KR102254660B1 - Ａ2ａ수용체 억제제로서의 축합 고리 유도체 - Google Patents

Ａ2ａ수용체 억제제로서의 축합 고리 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식（Ⅰ）으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시하였으며, 또한 A2A수용체 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

Ａ2Ａ수용체 억제제로서의 축합 고리 유도체
본 발명은 식（Ⅰ）으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 또한 A2A수용체 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
아데노신A2A수용체는 인체조직에 널리 분포되어 있으며, 이 수용체는 비장, 흉선, 백혈구, 혈소판, GABA형 신경원(neurons) 및 후신경구 등 조직기관에서 높게 발현된다. 동시에 심장, 폐, 혈관 및 뇌 등 기타 부분에서도 발현된다. 아데노신A2A수용체는 일반적으로 기타 GPCR과 공존 및 결합하여 헤테로다이머를 형성하며, 예를 들어 A2A수용체는 도파민D2, 카나비노이드CB1, 글루탐산mGluR5 등과 헤테로다이머를 형성할 수 있다. 아데노신A2A수용체는 혈관확장을 조절하고, 신생혈관의 형성을 지원하며, 염증으로 인한 손상으로부터 신체조직을 보호하는 등 생명활동에서 중요한 역할을 하고； 아데노신A2A수용체는 기저핵 간접경로의 활성도에도 영향을 미친다.
고형종양에서, 세포조직의 파괴와 저산소성 환경에서 다량의 ATP가 분해되어, 따라서 비정상적으로 높은 농도로 정상값의 10 내지 20배인 세포외 아데노신의 농축을 유발한다. 고농도의 아데노신 및 A2A수용체의 결합은 아데노신 신호전달경로를 활성화시킨다. 이 신호전달경로는 유기체 조직이 손상될 때 면역억제를 통해 신체조직을 보호하는 메커니즘이다. 아데노신 신호전달경로의 활성화는 선천성 면역반응의 장기적인 억제를 유발하고, 이러한 장기적인 억제는 면역관용을 생성하며, 악성종양의 제어되지 않은 성장을 초래하며 아데노신 및 A2A수용체가 백혈구(예를 들어 림프구, T 림프구, 자연살해세포, 수지상세포 등)에서의 결합은 이들 백혈구가 면역계에서 가져야 하는 효과 기능을 억제할 수 있다. 아데노신 및 A2A수용체의 결합은 CD39, CD73 및 CTLA4(T세포 체크포인트)의 발현을 증가시켜, 더 많은 더 강한 면역억제성을 갖는 Treg세포를 생성하게 한다. A2A수용체의 아데노신 신호전달경로를 차단하면 면역체계에 대한 억제효과를 감소시키고, T세포의 면역기능을 향상시킬 수 있으므로, 종양성장을 억제시킬 수 있는 유망한 네거티브 피드백 메카니즘으로 여겨진다.
단일클론항체 CS1003은 PD-1에 대해 지시 된 전장, 완전 인간화 된 면역글로불린G4(IgG4) 단일클론항체이다.
본 발명은 식（Ⅰ）으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하였다.
본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 A2A 수용체 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 식（Ⅰ）으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하였다.
Figure 112020044051965-pct00001
식중,
T1, T2, T3 및 T4중의 1개 혹은 2개는 N으로부터 선택되고, 나머지는 각각 독립적으로 CH에서 선택되며；
R1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2에서 선택되거나, 혹은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며；
R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2에서 선택되거나, 혹은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며；
n은 0, 1, 2 및 3에서 선택되고；
m은 0, 1, 2 및 3에서 선택되며；
고리A는 6 내지 10원 아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기에서 선택되고；
고리B는 페닐기 및 5 내지 6원 헤테로아릴기에서 선택되며；
R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN에서 선택되고；
상기 5 내지 6원 헤테로아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기 중의 “헤테로”는 각각 독립적으로 N, O, S, NH, -C(=O)-, -C(=O)O- 및 -C(=O)NH-에서 선택되며；
상기 헤테로　원자 혹은 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2, 3 및 4에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2에서 선택되거나, 혹은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：Me 및 Et에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, CF3 및 Et에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2에서 선택되거나, 혹은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 Me에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 Me에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 고리A는 페닐기, 피리딜기, 퀴놀리닐기, 퀴녹살리닐기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사지닐기, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜기, 1H-인다졸릴기, 벤조[d]이속사졸릴기, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜기 및 1H벤조[d][1,2,3]트리아졸릴기에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 고리A는 페닐기, 피리딜기, 퀴놀리닐기, 퀴녹살리닐기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사지닐기, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜기, 1H-인다졸릴기, 벤조[d]이속사졸릴기, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜기, 1H벤조[d][1,2,3]트리아졸릴기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 이미다조[1,2-a]피리딜기, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜기, 1H-인다졸릴기 및 벤조[d]티아졸릴기에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단위
Figure 112020044051965-pct00002
는
Figure 112020044051965-pct00003
Figure 112020044051965-pct00004
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단위
Figure 112020044051965-pct00005
는 에서
Figure 112020044051965-pct00006
Figure 112020044051965-pct00007
Figure 112020044051965-pct00008
선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단위
Figure 112020044051965-pct00009
는
Figure 112020044051965-pct00010
Figure 112020044051965-pct00011
Figure 112020044051965-pct00012
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단위
Figure 112020044051965-pct00013
는
Figure 112020044051965-pct00014
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 고리B는 페닐기, 푸릴기, 티에닐기 및 피라졸릴기에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단위
Figure 112020044051965-pct00015
는
Figure 112020044051965-pct00016
Figure 112020044051965-pct00017
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단위
Figure 112020044051965-pct00018
는
Figure 112020044051965-pct00019
Figure 112020044051965-pct00020
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단위
Figure 112020044051965-pct00021
는
Figure 112020044051965-pct00022
및
Figure 112020044051965-pct00023
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단위
Figure 112020044051965-pct00024
는
Figure 112020044051965-pct00025
,
Figure 112020044051965-pct00026
,
Figure 112020044051965-pct00027
및
Figure 112020044051965-pct00028
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,：
Figure 112020044051965-pct00029
,
Figure 112020044051965-pct00030
,
Figure 112020044051965-pct00031
및
Figure 112020044051965-pct00032
에서 선택되고,
식중,
R1 및 R2는 본 발명에 정의된 바와 같고；
고리C는 5 내지 6원 헤테로아릴기 및 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기에서 선택되고；
고리D는 5 내지 6원 헤테로아릴기에서 선택되며；
상기 5 내지 6원 헤테로아릴기에서의 “헤테로”는 N, S 및 NH에서 선택되고；
상기 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기에서의 “헤테로”는 NH에서 선택되며；상기 헤테로원자 혹은 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2, 3 및 4에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단위
Figure 112020044051965-pct00033
는
Figure 112020044051965-pct00034
,
Figure 112020044051965-pct00035
,
Figure 112020044051965-pct00036
,
Figure 112020044051965-pct00037
,
Figure 112020044051965-pct00038
,
Figure 112020044051965-pct00039
,
Figure 112020044051965-pct00040
,
Figure 112020044051965-pct00041
,
Figure 112020044051965-pct00042
,
Figure 112020044051965-pct00043
및
Figure 112020044051965-pct00044
에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조단위
Figure 112020044051965-pct00045
는
Figure 112020044051965-pct00046
,
Figure 112020044051965-pct00047
및
Figure 112020044051965-pct00048
에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 일부 실시형태는 상기 변량을 임의로 조합해서 얻는다.
본 발명은 하기에 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
Figure 112020044051965-pct00049
Figure 112020044051965-pct00050
Figure 112020044051965-pct00051
Figure 112020044051965-pct00052
Figure 112020044051965-pct00053
Figure 112020044051965-pct00054
Figure 112020044051965-pct00055
Figure 112020044051965-pct00056
Figure 112020044051965-pct00057
Figure 112020044051965-pct00058
Figure 112020044051965-pct00059
Figure 112020044051965-pct00060
Figure 112020044051965-pct00061
Figure 112020044051965-pct00062
Figure 112020044051965-pct00063
Figure 112020044051965-pct00064
Figure 112020044051965-pct00065
Figure 112020044051965-pct00066
Figure 112020044051965-pct00067
Figure 112020044051965-pct00068
Figure 112020044051965-pct00069
Figure 112020044051965-pct00070
Figure 112020044051965-pct00071
Figure 112020044051965-pct00072
Figure 112020044051965-pct00073
Figure 112020044051965-pct00074
Figure 112020044051965-pct00075
Figure 112020044051965-pct00076
Figure 112020044051965-pct00077
Figure 112020044051965-pct00078
Figure 112020044051965-pct00079
Figure 112020044051965-pct00080
Figure 112020044051965-pct00081
및
Figure 112020044051965-pct00082
을 더 제공한다.
본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 A2A 수용체 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 식(I)의 화합물을 합성하여, 단독으로 또는 항체와 결합하여 종양면역요법에 사용되는 새로운 유형의 아데노신A2A길항제를 수득하였다. 본 발명의 화합물은 비교적 우수한 용해도를 가지면서, 동시에 약동학적 특성을 현저하게 개선시켰다.
본 발명의 화합물은 CS1003과 결합하여 사용하여 우수한 종양억제효과를 얻었으며, 본 발명의 화합물은 CS1003과 결합하여 사용될 때 시너지효과를 갖는다.
본 발명의 화합물은 혈장 및 종양조직에서 충분한 노출양을 갖는다.
정의 및 설명
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 함의를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다. 여기에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적인 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모늄 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 질산(Nitric acid), 탄산(Carbonic acid), 중탄산기(bicarbonate group), 인산(Phosphoric acid), 인산일수소기(Monohydrogen phosphate), 인산이수소기(Dihydrogen phosphate group), 황산(Sulfuric acid), 황산수소기(Hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(Hydroiodic acid), 아인산염(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(Acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 이소부티르산(Isobutyric acid), 말레산(Maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(Succinic acid), 수베린산(Suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(Lactic acid), 만델린산(Mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid), 구연산(Citric acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산(Glucuronic acid)과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
염의 형식 외에, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드러그 형식도 존재한다. 본문에서 기술되는 화합물의 프로드러그는 생리적 조건 하에서 용이하게 화학 변화를 일으켜 본 발명의 화합물로 전환된다. 이 외에, 전구체 약물은 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물 형식을 포함하는 비용매화 형식 또는 용매화 형식으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형식과 비용매화의 형식은 동등하며, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스(Cis) 및 트랜스(trans)이성질체, (-)- 및 (+)- 거울상이성질체, (R)- 및 (S)- 거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “거울상이성질체” 또는 “광학 이성질체”는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 “시스-트랜스 이성질체” 또는 “기하적 이성질체”계는 이중결합 또는 고리모양의 탄소원자 단일결합이 자유롭게 회전 할 수 없기 때문에 발생한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “부분입체이성질체”는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며 분자사이는 비대칭거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, “(D)” 또는 “(+)”는 우선, “(L)” 또는 “(-)”는 좌선, “(DL)” 또는 “(±)”는 라세미체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 실선결합（
Figure 112020044051965-pct00083
）과 쐐기형 점선 결합（
Figure 112020044051965-pct00084
）으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고, 직형 실선결합（
Figure 112020044051965-pct00085
）과 직형 점선결합（
Figure 112020044051965-pct00086
） 으로 입체 중심의 상대적 배열을 나타내고, 물결모양선（
Figure 112020044051965-pct00087
）으로 쐐기형 실선결합（
Figure 112020044051965-pct00088
）또는 쐐기형 점선결합（
Figure 112020044051965-pct00089
）을 나타내고, 또는 물결모양선（
Figure 112020044051965-pct00090
）으로 직형 실선결합（
Figure 112020044051965-pct00091
）과 직형 점선결합（
Figure 112020044051965-pct00092
）을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정적인 것이 존재할 수 있다. 다른 설명이 없으면, 용어 “호변 이성질체” 또는 “호변 이성질체 형식”은 실온에서 서로 다른 기능성 이성질체는 동적 평형상태에 있으며 서로 빠르게 전화될 수 있음을 나타낸다. 호변 이성질체가 가능할 경우(용액중에서와 같이), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예컨대, 양성자 호변 이성체((proton tautomer)(양성자 전이 호변 이성질체(prototropic tautomer)로도 알려짐)는 케토-에놀이성질화(Keto-enol isomerization) 및 이민-엔아민이성질화(Imine-enamine isomerization)과 같은 양성자 전달에 의한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체(valence tautomer)는 결합전자의 재 조합으로 상호 전환을 진행한다. 여기서 케토-에놀 호변 이성질체의 구체적인 실시예는 펜탄-2,4-디온(pentane-2,4-dione)과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온(4-hydroxypent-3-en-2-one) 두 가지 호변 이성질체 간의 호변이다.
다른 설명이 없으면, 용어 “일종의 이성질체가 풍부하게 함유된”, “이성질체가 풍부한”, “일종의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된” 또는 “거울상 이성질체가 풍부한”은 여기서 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며 이 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 90%보다 크거나 같고, 95%보다 크거나 같으며 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 98%보다 크거나 같고, 99%보다 크거나 같으며 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 99.7%보다 크거나 같고, 99.8%보다 크거나 같으며 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 “이성질체 과량” 또는 “거울상 이성질체 과량”은 두 이성질체 또는 두 거울상 이성질체의 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예컨대, 여기서 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고 다른 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
카이랄(Chiral) 합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학활성의 (R)- 및 (S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는,분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기(Carboxyl group))가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피방법(Chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피방법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민(amine)으로 카바메이트(carbamate)를 생성한다). 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(tritium)(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화(duterated) 약물을 형성 할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 용어 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 본 발명의 유효량의 활성 물질을 전달할 수 있고, 활성 물질의 생물 활성을 간섭하지 않으며 숙주 또는 환자에 독성이 없고 부작용이 없는 임의의 제제 또는 대표적인 담체로 물, 오일, 야채 및 미네랄, 크림기제, 세제기제, 연고기제 등을 포함하는 담체 매질을 지칭한다. 이러한 기제로 현탁제, 접착제, 경피 촉진제 등을 포함한다. 이들의 제제는 화장품분야 또는 국소 약물분야의 기술자들에게 주지된 바와 같다.
용어 “부형제”는 통상적으로 유효한 약물조성물을 제조할 때 필요 되는 담체, 희석제 및/또는 매질을 지칭한다.
약물 또는 약리학적 활성제에 대하여, 용어 “유효량” 또는 “치료 유효량”은 독성이 없지만 충분히 예기된 효과에 도달할 수 있는 약물 또는 약제의 충분한 용량을 지칭한다. 본 발명에서의 경구 투여 제형에 있어서, 조성물에서 활성 물질의 “유효량”은 상기 조성물에서 다른 활성 물질과 병용될 경우 예기된 효과에 도달하기 위한 사용량을 지칭한다. 유효량의 확정은 사람에 따라 다르고, 수용체의 연령과 일반적인 상황에 따라 다르며, 구체적인 활성 물질에 따라서도 다르므로, 사례에서 적합한 유효량은 당업자에 의해 통상적인 시험으로 확정될 수 있다.
용어 “활성 성분”, “치료제”, “활성 물질” 또는 “활성제”는 표적 문란, 질환 또는 병증을 효과적으로 치료할 수 있는 화학적 실체이다.
“선택적” 또는 “선택적으로”는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아님을 지칭한다.
용어 “치환된”은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉=O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 “선택적으로 치환된”은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그 중에서의 하나의 변량이 단일 결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두 개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 하나의 치환기가 하나의 고리의 하나 이상의 원자에 연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 그 고리의 임의의 원자 결합될 수 있다. 예하면, 구조단위
Figure 112020044051965-pct00093
또는
Figure 112020044051965-pct00094
은 치환기 R가 사이클로헥실기(Cyclohexyl group) 또는 클로헥사디엔(Cyclohexadiene)의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있는 것을 나타낸다. 상기 열거한 치환기가 어느 원자를 통해 치환되는 기에 연결되는지를 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있으며, 예하면, 피리디닐기는 치환기로서 피리딘 고리의 임의의 하나의 탄소원자를 통해 치환되는 기에 연결될 수 있다. 상기 나열된 연결 라디칼은 결합 방향을 명시하지 않았으며 결합방향은 임의적이다. 예를 들어,
Figure 112020044051965-pct00095
에서 연결된 라디칼 L은-M-W-이고, 이 때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여
Figure 112020044051965-pct00096
를 형성 할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대방향으로 연결하여
Figure 112020044051965-pct00097
를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체는 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
다른 설명이 없으면, 용어 “헤테로”는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉 헤테로 원자를 함유한 원자단)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이러한 헤테로 원자를 함유한 원자단을 포함하며, 예를 들어 산소(O), 질소(N), 유황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S,-C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O) ,-S(=O)2-, 및 선택적으로 치환된-C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2, N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
적으로 치환된-C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2, N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
다른 설명이 없으면, “사이클로”는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기(cycloalkenyl group), 헤테로사이클로알케닐기(heterocycloalkenyl group), 사이클로알키닐기(cycloalkynyl group), 헤테로사이클로알키닐기(heterocycloalkynyl group), 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 이른바 고리는 단일 고리, 병합 고리(Bicyclo), 스피로 고리, 앤드 고리 또는 브릿지 고리이다. 고리 상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되고, 예를 들어, “5 내지 7 원 고리”는 5 내지 7 개의 원자가 에둘러 배열된 것을 의미한다. 다른 설명이 없으면, 상기 고리는 선택적으로1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함한다. 따라서, “5 내지 7 원 고리”는 예를 들어 페닐기, 피리딘과 피페리디닐기(Piperidinyl group)를 포함하고; 한편, 용어 “5 내지 7 원 헤테로사이클로알킬기 고리”는 피리딜기와 피페리디닐기를 포함하지만 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 “고리”는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리계를 더 포함하고, 여기서의 각각의 “고리”는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
다른 설명이 없으면, 용어 “헤테로사이클로(heterocyclo)” 또는 “헤테로사이클로기(heterocyclo group)”는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 함유한 안정적인 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분불포화 또는 불포화된(방향족의) 것일 수 있으며, 이들은 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 사이클로헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 임의의 헤테로사이클로 고리는 하나의 벤젠 고리에 축합되어 이중 고리를 형성할 수 있다. 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 상기 헤테로사이클로는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측쇄에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 만약 생성된 화합물이 안정적이면, 본문에서 서술되는 헤테로사이클로는 탄소 부위 또는 질소 부위에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클로에서의 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접되지 않는다. 다른 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 “방향족헤테로사이클로기” 또는 “헤테로아릴기”는 안정적인 5 원, 6 원, 7 원 단일 고리 또는 이중 고리 또는 7 원, 8 원, 9 원 또는 10원 이중 고리 헤테로사이클로기의 방향족 고리를 의미하고, 이는 탄소 원자와 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 사이클로헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다.(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클로 상의 S와 O 원자의 총수는 1을 초과하지 않는다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리도 헤테로사이클로의 정의에 포함될 수도 있다. 하나 또는 다수의 원자(즉 C, O, N 또는 S)가 두 개의 인접되지 않은 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결될 경우 브릿지 고리를 형성한다. 바람직한 브릿지 고리로 하나의 탄소 원자, 두 개의 탄소 원자, 하나의 질소 원자, 두 개의 질소 원자와 하나의 탄소-질소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 브릿지는 단일 고리를 삼중 고리로 항상 전환시킨다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리에서 고리 상의 치환기는 브릿지 상에 나타날 수도 있다.
헤테로사이클로 화합물의 구현예로 아크리디닐기(acridinyl group), 아조시닐기(azocinel group), 벤조이미다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조메트캅토푸라닐기(benzomethapfuranyl group), 벤조메르캅토페닐기(benzomaptophenyl group), 벤조옥사졸릴기(benzoxazolyl group), 벤조옥사졸릴닐기(benzoxazolinyl group), 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸기(benzotriazole group), 벤조테트라졸릴기(benzotetrazolyl group), 벤조이소옥사졸릴기(benzoisooxazolyl group), 벤조이소티아졸릴기(benzoisothiazolyl group), 벤조이미다졸릴기(benzoimidazolyl group), 카르바졸릴기(carbazolyl group), 4aH-카르바졸릴기, 카르볼리닐기(carboline group), 벤조디히드로피라닐기(benzodihydropyranyl group), 크로멘(chromene), 신놀리닐기, 데칼히드로퀴놀릴기, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐기(2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl group), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐기(dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuranyl group), 푸라닐기(furanyl group), 푸라자닐기(furazanyl group), 이미다졸리디닐기(Imidazolidinyl group), 이미다졸리닐기(imidazolinyl group), 이미다졸릴기, 1H-인다졸릴기, 인돌알케닐기(indolealkenyl group), 디히드로인돌릴기(dihydroindolyl group), 인돌리진닐기(indolizininyl group), 인돌릴기(indolyl group), 3H-인돌릴기, 이소벤조푸라닐기(isobenzofuranyl group), 이소인돌릴기(isoindolyl group), 이소디히드로인돌릴기(isodihydroindolyl group), 이소퀴놀릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기(methylene dioxyphenyl group), 모르폴리닐기(morpholinyl group), 나프티리디닐기(naphthyridinyl group), 옥타히드로이소퀴놀리닐기(octahydroisoquinoline group), 옥사디아졸릴기(oxadiazolyl group), 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기(oxazolidinyl group), 옥사졸릴기, 옥시인돌릴기(oxyindolyl group), 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기(phenanthrolinyl group), 페나진(phenazine), 페노티아진(phenothiazine), 벤조크산티닐기(benzoxanthinyl group), 페녹사지닐기(phenoxazinyl group), 프탈라지닐기(phthalazinyl group), 피페라지닐기(piperazinyl group), 피페리디닐기, 피페리디노닐기(piperidinonyl group), 4-피페리디노닐기, 피페로닐기(piperonyl group), 프테리디닐기(pteridinyl group), 푸리닐기(purinyl group), 피라닐기(pyranyl group), 피라지닐기(pyrazinyl group), 피라졸리디닐기(pyrazolidinyl group), 피라졸리닐기(pyrazolinyl group), 피라졸릴기, 피리다지닐기(pyridazinyl group), 피리도옥사졸릴기(pyridooxazolyl group), 피리도이미다졸릴기(pyridoimidazolyl group), 피리도티아졸릴기(pyridothiazolyl group), 피리딜기, 피롤리디닐기(pyrrolidinyl group), 피롤리닐기(pyrrolinyl group), 2H-피롤릴기(2H-pyrrolyl group), 피롤릴기(pyrrolyl group), 퀴나졸리닐기(quinazolinyl group), 퀴놀릴기, 4H-퀴놀리지닐기(4H-quinolizinyl group), 퀴녹살리닐기(quinoxalinyl group), 퀴누클리디닐기(quinuclidinyl group), 테트라히드로푸라닐기(tetrahydrofuranyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(tetrahydroisoquinolyl group), 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라졸릴기(tetrazolyl group), 6H-1,2,5-티아디아지닐기(6H-1,2,5-thiadiazinyl group), 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-thiadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-thiadiazolyl group), 1,2,5-티아디아졸릴기(1,2,5-thiadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-thiadiazolyl group), 티안트레닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴티오페닐기(isothiazolylthiophenyl group), 티에노옥사졸릴기(thienooxazolyl group), 티에노티아졸릴기(thienothiazolyl group), 티에노이미다졸릴기(thienoimidazolyl group), 티에닐기(thienyl group), 트리아지닐기(triazinyl group), 1H-1,2,3-트리아졸릴기, 2H-1,2,3-트리아졸릴기, 1H-1,2,4-트리아졸릴기, 4H-1,2,4-트리아졸릴기 및 크산테닐기(xanthianyl group)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 축합 고리와 스피로 고리 화합물을 더 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “탄화수소기(hydrocarbon group)” 또는 이의 하위 개념(예를 들어 알킬기, 알케닐기(alkenyl group), 알키닐기(alkynyl group), 아릴기 등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지 쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된(예를 들어 알킬기), 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며(예를 들어 알케닐기, 알키닐기, 아릴기), 일 치환, 이 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methine group))일 수 있으며, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정된 개수의 탄소 원자(예를 들어 C1 내지 C12는 1 개 내지 12 개의 탄소를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택된다)를 구비한다. “탄화수소기”는 지방족 탄화수소기와 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족 탄화수소기는 사슬형과 고리형을 포함하며, 구체적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족 탄화수소기는 벤젠, 나프탈렌과 같은 6 내지 12 원의 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 “탄화수소기”는 직쇄 또는 분지쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된, 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며, 2가 및 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 구현예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 이소부틸기(isobutyl group), sec-부틸기(sec-butyl group), 이소부틸기, 사이클로헥실기,(사이클로헥실)메틸기, 사이클로프로필메틸기(cyclopropylmethyl group), 및n-펜틸기(n-pentyl group), n-헥실기(n-hexyl group), n-헵틸기(n-heptyl group), n-옥틸기(n-octyl group) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 탄화수소기는 하나 또는 다수의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 이의 구현예로 비닐기(vinyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 부테닐기(butenyl group), 크로틸기(crotyl group), 2-이소펜테닐기(2-isopentenyl group), 2-(부타디에닐기)(2-(butadienyl group)), 2,4-펜타디에닐기(2,4-pentadienyl group), 3-(1,4-펜타디에닐기)(3-(1,4-pentadienyl group)), 에티닐기(ethynyl group), 1-프로피닐기(1-propinyl group) 및 3-프로피닐기(3-propinyl group), 3-부티닐기(3-butynyl group), 및 더욱 높은 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 “헤테로탄화수소기” 또는 이의 하위 개념(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로알케닐기(heteroalkenyl group), 헤테로알키닐기(heteroalkynyl group), 헤테로아릴기 등) 자체 또는 다른 용어와 함께 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 일부 실시예에서, 용어 “헤테로알킬기”는 자체 또는 다른 용어와 함께 안정적인 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이의 조합물을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 상기 탄화수소기가 부착되는 분자의 나머지 부분의 위치를 포함하는 헤테로탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있지만, 용어 “알콕시기”, “알킬아미노기(alkylamino group)” 및 “알킬티오기(alkylthio group)”(또는 티오알킬기(thioalkyl group))는 통상적인 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 지칭한다. 구현예로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -CH2-NH-OCH3와 같이 적어도 두 개의 헤테로 원자는 연속적일 수 있다..
다른 설명이 없으면, 용어 “사이클로탄화수소기(cyclohydrocarbon group)”, “헤테로사이클로탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)” 또는 이의 하위 개념(예를 들어 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 헤테로사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 헤테로사이클로알키닐기 등) 자체 또는 기타 용어와 함께 사이클로화된 “탄화수소기”, “헤테로탄화수소기”를 각각 나타낸다. 이 외에, 헤테로탄화수소기 또는 헤테로사이클로탄화수소기(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로사이클로알킬기)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로사이클로에 부착된 분자의 나머지 부분의 위치를 차지할 수 있다. 사이클로탄화수소기의 구현예로 사이클로펜틸기(Cyclopentyl group), 사이클로헥실기, 1-사이클로헥세닐기(1-Cyclohexenyl group), 3-사이클로헥세닐기(3-Cyclohexenyl group), 사이클로헵틸기(Cycloheptyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로기의 비제한적인 구현예로 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리디닐기)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl group)), 1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 3-모르폴리닐기, 테트라히드로푸란-2-일(tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸릴인돌-3-일(tetrahydrofuryl indol-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(tetrahydrothiophen-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(tetrahydrothiophen-3-yl), 1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기를 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타내고, 단일 치환(예를 들어-CH2F) 또는 다중 치환된 것일 수 있으며(예를 들어-CF3), 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. 알킬기의 예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기(isopentyl group), 네오펜틸기(neopentyl group)) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, “알케닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알케닐기의 예로 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기(pentenyl group), 헥세닐기(hexenyl group), 부타디에닐기(butadienyl group), 펜타디에닐기(pentadienyl group), 헥사디에닐기(hexadienyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, “알키닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알키닐기의 예로 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기(pentynyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알킬기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 임의의 탄소 원자는 전부 포화된 것이며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알킬기의 구현예로 사이클로프로필기(cyclopropyl group), 노르보닐기(norbornyl group), [2.2.2]디사이클로옥탄([2.2.2] dicyclooctane), [4.4.0]비사이클로데칸([4.4.0] bicyclodecane) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알케닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 불포화의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알케닐기의 구현예로 사이클로펜테닐기(cyclopentenyl group), 사이클로헥세닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알키닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 “할로겐화” 또는 “할로겐”은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소,염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 이 외에, 용어 “할로겐화 알킬기”는 모노할로겐화 알킬기와 폴리할로겐화 알킬기를 포함한다. 예를 들어, 용어 “할로겐화(C1 내지 C4)알킬기”는 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 2,2,2-트리플루오로에틸기(2,2,2-trifluoroethyl group), 4-클로로부틸기(4-chlorobutyl group) 및 3-브로모프로필기(3-bromopropyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 설명이 없으면, 할로겐화 알킬기의 구현예로 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 트리클로로메틸기(trichloromethyl group), 펜타플루오로에틸기(pentafluoroethyl group), 및 펜타클로로에틸기(pentachloroethyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“알콕시기”는 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 산소 가교를 통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 다른 설명이 없으면, C1-6알콕시기는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기(ethoxy group), n-프로폭시기(n-propoxy group), 이소프로폭시기(isopropoxy group), n-부톡시기(n-butoxy group), sec-부톡시기(sec-butoxy group), tert-부톡시기(tert-butoxy group), n-펜틸옥시기(n-pentyloxy group) 및 S-펜틸옥시기(s-pentyloxy group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 “아릴기”는 다가 불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 나타내고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어 1 개 내지 3 개 고리이며; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있으며, 이들은 함께 축합되거나 공유 결합되어 있다. 용어 “헤테로아릴기”는 1 개 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 지칭한다. 하나의 전형적인 구현예에서, 헤테로 원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예로 페닐기,나프틸기,비페닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피라지닐기, 옥사졸릴기, 페닐-옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 벤조이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴놀릴기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 3-피라졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 피라지닐기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 2-페닐-4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-푸라닐기, 3-푸라닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피리디닐기, 3-피리디닐기, 4-피리디닐기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 2-벤조이미다졸릴기, 5-인돌릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기, 5-퀴녹살리닐기, 3-퀴놀릴기 및 6-퀴놀릴기를 포함한다. 상기 임의의 하나의 아릴기와 헤테로아릴기 고리계의 치환기는 하기에서 서술되는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다..
다른 설명이 없으면, 아릴기를 기타 용어와 함께 사용할 경우(예를 들어 아릴옥시기(aryloxy group), 아릴티오기(arylthio group), 아랄킬기), 상기에서 정의된 아릴기와 헤테로아릴기 고리를 포함한다. 따라서, 용어 “아랄킬기”는 아릴기를 포함하는 알킬기에 부착된 원자단을 의미하고(예를 들어 벤질기(benzyl group), 페닐에틸기(phenylethyl group), 피리딜메틸기 등), 그 중의 탄소 원자(예를 들어 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자에 의해 대체된 페녹시메틸기(phenoxymethyl group), 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필기(2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy) propyl group)와 같은 그러한 알킬기를 포함한다.
용어 “이탈기”는 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트(trifluoromethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트(methane sulfonate), 토실레이트(tosylate), p-브로모벤젠술포네이트(p-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate)과 같은 술포네이트기(sulfonate group); 아세톡시기(acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(acyloxy group) 등을 포함한다.
용어 “보호기”는 “아미노기 보호기”, “히드록실기 보호기” 또는 “메르캅토기(Mercapto group) 보호기”를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 “아미노기 보호기”는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기(formyl group); 알카노일기(alkanoyl group), 예하면 알카노일기(alkanoyl group)(예를 들어 아세틸기(acetyl group), 트리클로로아세틸기(trichloroacetyl group) 또는 트리플푸오로아세틸기(triple fluoroacetyl group))와 같은 아실기(acyl group); tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group)(boc)와 같은 알콕시카보닐기(alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카보닐기(benzyloxycarbonyl group)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기(aryl methoxycarbonyl group); 벤질기(bn), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl) methyl group)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(trimethylsilyl group)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)와 같은 실릴기(silyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 “히드록실기 보호기”는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm) 및 디페닐메틸기(diphenylmethyl group)(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용하는 용매는 시판되는 것이다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다：aq는 물을 나타내며；HATU는O-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로륨 헥사플로오로포스페이트(O-(7-Azabenzotriazol)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)를 나타내며; EDC는N -（3-디메틸아미노프로필）-N'-에틸카보디이미드 염산염을 나타내며; m-CPBA는 3-클로로과산화벤조산을 나타내며; eq는 당량, 등량을 나타내며; CDI는 카르보닐디이미다졸을 나타내며; DCM은 디클로로메탄을 나타내며; PE는 석유에테르를 나타내며; DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 나타내며; DMF는 N，N-디메틸포름아미드를 나타내며; DMSO는 디메틸술폭시드를 나타내며; EtOAc는 아세트산에틸을 나타내며; EtOH는 에탄올을 나타내며; MeOH는 메탄올을 나타내며; CBz는 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)를 대표하고, 아민의 보호기이며; BOC는 tert-부톡시카보닐기를 대표하고 아민의 보호기이며; HOAc는 아세트산(Acetic acid)을 대표하고; NaCNBH3은 소듐 시아노보로히드라이드(Sodium cyanoborohydride)를 대표하며; r.t.는 실온을 대표하고; O/N는 하룻밤을 대표하며; THF는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)를 대표하며; TFA는 트리풀루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)을 대표하고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)을 대표하며; SOCl2는 염화티오닐(Thionyl chloride)을 대표하고; CS2는 이황화탄소(Carbon disulfide)를 대표하며; TsOH는 p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid)을 대표하고; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide)를 대표하며; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1-chloropyrrolidine-2,5-dione)을 대표하고; n-Bu4NF는 불화테트라부틸암모늄(Tetrabutylammonium fluoride)을 대표하며; iPrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 대표하고; mp는 용점을 대표하며; LDA는 리튬 디이소프로필아마이드(lithium diisopropylamide)를 대표하고； NBS는 N-브로모숙신이미드를 대표한다.
화합물은 수공 또는 ChemDraw®소프트웨어로 명명되고, 시한에서 판매되는 화합물은 공급 업체 목록 명칭을 사용한다.
중간체의 합성은 하기와 같다.
구체적인 실시형태
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시형태도 개시하였으며, 당업자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
중간체의 3C의 합성：
Figure 112020044051965-pct00098
화합물 비스(피나콜라토)디보론 (25.61 g, 100.85 mmol, 0.65 eq), (1,5)-사이클로옥타디엔메톡시이리듐 다이머 (308.56 mg, 465.48 μmol, 0.003 eq) 및 4,4-디-tert-부틸-2,2·비피리딘(249.88 mg, 930.96 μmol, 0.006 eq)을, n-헥산(250 mL)에 용해시키고, 반응액은 질소가스 보호하에 50℃에서 반응액이 진홍색이 될 때까지 교반하였다. 상기 용액에 화합물 3C-1을 첨가한 후, 반응액을 질소가스 보호하에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 3C 보론산에스테르 가수분해 생성물로의 완전한 전환을 보여주었다. 반응액을 여과하고, 감압농축하여, 조질의 화합물3C를 얻었으며, 정제가 필요없이, 직접 다음 단계에 사용하였다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 206.1 [M+H](보레이트에스테르에서 붕산으로의 가수분해를 표시).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 1.37 (s, 12H).
중간체의 5E의 합성：
Figure 112020044051965-pct00099
화합물 5E-1（0.5 g, 2.39 mmol, 1eq）, 비스(피나콜라토)디보론 (668.12 mg, 2.63 mmol, 1.1 eq), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드（87.51 mg, 119.59 μmol, 0.05eq）, 칼륨 아세테이트(352.11 mg, 3.59 mmol, 1.5 eq)를 10 mL의 디옥산에 용해시키고, 질소가스 보호하에 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. LCMS는 생성물로 완전히 전환됨을 나타내었다. 반응액을 여과하고 감압농축하여, 조질의 화합물5E를 얻었으며, 정제가 필요없이, 직접 다음 단계에 사용하였다
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 257.2 [M+H]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (d, J =4.8 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 20.4, 8.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 12H).
중간체의 6F의 합성：
Figure 112020044051965-pct00100
화합물 6F-1（0.5 g, 2.39 mmol, 1eq）, 비스(피나콜라토)디보론 (769.43 mg, 3.03 mmol, 1.2 eq), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드(92.38 mg, 126.25 μmol, 0.05 eq), 칼륨 아세테이트(743.43 mg, 7.57 mmol, 3 eq)를 5 mL의 디옥산에 용해시키고, 질소가스 보호하에 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. LCMS는 생성물로 완전히 전환됨을 나타내었다. 반응액을 여과하고 감압농축하여, 조질의 화합물 6F를 얻었으며, 정제가 필요없이, 직접 다음 단계에 사용하였다
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 246.1 [M+H]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (dd, J =8.0, 23.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H).
중간체의 7G의 합성：
Figure 112020044051965-pct00101
화합물 7G-1(0.135 g, 681.75 μmol, 1 eq), 비스(피나콜라토)디보론 (190.43 mg, 749.92 μmol, 1.1 eq), 칼륨 아세테이트(100.36 mg, 1.02 mmol, 1.5 eq), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(31.21 mg, 34.09 μmol, 0.05 eq), PCy3(19.12 mg, 68.17 μmol, 22.10 μL, 0.1 eq)을 2 mL의 디옥산에 용해시키고, 질소가스 보호하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물로 완전히 전환됨을 나타내었다. 반응액을 여과하고, 액체를 감압농축하여, 조질의 화합물 7G를 얻었으며, 정제가 필요없이, 직접 다음 단계에 사용하였다
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 164.1 [M+H]（화합물 8H의 가수분해산물의 MS）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 1.40 (s, 12H).
중간체의 8H의 합성：
Figure 112020044051965-pct00102
비스(피나콜라토)디보론 (718.40 mg, 2.83 mmol, 1.2 eq)의 1,4-디옥산(3 mL)의 용액에 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드(345.00 mg, 471.51 μmol, 0.2 eq), 칼륨 아세테이트(694.12 mg, 7.07 mmol, 3.0 eq) 및 화합물8H-1(500 mg, 2.36 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 혼합물은 질소가스 보호하에 90℃까지 가열하고 10시간 동안 교반하였다. 혼합물은 여과농축하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트 구배용리, 체적비20/1 내지 10/1)로 정제하여 화합물8H를 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 260.1 [M+H]
중간체의 9I의 합성：
Figure 112020044051965-pct00103
단계 1（화합물9I-2의 합성）
Figure 112020044051965-pct00104
화합물 9I-1(5 g, 26.59 mmol, 1 eq)의 오쏘폼산 트리에틸(50 mL)용액에 p-톨루엔술폰산(228.96 mg, 1.33 mmol, 0.05 eq)을 첨가하고, 110℃에서 12시간 동안 교반　반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 농축하며 스핀드라이하였고, 물(50 mL)을 넣어 희석하고, 포화 중탄산나트륨용액으로 PH가 9 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(30 mL×2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 스핀드라이하였다. 조질의 생성물은 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트 구배용리, 체적비=3/1 내지 순수한 에틸아세테이트)로 분리정제하여, 화합물 9I-2를 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 197.9 [M+H]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H).
단계 2（화합물9I의 합성）
Figure 112020044051965-pct00105
질소가스 보호하에, 화합물 9I-2(0.5 g, 2.52 mmol, 1 eq), 보론산피나콜에스테르 (705.31 mg, 2.78 mmol, 1.1 eq), Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(103.10 mg, 126.25 μmol, 0.05 eq) 및 칼륨 아세테이트(371.71 mg, 3.79 mmol, 1.5 eq)의 디옥산(5 mL)용액을 80℃에 방치하여 12시간 동안 교반반응시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었고, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 여액을 스핀드라이하여, 조질의 화합물 9I를 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 197.9 [M+H]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), ,7.75 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H).
중간체의 13J의 합성：
Figure 112020044051965-pct00106
화합물 13J-1(50 mg, 239.19 μmol, 1 eq), 비스(피나콜라토)디보론 (66.81 mg, 263.10 μmol, 1.1 eq), 칼륨 아세테이트(46.95 mg, 478.37 μmol, 2 eq) 및 Pd(dppf)2Cl2(15.59 mg, 23.92 μmol, 0.1 eq)를 1,4-디옥산（2 mL）에 첨가하고, 혼합물을 질소가스 보호하에 80℃까지 가열하며, 80℃에서 10시간 동안 교반하였으며, LC-MS는 원료가 사라졌음을 나타내었고, 13J 에 상응하는 붕산의 MS값을 검출하였으며, TLC경험에 의해 생성물이 붕산염임을 판단하였다. 여과농축하여, 화합물 13J의 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 더한층 정제를 하지 않았으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 175.1 [M+H]
중간체의 14K의 합성：
Figure 112020044051965-pct00107
원료 14K-1(200 mg, 956.74 μmol, 1 eq), 비스(피나콜라토)디보론 (267.25 mg, 1.05 mmol, 1.1 eq), 칼륨 아세테이트(187.79 mg, 1.91 mmol, 2 eq) , Pd(dppf)2Cl2(62.36 mg, 95.67 μmol, 0.1 eq)를 1,4-디옥산에 첨가하고, 혼합물은 질소가스 보호하에 80℃까지 가열하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원료가 사라졌음을 나타내었고, 14K에 상응하는 붕산의 MS값을 검출하였다. 여과농축하여, 실리카겔 분취용 플레이트(SiO2, EA/PE=3/1)로 정제하여, 14K를 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 175.2 [M+H].
중간체의 17M의 합성：
Figure 112020044051965-pct00108
단계 1（화합물17M-2의 합성）
Figure 112020044051965-pct00109
화합물 17M-1(5 g, 20.83 mmol, 2.92 mL, 1 eq) 및 요오드화나트륨(62.45 mg, 416.63 μmol, 0.02 eq)의 농류산(20 mL)용액에 글리세롤(2.88 g, 31.25 mmol, 2.34 mL, 1.5 eq)을 첨가하고, 110℃에서 5시간 동안 교반반응시켰고, 다시 120℃까지 승온시키고, 계속하여 12시간 동안 교반 반응시켰다. 반응액을 천천히 얼음물(30 mL)에 부어넣고, 에틸아세테이트를 넣어 추출하고(25 mL×3), 유기상을 합병하며, 포화식염수(25 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 스핀드라이하여, 조질의 화합물 17M-2를 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 275.9 [M+H].
단계 2（화합물17M의 합성）
Figure 112020044051965-pct00110
질소가스 보호하에, 화합물 17M-2(1 g, 3.62 mmol, 1 eq), 보론산피나콜에스테르 (4.60 g, 18.11 mmol, 5 eq), 칼륨 아세테이트(1.07 g, 10.87 mmol, 3 eq) 및 Pd(dbcp)2Cl2(118.05 mg, 181.13 μmol, 0.05 eq)의 디옥산용액(50 mL)을 90℃에 방치하여 30분 동안 교반 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 여액을 스핀드라이하여, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=40/1, 100 내지 200메시 실리카겔)로 분리정제하여, 조질의 화합물 17M을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 324.1 [M+H].
중간체의 18N의 합성：
Figure 112020044051965-pct00111
원료 18N-1(500 mg, 2.40 mmol, 1 eq), 비스(피나콜라토)디보론 (610.27 mg, 2.40 mmol, 1 eq) , Pd(dppf)2Cl2(175.85 mg, 240.32 μmol, 0.1 eq) , 칼륨 아세테이트(471.70 mg, 4.81 mmol, 2 eq)를1,4-디옥산(22 mL)에 용해시키고, 혼합물은 질소가스 보호하에 90℃까지 가열하여, 90℃에서 10시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원료가 사라졌음을 나타내었고, 18N에 상응하는 붕산의 MS값을 검출하였고, TLC경험에 의해 생성물이 붕산염임을 판단하였다. 여과농축하여, 화합물 18N 조질의 생성물을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 174.2 [M+H].
중간체의 19O의 합성：
Figure 112020044051965-pct00112
화합물 19O-1（2.0 g, 10.15 mmol, 1 eq)의 1,4-디옥산（30 mL）용액에 보론산피나콜에스테르（3.09 g, 12.18 mmol, 1.2 eq） 및 칼륨 아세테이트（2.99 g, 30.45 mmol, 3 eq）를 첨가하고, 혼합물은 질소가스로 3회 치환하였으며, Pd(PPh3)2Cl2 （712.47 mg, 1.02 mmol, 0.1 eq）를 첨가하고, 시스템은 다시 질소가스로 여러번 치환한 후 90℃까지 가열하고 1.5시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원료가 사라졌음을 나타내었고, 19O에 상응하는 붕산의 MS값을 검출하였고, TLC경험에 의해 생성물이 붕산염임을 판단하였다. 반응액을 냉각시킨 후 여과하고, 여액은 농축하여 화합물 19O 조질의 생성물을 얻었으며, 생성물은 더한층 정제를 하지 않고, 직접 다음 단계에 사용하였다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 163.3 [M+H].
중간체의 21Q의 합성：
Figure 112020044051965-pct00113
단계 1（화합물21Q-2의 합성）
Figure 112020044051965-pct00114
-5℃ 조건하에, 화합물 21Q-1(4 g, 18.14 mmol, 1 eq) 의 염산수용액(5 mL, 중량함량24%)에 아질산나트륨(1.31 g, 19.05 mmol, 1.05 eq)의 수용액(2 mL)을 천천히 드롭하고, 30분 동안 교반하였으며, 고체 아세트산나트륨을 넣어 PH가 5되게끔 조정하고, 다시 0℃의 조건하에, 반응액에 tert-부틸머캅탄(1.64 g, 18.14 mmol, 2.04 mL, 1 eq)의 에탄올용액(20 mL)을 넣고, 계속하여 1시간 동안 교반 반응시켰다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 반응액을 얼음물로 ?칭시켜, 침전이 생성되고, 여과하고, 필터케이크는 물로 세척하고, 건조시켰다. 화합물 21Q-2 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 더한층 정제하지 않고, 직접 다음 단계에 사용하였다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 322.9 [M+H].
단계 2（화합물21Q-3의 합성）
Figure 112020044051965-pct00115
화합물 21Q-2(3 g, 9.14 mmol, 1 eq)의 디메틸술폭시드(35 mL)용액에 칼륨 tert-부톡사이드(10.26 g, 91.40 mmol, 10 eq)를 넣고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 원료가 사라졌음을 나타내었고, LCMS는 생성물의 생성을 검출하였다. 반응액에 물(50 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고(35 mL×3), 유기상을 합병하며, 포화식염수(35 mL×2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 스핀드라이하여, 화합물 21Q-3의 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 더한층 정제하지 않고, 직접 다음 단계에 사용하였다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 232.9 [M+H].
단계 3（화합물21Q의 합성）
Figure 112020044051965-pct00116
화합물 21Q-3(0.5 g, 2.16 mmol, 1 eq), 보론산피나콜에스테르(877.63 mg, 3.46 mmol, 1.6 eq), 칼륨 아세테이트(635.97 mg, 6.48 mmol, 3 eq) 및 Pd(dppf)2Cl2(79.03 mg, 108.00 μmol, 0.05 eq)의 디메틸술폭시드(2 mL)용액을 마이크로파에서, 120℃조건하에 1시간 동안 교반 반응시켰다. LCMS로 생성물이 생성됨을 검출하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 여액을 스핀드라이하였다. 조질의 생성물은 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 5/1)로 분리정제하여, 조질의 화합물 21Q를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 279.1 [M+H].
중간체의 22R의 합성：
Figure 112020044051965-pct00117
단계 1（화합물22R-2의 합성）
Figure 112020044051965-pct00118
화합물 22R-1(1 g, 5.08 mmol, 1 eq)의 아세토니트릴용액(10 mL)에 NCS(745.49 mg, 5.58 mmol, 1.1 eq)를 넣고, 60℃에서 5시간 동안 교반 반응시켰다. LC-MS는 원료가 사라지고, 생성물이 생성했음을 나타내었다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(20 mL)을 넣어 희석하며, 에틸아세테이트로 추출하고(20 mL×3), 유기상을 합병하며, 포화식염수(20 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 스핀드라이하여, 조질의 화합물 22R-2를 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 232.9 [M+H].
단계 2（화합물22R의 합성）
Figure 112020044051965-pct00119
질소가스 보호하에, 화합물 22R-2(0.2 g, 864.02 μmol, 1 eq), 보론산피나콜에스테르(438.81 mg, 1.73 mmol, 2 eq), 칼륨 아세테이트(169.59 mg, 1.73 mmol, 2 eq) 및 Pd(dppf)2Cl2(56.31 mg, 86.40 μmol, 0.1 eq)의 디옥산 용액(10 mL)을 90℃에 방치하고 12시간 동안 교반 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 여액을 스핀드라이하였다. 조질의 물질은 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트= 10:1 내지 5:1)로 분리정제하여, 조질의 화합물 22R을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 279.1 [M+H].
중간체의 23S의 합성：
Figure 112020044051965-pct00120
원료 23S-1(500 mg, 2.34 mmol, 1 eq), 비스(피나콜라토)디보론 (652.39 mg, 2.57 mmol, 1.1 eq), Pd(dppf)2Cl2(170.89 mg, 233.56 μmol, 0.1 eq), 칼륨 아세테이트(458.43 mg, 4.67 mmol, 2 eq)를 1,4-디옥산(22 mL)에 용해시키고, 혼합물은 질소가스 보호하에 80℃까지 가열하고, 80℃에서 10시간 동안 교반하였으며, LC-MS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 여과농축하여, 23S조질의 생성물을 얻었고, 조질의 생성물은 더한층 정제하지 않고, 직접 다음 단계에 사용하였다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 262.0 [M+H].
중간체34-3의 합성
Figure 112020044051965-pct00121
단계 1（화합물34-2의 합성）
화합물 34-1（2.0 g, 9.64 mmol, 1 eq) 및 DMF-DMA（1.72 g, 14.46 mmol, 1.5 eq）를 메탄올（50 mL）에 용해시키고, 반응액은 70℃까지 가열하여 6.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 냉각하고, 메탄올을 감압증류시켜, 화합물 34-2를 얻었으며, 조질의 생성물은 더한층 정제하지 않고, 직접 다음 단계에 사용하였다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 264.0 [M+H].
단계 2（화합물 34-3의 합성）
화합물 34-2（2.49 g, 9.48 mmol, 1 eq）을 메탄올(40 mL)에 용해시키고, 0°C까지 냉각시키며, 질소가스 보호하에 피리딘(1.50 g, 18.97 mmol, 1.53 mL, 2 eq) 및 하이드록삼산(1.39 g, 12.33 mmol, 1.3 eq)을 첨가하고, 혼합물은 천천히 25℃로 승온시켜 4시간 동안 교반한 후, 70℃까지 승온시키고 계속하여 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 반응액을 농축한 후 에틸아세테이트（20 mL）로 희석하고, 포화 중탄산나트륨용액（15 mL）을 첨가하며, 혼합액은 에틸아세테이트（20 mL×3）로 추출하고, 유기상을 합병한 후 황산나트륨으로 건조시키고, 여과농축하여, 실리카겔 컬럼(PE:EA=8/1 to 6/1)으로 정제하여 화합물 34-3을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 234.1 [M+H].
실시예1
Figure 112020044051965-pct00122
실시예1의 합성은 (1-1)을 시작원료로 하며, 상세한 합성경로 1은 다음과 같다:
Figure 112020044051965-pct00123
단계 1（화합물1-2의 합성）
원료1-1(15.0 g, 72.11 mmol, 1 eq)을 메탄올(350 mL)에 용해시키고, 0 내지 3℃까지 냉각시키며, 여기에메틸메르캅탄나트륨(6.30 g, 89.89 mmol, 5.73 mL, 1.25 eq)을 분할하여 15분 동안 첨가완료（명백한 발열현상이 관찰됨）한 후, 반응액 내의 온도가 15℃까지 높아지고, 이때 더욱더 많은 황색의 고체가 석출되며, 혼합물을 25℃에서 계속하여 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물（400 mL）에 부어넣고, 교반하였으며, 고체는 흡입여과 후 에틸아세테이트（400 mL）에 용해시키고, 물（100 mL）, 수용액층을 합병한 후 에틸아세테이트로 2회 추출（100 mL）하였으며； 에틸아세테이트 상을 합병하고 포화식염수（200 mL）로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과농축하여, 화합물1-2를 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 219.9 [M+H].
단계 2（화합물1-3의 합성）
화합물1-2（15.7 g, 71.48 mmol, 1 eq), 4-플루오로페닐보론산（12.00 g, 85.77 mmol, 1.2 eq）, 탄산나트륨（22.7 g, 214.17 mmol, 3 eq）을 1,4-디옥산（200mL） 및 물(20 mL)에 넣고, 혼합물은 질소가스로 3회 치환하고, Pd(PPh3)4（4 g, 3.46 mmol, 4.84e-2 eq）를 첨가하며, 시스템은 다시 질소가스로 여러번 치환한 후 90 내지 100℃까지 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 1,4-디옥산을 감압증류시키며, 잔여물은 물（200 mL） 및 에틸아세테이트（300 mL）로 희석하고, 수용액층을 분리 후 에틸아세테이트（200 mL）로 2회 추출하고, 에틸아세테이트 층은 합병하여 식염수（200 mL）로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 전의 여액과 합병한 후 농축하고, 석유에테르/에틸아세테이트（10:1, 400 mL）로 슬러리화시키고, 여과하며, 건조시켜 화합물1-3을 얻어서 직접 다음 단계에 사용하였다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 280.2 [M+H].
단계 3（화합물1-4의 합성）
화합물1-3（17.4 g, 50.04 mmol, 1 eq）을 아세토니트릴(350 mL)에 넣고, 0℃로 냉각시키고, 질소가스 보호하에 NBS（11.5 g, 64.61 mmol, 1.29 eq）를 분할하여 첨가하면, 혼합물은 즉시 짙은 갈색으로 변하며, 혼합물은 천천히 25℃까지 승온시켜 15시간 동안 반응시켰다. 반응액은 10% 티오황산나트륨 용액（200 mL）으로 ?칭시키고, 석출된 황색고체는 여과후 물（30 mL）로 씻어내어, 부분 화합물1-4를 얻었다. 여과액은 에틸아세테이트（100 mL）로 1회 추출하고, 유기상은 물（100 mL）로 한번 세척하고, 식염수（100 mL）로 한 번 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과농축하여 황색의 고체를 얻었으며 아세토니트릴（200 mL）로 슬러리화시키고, 여과하고, 건조시켜 생성물을 얻었고, 두 부분의 고체를 합병하여 진공에서 건조시키면 곧 화합물1-4이다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 358.1 [M+H].
단계 4（화합물1-5의 합성）
화합물1-4（14.2 g, 39.64 mmol, 1 eq)）를 메탄올（150 mL）에 현탁시키고, 여기에 철분（11.0 g, 196.97 mmol, 4.97 eq）을 넣은 후, 0 내지 15℃에서 농염산（60 mL, 15.24 eq）을 적가하며, 적가는 15분내에 완료한 후, 반응액을 25 내지 30℃까지 승온시키고 14시간 동안 교반하며, 철분（2.2 g, 39.39 mmol） 및 농염산（10 mL, 2.54 eq）을 보충첨가하고, 반응액은 25 내지 30℃에서 계속하여 2시간 동안 교반하며, 혼합물은 규조토로 여과하고, 메탄올（20 mL）로 씻어내며, 여과액은 20%의 수산화나트륨 용액（300 mL）으로 pH가 8이 되게끔 조정（이때 남색의 고체가 석출되고, 여과하여 고체를 얻었다）하며, 여과액에 에틸아세테이트（500 mL）를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 다시 규조토로 여과하고, 유기층을 분리하며, 식염수（200 mL）로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과농축하여 고체를 얻었으며, 두 부분의 고체를 합병하여 진공 건조시키면 곧 화합물1-5이다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 328.0 [M+H].
단계 5（화합물1-6의 합성）
화합물1-5（21.0 g, 63.98 mmol, 1 eq)）을 에탄올（250 ml）에 현탁시키고, 질소가스 보호하에, 이 현탁물에 40%의 아세트알데히드 용액（13.88 g, 95.63 mmol, 12.5 mL, 1.49 eq）을 첨가하고, 반응액은 90 내지 100℃에서 2시간 동안 교반하며, 25℃까지 냉각시키고, 고체가 석출되면, 여과하고, 여과된 고체를 차가운 에탄올（20 mL）로 씻어내고, 진공건조하여 화합물1-6을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 351.0 [M+H].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).
단계 6（화합물1-7의 합성）
실온에서, 화합물1-6(10 g, 28.55 mmol, 1 eq)의 디클로로메탄(200 mL) 혼합물에 m-클로로퍼옥시벤조산（17.39 g, 85.66 mmol, 순도85%, 3.0 eq）을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 십분 동안 교반하고, 디클로로메탄（150 mL）을 넣고, 여과후의 여과액은 물（100 mL×3）, 포화 아황산나트륨 용액（50 mL×3）, 식염수（50 mL）로 세척하고, 황산나트륨고체로 건조시키고, 여과농축한 후 화합물1-7을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 383.9 [M+1].
단계 7（화합물1-8의 합성）
화합물1-7（7.8 g, 20.41 mmol, 1 eq）의 이소프로판올(300 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민（6.59 g, 51.02 mmol, 8.89 mL, 2.5 eq） 및 2,4-디메톡시벤질아민（4.09 g, 24.49 mmol, 3.69 mL, 1.2 eq）을 첨가하고, 혼합물은 80℃까지 가열하고, 80℃하에 8시간 동안 교반하였으며, TLC（SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트= 3/1）는 원료가 완전시 사라지고 새로운 포인트가 생성됨을 나타내어, 반응이 완성되었다. 혼합물은 농축하고, 에탄올（20 mL）을 첨가하여, 대량의 황색고체가 생기며, 여과하고, 고체는 에탄올（10 mL×3）로 세척하여, 고체를 얻었다. 여과액을 농축 후 얻은 황색의 고체도 에탄올（10 mL×3）로 세척하고, 두 부분의 고체를 합병하여, 진공건조시키면 곧 화합물1-8이며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 8（화합물1-9의 합성）
화합물1-8（1.0 g, 2.13 mmol, 1.0 eq）에 1,4-디옥산（10 mL） 및 물（2 mL）에 넣고, 다시 화합물2,6-디메틸-4-피리딘보론산（386.03 mg, 2.56 mmol, 1.2 eq, 화합물1A）, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄부가물（348.02 mg, 426.16 μmol, 0.2 eq） 및 탄산칼륨（883.50 mg, 6.39 mmol, 3.0 eq）을 첨가하며, 혼합물은 질소가스의 보호하에 90℃까지 가열하고, 90℃에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물은 농축 후 컬럼（SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트체적비1/1）으로 정제 후 황갈색의 오일상 물질 즉 화합물1-9를 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z:496.1 [M+H].
단계 9（실시예1의 합성）
화합물1-9(200 mg, 403.59 μmol, 1 eq)을 트리플루오로아세트산（3 mL）에 넣고, 혼합물은 70℃까지 가열하고, 70℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 농축하고, 역상컬럼（(컬럼: 페노메넥스 Luna Phenyl-Hexyl 150*30mm 5um; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; B%: 35%-65%, 3min)）으로 정제하여, 실시예1을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 346.0 [M+H].
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 2.38 (s, 6H).
표 1의 실시예 화합물의 제조는 상기 실시예1을 제조하는 경로1과 유사한 단계를 참조하여 수행할 수 있으며, 차이점은 단계8에서 사용된 시작원료는 하기 표에 있는 붕산 유도물로 원료1A를 대체하여 상응하는 화합물을 얻는데 있다.
생성물번호 생성물구조 원료화합물구조 및 번호 생성물LCMS m/z: [M+H] 생성물1H NMR
실시예2
Figure 112020044051965-pct00124
Figure 112020044051965-pct00125
 366.0 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 6.97 (m, 4H), 2.51 - 2.24 (s, 3H).
실시예 3
Figure 112020044051965-pct00126
Figure 112020044051965-pct00127
 420.0 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 6.97 (m, 4H), 2.51 - 2.24 (s, 3H)
실시예 4
Figure 112020044051965-pct00128
Figure 112020044051965-pct00129
 368.1 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 4.47 (s, 1H), 4.37 (br d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.87 (br d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8.9 Hz, 2H)
실시예5
Figure 112020044051965-pct00130
Figure 112020044051965-pct00131
 369.1 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.99 (s, 1H), 8.96 - 8.84 (m, 3H), 8.01 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.39 (dd, J =6.0, 8.2 Hz, 2H), 7.03 (t, J =8.7 Hz, 2H)
실시예 6
Figure 112020044051965-pct00132
Figure 112020044051965-pct00133
 358.1 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.01 (d, J =1.9 Hz, 1H), 8.87 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.10 (t, J =8.8 Hz, 2H)
실시예 7
Figure 112020044051965-pct00134
Figure 112020044051965-pct00135
 358.2 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.00 (d, J =1.9 Hz, 1H), 8.89 - 8.83 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.64 (br d, J =5.1 Hz, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.10 (t, J =8.9 Hz, 2H), 7.01 (dd, J =1.7, 7.0 Hz, 1H)
실시예 8
Figure 112020044051965-pct00136
Figure 112020044051965-pct00137
 372.1 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (br s, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H)
실시예 9
Figure 112020044051965-pct00138
Figure 112020044051965-pct00139
 358.0 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.19 (s, 1H), 9.00 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H).
실시예6을 예로 한 화합물의 염산염의 제조：
25℃에서 반응플라스크에 200 mL의 아세토니트릴, 200 mL의 물을 넣은 후, 실시예6의 유리염기(6 g)를 첨가하고, 이어서 1M 의 희염산을 넣어, pH값이 3 내지 5가 되게끔 조정하였다. 반응액을 25℃에서 계속하여 0.5시간 동안 교반하였다. 실시예6의 염산염을 얻었다.
생성물LCMS m/z: [M+H] 358.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.24 (t, J =3.6Hz, 1H), 9.12 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (t, J =5.2Hz, 1H), 7.84 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.50(d, J =15.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J =9.2 Hz, 2H)
실시예10
Figure 112020044051965-pct00140
실시예2의 합성은 (1-6)을 시작원료로 하며, 상세한 합성경로는 다음과 같다:
Figure 112020044051965-pct00141
단계 1（화합물10-2의 합성）
화합물1-6(1.0 g, 2.86 mmol, 1 eq)에 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(4 mL)， 페로센팔라듐클로라이드(208.94 mg, 285.54 μmol, 0.1 eq), 탄산칼륨(789.30 mg, 5.71 mmol, 2 eq), 2-메틸-6-트리플루오로메틸-4-피나콜보레이트(983.71 mg, 3.43 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 질소가스로 3회 치환하였으며, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타내었고, 반응액을 농축하여, 조질의 생성물을 얻었고, 조질의 생성물은 실리카겔 컬럼（100~200 메시 실리카겔, 석유에테르/에틸아세테이트 체적비10/1 내지 5/1 구배용리）으로 정제하여, 화합물10-2를 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 431.0 [M+H].
단계 2（화합물10-3의 합성）
10℃에서 화합물10-2（1.45 g, 3.37 mmol, 1 eq）의 디클로로메탄（2 mL）용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(1.71 g, 8.42 mmol, 순도85%, 2.5 eq)을 넣고, 반응액은 25℃에서 20분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타내었고, 반응액에 포화중탄산나트륨（20 mL), 포화아황산나트륨（20 mL)을 넣고, 디클로로메탄（30 mL×2)으로 추출하였다. 유기상은 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축 및 건조시켜 화합물10-3을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 463.0 [M+H].
단계 3（화합물10-4의 합성）
화합물10-3（1.57 g,3.40 mmol, 1 eq）의 이소프로판올(20 mL)용액에 디이소프로필에틸아민(877.61 mg, 6.79 mmol, 1.18 mL, 2 eq), 2,4-디메톡시벤질아민(851.54 mg, 5.09 mmol, 767.15 μL, 1.5 eq)을 넣고, 반응액은 85℃에서 17시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타내었고, 반응액은 농축하여 건조시키고, 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하며 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과농축하여 조질의 화합물10-4(2.4 g)를 얻었다.
관련 특성 데이터는 하기와 같다：LCMS m/z: 550.0 [M+H].
단계 4（실시예10의 합성）
화합물10-4（2.4 g, 4.37 mmol, 1 eq）의 트리플루오로아세트산（20 mL）용액을 90℃에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 감압농축하여 건조시키고, 포화탄산칼륨 용액으로 pH가 8이 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트（30 mL×2）로 추출하며, 유기상은 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과농축하여, 분취용 크로마토그래피컬럼으로 정제하여 실시예10을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 400.0 [M+H].
1H NMR（DMSO-d6）δ 9.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 2H), 7.14 -7.09 (m, 2H), 2.48 (s, 3H);
실시예11
Figure 112020044051965-pct00142
실시예11의 합성은 (11-1)을 시작원료로 하며, 상세한 합성경로는 다음과 같다:
Figure 112020044051965-pct00143
단계 1（화합물11-2의 합성）
화합물11-1(0.4 g, 2.19 mmol, 1 eq), 4-플루오로페닐아세틸렌(525.11 mg, 4.37 mmol, 500.11 μL, 2 eq), Pd(PPh3)2Cl2(306.83 mg, 437.15 μmol, 0.2 eq), 아이오딘화제일구리 (83.25 mg, 437.15 μmol, 0.2 eq) 및 트리에틸아민(884.70 mg, 8.74 mmol, 1.22 mL, 4 eq)의 N, N-디메틸포름아미드(10 mL)용액을 진공하에 질소가스로 3회 치환한 후, 질소가스 분위기하에 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료됨을 나타내었고, 반응액에 20 mL의 물 및 30 mL의 에틸아세테이트를 넣고, 분층 추출하였다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축후에 얻은 잔여물은 실리카겔 컬럼（이동상：석유에테르/에틸아세테이트 체적비 9/1 내지 6/1）으로 정제하여 화합물11-2를 얻었다 .
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 223.0 [M+H].
1H NMR（DMSO-d6）δ 8.8(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.7 (dd, J = 5.6, 8 Hz, 2H), 7.4 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 8.4 Hz, 2H);
단계 2（화합물11-3의 합성）
화합물11-2(0.44 g, 1.98 mmol, 1 eq)의 N, N-디메틸포름아미드(10 mL) 및 암모니아수(10 mL)용액에 탄산칼륨(355.75 mg, 2.57 mmol, 1.3 eq)을 첨가한 후, 얻은 혼합액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에서 반응이 완료됨을 나타내면, 반응액을 25℃로 냉각시킨 후, 30 mL의 물을 넣어 희석하고, 40 mL의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상은 한번에 20 mL의물로 두 번 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 화합물12-3을 진공농축하고, 화합물11-3은 더한층의 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 240.2 [M+H].
단계 3（화합물11-4의 합성）
0℃에서, 화합물12-3(0.4 g, 1.67 mmol, 1 eq)의 아세토니트릴(30 mL)용액에 N-브로모석신이미드(357.08 mg, 2.01 mmol, 1.2 eq)를 넣고, 얻은 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. LCMS에서 반응이 완료됨을 나타내면, 반응액을 농축하여, 얻은 잔여물을 혼합액（20 mL, 디클로로메탄/석유에테르=1/5）으로 슬러리화시키고 화합물11-4를 얻으며, 화합물11-4는 더한층의 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 319.8 [M+H].
단계 4（실시예11의 합성）
화합물11-4(0.05 g, 157.16 μmol, 1 eq) 및 2-메틸-6-클로로-4-피리딘보론산(47.81 mg, 188.59 μmol, 1.2 eq)의 디옥산（10 mL） 및 물(2 mL)의 혼합용액을 진공조건하에 질소가스로 3회 치환한 후, 인산칼륨(66.72 mg, 314.32 μmol, 2 eq) 및 [1,1’-비스（디-tert-부틸포스핀）페로센]팔라듐디클로라이드(20.49 mg, 31.43 μmol, 0.2 eq)를 넣고, 얻은 혼합액을 질소가스 보호하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타내었고, 반응액을 진공농축하여 얻은 잔여물은 실리카겔 컬럼（석유에테르/에틸아세테이트=1/1）으로 정제한 후, 이 잔여물은 분취（페노메넥스 Synergi C18 150*30 mm*4 μm; 이동상: [물(0.05% 염산)-아세토니트릴]; B%: 20%-41%,7min.）를 통해 더한층 정제하여 실시예11을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 364.9 [M+H].
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.23 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
실시예12
Figure 112020044051965-pct00144
실시예12의 제조는 상기 실시예11을 제조하는 경로중의 유사한 단계를 참조하여 수행할 수 있으며, 차이점은 단계4에서 원료6F를 사용하여 원료2B（2-메틸-6-클로로-4-피리딘보론산）를 대체하여 상응하는 실시예12를 얻는데 있다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 357.3 [M+H]；
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.90 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.77 - 8.68 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 5H), 7.14 - 7.02 (m, 2H).
표2 실시예 화합물의 제조는 상기 실시예1을 제조하는 상기 경로1의 유사한 단계를 참조하여 수행할 수 있으며, 차이점은 단계8에서사용된 시작원료는 하기 표에 있는 붕산유도물로 원료1A을 대체하여 상응하는 화합물을 사용하는데 있다.
생성물번호 생성물구조 원료의 화학구조 및 번호 생성물LCMS m/z: [M+H]+ 생성물1H NMR
실시예
13
Figure 112020044051965-pct00145
Figure 112020044051965-pct00146
 369.1 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.23 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 3 H), 6.89 - 6.95 (m, 1 H), 6.89 - 6.95 (m, 2 H).
실시예
14
Figure 112020044051965-pct00147
Figure 112020044051965-pct00148
 369.2 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.29 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 3 H), 7.22 - 7.32 (m, 2 H), 6.78 - 6.85 (m, 2 H).
실시예
15
Figure 112020044051965-pct00149
Figure 112020044051965-pct00150
 382.0 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 7.11 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 3H).
실시예
16
Figure 112020044051965-pct00151
Figure 112020044051965-pct00152
 384.2 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.00 - 8.95 (m, 2H), 8.83 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.03 (t, J =8.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 2H).
실시예
17
Figure 112020044051965-pct00153
Figure 112020044051965-pct00154
 386.1 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.96 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.90 (dd, J =1.8, 4.2 Hz, 1H), 8.83 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.48 (dd, J =1.6, 11.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.02 (t, J =8.8 Hz, 2H).
실시예
18
Figure 112020044051965-pct00155
Figure 112020044051965-pct00156
 368.3
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.37 (s, 1H), 8.99 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J =1.8 Hz, 1 H), 7.97 - 8.00 (m, 2 H), 7.29 - 7.41 (m, 4 H), 7.05 (t, J =8.8 Hz, 3 H).
실시예
19
Figure 112020044051965-pct00157
Figure 112020044051965-pct00158
 357.3 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (br d, J = 6.8 Hz, 3H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J =1.6, 9.2 Hz, 1H).
실시예
20
Figure 112020044051965-pct00159
Figure 112020044051965-pct00160
 357.1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.79 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.06 (br s, 2H).
실시예
21
Figure 112020044051965-pct00161
Figure 112020044051965-pct00162
 391.1 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 13.54 (br s, 1H), 8.96 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H).
실시예
22
Figure 112020044051965-pct00163
Figure 112020044051965-pct00164
 391.1 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 13.24 (br s, 1H), 8.96 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 4H), 7.34 (dd, J =5.8, 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J =8.8 Hz, 2H).
실시예
23
Figure 112020044051965-pct00165
Figure 112020044051965-pct00166
 374.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )) δ = ppm 9.37 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.97 - 8.00 (m, 2 H), 7.29 - 7.41 (m, 4 H), 7.05 (t, J =8.8 Hz, 3 H).
실시예24
Figure 112020044051965-pct00167
실시예24의 합성은 (24-1)을 시작원료로 하며, 상세한 합성경로는 다음과 같다:
Figure 112020044051965-pct00168
단계 1（화합물24-2의 합성）
p-플루오로페닐아세틸렌(722.04 mg, 6.01 mmol, 687.65 μL, 1.1 eq)의N,N-디메틸포름아미드(20 mL)의 용액에 화합물24-1(1.0 g, 5.46 mmol, 1 eq), 트리에틸아민(1.66 g, 16.39 mmol, 2.28 mL, 3.0 eq), 아이오딘화제일구리(208.14 mg, 1.09 mmol, 0.2 eq) 및 비스(트리페닐포스피노)팔라듐디클로라이드(767.08 mg, 1.09 mmol, 0.2 eq)를 넣고, 질소가스로 여러번 치환한 후 반응액을 90℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 혼합물에 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출하고, 합병한 후의 유기상을 물(30 mL×2) 및 포화된 식염수(30 mL)로 세척하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축 후 컬럼（SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=5/1）을 통과시켜 정제한 후 화합물24-2를 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 223.1 [M+H] +.
단계 2（화합물24-3의 합성）
화합물24-2(1.1 g, 4.95 mmol, 1 eq)의 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)의 용액에 암모니아수(18.59 g, 148.50 mmol, 20.43 mL, 중량함량28%, 30 eq) 및 탄산칼륨(1.37 g, 9.90 mmol, 2.0 eq)을 넣고, 혼합물을 80℃까지 가열하고, 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 혼합물에 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(15 mL×3)로 추출하며, 합병 후의 유기상은 물(20 mL×3) 및 포화식염수(20 mL)로 세척하며, 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 화합물24-3의 조질의 생성물을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 240.1 [M+H] +.
단계 3（화합물24-4의 합성）
0℃에서, 질소가스 분위기하에, 화합물24-3(1.0 g, 4.18 mmol, 1 eq)의 아세토니트릴(5 mL)용액에 N-브로모석신이미드(818.33 mg, 4.60 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 25℃까지 승온시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 혼합물은 농축 후 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(15 mL×3)로 추출하며, 합병 후의 유기상은 포화　아황산나트륨(15 mL×2)용액 및 포화식염수(15 mL)로 세척하고, 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 농축 후 화합물24-4의 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 더한층 정제하지 않고, 직접 다음 단계에 사용하였다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 318.0 [M+H] +.
단계 4（실시예24의 합성）
화합물2B(159.38 mg, 628.65 μmol, 1.0 eq)의 디옥산(10 mL) 및 물(2 mL)의 혼합물에, 화합물24-4(200 mg, 628.65 μmol, 1 eq), 인산칼륨(400.32 mg, 1.89 mmol, 3.0 eq) 및 1,1’-디-tert-부틸포스피노페로센팔라듐클로라이드(81.94 mg, 125.73 μmol, 0.2 eq)를 넣고, 혼합물은 질소가스 분위기하에 90℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축한 후의 잔여물은 TLC분취용플레이트(SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=2/1)로 분리정제하여 실시예24를 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 365.1 [M+H] +；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 6.98 - 6.83 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.14 (br s, 2H), 2.34 (s, 3H).
실시예25
Figure 112020044051965-pct00169
실시예25의 제조는상기 실시예24를 제조하는 경로중와 유사한 단계를 참조하여 수행할 수 있으며, 차이점은 단계1에서원료 24-1 대신에 원료 4-클로로-5-시아노피리미딘을 사용하여 상응하는 실시예25를 얻는데 있다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 366.2 [M+H] +；
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.80 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예26
Figure 112020044051965-pct00170
실시예26의 합성은 (1-8)을 시작원료로 하며, 상세한 합성경로는 다음과 같다:
Figure 112020044051965-pct00171
단계 1（화합물26-1의 합성）
질소가스 보호하에, 화합물1-8(0.9 g, 1.92 mmol, 1 eq), 보론산피나콜에스테르(2.43 g, 9.59 mmol, 5 eq), Pd(dbcp)2Cl2(124.99 mg, 191.77 μmol, 0.1 eq) 및 칼륨 아세테이트(564.63 mg, 5.75 mmol, 3 eq)의 디옥산 용액(20 mL)을 90℃에 방치하여 30분 동안 교반반응시켰다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 여액을 스핀드라이하였다. 조질의 생성물은 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=10:1 내지 5:1, 100 내지 200메시 실리카겔)로 분리정제하여 화합물26-1을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 517.3 [M+H] +.
단계 2（화합물26-3의 합성）
질소가스 보호하에, 화합물26-1(0.2 g, 132.58 μmol, 1 eq), 화합물26-2(64.30 mg, 265.16 μmol, 2 eq), Pd(dbcp)2Cl2(8.64 mg, 13.26 μmol, 0.1 eq) 및 탄산칼륨(54.97 mg, 397.74 μmol, 3 eq)의 디옥산(2 mL) 및 물(0.4 mL)용액을 90℃에 방치하고 30분 동안 교반반응시켰다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 여액을 스핀드라이하였다. 조질의 생성물은 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=5/1 내지 1/1,100 내지 200메시 실리카겔)로 분리정제하여, 화합물26-3을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 552.2 [M+H] +.
단계 3（실시예26의 합성）
화합물26-3(0.06 g, 103.63 μmol, 1 eq)의 트리플루오로아세트산(3 mL)용액을 70℃에 방치하고 30분 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 반응액을 농축하고 스핀드라이하였으며, 물(10 mL)을 넣어 희석하고, 포화 중탄산나트륨용액으로 PH가 9로 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트로 추출하고(15 mL×3), 합병된 유기상은 포화식염수(15 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀드라이하였다. 조질의 생성물은 분취용 박층 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여, 실시예26을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 402.1 [M+H]+；
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.02 - 8.97 (m, 2H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 9.0 Hz, 2H).
실시예27
Figure 112020044051965-pct00172
실시예27의 제조는 상기 실시예24의 제조와 유사한 단계를 참조하여 수행할 수 있으며, 차이점은 단계1에서 사용된 시작원료 2-브로모-3-시아노피리딘으로 시작원료24-1을 대신하고, 동시에 페닐아세틸렌으로 p-플루오로페닐아세틸렌을 대신하며； 단계4의 원료6F로 원료2B를 대신하여 상응하는 실시예27를 얻는데 있다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 339.0 [M+H]+；
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.90 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J =1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H).
실시예28
Figure 112020044051965-pct00173
실시예28의 합성은 (28-1)을 시작원료로 하며, 상세한 합성경로는 다음과 같다:
Figure 112020044051965-pct00174
단계 1（화합물28-2의 합성）
화합물28-1(5.00 g, 24.04 mmol, 1 eq)의 에탄올(100 mL)용액에 철분(6.71 g, 120.19 mmol, 5.0 eq)을 넣은 후, 0℃에서 염산(36.52 g, 360.57 mmol, 35.80 mL, 중량함량36%, 15 eq)을 첨가하였으며, 혼합물은 0 내지 15℃에서 10분 동안 교반한 후, 25℃까지 승온시키고, 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 물(15 mL×3)로 필터케이크를 세척하며, 여과액을 합병하였다. 여과액의 pH를10（NaOH수용액, 6M）으로 조정하면, 대량의 침전물이 생성되며, 용액에 에틸아세테이트（200 mL）를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하여 여과액을 얻었다. 여과액은 에틸아세테이트(50 mL×4)로 추출하고, 합병된 유기상은 포화식염수(50 mL )로 세척하며, 진공농축하여 화합물28-2를 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 178.1 [M+H]+.
단계 2（화합물28-3의 합성）
화합물28-2(4.2 g, 23.59 mmol, 1 eq)의 에탄올(40 mL)용액에 글리옥살(5.13 g, 35.39 mmol, 4.63 mL, 1.5 eq)을 넣고, 혼합물을 80℃까지 가열하며, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 시스템에 대량의 황색 침전물이 생기고, 혼합물을 여과하고, 건조시켜 화합물28-3을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 200.0 [M+H].
단계 3（화합물28-4의 합성）
실온에서, 화합물28-3(1.0 g, 5.00 mmol, 1 eq)의 테트라하이드로푸란(20 mL) 용액에 2,4-디메톡시아닐린(835.92 mg, 5.00 mmol, 753.08 μL, 1.0 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(775.36 mg, 6.00 mmol, 1.04 mL, 1.2 eq)을 첨가하고, 혼합물은 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 66℃까지 승온시키고, 66℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 원료가 사라졌음을 나타내었고, LCMS는 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 화합물28-4를 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 331.0 [M+H].
단계 4（화합물28-5의 합성）
화합물28-4(500 mg, 1.51 mmol, 1 eq)를 트리플루오로아세트산(3 mL)에 넣고, 시스템을 70℃까지 승온시키고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 혼합물은 포화탄산나트륨 수용액(30 mL)으로 ?칭시키고, 에틸아세테이트(15 mL×3)로 추출하며, 합병후의 유기상은 포화식염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 조질의 생성물을 얻었으며, 컬럼(SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=3/1)으로 정제하여 화합물28-5를 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 181.1 [M+H].
단계 5（화합물28-6의 합성）
화합물28-5(200 mg, 1.11 mmol, 1 eq)를 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합용매에 용해시킨 후, 화합물5-메틸-2푸란피나콜보레이트(276.50 mg, 1.33 mmol, 1.2 eq), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐클로라이드(162.07 mg, 221.49 μmol, 0.2 eq) 및 인산칼륨(705.23 mg, 3.32 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고, 혼합물은 질소가스 분위기하에 90℃까지 가열하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 혼합물은 여과하여 여과액을 얻고, 필터케이크는 에틸아세테이트(15 mL×3)로 세척하고, 여과액을 합병 및 농축하고, 농축후의 조질의 생성물은 컬럼(SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=3/1 )으로 정제하여 화합물28-6을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 227.1 [M+H].
단계 6（화합물28-7의 합성）
화합물28-6(50 mg, 221.01 μmol, 1 eq)의 아세토니트릴(3 mL)용액에 N-요오도석신이미드(59.67 mg, 265.21 μmol, 1.2 eq)를 넣고, 혼합물을 70℃까지 가열하고 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 화합물28-7의 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 더한층 정제하지 않고, 직접 다음 단계에 사용하였다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 353.0 [M+H].
단계 7（실시예28의 합성）
화합물2B(60.48 mg, 238.55 μmol, 1.2 eq)를 1,4-디옥산(3 mL) 및 물(0.05 mL)의 혼합용매에 넣은 후, 화합물28-7(70 mg, 198.79 μmol, 1 eq), 인산칼륨(126.59 mg, 596.37 μmol, 3.0 eq) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐클로라이드(29.09 mg, 39.76 μmol, 0.2 eq)를 첨가하고, 혼합물은 질소가스 분위기하에 90℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 사라지고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 반응완료후의 혼합물을 여과하고, 필터케이크는 에틸아세테이트(10 mL×3)로 세척하고, 합병후의 여과액을 농축후 컬럼으로 정제한 후 TLC플레이트(석유에테르/에틸아세테이트=3/1)로 제조 및 분리하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 역상분취용(컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm; 이동상: [물(10 mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; B%: 30%-60%, 10min)으로 분리하고 농축하여 실시예28을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 352.0 [M+H]；
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.21 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
실시예29
Figure 112020044051965-pct00175
실시예29의 제조는 상기 실시예28의 제조와 유사한 단계를 참조하여 수행할 수 있고, 28-5를 원료로 하며, 차이점은 단계5에서 사용된 원료 1-메틸피라졸-3-파나콜보레이트로 5-메틸-2-푸란피나콜보레이트를 대체하고； 단계7에서 사용된 원료6F로 원료2B를 대체하여 상응하는 실시예29를 얻는데 있다.
관련 특성 데이터：LCMS (M-1): 342.2；LCMS m/z: 344.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H).
실시예30
Figure 112020044051965-pct00176
Figure 112020044051965-pct00177
실시예30의 제조는 상기 실시예28의 제조와 유사한 단계를 참조하여 수행할 수 있으며, 차이점은 단계5에서 사용된 원료 2-푸란보론산으로 원료 5-메틸-2-푸란피나콜보레이트를 대체하고； 단계7에서 사용된 원료6F로 원료2B를 대체하여 상응하는 화합물30-3을 얻는데 있다.
단계 8（실시예30의 합성）
화합물30-3(0.08 g, 186.40 μmol, 1 eq)의 DMF(2 mL)용액에 NCS(26.13 mg, 195.72 μmol, 1.05 eq)를 넣고, 60℃조건하에 3시간 동안 교반반응시켰다. LCMS는 약간의 원료가 남아있고 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 반응액은 물을 넣어(10 mL)희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고(15 mL×3), 합병된 유기상은 포화식염수(15 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 스핀드라이하였다. 조질의 생성물은 각각 TLC박층 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올=25/1) 및 고성능액상분취용(칼럼: Gemini 150*25mm 5μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아수 v/v)-아세토니트릴]; B%: 20%-50%,12min)으로 분리정제하여 실시예30을 얻었다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 364.1 [M+H]+；
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 2H).
실시예31
Figure 112020044051965-pct00178
실시예31의 제조는 상기 실시예28의 제조와 유사한 단계를 참조하여 수행할 수 있고, 28-7을 원료로 하며, 차이점은 단계7에서 사용된 원료6F로 원료2B를 대체하여 상응하는 실시예31을 얻는데 있다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 344.2 [M+H]；
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.89 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.87 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 2.00 (s, 3H).
실시예32
Figure 112020044051965-pct00179
실시예32의 제조는 상기 실시예28의 제조와 유사한 단계를 참조하여 수행할 수 있고, 28-5를 원료로 하며, 차이점은 단계5에서 사용된 원료 5-클로로티오펜-2-보론산으로 원료 5-메틸-2-푸란피나콜보레이트를 대체하고； 단계7에서 사용된 원료6F로 원료2B를 대체하여 상응하는 실시예32를 얻는데 있다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 380.1 [M+H]；
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.02 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
실시예33
Figure 112020044051965-pct00180
실시예33의 제조는 상기 실시예28의 제조와 유사한 단계를 참조하여 수행할 수 있으며, 차이점은 단계5에서 사용된 원료 5-클로로티오펜-2-보론산으로 원료 5-메틸-2-푸란피나콜보레이트를 대체하여 상응하는 실시예33을 얻는데에 있다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 388.0 [M+H]；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.62 (s, 2 H), 7.32 (d, J = 18.8 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.30 (s, 3 H).
실시예34
Figure 112020044051965-pct00181
실시예34의 제조는 상기 실시예26의 제조 경로와 유사한 단계를 참조하여 수행할 수 있으며, 차이점은 단계2에서 사용된 원료34-3으로 원료26-2를 대체하여 상응하는 실시예34를 얻는데에 있다.
관련 특성 데이터：LCMS m/z: 392.1 [M+H]；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 - 8.71 (m, 1H), 8.44 - 8.30 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 (br s, 2H).
생물학시험데이터：
실험예1：본 발명 화합물의 시험관 내 활성 측정실험
인간 아데노신A 2a 수용체 칼슘흐름 검출실험
세포 유래：
A2a안정세포주는 상해 야오밍캉더에서 구축한 CHO 숙주세포.
컴출키트：
Fluo-4 Direct키트, (Invitrogen, 화물번호F10471). 키트 내의 형광검출키트（칼슘이온에 특이적으로 결합하여 형광신호가 증가함）를 세포와 적당한 시간동안 배양한 후, 화합물을 첨가하여 세포를 자극하여 세포 내 칼슘흐름의 변화를 일으킴으로써, 형광신호의 변화를 일으켜, 화합물의 작용 또는 억제활성의 강도를 반영할 수 있다.
세포 배양배지：
F12+10% 소 태아혈청+게네티신300ug/ml+블라스티사이딘2ug/ml
화합물 희석 완충액：
Hanks평형염 완충액（Invitrogen）+20mM HEPES, 매번 사용직전에 제조
작용제：
NECA （Sigma-E2387）
참조화합물（길항제）：
CGS-15943 （Sigma-C199）
화합물희석：
시험화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM의 모액을 제조하였다. 시험화합물을 DMSO로 희석하여 0.2mM이 되게 하고, 참조화합물CGS-15943을 DMSO로 희석하여 0.015mM이 되게 하였다. 그 다음 ECHO를 사용하여 10개 포인트 3배 연속 희석을 수행하고, 900nl를 화합물플레이트（Greiner-781280）에 옮기고, 30μL의 화합물 희석완충액을 첨가하였다. 시험화합물의 최종시작 농도는 1μM, CGS-15943는 0.075uM이다.
검출방법：
세포준비：
냉동된 A2A세포를 취하여, 소생한 후 배양배지로 1x106개/ml이 되게끔 현탁시키고, 384 웰 폴리라이신코팅셀플레이트（Greiner-781946）에 20μL/웰씩 접종하고, 5% CO2, 37℃ 배양기에서 밤새 배양하였다.
하루 전날 준비해 놓은 세포플레이트를 배양기에서 꺼내, 각각의 웰에 2X Fluo-4 DirectTM완충액을 20μL씩 첨가하였으며, 5% CO2, 37°C배양기에서 50분 동안 배양하고, 실온에 10분 동안 방치하였다.
작동제NECA의 EC80측정：
작동제NECA의 희석：시작농도가 0.15mM인 NECA를 Echo로 10개 포인트 3배연속희석을 수행한 후, 900 nL를 상응하는 화합물 플레이트에 옮기고； 이어서 30 μL의 화합물 희석완충액을 상응하는 화합물플레이트에 첨가하였다. 최종 시작농도는 750 nM이다.
FLIPR기기 소프트웨어를 실행하고, 설정된 프로그램에 따라, 10 μL의 화합물 희석완충액을 세포플레이트에 첨가하고, 형광신호를 읽었다. 다시 10 μL의 미리 결정된 농도의 작동제 참조화합물을 세포플레이트에 첨가하고, 형광신호를 읽었다. 데이터를 읽은 후, 소프트웨어에서 “Max-Min”, “Read 90 to Maximum allowed”의 방법으로 데이터를 내보내고, A2A세포계의 EC80을 계산하고, 6 X EC80 농도의 작동제를 준비하였다. 완충염 용액으로 해당세포6 X EC80농도의 참조화합물의 작동제를 준비하고, 30 μL/웰 씩 상응하는 화합물플레이트에 첨가하여, 사용을 위해 준비해두었다.
시험화합물의 IC50측정：
FLIPR기기 소프트웨어를 실행하고, 설정된 프로그램에 따라, 10 μL의 미리 결정된 농도의 시험화합물 및 참조화합물을 세포플레이트에 첨가하고, 형광신호를 읽었다. 다시 10 μL의 6 X EC80농도의 참조화합물의 작동제를 세포플레이트에 첨가하고, 형광신호를 읽었다. 화합물의 작동제검출은, 소프트웨어“Max-Min”, “Read 1 to 90”의 방법으로 데이터를 출력하였다. 화합물의 길항제 검출은, 소프트웨어“Max-Min”, “Read 90 to Maximum allowed”의 방법으로 데이터를 출력하였다. 데이터는 GraphPad Prism 5.0으로 데이터분석을 진행하고, 시험화합물의 IC50값을 계산하였다.
본 발명의 화합물에 대한 시험관 내 스크리닝 실험결과
실시예 IC50 값 (nM) 실시예 IC50 값 ( nM )
실시예1 4.77 실시예18 78.8
실시예2 1.73 실시예19 0.54
실시예3 9.46 실시예20 3.32
실시예4 0.92 실시예21 0.82
실시예5 27.8 실시예22 38
실시예6 1.14 실시예23 0.95
실시예7 31.37 실시예24 5.52
실시예8 26.77 실시예25 0.89
실시예9 15.62 실시예26 0.92
실시예10 9.2 실시예27 0.56
실시예11 1.79 실시예28 1.03
실시예12 1.56 실시예29 3.18
실시예13 9.4 실시예30 0.35
실시예14 0.76 실시예31 0.58
실시예15 3.84 실시예32 1.8
실시예16 6.1 실시예33 24
실시예17 0.8 실시예34 1.04
결론：표3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 아데노신A2a수용체 길항활성을 나타낸다.
실험예2：약동학적 평가
실험재료：Balb/c 마우스사용(암컷, 15-30g, 7~9주령, 상하이링차앙(SLAC)).
실험방법：표준프로토콜에 따라 화합물의 정맥주사 및 경구투여 후의 설치류 동물의 약동학 특징을 테스트하였으며, 실험에서 후보화합물을 맑은 용액으로 조제하여 마우스에게 일차적 정맥주사 및 경구투여를 수행하였다. 정맥주사（IV）용매는 5%DMSO/5%폴리에틸렌글리콜 하이드록시 스테아레이트/90% 물의 혼합용매이고, 경구투여（PO）용매는 1% tween80, 9% PEG400, 90%water(PH=3)의 혼합용매이다. 48시간 이내의 전혈샘플을 수집하고, 4도에서 3000 g으로 15분동안 원심분리하고, 상청액을 분리하여 혈장샘플을 얻었으며, 20배 체적의 내부표준물질을 함유한 아세토니트릴 용액을 넣어 단백질을 침전시키고, 원심분리하여 상청액을 얻어 동일한 체적의 물을 넣고 다시 원심분리하여 상청액을 취해 주입하였으며, LC-MS/MS분석방법으로 혈중 약물농도를 정량적으로 분석하고, 예를 들면 피크농도, 피크도달시간, 제거율, 반감기, 약물곡선하면적, 생물이용도 등과 같은 약동학 파라미터를 계산하였다.
실시예　화합물의 혈장　중의 PK파라미터
테스트화합물(각 실시예에서 얻은 화합물) 제거율 (mL/min/kg) 반감기 T1/2 (h) 농도적분 AUC (nM.hr) 생물이용도 F (%)
실시예1 16.5 0.60 16746 57.6
실시예2 17.1 0.78 20262 76.2
실시예3 18.1 1.39 15743 69.0
실시예 6 5.87 0.82 24050 30.4
실시예12 1.72 3.28 258992 95.4
결론：본 발명의 화합물은 마우스의 약동학지수를 현저하게 향상시킬 수 있다.
실험예3：본 발명의 화합물의 체내약효 시험
실험재료：BALB/c마우스（암컷）；마우스 결장암CT26세포（중국과학원 전형배양물 보장위원회 세포은행）, 체외단층배양, 배양조건은10％의 소 태아혈청을 함유한 RPMI-1640배양배지, 37℃ 5％ CO2 배양기에서 배양하였다. 트립신-EDTA로 통상적인 소화처리를 수행하여 계대배양하였다. 세포가 지수성장기에 있고, 포화도가 80 % 내지 90 %일 경우, 세포를 수집하고, 카운트하였다.
화합물준비：실시예19를 취하여, 용매（10% PEG400 + 90%(10%Cremophor 수용액)）에 넣고, 각각 2.5mg/mL, 5mg/mL, 10mg/mL의 샘플로 조제하였다. 72μLCS1003（PD-1항체）의 용액(25mg/ml)을 취해 1.728ml의 Dulbecco's Phosphate Buffered Saline（DPBS）을 넣어 1mg/ml의 용액으로 조제하고, 다시 16.2ml의 DPBS를 첨가하여, 0.1 mg/ml의 맑은 용액으로 조제하였다.
실험조작：실험세포를 밀도가 3×106개 세포/ml이 되게끔 DPBS완충액에 현탁시켰다. 0.1 mL의 DPBS（3×105개 CT26세포함유）를 각각의 마우스의 우측 등에 피하이식하고, 이식한 당일에 마우스의 무게에 따라 무작위하게 군을 나누었으며, 군당 9마리이며, 약물 투여를 시작하여, 20일간 지속하였다. 전체 실험기간 동안, 매일 무게를 측정하였으며 동물의 건강을 모니터링하였고, 특이상황이 있는 경우 관련 프로젝트 담당자에게 제시간에 통보하고 해당 기록을 작성하였다. 일주일에 2회버니어 캘리퍼스를 이용하여 종양의 직경을 측정하였다. 종양의 부피의 계산공식은：V=0.5×a × b 2이며, a 및 b는 각각 종양의 장경 및 단경을 나타낸다.
본 발명 화합물의 체내약효시험 투여방안
군 시험약물 투여경로 투여량
（mg/kg） 		투여체적
（mL/kg） 		투여방안
1 용매대조 위내투여 - 10 하루한번
2 CS1003 복강주사 1 10 Day 7.10,13,16
3 실시예6염산염 위내투여 100 10 하루한번
4 실시예6염산염+CS1003 복강주사+위내투여 25（실시예6염산염）+1（CS1003） 10 + 10 하루한번+Day7.10,13,16
5 실시예6염산염+CS1003 복강주사+위내투여 50（실시예6염산염）+1（CS1003） 10 + 10 하루한번+Day7.10,13,16
6 실시예6염산염+CS1003 복강주사+위내투여 100（실시예6염산염）+1（CS1003） 10 + 10 하루한번+Day7.10,13,16
7 실시예6염산염 위내투여 50 10 하루두번
8 실시예6염산염+CS1003 복강주사+위내투여 50（실시예6염산염）+1（CS1003） 10 + 10 하루두번+Day7.10,13,16
화합물의 항종양효과GI（%）또는 상대적종양증식률T/C（%）평가. 상대적종양증식률 T/C（%）=Vt/Vc × 100 %（Vt：치료군의 평균종양부피；Vc：음성대조군의 평균종양부피）. Vt 및 Vc는 같은 날의 데이터를 취한다. GI（%）, 종양억제율. GI（%）=1- Vt/Vc × 100 %.
통계분석은 시험종료시의 상대적종양부피 및 종양의 무게를 기준으로 하고 SPSS소프트웨어를 사용하여 분석을 진행하였다. 두개 군 간의 비교는 t-test로 분석하고, 세개 군 또는 세개 이상의 군 간의 비교는 one-way ANOVA로 분석하였으며, 만약 분산이 균일한（F값이 현저한 차이가 없음）경우, Tukey’s방법을 사용하여 분석하였고, 만약 분산이 균일하지 않은（F값이 현저한 차이가 있음）경우, Games-Howell법을 사용하여 검정을 하였다. P< 0.05는 현저한 차이가 있는것으로 간주된다.
약물 투여 시작하여 20일째에, 용매 군의 종양부피는 847.09±79.65 mm3, CS1003（1mg/kg）군의 종양부피는 487.34±109.07 mm3에 달하였고, 이의 억제율은 42.47% （대조군과 현저한한 차이가 없음）였다. 약물을 결합하여 투여한 각군은 용매군과 비교하여 모두 현저하게 생체내 이식종양의 성장을 억제하였고, 여기서 CS1003과 결합하여 투여된 실시예6염산염의 효과 및 이의 투여량 및 투여빈도는 정적 상관관계를 이루었다. 1 mg/kg의 CS1003과 결합하여 투여된 25 mg/kg, 50 mg/kg 및 100 mg/kg의 실시예6 염산염의 실험종점의 종양부피는 각각 312.06±80.17 mm3, 246.48±62.57 mm3, 및 233.10±59.55 mm3이며； 항종양률은 각각 63.16%, 70.90%, 및 72.48%（P<0.001）이다. 반면에 실시예6 염산염（50 mg/kg）을 매일 두번씩 CS1003과 결합하여 투여한 군은 더 강한 항종양효과를 나타냈으며, 이 군은 실험종점 시의 평균종양부피는 142.17±40.30 mm3이며, 종양억제율은 83.22%（P<0.001）이다. 이로부터 알수있는바, 실시예6 염산염은 CS1003과 함께 결합하여 예방투여시 마우스의 결장암세포CT26의 체내에서의 동종이식종양의 성장을 현저하게 억제할 수 있다.
실시예6 염산염（50 mg/kg）+CS1003（1 mg/kg）, 실시예6 염산염（100 mg/kg）+CS1003, 및 실시예6 염산염（50 mg/kg, 매일 두번）+CS1003은 실시예6염산염 단일투여와 비교시 현저한 차이를 보이며, 그중 50 mg/kg 실시예6 염산염과 비교시, 세 군의P 값은 각각 0.032,0.023 및 0.002이고； 100 mg/kg 실시예6 염산염과 비교시, 세 군의 P값은 각각 0.038,0.027 및 0.002이다. 동시에 King Formula를 이용하여 Q값을 계산하였을 때, 실시예6　염산염（50 mg/kg） 및 CS1003은 일정한 중첩효과가 있으나, 반면에 실시예6 염산염（100 mg/kg） 및 CS1003은 시너지 효과가 있음을 알수 있었다.
결론：본 발명 화합물의 CS1003과의 병합약물사용은 우수한 종양억제효과를 얻었으며, 본 발명 화합물은 CS1003과 병합투여시 시너지 효과를 가진다.
실험예4：본 발명 화합물의 체내약효 PK시험
실험은 실험예3을 투약한 20일째, 투여 후 부동한 시점（0h, 0.25h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 8h 및 24h）, 실험의 각 군에 대해 채혈 및 조직의 수집을 수행하였다.
실험에서 측정하여 얻은 각 실험군의 약동학적 파라미터
화합물ID 실시예6염산염 실시예6염산염 실시예6염산염 실시예6염산염 실시예6염산염 실시예6염산염
PK 군 4 5 6 3 7 8
PO
 Cmax (nM) 32200 57200 132000 114000 30100 47100
Tmax (h) 0.500 0.250 0.250 0.250 0.500 0.500
T1/2 (h) 1.09 1.05 0.655 0.81 NR 1.59
AUC0-last (nM.h) 23500 70600 125000 145000 42000 77900
실험에서 측정된 각 실험군의 종양조직의 약물농도 및 상응하는 채혈시점의 종양조직의 약물농도 및 혈장의 약물농도의 생물학적 비율
화합물ID 실시예6
염산염		 실시예6
염산염		 실시예6
염산염		 실시예6
염산염		 실시예6
염산염		 실시예6
염산염
군 25 mpk 50 mpk 100 mpk 100 mpk 50 mpk 50 mpk
4 5 6 3 7 8
시점(h) 1 4 1 4 1 4 1 4 1 4 1 4
종양약물농도
(nM)		 3480 925 9960 1660 18700 3030 17500 10600 3690 901 ND 3020
T/P* Ratio 0.7 0.9 0.4 1.8 0.5 4.2 0.6 0.9 0.7 9.8 ND 36
결론：본 발명 화합물은 혈장 및 종양조직에서 충분한 노출양을 갖는다.

Claims (17)

  1. 식（Ⅰ）으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112021019505018-pct00182

    식중,
    T1, T2, T3 및 T4중의 1개 혹은 2개는 N으로부터 선택되고, 나머지는 각각 독립적으로 CH에서 선택되며；
    R1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2에서 선택되거나, 혹은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며；
    R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, NH2에서 선택되거나, 혹은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며；
    n은 0, 1, 2 및 3에서 선택되고；
    m은 0, 1, 2 및 3에서 선택되며；
    고리A는 6 내지 10원 아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기에서 선택되고；
    고리B는 페닐기 및 5 내지 6원 헤테로아릴기에서 선택되며；
    R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN에서 선택되고；
    상기 5 내지 6원 헤테로아릴기, 5 내지 10원 헤테로아릴기중의 “헤테로”는 각각 독립적으로 N, O, S 및 NH에서 선택되는 헤테로원자이거나 -C(=O)-, -C(=O)O- 및 -C(=O)NH-에서 선택되는 헤테로 원자단이며;
    상기 헤테로원자 혹은 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2, 3 및 4에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서
    상기 R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2에서 선택되거나, 혹은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：Me 및 Et에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서
    상기 R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, CF3 및 Et에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서
    상기 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2에서 선택되거나, 혹은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 Me에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서
    상기 R2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 Me에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서
    상기 고리A는 페닐기, 피리딜기, 퀴놀리닐기, 퀴녹살리닐기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐기, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜기, 1H-인다졸릴기, 벤조[d]이속사졸릴기, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜기, 1H벤조[d] [1,2,3]트리아졸릴기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 이소퀴놀리닐기, 이미다조[1,2-a]피리딜기 및 벤조[d]티아졸릴기에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 5항에 있어서
    상기 구조단위
    Figure 112020044051965-pct00183
    는
    Figure 112020044051965-pct00184
    ,
    Figure 112020044051965-pct00185
    ,
    Figure 112020044051965-pct00186
    ,
    Figure 112020044051965-pct00187
    ,
    Figure 112020044051965-pct00188
    ,
    Figure 112020044051965-pct00189
    ,
    Figure 112020044051965-pct00190
    ,
    Figure 112020044051965-pct00191
    ,
    Figure 112020044051965-pct00192
    ,
    Figure 112020044051965-pct00193
    ,
    Figure 112020044051965-pct00194
    ,
    Figure 112020044051965-pct00195
    ,
    Figure 112020044051965-pct00196
    ,
    Figure 112020044051965-pct00197
    및
    Figure 112020044051965-pct00198
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제3항 또는 제7항에 있어서
    상기구조단위
    Figure 112020044051965-pct00199
    는
    Figure 112020044051965-pct00200
    ,
    Figure 112020044051965-pct00201
    ,
    Figure 112020044051965-pct00202
    ,
    Figure 112020044051965-pct00203
    ,
    Figure 112020044051965-pct00204
    ,
    Figure 112020044051965-pct00205
    ,
    Figure 112020044051965-pct00206
    ,
    Figure 112020044051965-pct00207
    ,
    Figure 112020044051965-pct00208
    ,
    Figure 112020044051965-pct00209
    ,
    Figure 112020044051965-pct00210
    ,
    Figure 112020044051965-pct00211
    ,
    Figure 112020044051965-pct00212
    ,
    Figure 112020044051965-pct00213
    ,
    Figure 112020044051965-pct00214
    ,
    Figure 112020044051965-pct00215
    ,
    Figure 112020044051965-pct00216
    ,
    Figure 112020044051965-pct00217
    ,
    Figure 112020044051965-pct00218
    ,
    Figure 112020044051965-pct00219
    ,
    Figure 112020044051965-pct00220
    및
    Figure 112020044051965-pct00221
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서
    상기 고리B는 페닐기, 푸릴기, 티에닐기 및 피라졸릴기에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제9항에 있어서
    상기 구조단위
    Figure 112020044051965-pct00222
    는
    Figure 112020044051965-pct00223
    ,
    Figure 112020044051965-pct00224
    ,
    Figure 112020044051965-pct00225
    및
    Figure 112020044051965-pct00226
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제5항 또는 10항에 있어서
    상기 구조단위
    Figure 112020044051965-pct00227
    는
    Figure 112020044051965-pct00228
    ,
    Figure 112020044051965-pct00229
    ,
    Figure 112020044051965-pct00230
    ,
    Figure 112020044051965-pct00231
    ,
    Figure 112020044051965-pct00232
    ,
    Figure 112020044051965-pct00233
    및
    Figure 112020044051965-pct00234
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1 내지 5항의 어느 한 항에 있어서
    상기 구조단위
    Figure 112020044051965-pct00235
    는
    Figure 112020044051965-pct00236
    ,
    Figure 112020044051965-pct00237
    ,
    Figure 112020044051965-pct00238
    및
    Figure 112020044051965-pct00239
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1 내지 5항의 어느 한 항에 있어서 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
    Figure 112021019505018-pct00240
    ,
    Figure 112021019505018-pct00241
    ,
    Figure 112021019505018-pct00242
    및
    Figure 112021019505018-pct00243
    에서 선택되고,
    식중,
    R1 및 R2는 제1 내지 5항에서 선택되는 어느 한 항에서 정의된 바와 같고；
    고리C는 5 내지 6원 헤테로아릴기 및 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기에서 선택되고；
    고리D는 5 내지 6원 헤테로아릴기에서 선택되며；
    상기 5 내지 6원 헤테로아릴기에서의 “헤테로”는 N, S 및 NH에서 선택되는 헤테로원자이고；
    상기 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기에서의 “헤테로”는 NH에서 선택는 헤테로원자이며；
    상기 헤테로원자의 개수는 각각 독립적으로 1, 2, 3 및 4에서 선택된다.
  14. 제13항에 있어서
    상기 구조단위
    Figure 112020044051965-pct00244
    는
    Figure 112020044051965-pct00245
    ,
    Figure 112020044051965-pct00246
    ,
    Figure 112020044051965-pct00247
    ,
    Figure 112020044051965-pct00248
    ,
    Figure 112020044051965-pct00249
    ,
    Figure 112020044051965-pct00250
    ,
    Figure 112020044051965-pct00251
    ,
    Figure 112020044051965-pct00252
    ,
    Figure 112020044051965-pct00253
    ,
    Figure 112020044051965-pct00254
    및
    Figure 112020044051965-pct00255
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제13항에 있어서
    상기 구조단위
    Figure 112020044051965-pct00256
    는
    Figure 112020044051965-pct00257
    ,
    Figure 112020044051965-pct00258
    및
    Figure 112020044051965-pct00259
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 하기의 화합물에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112020108796502-pct00260
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    및
    Figure 112020108796502-pct00293
    .
  17. 제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제10항 및 제14항 내지 제16항에서 선택되는 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항암용 조성물.
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