10.4 Hz,J=2.0 Hz,1 H),7.58−7.55(m,2 H),7.51(d,J=8.4Hz,1 H),7.40(t,J=8.0 Hz,1 H),6.95(d,J=8.0 Hz,1 H),6.88(t,J=8.0 Hz,1 H),4.16(t,J=7.6Hz,2 H),3.40(t,J=5.8 Hz,2 H),3.23(s,3 H),2.26(s,3 H),2.04(s,3H),1.44(s,3H)。MS m/z:632.0 [M+H]+
実施例13:WX109
化合物BA−5(400.00mg、1.27mmol、0.80eq)をジオキサン(8.00mL)および水(4.00mL)に溶解し、25℃で、反応液に化合物BB−18(395.53mg、1.28mmol、1.00eq)、リン酸カリウム(541.29mg、2.55mmol、2.00eq)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(104.12mg、127.50μmol、0.10eq)およびSPhos(104.69mg、255.00μmol、0.20eq)を入れた。100℃までに昇温し、撹拌しながら7時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させた。残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(10mL×3)と飽和塩化ナトリウム溶液(5mL)で洗浄し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、目的化合物WX109−1を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.21(s,1 H),7.46(d,J=6.8 Hz,1 H),7.34(t,J=8.8 Hz,1 H),7.17−7.08(m,4 H),7.06−6.98(m,1 H),4.50−4.36(m,2 H),3.67(s,3 H),2.90(s,3 H),2.22(d,J=2.4 Hz,6 H),1.58(s,3 H)。MS m/z:497.3 [M+H]+
ステップ2:化合物WX109の合成
化合物WX109−1(50.00mg、100.69μmol、1.00eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(1.00mL)に溶解し、0℃でN−ヨードスクシンイミド(45.31mg、201.38μmol、2.00eq)およびトリフルオロ酢酸(500.00μL)を添加した。25℃で、撹拌しながら16時間反応させた。反応終了後、反応液を酢酸エチル(20mL)に溶解し、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL×3)、水(20mL×2)及び飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で抽出し、洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、目的化合物WX109を得た。1H NMR(400
MHz,DMSO−d-6)δ11.38(s,1 H),7.72(d,J=10.0 Hz,1 H),7.52(d,J=8.4 Hz,1 H),7.46(d,J=8.0 Hz,1 H),7.34(t,J=7.6 Hz,1 H),7.18(d,J=7.6 Hz,1 H),6.90(t,J=8.4 Hz,1 H),4.70−4.61(m,2 H),3.60(s,3 H),3.33(s,3 H),3.01
(s,3 H),2.15(s,3 H),1.45(s,3 H)。MS m/z:623.0 [M+H]+
実施例14:WX110
化合物BA−1−2(7.20g、42.07mmol、1.00eq)を無水酢酸(70.00mL)に溶解し、25℃で2−エチルマロン酸(8.34g、63.11mmol、1.50eq)を添加した。100℃までに昇温し、撹拌しながら0.5時間反応させた。反応完了後、25℃までに冷却し、15時間静置した後固体が形成された。ろ過して且つケーキを収集し、ろ過ケーキをメチルtert−ブチルエーテル(50mL)でスラリー化した後、ろ過して乾燥し、目的化合物WX110−1を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ13.41(s,1 H),6.54(s,1 H),3.00−2.92(m,1 H),2.53(s,3 H),2.30(q,J=7.6 Hz,2
H),1.15−0.98(d,J=5.8 Hz,2 H),0.96(t,J=7.2 Hz,3 H),0.93−0.88(m,2 H)。MS m/z:261.9
[M+H]+
ステップ2:化合物WX110−2の合成
化合物WX110−1(3.70g、14.16mmol、1.00eq)をジクロロメタン(100.00mL)に溶解し、0℃でトリエチルアミン(3.58g、35.40mmol、4.91mL、2.50eq)およびDMAP(432.48mg、3.54mmol、0.25eq)を加え、次に、p−トルエンスルホニルクロリド(6.75g、35.40mmol、2.50eq)を加えた。
25℃までに自然に昇温し、撹拌しながら16時間反応させた。基質が残っていると検査
された。トリエチルアミン(1.43g、14.16mmol、1.96mL、1.00eq)およびDMAP(86.50mg、708.00μmol、0.50eq)を再び添加し、0℃で4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(2.70g、14.16 mmol、1.00eq)を添加した。反応物を自然に25℃までに昇温し、撹拌し続けながら4時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させて得られた粗生成物をさらにエタノール(100mL)でスラリー化し、ろ過し、且つ収集されたろ過ケーキを乾燥させて化合物WX110−2を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.90(d,J=8.4 Hz,2 H),7.50(d,J=8.4 Hz,2 H),6.33(s,1 H),2.87−2.83(m,1 H),2.50(s,3 H),2.44(s,3 H),2.06(q,J=7.2 Hz,2 H),1.13(q,J=6.8 Hz,2
H),0.85(t,J=7.2 Hz,3 H),0.69(d,J=4.0 Hz,2 H)。MS m/z:416.1 [M+H]+
ステップ3:化合物WX110−3の合成
化合物WX110−2(2.90g、6.98mmol、1.00eq)をジクロロメタン(30.00mL)およびアセトニトリル(50.00mL)に溶解し、25℃で窒素ガスの保護で、N−ブロモスクシンイミド(1.86g、10.47mmol、1.50eq)をバッチに加えた。25℃で、撹拌しながら15時間反応させた。反応終了後、回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(50mL)でスラリー化し、ろ過した後、ろ過ケーキを収集し、目的化合物WX110−3を得た。1H NMR(CDCl3−d)δ7.93(d,J=8.3 Hz,2 H),7.37(d,J=8.0
Hz,2 H),3.00−2.85(m,1 H),2.73(s,3 H),2.46(s,3 H),2.17(q,J=7.4 Hz,2 H),1.35−1.25(m,2 H),0.94(t,J=7.6 Hz,3 H),0.89−0.83(m,2 H)。MS m/z:494.0 [M+H]+
ステップ4:化合物WX110−4の合成
化合物WX110−3(2.5g、5.06mmol、1.00eq)をエタノール(100.00mL)に溶解し、25℃で、窒素ガスの保護で、o−フルオロアニリン(5.62g、50.60mmol、10.00eq)を添加した。100℃までに昇温し、撹拌しながら12時間反応させた。基質が残っていると検査された。o−フルオロアニリン(2.81g、25.30mmol、5.00eq)を追加し、撹拌し続けながら、12時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させ、残渣ををエタノール(50mL)でスラリー化し、ろ過した。ろ液を回転乾燥させた後、メチルtert−ブチルエーテル(50mL)でスラリー化し、ろ過し、且つ収集したろ液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=30/1−5/1)で精製し、さらに、メチルt−ブチルエーテル(50mL)でスラリー化し、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥させて、目的化合物WX110−4を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ10.99(s,1 H),7.18−7.01(m,4 H),3.01−2.90(m,1 H),2.79(s,3 H),2.16(q,J=7.4 Hz,2 H),1.41−1.32(m,2 H),0.94−0. 85(m,2 H),0.81(t,J=7.4 Hz,3 H)。MS m/z:435.0 [M+H]+
ステップ5:化合物WX110−5の合成
化合物WX110−4(420.00mg、969.37μmol、1.00eq)をジオキサン(8.00mL)および水(4.00mL)に溶解した。25℃で窒素ガスの保護で、順に化合物BB−18(375.90mg、1.21 mmol、1.25eq)、リン酸カリウム(514.42mg、2.42mmol、2.50eq)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(98.95mg、21.17μmol、0.02eq)およびSPhos(99.49mg、242.34μmol、0.25eq)を加えた。100℃までに昇温し、撹拌しながら15時間反応させた。反応完了後、脱水した後、酢酸エチル(20mL)を加え、水(10mL×3)および飽和塩化ナトリウム水溶液(5
mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させた粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、目的化合物WX110−5を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.13(s,1 H),7.44(d,J=7.6 Hz,1 H),7.33(t,J=7.6 Hz,1 H),7.16−7.10(m,5 H),4.49−4. 44(m,1 H),4. 41−4. 33(m,1 H),2.97−2.91(m,1 H),2.89(s,3
H),2.30(s,3 H),2.21(s,3 H),2.10(q,J=7.2
Hz,2 H),1.40−1.32(m,2 H),0.95(q,J=4.4 Hz,2 H),0.76(t,J=7.2 Hz,3 H)。MS m/z:537.3
[M+H]+
ステップ6:化合物WX110の合成
化合物WX110−5(40.00mg、74.54μmol、1.00eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(1.00mL)に溶解し、0℃で順にN−ヨードスクシンイミド(33.54mg、149.08μmol、2.00eq)とトリフルオロ酢酸(1.00mL)を加えた。25℃までに昇温し、撹拌しながら16時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(10mL)を加え、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL×3)と水(10mL×2)および飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、目的化合物WX110を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ11.31(s,1 H),7.74(d,J=9.8 Hz,1 H),7.53(d,J=7.6Hz,1 H),7.45(d,J=7.6Hz,1 H),7.34(t,J=7.4Hz,1 H),7.21(d,J=8.0 Hz,1 H),7.02(t,J=8.4 Hz,1 H),4.70−4.61(m,2 H),3.10(m,1 H),3.01(s,3 H),2.21(s,3 H),2.14(s,3 H),2.00(d,J=7.2 Hz,2 H),1.23(s,2 H),0.91(d,J=10.8 Hz,2 H),0.70(t,J=7.2 Hz,3 H)。MS m/z:663.0 [M+H]+
実施例15:WX118&119
化合物WX049−5(3.15g、8.31mmol、1.00eq)をジオキサン(50mL)および水(10mL)に溶解した。15℃で、順に化合物BB−9(5.17g,16.61mmol,2.00eq)およびSPhos(341.04mg,830.74μmol,0.10eq)、リン酸カリウム(3.53g、16.61mmol、2.00eq)および酢酸パラジウム(93.25mg、415.37 μmol,0.50 eq)を加えた。反応物を100℃までに昇温し、撹拌しながら32時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ得られた粗生成物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン(15mL×3)で洗浄した。合わせた有機相を水(40mL×3)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1−1/1)で分離精製し、目的化合物WX118−1を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ12.57(s,1 H),11.32(m,1 H),9.18(m,1 H),7. 38−7. 36(m,1 H),7.31−7.28(m,1 H),7.18−7.11(m,3 H),7.09(m,1 H),3.00(m,1 H),2.06(s,3 H),1.98(s,3 H),1. 43−1.39(s,3 H)。MS m/z:484.1 [M+H]+
ステップ2:化合物WX118−2の合成
化合物WX118−1(0.32g、661.83μmol、1.00eq)をジクロロメタン(4.80mL)に溶解し、暗所で0℃で順にトリフルオロ酢酸(1.48g、12.97mmol、19.59eq)およびN−ヨードスクシンイミド(178.68mg、794.19μmol、1.20eq)を添加し、15℃で撹拌しながら24時間反応させた。反応終了後、反応液を順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×3)および水(50mL×2)で洗浄し、さらに、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ目的化合物WX118−2を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ12.23−11.34(m,1 H),7.72(d,J=10.4 Hz,1 H),7.53(d,J=7.8 Hz,1 H),7.42−7. 35(m,1 H),7.34−7.26(m,1 H),7. 10(d,J=7.6Hz,1 H),6.93(t,J=8.4 Hz,1 H),3.01(s,3 H),2.67(s,1 H),2.33(s,1 H),2.06(s,3 H),1.99(s,3 H),1.43(s,
3 H)。MS m/z:609.9 [M+H]+
ステップ3:化合物WX118および化合物WX119の合成
WX118−2を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件クロマトグラフィーカラム:Chiralpak AD−3100×4.6mmI.D.、3μm、移動相:A:CO2B:エタノール(0.05%DEA);勾配: 5%Bから均一速度で4.5分間40%Bに上昇させた後、2.5分間保持し、さらに5%Bで1分間溶出;流速:2.8mL/min、カラム温度:40℃)で分離し、回転異性体WX118およびWX119が得られた。保持時間はそれぞれに5.934min、4.958minであり、比率は6:7であった。
WX118
1H NMR(DMSO−d6)δ11.33(m,1 H),7.72−7. 35(m,1 H),7.37−7.10(m,1 H),6.92(t,J=8.4 Hz,1 H),(s,3 H),3.01(m,2 H),2.50(s,3 H),2.06(s,3 H),2.00(s,3 H),1.43(s,1 H)。MS m/z:609.9 [M+H]+
WX119
1H NMR(DMSO−d6)δ11.35−11.26(m,1 H),7.75−7.68(m,1 H),7.59−7.25(m,3 H),7.10(m,1 H),6.89−6.95(m,1 H),3.00(s,3 H),2.06(s,3 H),1.99(s,3 H),1.43(s,3 H)。MS m/z:610.0 [M+H]+
実施例16:WX034
化合物BA−3(500.00mg、897.10μmol、1.00eq)をクロロホルム(5.00mL)およびN、N−ジメチルホルムアミド(5.00mL)に溶解し、0℃で、ピリジン(4.90g、61.94mmol、69.05eq)を入れた後、塩化アセチル(211.27mg、2.69mmol、3.00eq)を滴下した。20℃で撹拌しながら12時間反応させた。反応完了後、溶媒を回転乾燥させた。残渣を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を順に希
塩酸(0.5M、10mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL×2)、水(10mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機相そ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をメチルtert−ブチルエーテル(18mL)でスラリー化し、ろ過して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、目的化合物WX034を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ11.28(s,1 H),10.05(m,2 H),7.72−7.69(m,1 H),7.56(m,1 H),7.52(m,1 H),7.40(m,1 H),6.97(m,1 H),6.86(m,1 H),3.03(m,1 H),2.31(m,3 H),2.04(s,3 H),1.44(s,3 H),1.19(m,2 H),0.90(m,2 H)。MS m/z:600.1 [M+H]+
実施例17:WX035
化合物BA−1−4(300.00mg、747.33μmol、1.00eq)および2−フルオロ−4−アニリン(531.37mg、2.24mmol、3.00eq)をエタノール(4.00mL)に溶解し、90℃で撹拌しながら16時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、ろ過ケーキをろ過により収集した。ろ過ケーキをカラムクロマトグラフィー(メチルt−ブチルエーテル)で精製して粗生成物を得た。粗生成物をさらに分取TLC(DCM)により精製し、目的化合物WX035を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ10.99(s,1 H),7.48−7.42(m,2 H),6.74−6.20(m,1 H),6.22(s,1 H),2. 91−2.88(m,1 H),2.59(m,3 H),1.64(s,3 H),1.36−1.34(s,2 H),0.94−0.93(s,2 H)。
実施例18:WX039
化合物BB−1(500.00mg、2.33μmol、1.00eq)、Pd(PPh3)2Cl2(163.54mg、233.00μmol、0.10eq)、ヘキサメチルジチン(839.72mg、2.56mmol、1.10eq)を無水トルエン(15.00mL)に加え、110℃までに昇温し、窒素ガスの保護で、撹拌しながら16時間反応させた。室温に冷却した後、化合物BA−1(976.83mg、2.33mmol、1.00eq)およびジオキサン(15.00mL)を加え、窒素ガスの保護で、100℃までに昇温し、撹拌しながら24時間反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、フッ化カリウム(0.5g)を加え、30分間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン(30mL×3)で洗浄した。有機相を収集し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をメタノール(30mL)に加え、30分間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキをメタノール(80mL)で洗浄し、次いで回転乾燥させ原料BA−1を回収した。合わせた濾液を回転乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1−0/1)で精製により化合物WX039−1を得た。MS m/z:475.2 [M+H]+
ステップ2:化合物WX039の合成
化合物WX039−1(44.00mg、60.74μmol、1.00eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(1.00mL)に溶解し、25℃で、トリフルオロ酢酸(1.00mL)とN−ヨードスクシンイミド(45.00mg、200.02μmol、3.29eq)をバッチに加えた。25℃で撹拌しながら32時間反応させた。LCMSでは反応が完了していないと検査され、N−ヨードスクシンイミド(40.00mg)を追加し、撹拌し続けながら6時間反応させた。反応完了後、塩化メチレン(20mL)で希釈し、次いで炭酸ナトリウム(2g)でガスが生成されなくなるまで反応をクエンチさせた。混合物がろ過を経ってろ液を収集し、回転乾燥させ得られた粗生成物を分取HPLCで精製し、乾燥して目的化合物WX039を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.04(s,1 H),8.27−8.25(s,1 H),7.95(m,1 H),7.87−7.83(m,1 H),7.49−7.47(m,1 H),7.46−7.42(m,1 H),7.11−7.09(m,1 H),6.73−6.70(m,1 H),2.98−2.92(s,1 H),2.40(s,3 H),2.24(s,3 H),1.62(m,3 H),1.43−1.38(m,2
H),0.98−0.97(m,2 H)。MS m/z:601.1 [M+H]+実施例19:WX048
化合物BA−1(75.10mg、179.14μmol、1.00eq)をジオキサン(4.00mL)および水(1.00mL)に溶解し、25℃で、窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3(8.20 mg、8.96 μmol、0.05eq)、リン酸カリウム(76.05mg、358.28μmol、2.00eq)、SPhos(7.35mg、17.91μmol、0.10eq)および化合物BB−2(100.00mg、358.28μmol、2.00eq)を加えた。120℃までに昇温し、撹拌しながら21時間反応させた。反応完了後、ケーキをろ過し、酢酸エチル(10mL×3)で洗浄し、濾液を合わせた。順に水(15mL×3)および飽和塩化ナトリウム溶液(15mL)で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル(15mL)で抽出した。二回の有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(PE/EA=1/1)により精製して、化合物WX048−1を得た。MS m/z:492.1 [M+H]+
ステップ2:化合物WX048の合成
化合物WX048−1(50.00mg、101.73μmol、1.00eq)をトリフルオロ酢酸(250.00μL)とN、N−ジメチルホルムアミド(500.00μL)の混合溶媒に加え、0℃でN−ヨードスクシンイミド(45.78mg、203.46μmol、2.00eq)を加えた。25℃で、撹拌しながら16時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(20mL)で希釈し、順に飽和亜硫酸ナトリウム(20mL×2)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL×2)で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製し、乾燥して、目的化合物WX048を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.22(s,1 H),10.13(s,1 H),7.75−7.72(m,1 H),7.65−7.64(m,2 H),7.54−7.52(m,1 H),7.32(m,1 H),6.92−6.90(m,1 H),3.08−3.07(m,1 H),2.37(s,3 H),2.06(s,3 H),1.46(s,3 H),1.23−1.22(m,2 H),0.96−0.88(m,2 H)。MS m/z:618.1 [M+H]+
実施例20:WX071
化合物WX068(55.00mg、88.93μmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(2.00mL)および水(2.00mL)に溶解し、窒素ガスの保護で、硫酸水素カリウム(54.13mg、177.86μmol、2.00eq)を添加した。15℃で撹拌しながら16時間反応させた。反応完了後、水(20mL)を加え希釈を行い、水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し洗浄した。収集した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥して、目的化合物WX071を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.12(s,1 H),7.55−7.42(m,2 H),7.35−7.30(m,2 H),6.74−6.70(m,1 H),4.35−4.28(m,1 H),2.98−2.93(m,1 H),2.87(s,3 H),2.44(s,3 H),1.61(s,3 H),1.40−1.38(m,2 H),0. 99−0.90(m,2
H)。MS m/z:635.0 [M+H]+
実施例21:WX083&WX084
化合物WX068を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件キラルカラム:Chiralpak OD−3 150×4.6mmI.D.、3μm;移動相:A:CO2、B:40%エタノール(0.05%DEA);流量:2.4mL/min;波長:220nm)で分離して、回転異性体WX083およびWX084を得ることができ、保持時間はそれぞれに5.88 min、6.79 minであり、比率が1:1であった。
WX083
1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.03(s,1 H),7.42−7.35(m,2 H),7.33−7.28(m,2 H),7.19−7.12(m,2 H),6.64−6.60(m,1 H),4.09−3.86(m,2 H),2.89−2.85(m,1 H),2.40(s,3 H),2.33(s,3 H),1.52(s,2 H),1.30−1.20(m,2 H),1.18−1.13(m,1 H),0.89−0.88(m,2 H)。MS m/z:619.1 [M+H]+
WX084
1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.08(s,1 H),7.49−7.72(m,2 H),7.40−7.36(m,2 H),7.26−7.19(m,2 H),6.72−6.68(s,1 H),4.16−3.93(m,2 H),2.93(m,1 H),2.48(s,3 H),2.40(s,3 H),1.63−1.59(s,2 H),1.38−1.30(m,2 H),1.29−1.20(m,1 H),0.96(m,2 H)。MS m/z:619.1 [M+H]+実施例22:WX092
化合物WX088−2(50.00mg、87.51μmol、1.00eq)をジクロロメタン(2.00mL)に溶解し、0℃で順にトリエチルアミン(17.71mg、175.02μmol、2.00eq)、DMAP(2.14mg、17.50μmol、0.20eq)及びスルファモイルクロリド(12.13mg、105.01μmol、1.20eq)を添加した。25℃までに昇温し、撹拌しながら1時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、目的化合物WX092を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.19(s,1 H),7.50−7.45(m,5 H),7.43−7.16(m,1 H),6.76−6.71(m,1 H),4.91(m,1 H),4.83(s,2
H),4.39−4.38(s,2 H),2.98−2.96(m,1 H),2.49(s,3 H),1.59(s,3 H),1.41(m,2 H),1.00(m,2 H)。MS m/z:651.1 [M+H]+
実施例23:WX100
化合物WX100−1(220.00mg、157.71μmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(2.00mL)に溶解し、窒素ガスの保護で、TBAF(1M、565.02 μL,3.58 eq)を加えた。0℃で撹拌しながら2時間反応させた。反応完了後、水(30mL)を加え、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1−1/1)により精製し得られた粗生成物をさらに分取HPLC(ギ酸系)で精製し、目的化合物WX100を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.24(s,1 H),7.68−7.66(m,1 H),7.52(m,1 H),7.49−7.44(m,2 H),7.43−7.39(m,1 H),7.25(m,1 H),6.76−6.71(s,1 H),4.47−4.31(m,2 H),4.01−3.95(s,3 H),3.67(s,1 H),3.04−2.95(s,1 H),2.48(m,2
H),1.58(s,3 H),1.43−1.38(m,2 H),0.98(m,2 H)。MS m/z:665.3 [M+H]+
実施例24:WX102
化合物WX101(100.00mg、175.01μmol、1.00eq)をジクロロメタン(2.00mL)に溶解し、0℃で、窒素ガスの保護で、トリエチルアミン(35.42mg、350.03μmol、2.00eq)および塩化アセチル(20.61 mg、262.52μmol、1.50eq)を添加した。0℃で、撹拌しながら20分間反応させた。反応完了後、反応液を水(20mL)に注ぎ、水相を塩化メチレン(40mL×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、目的化合物WX102を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.21(s,1 H),7.47−7.44(m,1 H),7.40−7.34(m,3 H),7.23(s,1 H),6.96(m,1 H),6.73−6.70(m,1 H),4.03(s,2 H),2.94−2.88(m,1 H),2.60(s,3 H),2.16(s,3 H),1.62(s,3 H),1.37−1.32(m,2 H),0.92−0.88(m,2 H)。MS m/z:614.2 [M+H]+
実施例25:WX103
化合物WX104(120.00mg、129.78μmol、1.00eq)をジクロロメタン(2.00mL)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸(2.00mL)を滴下した。45℃までに昇温し、撹拌しながら16時間反応させた。反応完了後、反応液を酢酸エチル(25mL)で希釈し、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL×3)、水(15mL)及び飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得、粗生成物を分取HPLCで精製し、目的化合物WX103を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.28(s,1 H),8.66(m,1 H),7.70(m,1 H),7.51(s,1 H),7.73(m,3 H),6.83(m,2 H),5.88(m,2 H),3.02(m,1 H),2.31(s,3 H),1.43(s,3 H),1.19(m,2 H),0.89(m,2 H)。MS m/z:650.5 [M+H]+
実施例26:WX105
化合物WX079(65.00mg、116.42μmol、1.00eq)をピリジン(2.00mL)に溶解し、0℃でメタンスルホニルクロリド(200.00mg、1.75mmol、15.00eq)を添加した。25℃までに昇温し、撹拌しながら2時間反応させた。反応完了後、反応液に酢酸エチル(25mL)を入れ希釈を行い、順に0.5M塩酸水溶液(15mL×3)、飽和炭酸水素アンモニウム溶液(15mL×2)、水(15mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)を洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、目的化合物WX105を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ11.18(s,1 H),8.34(m,1 H),7.72−7.69(m,1 H),7.52−7.50(m,1 H),6.99−6.98(m,1 H),6.90−6.87(m,1 H),6.85−6.83(m,1 H),3.31(s,3 H),3.02(m,1 H),2.35(s,3 H),1.44(m,3 H),1.21− 1.18(m,2 H),0.90(m,2 H)。MS m/z:637.0 [M+H]+
実施例27:WX036
化合物BA−1(2.00g、4.77mmol、1.00eq)、化合物BB−3(1.73g、9.54mmol、2.00eq)、炭酸セシウム(3.11g、9.54mmol、2.00eq)、酢酸パラジウム(107.10g、477.00μmol、0.10eq)、SPhos(445.22mg、954.00μmol、0.20eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(80.00mL)に溶解した。窒素ガスの保護で、100℃までに昇温し、撹拌しながら16時間反応させた。ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン(30mL×3)で洗浄した。ろ液を収集し、回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン(200mL)に溶解し、水(200mL×3)、飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物が順にカラムクロマトグラフィー(DCM、DCM/EA=10/1)での精製と分取HPLCでの精製を経って、化合物WX036−1を得た。MS m/z:476.2 [M+H]+
ステップ2:化合物WX036−2の合成
化合物WX036−1(99.00mg、208.22mmol、1.00eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(2.00mL)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸(2.00mL)およびN−ヨードスクシンイミド(49.49mg、218.63μmol、1.05eq)を加えた。20℃で、撹拌しながら16時間反応させた。LCMSでは反応が完了していないと検査され、N−ヨードスクシンイミド(49.49mg、218.63μmol、1.05eq)を追加した。撹拌し続けながら、16時間反応させた。反応終了後、塩化メチレン(20mL)で希釈し、水(10mL×3)、飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL×2)での洗浄および飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)での洗浄を経ってし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ化合物WX036−2を得た。MS m/z:602.1 [M+H]+
ステップ3:化合物WX036の合成
化合物WX036−2(100.00mg、166.29mmol、1.00eq)を酢酸(4.00mL)に溶解し、10℃で亜鉛粉末(108.74mg、1.66mmol、10.00eq)を添加し、20℃撹拌しながら1.5時間反応させ、中間体が生成されたが観察された。無水酢酸(2.00mL)を加え、20℃で撹拌し続けながら1時間反応させた。反応完了後、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン(30mL)で洗浄した。ろ液を収集し、順に水(40mL)、飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより分離精製し、さらに分取TLC(DCM/EA=4/1)により精製して目的化合物WX036を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.26(s,1H),8.08(m,1 H),7.65(m,1H),7.49−7.43(m,2H),7.15−7.13(m,1H),7.03−7.01(m,1H),6.78−3.74(m,1H),2.94(s,1H),2.30(s,3H),2.05−2.03(m,7H),1.62(s,3H),1.36(m,2H),0.97−0.95(m,2H)。MS m/z:602.0 [M+H]+
実施例19のステップ1〜2の合成方法を参照することによって、以表の各実施例の化合物または中間体を合成した。表中の構造は、可能な異性体も表す。
化合物BB−20(420.00mg、1.94mmol、1.00eq)、Pd(PPh3)2Cl2(272.91mg、388.82μmol、0.20eq)、ヘキサメチルジチン(955.41mg、2.92mmol、604.69μL、1.50eq)を無水トルエン(12.00mL)に入れ、110℃までに昇温し、窒素ガスの保護で、撹拌しながら20時間反応させた後、化合物BA−1(650.66mg、1.55mmol、0.80eq)およびジオキサン(15.00mL)を加え、窒素ガスの保護で、110℃までに昇温し、撹拌しながら28時間反応させた。反応完了後、室温までに冷却し、フッ化カリウム(0.5g)を加えて30分間撹拌し、ジクロロメタン(50mL)で希釈した後ろ過した。有機相を収集し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、化合物WX115−1を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.03(s,1 H),9.52(s,1 H),8.37(s,1 H),8.14(s,1 H),7.18−7.06(m,3 H),7.1
8−6.98(m,1 H),3.02−2.92(m,1 H),2.37(s,3 H),2.27(s,3 H),1.58(s,3 H),1.44−1.34(m,2
H),1.00−0.92(m,2 H)。MS m/z:587.1 [M+H]+ステップ2:化合物WX115の合成
化合物WX115−1(70.00mg、147.22μmol、1.00eq)をジクロロメタン(1.00mL)に溶解し、0℃で順にトリフルオロ酢酸(308.00mg、2.70mmol、200.00μL、18.35eq)およびN−ヨードスクシンイミド(33.12mg、147.22μmol、1.00eq)をバッチに加えた。21℃までに昇温し、暗所で撹拌しながら2時間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ、残渣を酢酸エチル(15mL)で希釈し、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL×3)、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(10mL×2)、水(10mL×2)および飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過により除去し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製し、乾燥させて、目的化合物WX115を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ10.98(s,1H),9.58(s,1H),8.40(s,1H),7.88(s,1H),7.50−7.43(m,2H),6.72(t,J=8.6 Hz,1H),2.99−2.95(m,1H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),1.62(s,3H),1.45−1.39(m,2H),1.02−0.95(m,2H)。MS m/z:601.8 [M+H]+
実施例37:WX113 & WX114
化合物WX086が超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラムタイプ:Chiralpak OJ−3 100×4.6mm I.D.,3μm;移動相:A:CO
2 B:メタノール(0.05%DEA);勾配:5%Bから均一速度で4.5分間以内に40%とした後、2.5分間保持し、5%Bで1分間溶出した。流量:2.8mL/分;カラム温度:40℃)を経って、回転異性体WX113およびWX114を得ることができ、保持時間はそれぞれに4.503min、4.166minであり、比率が1:1であった。
化合物WX113 1H NMR(400MHz,DMSO−d-6)δ11.31(s,1H),9.22(s,1H),7.73(dd,J=10.0Hz,J=1.6 Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.43−7.38(m,1H),7.36−7.30(m,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),6.89(t,J=8.0Hz,1H),3.08−3.04(m,1H),3.02(s,3H),2.24(s,3H),2.07(s,3H),1.45(s,3 H),1.27−1.16(m,2H),1.00−0.86(m,2H).650.0 [M+H]+
化合物WX114 1H NMR(400 MHz,DMSO−d-6)δ11.31(s,1 H),9.22(s,1 H),7.73(dd,J=10.4 Hz,J=2.0 Hz,1 H),7.53(d,J=8.8 Hz,1 H),7.43−7.38(m,1 H),7.36−7.30(m,1 H),7.12(d,J=7.6 Hz,1 H),6.89(t,J=8.4 Hz,1 H),3.08−3.04(m,1 H),3.02(s,3 H),2.24(s,3 H),2.07(s,3 H),1.45(s,3 H),1.27−1.15(m,2 H),1.01−0.85(m,2 H).650.0 [M+H]+
実施例38:WX088
化合物BA−2(5.06g、9.60mmol、0.80eq)および化合物BB−4(4.00g、12.00mmol、1.00eq)をジオキサン(80.00mL)に溶解し、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(979.97mg、1.20mmol、0.10eq)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40.00mL)を加えた。60℃までに昇温し、窒素ガスの保護で、撹拌しながら12時間反応させた。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、ろ液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1−1/1)で精製して、化合物WX088−1を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ7.99 −7.94(s,4H),7.41−7.40(m,3 H),7.13(m,1 H),6.07−6.05(m,1 H),4.38−4.37(d,J=6.00,2 H),2.86−2.82(m,1 H),2.53(m,3 H),2.33(m,3 H),1.67(s,3 H),1.50−1.47(m,9 H),0.95−0.90(m,2 H),0.87− 0.84(m,2 H)。MS m/z:551.1 [M+H]+
ステップ2:化合物WX088−2の合成
化合物WX088−1(600.00mg、988.99μmol、1.00eq)をエタノール(10.00mL)に溶解し、窒素ガスの保護で、順に2−フルオロ−4−ヨードアニリン(1.17g、4.94mmol、5.00eq)を入れた。80℃までに昇温し、撹拌しながら12時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1−1/1)で精製し、精製した化合物WX088−2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ10.41(s,1 H),8.08(m,2 H),7.47(m,1 H),7.45−7.35(m,3 H),7.25(m,1 H),7.13(m,1 H),6.72−6.67(m,1 H),4.00−3.95(m,2 H),3.47(s,3 H),2.82−2.81(m,1 H),2.22(s,3 H),1.25−1.22(m,2 H),0.90−0.83(m,2 H)。MS m/z:572.0 [M+H]+
ステップ3:化合物WX088の合成
化合物WX088−2(600.00mg、988.99μmol、1.00eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(4.00mL)に溶解し、0℃で順にトリエチルアミン(70.84mg、700.06μmol、2.00eq)、メタンスルホニルクロリド(48.12mg、420.04μmol、1.20eq)を添加した。25℃までに昇温し、撹拌しながら1時間反応させた。反応完了後、水(20.00mL)を反応液に加え、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、目的化合物WX088を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.13(s,1 H),7.49 −7.38(m,5 H),7.18−7.15(m,1 H),6.73−6.68(m,1 H),4.96−4.93(m,1 H),4.39−4.36(m,2 H),2.96−2.92(m,4 H),1.58(s,3 H),1.38−1.36(m,2 H),0.97(m,2 H)。MS m/z:650.5 [M+H]+
実施例38のステップ1〜2の合成方法を参照して、下表における各実施例を合成した。表中の構造は、可能な異性体も表す。備考:この表において、全ての分子反応条件は(アルカリ:炭酸水素ナトリウム、溶媒:DMF)
窒素ガスの保護で、ホルムアルデヒド(130.83mg、871.36μmol、120.03μL、20%純度、5.00eq)、酢酸(10.46mg、174.27μmol、9.97μL、1.00eq)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(73.87mg、348.54μmol、2.00eq)を順に0℃で化合物WX097(120mg、174μmol、1.00eq)の1,2−ジクロロエタン(2mL)溶液に加えた。反応液を20℃で12時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させて粗生成物を得、粗生成物を分取HPLCで精製し、化合物WX098を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ11.25(s,1 H),10.16(br. s.,1 H),7.72(dd,J=9.8 Hz,J=2.0 Hz,1 H),7.62−7.56(m,2 H),7.55−7.49(m,2 H),7.48−7.43(m,1 H),6.85(t,J=8.6 Hz,1 H),4.37−4.24(m,2 H),3.10−3.02(m,1 H),2.76(d,J=4.4 Hz,3 H),2.71(d,J=4.8 Hz,3 H),2.37(s,3 H),1.44(s,3 H),1.26−1.16(m,2 H),0.98−0.84(m,2 H). MS m/z:600 [M+H]+
実施例47:WX101
化合物BA−2(2.00g、3.79mmol、1.00eq)および化合物BB−16(2.42g、5.69mmol、1.50eq)をN、N−ジメチルホルムアミド(10.00mL)に溶解し、Pd(PPh3)4(438.27mg、379.27μmol、0.10eq)とフッ化セシウム(576.11mg、3.79mmol、1.00eq)およびヨウ化第一銅(361.16mg、1.90mmol、0.50eq)。窒素ガスの保護で、反応系を60℃までに昇温し、撹拌しながら2時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1−1/1)で精製した後、化合物WX101−1を得た。MS m/z:537.1 [M+H]+
ステップ2:化合物WX101−2の合成
化合物WX101−1(1.50g、749.73μmol、1.00eq)をエタノール(10.00mL)に懸濁し、窒素ガスの保護で、順に2−フルオロ−4−ヨードアニリン(4.64g、19.58mmol、26.11eq)を加えた。80℃までに昇温し、撹拌しながら16時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1−1/1)で精製し、精製した化合物WX101−2を得た。MS m/z:602.2 [M+H]+
ステップ3:化合物WX101の合成
化合物WX101−2(210.00mg、182.98μmol、1.00eq)をエタノール(4.00mL)および水(2.00mL)に懸濁し、順に還元鉄粉(195.03mg、3.49mmol、19.08eq)および塩化アンモニウム(186.79mg、3.49mmol、19.08eq)を加えた。窒素ガスの保護で、70℃までに昇温し、撹拌しながら1時間反応させた。反応完了後、反応液を回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(PE/EA=1/1)により精製した後、さらに分取HPLCにより精製して、目的化合物WX101を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.20(s,1H),7.46(dd,J=9.6Hz,J=2.0Hz,1H),7.41(d,J=8.4 Hz,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),6.71(t,J=7.6Hz,1H),6.58−6.49(m,3H),3.98(s,2H),2.91−2.86(m,1H),2.55(s,3H),1.63(s,3H),1.36−1.30(m,2H),0.90−0.84(m,2H)。MS m/z:572.2 [M+H]+
実施例48:WX091 & WX095
化合物BA−3(300.00mg、538.26μmol、1.00eq)をジクロロメタン(4.00mL)に溶解し、0℃で順にトリエチルアミン(108.93mg、1.08μmol、2.00eq)、DMAP(131.52mg、1.08μmol、2.00eq)および化合物tert−ブチルスルフィニルクロリド(90.83mg、645.91μmol、1.20eq)に溶解した。0℃で、撹拌しながら15分間反応させた。反応完了後、反応液を水(30mL)に注いで、ジクロロメタン(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(PE/EA=1/2)で精製して、化合物WX091を得た。MS m/z:662.0 [M+H]+
ステップ2:化合物WX095の合成
化合物WX091(47.00mg、71.05μmol、1.00eq)をテトラヒドロフラン(2.00mL)および水(2.00mL)に溶解し、0℃で、窒素ガスの保護で、硫酸水素カリウム(174.71mg、142.10μmol、2.00eq)を添加した。20℃で、撹拌しながら6時間反応させた。水(20mL)を加え希釈を行い、水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し洗浄した。収集した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、目的化合物WX095を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3−d)δ11.14(s,1 H),7.49 −7.42(m,1 H),7.38−7.36(m,1H),6.99−6.97(m,1 H),6.75−6.72(m,1 H),2.96−2.94(m,1 H),2.40(s,3 H),1.61(s,3 H),1.45(m,9 H),1.39−1.37(m,2H),0.99(m,2 H)。
MS m/z:677.9 [M+H]+
実施例48のステップ1から2の合成方法を参照して、下表における各実施例を合成した。表中の構造は、可能な異性体も表す。
生物学的試験方法一:MEKランスウルトラ実験
化合物を2つの複製ウェルで3倍勾配で10個濃度に希釈した。最終試験濃度は10μMから0.51nMの範囲でした。0.07nM活性化MEK1(Millipore#14−429)、2nM非活性化ERK(Millipore#14−515)を化合物またはDMSOと混合し、23℃で30分間インキュベートし、50nM ULightで標識したMBP(PerkinElmer#TRF0109)と50μM ATP(Invitrogen#PV3227)を入れ、反応を開始させ、23℃で90分間インキュベーションした。15mMの最終濃度でEDTAを添加して反応を終了させた後、2n
MのEuで標識した抗リン酸化抗体(PerkinElmer#TRF0201−M)を添加し、1時間インキュベートした。蛍光シグナルデータは、Envisionプレートリーダー(PerkinElmer)で採集した(励起バンド:320nm、発光バンド:665nM/615nM)。データ分析とマッピングは、XLfit5ソフトウェアを使用して実行された。実験結果を表5に表した。
生物学的試験方法二:細胞活力実験
HT29およびA375細胞を96ウェル細胞培養プレートに、それぞれにウェルあたり40,000個細胞およびウェルあたり20,000個細胞で播種し、一晩培養した。化合物を1:3の比率で連続希釈し、希釈した後、細胞培養培地に添加し、37℃のインキュベーターで細胞とともに3日間インキュベートした。96ウェル細胞培養プレートをインキュベーターから取り出し、室温で30分間平衡化し、CellTiter−Glo試薬(PromegaCat#G7573)を1:2の比率で加え、シェーカーで2分間混合して、細胞溶解を促進した。細胞培養プレートを室温で10分間インキュベートした後、Envisionプレートリーダー(PerkinElmer)で数値を読み取った。XLfit5ソフトウェアを使用しデータ分析とマッピングが実行され、実験結果を表5に示した。
生物学的試験方法三:HL−29細胞皮下異種移植腫瘍BALB/cヌードマウスモデルのinvivo薬効学的研究
ヒト大腸癌HT−29細胞(ATCC−HTB−38)を、McCoyの5a培地(Gibco、1835937)に10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンを入れ、37℃、5%CO2との培養条件下、in vitroで単層培養した。トリプシン−EDTAで週に2回定期的に消化処理を行い継代した。細胞の飽和度が80%〜90%である場合、細胞を収集し、カウントし、および接種した。0.1mL(5×106個)HT−29細胞を各ヌードマウスの右背中に皮下接種した。平均腫瘍体積が100〜180mm3に達したとき、グループ分けに投与(QD、14〜21日)を開始した。ノギスを使用して、腫瘍の直径を週に2回測定した。腫瘍体積の計算式は次の通りであった。V=0.5a×b2。aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表した。化合物の抗腫瘍効果をTGI(%)で評価し、腫瘍成長阻害率を反映した。TGIの計算(%):TGI(%)=[(1−(ある処理グループの投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理グループの投与開始時の平均腫瘍体積))/(溶媒対照グループの治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照グループの治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。実験結果を表6に示した。
生物学的試験方法四:C57BL/6マウス体内における試験化合物の薬物代謝動態学研究
実験資料:
C57BL/6マウス(オス、18〜22g、7〜9週齢、上海Lingchang)
実験操作:
静脈内注射および経口投与後、げっ歯類の化合物薬物代謝特性は、標準プロトコルによって検出され、実験では、候補化合物を透明な溶液に調合し、ラットに単回静脈内注射と経口投与を行った。溶媒が一定比率であるDMSO、PEGおよび水またはソルトール、HPMCおよびSLS水溶液を静脈内注射および経口投与した。24時間以内に全血サンプルを収集し、3000rpmで15分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得って、内部標準を含む4倍容量のアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して得られた上清液に、等量体積の水を入れ、さらに遠心分離し、得られた上清液をサンプリングされ、LC−MS/MS分析によって血漿濃度を定量的に分析し、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス率、半減期、薬物−時間曲線下面積、およびバイオアベイラビリティなどの薬物代謝パラメーターは計算された。
実験結果:
Claims (25)
- 式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
nは、0、1または2から選択されるものであり;
rは、0、1、2または3から選択されるものであり;
mは0または1から選択されるものであり、mが0から選択されている場合、
環Aは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールから選択されるものであり;
Lは、単結合、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された:−NH−、−NH−C(=O)−、−NH−C(=O)−O−、−NH−S(=O)2−、−NH−S(=O)−、−NH−C(=O)−NH−、から選択されるものであり;
R1はHから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された:NH2、C1−6アルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3ヘテロアルキル、から選択されるものであり;
R2はHから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された:C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、から選択されるものであり;
R3は、H、F、Cl、Br、Iから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された:C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−4アルキニル、C1−4アルケニル、フェニル、から選択されるものであり;
R4、R5はそれぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、NH2、OHから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された:C1−6アルキル、C1−3アルコキシ、から選択されるものであり;
あるいは、R3とR4は結合して、5〜7員シクロアルキル、5〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜7員アリール、または5〜7員ヘテロアリールから選択される1つを形成し;
R6、R7は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、CH3、Et、CH3−O−、CH3−CH2−O−から選択されるものであり;
Rは、F、Cl、Br、I、OHから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のR’で任意に置換された:NH2、C1−3アルキル、C1−3ヘテロアルキル、から選択されるものであり;
R’は、F、Cl、Br、I、NH2またはC1−3アルキルから選択されるものであり;
前記5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロシクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、C1−3ヘテロアルキル、5〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜7員アリール基、5〜7員ヘテロアリール基における「ヘテロ」は、それぞれ独立に−NH−、N、−O−、−S(=O)2−、−S(=O)2−NH−、−NH−S(=O)2−NH−、−C(=O)−NH−、−S(=O)−、−C(=O)−、−S(=O)−NH−、−OC(=O)−NH−から選択されるものであり;
以上のいずれかの場合には、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に1、2、3または4から選択される。] - 前記R’は、F、Cl、Br、I、NH2またはCH3から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
- 前記Rは、F、Cl、Br、I、OHから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のR’で任意に置換された:NH2、メチル、エチル、C1−3アルキル−S(=O)2−NH−、C1−3アルキル−S(=O)2−、C1−3アルキル−C(=O)−NH−、C1−3アルキル−O−、から選択されるものであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
- 前記A環は、フェニル、ピリジルまたはピラジニルから選択されることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
- 前記R1はHから選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換された:NH2、メチル、エチル、イソブチル、オキセタニル、モルホリニル、シクロプロピル、CH3−O−、から選択されるものであることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
- 前記R2はHから選択されるものであり、あるいは、1、2、または3個のRで任意に置換された:メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、から選択されものであることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
- 前記R3は、H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3またはCH3−O−から選択されることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
- 前記R4およびR5はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2−、CH3−O−から選択されることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
- 前記塩は、塩酸塩またはギ酸塩から選択されることを特徴とする請求項1〜20のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその互変異性体。
- 活性成分である治療有効量の請求項1〜23のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- MEK関連疾患の治療のための薬剤の製造における請求項1〜23のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項24に記載の組成物の応用。
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