JP6836693B2 - A2a受容体アンタゴニストとしての縮合環誘導体 - Google Patents
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Description
本願は以下の優先権を要求する、
CN201710900542.8、出願日2017−09−28、
CN201810239824.2、出願日2018−03−21。
本発明は式 (I) で表される化合物或いはその薬学的に許容される塩に関し、A2A受容体に関連する疾患を治療するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
本発明は式(I)で表される化合物或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
T1、T2、T3及びはT4の1又は2個はNから選ばれ、残りはそれぞれ独立にCHから選ばれ、
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、OH、NH2から選ばれ、或は任意に1、2又は3個のRで置換されたC1−3アルキル基から選ばれ、
R2はそれぞれ独立にH、ハロゲン、OH、NH2から選ばれ、或は任意に1、2又は3個のRで置換された、C1−3アルキル基から選ばれ、
nは0、1、2及び3から選ばれ、
mは0、1、2及び3から選ばれ、
環Aは6〜10員アリール基及び5〜10員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Bはフェニル基及び5〜6員ヘテロアリール基から選ばれ、
RはF、Cl、Br、I、OH、NH2及びCNから選ばれ、
前記5〜6員ヘテロアリール基、5〜10員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、それぞれ独立にN、O、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)O−及び−C(=O)NH−から選ばれ、
上記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に1、2、3及び4から選ばれる。
ここで、R1及びR2は本発明で定義された通りであり、
環Cは5〜6員ヘテロアリール基及び5〜6員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
環Dは5〜6員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記5〜6員ヘテロアリール基の「ヘテロ」はN、S及びNHから選ばれ、
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」はNHから選ばれ、上記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に1、2、3及び4から選ばれる。
本発明は式 (I) の化合物を合成し、新しいアデノシンA2Aアンタゴニストを得、単独に又は抗体と併用して腫瘍免疫治療に使用される。本発明の化合物が有する良い溶解性を有し、同時に薬物動態学特性を大幅に改善した。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に合う。
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
LCMS m/z:206.1[M+H](ホウ酸エステルがホウ酸に加水分解したことを示した)。
1 H NMR(400 MHz、CDCl3):δ 7.83(s,1H)、7.70(s,1H)、1.37(s,12H)。
LCMS m/z:257.2 [M+H];
1 H NMR(400 MHz、CDCl3):δ 8.87(d,J=4.8 Hz、2H)、8.61(s,1H)、8.15(dd,J=20.4、8.4 Hz、2H)、1.40(s,12H)。
LCMS m/z:246.1 [M+H];
1 H NMR(400 MHz、CDCl3):δ 8.97(s,1H)、8.36(s,1H)、8.15(dd,J=8.0、23.6 Hz、2H)、1.35(s,12H)。
LCMS m/z:164.1 [M+H](化合物8Hの加水分解のMS);
1 H NMR(400 MHz、CDCl3):δ 8.59(d,J=6.8 Hz、1H)、8.39(d,J=6.8 Hz、1H)、7.62(s,1H)、8.36(s,1H)、1.40(s,12H)。
LCMS m/z:260.1 [M+H]。
LCMS m/z:197.9 [M+H];
1 H NMR(400 MHz、CDCl3):δ 8.80(s,1H)、8.32(d,J=1.2 Hz、1H)、7.73(t,J=13.8 Hz,1H)、7.35(dd,J=1.6、9.6 Hz、1H)。
LCMS m/z:197.9 [M+H];
1 H NMR(400 MHz、CDCl3):δ 8.81(s,1H)、8.53(s,1H)、7.75(t,J=9.6 Hz、1H)、7.58(t,J=9.6 Hz,1H)、1.37(s,12H)。
LCMS m/z:175.1 [M+H]。
LCMS m/z:275.9 [M+H]。
LCMS m/z:324.1 [M+H]。
LCMS m/z:174.2 [M+H]。
LCMS m/z:163.3 [M+H]。
LCMS m/z:322.9 [M+H]。
LCMS m/z:232.9 [M+H]。
LCMS m/z:279.1 [M+H]。
LCMS m/z:232.9 [M+H]。
LCMS m/z:279.1 [M+H]。
LCMS m/z:262.0 [M+H]。
化合物34−1(2.0 g、9.64 mmol、1 eq)及びDMF−DMA(1.72 g、14.46 mmol、1.5 eq)をメタノール(50 mL)で溶解し、反応液を70℃に加熱し、6.5時間攪拌した。LC−MSは原料が消失し、産物を生成されたことが示された。冷却し、減圧でメタノールを留去し、化合物34−2を得た。粗化合物を更なる精製をせずに次の工程で直接に使用した。
LCMS m/z:264.0 [M+H]。
化合物34−2(2.49 g、9.48 mmol、1 eq)をメタノール(40 mL)に溶解し、0°Cに冷却し、窒素ガスの保護下、ピリジン(1.50 g、18.97 mmol、1.53 mL、2 eq)及びヒドロキサム酸(1.39 g、12.33 mmol、1.3 eq)を入れ、混合物をゆっくり25℃に加熱した後、4時間攪拌した。その後、70℃に加熱し、1時間攪拌した。LC−MSは原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液を濃縮した後、酢酸エチル(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15 mL)を入れ、混合液を酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム(PE:EA=8/1〜6/1)によって精製し、化合物34−3を得た。
LCMS m/z:234.1 [M+H]。
原料1−1(15.0 g、72.11 mmol、1 eq)はメタノール(350 mL)に溶解し、0〜3℃に冷却し、それにバッチでメチルメルカプタンナトリウム(6.30 g、89.89 mmol、5.73 mL、1.25 eq)を分割して入れ、15分間以内に完了した後、反応液の内部温度は15℃に上昇した。この時黄色い固体がますます析出し、混合物を25℃で15分間撹拌した。混合物を氷水(400 mL)に注ぎ、撹拌し、固体を吸引ろ過した後、酢酸エチル(400 mL)に溶解し、水(100 mL)で、水相を合わせた後、酢酸エチル(100 mL)で二回抽出した。酢酸エチル相を合わせた後、飽和食塩水(200 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物1−2を得た。
LCMS m/z:219.9 [M+H]。
化合物1−2(15.7 g、71.48 mmol、1 eq)、4−フルオロフェニルボロン酸(12.00 g、85.77 mmol、1.2 eq)、炭酸ナトリウム(22.7 g、214.17 mmol、3 eq)を1,4−ジオキサン(200mL)及び水(20 mL)に入れ,混合物を窒素で三回置換し、Pd(PPh3)2Cl2Pd(PPh3)4(4 g、3.46 mmol、4.84e−2 eq)を入れ、システムを再度に窒素で数回置換した後、90〜100℃に加熱し、12時間攪拌した。冷却し、減圧で1,4−ジオキサンを留去し、水(200 mL)及び酢酸エチル(300 mL)で残渣を希釈し、水相を分離した後、酢酸エチル(200 mL)で二回抽出し、酢酸エチル層を合わせて塩水(200 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、前のバッチと合わせた後濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル(10:1、400 mL)でスラリー化し、濾過し、乾燥し、化合物1−3を得、次の工程で直接に使用した。
LCMS m/z:280.2 [M+H]。
化合物1−3(17.4 g、50.04 mmol、1 eq)をアセトニトリル(350 mL)に入れ、0℃以下に冷却し、窒素ガスの保護下、バッチでNBS(11.5 g、64.61 mmol、1.29 eq)を入れた。混合物はすぐに暗褐色になり、混合物を25℃にゆっくり加熱し、15時間反応した。反応液を10%チオ硫酸ナトリウム溶液(200 mL)でクエンチングし、析出した黄色い固体をろ過し、水(30 mL)で洗浄し、部分の化合物1−4を得た。濾液を酢酸エチル(100 mL)で1回抽出し、有機相を水(100 mL)で1回、塩水(100 mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色い固体を得、アセトニトリル(200 mL)でスラリー化し、ろ過し、乾燥し、製品を得、2つの固体を合わせ、真空で乾燥され、すなわち化合物1−4であった。
LCMS m/z:358.1 [M+H]。
化合物1−4(14.2 g、39.64 mmol、1 eq)はメタノール(150 mL)に懸濁し、その中に鉄粉(11.0 g、196.97 mmol、4.97 eq)を入れ、0〜15℃で濃塩酸(60 mL、15.24 eq)を滴下し、滴下は15分間以内に完了し、その後、反応液を25〜30℃に加熱し、14時間攪拌し、鉄粉(2.2 g、39.39 mmol)及び濃塩酸(10 mL、2.54 eq)を追加し、反応液を25〜30℃で2時間攪拌した。混合物を珪藻土でろ過し、メタノールで(20 mL)洗浄し、濾液を20%水酸化ナトリウム溶液(300 mL)でPH 8に調整し(この時、青い固体が析出し、ろ過し、固体を得る。)、濾液に酢酸エチル(500 mL)を入れ、30分間攪拌した後、再度に珪藻土でろ過し、有機相を分離し、食塩水(200 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮し、固体を得、2つの固体を合わせ、真空で乾燥した化合物、すなわち化合物1−5であった。
LCMS m/z:328.0 [M+H]。
化合物1−5(21.0 g、63.98 mmol、1 eq)をエタノール(250 mL)に懸濁し、窒素ガスの保護下、この懸濁物に40%アセトアルデヒド溶液(13.88 g、95.63 mmol、12.5 mL、1.49 eq)に入れ、反応液を90〜100℃で2時間攪拌し、25℃に冷却し、固体が析出するとろ過し、固体をエタノール(20 mL)で洗浄し、真空で乾燥し、化合物1−6を得た。
LCMS m/z:351.0 [M+H]。
1 H NMR(DMSO−d6、400 MHz) δ 9.33(s,1H)、9.07(d,J=1.6 Hz、1H)、7.95−7.92(m,2H)、7.42−7.37(m,2H)、2.61(s,3H).
室温で化合物1−6(10 g、28.55 mmol、1 eq)のジクロロメタン(200 mL)混合物にm−クロロペルオキシ安息香酸(17.39 g、85.66 mmol、純度85%、3.0 eq)を入れ、混合物を室温で10分間攪拌し、ジクロロメタン(150 mL)を入れ、ろ過した後の濾液を水(100 mL × 3)、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(50 mL × 3)、食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム固体で乾燥し、濾過濃縮した後、化合物1−7を得た。
LCMS m/z:383.9 [M+1]。
化合物1−7(7.8 g、20.41 mmol、1 eq)のイソプロパノール(300 mL)の混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.59 g、51.02 mmol、8.89 mL、2.5 eq)及び2,4−ジメトキシベンジルアミン(4.09 g、24.49 mmol、3.69 mL、1.2 eq)を入れ、混合物を80℃に加熱し、80℃で8時間攪拌した。TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3/1)は原料が完全に消失し、新しいスポットが形成され、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、エタノール(20 mL)を入れ、大量の黄色い固体が出、ろ過し、固体をエタノール(10 mL × 3)で洗浄し、固体を得る。濾液を濃縮した後、黄色い固体を得、エタノール(10 mL × 3)で洗浄し、2つの固体を合わせ、真空で乾燥した化合物、すなわち化合物1−8であり、次の工程で直接に使用した。
化合物1−8(1.0 g、2.13 mmol、1.0 eq)に1,4−ジオキサン(10 mL)及び水(2 mL)を入れ、再度に化合物2,6−ジメチル−4−ピリジンボロン酸(386.03 mg、2.56 mmol、1.2 eq、化合物1A)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(348.02 mg、426.16 μmol、0.2 eq)及び炭酸カリウム(883.50 mg、6.39 mmol、3.0 eq)を入れ、窒素ガスの保護下、混合物を90℃に加熱し、90℃で30分間攪拌した。混合物は濃縮した後、カラム(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル 体積比1/1)によって精製し、黄褐色の油状物質を得、すなわち化合物1−9である。
LCMS m/z:496.1 [M+H]。
化合物1−9(200 mg、403.59 μmol、1 eq)をトリフルオロ酢酸(3 mL)に入れ、混合物を70℃に加熱し、70℃で2時間攪拌し、濃縮し、逆相カラム((カラム:フィロメン Luna Phenyl−Hexyl 150 × 30 mm 5 um;移動相:[水(10 mM 炭酸水素アンモニウム)−アセトニトリル];B%:35%〜65%、3分))によって精製し、実施例1を得た。
LCMS m/z:346.0 [M+H];
1 H NMR(400 MHz、CD3OD) δ 8.87(d,J=2.0 Hz、1H)、8.77(d,J=2.0 Hz、1H)、7.45−7.30(m,2H)、6.98(m,2H)、6.92(s,2H)、2.38(s,6H)。
25℃で、反応瓶にアセトニトリル200 mL、水200 mLを入れ、その後、実施例6のフリーベース(6 g)を入れた後、1M希塩酸を入れ、pHを3〜5に調整した。反応液を25℃で0.5時間続いて攪拌した。実施例6の塩酸塩を得た。
1 H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ=9.24(t,J=3.6Hz、1H)、9.12(d,J=2.0 Hz、1H)、8.87(s,1H)、8.59(t,J=5.2Hz、1H)、7.84(t,J=8.4 Hz、1H)、7.58−7.55(m,2H)、7.50(d,J=15.6 Hz、1H)、7.27(t,J=9.2 Hz、2H)
化合物1−6(1.0 g、2.86 mmol、1 eq)に1,4−ジオキサン(20 mL)及び水(4 mL)を追加した溶液にフェロセン塩化パラジウム(208.94 mg、285.54 μmol、0.1 eq)、炭酸カリウム(789.30 mg、5.71 mmol、2 eq)、2−メチル−6−トリフルオロメチル−4−ピナコールボレート(983.71 mg、3.43 mmol、1.2 eq)を入れ、窒素ガスで三回置換し、90℃で2時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことが示された時、反応液を濃縮し、粗化合物を得、粗化合物をシリカゲルカラム(100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 体積比10/1から5/1までの勾配溶出)によって精製し、化合物10−2を得た。
LCMS m/z:431.0 [M+H]。
10℃で、化合物10−2(1.45 g、3.37 mmol、1 eq)のジクロロメタン(2 mL)溶液にm−クロロペルオキシ安息香酸(1.71 g、8.42 mmol、純度85%、2.5 eq)を入れ、反応液を25℃で20分間撹拌した。LCMSで完全に反応したことが示され、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム(20 mL)、飽和亜硫酸ナトリウム(20 mL)を入れ、ジクロロメタン(30 mL×2)で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固し、化合物10−3を得た。
LCMS m/z:463.0 [M+H]。
化合物10−3(1.57 g、3.40 mmol、1 eq)のイソプロパノール(20 mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン((877.61 mg、6.79 mmol、1.18 mL、2 eq)、2,4−ジメトキシベンジルアミン(851.54 mg、5.09 mmol、767.15 μL、1.5 eq)を入れ、反応液を85℃で17時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことが示され、反応液を濃縮乾固し、水(50 mL)を入れ、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗化合物10−4(2.4 g)を得た。
LCMS m/z:550.0 [M+H]。
化合物10−4(2.4 g、4.37 mmol、1 eq)のトリフルオロ酢酸(20 mL)溶液を90℃で2時間攪拌反応した。減圧で濃縮乾固し、飽和炭酸カリウム溶液でpH8に調整し、酢酸エチル(30 mL × 2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過濃縮し、分取用クロマトグラフィーカラムによって精製し、実施例10を得た。
LCMS m/z:400.0 [M+H];
1 H NMR(DMSO−d6)δ 9.10(d,J=1.6 Hz、1H)、9.01(d,J=1.6 Hz、1H)、7.69(s,2H)、7.42(s,2H)、7.36−7.34(m,2H)、7.14−7.09(m,2H)、2.48(s,3H)。
LCMS m/z:223.0 [M+H];
1 H NMR(DMSO−d6)δ 8.8(d,J=4.8 Hz、1H)、8.0(d,J=7.6 Hz、1H)、7.7(dd,J=5.6、8 Hz、2H)、7.4(dd,J=4.8、7.6 Hz、1H)、7.1(t,J=8.4 Hz、2H)。
化合物11−2(0.44 g、1.98 mmol、1 eq)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)及びアンモニア(10 mL)に溶液に、炭酸カリウム(355.75 mg、2.57 mmol、1.3 eq)を入れ、得られた混合液を80℃で16時間攪拌した。LCMSで完全に反応したことが示された時、反応液を25℃に冷却し、その後、30 mLの水を入れ希釈し、40 mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を水で二回洗浄し、毎回20 mLで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で化合物12−3を濃縮し、化合物11−3を精製せずに次の工程で直接に使用した。
LCMS m/z:240.2 [M+H]。
0℃で、化合物12−3(0.4 g、1.67 mmol、1 eq)のアセトニトリル(30 mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(357.08 mg、2.01 mmol、1.2 eq)を入れ、得られた混合物を25℃で2.5時間撹拌した。LCMSで完全に反応したことが示された時、反応液を濃縮し、得られた残渣を混合液(20 mL、ジクロロメタン/石油エーテル=1/5)でスラリー化し、化合物11−4を得、化合物11−4を精製せずに次の工程で直接に使用した。
LCMS m/z:319.8 [M+H]。
化合物11−4(0.05 g、157.16 μmol、1 eq)及び2−メチル−6−クロロ−4−ピリジンボロン酸(47.81 mg、188.59 μmol、1.2 eq)のジオキサン(10 mL)及び水(2 mL)の混合液を真空で窒素ガスで三回置換し、リン酸カリウム(66.72 mg、314.32 μmol、2 eq)及び[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(20.49 mg、31.43 μmol、0.2 eq)を入れ、窒素ガスの保護下、得られた混合液を90℃で2時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示され、反応液を真空で濃縮した後の得られた残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製し、その後、残渣を分取用(フェロメンSynergi C18 150×30 mm × 4 μm;移動相:[水(0.05%塩酸)−アセトニトリル];20%−41%、7分)によって更に精製し、実施例11を得た。
LCMS m/z:364.9 [M+H];
1 H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ=9.23(dd,J=1.4、8.4 Hz、1H)、9.14(d,J=4.8 Hz、1H)、7.84(dd,J=4.4、8.4 Hz、1H)、7.50−7.43(m,2H)、7.29(t,J=8.8 Hz、2H)、7.15(s,1H)、7.10(s,1H)、2.37(s,3H)。
LCMS m/z:357.3 [M+H];
1 H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ=8.90(dd,J=1.6、4.4 Hz、1H)、8.77−8.68(m,2H)、8.45(s,1H)、7.74(d,J=9.2 Hz、1H)、7.56(dd,J=4.4、8.4 Hz、1H)、7.50−7.37(m,5H)、7.14−7.02(m,2H)。
p−フルオロフェニルアセチレン(722.04 mg、6.01 mmol、687.65 μL、1.1 eq)のN,N−ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、化合物24−1(1.0 g、5.46 mmol、1 eq)、トリエチルアミン(1.66 g、16.39 mmol、2.28 mL、3.0 eq) 、ヨウ化第一銅(208.14 mg、1.09 mmol、0.2 eq)及びビス(トリフェニルホスホニウム)パラジウムジクロリド(767.08 mg、1.09 mmol、0.2 eq)を入れ、窒素ガスで数回置換した後、反応液を90℃に加熱し、3時間撹拌した。LCMSは、原料が消失し、産物を生成されたことを示され、混合物に水(50 mL)を入れ、酢酸エチル(50 mL × 2)で抽出し、合わせた有機相を水(30 mL × 2)及び飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、カラム(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製し、化合物24−2を得た。
LCMS m/z:223.1 [M+H]+。
化合物24−2(1.1 g、4.95 mmol、1 eq)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液にアンモニア(18.59 g、148.50 mmol、20.43 mL、重量含有量28%、30 eq)及び炭酸カリウム(1.37 g、9.90 mmol、2.0 eq)を入れ、混合物を80℃に加熱し、80℃で15時間撹拌した。LCMSは産物を生成されたことを示され、混合物に水(50 mL)を入れ、酢酸エチル(15 mL × 3)で抽出し、合わせた有機相を水(20 mL × 3)及び飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物24−3の粗化合物を得た。
LCMS m/z:240.1 [M+H]+。
0℃で、窒素ガスの雰囲気下において、化合物24−3(1.0 g、4.18 mmol、1 eq)のアセトニトリル(5 mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(818.33 mg、4.60 mmol、1.1 eq)を入れ、混合物を25℃に加熱し、25℃で1時間撹拌した。LCMSは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物を濃縮した後、水(20 mL)を入れ、酢酸エチル(15 mL × 3)で抽出し、合わせた有機相を飽和亜硫酸ナトリウム(15 mL × 2)溶液及び飽和食塩水(15 mL)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮した後、化合物24−4の粗化合物を得た。粗化合物を精製せずに次の工程で直接に使用した。
LCMS m/z:318.0 [M+H]+。
化合物2B(159.38 mg、628.65 μmol、1.0 eq)のジオキサン(10 mL)及び水(2 mL)の混合物に化合物24−4(200 mg、628.65 μmol、1 eq)、リン酸カリウム(400.32 mg、1.89 mmol、3.0 eq)及び1,1’−ジ−tert−ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(81.94 mg、125.73 μmol、0.2 eq)を入れ、窒素ガスの雰囲気下において、混合物を90℃に加熱し、1時間撹拌した。LCMSは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物をろ過し濾液を濃縮した後の残渣をTLC分取用プレート(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=2/1)によって精製し、実施例24を得た。
LCMS m/z:365.1 [M+H]+;
1 H NMR(400 MHz、CDCl3) δ=8.73(d,J=3.0 Hz、1H)、7.74(d,J=8.0 Hz、1H)、7.46(dd,J=4.2、8.6 Hz、1H)、7.29−7.14(m,2H)、6.98−6.83(m,3H)、6.79(s,1H)、6.14(br s,2H)、2.34(s,3H)。
LCMS m/z:366.2 [M+H]+;
1 H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ=9.80(s,1H)、9.26(s,1H)、7.99(s,2H)、7.37(dd,J=5.6、8.8 Hz、2H)、7.15(t,J=9.2 Hz、2H)、7.11(s,1H)、7.06(s,1H)、2.36(s,3H)。
窒素ガスの保護下、化合物1−8(0.9 g、1.92 mmol、1 eq)、ボロン酸ピナコールエステル(2.43 g、9.59 mmol、5 eq)、Pd(dbcp)2Cl2(124.99 mg、191.77 μmol、0.1 eq)及び酢酸カリウム(564.63 mg、5.75 mmol、3 eq)のジオキサン(20 mL)溶液を90℃で30分間撹拌した。LCMSは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液をスピン乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜5:1、100〜200メッシュのシリカゲル)によって精製し、化合物26−1を得た。
LCMS m/z:517.3 [M+H]+。
窒素ガスの保護下、化合物26−1(0.2 g、132.58 μmol、1 eq)、化合物26−2(64.30 mg、265.16 μmol、2 eq)、Pd(dbcp)2Cl2(8.64 mg、13.26 μmol、0.1 eq)及び炭酸カリウム(54.97 mg、397.74 μmol、3 eq)のジオキサン(2 mL)及び水(0.4 mL)溶液を90℃で30分間撹拌した。LCMSは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液をスピン乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜1/1、100〜200メッシュのシリカゲル)によって精製し、化合物26−3を得た。
LCMS m/z:552.2 [M+H]+。
化合物26−3(0.06 g、103.63 μmol、1 eq)のトリフルオロ酢酸(3 mL)溶液を70℃で30分間攪拌した。LCMSは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液を濃縮し、スピン乾燥し、水(10 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でPH 9に調整し、酢酸エチル(15 mL × 3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥した。粗化合物を分取用薄層クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製し、実施例26を得た。
LCMS m/z:402.1 [M+H]+;
1 H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ=9.02−8.97(m,2H)、8.85(d,J=2.0 Hz、1H)、8.31−8.26(m,1H)、7.84(d,J=1.8 Hz、1H)、7.72(d,J=1.8 Hz、1H)、7.62−7.57(m,3H)、7.39(dd,J=5.6、8.8 Hz、2H)、7.05(t,J=9.0 Hz、2H)。
LCMS m/z:339.0 [M+H]+;
1 H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ=8.90(dd,J=1.2、4.0 Hz、1H)、8.74(dd,J=1.2、8.0 Hz、1H)、8.64(s,1H)、8.42(s,1H)、7.71(d,J=9.2 Hz、1H)、7.55(dd,J=4.4、8.4 Hz、1H)、7.47(dd,J=1.6、9.2 Hz、1H)、7.42(s,2H)、7.37(dd,J=2.0、8.0 Hz、2H)、7.25−7.17(m,3H)。
化合物28−1(5.00 g、24.04 mmol、1 eq)のエタノール(100 mL)溶液に鉄粉(6.71 g、120.19 mmol、5.0 eq)を入れ、その後、0℃で塩酸(36.52 g、360.57 mmol、35.80 mL、重量含有量36%、15 eq)を入れ、0〜15℃で、混合物を10分間撹拌し、次に25℃に加熱し、25℃で10時間撹拌した。LCMSは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物をろ過し、ケーキを水(15 mL × 3)で洗浄し、濾液を合わせた。濾液のpHを10に調整し(NaOH水溶液、6M)、大量の沈殿物が形成され、酢酸エチル(200 mL)を入れ、室温で30分間攪拌し、ろ過し、濾液を得た。濾液を酢酸エチル(50 mL × 4)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、真空で濃縮し、化合物28−2を得た。
LCMS m/z:178.1 [M+H]+。
化合物28−2(4.2 g、23.59 mmol、1 eq)のエタノール(40 mL)溶液にグリオキサール(5.13 g、35.39 mmol、4.63 mL、1.5 eq) を入れ、混合物を80℃に加熱し、80℃で2時間撹拌した。LCMSは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。システムに大量の黄色い沈殿物があり、混合物をろ過し、乾燥し、化合物28−3を得た。
LCMS m/z:200.0 [M+H]。
室温で、化合物28−3(1.0 g、5.00 mmol、1 eq)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に2,4−ジメトキシアニリン(835.92 mg、5.00 mmol、753.08 μL、1.0 eq)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(775.36 mg、6.00 mmol、1.04 mL、1.2 eq)を入れ、混合物を25℃で4時間攪拌し、その後、66℃に加熱し、66℃で1時間攪拌した。TLCは原料が消失したことを示し、LCMSは産物を生成されたことを示した。混合物を濃縮し、化合物28−4を得た。
LCMS m/z:331.0 [M+H]。
化合物28−4(500 mg、1.51 mmol、1 eq)をトリフルオロ酢酸(3 mL)に入れ、システムを70℃に加熱し、70℃で3時間攪拌した。LCMSは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(30 mL)でクエンチングし、酢酸エチル(15 mL × 3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗化合物を得、カラム(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製し、化合物28−5を得た。
LCMSm/z:181.1[M+H]。
化合物28−5(200mg、1.11 mmol、1 eq)を1,4−ジオキサン(5 mL)及び水(1 mL)の混合溶媒に溶解し、化合物5−メチル−2−フランピナコールボレート(276.50mg、1.33 mmol、1.2 eq)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(162.07mg、221.49μmol、0.2 eq)及びリン酸カリウム(705.23mg、3.32 mmol、3.0 eq)を入れ、混合物を窒素ガスの雰囲気下において、90℃に加熱し、90℃で1時間撹拌した。LCMSは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物をろ過し得られた濾液、ろ過してケーキを酢酸エチル(15 mL × 3)で洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、濃縮した粗化合物をカラム(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製し、化合物28−6を得た。
LCMSm/z:227.1[M+H]。
化合物28−6(50mg、221.01μmol、1 eq)のアセトニトリル(3 mL)溶液に、N−ヨードスクシンイミド(59.67mg、265.21μmol、1.2 eq)を入れ、混合物を70℃に加熱し、1時間撹拌した。LCMSは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物を濃縮し、化合物28−7の粗化合物を得た。粗化合物を精製せずに次の工程で直接に使用した。
LCMSm/z:353.0[M+H]。
化合物2B(60.48mg、238.55μmol、1.2 eq)を1,4−ジオキサン(3 mL)及び水(0.05 mL)の混合溶媒に入れ、化合物28−7(70mg、198.79μmol、1 eq)、リン酸カリウム(126.59mg、596.37μmol、3.0 eq)及び1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(29.09mg、39.76μmol、0.2 eq)を入れ、混合物を窒素ガスの雰囲気下において90℃に加熱し、2時間撹拌した。LCMSは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応が終了した後、混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチル(10 mL×3)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、カラムで精製した後、TLCプレート(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって調製し、粗化合物を得た。粗化合物を逆相分取用によって分離し(カラム:Phenomenex Gemini 150 × 25 mm × 10 μm;移動相:[水(10 mM炭酸水素アンモニウム)−アセトニトリル];B%:30%〜60%、10分)、濃縮し、実施例28を得た。
LCMS m/z:352.0 [M+H];
1 H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ=8.92(d,J=1.6 Hz、1H)、8.76(s,1H)、7.54(s,2H)、7.21(d,J=13.6 Hz、2H)、6.43(d,J=3.2 Hz、1H)、6.15(s,1H)、2.48(s,3H)、2.10(s,3H)。
LCMS(M−1):342.2;LCMS m/z:344.1 [M+H]+;
1 H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ=8.94(d,J=1.8 Hz、1H)、8.80(d,J=1.8 Hz、1H)、8.74(s,1H)、8.48(s,1H)、7.78(d,J=9.0 Hz、1H)、7.55(d,J=2.0 Hz、1H)、7.51−7.42(m,3H)、6.33(d,J=2.0 Hz、1H)、3.61(s,3H)。
化合物30−3(0.08 g、186.40 μmol、1 eq)のDMF(2 mL)溶液にNCS(26.13 mg、195.72 μmol、1.05 eq)を入れ、60℃で3時間撹拌した。LCMSは、原料がわずかに残り、産物を生成されたことが示された。反応液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(15 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(15 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥した。粗化合物をTLC薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=25/1)及びHPLC(カラム:Gemini 150 × 25 mm 5 μm;移動相:[水(0.05%アンモニアv/v)−アセトニトリル];B%:20%〜50%、12分)によって精製し、実施例30を得た。
LCMS m/z:364.1 [M+H]+;
1 H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ=8.94(d,J=2.0 Hz、2H)、8.81(d,J=1.8 Hz、1H)、8.53(s,1H)、7.90(d,J=9.2 Hz、1H)、7.63(s,2H)、7.57(d,J=9.0 Hz、1H)、6.52−6.46(m,2H)。
LCMS m/z:344.2 [M+H];
1 H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ=8.89(br d,J=12.4 Hz、2H)、8.76(s,1H)、8.52(s,1H)、7.87(br d,J=8.8 Hz、1H)、7.59−7.47(m,3H)、6.39(s,1H)、6.09(s,1H)、2.00(s,3H)。
LCMS m/z:380.1 [M+H];
1 H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ=9.02(s,1H)、8.93(d,J=1.8 Hz、1H)、8.80(d,J=1.8 Hz、1H)、8.59(s,1H)、7.98(d,J=9.0 Hz、1H)、7.69−7.56(m,3H)、6.91(d,J=4.0 Hz、1H)、6.45(d,J=4.0 Hz、1H)。
LCMS m/z:388.0 [M+H];
1 H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ=8.94(d,J=1.8 Hz、1H)、8.79(d,J=2.0 Hz、1H)、7.62(s,2H)、7.32(d,J=18.8 Hz、2H)、6.96(d,J=4.0 Hz、1H)、6.30(d,J=4.2 Hz、1H)、3.30(s,3H)。
LCMS m/z:392.1 [M+H];
1 H NMR(400 MHz、CDCl3) δ=8.94(d,J=1.8 Hz、1H)、8.82−8.71(m,1H)、8.44−8.30(m,2H)、7.51(d,J=1.2 Hz、1H)、7.41(dd,J=5.6、8.8 Hz、2H)、6.99(t,J=8.8 Hz、2H)、6.20(br s,2H)。
ヒトアデノシンA2a受容体のカルシウムフロー検出実験
A2a安定細胞株は、上海薬明康徳公司で構築され、宿主細胞はCHOである。
Fluo−4 Directキット(Invitrogen、製品番号F10471)。キット内の蛍光検出試薬(特にカルシウムイオンに結合し、蛍光シグナルの増加を引き起こす)と細胞を適切な時間にインキュベートした後、化合物を入れ、細胞を刺激して細胞内のカルシウムの流れが変化し、それにより蛍光シグナルの変化を引き起こし、化合物の興奮活性又は阻害活性の強さを示すことができる。
F12+10% 牛胎児血清+ジェネティシン300ug/ml+ブラスティシジン2ug/ml
Hanks平衡塩緩衝液(Invitrogen)+20mM HEPES、毎回使用前に配合する。
NECA(Sigma−E2387)
CGS−15943(Sigma−C199)
被験化合物をDMSOに溶解して10 mMの母液を調製した。被験化合物をDMSOで0.2 mMに希釈し、参照化合物CGS−15943をDMSOで0.015 mMに希釈した。次に、ECHOで10ポイントの3倍連続希釈し、900nlを化合物プレート(Greiner−781280)に移し、化合物希釈バッファー30μLを入れた。被験化合物の最終出発濃度は1μMで、CGS−15943は0.075uMであった。
細胞準備:
凍結したA2A細胞を取り出し、復活した後、培養培地で1x106細胞/mlに再懸濁し、384ウェルポリリジン被覆細胞プレート(Greiner−781946)を20μL/ウェルで接種し、5% CO2、37℃でインキュベーターで一晩インキュベートした。
アゴニストNECA希釈:0.15 mMの出発濃度のNECAをEchoで10ポイントで3倍連続希釈し、続いて900 nLを相応する化合物プレートに移し、化合物希釈バッファー30 μLを相応する化合物プレートに入れた。最終の出発濃度は750 nMであった。
FLIPR機器ソフトウェアを実行し、設定手順に従って、10 μL既定濃度の試験化合物と参照化合物を細胞プレートに入れ、蛍光シグナルを読み取った。更に、10 μL 6 × EC80濃度の参照化合物アゴニストを細胞プレートに入れ、蛍光シグナルを読み取った。化合物のアゴニスト検出は、ソフトウェアの「Max−Min」、「Read 1 to 90」方法によってデータをエクスポートされた。化合物アンタゴニストの検出は、ソフトウェア「Max−Min」及び「Read 90 to Maximum allowed」方法によってデータをエクスポートされた。データをGraphPad Prism 5.0で解析し、被験化合物IC50の値を計算した。
表3に示すように、本発明の化合物は優れたアデノシンA2A受容体拮抗活性を示した。
Balb/cマウス(雌、15〜30g、7〜9週齢、上海霊暢実験動物有限公司)を使用した。
標準プロトコルで化合物の静脈内及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性をテストし、実験では、候補化合物を透明な溶液に調製し、マウスに単回静脈注射又は単回経口投与した。静脈内(IV)溶媒は5%DMSO/5%ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート/90%水の混合溶媒であり、経口(PO)溶媒は1%tween80、9%PEG400、90%水(PH=3)混合溶媒であった。48時間以内の全血サンプルを収集し、3000 gを4℃で15分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、内部標準品を含有するアセトニトリル溶液をボリュームの20倍量を入れ、タンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を得て、等量の水を入れ、再度に遠心分離し、上清を取り、注入し、血漿薬物濃度をLC−MS/MS分析法によって定量的に分析し、薬物動態パラメーター、例えば、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス、半減期、薬物時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどを計算した。
本発明の化合物は、マウスの薬物動態学指標を顕著に改善することができる。
BALB/cマウス(雌)、マウス結腸癌CT26細胞(中国科学院典型培養物保存委員会細胞バンク)を体外で単層培養し、培養条件は10%牛胎児血清を含むRPMI−1640培地及び37°C、5%CO2のインキュベーターで培養した。トリプシン−EDTAで従来の消化し、継代した。細胞が指数増殖期にあり、飽和度が80%〜90%の場合、細胞を収集してカウントする。
実施例19を量りとって、溶媒(10%PEG400 + 90%(10%Cremophor水溶液))に入れ、それぞれ2.5mg/mL、5mg/mL及び10mg/mLのサンプルを作成した。72μLのCS1003(PD−1抗体)溶液(25mg/ml)を取り、1.728mlダルベッコのリン酸緩衝液(DPBS)を入れ、1mg/ml溶液を調製し、次に16.2ml DPBSを入れ、0.1 mg/ml透明な溶液を調製した。
細胞を3×106細胞/mLの密度でダルベッコのリン酸緩衝液に再懸濁した。0.1 mL DPBS(3×105CT26細胞を含む)を各マウスの右側の背部に皮下接種し、接種当日のマウスの体重によってグルプあたり9匹になるようにランダムにグループに分け、投与を開始し、20日間続けた。実験期間中、毎日重さを測り、動物の健康を監視し、特別な状況がある場合は、直ちに関連するプロジェクトリーダーに通知し、相応する記録を作成する必要がある。毎週2回ノギスで腫瘍体積を測定した。腫瘍体積の計算式はV=0.5×a×b2で、ここで、a及びbはそれぞれ腫瘍の長径及び短径である。
投与開始後20日目に、溶媒グループの腫瘍体積は847.09±79.65 mm3に達し、CS1003(1mg/kg)グループの腫瘍体積は487.34±109.07 mm3であり、その腫瘍抑制率は42.47%(対照グループと有意差なし)であった。溶媒グループと比較して、併用薬の各グループは全部生体内で移植腫瘍の成長を著しく阻害することができ、その内、実施例6の塩酸塩とCS1003の併用の効力は、投与量及び投与頻度に正の関係があった。25 mg/kg、50 mg/kg及び100 mg/kgの実施例6の塩酸塩と1 mg/kgのCS1003の併用のエンドポイントでの腫瘍体積は、312.06±80.17 mm3、246.48±62.57 mm3及び233.10±59.55 mm3で、腫瘍抑制率はそれぞれ63.16%、70.90%及び72.48%であった(P<0.001)。一方、1日2回の実施例6の塩酸塩(50mg/kg)とCS1003の併用の投与はより強い抗腫瘍効果を示し、実験終了時に、このグループの平均腫瘍体積は142.17±40.30 mm3であり、腫瘍抑制率は83.22%であった(P<0.001)。これにより実施例6の塩酸塩はCS1003と併用する場合、マウス結腸癌細胞CT26の体内同種腫瘍の成長を著しく阻害できることが分かった。
本発明の化合物はCS1003と併用する場合は、良い抗腫瘍効果を得、本発明の化合物はCS1003と併用する時、協同作用を有する。
実験は、実験例3の投与の20日目、投与後の異なる時点(0時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間及び24時間)で、実験の各グループに対して血液及び組織を収集した。
本発明の化合物は、血漿及び腫瘍組織に十分な曝露量がある。
Claims (17)
- 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
T1、T2、T3又はT4の1又は2個はNから選ばれ、残りはそれぞれ独立にCHから選ばれ,
R1はそれぞれ独立にH、ハロゲン、OH、NH2から選ばれ、或は任意に1、2又は3個のRで置換されたC1−3アルキル基から選ばれ,
R2はそれぞれ独立にH、ハロゲン、OH、NH2から選ばれ、或は任意に1、2又は3個のRで置換されたC1−3アルキル基から選ばれ,
nは0、1、2及び3から選ばれ,
mは0、1、2及び3から選ばれ,
環Aは、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル基、6〜10員アリール基及び5〜10員ヘテロアリール基から選ばれ,
環Bはフェニル基及び5〜6員ヘテロアリール基から選ばれ,
RはF、Cl、Br、I、OH、NH2及びCNから選ばれ,
前記5〜6員ヘテロアリール基、5〜10員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、それぞれ独立にN、O、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)O−及び−C(=O)NH−から選ばれ,
上記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に1、2、3及び4から選ばれる。] - R1はそれぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選ばれ、或は任意に1、2又は3個のRで置換されたMe及びEtから選ばれる、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1はそれぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3及びEtから選ばれる、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2はそれぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選ばれ、或は任意に1、2又は3個のRで置換された、Meから選ばれる、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2はそれぞれ独立にF、Cl、Br、I、OH、NH2又はMeから選ばれる、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 環Aはフェニル基、ピリジル基、キノリニル基、キノキサリニル基、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル基、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル基、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジル基、1H−インダゾリル基、ベンゾ[d]イソオキサゾリル基、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジル基、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、イミダゾ[1,2−a]ピリジル基、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジル基、及び、ベンゾ[d]チアゾリル基から選ばれる、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 環Bはフェニル基、フリル基、チエニル基及びピラゾリル基から選ばれる、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- A2A受容体に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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