JP2021509897A - Csf−1r阻害剤としての複素環式化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
CN201810005326.1、出願日2018年01月03日
Tは、−N−および−CH−から選ばれ;
R1は、N(R4)(R5)から選ばれ;
R2は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選ばれるか、又はそれぞれ独立に任意に1、2、又は3個のRで置換されたC1-3アルキルから選ばれ;
R3は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキルおよびC3-7シクロアルキル−O−から選ばれ、前記C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキルおよびC3-7シクロアルキル−O−は、任意に1、2、又は3個のRで置換された;
R4、R5は、それぞれ独立にH、C1-3アルキルおよびC1-3アルキル−C(=O)−から選ばれ、前記C1-3アルキルおよびC1-3アルキル−C(=O)−は、独立にF、Cl、Br、I、NH2およびOHから選ばれる任意に1、2又は3個の置換基で置換され;
Lは、−NH−および−NHCH2−から選ばれ;
環Aは、フェニル、5−6員のヘテロアリールおよび6員のヘテロシクレニルから選ばれ;
nは、0、1、2から選ばれ;
mは、1、2、3から選ばれ;
各Rは、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6アルキルおよびC1-6ヘテロアルキルから選ばれ、前記C1-6アルキルおよびC1-6ヘテロアルキルは、任意に1、2、又は3個のR’で置換され;
R’は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNおよびMeから選ばれ;
前記C1-6ヘテロアルキル基、5−6員ヘテロアリール基および6員ヘテロシクレニル基は、それぞれ−O−、−S−、N又は−NH−から独立に選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
Tは−N−および−CH−から選ばれ;
R1は、N(R4)(R5)から選ばれ;
R2は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選ばれるか、又は独立に任意に1、2、又は3個のRで置換されたC1-3アルキルから選ばれ;
R3は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキルおよびC3-7シクロアルキル−O−から選ばれ、前記C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキルおよびC3-7シクロアルキル−O−は、任意に1、2、又は3個のRで置換され;
R4、R5は、それぞれ独立にH、C1-3アルキルおよびC1-3アルキル−C(=O)−から選ばれ、前記C1-3アルキルおよびC1-3アルキル−C(=O)−は、独立にF、Cl、Br、I、NH2およびOHから選ばれる任意に1、2又は3個の置換基で置換された;
Lは、−NH−および−NHCH2−から選ばれ;
環Aは、フェニル、5〜6員のヘテロアリールから選ばれ;
nは、0、1、2から選ばれ;
mは、1、2、3から選ばれ;
各Rは、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6アルキルおよびC1-6ヘテロアルキルから選ばれ、前記C1-6アルキルおよびC1-6ヘテロアルキルは、任意に1、2、又は3個のR’で置換された;
R’は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNおよびMeから選ばれ;
前記C1-6ヘテロアルキル基および5〜6員ヘテロアリール基は、それぞれ独立に−O−、−S−、N又は−NH−から選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
定義と説明
特に説明しない限り、「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないということによって引き起こされる。
特に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」は、分子が2つ以上のキラル中心を有し、分子間の関係が非鏡像関係である立体異性体を指する。
特に説明しない限り、くさび形の実線キー
化合物I−AのH2SO4(5mL)溶液にNBS(756.75mg、4.25mmol)を0℃で加え、反応液を0℃で3時間撹拌した。反応液をゆっくりと水に注ぎ、EA(30mL)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)により精製して、生成物I−Bを得た。
1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 7.69(dd,J=8.78,5.27 Hz,1 H) 7.01(t, J=8.91 Hz,1 H) 3.95(s,3 H) 2.39(s,3 H)
工程2:化合物I−Cの合成
化合物I−B(6.2g,25.10mmol)とNBS(5.36g,30.11mmol)をCCl4(60 mL)に溶解し、AIBN(824.16 mg,5.02mmol)を加え、窒素置換を3回行い、反応液を80℃で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)により精製して、生成物I−Cを得た。
工程3:化合物I−Dの合成
化合物I−C(0.04g、122.72μmol)をアンモニア水(0.5mL、28%純度)およびMeCN(5mL)に溶解し、25℃で0.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、濾過し、水で洗浄し、固体を収集して生成物I−Dを得た。
MS m/z: 229.8[M+H]+
工程4:化合物Iの合成
化合物I−D(0.1g,434.72μmol)をメチルアミン(45.00 mg,434.72μmol,5mL、30−34%純度)溶液に溶解し、反応液を100℃で12時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗生成物を10mLのアセトニトリルと水(1:1)の混合溶媒で洗浄し、ろ過して生成物Iを得た。
MS m/z: 240.8[M+H]+
化合物II−A(3.00g,16.04mmol)および2−トリフルオロメチルピリジン−5−カルバルデヒド(2.60g,14.85mmol)をアセトニトリル(92.00mL)に溶解した。反応系に、トリフルオロ酢酸(6.91 mg,60.60mmol)およびトリエチルシラン(6.75g,58.07mmol)を加え、93℃で4時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を炭酸カリウムの水溶液に入れ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 8/1−2/1)により精製して、II−Bを得た。
MS m/z: 346.1[M+H]+
工程2:化合物IIの合成
窒素雰囲気下で、化合物II−B(300.00 mg,866.68μmol)、酢酸カリウム(170.11 mg,1.73mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(bis(pinacolato)diboron)(330.13 mg,1.30mmol)およびPd(dppf)Cl2( 31.71 mg,43.33μmol)を1,4−ジオキサン(5.00mL)の溶液に加え、窒素雰囲気下、90℃で14時間撹拌し、水(4mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル= 3 / 1)により精製して、IIを得た。
MS m/z: 394.1[M+H]+
化合物III−A(500.00mg,3.08mmol)をメタノール(50.00mL)に入れ、NBS(548.18mg,3.08mmol)を反応系に加え、28℃で1時間攪拌した後、反応液をろ過し、沈殿した固体を収集し、メタノール(20mL)で洗浄して、最終的にIII−Bを得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 11.10(br s,1 H) 7.51(d,J=8.78 Hz,1 H) 6.90(d,J=8.78 Hz,1 H) 6.56(br s,2 H)
工程2:化合物III−Cの合成
化合物III−B(460.00 mg,1.91mmol)をテトラヒドロフラン(35.00mL)に溶解し、−78℃に冷却してから、DIBAL−H(1 M,9.55mL)を反応系に加え、温度を−78℃に維持した。次に28℃までゆっくりと加熱し、1.5時間撹拌した後、氷水浴に水(20mL)を加え、セライトで濾過して不溶性物質を除去し、濾液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物III−Cを得た。粗生成物はそのまま次の反応に供した。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.66(s,1 H) 7.31(d,J=8.53 Hz,1 H) 6.59(d,J=8.78 Hz,1 H) 6.23(d,J=9.54 Hz,1 H) 6.17(s,2 H) 5.65(d,J=9.54 Hz,1 H)
工程3:化合物IIIの合成
化合物III−C(170.00 mg,699.42μmol)をニトロメタン(7.00mL)に溶解し、TFA(797.47 mg,6.99mmol)とトリエチルシラン(162.66 mg,1.40mmol)を反応系に加え、 28℃で2時間攪拌した後、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合併し、NaHCO3水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下で除去して、生成物IIIを得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.38(s,1 H) 7.33(d,J=8.78 Hz,1 H) 6.56(d,J=8.53 Hz,1 H) 6.19(s,2 H) 4.14(s,2 H)
化合物I−D(500 mg,2.17mmol,1 eq)、ビス(ピナコラート)ジボロン(662.35 mg,2.61mmol,1.2eq)、酢酸カリウム(639.96 mg,6.52mmol,3eq)、トリシクロヘキシルホスフィン(121.91 mg,434.72μmol,140.93μL,0.2eq)を無水ジオキサン(10mL)に溶解し、窒素で3回置き換えてから、Pd2(dba)3(199.04 mg,217.36μmol,0.1eq)を加え、 反応系を窒素保護下で90℃で3.5時間撹拌した。反応液に水20mLを加え、DCM 40mL(20mL * 2)で抽出した後、飽和食塩水30mL(30mL * 1)で洗浄し、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:THF / DCM=0−30%)により精製して、化合物IVを得た。
MS m/z: 278.0[M+H]+
水素ナトリウム(52.85 mg,1.32mmol,60%純度)をIII(300.00 mg,1.32mmol)のTHF(10.00mL)に0℃で加え、反応液を0℃で30分間撹拌した。次に、Boc2O(288.36 mg,1.32mmol)を加え、0℃でさらに1時間撹拌した。水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。分取カラムクロマトグラフィー(DCM:THF=1:1)により精製して、化合物1−Bを得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 7.41(d,J=8.53 Hz,1 H) 6.59(d,J=8.78 Hz,1 H) 6.49(s,2 H) 4.45 − 4.55(m,2 H) 1.49(s,9 H)
工程2:化合物1−Cの合成
化合物1−B(100.00 mg,305.65μmol)を含むAcOH(10.00mL)に、ホルムアルデヒド(248.07 mg,3.06mmol,37%純度)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(96.04 mg,1.53mmol)を20℃で加えた。反応液を20℃で12時間攪拌した。水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。分取カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:テトラヒドロフラン= 2:1)により精製して、化合物1−Cを得た。
MS m/z: 355.0[M+H]+
工程3:化合物1−Dの合成
化合物1−C(50.00 mg,140.75μmol)、II(55.35 mg,140.75μmol)、Pd2(dba)3(25.78 mg,28.15μmol)、Xphos(26.84 mg,56.30μmol)およびリン酸カリウム(89.63 mg, 422.25μmol)をジオキサン(5.00mL)と水(500μL)の溶液に加え、窒素で3回脱気し、浄化し、混合系を窒素雰囲気下、85℃で14時間攪拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより分離して、化合物1−Dを得た。
MS m/z: 542.3 [M + H]+
工程4:化合物1の合成
化合物1−D(20.00 mg,36.93μmol)を塩酸/酢酸エチル(8mL)に溶解し、20℃で10分間撹拌し、濃縮して化合物1を得た。
MS m/z: 442.1 [M + H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4) δ ppm 8.81(s,1H) 8.13(br d,J=7.8 Hz,1H) 8.00 − 7.85(m,3H) 7.75(d,J=8.3 Hz,1H) 7.15(s,1H) 5.49(s,1H) 4.84(br s,2H) 4.41(s,2H) 3.45(s,6H) 2.22(s,3H)
対応する原料を用いたこと以外、実施例1の化合物1−Dの方法と同様に化合物2を調製した。
MS m/z: 414.0[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.74(s,1 H) 8.12(s,1 H) 8.00(br d,J=8.03 Hz,1 H) 7.86(br d,J=8.03 Hz,1 H) 7.75(s,1 H) 7.17(br t,J=5.65 Hz,1 H) 6.99(d,J=8.28 Hz,1 H) 6.59(br d,J=8.03 Hz,1 H) 6.48(s,1 H) 6.09(s,2 H) 4.61(br d,J=5.77 Hz,2 H) 4.01(s,2 H) 1.98(s,3 H)
化合物1−B(100.00 mg,305.65μmol,1.00eq)と塩化アセチル(35.99 mg,458.49μmol,32.72μL,3.00eq)をテトラヒドロフラン(10.00mL)に溶解し、反応液を70℃で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 4:1)により精製して、生成物3−Aを得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 10.01(s,1 H) 8.25(d,J=8.78 Hz,1 H) 7.82(d,J=8.78 Hz,1 H) 4.63(s,2 H) 2.18(s,3 H) 1.52(s,9 H)
工程2:化合物3−Bの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例1の化合物1−Dの方法と同様に化合物3−Bを調製した。
MS m/z: 556.1 [M + H]+
工程3:化合物3の合成
化合物3−B(40.00 mg,72.00μmol)を塩酸/酢酸エチル(5mL)に溶解し、20℃で10分間撹拌した。濃縮後、粗生成物を得、水酸化ナトリウム(10%)を加えてpH=9に調整し、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル、0/1)で粗生成物を単離し、化合物3を得た。
MS m/z: 456.0 [M + H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4) δ ppm 8.70(s,1H) 8.40(d,J=8.0 Hz,1H) 8.02(br d,J=8.5 Hz,1H) 7.77(t,J=3.8 Hz,2H) 7.36(d,J=8.5 Hz,1H) 6.56(s,1H )4.69(s,2H) 4.21(s,2H) 2.19(s,3H) 2.06(s,3H)
対応する原料を用いたこと以外、実施例1の化合物1−Dの方法と同様に化合物4を調製した。
MS m/z: 428.2[M+H]
1H NMR(400 MHz,METHANOL−d4) δ ppm 8.72(s,1 H) 8.04(d,J=8.53 Hz,1 H) 7.79(d,J=8.03 Hz,1 H) 7.74(s,1 H) 7.19(d,J=8.53 Hz,1 H) 6.66(d,J=8.53 Hz,1 H) 6.56(s,1 H) 4.69(s,2 H) 4.11(s,2 H) 2.95(s,3 H) 2.15(s,3 H)
化合物5−A(460 mg,2.61mmol,269.01μL)とシクロプロパノール(227.71 mg,3.92 mmol)をNMP(1mL)に溶解し、カリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(1 M,3.92mL)を氷水浴にゆっくりと滴下した。次に混合物を28℃で4時間撹拌した。それを酢酸エチルおよび石油エーテル(20ml,v/v=1; 1)で抽出し、水(30mL×1)で洗浄し、次に飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル= 1:0−40:1)で精製して、化合物5−Bを得た。
MS m/z: 213.9[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.31(d,J=2.51 Hz,1 H) 7.92(dd,J=8.78,2.51 Hz,1 H) 6.87(d,J=8.78 Hz,1 H) 4.16(tt,J=6.21,3.07 Hz,1 H) 0.73 − 0.79(m,2 H) 0.64 − 0.69(m,2 H)
工程2:化合物5−Cの合成
化合物5−B(170 mg,794.17μmol)、5−ブロモ−4−メチル−2−アミノピリジン(148.54 mg,794.17μmol)、炭酸セシウム(776.27 mg,2.38mmol)、Xantphos(91.90 mg,158.83 μmol)と酢酸パラジウム(17.83 mg,79.42μmol)を無水1,4−ジオキサン(2ml)に溶解し、窒素保護下で100℃で15時間反応させた。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(展開溶媒:石油エーテル/酢酸エチル= 4:1)により精製して、化合物5−Cを得た。
MS m/z: 319.8[M+H]+
工程3:化合物5−Dの合成
化合物5−C(200 mg,624.64μmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(237.93 mg,936.96μmol)、酢酸カリウム(153.26 mg,1.56mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(17.52 mg,62.46μmol)を無水1,4−ジオキサン(8mL)環に溶解し、攪拌して、窒素で3回置き換えてから、Pd2(dba)3(28.60 mg,31.23μmol)を窒素下で加え、90℃で12時間攪拌した。反応液を酢酸エチル20mlで希釈した後、セライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/テトラヒドロフラン= 10:1−6:1)で精製して、化合物5−Dを得た。
MS m/z: 368.2[M+H]+
工程4:化合物5の合成
化合物5−D(99 mg,269.57μmol)、化合物I(54.16 mg,224.64μmol)、無水リン酸カリウム(143.05 mg,673.93μmol)、Xphos(21.42 mg,44.93μmol)を無水1,4−ジオキサン(2ml)と水(0.2ml)に溶解し、窒素で3回置換し、次にPd2(dba)3(20.57 mg,22.46μmol)を加え、マイクロ波下で110℃で10分間反応させた。反応液を酢酸エチル20mlで希釈した後、セライトでろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(中性、アセトニトリル、水)により精製して、化合物5を得た。
MS m/z: 402.2[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.93(s,1 H) 8.41(d,J=2.51 Hz,1 H) 8.23(s,1 H) 8.05(dd,J=8.92,2.89 Hz,1 H) 7.92(s,1 H) 7.17(d,J=8.28 Hz,1 H) 6.82(d,J=8.78 Hz,1 H) 6.67 − 6.72(m,2 H) 6.56 − 6.61(m,1 H) 4.13(tt,J=6.12,3.04 Hz,1 H) 4.07(s,2 H) 2.87(d,J=5.02 Hz,3 H) 2.06(s,3 H) 0.72 − 0.75(m,2 H) 0.64(br s,2 H)
化合物6−A((500 mg,2.54mmol)、1,2−ジブロモエタン(953.46 mg,5.08mmol)、および臭化テトラブチルアンモニウム(818.06 mg,2.54mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解した。その後、反応系に水酸化ナトリウム水溶液(50%)12.5mlを加え、19℃で2時間攪拌した後、反応液に水30mlを加え、酢酸エチル30mlで抽出し、飽和食塩水30mlで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル= 10:1)により精製して、化合物6−Bを得た。
MS m/z: 222.8[M+H]+
工程2:化合物6−Cの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5−Cの方法と同様に化合物6−Cを調製した。
MS m/z: 329.0[M+H]+
工程3:化合物6−Dの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5−Dの方法と同様に化合物6−Dを調製した。
MS m/z: 377.1[M+H]+
工程4:化合物6の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物6を調製した。
MS m/z: 411.1[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 9.30(s,1 H) 8.74(d,J=2.51 Hz,1 H) 8.23 − 8.27(m,2 H) 7.99(s,1 H) 7.45(d,J=8.78 Hz,1 H) 7.19(d,J=8.28 Hz,1 H) 6.78(s,1 H) 6.71(br d,J=5.02 Hz,1 H) 6.60(d,J=8.53 Hz,1 H) 4.08(s,2 H) 2.87(d,J=5.02 Hz,3 H) 2.08(s,3 H) 1.70 − 1.74(m,2 H) 1.59 − 1.63(m,2 H)
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5−Cの方法と同様に化合物7−Bを調製した。
MS m/z: 307.8[M+H]+
工程2:化合物7−Cの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5−Dの方法と同様に化合物7−Cを調製した。
MS m/z: 356.2[M+H]+
工程3:化合物7の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物7を調製した。
MS m/z: 390.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.87(s,1H),8.38(d,J=2.0 Hz,1H),8.22(s,1H),8.01(dd,J=3.0,9.0 Hz,1H),7.91(s,1H),7.17(d,J=9.0 Hz,1H),6.77 − 6.65(m,3H),6.59(d,J=9.0 Hz,1H),4.24(q,J=7.0 Hz,2H),4.07(s,2H),2.87(d,J=5.0 Hz,3H),2.05(s,3H),1.30(t,J=7.0 Hz,3H)
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5−Cの方法と同様に化合物8−Bを調製した。
MS m/z: 329.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d) δ ppm 8.23 − 8.18(m,2H),7.90(dd,J=2.8,8.8 Hz,1H),7.40(t,J=73.2 Hz,1H),6.92(d,J=8.4 Hz,1H),6.58(s,1H) 6.34(br s,1H),2.33(s,3H)
工程2:化合物8−Cの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5−Dの方法と同様に化合物8−Cを調製した。
MS m/z: 378.2[M+H]+
工程3:化合物8の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物8を調製した。
MS m/z: 412.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4) δ ppm 8.44(d,J=2.0 Hz,1H),8.15(dd,J=2.4,8.4 Hz,1H),7.94 − 7.82(m,1H),7.61 − 7.36(m,1H),7.23(d,J=8.0 Hz,1H),6.93(d,J=9.0 Hz,1H),6.76(s,1H),6.68(d,J=8.0 Hz,1H),4.15(s,2H),2.97(s,3H),2.13(s,3H)
化合物2−フルオロ−5ブロモピリジン(200 mg,1.14mmol)、化合物II−A(212.56 mg,1.14mmol)、炭酸セシウム(1.11g,3.41mmol)、4,5−ビスジフェニルホスフィノ−9,9−ジメチルキサンテン(131.51 mg,227.29μmol)を無水1,4−ジオキサン(5ml)に溶解し、攪拌し、窒素で3回置き換えた後、酢酸パラジウム(25.51 mg,113.65μmol)を加えた。窒素保護下、100℃で12時間攪拌後、反応液に水30mlを加え、酢酸エチル30mlで抽出し、飽和食塩水20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル= 7:1−4:1)により精製して、化合物9−Aを得た。
MS m/z: 281.9[M+H]+
工程2:化合物9−Bの合成
化合物9−A(100mg、354.47μmol)をジメチルアミン(10ml、33%)の水溶液に溶解し、130℃で管を密封し、12時間攪拌した。5mlの水を加え、ろ過して排水し、粗生成物を得た。粗生成物を3mlの水で洗浄し、濾過し、乾燥させて、化合物9−Bを得た。
MS m/z: 306.9[M+H]+
工程3:化合物9−Cの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5−Dの方法と同様に化合物9−Cを調製した。
MS m/z: 354.9[M+H]+
工程4:化合物9の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物9を調製した。
MS m/z: 389.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4) δppm 8.22(s,1H),8.09(br d,J=9.3 Hz,1H),7.96(s,1H),7.62(br d,J=8.0 Hz,1H),7.49 − 7.40(m,2H),7.26(s,1H),4.38(br s,2H),3.40(s,6H),3.17(s,3H),2.30(s,3H)
化合物10−A(500 mg,2.51mmol)、1−1(469.83 mg,2.51mmol)、炭酸セシウム(2.46g,7.54mmol,3eq)およびXantphos(290.69 mg,502.39μmol)を無水ジオキサン(8mL)に溶解し、窒素で3回置換した後、酢酸パラジウム(56.40 mg,251.20μmol)を加え、反応液を窒素保護下、100℃で5時間撹拌した。反応液に水(40mL)を加え、EA(40mL)で抽出し、飽和食塩水(30mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:THF / PE=0−50%)で精製して、化合物10−Bを得た。
MS m/z:304.8[M+H]+
工程2:化合物10−Cの合成
化合物10−B(300 mg,983.05μmol)、1−2(272.40 mg,983.05μmol)、無水リン酸カリウム(626.02 mg,2.95mmol)、XPhos(93.73 mg,196.61μmol)を無水ジオキソ(15ml)と水(1.5ml)に溶解し、窒素で3回置換した後、Pd2(dba)3(90.02 mg,98.31μmol)を加え、反応物を窒素保護下で100℃で3時間撹拌し、反応液を減圧し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM:THF(NH3・H2O、1%)= 4:1−1:1で精製して、化合物10−Cを得た。
MS m/z:376.0[M+H]+
工程3:化合物10の合成
化合物10−C(323 mg,860.42μmol,1eq)をメチルアミンのエタノール溶液(5.52 mg,53.28μmol,5mL、30%純度)に溶解し、反応物を100℃で12時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリル(5mL)で洗浄した後、アセトニトリル(4mL)で洗浄し、得られた化合物を酢酸エチル(5mL)に加え、その中にHCl/EtOAc(2mL)系を滴下し、16℃で攪拌した。20分後、反応液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリル(4ml)で洗浄して、化合物10を得た。
MS m/z:386.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 9.76(br s,1H),8.97(s,2H),8.27(s,1H),7.99(s,1H),7.20(d,J=8.3 Hz,1H),6.90(s,1H),6.60(d,J=8.3 Hz,1H),4.08(s,2H),2.87(s,3H),2.22 − 2.17(m,1H),2.11(s,3H),1.05 − 0.95(m,4H)
シクロプロピルボロン酸(1g,11.64mmol)を水(5mL)とトルエン(50mL)に溶解し、II−A(3.32g,13.97mmol)、炭酸セシウム(11.38g,34.93mmol)を加えた。反応液を窒素で3回置換した後、Pd(dppf)Cl2−DCM(950.72 mg,1.16mmol)を加え、窒素保護下、120℃で3時間攪拌し、反応液を分散させ、酢酸エチル(50mL)で抽出して、有機相を収集した。有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル= 1:1)で分離、精製して、化合物11−Bを得た。
MS m/z: 200.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d) δ ppm 7.47(d,J=8.8 Hz,1H),7.10(d,J=8.8 Hz,1H),2.11(tt,J=5.2,8.0 Hz,1H),1.21 − 1.13(m,4H)
工程2:化合物11−Cの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5−Cの方法と同様に化合物11−Cを調製した。
MS m/z: 304.8[M+H]+
工程3:化合物11−Dの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物11−Dを調製した。
MS m/z: 376.0[M+H]+
工程4:化合物11の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物11−Dを調製した。
化合物11−D(120mg,319.66μmol)をメチルアミン/エタノール溶液(33.09mg,319.66μmol,15mL、純度30%)に溶解し、100℃でタンク内で12時間反応させた後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を調製し、分離して[水(0.05%HCl)−ACN]、化合物11を得た。
MS m/z: 387.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4) δ ppm 8.32(br s,1H),7.91(br s,1H),7.77(br s,1H),7.40(d,J=8.3 Hz,1H),7.33(br s,1H),6.97(d,J=8.5 Hz,1H),4.23(s,2H),3.04(s,3H),2.66(s,1H),2.32(br s,3H),1.28(br d,J=7.8 Hz,2H),1.18(br d,J=3.8 Hz,2H)
化合物12−A(2g,8.41mmol)、シクロプロピルボロン酸(866.63 mg,10.09mmol)、炭酸セシウム(8.22g,25.22mmol)を無水トルエン(90mL)と水(9mL)に溶解し、 窒素で3回置換した後、Pd(dppf)Cl2(615.19 mg,840.76μmol)を加え、反応物を窒素保護下で100℃で4時間撹拌した。反応液に水(50mL)を加え、EA(40mL)で抽出し、飽和食塩水(40mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:PE:EA=60 / 1)により精製して、化合物12−Bを得た。
MS m/z: 198.8[M+H]+
工程2:化合物12−Cの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5−Cの方法と同様に化合物12−Cを調製した。
MS m/z: 304.9[M+H]+
工程3:化合物12−Dの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物12−Dを調製した。
MS m/z: 376.0[M+H]+
工程4:化合物12の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例10の化合物10の方法と同様に化合物12を調製した。
MS m/z : 387.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4) δ ppm 8.41(s,1H),8.37(d,J=1.3 Hz,1H),8.13(s,1H),7.41(d,J=8.3 Hz,1H),7.36(s,1H),6.92(d,J=8.5 Hz,1H),4.25(s,2H),3.02(s,3H),2.36(s,3H),2.25 − 2.18(m,1H),1.11 − 1.01(m,4H)
13−A(1g,5.17mmol)をトルエン(30mL)、水(6mL)に溶解し、それにシクロプロピルボロン酸(53.89mg,6.20mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(289.96mg,1.03mmol)、リン酸カリウム(3.29g,15.51mmol)を添加し、反応をN2で3回置き換えた後、酢酸パラジウム(116.07mg,516.99μmol)を加え、反応物をN2で保護し、100℃で12時間撹拌した後、反応液をセライトで濾過した。濾液を減圧下で回転蒸発させた後、水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液、石油エーテル:酢酸エチル= 10:1)により精製して、化合物13−Bを得た。
MS m/z: 154.8 [M+H]+
工程2:化合物13−Cの合成
II−A(542.01 mg,2.90mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解し、13−B(560 mg,3.62mmol,1eq)、BINAP(451.10 mg,724.47 μmol,0.2eq)、炭酸セシウム(3.54g,10.87mmol,3eq)を加え、反応をN2で3回置き換えた後、酢酸パラジウム(81.32 mg,362.23μmol,0.1eq)を加え、反応物をN2保護下、100℃で1時間攪拌した。反応液をセライトで濾過した後、濾液にH2O(100mL)を加え、DCM(100mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物13−Cを得た。
MS m/z: 304.8 [M+H]+
工程3:化合物13−Dの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物13−Dを調製した。
MS m/z: 376.0[M+H]+
工程4:化合物13の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例10の化合物10の方法と同様に化合物13を調製した。
MS m/z: 387.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 12.18(br s,1H),8.59(s,2H),8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.61(s,1H),7.30(d,J=8.3 Hz,1H),6.65(d,J=8.3 Hz,1H),4.12(s,2H),2.89(s,3H),2.30(s,3H),2.04(dt,J=4.3,8.8 Hz,1H),1.09 − 1.03(m,2H),0.89 − 0.84(m,2H)。
2,5−ジブロモピリジン(15g,63.32mmol)をトルエン(200mL)、水(20mL)に溶解し、その中にシクロプロピルボロン酸(16.32g,189.96mmol)、K3PO4(40.32g, 189.96mmol)を加え、反応をN2で3回置き換えた後、その中にトリシクロヘキシルホスフィン(3.55g,12.66mmol)、Pd(OAc)2(1.42g,6.33mmol)を加え、N2保護下で反応させ、100℃で4時間撹拌した。その後、H2O(400mL)を反応液に加え、酢酸エチル(300mL)で抽出し、分離し、H2O(400mL)で2回洗浄し、飽和食塩水(250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ過し、減圧濃縮して、濃縮物を得た。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル= 100:1−8:1)により精製して、14−Aを得た。
MS m/z: 197.8[M+H]+
工程2:化合物14−Bの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5−Cの方法と同様に化合物14−Bを調製した。
MS m/z: 303.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d) δ ppm 8.25(s,1H),8.10(d,J=2.0 Hz,1H),7.50(s,1H),7.35 − 7.28(m,2H),7.15(s,1H),2.38(s,3H),1.91 − 1.81(m,1H),1.00 − 0.92(m,2H),0.70 − 0.62(m,2H)
工程3:化合物14−Cの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物14−Cを調製した。
MS m/z: 375.1[M+H]+
工程4:化合物14の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物11の方法と同様に化合物14を調製した。
MS m/z: 386.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ=12.86 − 12.71(m,1H),8.34(br s,1H),8.21(d,J=2.0 Hz,1H),8.19(s,1H),7.77(dd,J=2.1,8.9 Hz,1H),7.50 − 7.45(m,1H),7.44(br s,1H),7.28(d,J=8.3 Hz,1H),6.65(d,J=8.5 Hz,1H),4.11(s,2H),2.89(s,3H),2.24(s,3H),2.08 − 2.01(m,1H),1.06 − 0.99(m,2H),0.77 − 0.72(m,2H)
対応する原料を用いたこと以外、実施例14の化合物14−Aの方法と同様に化合物15−Aを調製した。
MS m/z: 197.8[M+H]+
工程2:化合物15−Bの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5−Cの方法と同様に化合物15−Bを調製した。
MS m/z: 303.9[M+H]+
工程3:化合物15−Cの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物15−Cを調製した。
MS m/z: 375.1[M+H]+
工程4:化合物15の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物11の方法と同様に化合物15を調製した。
MS m/z: 386.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 10.79(br s,1H),9.25(br s,1H),8.47(br d,J=8.0 Hz,1H),8.31(br s,1H),8.08(s,1H),7.59(br d,J=9.0 Hz,1H),7.21(br d,J=8.0 Hz,1H),7.06(br s,1H),6.64(br d,J=8.3 Hz,1H),4.10(s,2H),2.87(s,3H),2.49 − 2.42(m,1H),2.12(s,3H),1.28(br d,J=5.8 Hz,2H),1.14(br s,2H)
窒素保護下、テトラヒドロフラン(20mL)に水素ナトリウム(518.67 mg,12.97mmol,純度60%)を加え、0℃でシクロプロパノール(376.58 mg,6.48mmol)を加え、反応を17℃で0.5時間攪拌した後、0℃で16−A(765mg,4.32mmol)を加え、窒素保護下、17℃で2時間攪拌した。0℃で、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を滴下し、酢酸エチル(40mL)で抽出し、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液PE:EA=80:1−10:1)により精製して、化合物16−Bを得た。
MS m/z: 214.7[M+H]+
工程2:化合物16−Cの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5−Cの方法と同様に化合物16−Cを調製した。
MS m/z: 320.7[M+H]+
工程3:化合物16−Dの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物16−Dを調製した。
MS m/z: 392.0[M+H]+
工程4:化合物16の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物11と同様の方法で化合物16を調製した。
MS m/z :403.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4) δ ppm 8.72(s,2H),7.81(s,1H),7.38(d,J=8.3 Hz,1H),7.21(s,1H),6.93(d,J=8.3 Hz,1H),4.43(tt,J=3.2,6.1 Hz,1H),4.24(s,2H),3.02(s,3H),2.28(s,3H),0.89 − 0.81(m,4H)
17−A(2g,11.49mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、臭化シクロプロピル(4.17g、34.48mmol)、炭酸セシウム(11.24g、34.48mmol)、ヨウ化カリウム(1.91g、11.49mmol)を加え、反応をN2保護下で、140℃で20時点攪拌した後、反応液に水(500mL)を加え、酢酸エチル(500mL)で抽出し、水(200mL)で洗浄し、飽和食塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー(溶離液、石油エーテル:酢酸エチル= 10:1)により精製して、化合物17−Bを得た。
MS m/z: 213.8 [M+H]
工程2:化合物17−Cの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5−Cの方法と同様に化合物17−Cを調製した。
MS m/z: 319.9 [M+H]
1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM−d) δ ppm 8.23(s,1 H) 8.10(d,J=2.76 Hz,1 H) 7.38 − 7.44(m,2 H) 7.31 − 7.37(m,1 H) 7.10 − 7.21(m,1 H) 3.72 − 3.80(m,1 H) 2.37(s,3 H) 0.79(d,J=4.52 Hz,4 H)
工程3:化合物17−Dの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物17−Dを調製した。
MS m/z: 391.0 [M+H]
工程4:化合物17の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物11と同じ様式で化合物17を調製した。
MS m/z: 402.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4) δ ppm 8.27(d,J=2.8 Hz,1H),8.13(s,1H),7.77(dd,J=2.8,9.3 Hz,1H),7.41(d,J=8.3 Hz,1H),7.27(s,1H),7.25(d,J=9.3 Hz,1H),6.94(d,J=8.3 Hz,1H),4.26(s,2H),3.96(td,J=3.0,5.7 Hz,1H),3.04(s,3H),2.34(s,3H),0.93 − 0.86(m,2H),0.82 − 0.77(m,2H)
18−A(200 mg,1.15mmol)をピリジンフッ化水素酸溶液(5mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(79.31 mg,1.15mmol)を0℃でゆっくりと加えた。0℃で1.5時間撹拌した後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液をpH=8に調整し、水(300mL)で洗浄し、酢酸エチル(150mL)で抽出し、分離し、有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して濃縮物を得た。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:PE:EA=10:1−8:1)により精製し、減圧下での回転蒸発により、化合物18−Bを得た。
MS m/z : 176.8[M+H]+ 。
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM−d) δ ppm 7.77(dd,J=6.5,9.0 Hz,1H),7.14(dd,J=2.0,9.0 Hz,1H)
工程2:化合物18−Cの合成
水素ナトリウム(113.00 mg,2.83mmol)を3つ口フラスコに加え、THF(5mL)を加え、THF(1mL)に溶解したシクロプロパノール(24.61 mg,423.79μmol)を0℃で滴下し、0℃で0.5時間攪拌した後、18−B(50 mg,245.80μmol)を加え、窒素保護下で、攪拌し、30℃で1時間反応させ、気泡が出なくなるまで0℃で塩化アンモニウム溶液を加え、粗生成物をH2O(150mL)で洗浄し、EA( 50mL)で抽出し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、乾燥剤をろ過し、減圧濃縮して濃縮物を得た。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE:EA=20:1−5:1)により精製して、減圧濃縮18−Cを得た。
MS m/z : 214.8[M+H]+ 。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d) δ ppm 7.49(d,J=9.0 Hz,1H),6.83(d,J=9.0 Hz,1H),4.47(tt,J=3.0,6.2 Hz,1H),0.92 − 0.85(m,2H),0.85 − 0.78(m,2H)
工程3:化合物18−Dの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5−Cの方法と同様に化合物18−Dを調製した。
MS m/z: 320.8 [M+H] +
工程4:化合物18−Eの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物18−Eを調製した。
MS m/z: 392.0[M+H]+
工程5:化合物18の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物11の方法と同様に化合物18を調製した。
MS m/z: 403.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.36(br s,1H),8.29(s,1H),7.88(d,J=9.3 Hz,1H),7.59 − 7.51(m,2H),7.31(d,J=8.3 Hz,1H),6.66(d,J=8.3 Hz,1H),4.44 − 4.18(m,1H),4.12(s,2H),2.89(s,3H),2.30(s,3H),0.89 − 0.83(m,2H),0.82 − 0.78(m,2H)
NaH(33.90mg,847.58μmol,60%純度)をテトラヒドロフラン(5mL)に加え、シクロプロパノール(24.61mg,423.79μmol)を0℃で加えた。反応を25℃で30分間撹拌した後、温度を0℃に下げ、 19−A(50mg,282.53μmol)を加え、反応物を25℃で1.5時間撹拌した後、0℃で飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を滴下して、反応をクエンチングし、酢酸エチル(30mL)で抽出し、食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過し、減圧濃縮により粗生成物を得、粗生成物を分取TLC(展開剤:石油エーテル/酢酸エチル= 10/1)で精製して19−Bを得た。
MS m/z: 214.5 [M+H]+
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.27(s,1 H) 8.03(s,1 H) 4.25(tt,J=6.05,3.11 Hz,1 H) 0.78 − 0.91(m,4 H)
工程2:化合物19−Cの合成
19−B(50mg,232.51μmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、これに2−アミノ−4−メチル−5−ブロモピリジン(39.14mg,209.26μmol)、4,5−ビスジフェニルホスフィノ−9,9−ジメチルキサンテン(53.81mg,93.00μmol)、炭酸セシウム(227.27mg,697.52μmol)を加えた。反応をN2で3回置き換えた後、酢酸パラジウム(10.44mg,46.50μmol)を加え、N2保護下、反応を90℃で12時間撹拌した後、反応液をセライトで濾過し、水(50mL)を濾液に加え、酢酸エチル(80mL)で抽出し、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取TLC(展開剤、石油エーテル:酢酸エチル= 3:1)により精製して、化合物19−Cを得た。
MS m/z: 320.7 [M+H]+
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.55(d,J=1.25 Hz,1 H) 8.19(s,1 H) 7.85(d,J=1.51 Hz,1 H) 7.15(s,1 H) 4.05 − 4.16(m,1 H) 2.30(s,3 H) 0.70 − 0.78(m,4 H)
工程3:化合物19−Dの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物19−Dを調製した。
MS m/z: 392.0[M+H]+
工程4:化合物19の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物11の方法と同様に化合物19を調製した。
MS m/z: 403.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4) δ ppm 8.26(d,J=1.4 Hz,1H),8.15(d,J=1.4 Hz,1H),8.09(s,1H),7.41 − 7.35(m,2H),6.85(d,J=8.4 Hz,1H),4.32(tt,J=3.0,6.1 Hz,1H),4.24(s,2H),3.01(s,3H),2.37(s,3H),0.92 − 0.84(m,2H),0.83 − 0.76(m,2H)
化合物20−A(2g,11.49mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.97g,22.99mmol)を1,2−ジクロロエタン(30mL)に溶解し、酢酸銅(2.09g,11.49mmol)、ピリジン(909.22 mg,11.49mmol,927.78μL)および炭酸ナトリウム(3.05g,28.74mmol)を加えた。反応系を70℃で12時間攪拌した後、混合系をセライトでろ過し、ろ液を集め、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル= 1:0−1:1)により分離し、精製して、化合物20−Bを得た。
MS m/z: 213.8[M+H]+
工程2:化合物20−Cの合成
化合物20−B(500 mg,2.34mmol)、5−ブロモ−4−メチル−ピリジン−2−ピリジン(655.32 mg,3.50mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、Xantphos(270.31 mg,467.16μmol)、炭酸セシウム(2.28g,7.01mmol)を加えた。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム(78.66 mg,350.37μmol)を加え、反応系を窒素雰囲気下90℃で5時間攪拌し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/テトラヒドロフラン= 1:1−ジクロロメタン/メタノール= 10:1)により分離し、精製して、化合物20−Cを得た。
MS m/z: 319.9[M+H]+
工程3:化合物20−Dの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例5の化合物5の方法と同様に化合物20−Dを調製した。
MS m/z: 391.1[M+H]+
工程4:化合物20の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例11の化合物11の方法と同様に化合物20を調製した。
MS m/z: 402.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4) δ ppm 8.19(s,1H),7.95(d,J=7.5 Hz,1H),7.87(s,1H),7.33(d,J=8.3 Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(br d,J=7.5 Hz,1H),6.86(d,J=8.3 Hz,1H),4.19(s,2H),3.58 − 3.50(m,1H),3.02(s,3H),2.25(s,3H),1.27 − 1.20(m,2H),1.16 − 1.07(m,2H)。
本発明の実験用化合物はすべて本願発明者より作ったものであり、それらの構造式は各化合物の調製例に示されているとおりである。実験テストは米国のReaction Biology Corporationで行われ、また実験結果は同社から提供された。
実験試薬:
基本的な反応バッファー:20 mMヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸(pH 7.5)、10 mM塩化マグネシウム、1 mM EGTA、0.02%Brij35、0.02 mg /mLウシ血清アルブミン、0.1 mM Na3VO4、2 mM DTT、1% DMSO。
必要な補因子は、CSF−1Rキナーゼ反応に別途に添加された。
酵素:CSF−1R濃度2.5 nM
化合物の前処理:
試験用化合物を100%DMSOで特定の濃度の溶液に調製し、インテリジェントなピペッティングアシスタントIntegra Viaflo Assistを介してDMSOで段階希釈を行った。
実験手順:
1.新しい基本的な反応バッファーを準備する。
2.上記反応バッファーに必要なすべての補因子を添加する。
3. CSF−1Rキナーゼを上記マトリックス溶液に加え、軽く振る。
4.音響技術(Echo550、ナノリットル範囲)を利用して、化合物のDMSO溶液を上記キナーゼ反応混合物に加え、室温で20分間インキュベートする。
5. 33P−ATP(比放射能、10Ci/L)を上記キナーゼ反応混合物に加えて、反応を刺激する。
6.室温で2時間インキュベートする。
7.フィルター結合法によるキナーゼ活性を検出する。
8. キナーゼ活性は試験サンプルに残っているキナーゼを溶媒(DMSO)群と比較して得られるが、IC50値と曲線は、Prism(GraphPadソフトウェア)を利用して得られる。測定結果を表1に示す。
実験目的:
本実験は、静脈内注射および経口投与後の雄C57BL/6JマウスおよびSDラットの血漿中の被験物質の薬物動態を研究することを目的とする。
実験方法:
動物をランダムに2つのグループに分け、各グループにオス2匹である。化合物を特定の製剤に製剤化され、静脈内製剤は透明な溶液であり、経口製剤は透明又は均質な懸濁液であった。
動物について、投与後5、15、30分、1、2、4、6および8時間に、頸静脈穿刺又は伏在静脈から全血サンプルを収集した。全血サンプルを抗凝固剤を含む遠心チューブに入れ、3000gで15分間4℃で遠心分離し、上澄みの血漿を取り、ドライアイスで早速凍結し、LC−MS/MS分析になるまで−70±10℃で冷蔵庫に保存した。
データ処理:
WinNonlinTMバージョン6.3.0(Pharsight、Mountain View、CA)薬物動態ソフトウェアを利用して、非コンパートメントモデルに基づいて化合物の血漿中薬物濃度データを処理した。ピーク濃度(Cmax)とピーク時間(Tmax)および定量化可能な終了時間は、血中濃度−時間グラフから直接読み取られた。
対数線形台形法により次の薬物動態パラメータを計算する:血漿クリアランス(CL)、分布容積(Vd)、消失半減期(T1/2)、投与後0時点から終了時点までの体内での薬物の平均滞留時間( MRT0-last)、投与後0時点から無限時間までの薬物の体内での平均滞留時間(MRT0- inf)、投与後0時点から終了時点まで時間−血漿濃度曲線下面積(AUC0-last)、投与後0時点から無限時間まで時間−血漿濃度曲線下面積(AUC0-inf)とバイオアベイラビリティ(F)、C0は初期濃度である。
Claims (23)
- 式(I)で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
Tは、−N−および−CH−から選ばれ;
R1は、N(R4)(R5)から選ばれ;
R2は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選ばれるか、又はそれぞれ独立に任意に1、2、又は3個のRで置換されたC1-3アルキルから選ばれ;
R3は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキルおよびC3-7シクロアルキル−O−から選ばれ、前記C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキルおよびC3-7シクロアルキル−O−は、任意に1、2、又は3個のRで置換され;
R4、R5は、それぞれ独立にH、C1-3アルキルおよびC1-3アルキル−C(=O)−から選ばれ、前記C1-3アルキルおよびC1-3アルキル−C(=O)−は、独立にF、Cl、Br、I、NH2およびOHから選ばれる任意に1、2又は3個の置換基で置換され;
Lは、−NH−および−NHCH2−から選ばれ;
環Aは、フェニル、5−6員のヘテロアリールおよび6員のヘテロシクロアルケニルから選ばれ;
nは、0、1及び2から選ばれ;
mは、1、2及び3から選ばれ;
各Rは、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6アルキルおよびC1-6ヘテロアルキルから選ばれ、前記C1-6アルキルおよびC1-6ヘテロアルキルは、任意に1、2、又は3個のR’で置換され;
R’は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNおよびMeから選ばれ;
前記C1-6ヘテロアルキル、5−6員ヘテロアリールおよび6員ヘテロシクロアルケニルは、それぞれ−O−、−S−、N又は−NH−から独立に選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。] - 前記Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C 1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選ばれ、前記C1-3アルキルおよびC1-3ヘテロアルキルは、任意に1、2又は3個のR’で置換された、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R2は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、MeおよびEtから選ばれ、前記MeおよびEtは、任意に1、2、又は3個のRで置換された、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R2はMeから選ばれる、請求項5に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R3は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、シクロプロピル、およびシクロプロピル−O−から選ばれ、前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、シクロプロピルおよびシクロプロピル−O−は、任意に1、2、又は3個のRで置換された、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記環Aは、フェニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジン−2(1H)オンおよびピリジルから選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 有効成分として治療有効量の請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 新規コロニー刺激因子−1受容体の阻害剤に関連する医薬の調製における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項21に記載の医薬組成物の使用。
- 前記新規コロニー刺激因子−1受容体の阻害剤に関連する医薬は、腫瘍および自己免疫類疾患を治療するための薬物であることを特徴とする、請求項22に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
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