JP7377798B2 - c-MET/AXL阻害剤としてのウラシル系化合物 - Google Patents
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Description
R1は、H、ハロゲンおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され;
R2は、H、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニル基および3-6員ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
R3は、H、C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群から選択され;
または、R2とR3が連結して5~6員飽和複素環を形成し、ここで、前記の5~6員飽和複素環は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
R4は、H、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基および5~6員ヘテロアリール基からなる群から選択され;
Rは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のC1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個のR’で置換されていてもよく;
R’は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CF3、CHF2、CH3O、CH3CH2、CH3CH2O、COOH、NH(CH3)、N(CH3)2、
前記のC1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、5~6員飽和複素環、C1-4ヘテロアルキル基および5~6員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、-NH-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=NH)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、および-NHC(=O)NH-からなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
R1は、H、ハロゲンおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され;
R2は、H、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
R3は、H、C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のC1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基は、1、2または3個のR’で置換されていてもよく;
または、R2とR3が連結して5~6員飽和複素環を形成し、ここで、前記の5~6員飽和複素環は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
R4は、H、CN、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基および5~6員ヘテロアリール基からなる群から選択され;
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
L1およびL2は、それぞれ独立して、単結合および-C(=O)-からなる群から選択され;
Rは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のC1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個のR’で置換されていてもよく;
R’は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CF3、CHF2、CH3O、CH3CH2、CH3CH2O、COOH、NH(CH3)、N(CH3)2、
前記のC1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、5~6員飽和複素環、C1-4ヘテロアルキル基および5~6員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、N、-NH-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=NH)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、および-NHC(=O)NH-からなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
但し、R3は、C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群から選択され、L1、L2、R1、R4、R5およびR6は、本発明で定義した通りである。
但し、
R2は、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基およびC2-6アルケニル基からなる群から選択され、前記のC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
L1、L2、R1、R4、R5、R6およびRは、本発明で定義した通りである。
本発明の化合物は、半減期が増加し、標的に対する作用時間が延長し、代謝安定性が向上し、より優れた阻害活性を有する。半減期の延長は、血中薬物濃度をより長期間維持することにより、本発明の化合物を腫瘍の治療に適応する場合は、類似の薬物と比較して、患者への投与量または投与頻度が減少し、患者のコンプライアンスが著しく向上することを予測できる。
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語は、特定の定義がない場合に、不定または不明瞭と見なされるべきではないが、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載される場合、その対応する商品またはその活性成分を指す。ここで、用語「薬学的に許容される」とは、これらの化合物、材料、組成物、および/または剤形について、信頼性のある医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴うことなく、合理的な利益/リスク比に見合うことをいう。
を有することは意図されていない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、実施形態も開示されている。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示される実施形態に様々な変更および修正を加えることができることは当業者には明らかであろう。
室温で2.3gの1a(16.77mmol,1.89mL,1.05eq)を20mLの1,2-ジクロロエタンに溶解した後、3gのジエチルアミノメチレンマロネート(16.03mmol,1.00eq)および2.49gのジイソプロピルエチルアミン(19.23mmol,3.35mL,1.2eq)を加え、100℃条件下で反応液を12時間攪拌し、反応が完了した後、濾過を行い、得られた濾過ケーキは反応生成物1bであり、生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.26(dt,J=12.05,7.09Hz,6H) 4.16(q,J=7.15Hz,2H) 4.25(q,J=7.03Hz,2H) 7.15-7.24(m,2H) 7.47-7.56(m,2H) 8.47(d,J=12.55Hz,1H) 10.42(s,1H) 10.58(d,J=12.55Hz,1H)。
室温で3.4gの1b(10.26mmol,1eq)を15mLのエタノールに溶解し、攪拌条件下で0.8gのナトリウムエトキシドを加え、室温で反応液を0.5時間攪拌し、反応が完了した後、濾過を行い、得られた濾過ケーキは生成物1cであった。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.21(t,J=7.09Hz,4H) 4.08(q,J=7.05Hz,2H) 7.05-7.10(m,2H) 7.16-7.22(m,2H) 8.46(s,1H)。
室温で0.5gの1c(1.80mmol,1eq)、0.5gの炭酸カリウム(3.62mmol,2.01eq)および0.45gの2-ブロモプロパン(3.66mmol,343.51μL,2.04eq)を5mLのDMFに加え、窒素ガスで保護した後、70℃条件下で反応液を12時間攪拌し、反応が完了した後、30mLの水を加えて反応液を希釈し、その後、30mLの酢酸エチルで反応液を抽出し、得られた有機相を10mLの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)で精製して、1dを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.25(t,J=7.09Hz,3H) 1.37(d,J=6.72Hz,6H) 4.22(q,J=7.09Hz,2H) 4.64-4.75(m,1H) 7.26-7.37(m,4H) 8.45(s,1H)。
0.46gの1d(1.44mmol,1eq)を9mLのMeOHに溶解した後、0.075gの水酸化リチウム一水和物(1.79mmol,1.24eq)の3mL水溶液に加え、25℃条件下で反応液を0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのメタノールを除去し、その後、20mLの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル(30mL×1)で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をpH=3に調整した後、酢酸エチルで(30mL×2)で抽出し、合わせた有機相を10mLの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、1eを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.39(d,J=6.78Hz,6H) 4.73(quin,J=6.74Hz,1H) 7.03-7.51(m,5H) 8.39-8.77(m,1H) 12.64(br s,1H)。
80mgの1e(259.93μmol,1eq)を5mLのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら2μLのDMFおよび23μLの塩化オキサリルを順次に滴下し、20℃の条件下で0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、油状粗生成物1fを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
50mgの1f1(177.51μmol,1eq)を5mLのテトラヒドロフランに溶解した後、60μLのジイソプロピルエチルアミン(2.0eq)を滴下し、90mgの1f生成物を5mLのテトラヒドロフランに溶解した後、上記の溶液に滴下し、20℃条件下で反応液を0.5h攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、20mLの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル(30mL×1)で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(40mL×1)、飽和炭酸ナトリウム溶液(40mL×1)及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、1gを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。 LCMS M+1:566.0
150mgの1g(269.82μmol,1eq)を4mLのアセトニトリルおよび4mLの酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後、2mLの水を加え、攪拌条件下で104.29mgのヨードベンゼンジアセテート(323.79μmol,1.2eq)を添加し、20℃条件下で反応液を1時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Luna C18 150*25mm×5μm;移動相:[A:水(0.225%FA),B:ACN]; B%: 33%-57%,10min)で分離して生成物実施例1を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.43(d,J=6.78Hz,6H) 4.73-4.81(m,1H) 5.94(d,J=5.40Hz,1H) 6.43(s,2H) 7.29-7.39(m,3H) 7.39-7.39(m,1H) 7.40-7.46(m,2H) 7.48(br d,J=8.28Hz,1H) 7.76(d,J=5.65Hz,1H) 7.96(dd,J=12.92,2.38Hz,1H) 8.67(s,1H) 11.01(s,1H)。
室温で0.3gの1c(1.08mmol,1eq)、0.3gの炭酸カリウム(2.17mmol,2.01eq)および0.26gの3-ブロモプロペン(2.15mmol,1.99eq)を5mLのDMFに加え、窒素ガスで保護した後、70℃条件下で反応液を2時間攪拌し、反応が完了した後、50mLの水を添加し、反応液を希釈し、その後、60mLの酢酸エチルで反応液を抽出し、得られた有機相を50mLの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、2dを得た.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.25(t,J=7.09Hz,3H) 4.21(q,J=7.15Hz,2H) 4.52(br d,J=5.40Hz,2H) 5.21-5.36(m,2H) 5.88-6.01(m,1H) 7.29-7.34(m,4H) 8.59(s,1H)。
0.27gの2d(848.26μmol,1eq)を6mLのエタノールに溶解した後、0.096gの水酸化カリウム(1.79mmol,1.24eq)の2mL水溶液に加え、20℃条件下で反応液を1時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、20mLの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル(30mL×1)で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をpH=3に調整した後、酢酸エチルで(30mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、40mLの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、2eを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 4.57(d,J=5.77Hz,1H) 4.91(d,J=13.05Hz,1H) 5.10-5.43(m,2H) 5.82-6.06(m,1H) 6.96-7.12(m,1H) 7.25-7.41(m,2H) 7.53-7.62(m,1H) 8.63(s,1H)。
110mgの2e(378.99μmol,1eq)を5mLのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら3μLのDMFおよび40μL(COCl)2を順次に滴下した。20℃条件下で0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、油状粗生成物2fを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
100mgの1f1(355.03μmol,0.9eq)を5mLのテトラヒドロフランに溶解した後、135μLのジイソプロピルエチルアミン(2.0eq)を滴下し、120mgの2f(388.74μmol,1eq)を10mLのテトラヒドロフランに溶解した後、上記の溶液に滴下し、20℃条件下で反応液を0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、20mLの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル(30mL×1)で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(40mL×1)、飽和炭酸ナトリウム溶液(40mL×1)および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、分取TLCで精製して2gを得た。
30mgの2g(44.44μmol,1eq)を3mLのアセトニトリルおよび3mLの酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後、1mLの水を添加し、攪拌条件下で30mgのヨードベンゼンジアセテート(93.14μmol,2.10eq)を加え、20℃条件下で反応液1時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Luna C18 150*25mm*5μm;移動相:[A:水(0.225%FA),B:ACN];B%:35%-56%,10min)で分離して実施例2を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 4.62(br s,2H) 5.25-5.43(m,2H) 5.90-6.04(m,2H) 6.42(br d,J=1.51Hz,2H) 7.28-7.50(m,6H) 7.73-7.79(m,1H) 7.90-7.98(m,1H) 8.37(br s,1H) 8.80(d,J=4.27Hz,1H) 10.99(br d,J=3.01Hz,1H)。
0.2gの1c(848.26μmol,1eq)を6mLのエタノールに溶解した後、80mgの水酸化カリウム(1.79mmol,1.24eq)の2mL水溶液に加え、25℃条件下で反応液を12時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、20mLの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル(30mL×1)で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をpH=3に調整した後、酢酸エチルで(40mL×1)で抽出し、有機相を合わせた後、40mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、4eを得た。粗生成物をそのまま次の工程に用いた。
130mgの4e(516.33μmol,1eq)を5mLのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら3μLのDMFおよび50μLの塩化オキサリルを順次に滴下し、20℃条件下で0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物4fを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
140mgの1f1(497.04μmol,1.03eq)を5mLのテトラヒドロフランに溶解した後、170μLのジイソプロピルエチルアミン(2.0eq)を滴下し、130mgの4f(388.74μmol,1eq)を10mLテトラヒドロフランに溶解した後、上記の溶液に滴下し、20℃条件下で反応液を0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、20mLの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル(30mL×1)で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(40mL×1)、飽和炭酸ナトリウム溶液(40mL×1)および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、分取TLCで精製して4gを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ ppm 6.80-7.09(m,1H) 7.19-7.49(m,9H) 7.79-8.07(m,1H) 8.32(d,J=5.52Hz,1H) 8.42(s,1H) 8.49-8.80(m,1H)。
50mgの4g(97.31μmol,1eq)を3mLのアセトニトリルおよび3mL酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後、1mLの水を添加し、攪拌条件下で63mgのヨードベンゼンジアセテート(195.59μmol,2.01eq)を加え、20℃条件下で反応液を1時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:PhenomenexSynergi C18 150*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.225%FA),B:ACN];B%:17%-47%,10min)で分離して生成物である実施例4を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 5.93(d,J=5.65Hz,1H) 6.41(s,2H) 7.26-7.46(m,7H) 7.75(d,J=5.77Hz,1H) 7.95(dd,J=12.99,2.45Hz,1H) 8.47(s,1H) 11.07(s,1H)。
室温で0.5gの1c(1.8mmol,1eq)、0.5gの炭酸カリウム(3.62mmol,2.01eq)および0.49gの臭化シクロプロピルメチル(3.59mmol,1.99eq)を10mLのDMFに加え、窒素ガスで保護した後、70℃条件下で反応液を12時間攪拌し、反応が完了した後、40mLの水を添加して反応液を希釈し、その後、60mLの酢酸エチルで反応液を抽出し、得られた有機相を50mLの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、5dを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.23-0.31(m,2H) 0.37-0.46(m,2H) 1.03-1.10(m,1H) 1.13(t,J=7.09Hz,3H) 2.77(s,9H) 3.64(d,J=7.09Hz,2H) 4.09(q,J=7.13Hz,2H) 7.15-7.21(m,4H) 8.56(s,1H)。
0.85gの5d(2.56mmol,1eq)を6mLのエタノールに溶解した後、0.22gの水酸化リチウム(1.79mmol,1.24eq)の2mL水溶液に加え、20℃条件下で反応液を1時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、30mLの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル(30mL×1)で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をpH=3に調整した後、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、有機相を合わせて40mLの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、5eを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.37-0.45(m,2H) 0.51-0.56(m,2H) 1.15-1.29(m,1H) 3.80(d,J=7.15Hz,2H) 7.30-7.42(m,4H) 8.72-8.96(m,1H) 12.63(br d,J=1.51Hz,1H)。
300mgの5e(884.9μmol,1eq)を10mLのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら3μLのDMFおよび100μLの塩化オキサリルを順次に滴下し、20℃条件下で0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物5fを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
280mgの1f1(994.07μmol,1.13eq)を10mLのテトラヒドロフランに溶解した後、310μLのジイソプロピルエチルアミン(2.0eq)を滴下し、285mgの5f(883.1μmol,1eq)を10mLのTHFに溶解した後、上記の溶液に滴下し、20℃条件下で反応液を0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、50mLの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル(80mL×1)で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(40mL×1)、飽和炭酸ナトリウム溶液(40mL×1)および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、5gを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.20(q,J=4.65Hz,2H) 0.30-0.35(m,2H) 1.01(br s,1H) 3.62(d,J=7.21Hz,2H) 6.61(d,J=5.62Hz,1H) 7.10-7.23(m,5H) 7.30(dd,J=8.93,1.22Hz,1H) 7.52(s,1H) 7.75-7.84(m,2H) 8.10(d,J=5.62Hz,1H) 8.67(s,1H) 10.80(s,1H)。
500mgの5g(880.4μmol,1eq)を9mLのDMFに溶解した後、3mLの水を添加し、攪拌条件下で340mgのヨードベンゼンジアセテート(1.06mmol,1.2eq)を加え、20℃条件下で反応液を3時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%HCl),B:ACN];B%:30%-60%,32min)で分離して、生成物である実施例5を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.40-0.48(m,2H) 0.52-0.61(m,2H) 1.20-1.31(m,1H) 3.86(d,J=7.15Hz,2H) 5.94(d,J=5.40Hz,1H) 6.42(s,2H) 7.27-7.51(m,6H) 7.76(d,J=5.65Hz,1H) 7.96(dd,J=12.92,2.38Hz,1H) 8.91(s,1H) 11.00(s,1H)。
室温で0.496gの1c(1.54mmol,1eq)、0.43gの炭酸カリウム(3.09mmol,2.0eq)および0.68gのヨードメタン(4.82mmol,3.12eq)を10mLのDMFに加え、窒素ガスで保護した後、70℃条件下で反応液を12時間攪拌し、反応が完了した後、30mLの水を加えて反応液を希釈し、50mLの酢酸エチルで反応液を抽出し、得られた有機相を30mLの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して6dを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.25(t,J=7.09Hz,3H) 3.44(s,3H) 4.21(q,J=7.15Hz,2H) 7.23-7.39(m,4H) 8.66(s,1H)。
0.42gの6d(1.44mmol,1eq)を6mLのメタノールおよび6mLのテトラヒドロフランに添加し、0.22gの水酸化リチウム(1.79mmol,1.24eq)の3mL水溶液に加え、反応液を20℃条件下で1時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、20mLの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル(30mL×1)で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をpH=3に調整した後、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、有機相を合わせて40mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、6eを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.48(s,3H) 7.31-7.37(m,4H) 8.82(s,1H)。
152mgの6e(569.9μmol,1eq)を8mLテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら3μLのDMFおよび60μLの塩化オキサリルを順次に滴下し、10℃条件下で0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物6fを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
160mgの1f1(569.92μmol,1.0eq)を8mLのテトラヒドロフランに溶解した後、198μLのジイソプロピルエチルアミン(2.0eq)を滴下し、6fを10mLのテトラヒドロフランに溶解した後、上記の溶液に滴下し、20℃条件下で反応液を0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、50mLの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル(80mL×1)で有機相を抽出して1N塩酸(50mL×1)、飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL×1)および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して6gを得た。
250mgの6g(473.61μmol,1eq)を9mLのDMFに溶解した後、3mLの水を添加し、攪拌条件下で183mgのヨードベンゼンジアセテート(568.3μmol,1.2eq)を加え、15℃条件下で反応液を1時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Boston Green ODS 150*30mm* 5μm;移動相:[A:水(0.225%FA),B:ACN]; B%: 27%-54%,10min)で分離して、生成物である実施例6を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.54(s,3H) 5.93(d,J=5.65Hz,1H) 6.42(s,2H) 7.27-7.44(m,5H) 7.48(dd,J=8.85,1.07Hz,1H) 7.76(d,J=5.65Hz,1H) 7.95(dd,J=12.92,2.38Hz,1H) 8.88(s,1H) 11.00(s,1H)。
中間体1dのような方法で7dを得た。LCMS(ESI) m/z:349.1(M+1)。
中間体1eのような方法で7eを得た。LCMS(ESI) m/z:605(M+1)。
中間体1fのような方法で7fを得た。
中間体1gのような方法で7gを得た。LCMS(ESI) m/z:584.1(M+1)。
実施例1のような方法で実施例7を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.529(d,J=1.88Hz,1H) 4.292-4.310(d,J=6.90Hz,2H) 4.405-4.437(t,J=6.27Hz,2H) 4.616-4.651(dd,J=7.91,6.15Hz,2H) 5.928-5.941(d,J=5.52Hz,1H) 6.420(s,2H) 7.310-7.400(m,5H) 7.407-7.417(br d,J=10.16Hz,1H) 7.749(d,J=5.65Hz,1H) 7.763-7.931(m,1H) 8.897(s,1H) 10.985(s,1H)。
室温で0.2gの1c(0.78mmol,1eq)、0.2gの炭酸カリウム(1.45mmol,2.01eq)および0.42gの1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン(2.16mmol,3.0eq)を5mLのDMFに加え、窒素ガスで保護した後、70℃条件下で反応液を12時間攪拌し、反応が完了した後、30mLの水を加えて反応液を希釈し、その後、40mLの酢酸エチルで反応液を抽出し、得られた有機相を50mLの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、9dを得た。
0.2gの9d(0.58mmol,1eq)を6mLエタノールに溶解した後、0.03gの水酸化リチウム(0.71mmol,1.2eq)の2mL水溶液に加え、25℃条件下反応液を1時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、20mLの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル(30mL×1)で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をpH=3に調整し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、40mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、9eを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 4.36-4.52(m,1H) 4.44(td,J=14.73,3.18Hz,2H) 6.14-6.47(m,1H) 7.31-7.40(m,4H) 8.75(s,1H)。
100mgの9e(31.3μmol,1eq)を10mLのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら1μLのDMFおよび30μLの塩化オキサリルを順次に滴下し、20℃条件下で0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物9fを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
85mgの1f1(994.07μmol,1.13eq)を20mLのテトラヒドロフランに溶解した後、600μLのジイソプロピルエチルアミン(2.0eq)を滴下し、100mgの9f(300μmol,1eq)を10mLのTHFに溶解した後、上記の溶液に滴下し、20℃条件下で反応液を0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、40mLの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル(80mL×1)で有機相を抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液(40mL×1)、飽和炭酸ナトリウム溶液(40mL×1)および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固体として9gを得た。
170mgの9g(294μmol,1eq)を3mLのDMFに溶解した後、1mLの水を添加し、攪拌条件下で190mgのヨードベンゼンジアセテート(590μmol,2.0eq)を加え、25℃条件下で反応液を1時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.225%FA),B:ACN];B%: 30%-60%,10min)で分離して、生成物である実施例9を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 4.53(td,J=14.81,3.26Hz,2H) 5.94(d,J=5.77Hz,1H) 6.42(s,2H) 7.28-7.52(m,7H) 7.76(d,J=5.65Hz,1H) 7.95(dd,J=12.92,2.38Hz,1H) 8.86(s,1H) 10.92(s,1H)。
0.095gの10c(298μmol,1eq)を3mLのエタノールに溶解した後、0.050gの水酸化カリウム(895μmol,3eq)の1mL水溶液に加え、70℃条件下で反応液を24時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、15mLの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をpH=3に調整し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、30mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、10eを得た。
85mgの10e(268μmol,1eq)を5mLのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら1μLのDMFおよび29μLの塩化オキサリルを順次に滴下し、20℃条件下で0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物10fを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
85mgの10f(300μmol,1eq)を5mLのテトラヒドロフランに溶解した後、100μLのジイソプロピルエチルアミン(2.0eq)を滴下し、90mgの1f生成物を5mLのテトラヒドロフランに溶解した後、上記の溶液に滴下し、20℃条件下で反応液を0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、20mLの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル(30mL×1)で有機相を抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL×1)、飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL×1)および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、分取TLCで精製して10gを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.16(m,4H) 1.97(t,J=3.51Hz,1H) 7.42-7.54(m,4H) 7.56-7.64(m,1H) 7.64-7.73(m,1H)7.97-8.05(m,2H) 8.11(s,2H) 8.38(d,J=5.52Hz,2H) 11.05(br s,1H)。
75mgの10g(124μmol,1eq)を3mLのアセトニトリルおよび3mL酢酸エチルの混合溶媒に溶解し、1mLの水を添加し、攪拌条件下で80mgのヨードベンゼンジアセテート(248μmol,2.0eq)を加え、20℃条件下で反応液を2時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:PhenomenexSynergi C18 150*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.225%FA),B:ACN];B%:18%-38%,10min)で分離して、生成物である実施例10を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.72-0.85(m,2H) 1.04(br s,2H) 5.91(d,J=5.65Hz,1H) 6.40(s,2H) 7.09-7.28(m,6H) 7.74(d,J=5.65Hz,1H) 7.90-7.99(m,1H) 8.34(s,2H) 12.27(s,1H)。
0.14gの11c(479μmol,1eq)を6mLのエタノールに溶解した後、0.081gの水酸化カリウム(1.44mmol,1eq)の2mL水溶液に加え、80℃条件下で反応液を16時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、20mLの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル(30mL×1)で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をpH=3に調整し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、30mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、11eを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.56(s,3H) 7.29-7.45(m,4H) 12.30(br s,1H) 13.34-13.53(m,1H)。
120mgの11e(446μmol,1eq)を5mLのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら1μLのDMFおよび47μLの塩化オキサリルを順次に滴下し、20℃条件下で0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、油状粗生成物11fを得た。生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
150mgの1f1(532μmol,1eq)を20mLのテトラヒドロフランに溶解した後、880μLのジイソプロピルエチルアミン(2.0eq)を滴下し、125mgの10f生成物を5mLのテトラヒドロフランに溶解した後、上記の溶液に滴下し、20℃条件下で反応液を0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、30mLの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル(50mL×1)で抽出し、水相を廃棄し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL×1)、飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL×1)および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、11gを得た。
180mgの11g(341μmol,1eq)を6mLDMFに溶解した後、2mLの水を添加し、攪拌条件下で220mgのヨードベンゼンジアセテート(683μmol,2.0eq)を加え、20℃条件下で反応液を0.5時間攪拌し、反応が完了した後、分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.225%FA),B:ACN];B%:16%-46%,10min)で分離して、生成物である実施例11を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.47(s,3H) 2.65-2.70(m,1H) 5.92(d,J=5.62Hz,1H) 6.41(s,2H) 7.24-7.43(m,6H) 7.75(d,J=5.62Hz,1H) 7.90(dd,J=13.14,2.38Hz,1H) 8.17(s,1H) 11.03(s,1H)。
5gの12a(58.8mmol,1eq)を200mLのTHFに溶解し、14.3gのローソン試薬(35.3mmol,0.6eq)を加え、80℃条件下で反応液を12時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)で精製して、生成物12bを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ= 8.47(br s,1H),3.68(t,J=7.2Hz,2H),2.93(t,J=8.0Hz,2H),2.24(quin,J=7.6Hz,2H).
3gの12b(29.65mmol,1eq)を10mLのテトラヒドロフランと10mLの水との混合溶媒に溶解し、5gの炭酸水素ナトリウム(2.0eq)および7.8gのブロモマロン酸ジエチル(32.62mmol,1.1eq)を加え、60℃条件下で反応液を3時間攪拌し、反応が完了した後、30mLの水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で有機相を抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL×1)、飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL×1)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)で精製して、生成物12cを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ= 4.16(q,J=7.0Hz,4H),3.63(t,J=7.3Hz,2H),3.09(t,J=7.8Hz,2H),2.05(quin,J=7.6Hz,2H),1.29(t,J=7.1Hz,6H)。
1gの12c(4.40mmol,1eq)を10mLのテトラヒドロフランに溶解し、1.44gのトリホスゲン(4.84mmol,1.1eq)を加え、25℃条件下で反応液を12時間攪拌した後、1.47gのp-フルオロアニリンを加え、さらに0.5時間攪拌し、水で反応液を希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で有機相を抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL×1)、飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL×1)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)で精製して、生成物12dを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ= 7.33-7.18(m,4H),4.60(s,1H),4.37-4.25(m,2H),4.08(t,J=7.5Hz,2H),3.50(t,J=7.8Hz,2H),2.25(quin,J=7.7Hz,2H),1.40-1.31(m,3H)。
0.17gの12d(282μmol,1eq)を2mLのエタノールに溶解した後、0.03gの水酸化ナトリウム(0.75mmol,2.6eq)の2mL水溶液に加え、80℃条件下で反応液を16時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、その後、2mLの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル(2mL×1)で抽出した後、有機相を廃棄し、水相をpH=3に調整し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、2mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、12eを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD δ= 7.42-7.20(m,4H),4.20-4.07(m,2H),3.68(t,J=7.9Hz,2H),2.37-2.22(m,2H)。
80mgの12e(265μmol,1eq)を5mLのテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら1μLのDMFおよび46μLの塩化オキサリルを順次に滴下し、20℃条件下で0.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物11fを得た。生成物を精製せず、5mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液に75mgの1f1(265μmol,1eq)および150μLのトリエチルアミン(1.06mmol,4eq)を加え、25℃条件下で反応液を1時間攪拌し、反応が完了した後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、その後、10mLの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出した後、水相を廃棄し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL×1)、飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL×1)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、残留物を2mLのメタノールでスラリー化して12fを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ= 11.40(s,1H),8.34(d,J=5.6Hz,1H),8.14-7.96(m,2H),7.76(s,1H),7.49(br d,J=7.4Hz,1H),7.42-7.35(m,5H),6.92-6.73(m,1H),4.00(t,J=7.4Hz,2H),3.64(t,J=8.0Hz,2H),2.27-2.09(m,2H)。
50mgの12f(87μmol,1eq)を0.5mLのDMFに溶解し、0.5mLの水を添加し、攪拌条件下で56mgのヨードベンゼンジアセテート(173.68μmol,2eq)を加え、25℃条件下で反応液を1時間攪拌した後、10mLの水を添加して反応液を希釈し、酢酸エチル(20mL×1)で抽出した後、水相を廃棄し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL×1)、飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL×1)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した後、残留物を分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.225%FA),B:ACN]; B%:10%-40%,33min)で精製して実施例12を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ= 11.35(s,1H),7.93(dd,J=2.4,13.2Hz,1H),7.75(d,J=5.8Hz,1H),7.47-7.35(m,5H),7.31-7.26(m,1H),6.42(s,2H),5.92(d,J=5.8Hz,1H),3.99(t,J=7.4Hz,2H),3.64(t,J=7.7Hz,2H),2.17(quin,J=7.7Hz,2H)。
1gの13a(3.55mmol,1eq)および0.01gのPd/C(10%純度)を10mLのメタノールに加え、反応液を水素ガス(1大気圧)雰囲気下、25℃で12時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濾過し、濾液を濃縮して化合物13bを得た。粗生成物をそのまま次の工程に用いた。
712.21mgの5e(2.34mmol,1eq)を5mLのDMFに溶解した後、反応系に1.33gのHATU(3.51mmol,1.5eq)、710.56mgのトリエチルアミン(7.02mmol,977.39μL,3eq)および640mgの13b(2.34mmol,1eq)を順次に加え、35℃下で反応液を3時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に10mLの水を添加し、濾過し、濾過ケーキを回収して、乾燥させ、化合物13cを得た。粗生成物をそのまま次の工程に用いた。
200mgの13c(374.90μmol,1eq)を5mLのDMFに溶解した後、反応系に144.90mgのヨードベンゼンジアセテート(449.87μmol,1.2eq)および97.98mgのモルホリン(1.12mmol,98.97μL,3eq)を順次に加え、35℃下で反応液を24時間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.225%FA),B:ACN];B%: 25%-55%,30min)で分離して、実施例13を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.44(br d,J=4.89Hz,2H),0.57(br d,J=8.19Hz,2H),1.24(br s,1H),3.54(br d,J=5.26Hz,4H),3.60(br s,2H),3.86(br d,J=7.09Hz,4H),6.63(br d,J=3.42Hz,1H),7.28-7.33(m,1H),7.43(br d,J=5.01Hz,2H),7.50(br d,J=8.56Hz,1H),7.98(br d,J=12.84Hz,1H),8.13(d,J=5.99Hz,1H),8.12-8.14(m,1H),8.44(br s,2H),8.92(s,1H),9.30(s,1H),11.02(s,1H)。
200mgの14a(200mg,530.05μmol,1eq)および44.20mgのNH2OH・HCl(636.06μmol,1.2eq)を4mLのエタノールおよび2mLの水に溶解し、反応液に52.18mgの酢酸ナトリウム(636.06μmol,1.2eq)を加え、15℃で反応液を0.5時間攪拌し、70℃に加熱して0.5時間攪拌した。反応が完了した後、減圧下で濃縮し、エタノールを除去し、10mLの水を添加して希釈させ、酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、14bを得た。粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
200mgの14b(509.76μmol,1eq)を5mLのジクロロメタンに溶解し、0℃で攪拌しながら反応系に128.96mgのトリエチルアミン(1.27mmol,2.5eq)および267.66mgのトリフルオロ酢酸無水物(1.27mmol,2.5eq)を加え、0℃条件下で反応液を1.5時間攪拌した。反応が完了した後、反応液に6mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クエンチし、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物に10mLの水を添加して希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物である14c粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
160mgの14c(316.30μmol,1eq)を5mLメタノールに溶解し、反応系に67.32mgのPd/C(10%純度,63.26μmol,0.2eq)を加え、水素ガス雰囲気(1大気圧)、15℃の条件下で反応液を1時間攪拌し、反応が完了した後、濾過を行い、触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物14dを得た。
15℃で40mgの14d(102.22μmol,1eq)、30mgの5e(102.22μmol,1eq)を5mLのDMFに溶解し、反応系に31.03mgのトリエチルアミン(306.67μmol,3eq)および58.30mgのHATU(153.34μmol,1.5eq)を順次に加え、15℃で反応液を0.5時間攪拌し、40℃に加熱して、1時間攪拌した。反応が完了した後、反応液に10mLの水を添加し、濾過を行い、水で固体を洗浄して、乾燥し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、14eを得た。
40mgの14e(52.65μmol,1eq)を2mLのジクロロメタンに溶解し、0℃条件下で反応液に0.67mLのトリフルオロ酢酸を加え、15℃条件下で反応系を2時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に2mLのアンモニウム水を添加してクエンチした後、5mLの水で希釈し、ジクロロメタン(8mL×3)で反応液を抽出し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm;移動相:[A:水(0.225%FA)-ACN];B%: 40%-70%,10min)で分離して、実施例14を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.44(br d,J=4.77Hz,2H) 0.56(br d,J=7.58Hz,2H) 1.24(br d,J=6.24Hz,1H) 3.86(br d,J=7.09Hz,2H) 5.89(d,J=6.11Hz,1H) 7.06(s,2H) 7.33-7.51(m,6H) 7.96-8.05(m,2H) 8.91(s,1H) 11.02(s,1H)。
10gの15a(63.65mmol,1eq)を100mLのメタノールに溶解し、反応系に1gのPd/C(10%純度)を加え、水素ガス雰囲気(50psi)下、25℃で反応液を12時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濾過、濾液を減圧下で蒸留し、溶媒を除去して、15b粗生成物を得た。そのまま次の工程に用いた。
4.94gの15c(25.86mmol,1eq)を50mLのDMFに溶解し、反応系に4.35gのカリウムtert-ブトキシド(38.79mmol,1.5eq)および4.1gの15b(29.74mmol,1.15eq)を順次に加え、55℃条件下で反応液を3時間攪拌した。反応が完了した後、反応系に150mLの水を添加して、酢酸エチル(100mL*2)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸留し、溶媒を除去して、15d粗生成物を得た。そのまま次の工程に用いた。
7gの15d(23.71mmol,1eq)を100mLのメタノールに溶解し、反応系に0.2gのPd/C(10%purity)を加え、水素ガス雰囲気(15psi)下、35℃で反応液を12時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で蒸留し、溶媒を除去して、15e粗生成物を得た。そのまま次の工程に用いた。
3.4gの15e(13.75mmol,1eq)および5.05gの5e(16.50mmol,1.2eq)を50mLのDMFに溶解し、反応系に7.84gのHATU(20.63mmol,1.5eq)および4.17gのトリエチルアミン(41.26mmol,3eq)を順次に加え、25℃下で反応液を3時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に40mLの水を添加し、濾過し、濾過ケーキを乾燥してメタノール(10mL)でスラリー化し、得られた固体を乾燥して15fを得た。
6.1gの15f(11.43mmol,1eq)を60mLのDMFに溶解し、反応系に3.68gのヨードベンゼンジアセテート(11.43mmol,1eq)および10mLの水を順次に加え、30℃条件下で反応液を3時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に50mLの水を添加し、酢酸エチル(150mL×2)で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水(100mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール(20mL)でスラリー化し、得られた固体を乾燥して、15gを得た。
1gの15g(1.98mmol,1eq)を10mLのジクロロメタンに溶解し、反応系に600.57mgのトリエチルアミン(5.94mmol,3eq)および371.69mgの15i(2.37mmol,1.2eq)を順次に加え、20℃条件下で反応液を1時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸留し、溶媒を除去して15h粗生成物を得た。そのまま次の工程に用いた。
1.3gの15h(2.08mmol,1eq)を15mLのジクロロメタンに溶解し、反応系に1.05gの15j(10.39mmol,5eq)を加え、20℃条件下で反応液を1時間攪拌し、反応が完了した後、減圧下で反応液を濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm;移動相:[A:水(0.225%FA),B:ACN];B%: 27%-57%,10min)で分離して、実施例15を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.44(q,J=4.77Hz,2H),0.52-0.63(m,2H),1.18-1.37(m,3H),1.62-1.77(m,2H),2.97-3.08(m,2H),3.64(br s,1H),3.74-3.82(m,2H),3.86(d,J=7.09Hz,2H),4.72(br s,1H),6.59(dd,J=5.75,2.32Hz,1H),7.30-7.34(m,1H),7.34-7.39(m,3H),7.40-7.46(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.96(dd,J=12.84,2.32Hz,1H),8.09-8.16(m,1H),8.90(s,1H),9.16(s,1H),11.00(s,1H)。
100mgの15g(197.83μmol,1eq)を1mLのジクロロメタンに溶解し、反応系に30.03mgのトリエチルアミン(296.75μmol,1.5eq)および30.97mgの15i(197.83μmol,1eq)を順次に加え、20℃条件下で反応液を1時間攪拌し、生成物15hのジクロロメタン溶液を得、そのまま次の工程に用いた。
工程1で得られた反応液に60μLのアンモニウム水を加え、20℃で反応液を攪拌して24時間反応させ、反応が完了した後、反応液に10mLの水および10mLのジクロロメタンをそれぞれ添加し、5分間攪拌し、分液を行い、有機相を飽和食塩水(10mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.225%FA),B:ACN];B%:25%-55%,10min)で分離して実施例16を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.44(br s,2H) 0.56(br d,J=6.60Hz,1H) 1.25(br s,1H) 3.86(br d,J=5.99Hz,2H) 6.54(br s,1H) 6.98(br s,1H) 7.36(br t,J=8.62Hz,3H) 7.41-7.53(m,3H) 7.97(br d,J=11.74Hz,1H) 8.07(br d,J=4.77Hz,1H) 8.91(s,1H) 9.09(br s,1H) 11.01(br s,1H)。
200mgの15g(395.67μmol,1eq)を2mLのジクロロメタンに溶解し、反応系に120mgのトリエチルアミン(1.19mmol,3eq)および74.34mgの15i(474.80μmol,1.2eq)を順次に加え、10℃条件下で反応液を2時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、15hを得た。粗生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
240mgの15h(383.65μmol,1eq)を3mLのジクロロメタンに溶解し、反応系に959μLのジメチルアミン(2Mテトラヒドロフラン溶液,5eq)を加え、20℃で反応液を1時間攪拌し、反応が完了した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィー (カラムタイプ:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.225%FA),B:ACN];B%:35%-65%,20min)で分離して実施例17を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.39-0.50(m,2H),0.52-0.61(m,2H),1.22-1.30(m,1H),2.89(s,6H),3.87(d,J=7.21Hz,2H),6.60(dd,J=5.69,2.38Hz,1H),7.29-7.34(m,1H),7.34-7.39(m,2H),7.40(d,J=2.20Hz,1H),7.42-7.47(m,2H),7.49(dd,J=8.93,1.34Hz,1H),7.97(dd,J=12.90,2.38Hz,1H),8.12(d,J=5.62Hz,1H),8.87(s,1H),8.91(s,1H),11.00(s,1H)。
0.2gの15g(395.67μmol,1eq)を2mLのジクロロメタンに溶解し、反応系に80.08mgのトリエチルアミン(791.34μmol,2eq)及び92.92mgの15i(474.80μmol,1.5eq)を順次に加え、20℃条件下で反応液を2時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、15hを得た。粗生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
250mgの15h(399.63μmol,1eq)を3mLのジクロロメタンに溶解し、反応系に112.16mgのアゼチジン塩酸塩(1.20mmol,3eq)を加え、20℃下で反応液を16時間攪拌し、反応が完了した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.05%HCl),B:ACN];B%: 25ACN%-55ACN%,27min)で分離して実施例18を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.04(s,1H),9.68(br d,J=2.3Hz,1H),8.91(s,1H),8.19(d,J=6.4Hz,1H),8.01(dd,J=2.3,12.8Hz,1H),7.54(dd,J=1.4,8.9Hz,1H),7.47-7.33(m,3H),7.24-7.16(m,1H),6.86(br d,J=5.5Hz,1H),3.99(br s,2H),3.86(d,J=7.1Hz,2H),2.28-2.13(m,2H),1.30-1.21(m,1H),0.64-0.52(m,2H),0.48-0.38(m,2H)。
200mgの実施例5(395.67μmol,1eq)を2mLのテトラヒドロフランに溶解し、反応系に153.14mgのN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.19mmol,3eq)および37.27mgの塩化アセチル(474.80μmol,1.2eq)を順次に加え、20℃で反応液を2時間攪拌し、反応が完了した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Phenomenex luna C18 150*25 10μm;移動相:[A:(0.225%FA),B:ACN];B%:36%-66%,7.8min)で分離して実施例19を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.44(br d,J=3.67Hz,2H) 0.52-0.60(m,2H) 1.24(br d,J=7.09Hz,1H) 2.03(s,3H) 3.86(d,J=7.09Hz,2H) 6.68(dd,J=5.62,2.32Hz,1H) 7.31-7.39(m,3H) 7.44(dd,J=8.80,5.14Hz,2H) 7.50(br d,J=11.25Hz,1H) 7.65(s,1H) 7.97(dd,J=12.78,2.38Hz,1H) 8.18(d,J=5.62Hz,1H) 8.91(s,1H) 10.56(s,1H) 11.01(s,1H)。
555mgの15g(960.24μmol,1eq)を6mLのジクロロメタンに溶解し、反応系に291.50mgのトリエチルアミン(2.88mmol,3eq)および225.51mgの15i(1.44mmol,1.5eq)を順次に加え、25℃条件下で反応液を2時間攪拌して生成物15hのジクロロメタン溶液を得て、そのまま次の工程に用いた。
工程1で得られた反応液に341.07mgのピロリジン(4.80mmol,5eq)を加え、25℃で反応液を12時間攪拌し、反応が完了した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm;移動相:[A:水(0.225%FA),B:ACN];B%: 26%-56%,7.8min)で分離して実施例20を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.48-0.38(m,2H) 0.39-0.48(m,2H) 0.53-0.61(m,2H) 1.20-1.31(m,1H) 1.80(br s,4H) 3.36-3.38(m,4H) 3.86(d,J=7.09Hz,2H) 6.60(dd,J=5.75,2.45Hz,1H) 7.29-7.39(m,3H) 7.41-7.51(m,4H) 7.96(dd,J=12.90,2.38Hz,1H) 8.11(d,J=5.75Hz,1H) 8.67(s,1H) 8.90(s,1H) 11.00(s,1H)。
室温で20gの21a(181.63mmol,1eq)を200mLのアセトニトリルに加えた後、25.10gの炭酸カリウム(181.63mmol,1eq)および32gの21b(201.14mmol,22.22mL,1.11eq)を順次に加え、50℃で反応液を16時間攪拌し、反応が完了した後、反応液を600mLの水に注ぎ、2時間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを回収し、乾燥させて生成物21cを得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 6.00(d,J=2.32Hz,1H) 6.10(s,2H) 6.26(dd,J=5.75,2.32Hz,1H) 7.45-7.59(m,1H) 7.90(d,J=5.75Hz,1H) 8.11-8.24(m,1H) 8.39(dd,J=10.45,2.75Hz,1H)。
2gの21c(7.84mmol,1eq)および3.04gのジイソプロピルエチルアミン(23.52mmol,4.10mL,3eq)を20mLのテトラヒドロフランに溶解し、0℃で1.88gのクロロギ酸フェニル(12.01mmol,1.50mL,1.53eq)を加え、0℃条件下で反応液を3.5時間攪拌し、反応が完了した後、得られた21dの反応液がそのまま次の工程に用いた。
工程2の反応液に1.64gの21e(16.03mmol,2.08mL,2eq)を加え、室温で反応液を16時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に80mLの酢酸エチルを添加して希釈し、飽和食塩水(80mL*3)で洗浄し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um;移動相:[water(0.225%FA)-ACN];B%:0%-30%,30MIN)で分離して生成物21fを得た。
室温で1gの21f(2.65mmol,1eq)を20mLのエタノールおよび4mLの水に溶解し、窒素ガスで保護した後、739.92mgの鉄粉(13.52mmol,5eq)および708.74mgの塩化アンモニウム(13.25mmol,5eq)を加え、30℃で反応液を16時間攪拌し、反応が完了した後、濾過を行い、濾液を回収して減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、残留物に飽和炭酸ナトリウム溶液を添加してpHを11に調整し、30mLの飽和食塩水を添加して希釈し、酢酸エチル(30mL*3)で抽出し、有機相を回収して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過を行い、減圧下で濃縮し、生成物21gを得た。粗生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
室温で875.89mgの5e(2.88mmol,1eq)、1.31gのHATU(3.45mmol,1.2eq)および1.12gのジイソプロピルエチルアミン(8.64mmol,1.50mL,3eq)を10mLのDMFに溶解し、0.5時間攪拌した後、1gの21g(2.88mmol,1eq)を加え、室温で反応液を15.5時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に50mLの飽和食塩水を添加して希釈し、酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、有機相を回収して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー(カラムタイプ:Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10μm;移動相:[A:水(0.225%FA),B:ACN];B%:10%-40%,35min)で分離して実施例21を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.01(s,1H),10.57-9.58(m,1H),8.91(s,1H),8.10(s,1H),7.97(br d,J=13.0Hz,1H),7.51-7.30(m,7H),6.65-6.51(m,1H),3.87(br d,J=7.0Hz,3H),2.89(s,4H),2.57(br s,2H),2.33(s,6H),1.34-1.14(m,1H),0.64-0.51(m,2H),0.49-0.33(m,2H)。
中間体1dのような方法で22bを得た。
中間体1eのような方法で22cを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.70-12.29(m,1H),8.67(s,1H),7.43-7.27(m,4H),4.15-4.07(m,2H),3.66-3.58(m,2H),3.53-3.47(m,2H),1.12(t,J=7.0Hz,3H)。
室温で500mgの22c(1.55mmol,1eq)、707.87mgのHATU(1.86mmol,1.2eq)および601.53mgのジイソプロピルエチルアミン(4.65mmol,0.81mL,3eq)を10mLのDMFに溶解し、0.5時間攪拌し、400mgの1f1(1.42mmol,0.92eq)を加え、室温で反応液を2時間攪拌し、反応が完了した後、反応液に100mLの酢酸エチルを添加して希釈させ、飽和塩化アンモニウム(60mL*3)および飽和食塩水(100mL*3)で洗浄し、有機相を回収して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して生成物22dを得た。粗生成物を精製せずに次の工程にそのまま用いた。
実施例1のような方法で実施例22を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.97(s,1H),8.75(s,1H),8.02-7.88(m,1H),7.81-7.69(m,1H),7.49-7.28(m,6H),6.41(s,2H),5.98-5.90(m,1H),4.23-4.08(m,2H),3.65(t,J=5.0Hz,2H),3.52(d,J=7.0Hz,2H),1.13(t,J=7.0Hz,3H)。
中間体1dのような方法で23bを得た。
中間体1eのような方法で23cを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.78-12.37(m,1H),8.68(s,1H),7.41-7.30(m,4H),4.10-4.02(m,2H),3.67-3.57(m,3H),1.11-1.07(m,6H)。
中間体22dのような方法で23dを得た。
実施例1のような方法で実施例23を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07-10.87(m,1H),8.77(s,1H),8.04-7.86(m,1H),7.82-7.70(m,1H),7.36(s,6H),6.41(s,2H),5.98-5.89(m,1H),4.21-4.06(m,2H),3.69-3.61(m,3H),1.11(d,J=6.1Hz,6H))。
中間体1dのような方法で24bを得た。
中間体1eのような方法で24cを得た。
中間体22dのような方法で24dを得た。
実施例1のような方法で実施例24を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.94(t,J=7.03Hz,6H) 2.64(s,2H) 4.03(br t,J=5.50Hz,2H) 5.93(d,J=5.75Hz,1H) 6.41(s,2H) 7.24-7.34(m,1H) 7.38(d,J=6.72Hz,4H) 7.48(br d,J=8.68Hz,1H) 7.76(d,J=5.62Hz,1H) 7.95(dd,J=12.90,2.02Hz,1H) 8.28(s,1H) 8.76(s,1H) 10.97(s,1H)。
試薬および材料:
反応緩衝液:20mMHepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO、および対応する補因子
試験化合物を100%DMSOで0.33μMに溶解し、全自動マイクロプレート前処理システムECHOを使用し、3倍連続希釈して10つの濃度勾配を得た。
1)基質を新たに調製された緩衝液に溶解した。
2)上記の緩衝液に必要な補因子を加えた。
3)上記の溶液に酵素を加え、均一に混合した。
4)試験サンプル溶液を加え、室温で20minインキュベートした。
5)反応液に33P-ATPを加えた後、室温で2時間インキュベートした。
6)放射線信号を検出した。
7)GraphPad Prismソフトウェアを使用して結果を分析した。
試薬および材料:
1.細胞培養:DMEM培地、ウシ胎児血清、DPBS
2.細胞株:MKN45胃癌細胞株
3.検出試薬:生細胞検出キットCellTiter-Glo
4.その他の主な材料および試薬:化合物希釈プレート、中間プレート、検出プレート、DMSO
ATPの含有量は、細胞の数および細胞の状態を直接反映する。ATPの定量により、生細胞の数を検出することができる。生細胞検出キットには、ルシフェラーゼおよびその基質が含まれ、ATPの関与によって、ルシフェラーゼが基質を触媒し、安定した光信号を発することができので、信号の強度を検出することによって細胞内のATPの量を測定することができる。なお、光信号は細胞内のATPの量に正比例し、ATPは生細胞の数に正の相関があったため、細胞の増殖状況を検出することができる。検出プレートは、PE社のEnvisionを使用して分析した。
1.細胞プレートの調製
200細胞/ウェルでMKN45細胞を384ウェルプレートに播種した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに置いて一晩インキュベートした。
2.化合物の用意
Echoで5倍希釈し、9個の化合物濃度を得た。デュプリケートで実験を行った。
3.化合物による細胞の処理
10μMの初期濃度で化合物を細胞プレートに移した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで3日間インキュベートした。
4.検出
細胞プレートにPromega CellTiter-Glo試薬を加え、室温で10分間インキュベートして、発光信号を安定させた。PerkinElmer Envisionマルチモードプレートリーダーを用いてデータを読み取った。
細胞培養:
MKN45細胞をインビトロで単層培養した。培養条件は、RPMI1640培地に、10%熱不活化ウシ胎児血清、1%ペニシリン-ストレプトマイシンを加え、37℃、5%CO2で培養した。トリプシン-EDTAによる通常の消化処理を週2回実施し、継代を行った。細胞が指数増殖期にある際に、細胞を回収し、計数、接種した。
BALB/cヌードマウス、オス、6-8週齢、体重18-22グラム。
5×106個のMKN45細胞を含む懸濁液0.2mLを、各マウスの右背部に皮下接種した。腫瘍の平均体積が約160mm3に達した時点で、各群への投与を開始した。
細胞培養:
ヒト胃癌Hs746t細胞をインビトロで単層培養した。培養条件は、DMEM培地に、10%ウシ胎児血清、100U/mLのペニシリンおよび100U/mLのストレプトマイシンを加え、37℃、5%CO2のインキュベーターで培養した。トリプシン-EDTAによる通常の消化処理を週2回実施し、継代を行った。細胞の飽和度が80%~90%で、数量が要件を満たした際に、細胞を回収し、計数、接種した。
BALB/cヌードマウス、オス、6-8週齢、体重18-22グラム。
0.2mL(2×10 6 個、細胞:Matrigel=1:1)のHS 746T細胞を、各マウスの右背部に皮下接種した。腫瘍の平均体積が約100~150mm3に達した時点で、各群への投与を開始した。
結論:Hs746t胃癌細胞の皮下異種移植腫瘍のモデルでの薬物効果実験において、本発明の実施例17は、1.5mpkの用量で有効であり;同等の4.5mpkの用量で、実施例5および実施例17は、BMS777607およびLY2801653よりも優れた腫瘍阻害効果を示し;9mpkの用量で、本発明の実施例5および実施例17の化合物は、腫瘍を除去した。本発明の化合物は、良好な腫瘍阻害活性を有する。
式(IV)で表われる化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
[化1]
但し、
R 1 は、H、ハロゲンおよびC 1-6 アルキル基からなる群から選択され;
R 2 は、H、NH 2 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ヘテロアルキル基、C 2-6 アルケニル基、C 3-6 シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のC 1-6 アルキル基、C 1-6 ヘテロアルキル基、C 2-6 アルケニル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
R 3 は、H、C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群から選択され、前記のC 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基は、1、2または3個のR’で置換されていてもよく;
または、R 2 とR 3 が連結して5~6員飽和複素環を形成し、ここで、前記の5~6員飽和複素環は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
R 4 は、H、CN、ハロゲン、C 1-4 アルキル基、C 1-4 ヘテロアルキル基、C 3-6 シクロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基および5~6員ヘテロアリール基からなる群から選択され;
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、NH 2 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ヘテロアルキル基、C 3-6 シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、前記のC 1-6 アルキル基、C 1-6 ヘテロアルキル基、C 3-6 シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
L 1 およびL 2 は、それぞれ独立して、単結合および-C(=O)-からなる群から選択され;
Rは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2 、C 1-4 アルキル基、C 1-4 ヘテロアルキル基、C 3-6 シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のC 1-4 アルキル基、C 1-4 ヘテロアルキル基、C 3-6 シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個のR’で置換されていてもよく;
R’は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2 、CH 3 、CF 3 、CHF 2 、CH 3 O、CH 3 CH 2 、CH 3 CH 2 O、COOH、NH(CH 3 )、NH(CH 3 ) 2 、
[化2]
からなる群から選択され;
前記のC 1-6 ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、5~6員飽和複素環、C 1-4 ヘテロアルキル基および5~6員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、N、-NH-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O) 2 -、-C(=NH)-、-S(=O) 2 NH-、-S(=O)NH-、及び-NHC(=O)NH-からなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む、
式(IV)で表われる化合物またはその薬学的に許容される塩である。
[請求項2]
Rは、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2 、CH 3 、CF 3 、CHF 2 、CH 3 O、CH 3 CH 2 、CH 3 CH 2 O、COOH、NH(CH 3 )、N(CH 3 ) 2 、
[化3]
からなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項3]
R 1 はHである、
請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項4]
R 2 は、H、NH 2 、C 1-4 アルキル基、C 1-4 ヘテロアルキル基およびC 2-4 アルケニル基からなる群から選択され、前記のC 1-4 アルキル基、C 1-4 ヘテロアルキル基およびC 2-4 アルケニル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよい、
請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項5]
R 2 は、H、NH 2 、CH 3 、CH 3 CH 2 、
[化4]
からなる群から選択され、
前記のCH 3 、CH 3 CH 2 、
[化5]
は、1、2または3個のRで置換されていてもよい、
請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項6]
R 2 は、H、CH 3 、
[化6]
からなる群から選択される、
請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項7]
R 3 は、H、C 1-3 アルキル基およびC 3-4 シクロアルキル基からなる群から選択され、前記のC1-3アルキル基およびC3-4シクロアルキル基は、1、2または3個のR’で置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項8]
R 3 は、H、CH 3 、CH 3 CH 2 および
[化7]
からなる群から選択される、
請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項9]
R 4 は、H、ClおよびCNからなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項10]
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、NH 2 、CH 3 、CH 3 CH 2 、
[化8]
からなる群から選択され、
前記のCH 3 、CH 3 CH 2 、
[化9]
は、1、2または3個のRで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項11]
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、NH 2 、CH 3 、CH 3 CH 2 、
[化10]
からなる群から選択される、
請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項12]
構造単位
[化11]
は、
[化12]
からなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項13]
構造単位
[化13]
は、
[化14]
からなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項14]
前記の化合物は、
[化15]
から選択され、
但し、R 3 は、C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群から選択され、L 1 、L 2 、R 1 、R 4 、R 5 およびR 6 は、請求項1~3、7~11、13のいずれか1項に定義した通りである、
請求項1~3、7~11、13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項15]
前記の化合物は、
[化16]
から選択され、
但し、
L 1 およびL 2 は、請求項1に定義した通りであり;
R 1 は、請求項1または3に定義した通りであり;
R 2 は、NH 2 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ヘテロアルキル基およびC 2-6 アルケニル基からなる群から選択され、前記のC 1-6 アルキル基、C 1-6 ヘテロアルキル基、C 2-6 アルケニル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
R 4 は、請求項1または9に定義した通りであり;
R 5 およびR 6 は、請求項1、10または11のいずれか1項に定義した通りであり;
Rは、請求項1または2に定義した通りである、
請求項1~6、9~11、13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項16]
前記の化合物は、
[化17]
から選択され、
但し、L 1 、L 2 、R 1 、R 4 、R 5 およびR 6 は、請求項15に定義した通りである、
請求項15に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項17]
前記の化合物は、
[化18]
から選択され、
但し、R 1 、R 4 およびR 5 は、請求項16に定義した通りである、
請求項16に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項18]
化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記の化合物は、
[化19]
[化20]
[化21]
からなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項19]
治療有効量の請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と
薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
[請求項20]
c-MET/AXLを阻害する医薬品の調製における、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、或いは請求項19に記載の組成物の使用。
[請求項21]
前記のc-MET/AXLを阻害する医薬品は、腫瘍を治療する医薬品である、請求項20に記載の使用。
Claims (21)
- 式(IV-1)または(IV-2):
R1は、H、ハロゲンおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され;
R2は、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
R3は、C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群から選択され、前記のC1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基は、1、2または3個のR’で置換されていてもよく;
R4は、H、CN、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基および5~6員ヘテロアリール基からなる群から選択され;
R 5 は、それぞれ独立して、H、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、前記のC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
R 6 は、Hであり;
L 1 は、それぞれ独立して、単結合および-C(=O)-からなる群から選択され;
L 2 は、単結合であり;
Rは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、前記のC1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基および3~6員ヘテロシクロアルキル基は、1、2または3個のR’で置換されていてもよく;
R’は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CF3、CHF2、CH3O、CH3CH2、CH3CH2O、COOH、NH(CH3)、N(CH3)2、
前記のC1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、5~6員飽和複素環、C1-4ヘテロアルキル基および5~6員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、N、-NH-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=NH)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、及び-NHC(=O)NH-からなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む、
で表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩である。 - Rは、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CF3、CHF2、CH3O、CH3CH2、CH3CH2O、COOH、NH(CH3)、N(CH3)2、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1はHである、
請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2は、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基およびC2-4アルケニル基からなる群から選択され、前記のC1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基およびC2-4アルケニル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよい、
請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2は、NH2、CH3、CH3CH2、
前記のCH3、CH3CH2、
請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2は、CH3、
請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3は、C1-3アルキル基およびC3-4シクロアルキル基からなる群から選択され、前記のC1-3アルキル基およびC3-4シクロアルキル基は、1、2または3個のR’で置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3は、CH3、CH3CH2および
請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R4は、H、ClおよびCNからなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R 5 は、それぞれ独立して、H、NH2、CH3、CH3CH2、
前記のCH3、CH3CH2、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R 5 は、それぞれ独立して、H、NH2、CH3、CH3CH2、
請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 構造単位
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記の化合物は、
但し、R3は、C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群から選択され、L1、L2、R1、R4、R5およびR6は、請求項1~3、7~11、13のいずれか1項に定義した通りである、
請求項1~3、7~11、13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記の化合物は、
但し、
L1およびL2は、請求項1に定義した通りであり;
R1は、請求項1または3に定義した通りであり;
R2は、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基およびC2-6アルケニル基からなる群から選択され、前記のC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニル基は、1、2または3個のRで置換されていてもよく;
R4は、請求項1または9に定義した通りであり;
R5およびR6は、請求項1、10または11のいずれか1項に定義した通りであり;
Rは、請求項1または2に定義した通りである、
請求項1~6、9~11、13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記の化合物は、
但し、L1、L2、R1、R4、R5およびR6は、請求項15に定義した通りである、
請求項15に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記の化合物は、
但し、R1、R4およびR5は、請求項16に定義した通りである、
請求項16に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 治療有効量の請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と
薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。 - c-MET/AXLを阻害するための、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 腫瘍を治療するための、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
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