JP6836693B2

JP6836693B2 - Ａ２ａ受容体アンタゴニストとしての縮合環誘導体

Info

Publication number: JP6836693B2
Application number: JP2020517949A
Authority: JP
Inventors: 新▲海▼ ▲陳▼; ▲凱▼ 周; 伯羽胡; ▲敏▼▲亮▼ 肖; 曙▲輝▼ ▲陳▼
Original assignee: CStone Pharmaceuticals Shanghai Co Ltd; CStone Pharmaceuticals Suzhou Co Ltd; CStone Pharmaceuticals
Current assignee: CStone Pharmaceuticals Shanghai Co Ltd; CStone Pharmaceuticals Suzhou Co Ltd; CStone Pharmaceuticals
Priority date: 2017-09-28
Filing date: 2018-09-27
Publication date: 2021-03-03
Anticipated expiration: 2038-09-27
Also published as: CN111542520A; EP3686199B9; ES2927086T3; AU2018341781A8; CN111542520B; TWI788424B; AU2018341781B2; EP3686199A4; CA3077267A1; SA520411635B1; EP3686199A1; US20200239465A1; US11312715B2; RU2748993C1; KR102254660B1; EP3686199B1; AU2018341781A1; MX383975B; IL273606A; KR20200055126A

Description

関連出願の参照
本願は以下の優先権を要求する、
ＣＮ２０１７１０９００５４２．８、出願日２０１７−０９−２８、
ＣＮ２０１８１０２３９８２４．２、出願日２０１８−０３−２１。

技術分野
本発明は式（Ｉ）で表される化合物或いはその薬学的に許容される塩に関し、Ａ_２Ａ受容体に関連する疾患を治療するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。

アデノシンＡ_２Ａ受容体は、ヒトの組織に広く分布しており、脾臓、胸腺、白血球、血小板、ＧＡＢＡ型ニューロン、嗅球等の組織と臓器の中で高い発現性がある。それと同時に、心臓、肺、血管及び脳などの他の部分でも発現性がある。アデノシンＡ_２Ａ受容体は一般的にほかのＧＰＣＲと共存し、互いに結合し、ヘテロダイマーを形成する、例えば、Ａ_２Ａ受容体はドーパミンＤ_２、カンナビノイドＣＢ_１、及びグルタミン酸ｍＧｌｕＲ５等とヘテロダイマーを形成することができる。アデノシンＡ_２Ａ受容体は、血管拡張の調節、新しい血管の形成のサポート、及び炎症による損傷からの身体の組織の保護等、生体活動において重要な役に立ち、アデノシンＡ_２Ａ受容体は、脳基底核の間接経路の活性にも影響する。

固形腫瘍では、細胞組織の分解及び酸欠によって大量のＡＴＰが分解され、細胞外のアデノシンの濃縮をもたらし、その濃度は異常に高く、通常の１０〜２０倍になる。高濃度のアデノシンとＡ_２Ａ受容体の結合は、アデノシンシグナル伝達経路を活性化する。このシグナル伝達経路は、組織が損傷した場合に、免疫抑制を通じて組織を保護するメカニズムである。アデノシンシグナル伝達経路の活性化は、先天性免疫応答の長期的な抑制を引き起こし、この長期的な抑制は、免疫寛容をもたらし、更に悪性腫瘍の制御されない成長を引き起こし、白血球（リンパ球、Ｔリンパ球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞など）の中でのアデノシンとＡ_２Ａ受容体の結合は、これらの白血球の免疫システムに持つべきエフェクター機能を阻害する。アデノシンとＡ_２Ａ受容体の結合は、ＣＤ３９、ＣＤ７３、及びＣＴＬＡ４（Ｔ細胞チェックポイント）の発現性を増加させ、より強い免疫抑制活性のあるＴ_ｒｅｇ細胞の数を増やす。

Ａ_２Ａ受容体のアデノシンシグナル伝達経路を阻害すると、免疫システムへの抑制効果を低減、Ｔ細胞の免疫機能を強化させることができるため、腫瘍の成長を阻害することができる有望な負のフィードバックメカニズムであると考えられる。

モノクローナル抗体ＣＳ１００３はＰＤ−１に対する完全長、完全ヒト化免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）モノクローナル抗体である。

発明の概要
本発明は式（Ｉ）で表される化合物或いはその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３及びはＴ_４の１又は２個はＮから選ばれ、残りはそれぞれ独立にＣＨから選ばれ、
Ｒ_１はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ_１−３アルキル基から選ばれ、
Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ_１−３アルキル基から選ばれ、
ｎは０、１、２及び３から選ばれ、
ｍは０、１、２及び３から選ばれ、
環Ａは６〜１０員アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｂはフェニル基及び５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＮから選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、それぞれ独立にＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、
上記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２、３及び４から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換された、Ｍｅ及びＥｔから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｍｅ、ＣＦ_３及びＥｔから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換されたＭｅから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＭｅから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ａはフェニル基、ピリジル基、キノリニル基、キノキサリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾリル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、１Ｈ−インダゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル基及び１Ｈベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ａはフェニル基、ピリジル基、キノリニル基、キノキサリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾリル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、１Ｈ−インダゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル基、１Ｈベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、１Ｈ−インダゾリル基及びベンゾ［ｄ］チアゾリル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は

本発明の一部の形態において、上記環Ｂはフェニル基、フリル基、チエニル基及びピラゾリル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記化合物或いはその薬学的に許容される塩は、

から選ばれ、
ここで、Ｒ_１及びＲ_２は本発明で定義された通りであり、
環Ｃは５〜６員ヘテロアリール基及び５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
環Ｄは５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」はＮ、Ｓ及びＮＨから選ばれ、
前記５〜６員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」はＮＨから選ばれ、上記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２、３及び４から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選ばれる。

本発明の別の一部の形態は上記各変量の任意の組み合わせからなる。

本発明は更に下記の化合物或いはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明は更に上記の化合物或いはその薬学的に許容される塩がＡ_２Ａ受容体に関連する疾患を治療するための医薬の製造における使用を提供する。

技術効果
本発明は式（Ｉ）の化合物を合成し、新しいアデノシンＡ_２Ａアンタゴニストを得、単独に又は抗体と併用して腫瘍免疫治療に使用される。本発明の化合物が有する良い溶解性を有し、同時に薬物動態学特性を大幅に改善した。

本発明の化合物はＣＳ１００３と併用する場合は、良い抗腫瘍効果を得、本発明の化合物はＣＳ１００３と併用する時、協同作用を有する。

本発明の化合物は血漿及び腫瘍組織において十分な曝露量を有する。

定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。

塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学又は生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。

本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態又は溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。

本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合又はほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。

別途に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによる。

別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。

別途に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」又は「（−）」は左旋を、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミを表す。

別途に説明しない限り、

で一つの立体中心の絶対配置を、

で一つの立体中心の相対配置を、

で

を、或は、

で

を表す。

本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換する。互変異性体が可能であれば（溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、たとえばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つの鏡像異性体を豊富に含む」又は「鏡像異性体が豊富に含まれる」とは、含まれる一つの異性体又は鏡像異性体の含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又は鏡像異性体の含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。

別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「鏡像異性体の過剰量」とは、二つの異性体又は二つの鏡像異性体の間の相対百分率の差の値である。たとえば、その一方の異性体又は鏡像異性体の含有量が９０％で、もう一方の異性体又は鏡像異性体の含有量が１０％である場合、異性体又は鏡像異性体の過剰量（ｅｅ値）は８０％である。

光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。或は、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）又は酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）又はＣ−１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、たとえば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主又は患者に毒・副作用がない任意の製剤又は担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、ミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野又は局部薬物分野の技術者に周知である。

用語「賦形剤」とは通常の場合、有効な薬物組合物を調合するとき必要な担体、希釈剤及び／又は媒体を指す。

薬物又は薬理学的活性剤について、用語「有効量」又は「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物又は薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢及び基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。

用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患又は病症を治療することができる。

「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）_０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。

そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。一つの置換基の結合は一つの環における一つ以上の原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよい。たとえば、構造単位

の置換基Ｒは、シクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよい。たとえば、ピリジル基は置換基として、ピリジン環における任意の炭素原子を通して置換された基に連結する。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、

における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよい。前述の連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、及び任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。

別途に定義しない限り、「環」は置換又は無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基或はヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環又は架橋環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５〜７員環」とは環状に並ぶ５〜７個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」はたとえばフェニルピリジン及びピペリジル基を含む。一方、用語「５〜７員のヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基及びピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」は更に少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子又はヘテロ原子団を含有する単環又は二環又は三環で、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３又は４個の独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本明細書で定義されたほかの置換基である）。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素又は窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環又は二環或は７、８、９又は１０員の二環ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３又は４個の独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本明細書で定義されたほかの置換基である）。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。注意すべきなのは、芳香族ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計が１以下であることである。架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。一つ又は複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が２つの隣接しない炭素原子又は窒素原子と連結すると架橋環になる。好適な架橋環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきなのは、一つの架橋はいつも単環を三環に変換させることである。架橋環において、環における置換基も架橋に現れてもよい。

ヘテロ環化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基及びキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。更に、縮合環及びスピロ環の化合物を含む。

特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのもの又はほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素原子団或はその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、単不飽和又は多不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、２価又は多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ_１−Ｃ_１２は１〜１２個の炭素原子を表し、Ｃ_１−１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１及びＣ_１２から、Ｃ_３−１２はＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１及びＣ_１２から選ばれる）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６〜１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団或はその組合せを表し、完全飽和、単不飽和又は多不飽和のものでもよく、２価又は多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、及びｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体及び異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有し、実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのもの又はもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素原子団或はその組合せを表し、所定の数の炭素原子及び一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのもの又はもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団或はその組合せを表し、所定の数の炭素原子及び一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、その中では、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子又はヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基又はイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３及び-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３を含むが、これらに限定されない多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３が挙げられる。

別途に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」又はその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのもの又はほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基又はヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフリルインドール−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジニル基及び２−ピペラジル基を含む。

特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば−ＣＨ_２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ_３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。

特別に定義しない限り、「アルケニル基」とは鎖の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。

特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つ又は複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。

別途に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」そのもの又はもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基及び３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。

「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ_１−６アルコキシ基は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５及びＣ_６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基及びＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよく、単環又は多環（たとえば１〜３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれ、その中では、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基及び６−キノリル基を含む。上記アリール基及びヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。

別途に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記のように定義されたアリール基及びヘテロアリール基環を含む。そのため、用語「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。

用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）のようなアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４´−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）のようなアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明で使用される溶媒は市販で得られる。本発明は以下のような略号を使用する：ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニル基で、１種類のアミン保護基を、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニル基で、１種類のアミン保護基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ_３はシアンホウ素水化ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一夜を、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ_２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ_２は塩化チオニルを、ＣＳ_２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはトルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ_４ＮＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを表す。

化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。中間体の合成は次のとおりである。

具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。

中間体３Ｃの合成：

化合物ビス（ピナコラート）ジボロン（２５．６１ｇ、１００．８５ｍｍｏｌ、０．６５ｅｑ）、（１，５）−シクロオクタジエンメトキシイリジウム二量体（３０８．５６ｍｇ、４６５．４８ μｍｏｌ、０．００３ｅｑ）及び４，４´−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２´ビピリジン（２４９．８８ｍｇ、９３０．９６ μｍｏｌ、０．００６ｅｑ）をｎ−ヘキサン（２５０ｍＬ）に溶解し、反応液は窒素ガスの保護下、５０℃で暗赤色になるまでに撹拌した。上記の溶液に化合物３Ｃ−１を入れ、次に反応液を窒素ガスの保護下、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物３Ｃホウ酸エステルの加水分解物に完全になったことが示された。反応液をろ過し、減圧濃縮し、粗化合物３Ｃを得、精製せずに次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］（ホウ酸エステルがホウ酸に加水分解したことを示した）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）。

中間体５Ｅの合成：

化合物５Ｅ−１（０．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６６８．１２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８７．５１ｍｇ、１１９．５９ μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）、酢酸カリウム（３５２．１１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を１０ｍＬのジオキサンに溶解し、窒素ガスの保護下、８０℃で、１２時間反応した。ＬＣＭＳは、産物に完全になったことが示された。反応液をろ過し、減圧濃縮し、粗化合物５Ｅを得、精製せずに次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２５７．２［Ｍ＋Ｈ］；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２０．４、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ，１２Ｈ）。

中間体６Ｆの合成：

化合物６Ｆ−１（０．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７６９．４３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９２．３８ｍｇ、１２６．２５ μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、酢酸カリウム（７４３．４３ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を５ｍＬのジオキサンに溶解し、窒素ガスの保護下、８０℃で、１２時間反応した。ＬＣＭＳは、産物に完全になったことが示された。反応液をろ過し、減圧濃縮し、粗化合物６Ｆを得、精製せずに次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

中間体７Ｇの合成：

化合物７Ｇ−１（０．１３５ｇ、６８１．７５ μｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１９０．４３ｍｇ、７４９．９２ μｍｏｌ、１．１ｅｑ）、酢酸カリウム（７４３．４３ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３１．２１ｍｇ、３４．０９ μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ＰＣｙ３（１９．１２ｍｇ、６８．１７ μｍｏｌ、２２．１０ μＬ、０．１ｅｑ）を２ｍＬのジオキサンに溶解した。窒素ガスの保護下、８０℃で、１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、産物に完全になったことが示された。反応液をろ過し、減圧濃縮し、粗化合物７Ｇを得、精製せずに次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：１６４．１［Ｍ＋Ｈ］（化合物８Ｈの加水分解のＭＳ）；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，１２Ｈ）。

中間体８Ｈの合成：

ビス（ピナコラート）ジボロン（７１８．４０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３４５．００ｍｇ、４７１．５１ μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、酢酸カリウム（６９４．１２ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及び化合物８Ｈ−１（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を入れ、混合物を窒素ガスの保護下、９０℃に加熱し、１０時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル勾配溶出、体積比２０／１から１０／１まで）によって精製し、化合物８Ｈを得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］。

中間体９Ｉの合成：

第一工程（化合物９Ｉ−２の合成）

化合物９Ｉ−１（５ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のオルトギ酸トリエチル（５０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２２８．９６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、１１０℃で、１２時間撹拌し、反応させた。反応液を室温に冷却し、濃縮し、スピン乾燥し、水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でＰＨ９に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配溶出、体積比３／１から純酢酸エチルまで）によって精製し、化合物９Ｉ−２を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：１９７．９［Ｍ＋Ｈ］；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６、９．６Ｈｚ、１Ｈ）。

第二工程（化合物９Ｉの合成）

窒素ガスの保護下、化合物９Ｉ−２（０．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ボロン酸ピナコールエステル（７０５．３１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０３．１０ｍｇ、１２６．２５ μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及び酢酸カリウム（３７１．７１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を８０℃で、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液をスピン乾燥され、粗化合物９Ｉを得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：１９７．９［Ｍ＋Ｈ］；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）。

中間体１３Ｊの合成：

化合物１３Ｊ−１（５０ｍｇ、２３９．１９ μｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６６．８１ｍｇ、２６３．１０ μｍｏｌ、１．１ｅｑ）、酢酸カリウム（４６．９５ｍｇ、４７８．３７ μｍｏｌ、２ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１５．５９ｍｇ、２３．９２ μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に入、混合物を窒素ガスの保護下、８０℃に加熱し、８０℃で１０時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、原料が消失したことを示し、１３Ｊに相応するホウ酸のＭＳ値が検出され、ＴＬＣの経験に基づいて産物がホウ酸エステルであると判断した。ろ過し、濃縮し、化合物１３Ｊの粗化合物を得た。粗化合物を精製せずに次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：１７５．１［Ｍ＋Ｈ］。

中間体１４Ｋの合成：

原料１４Ｋ−１（２００ｍｇ、９５６．７４ μｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６７．２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、酢酸カリウム（１８７．７９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（６２．３６ｍｇ、９５．６７ μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を１，４−ジオキサンに入れ、混合物を窒素ガスの保護下、８０℃に加熱し、８０℃で４時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳが原料が消失したことを示し、１４Ｋに相応するホウ酸のＭＳ値が検出された。ろ過し、濃縮し、シリカゲル分取用プレート（ＳｉＯ_２、ＥＡ／ＰＥ＝３／１）によって精製し、１４Ｋを得た。

関連特性データ：ＬＣＭＳｍ／ｚ：１７５．２［Ｍ＋Ｈ］。

中間体１７Ｍの合成：

第一工程（化合物１７Ｍ−２の合成）

化合物１７Ｍ−１（５ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ、２．９２ｍＬ、１ｅｑ）及びヨウ化ナトリウム（６２．４５ｍｇ、４１６．６３ μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）の濃硫酸（２０ｍＬ）溶液にグリセロール（２．８８ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ、１．５ｅｑ）を入れ、１１０℃で５時間攪拌反応し、その後１２０℃に加熱し、１２時間撹拌反応した。反応液を氷水（３０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（２５ｍＬ × ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ × ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、粗化合物１７Ｍ−２を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２７５．９［Ｍ＋Ｈ］。

第二工程（化合物１７Ｍの合成）

窒素ガスの保護下、化合物１７Ｍ−２（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ボロン酸ピナコールエステル（４．６０ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、酢酸カリウム（１．０７ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＰｄ（ｄｂｃｐ）_２Ｃｌ_２（１１８．０５ｍｇ、１８１．１３ μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）のジオキサン溶液（５０ｍＬ）を９０℃で、３０分間攪拌反応した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液をスピン乾燥し、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１、１００−２００メッシュのシリカゲル）によって精製し、粗化合物１７Ｍを得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］。

中間体１８Ｎの合成：

原料１８Ｎ−１（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６１０．２７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１７５．８５ｍｇ、２４０．３２ μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、酢酸カリウム（４７１．７０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素ガスの保護下、９０℃に加熱し、９０℃で１０時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、原料が消失したことを示し、１８Ｎに相応するホウ酸のＭＳ値が検出され、ＴＬＣの経験に基づいて産物がホウ酸エステルであると判断した。ろ過し、濃縮し、化合物１８Ｎの粗化合物を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：１７４．２［Ｍ＋Ｈ］。

中間体１９Ｏの合成：

化合物１９Ｏ−１（２．０ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液にボロン酸ピナコールエステル（３．０９ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び酢酸カリウム（２．９９ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を入れ、混合物を窒素で三回置換し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７１２．４７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を入れ、システムを窒素で数回置換した後、９０℃に加熱し、１．５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳが原料が消失したことを示し、１９Ｏに相応するホウ酸のＭＳ値を検出し、ＴＬＣの経験に基づいて産物がホウ酸エステルであると判断した。反応液を冷却した後ろ過し、濃縮し、化合物１９Ｏの粗化合物を得た。粗化合物を精製せずに次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：１６３．３［Ｍ＋Ｈ］。

中間体２１Ｑの合成：

第一工程（化合物２１Ｑ−２の合成）

−５℃で、化合物２１Ｑ−１（４ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の塩酸塩水溶液（５ｍＬ、重量含有量２４％）にゆっくり亜硝酸ナトリウム（１．３１ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の水溶液（２ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌し、固体酢酸ナトリウムを入れ、ＰＨ５に調整し、０℃で、反応液にｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン（１．６４ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ、２．０４ｍＬ、１ｅｑ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）を入れ、続いて１時間撹拌反応した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液に氷水を入クエンチングし、沈殿が生じ、ろ過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥した。化合物２１Ｑ−２の粗化合物を得た。粗化合物を更なる精製をせずに次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３２２．９［Ｍ＋Ｈ］。

第二工程（化合物２１Ｑ−３の合成）

化合物２１Ｑ−２（３ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．２６ｇ、９１．４０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を入れ、２５℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣが原料が消失したことを示し、ＬＣＭＳは産物が生成したことを示した。反応液に水（５０ｍＬ）を入れ希釈し、酢酸エチル（３５ｍＬ × ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３５ｍＬ × ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥され、粗化合物２１Ｑ−３の粗化合物を得た。粗化合物を精製せずに次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２３２．９［Ｍ＋Ｈ］。

第三工程（化合物２１Ｑの合成）

化合物２１Ｑ−３（０．５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ボロン酸ピナコールエステル（８７７．６３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）、酢酸カリウム（６３５．９７ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（７９．０３ｍｇ、１０８．００ μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液をマイクロ波において、１２０℃で１時間攪拌反応した。ＬＣＭＳは産物を生成されたことを示され。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液をスピン乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）によって精製し、粗化合物２１Ｑを得、次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２７９．１［Ｍ＋Ｈ］。

中間体２２Ｒの合成：

第一工程（化合物２２Ｒ−２の合成）

化合物２２Ｒ−１（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）にＮＣＳ（７４５．４９ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を入れ、６０℃で５時間攪拌反応した。ＬＣ−ＭＳは原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ × ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ × ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥され、粗化合物２２Ｒ−２を得た。

第二工程（化合物２２Ｒの合成）

窒素ガスの保護下、化合物２２Ｒ−２（０．２ｇ、８６４．０２ μｍｏｌ、１ｅｑ）、ボロン酸ピナコールエステル（４３８．８１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、酢酸カリウム（１６９．５９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（５６．３１ｍｇ、８６．４０ μｍｏｌ、０．１ｅｑ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）を９０℃で、１２時間攪拌反応した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液をスピン乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）によって精製し、粗化合物２２Ｒを得た。

中間体２３Ｓの合成：

原料２３Ｓ−１（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６５２．３９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１７０．８９ｍｇ、２３３．５６ μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、酢酸カリウム（４５８．４３ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）で溶解し、混合物を窒素ガスの保護下、８０℃に加熱し、８０℃で１０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは原料が消失し、産物を生成されたことが示された。ろ過し、濃縮し、粗化合物２３Ｓを得、粗化合物を更なる精製をせずに次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２６２．０［Ｍ＋Ｈ］。

中間体３４−３の合成：

第一工程（化合物３４−２の合成）
化合物３４−１（２．０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（１．７２ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をメタノール（５０ｍＬ）で溶解し、反応液を７０℃に加熱し、６．５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは原料が消失し、産物を生成されたことが示された。冷却し、減圧でメタノールを留去し、化合物３４−２を得た。粗化合物を更なる精製をせずに次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２６４．０［Ｍ＋Ｈ］。

第二工程（化合物３４−３の合成）
化合物３４−２（２．４９ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、０°Ｃに冷却し、窒素ガスの保護下、ピリジン（１．５０ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ、２ｅｑ）及びヒドロキサム酸（１．３９ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を入れ、混合物をゆっくり２５℃に加熱した後、４時間攪拌した。その後、７０℃に加熱し、１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液を濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を入れ、混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ × ３）で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８／１〜６／１）によって精製し、化合物３４−３を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１

合成実施例１では、出発原料として（１−１）を使用し、詳細な合成経路１を以下に示した。

第一工程（化合物１−２の合成）
原料１−１（１５．０ｇ、７２．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）はメタノール（３５０ｍＬ）に溶解し、０〜３℃に冷却し、それにバッチでメチルメルカプタンナトリウム（６．３０ｇ、８９．８９ｍｍｏｌ、５．７３ｍＬ、１．２５ｅｑ）を分割して入れ、１５分間以内に完了した後、反応液の内部温度は１５℃に上昇した。この時黄色い固体がますます析出し、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。混合物を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、撹拌し、固体を吸引ろ過した後、酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で、水相を合わせた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で二回抽出した。酢酸エチル相を合わせた後、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物１−２を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２１９．９［Ｍ＋Ｈ］。

第二工程（化合物１−３の合成）
化合物１−２（１５．７ｇ、７１．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１２．００ｇ、８５．７７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸ナトリウム（２２．７ｇ、２１４．１７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に入れ，混合物を窒素で三回置換し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、４．８４ｅ−２ｅｑ）を入れ、システムを再度に窒素で数回置換した後、９０〜１００℃に加熱し、１２時間攪拌した。冷却し、減圧で１，４−ジオキサンを留去し、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で残渣を希釈し、水相を分離した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で二回抽出し、酢酸エチル層を合わせて塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、前のバッチと合わせた後濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、４００ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、乾燥し、化合物１−３を得、次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２８０．２［Ｍ＋Ｈ］。

第三工程（化合物１−４の合成）
化合物１−３（１７．４ｇ、５０．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（３５０ｍＬ）に入れ、０℃以下に冷却し、窒素ガスの保護下、バッチでＮＢＳ（１１．５ｇ、６４．６１ｍｍｏｌ、１．２９ｅｑ）を入れた。混合物はすぐに暗褐色になり、混合物を２５℃にゆっくり加熱し、１５時間反応した。反応液を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチングし、析出した黄色い固体をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、部分の化合物１−４を得た。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回抽出し、有機相を水（１００ｍＬ）で１回、塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色い固体を得、アセトニトリル（２００ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、乾燥し、製品を得、２つの固体を合わせ、真空で乾燥され、すなわち化合物１−４であった。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］。

第四工程（化合物１−５の合成）
化合物１−４（１４．２ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）はメタノール（１５０ｍＬ）に懸濁し、その中に鉄粉（１１．０ｇ、１９６．９７ｍｍｏｌ、４．９７ｅｑ）を入れ、０〜１５℃で濃塩酸（６０ｍＬ、１５．２４ｅｑ）を滴下し、滴下は１５分間以内に完了し、その後、反応液を２５〜３０℃に加熱し、１４時間攪拌し、鉄粉（２．２ｇ、３９．３９ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１０ｍＬ、２．５４ｅｑ）を追加し、反応液を２５〜３０℃で２時間攪拌した。混合物を珪藻土でろ過し、メタノールで（２０ｍＬ）洗浄し、濾液を２０％水酸化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）でＰＨ８に調整し（この時、青い固体が析出し、ろ過し、固体を得る。）、濾液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を入れ、３０分間攪拌した後、再度に珪藻土でろ過し、有機相を分離し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮し、固体を得、２つの固体を合わせ、真空で乾燥した化合物、すなわち化合物１−５であった。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３２８．０［Ｍ＋Ｈ］。

第五工程（化合物１−６の合成）
化合物１−５（２１．０ｇ、６３．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（２５０ｍＬ）に懸濁し、窒素ガスの保護下、この懸濁物に４０％アセトアルデヒド溶液（１３．８８ｇ、９５．６３ｍｍｏｌ、１２．５ｍＬ、１．４９ｅｑ）に入れ、反応液を９０〜１００℃で２時間攪拌し、２５℃に冷却し、固体が析出するとろ過し、固体をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥し、化合物１−６を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３５１．０［Ｍ＋Ｈ］。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ） δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）．

第六工程（化合物１−７の合成）
室温で化合物１−６（１０ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）混合物にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１７．３９ｇ、８５．６６ｍｍｏｌ、純度８５％、３．０ｅｑ）を入れ、混合物を室温で１０分間攪拌し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を入れ、ろ過した後の濾液を水（１００ｍＬ × ３）、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ × ３）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム固体で乾燥し、濾過濃縮した後、化合物１−７を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３８３．９［Ｍ＋１］。

第七工程（化合物１−８の合成）
化合物１−７（７．８ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のイソプロパノール（３００ｍＬ）の混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５９ｇ、５１．０２ｍｍｏｌ、８．８９ｍＬ、２．５ｅｑ）及び２，４−ジメトキシベンジルアミン（４．０９ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ、３．６９ｍＬ、１．２ｅｑ）を入れ、混合物を８０℃に加熱し、８０℃で８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は原料が完全に消失し、新しいスポットが形成され、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、エタノール（２０ｍＬ）を入れ、大量の黄色い固体が出、ろ過し、固体をエタノール（１０ｍＬ × ３）で洗浄し、固体を得る。濾液を濃縮した後、黄色い固体を得、エタノール（１０ｍＬ × ３）で洗浄し、２つの固体を合わせ、真空で乾燥した化合物、すなわち化合物１−８であり、次の工程で直接に使用した。

第八工程（化合物１−９の合成）
化合物１−８（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を入れ、再度に化合物２，６−ジメチル−４−ピリジンボロン酸（３８６．０３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ、化合物１Ａ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３４８．０２ｍｇ、４２６．１６ μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸カリウム（８８３．５０ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を入れ、窒素ガスの保護下、混合物を９０℃に加熱し、９０℃で３０分間攪拌した。混合物は濃縮した後、カラム（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル体積比１／１）によって精製し、黄褐色の油状物質を得、すなわち化合物１−９である。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］。

第九工程（実施例１の合成）
化合物１−９（２００ｍｇ、４０３．５９ μｍｏｌ、１ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に入れ、混合物を７０℃に加熱し、７０℃で２時間攪拌し、濃縮し、逆相カラム（（カラム：フィロメンＬｕｎａＰｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ１５０ × ３０ｍｍ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６５％、３分））によって精製し、実施例１を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３４６．０［Ｍ＋Ｈ］；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）。

表１の実施例化合物の調製は、前述の実施例１の経路１の類似した工程を参照して実施でき、相違点は工程８において、原料１Ａの代わりに出発原料として以下の表のホウ酸誘導体を使用し、相応化合物を得る。

化合物の塩酸塩の調製、実施例６を例として：
２５℃で、反応瓶にアセトニトリル２００ｍＬ、水２００ｍＬを入れ、その後、実施例６のフリーベース（６ｇ）を入れた後、１Ｍ希塩酸を入れ、ｐＨを３〜５に調整した。反応液を２５℃で０．５時間続いて攪拌した。実施例６の塩酸塩を得た。

産物ＬＣＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］３５８．２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝９．２４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）

実施例１０

（１−６）を出発原料として実施例２を合成した、詳しい合成経路：

第一工程（化合物１０−２の合成）
化合物１−６（１．０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を追加した溶液にフェロセン塩化パラジウム（２０８．９４ｍｇ、２８５．５４ μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（７８９．３０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２−メチル−６−トリフルオロメチル−４−ピナコールボレート（９８３．７１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を入れ、窒素ガスで三回置換し、９０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことが示された時、反応液を濃縮し、粗化合物を得、粗化合物をシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル体積比１０／１から５／１までの勾配溶出）によって精製し、化合物１０−２を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］。

第二工程（化合物１０−３の合成）
１０℃で、化合物１０−２（１．４５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．７１ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、純度８５％、２．５ｅｑ）を入れ、反応液を２５℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことが示され、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、飽和亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固し、化合物１０−３を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：４６３．０［Ｍ＋Ｈ］。

第三工程（化合物１０−４の合成）
化合物１０−３（１．５７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（（８７７．６１ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ、２ｅｑ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（８５１．５４ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、７６７．１５ μＬ、１．５ｅｑ）を入れ、反応液を８５℃で１７時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことが示され、反応液を濃縮乾固し、水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗化合物１０−４（２．４ｇ）を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：５５０．０［Ｍ＋Ｈ］。

第四工程（実施例１０の合成）
化合物１０−４（２．４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）溶液を９０℃で２時間攪拌反応した。減圧で濃縮乾固し、飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ × ２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過濃縮し、分取用クロマトグラフィーカラムによって精製し、実施例１０を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：４００．０［Ｍ＋Ｈ］；
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。

実施例１１

（１１−１）を出発原料として実施例１１を合成した、詳しい合成経路：

第一工程（化合物１１−２の合成）

化合物１１−１（０．４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４−フルオロフェニルアセチレン（５２５．１１ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、５００．１１ μＬ、２ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３０６．８３ｍｇ、４３７．１５ μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、ヨウ化第一銅（８３．２５ｍｇ、４３７．１５ μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びトリエチルアミン（８８４．７０ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、４ｅｑ）のＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を真空で窒素ガスで三回置換し、その後、窒素ガスの雰囲気下において、２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで完全に反応したことが示された後、水２０ｍＬ及び酢酸エチル３０ｍＬを反応液に入れ、層を別々に抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後の残渣をシリカゲルカラム（移動相：石油エーテル／酢酸エチル体積比９／１〜６／１）によって精製し、化合物１１−２を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２２３．０［Ｍ＋Ｈ］；
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｄｄ，Ｊ＝５．６、８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４（ｄｄ，Ｊ＝４．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。

第二工程（化合物１１−３の合成）
化合物１１−２（０．４４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及びアンモニア（１０ｍＬ）に溶液に、炭酸カリウム（３５５．７５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を入れ、得られた混合液を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことが示された時、反応液を２５℃に冷却し、その後、３０ｍＬの水を入れ希釈し、４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を水で二回洗浄し、毎回２０ｍＬで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で化合物１２−３を濃縮し、化合物１１−３を精製せずに次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２４０．２［Ｍ＋Ｈ］。

第三工程（化合物１１−４の合成）
０℃で、化合物１２−３（０．４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３５７．０８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を入れ、得られた混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことが示された時、反応液を濃縮し、得られた残渣を混合液（２０ｍＬ、ジクロロメタン／石油エーテル＝１／５）でスラリー化し、化合物１１−４を得、化合物１１−４を精製せずに次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３１９．８［Ｍ＋Ｈ］。

第四工程（実施例１１の合成）
化合物１１−４（０．０５ｇ、１５７．１６ μｍｏｌ、１ｅｑ）及び２−メチル−６−クロロ−４−ピリジンボロン酸（４７．８１ｍｇ、１８８．５９ μｍｏｌ、１．２ｅｑ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合液を真空で窒素ガスで三回置換し、リン酸カリウム（６６．７２ｍｇ、３１４．３２ μｍｏｌ、２ｅｑ）及び［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２０．４９ｍｇ、３１．４３ μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を入れ、窒素ガスの保護下、得られた混合液を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示され、反応液を真空で濃縮した後の得られた残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、その後、残渣を分取用（フェロメンＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×３０ｍｍ × ４ μｍ；移動相：［水（０．０５％塩酸）−アセトニトリル］；２０％−４１％、７分）によって更に精製し、実施例１１を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３６４．９［Ｍ＋Ｈ］；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝９．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。

実施例１２

実施例１２の調製は、前述の実施例１１の経路と類似した工程を参照して実施できる相違点は工程４において、原料２Ｂ（２−メチル−６−クロロ−４−ピリジンボロン酸）の代わりに原料６Ｆを使用して相応的な実施例１２を得たことにある。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３５７．３［Ｍ＋Ｈ］；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７−８．６８（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．１４−７．０２（ｍ，２Ｈ）。

表２の実施例化合物の調製は、前述の実施例１の経路１の類似した工程を参照して実施できる。相違点は工程８において、原料１Ａの代わりに出発原料として以下の表のホウ酸誘導体を使用し、相応化合物を得る。

実施例２４

（２４−１）を出発原料として実施例２４を合成した、詳しい合成経路：

第一工程（化合物２４−２の合成）
ｐ−フルオロフェニルアセチレン（７２２．０４ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ、６８７．６５ μＬ、１．１ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、化合物２４−１（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリエチルアミン（１．６６ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ、３．０ｅｑ）、ヨウ化第一銅（２０８．１４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びビス（トリフェニルホスホニウム）パラジウムジクロリド（７６７．０８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を入れ、窒素ガスで数回置換した後、反応液を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことを示され、混合物に水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ × ２）で抽出し、合わせた有機相を水（３０ｍＬ × ２）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、カラム（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製し、化合物２４−２を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第二工程（化合物２４−３の合成）
化合物２４−２（１．１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にアンモニア（１８．５９ｇ、１４８．５０ｍｍｏｌ、２０．４３ｍＬ、重量含有量２８％、３０ｅｑ）及び炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を入れ、混合物を８０℃に加熱し、８０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは産物を生成されたことを示され、混合物に水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１５ｍＬ × ３）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ × ３）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物２４−３の粗化合物を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第三工程（化合物２４−４の合成）
０℃で、窒素ガスの雰囲気下において、化合物２４−３（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（８１８．３３ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を入れ、混合物を２５℃に加熱し、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物を濃縮した後、水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１５ｍＬ × ３）で抽出し、合わせた有機相を飽和亜硫酸ナトリウム（１５ｍＬ × ２）溶液及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮した後、化合物２４−４の粗化合物を得た。粗化合物を精製せずに次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第四工程（実施例２４の合成）
化合物２Ｂ（１５９．３８ｍｇ、６２８．６５ μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物に化合物２４−４（２００ｍｇ、６２８．６５ μｍｏｌ、１ｅｑ）、リン酸カリウム（４００．３２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及び１，１’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（８１．９４ｍｇ、１２５．７３ μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を入れ、窒素ガスの雰囲気下において、混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物をろ過し濾液を濃縮した後の残渣をＴＬＣ分取用プレート（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製し、実施例２４を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ＝８．７３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。

実施例２５

実施例２５の調製は、前述の実施例２４の経路と類似した工程を参照して実施でき、相違点は工程１において、原料２４−１の代わりに原料４−クロロ−５−シアノピリミジンを使用し、相応的な実施例２５を得たことにある。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝９．８０（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．６、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。

実施例２６

（１−８）を出発原料として実施例２６を合成した、詳しい合成経路：

第一工程（化合物２６−１の合成）
窒素ガスの保護下、化合物１−８（０．９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ボロン酸ピナコールエステル（２．４３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｂｃｐ）_２Ｃｌ_２（１２４．９９ｍｇ、１９１．７７ μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び酢酸カリウム（５６４．６３ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を９０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液をスピン乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜５：１、１００〜２００メッシュのシリカゲル）によって精製し、化合物２６−１を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第二工程（化合物２６−３の合成）
窒素ガスの保護下、化合物２６−１（０．２ｇ、１３２．５８ μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物２６−２（６４．３０ｍｇ、２６５．１６ μｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｂｃｐ）_２Ｃｌ_２（８．６４ｍｇ、１３．２６ μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び炭酸カリウム（５４．９７ｍｇ、３９７．７４ μｍｏｌ、３ｅｑ）のジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）溶液を９０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液をスピン乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１、１００〜２００メッシュのシリカゲル）によって精製し、化合物２６−３を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：５５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第三工程（実施例２６の合成）
化合物２６−３（０．０６ｇ、１０３．６３ μｍｏｌ、１ｅｑ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）溶液を７０℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液を濃縮し、スピン乾燥し、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でＰＨ９に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ × ３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥した。粗化合物を分取用薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、実施例２６を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝９．０２−８．９７（ｍ，２Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１−８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．６、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例２７

実施例２７の調製は、前述の実施例２４の経路と類似した工程を参照して実施でき、相違点は工程１において、出発原料２４−１の代わりに出発原料２−ブロモ−３−シアノピリジンを使用し、同時にｐ−フルオロフェニルアセチレンの代わりにフェニルアセチレンを使用し、工程４において、原料２Ｂの代わりに原料６Ｆを使用し、相応的な実施例２７を得たことにある。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３３９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ）。

実施例２８

（２８−１）を出発原料として実施例２８を合成した、詳しい合成経路：

第一工程（化合物２８−２の合成）
化合物２８−１（５．００ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に鉄粉（６．７１ｇ、１２０．１９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を入れ、その後、０℃で塩酸（３６．５２ｇ、３６０．５７ｍｍｏｌ、３５．８０ｍＬ、重量含有量３６％、１５ｅｑ）を入れ、０〜１５℃で、混合物を１０分間撹拌し、次に２５℃に加熱し、２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物をろ過し、ケーキを水（１５ｍＬ × ３）で洗浄し、濾液を合わせた。濾液のｐＨを１０に調整し（ＮａＯＨ水溶液、６Ｍ）、大量の沈殿物が形成され、酢酸エチル（２００ｍＬ）を入れ、室温で３０分間攪拌し、ろ過し、濾液を得た。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ × ４）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮し、化合物２８−２を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：１７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第二工程（化合物２８−３の合成）
化合物２８−２（４．２ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液にグリオキサール（５．１３ｇ、３５．３９ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ、１．５ｅｑ）を入れ、混合物を８０℃に加熱し、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。システムに大量の黄色い沈殿物があり、混合物をろ過し、乾燥し、化合物２８−３を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２００．０［Ｍ＋Ｈ］。

第三工程（化合物２８−４の合成）
室温で、化合物２８−３（１．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に２，４−ジメトキシアニリン（８３５．９２ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、７５３．０８ μＬ、１．０ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７５．３６ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、１．２ｅｑ）を入れ、混合物を２５℃で４時間攪拌し、その後、６６℃に加熱し、６６℃で１時間攪拌した。ＴＬＣは原料が消失したことを示し、ＬＣＭＳは産物を生成されたことを示した。混合物を濃縮し、化合物２８−４を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３３１．０［Ｍ＋Ｈ］。

第四工程（化合物２８−５の合成）
化合物２８−４（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に入れ、システムを７０℃に加熱し、７０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（１５ｍＬ × ３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗化合物を得、カラム（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、化合物２８−５を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］。

第五工程（化合物２８−６の合成）
化合物２８−５（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、化合物５−メチル−２−フランピナコールボレート（２７６．５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１６２．０７ｍｇ、２２１．４９μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びリン酸カリウム（７０５．２３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を入れ、混合物を窒素ガスの雰囲気下において、９０℃に加熱し、９０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物をろ過し得られた濾液、ろ過してケーキを酢酸エチル（１５ｍＬ × ３）で洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、濃縮した粗化合物をカラム（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、化合物２８−６を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２２７．１［Ｍ＋Ｈ］。

第六工程（化合物２８−７の合成）
化合物２８−６（５０ｍｇ、２２１．０１μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５９．６７ｍｇ、２６５．２１μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を入れ、混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物を濃縮し、化合物２８−７の粗化合物を得た。粗化合物を精製せずに次の工程で直接に使用した。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３５３．０［Ｍ＋Ｈ］。

第七工程（実施例２８の合成）
化合物２Ｂ（６０．４８ｍｇ、２３８．５５μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）の混合溶媒に入れ、化合物２８−７（７０ｍｇ、１９８．７９μｍｏｌ、１ｅｑ）、リン酸カリウム（１２６．５９ｍｇ、５９６．３７μｍｏｌ、３．０ｅｑ）及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（２９．０９ｍｇ、３９．７６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を入れ、混合物を窒素ガスの雰囲気下において９０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応が終了した後、混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、カラムで精製した後、ＴＬＣプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって調製し、粗化合物を得た。粗化合物を逆相分取用によって分離し（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ１５０ × ２５ｍｍ × １０ μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）、濃縮し、実施例２８を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３５２．０［Ｍ＋Ｈ］；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝８．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。

実施例２９

実施例２９の調製は、前述の実施例２８の経路と類似した工程を参照して実施でき、２８−５を原料とする。相違点は工程５において、５−メチル−２−フランピナコールボレートの代わりに原料１−メチルピラゾール−３−パナコールボレートを使用し、工程７において、原料２Ｂの代わりに原料６Ｆを使用し、相応的な実施例２９を得たことにある。

関連特性データ：
ＬＣＭＳ（Ｍ−１）：３４２．２；ＬＣＭＳｍ／ｚ：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝８．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ，３Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）。

実施例３０

実施例３０の調製は、前述の実施例２８の経路と類似した工程を参照して実施でき、相違点は工程５において、原料５−メチル−２−フランピナコールボレートの代わりに原料２−フランボロン酸を使用し、工程７において、原料２Ｂの代わりに原料６Ｆを使用し、相応的な実施例３０を得たことにある。

第八工程（実施例３０の合成）
化合物３０−３（０．０８ｇ、１８６．４０ μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮＣＳ（２６．１３ｍｇ、１９５．７２ μｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を入れ、６０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料がわずかに残り、産物を生成されたことが示された。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥した。粗化合物をＴＬＣ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２５／１）及びＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ１５０ × ２５ｍｍ５ μｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニアｖ／ｖ）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５０％、１２分）によって精製し、実施例３０を得た。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２−６．４６（ｍ，２Ｈ）。

実施例３１

実施例３１の調製は、前述の実施例２８の経路と類似した工程を参照して実施でき、２８−７を原料とする。相違点は工程７において、原料２Ｂの代わりに原料６Ｆを使用し、相応的な実施例３１を得たことにある。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝８．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）。

実施例３２

実施例３２の調製は、前述の実施例２８の経路と類似した工程を参照して実施でき、２８−５を原料とする。相違点は工程５において、原料５−メチル−２−フランピナコールボレートの代わりに原料５−クロロチオフェン−２−ボロン酸を使用し、工程７において、原料２Ｂの代わりに原料６Ｆを使用し、相応的な実施例３２を得たことにある。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．５６（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例３３

実施例３３の調製は、前述の実施例２８の経路と類似した工程を参照して実施でき、相違点は工程５において、原料５−メチル−２−フランピナコールボレートの代わりに原料５−クロロチオフェン−２−ボロン酸を使用して相応的な実施例３３を得たことにある。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３８８．０［Ｍ＋Ｈ］；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝８．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。

実施例３４

実施例３４の調製は、前述の実施例２６の経路と類似した工程を参照して実施でき、相違点は工程２において、原料２６−２の代わりに原料３４−３を使用して相応的な実施例３４を得たことにある。

関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ＝８．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２−８．７１（ｍ，１Ｈ）、８．４４−８．３０（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．６、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）。

生物テストのデータ：

実験例１：本発明の化合物の体外活性テスト実験
ヒトアデノシンＡ_２ａ受容体のカルシウムフロー検出実験

細胞由来：
Ａ_２ａ安定細胞株は、上海薬明康徳公司で構築され、宿主細胞はＣＨＯである。

テストキット：
Ｆｌｕｏ−４Ｄｉｒｅｃｔキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、製品番号Ｆ１０４７１）。キット内の蛍光検出試薬（特にカルシウムイオンに結合し、蛍光シグナルの増加を引き起こす）と細胞を適切な時間にインキュベートした後、化合物を入れ、細胞を刺激して細胞内のカルシウムの流れが変化し、それにより蛍光シグナルの変化を引き起こし、化合物の興奮活性又は阻害活性の強さを示すことができる。

細胞培地：
Ｆ１２＋１０％牛胎児血清＋ジェネティシン３００ｕｇ／ｍｌ＋ブラスティシジン２ｕｇ／ｍｌ

化合物を希釈する緩衝液：
Ｈａｎｋｓ平衡塩緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＋２０ｍＭＨＥＰＥＳ、毎回使用前に配合する。

アゴニスト：
ＮＥＣＡ（Ｓｉｇｍａ−Ｅ２３８７）

参照化合物（アンタゴニスト）：
ＣＧＳ−１５９４３（Ｓｉｇｍａ−Ｃ１９９）

化合物の希釈：
被験化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭの母液を調製した。被験化合物をＤＭＳＯで０．２ｍＭに希釈し、参照化合物ＣＧＳ−１５９４３をＤＭＳＯで０．０１５ｍＭに希釈した。次に、ＥＣＨＯで１０ポイントの３倍連続希釈し、９００ｎｌを化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ−７８１２８０）に移し、化合物希釈バッファー３０μＬを入れた。被験化合物の最終出発濃度は１μＭで、ＣＧＳ−１５９４３は０．０７５ｕＭであった。

測定方法：
細胞準備：
凍結したＡ_２Ａ細胞を取り出し、復活した後、培養培地で１ｘ１０^６細胞／ｍｌに再懸濁し、３８４ウェルポリリジン被覆細胞プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ−７８１９４６）を２０μＬ／ウェルで接種し、５％ＣＯ_２、３７℃でインキュベーターで一晩インキュベートした。

前日に準備した細胞プレートをインキュベーターから取り出し、ウェルあたり２０μＬ２ × Ｆｌｕｏ−４ＤｉｒｅｃｔＴＭバッファーを入れ、５％ＣＯ_２、３７°Ｃのインキュベーターで５０分間インキュベートし、室温で１０分間放置した。

アゴニストＮＥＣＡのＥＣ８０測定：
アゴニストＮＥＣＡ希釈：０．１５ｍＭの出発濃度のＮＥＣＡをＥｃｈｏで１０ポイントで３倍連続希釈し、続いて９００ｎＬを相応する化合物プレートに移し、化合物希釈バッファー３０ μＬを相応する化合物プレートに入れた。最終の出発濃度は７５０ｎＭであった。

ＦＬＩＰＲ機器ソフトウェアを実行し、設定手順に従って、１０ μＬ化合物希釈バッファーを細胞プレートに入れ、蛍光シグナルを読み取った。更に、１０ μＬ既定濃度のアゴニスト参照化合物を細胞プレートに入れ、蛍光シグナルを読み取った。データを読み取った後、ソフトウェアの「Ｍａｘ−Ｍｉｎ」及び「Ｒｅａｄ９０ｔｏＭａｘｉｍｕｍａｌｌｏｗｅｄ」方法によってデータをエクスポートし、Ａ_２Ａ細胞株のＥＣ８０を計算し、６ × ＥＣ８０濃度のアゴニストを調製した。緩衝塩溶液で相応する細胞の６ × ＥＣ８０濃度の参照化合物アゴニストを準備し、相応する化合物プレートに３０ μＬ／ウェルを入れ、準備した。

被験化合物のＩＣ５０の測定：
ＦＬＩＰＲ機器ソフトウェアを実行し、設定手順に従って、１０ μＬ既定濃度の試験化合物と参照化合物を細胞プレートに入れ、蛍光シグナルを読み取った。更に、１０ μＬ６ × ＥＣ８０濃度の参照化合物アゴニストを細胞プレートに入れ、蛍光シグナルを読み取った。化合物のアゴニスト検出は、ソフトウェアの「Ｍａｘ−Ｍｉｎ」、「Ｒｅａｄ１ｔｏ９０」方法によってデータをエクスポートされた。化合物アンタゴニストの検出は、ソフトウェア「Ｍａｘ−Ｍｉｎ」及び「Ｒｅａｄ９０ｔｏＭａｘｉｍｕｍａｌｌｏｗｅｄ」方法によってデータをエクスポートされた。データをＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５．０で解析し、被験化合物ＩＣ_５０の値を計算した。

結論：
表３に示すように、本発明の化合物は優れたアデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗活性を示した。

実験例２：薬物動態学の評価

実験材料：
Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌、１５〜３０ｇ、７〜９週齢、上海霊暢実験動物有限公司）を使用した。

実験方法：
標準プロトコルで化合物の静脈内及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性をテストし、実験では、候補化合物を透明な溶液に調製し、マウスに単回静脈注射又は単回経口投与した。静脈内（ＩＶ）溶媒は５％ＤＭＳＯ／５％ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート／９０％水の混合溶媒であり、経口（ＰＯ）溶媒は１％ｔｗｅｅｎ８０、９％ＰＥＧ４００、９０％水（ＰＨ＝３）混合溶媒であった。４８時間以内の全血サンプルを収集し、３０００ｇを４℃で１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、内部標準品を含有するアセトニトリル溶液をボリュームの２０倍量を入れ、タンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を得て、等量の水を入れ、再度に遠心分離し、上清を取り、注入し、血漿薬物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法によって定量的に分析し、薬物動態パラメーター、例えば、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス、半減期、薬物時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどを計算した。

結論：
本発明の化合物は、マウスの薬物動態学指標を顕著に改善することができる。

実験例３：本発明の化合物の体内薬物効果の試験

実験材料：
ＢＡＬＢ／ｃマウス（雌）、マウス結腸癌ＣＴ２６細胞（中国科学院典型培養物保存委員会細胞バンク）を体外で単層培養し、培養条件は１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地及び３７°Ｃ、５％ＣＯ_２のインキュベーターで培養した。トリプシン−ＥＤＴＡで従来の消化し、継代した。細胞が指数増殖期にあり、飽和度が８０％〜９０％の場合、細胞を収集してカウントする。

化合物の調製：
実施例１９を量りとって、溶媒（１０％ＰＥＧ４００＋９０％（１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ水溶液））に入れ、それぞれ２．５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬのサンプルを作成した。７２μＬのＣＳ１００３（ＰＤ−１抗体）溶液（２５ｍｇ／ｍｌ）を取り、１．７２８ｍｌダルベッコのリン酸緩衝液（ＤＰＢＳ）を入れ、１ｍｇ／ｍｌ溶液を調製し、次に１６．２ｍｌＤＰＢＳを入れ、０．１ｍｇ／ｍｌ透明な溶液を調製した。

実験操作：
細胞を３×１０^６細胞／ｍＬの密度でダルベッコのリン酸緩衝液に再懸濁した。０．１ｍＬＤＰＢＳ（３×１０^５ＣＴ２６細胞を含む）を各マウスの右側の背部に皮下接種し、接種当日のマウスの体重によってグルプあたり９匹になるようにランダムにグループに分け、投与を開始し、２０日間続けた。実験期間中、毎日重さを測り、動物の健康を監視し、特別な状況がある場合は、直ちに関連するプロジェクトリーダーに通知し、相応する記録を作成する必要がある。毎週２回ノギスで腫瘍体積を測定した。腫瘍体積の計算式はＶ＝０．５×ａ×ｂ^２で、ここで、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径である。

化合物の抗腫瘍効果は、ＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価した。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝Ｖｔ／Ｖｃ×１００％（Ｖｔ：治療グループの平均腫瘍体積、Ｖｃ：陰性対照グループの平均腫瘍体積）。ＶｔとＶｃは同じ日のデータを取った。

ＧＩ（％）、腫瘍抑制率。ＧＩ（％）＝１−Ｖｔ／Ｖｃ×１００％。

統計分析は、実験終了時の相対腫瘍体積及び腫瘍重量をＳＰＳＳソフトウェアで分析された。２つのグループ間の比較はｔ−ｔｅｓｔによって分析され、３つ以上のグループ間の比較はｏｎｅ−ｗａｙＡＮＯＶＡによって分析し、分散が均一である場合（Ｆ値に有意差はない）、Ｔｕｋｅｙ’ｓ法で分析され、分散が不均一である場合（Ｆ値に有意差がある）、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ法で検定した。Ｐ＜０．０５は有意差があると見なされた。
投与開始後２０日目に、溶媒グループの腫瘍体積は８４７．０９±７９．６５ｍｍ^３に達し、ＣＳ１００３（１ｍｇ／ｋｇ）グループの腫瘍体積は４８７．３４±１０９．０７ｍｍ^３であり、その腫瘍抑制率は４２．４７％（対照グループと有意差なし）であった。溶媒グループと比較して、併用薬の各グループは全部生体内で移植腫瘍の成長を著しく阻害することができ、その内、実施例６の塩酸塩とＣＳ１００３の併用の効力は、投与量及び投与頻度に正の関係があった。２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの実施例６の塩酸塩と１ｍｇ／ｋｇのＣＳ１００３の併用のエンドポイントでの腫瘍体積は、３１２．０６±８０．１７ｍｍ^３、２４６．４８±６２．５７ｍｍ^３及び２３３．１０±５９．５５ｍｍ^３で、腫瘍抑制率はそれぞれ６３．１６％、７０．９０％及び７２．４８％であった（Ｐ＜０．００１）。一方、１日２回の実施例６の塩酸塩（５０ｍｇ／ｋｇ）とＣＳ１００３の併用の投与はより強い抗腫瘍効果を示し、実験終了時に、このグループの平均腫瘍体積は１４２．１７±４０．３０ｍｍ^３であり、腫瘍抑制率は８３．２２％であった（Ｐ＜０．００１）。これにより実施例６の塩酸塩はＣＳ１００３と併用する場合、マウス結腸癌細胞ＣＴ２６の体内同種腫瘍の成長を著しく阻害できることが分かった。

実施例６の塩酸塩（５０ｍｇ／ｋｇ）＋ＣＳ１００３（１ｍｇ／ｋｇ）、実施例６の塩酸塩（１００ｍｇ／ｋｇ）＋ＣＳ１００３、及び実施例６の塩酸塩（５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）＋ＣＳ１００３は、実施例６の塩酸塩単一薬と比較して、有意差があり、その内、実施例６の塩酸塩５０ｍｇ／ｋｇと比較して、３つのグループのＰ値はそれぞれ０．０３２、０．０２３及び０．００２であり、実施例６の塩酸塩１００ｍｇ／ｋｇと比較して、３つのグループのＰ値はそれぞれ０．０３８、０．０２７及び０．００２であった。同時に、Ｑ値をキング式で計算して、実施例６の塩酸塩（５０ｍｇ／ｋｇ）はＣＳ１００３と一定の相加効果があるが、実施例６の塩酸塩（１００ｍｇ／ｋｇ）とＣＳ１００３は協同作用を有することが分かった。

結論：
本発明の化合物はＣＳ１００３と併用する場合は、良い抗腫瘍効果を得、本発明の化合物はＣＳ１００３と併用する時、協同作用を有する。

実施例４：本発明の化合物の体内薬物効果のＰＫ実験
実験は、実験例３の投与の２０日目、投与後の異なる時点（０時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間及び２４時間）で、実験の各グループに対して血液及び組織を収集した。

結論：
本発明の化合物は、血漿及び腫瘍組織に十分な曝露量がある。

Claims

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

［ただし、
Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３又はＴ_４の１又は２個はＮから選ばれ、残りはそれぞれ独立にＣＨから選ばれ，
Ｒ_１はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ_１−３アルキル基から選ばれ，
Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ_１−３アルキル基から選ばれ，
ｎは０、１、２及び３から選ばれ，
ｍは０、１、２及び３から選ばれ，
環Ａは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、６〜１０員アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ，
環Ｂはフェニル基及び５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ，
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＮから選ばれ，
前記５〜６員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、それぞれ独立にＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選ばれ，
上記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２、３及び４から選ばれる。］
Ｒ_１はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換されたＭｅ及びＥｔから選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｍｅ、ＣＦ_３及びＥｔから選ばれる、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換された、Ｍｅから選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_２はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２又はＭｅから選ばれる、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
環Ａはフェニル基、ピリジル基、キノリニル基、キノキサリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、１Ｈ−インダゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル基、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、及び、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
構造単位

は、

から選ばれる、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
構造単位

は、

から選ばれる、請求項３又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
環Ｂはフェニル基、フリル基、チエニル基及びピラゾリル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
構造単位

は、

から選ばれる、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
構造単位

は、

から選ばれる、請求項５又は１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
構造単位

は、

から選ばれる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
から選ばれる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［ここで、
Ｒ_１及びＲ_２は請求項１〜５で定義された通りであり、
環Ｃは５〜６員ヘテロアリール基及び５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
環Ｄは５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」はＮ、S及びＮＨから選ばれ、
前記５〜６員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」はＮＨから選ばれ、
上記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２、３及び４から選ばれる。］
構造単位

は、

から選ばれる、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
構造単位

は、

から選ばれる、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
以下の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａ_２Ａ受容体に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。