JP2012520854A - アデノシンa2a受容体のリガンドとして有用なトリアゾリルプリンの酸化誘導体とその薬剤としての使用 - Google Patents
アデノシンa2a受容体のリガンドとして有用なトリアゾリルプリンの酸化誘導体とその薬剤としての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012520854A JP2012520854A JP2012500259A JP2012500259A JP2012520854A JP 2012520854 A JP2012520854 A JP 2012520854A JP 2012500259 A JP2012500259 A JP 2012500259A JP 2012500259 A JP2012500259 A JP 2012500259A JP 2012520854 A JP2012520854 A JP 2012520854A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- group
- methyl
- independently
- butan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- UCJKLYSNBVUUDM-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-triazol-4-yl)-7h-purine Chemical class N=1C=C2NC=NC2=NC=1C1=CNN=N1 UCJKLYSNBVUUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 5
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 title 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 title 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000036541 health Effects 0.000 claims abstract description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 23
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 21
- -1 C 1 -C 3 alkoxyalkyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- HMSFWLUZEDMXMM-UHFFFAOYSA-N 4-[6-amino-9-methyl-8-(triazol-2-yl)purin-2-yl]butan-2-ol Chemical compound CN1C2=NC(CCC(O)C)=NC(N)=C2N=C1N1N=CC=N1 HMSFWLUZEDMXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 11
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- PLXYHOBIHWLDSZ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-amino-9-methyl-8-(triazol-2-yl)purin-2-yl]butan-2-one Chemical compound CN1C2=NC(CCC(=O)C)=NC(N)=C2N=C1N1N=CC=N1 PLXYHOBIHWLDSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N iron;(z)-4-oxoniumylidenepent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- DCITZRYVYKMQQH-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-9-methyl-8-(triazol-2-yl)purin-2-yl]butan-1-one Chemical compound CN1C2=NC(C(=O)CCC)=NC(N)=C2N=C1N1N=CC=N1 DCITZRYVYKMQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LXKQSSJIYWOEPP-UHFFFAOYSA-N 4-[6-amino-9-methyl-8-(triazol-2-yl)purin-2-yl]butan-1-ol Chemical compound N=1C2=C(N)N=C(CCCCO)N=C2N(C)C=1N1N=CC=N1 LXKQSSJIYWOEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 abstract description 26
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 abstract description 13
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 8
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 4
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 4
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N methylvinylmethanol Natural products CC(O)C=C MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKPOMITUDGXOSB-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-2-ol Chemical compound CC(O)C#C GKPOMITUDGXOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 3
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- HMSFWLUZEDMXMM-SSDOTTSWSA-N (2r)-4-[6-amino-9-methyl-8-(triazol-2-yl)purin-2-yl]butan-2-ol Chemical compound CN1C2=NC(CC[C@H](O)C)=NC(N)=C2N=C1N1N=CC=N1 HMSFWLUZEDMXMM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- HMSFWLUZEDMXMM-ZETCQYMHSA-N (2s)-4-[6-amino-9-methyl-8-(triazol-2-yl)purin-2-yl]butan-2-ol Chemical compound CN1C2=NC(CC[C@@H](O)C)=NC(N)=C2N=C1N1N=CC=N1 HMSFWLUZEDMXMM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPKLETNFVUCVIU-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-8-bromo-9-methylpurin-2-yl)butan-1-ol Chemical compound CCCC(O)C1=NC(N)=C2N=C(Br)N(C)C2=N1 QPKLETNFVUCVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGABQFRWHDCFEU-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-9-methyl-8-(triazol-2-yl)purin-2-yl]butan-1-ol Chemical compound CN1C2=NC(C(O)CCC)=NC(N)=C2N=C1N1N=CC=N1 WGABQFRWHDCFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCLIABQKZKKGML-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-8-bromo-9-methylpurin-2-yl)butan-1-ol Chemical compound N1=C(CCCCO)N=C2N(C)C(Br)=NC2=C1N UCLIABQKZKKGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKQRPDPFMFPEEN-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-8-bromo-9-methylpurin-2-yl)butan-2-ol Chemical compound CC(O)CCC1=NC(N)=C2N=C(Br)N(C)C2=N1 YKQRPDPFMFPEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEXWEJHSNUTZSB-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-9-methylpurin-2-yl)butan-2-ol Chemical compound CC(O)CCC1=NC(N)=C2N=CN(C)C2=N1 XEXWEJHSNUTZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWTBZOIUWZOPFT-XHHURNKPSA-N 4-[2-[[7-amino-2-(furan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-5-yl]amino]ethyl]-2-tritiophenol Chemical compound C1=C(O)C([3H])=CC(CCNC2=NC3=NC(=NN3C(N)=N2)C=2OC=CC=2)=C1 PWTBZOIUWZOPFT-XHHURNKPSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 2
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001898 pallidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GKPOMITUDGXOSB-SCSAIBSYSA-N (2r)-but-3-yn-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)C#C GKPOMITUDGXOSB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- GKPOMITUDGXOSB-BYPYZUCNSA-N (2s)-but-3-yn-2-ol Chemical compound C[C@H](O)C#C GKPOMITUDGXOSB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl) carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC(N)=O)=C1 SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VOHBFPWYQYXZRP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-9-methylpurin-2-yl)butan-1-ol Chemical compound CCCC(O)C1=NC(N)=C2N=CN(C)C2=N1 VOHBFPWYQYXZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBSFCDIJGRUBO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-9-methylpurin-2-yl)butan-1-ol Chemical compound CCCC(O)C1=NC(Cl)=C2N=CN(C)C2=N1 PCBSFCDIJGRUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HSWLDQSQVWEZIG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-2,5,5-trimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)COC(C)(CCBr)OC1 HSWLDQSQVWEZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYKKXZORUGOHDO-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-9-methylpurin-2-yl)butan-1-ol Chemical compound N1=C(CCCCO)N=C2N(C)C=NC2=C1N PYKKXZORUGOHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVOASCFGVQHIQU-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-9-methylpurin-2-yl)but-3-yn-1-ol Chemical compound N1=C(C#CCCO)N=C2N(C)C=NC2=C1Cl SVOASCFGVQHIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWTBZOIUWZOPFT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[7-amino-2-(2-furanyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-5-yl]amino]ethyl]phenol Chemical compound N=1C2=NC(C=3OC=CC=3)=NN2C(N)=NC=1NCCC1=CC=C(O)C=C1 PWTBZOIUWZOPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- MCPHMGIKAAMGNY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-iodo-9-methylpurine Chemical compound N1=C(I)N=C2N(C)C=NC2=C1Cl MCPHMGIKAAMGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 0 Cc1nc(*)c2nc[n](*)c2n1 Chemical compound Cc1nc(*)c2nc[n](*)c2n1 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KXNMZVLNMNQEQI-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)I)C.ClC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)C#CC(C)O)C Chemical compound ClC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)I)C.ClC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)C#CC(C)O)C KXNMZVLNMNQEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 102000019432 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 102000050267 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- DUVFBCVHTQFRNN-UHFFFAOYSA-N O1CCOCC1.NC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)C#CC(C)O)C Chemical compound O1CCOCC1.NC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)C#CC(C)O)C DUVFBCVHTQFRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGCWRAGEKJKLDC-UHFFFAOYSA-N O1CCOCC1.NC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)C#CCCO)C Chemical compound O1CCOCC1.NC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)C#CCCO)C IGCWRAGEKJKLDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPZYVWUFKUNLFT-UHFFFAOYSA-N O1CCOCC1.NC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)C(CCC)O)C Chemical compound O1CCOCC1.NC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)C(CCC)O)C BPZYVWUFKUNLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 1
- 108010075974 Vasoactive Intestinal Peptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L dichloropalladium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004310 dioxan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])(*)OC1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005237 imidazopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 230000002530 ischemic preconditioning effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004245 medial forebrain bundle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- YJFBPGXKTTUNQH-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-chloro-9-methylpurin-6-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(C)C=NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YJFBPGXKTTUNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEZLKMRVUNLGG-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-8-bromo-9-methyl-2-[2-(2,5,5-trimethyl-1,3-dioxan-2-yl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound N1=C2N(C)C(Br)=NC2=C(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)N=C1CCC1(C)OCC(C)(C)CO1 TXEZLKMRVUNLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAJSEPKXISRDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-9-methyl-2-[2-(2,5,5-trimethyl-1,3-dioxan-2-yl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound N1=C2N(C)C=NC2=C(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)N=C1CCC1(C)OCC(C)(C)CO1 PAAJSEPKXISRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUEYATCNHMOYSX-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-9-methyl-8-(triazol-2-yl)-2-[2-(2,5,5-trimethyl-1,3-dioxan-2-yl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound N1=C2N(C)C(N3N=CC=N3)=NC2=C(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)N=C1CCC1(C)OCC(C)(C)CO1 XUEYATCNHMOYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000001010 olfactory tubercle Anatomy 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
R1=は、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルであり;
R2は、式
R4、R6、およびR8は、いずれの発生においても、独立してH、水酸基、またはカルボニルを意味する=Oであり;
R5、R7、およびR9は、いずれの発生においても、独立してHまたは非存在であり;
m、n、およびpは、独立して0と2の間に含まれる整数であり;
m+n+p>4であり;
R3は、NH2、NHR10であり;
R10は、C1−C6アルキルまたはC1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C3アルコキシアルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、ここで前記アミノ基は1または2のC1−C3アルキル基で任意に置換され、前記アルキル基は直鎖状または分枝状である;C6−C14アリールまたはC6−C14アリール(C1−C6)アルキル、ここで前記アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和のアルコキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルで一または二置換されるアミノからなる群から選択される同一であるか異なる1以上の置換基により任意に置換される]
それらの光学的に活性な形態、例えば鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそのラセミ体、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩である;
ただし、R4、R6、およびR8は、同時にすべてがHではない。
化学式(I)
[式中;
R1は、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルであり;
R2は、式
R4、R5、R7、およびR9は、Hであり;
R6およびR8は、いずれの発生においても、独立してHまたは水酸基であり、それらの少なくとも1つは水酸基であり;
mおよびpは、独立して0と2の間に含まれる整数であり;
nは、1または2であり;
m+n+p>4である;
R3は、NH2、NHR10である;式中、
R10は、C1−C6アルキルまたはC1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C3アルコキシアルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、ここで前記アミノ基は1または2のC1−C3アルキル基で任意に置換され、前記アルキル基は直鎖状または分枝状である;C6−C14アリールまたはC6−C14アリール(C1−C6)アルキル、ここで前記アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和のアルコキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルで一または二置換されるアミノからなる群から選択される、同一であるか異なる1以上の置換基により任意に置換されている]
の化合物は、
温度範囲0℃から室温で、例えばTHFまたはNMPといった非プロトン性溶媒中にFe(acac)3存在において、
式II
R1は、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルであり;
R11は、N(R13)2であり;
R13は、ベンジル、p−(MeO)−ベンジル、p−(Cl)−ベンジル、またはp−(Br)−ベンジルであり;
R12は、Clである]の化合物と、
化学式III
Xは、ClまたはBrであり;
R4、R5、R7、およびR9は、Hであり;
R6aとR8aは、いずれの発生においても、独立してOHまたはHであり、それらの少なくとも1つはOHであり;
mおよびpは、独立して0と2の間に含まれる整数であり;
nは、1または2であり;
m+n+p>4である]の化合物との反応を含む方法により合成され得る。
化学式I
[式中、
R1は、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルであり;
R2は、式
R4およびR5は、Hであり;
R6およびR8は、いずれの発生においても、独立してHまたはカルボニルを意味する=Oであり;R6およびR8の少なくとも1つは、カルボニルを意味する=Oであり;
R7およびR9は、いずれの発生においても、独立してHであるか、または前記R6基または前記R8基と結合する関連炭素原子がカルボニル結合に関与する場合には非存在であり;
mおよびpは、独立して0と2に含まれる整数であり;
nは、1または2であり;
m+n+p>4である;
R3は、NH2、NHR10である;式中、
R10は、C1−C6アルキルまたはC1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C3アルコキシアルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、ここで前記アミノ基は1または2のC1−C3アルキル基で任意に置換され、前記アルキル基は直鎖状または分枝状である;C6−C14アリールまたはC6−C14アリール(C1−C6)アルキル、ここで前記アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和のアルコキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルで一または二置換されるアミノから構成される群から選択される、同一であるか異なる1以上の置換基により任意に置換されている]の化合物は、
温度範囲0℃から室温で、例えばTHFまたはNMPといった非プロトン性溶媒中にFe(acac)3存在下において、
上記で定義したように、式IIの化合物と、
化学式IV
Xは、ClまたはBrであり;
R6bおよびR6cは、いずれの発生においても、独立して両方がHであるか、あるいはそれらが結合する炭素原子とともにまとまる場合、2以上のメチル基によって任意に置換された1,3−ジオキサン基を形成し、少なくとも1の発生は、2以上のメチル基によって置換された1,3−ジオキサン基であり;
qは、0と3の間に含まれる整数であり;
rおよびsは、独立して1と3の間に含まれる整数であり;そして
q+r+s>4である]
の化合物との反応を含む方法により合成され得る。
式I
[式中
R1は、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルであり;
R2は、式
R4は、ヒドロキシル基、またはカルボニルを意味する=Oであり;
R5は、Hであるか、またはR4がカルボニルを意味する=Oである場合には非存在であり;
R6およびR8は、いずれの発生においても、独立してH、ヒドロキシル基、またはカルボニルを意味する=Oであり;
R7およびR9は、いずれの発生においても、独立してHであるか、または前記R6基および前記R8基と結合する関連炭素原子がカルボニル結合に関与する場合には非存在であり;
nは、1であり;
mおよびpは、1と2の間で含まれる独立した整数であり、そしてm+p>3である;
R10は、C1−C6アルキルまたはC1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C3アルコキシアルキル、アミノ(C1−C6)アルキルであり、そこで該アミノ基は1または2のC1−C3アルキル基で任意に置換され、前記アルキル基は直鎖状または分枝状である;C6−C14アリールまたはC6−C14アリール(C1−C6)アルキルであり、そのアリール基は1以上の置換基により任意に置換され、その置換基は同一であるか異なる、その置換基はハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和のアルコキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルで一または二置換されるアミノからなる群から選択される]の化合物は、
以下の工程を含む方法により合成され得る:
温度範囲−78℃から室温で、例えばTHFといった非プロトン性溶媒中における、
a)式V
[式中、R1は、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルである]
の化合物と、i−PrMgClとの反応;
b)式VIの化合物のin situ添加
R6dおよびR7dは、いずれの発生においても、独立してHまたはOHであり、それらの少なくとも1つはHであり;あるいは、
R6dおよびR7dは、それらが結合する炭素原子とともにまとまる場合、2以上のメチル基によって任意に置換される1,3−ジオキサン基を形成し;
R8dは、Hまたはヒドロキシル基であり;
sおよびtは、1と2の間に含まれる独立した整数であり、そしてs+t>3である]。
式(I)
[式中、
R1=は、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルであり;
R2は、
式
R4およびR5は、Hであり;
R6およびR8は、いずれの発生においても、独立してH、ヒドロキシル基、またはカルボニルを意味する=Oであり;
R7およびR9は、いずれの発生においても、独立してHである、または前記R6基および前記R8基と結合する関連炭素原子がカルボニル結合に関与する場合には非存在であり;
mおよびpは、独立して0と2の間に含まれる整数であり;
n=2であり;
m+n+p>4である)の基である;
R3はNH2、NHR10であり;式中、
R10は、C1−C6アルキルまたはC1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C3アルコキシアルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、ここで前記アミノ基は1または2のC1−C3アルキル基で任意に置換され、前記アルキル基は直鎖状または分枝状であり;C6−C14アリールまたはC6−C14アリール(C1−C6)アルキル、ここで前記アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和のアルコキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルで一または二置換されるアミノからなる群から選択される、同一であるか異なる1以上の置換基により任意に置換される]の化合物は、温度範囲0℃から室温で、例えばジオキサンといった極性溶媒中でビス−トリフェニルホスフィン・パラジウム・ジクロリド、CuI、および任意に例えばトリエチルアミンといった第三アミンの存在下における、
式VII
R1=は、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルである]の化合物と、
式VIII
uは、2または2よりも大きい整数である]の化合物との反応を含む方法により合成され得る。
化学式(I)
[式中、
R1=は、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルであり;
R2は、
式
R5、R7、およびR9は、いずれの発生においても、独立してHであるか、あるいは前記R4基、前記R6基、および前記R8基と結合する関連炭素原子がカルボニル結合に関与する場合には非存在であり;
m、n、およびpは、独立して0と2の間に含まれる整数であり;
n=は、2であり;
m+n+p>4である)の基であり;
R3はNH2、NHR10である;
R10は、C1−C6アルキルまたはC1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C3アルコキシアルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、ここで前記アミノ基は1または2のC1−C3アルキル基で任意に置換され、前記アルキル基は直鎖状または分枝状である;C6−C14アリールまたはC6−C14アリール(C1−C6)アルキル、ここで前記アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和のアルコキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルで一または二置換されるアミノからなる群から選択される、同一であるか異なる1以上の置換基により任意に置換される]の化合物は、例えばNMPといった極性溶媒中にヘルマン触媒(Hermann’s catalyst)およびナトリウムアセタートの存在下において、
上記で述べたように式IIの化合物と、
化学式IX
R14は、各発生において、独立してHまたはOHであり;
R15は、HまたはOHであり;
v>2である]の化合物との反応を含む方法により合成され得る。
式(I)
[式中、
R1=は、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルであり;
R2は、式
R6およびR8は、いずれの発生においても、独立してH、ヒドロキシル基、またはカルボニルを意味する=Oであり;
R7およびR9は、いずれの発生においても、独立してHまたは非存在であり;
mおよびpは、独立して0と2の間に含まれる整数であり;
n>1であり;
m+n+p>4である)の基であり;
R3はNH2、NHR10である;式中、
R10は、C1−C6アルキルまたはC1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C3アルコキシアルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、ここで前記アミノ基は1または2のC1−C3アルキル基で任意に置換され、前記アルキル基は直鎖状または分枝状であり;C6−C14アリールまたはC6−C14アリール(C1−C6)アルキル、ここで前記アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和のアルコキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルで一または二置換されるアミノからなる群から選択される、同一であるか異なる1以上の置換基により任意に置換されている]の化合物は、
例えばTHFといった極性溶媒中において
上記で述べたように式VIIの化合物と、化学式X
R4およびR5は、Hであり;
R6dおよびR7dは、いずれの発生においても、独立してHまたはOHであり、それらの少なくとも1はHであり;あるいは、
R6dおよびR7dは、それらが結合する炭素原子とともにまとまる場合、2以上のメチル基によって任意に置換される1,3−ジオキサン基を形成し;
R8は、いずれの発生においても、独立してHまたはヒドロキシル基であり;
R9は、Hであり;
mおよびpは、独立して0と2の間に含まれる整数であり;
n>1であり;
m+n+p>4である]の化合物との反応を含む方法により合成されうる。
略語:
AcOEt:酢酸エチル
atm:気圧
bs:ブロード・シングレット
DCM:ジクロロメタン
DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
Et2O:ジエチルエーテル
FBS:ウシ胎仔血清
MeOH:メタノール
MgCl2:二塩化マグネシウム
MS:質量スペクトル
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NEt3:トリエチルアミン
NMP:N−メチルピロリジノン
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PCC:ピリジニウムクロロクロマート
RPHPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
Rt:保持時間
RT:室温
TfOH:トリフルオロメタンスルホン酸
概論:1Hスペクトルは、記述の通りにCDCl3溶液中またはDMSO−d6溶液中で、Bruker製機器で200MHzで記録された。化学シフト値はppmで表し、結合定数はHzで表す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck 230〜400mesh)を使用して行った。
4−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)ブタン−1−オール(ST4023)
工程A:4−(6−クロロ−9−メチル−9H−プリン−2−イル)3−ブチン−1−オール
NEt3(4.9ml、34.5mmol)と3−ブチン−1−オール(1.1ml、25.63mmol)を、ジオキサン(93ml)中に6−クロロ−2−ヨード−9−メチル−9H−プリン(6.8g、23.3mmol)、CuI(454mg、2.23mmol)、およびビス−トリフェニルホスフィン・パラジウム・ジクロリド(811mg、1.15mmol)を含む溶液に添加した。反応混合物を、RTで1時間にわたり撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。水(50ml)を、得られた暗色の残留物に添加した。水相を、DCM(3X100ml)で抽出した。複合有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:94/6)により精製して、灰色の沈殿物を得た。
収率77%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.67(t、2H、J=6.82Hz)、3.68(t、2H、J=6.82Hz)、3.86(s、3H)、5.01(bs、1H)、8.68(s、1H)。
13C NMR(DMSO−d6)δ:23.33、30.63、59.62、80.55、88.11、130.42、144.73、148.86、149.28、152.79
MS(ESI)m/e:237〜239(M+H)+
ジオキサン(4ml)中の4−(6−クロロ−9−メチル−9H−プリン−2−イル)3−ブチン−1−オール(650mg、2.74mmol)の溶液に、30重量%のアンモニア水溶液(8ml)を添加した。反応混合物を、70℃のオートクレーブ内にて一晩にわたり撹拌した。溶液を、アンモニアを除去するために、50℃で大気圧下で濃縮した。反応混合物を、2時間RTに維持し、そして白色の沈殿物を得た。その固体を、真空下でろ過し、乾燥させた。
収率78%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.52(t、2H、J=6.82Hz)、3.58(dt、2H、J=6.82Hz、J=5.5Hz)、3.68(s、3H)、4.90(t、1H、J = 5.5 Hz)、7.25(bs、2H)、8.09(s、1H)。
13C NMR(DMSO−d6)δ:23.24、29.84、59.95、82.23、83.46、118.51、142.58、146.01、150.38、156.05
MS(ESI)m/e:218(M+H)+
エタノール(30ml)中の4−(6−アミノ−9−メチル−9H−プリン−2−イル)3−ブチン−1−オール(1.5g、6.88mmol)の溶液に、黒鉛上10%のパラジウム(1.35g、重量の20%)を添加した。混合物を、4気圧の水素下で50℃のオートクレーブ内にて16時間にわたり撹拌した。触媒を、セライトの小さなパッドを通してろ過し、そして得られた溶液を、減圧下に濃縮し、さらなる精製なしに以下の反応に使用される残留物を得た。
収率70%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.49(m、2H)、1.70(m、2H)、2.55(t、2H)、3.39(m、2H)、3.67(s、3H)、4.34(bs、1H)、7.01(s、2H)、7,97(s、1H)。
13C NMR(DMSO−d6)δ:25.54、29.68、32.85、39.04、61.09、117.39、141.33、151.04、156.05、164.93
MS(ESI)m/e:222.0(M+H)+
−14℃で、臭素(0.4ml、6.8mmol)を、ジオキサン(5ml)とアセテート・バッファーpH4(2.5ml)(100mlの水に、4gのナトリウムアセテートを溶かし、氷酢酸でpH4に調整して得られる)の混合物に溶解した4−(6−アミノ−9−メチル−9H−プリン−2−イル)ブタン−1−オール(250mg、1.13mmol)に、滴下状に添加した。反応物を、この温度で10分間にわたり撹拌し、次にRTで15分間にわたり撹拌した。過剰な臭素を、メタ重亜硫酸ナトリウムで除去し、そして反応物を、Na2CO3飽和溶液を添加することによりpH8にした。水相を、DCM(6X10)で抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、さらなる精製なしで以下の反応に使用される残留物が得られた。
無水DMF(20ml)中に4−(6−アミノ−8−ブロモ−9−メチル−9H−プリン−2−イル)ブタン−1−オール(1.4g、4.56mmol)の溶液に、Cs2CO3(5.9g、18.24mmol)を添加して、次に、1H−1,2,3−トリアゾール(1.2g、1.0ml、17.2mmol)を添加した。混合物を、90℃で一晩にわたり撹拌した。溶媒を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:93/7)により精製した。
収率30%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.46(m、2H)、1.73(m、2H)、2.67(t、2H、J=7.5Hz)、3.38(m、2H)、3.76(s、3H)、4.38(bs、1H)、7.38(s、2H)、8,31(s、2H)。
13C NMR(DMSO−d6)δ:25.43、30.65、32.80、39.15、61.04、114.92、138.06、141.42、151.14、156.17、166.17
MS(ESI)m/e:289(M+H)+
4−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)ブタン−2−オール(ST3932)
工程A:4−(6−クロロ−9−メチル−9H−プリン−2−イル)3−ブチン−2−オール
ジオキサン(93ml)中に6−クロロ−2−ヨード−9−メチル−9H−プリン(6.8g、23.3mmol)、CuI(454mg、2.23mmol)、およびビス−トリフェニルホスフィン・パラジウム・ジクロリド(811mg、1.15mmol)を含む溶液に、トリエチルアミン(4.9ml、34.5mmol)と3−ブチン−2−オール(1.1ml、25.63mmol)を添加した。反応混合物を、RTで1時間にわたり撹拌した。揮発成分を、減圧下で除去した。水(50ml)を、得られた暗色の残留物に添加した。水相を、DCM(3X100ml)で抽出した。複合有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。複合有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:94/6)により精製した。
収率77%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.62(d、3H、J=6.67Hz)、3.95(s、3H)、4.81(q、1H、J=6.64)、8.17(bs、1H)。
13C NMR(CDCl3)δ:23.52、29.72、57.31、81.41、89.94、130.59、144.75、148.20、149.21、152.65。
MS(ESI)m/e:237−239(M+H)+
ジオキサン(30ml)中に4−(6−クロロ−9−メチル−9H−プリン−2−イル)3−ブチン−2−オール(4.8g、20.34mmol)の溶液に、30重量%のアンモニア水溶液(60ml)を添加した。反応混合物を、70℃のオートクレーブ内にて一晩にわたり撹拌した。溶液を、50℃で大気圧下で濃縮して、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:97/3)により精製した。
収率78%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.42(d、3H、J=6.67Hz)、3.75(s、3H)、4.61(q、1H)、5.71(bs、1H)、7.42(bs、2H)、8.17(s、1H)。
13C NMR(DMSO−d6)δ:24.75、29.89、56.83、83.14、87.63、130.01、142.74、145.65、150.28、156.07
MS(ESI)m/e:218(M+H)+
エタノール(30ml)とともに4−(6−アミノ−9−メチル−9H−プリン−2−イル)3−ブチン−2−オール(1.5g、6.88mmol)をオートクレーブ内に置き、黒鉛上10%のパラジウム(0.350 g、重量の20%)を添加した。混合物を、50℃で4気圧の水素下で一晩にわたり撹拌した。触媒を、セライトを通してろ過して除去し、そして得られた溶液を、減圧下で濃縮し、さらなる精製なしで使用される残留物を得た。
収率70%。
1H NMR(CD3OD)δ:1.21(d、3H、J=6.32 Hz)、1.9(m、2H)、2.85(m、2H)、3.35(bs、2H)、3.84(s、3H)、3.89(m、1H)、8.00(s、1H)。
13C NMR(CD3OD)δ:22.01、28.72、34.97、37.72、66.89、116.59、141.54、150.37、155.56、165.42
MS(ESI)m/e:222(M+H)+
−14℃で、臭素(2.1ml、41mmol)は、MeOH/THF(20ml、1/1)とアセテート・バッファーpH=4(10ml)の混合物中に4−(6−アミノ−9−メチル−9H−プリン−2−イル)ブタン−2−オール(800mg、3.60mmol)の水溶液に、滴下状に添加した。後者のバッファーを、100mlの水に、4gのナトリウムアセテートを溶かし、氷酢酸を添加することによりpH4に調整して得た。反応物を、この温度で10分間にわたり撹拌し、次にRTで15分間にわたり撹拌した。過剰な臭素を、メタ重亜硫酸ナトリウムで除去し、そして反応物を、Na2CO3飽和溶液を添加することによりpH8とした。有機相を、減圧下で濃縮し、そして得られたろ過済みの固体を、いかなるさらなる精製をぜずに使用した。
収率76%。
無水DMF(20ml)中に4−(6−アミノ−8−ブロモ−9−メチル−9H−プリン−2−イル)ブタン−2−オール(1.4g、4.56mmol)の溶液に、CsCO3(5.9g、18.24mmol)と1H−1,2,3−トリアゾール(1.2g、1.0ml、18.24mmol)を添加した。混合物を、90℃で一晩にわたり撹拌した。溶媒を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:93/7)により精製した。
収率27%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.09(d、3H、J=6.2Hz)、1.78(m、2H)、2.72(m、2H)、3.66(m、1H)、3.77(s、3H)、4.45(bs、1H)、7.32(bs、2H)、8.29(s、2H)。
13C NMR(DMSO−d6)δ:24.0、30.6、35.9、38.5、66.2、114.9、138.0、141.4、151.2、156.2、166.4
MS(ESI)m/e:289(M+H)+
(S)−4−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)ブタン−2−オール(ST5748)
この化合物は、実施例2で述べた手順に従って調製され、工程1では、(S)−(−)−3−ブチン−2−オールを使用し、そのラセミ体は使用しなかった。工程Eでは、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:95/5)により精製した。
HPLC:rt:29mn
(R)−4−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)ブタン−2−オール(ST5749)
この化合物は、実施例2で述べた手順に従って調製され、工程1では、(R)−(−)−3−ブチン−2−オールを使用し、そのラセミ体は使用しなかった。工程Eでは、粗反応混合物を、最初にフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:95/5)により精製した。
HPLC:rt:26mn
1−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)ブタン−1−オール(ST3829)
工程A:1−(6−クロロ−9−メチル−9H−プリン−2−イル)ブタン−1−オール
窒素雰囲気下で−78℃において、無水THF(48ml)中に6−クロロ−2−ヨード−9−メチル−9H−プリン(3.7g、12.6mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(8ml、15.12mmol)を添加した。30分後に、ブチルアルデヒド(1.7ml、16.38mmol)を、−78℃において、滴下状に添加した。反応混合物を、−78℃で8時間にわたり撹拌し、次に一晩にわたりRTに昇温させた。反応を、NH4Cl飽和溶液で停止した。水相を、DCMで抽出した(3回)。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(濃度勾配DCM/MeOH:98/2からDCM/MeOH:96/4)により精製した。
収率59%。
1H NMR(CD3OD)δ:0.96(t、3H、J=7.34)、1.45(m、2H)、1.86(m、2H)、3.95(s、3H)、4.83(t、1H、J=6.5)、8.47(s、1H)。
13C NMR(CD3OD)δ:12.85、18.41、29.22、38.90、73.80、129.13、147.46、149.6、152.53、166.27。
MS(ESI+):241〜243(M+H)+
ジオキサン(10ml)中に1−(6−クロロ−9−メチル−9H−プリン−2−イル)ブタン−1−オール(1.8g、7.47mmol)の溶液に、30重量%のアンモニア水溶液(20ml)を添加した。反応混合物を、70℃のオートクレーブ内にて一晩にわたり撹拌した。溶液を、50℃で大気圧下で濃縮して、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:95/5)により精製した。
収率80%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.93(t、3H、J=7.06)、1.40(m、2H)、1.78(m、2H)、3.77(s、3H)、4.48(m、1H)、4.84(d、1H)、7.31(s、2H)、8.12(s、1H)。
13C NMR(DMSO−d6)δ: 14.95、19.37、30.29、39.99、73.86、118.35、142.33、151.18、156.52、166.43。
MS(ESI+):222(M+H)+
−14℃で、臭素(3.6ml、70.4mmol)は、MeOH/THF(20ml、1/1)、THF(20ml)、およびアセテート・バッファーpH4(20ml)(100mlの水に、4gのナトリウムアセテートを溶かし、氷酢酸でpH 4に調整して得られる)の混合物中に1−(6−アミノ−9−メチル−9H−プリン−2−イル)ブタン−1−オール(1700mg、7.69mmol)が溶解したものに、滴下状に添加した。反応物を、この温度で15分間にわたり撹拌し、次に、RTで10分間にわたり撹拌した。過剰な臭素を、メタ重亜硫酸ナトリウムで除去し、そして反応物を、Na2CO3飽和溶液を添加することによりpH8とした。有機相を、減圧下で濃縮し、そして得られたろ過済みの固体を、さらなる精製なしで以下の反応に使用した。
収率82%。
無水DMF(20ml)中に1−(6−アミノ−8−ブロモ−9−メチル−9H−プリン−2−イル)ブタン−1−オール(1.4g、4.56mmol)の溶液に、CsCO3(5.9g、18.24mmol)を添加し、次に1H−1,2,3−トリアゾール(1.2g、1.0ml、18.24mmol)を添加した。混合物を、90℃で一晩にわたり撹拌した。溶媒を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:93/7)により精製した。
収率30%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.92(t、3H、J=7.18)、1.40(q、2H、J = 8.2)、1.75(m、2H)、3.86(s、3H)、4.50(m、1H)、4.88(d、1H)、7.58(bs、1H)、8.37(s、2H)。
13C NMR(DMSO−d6)δ:14.94、19.37、31.34、39.88、74.06、115.90、138.63、142.27、151.42、156.64、167.72。
MS(ESI+):289(M+H)+
1−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)−ブタン−1−オン(ST4208)
RTで、MnO2(439mg、5.04mmol)を、DCM(4ml)中に1−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)ブタン−1−オール(51mg、0.2mmol)の溶液に添加した。生じた不均一な溶液は、一晩にわたり撹拌した。セライト・パッドでろ過した後、溶媒を、減圧の下で除去し、そして目的の生成物を白色の粉として得られた。
収率40%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:8.4(s、2H)、7.7(bs、2H)、3.9(s、3H)、3.14(t、2H)、1.66(m、2H)、0.95(t、3H)
ESI−MS(m/z):287.1(M+H)+
4−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)−ブタン−2−オン ST4206
0℃で、モレキュラーシーブ4Å(100mg)とPCC(59mg、0.273mmol)は、DCM(1.2ml)中に4−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)−ブタン−2−オール(25mg、0.086mmol)の溶液に添加した。混合物を、RTで1時間にわたり撹拌し、次に、0℃でEt2Oで希釈し、そして30分間にわたり撹拌した。生じた懸濁液を、セライト・パッドでろ過した。ろ過水を、真空下で濃縮し、そして残留物を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH:95/5)により精製して、白色の粉を得た。
収率37%。
1H NMR(CD3CN)δ:8.1(s、2H)、5.9(bs、2H)、3.8(s、3H)、3.07(t、2H)、2.9(t、2H)、2.2(s、3H)。
ESI−MS(m/z):287.1(M+H)+
4−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)−ブタン−2−オン(ST4206)
工程A:ジベンジル−{9−メチル−2−[2−(2,5,5−トリメチル−[1,3]ジオキサン−2−イル)−エチル]−9H−プリン−6−イル}−アミン
i) 不活性雰囲気(Ar)中で、1,2−ジブロモエタン(770μl、8.9mmol)を、THF(75ml)中にMg(3.1g、127.5mmol)の懸濁液に添加した。次に、THF(75ml)中に2−(2−ブロモエチル)−2,5,5−トリメチル−1,3−ジオキサン(8.0ml、42.5mmol)と1,2−ジブロモエタン(3.08ml、36mmol)の溶液を添加し、そして発熱反応が終了した後、生じた反応混合物を、50℃で1時間にわたり加熱した。
ii) Fe(acac)3(315mg、0.89mmol)を、THF(115ml)とNMP(28.5ml)中にジベンジル−(2−クロロ−9−メチル−9H−プリン−6−イル)−アミン(3.24g、8.9mmol)の溶液に添加し、そして生じた反応混合物を、RTで30分間にわたり撹拌した。工程A(i)から得られた、調製したばかりの試薬140mlを、反応混合物に添加し、そして1時間にわたり撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして粗反応混合物を、水中へ注ぎ、AcOEtにより抽出した。複合有機相を、塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、目的の付加物を、褐色の油として量的に得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.85(s、3H)、1.00(s、3H)、1.30(s、3H)、1.89〜2.00(m、2H)、2.85〜2.91(m、2H)、3.47〜3.61(m、4H)、3.80(s、3H)、4.91(brs、2H)、5.40(brs、2H)、7.2〜7.4(m、10H)、7.66(s、1H)。
ESI−MS(m/z):486(M+H)+
0℃で、臭素(0.89ml、17.5mmol)を、20mlのMeOH/THF(1/1)混合物とアセテート・バッファーpH=4(10ml)中にジベンジル−{9−メチル−2−[2−(2,5,5−トリメチル−[1,3]ジオキサン−2−イル)−エチル]−9H−プリン−6−イル}−アミン(1.7g、3.50mmol)の水溶液に、滴下状に添加した。後者のバッファーは、100mlの水に、4gのナトリウムアセテートを溶かし、氷酢酸を添加することによりpH4に調整して得た。反応物を、RTで2時間にわたり撹拌した。過剰な臭素は、メタ重亜硫酸ナトリウムで除去し、そして反応物を、Na2CO3飽和溶液を添加することによりpH8とした。有機溶媒を、減圧下で濃縮し、そして得られたろ過済みの固体を、いかなるさらなる精製なしで以下の工程に使用した。
1H NMR(CDCl3)δ:0.85(s、3H)、1.00(s、3H)、1.30(s、3H)、1.89〜2.00(m、2H)、2.82〜2.89(m、2H)、3.47〜3.61(m、4H)、3.75(s、3H)、4.91(bs、2H)、5.40(bs、2H)、7.20〜7.40(m、10H)。
ESI−MS(m/z):564−566(M+H)+
無水DMF(20ml)中にジベンジル−{8−ブロモ−9−メチル−2−[2−(2,5,5−トリメチル−[1,3]ジオキサン−2−イル)−エチル]−9H−プリン−6−イル}−アミン(1.9g、3.50mmol)の溶液に、K2CO3(0.72g、5.2mmol)を添加し、次に1H−1,2,3−トリアゾール(362mg、5.2mmol)を添加した。混合物を、100℃で一晩にわたり撹拌した。溶媒を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 93/7)により精製した。
収率30%。
1H NMR(CDCl3)δ:0.85(s、3H)、1.00(s、3H)、1.30(s、3H)、1.89〜2.00(m、2H)、2.79〜2.83(m、2H)、3.47〜3.61(m、4H)、3.90(s、3H)、4.91(brs、2H)、5.40(bs、2H)、7.2〜7.4(m、10H)、8.00(s、2H)。
MS(ESI)m/e:553(M+H)+
工程Cから得られた中間体を、標準的なTfOH条件を使用して脱保護し、このことによりシリカゲルクロマトグラフィーの後に目的の付加物を量的に得ることができた。
1H NMR(CD3CN)δ:8.10(s、2H)、5.90(bs、2H)、3.80(s、3H)、3.07(t、2H)、2.90(t、2H)、2.20(s、3H)。
ESI−MS(m/z):287(M+H)+
ヘルマン触媒(8mg、0.008mmol、0.08eq)、Bu4NBr(8mg、0.025mmol、0.25eq)、NaOAc(9mg、0.11mmol、1.1eq)、および3−ブテン−2−オール(13μl、0.15mmol、1.5eq)を、NMP(1ml)中に(2−クロロ−9−メチル−8−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−6−イル)−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(49mg、0.10mmol)の溶液に添加した。生じた反応混合物を、100℃で16時間にわたり加熱し、そしてさらなるヘルマン触媒、Bu4NBrおよびNaOAcは同一の割合で、さらなる3eqの3−ブテン−2−オールとともに添加した。RTまで冷却する前に、140℃で22時間にわたり撹拌を続けた。生じた粗懸濁液を、AcOEtで希釈して、そして固体を濾去した。有機相を、H2Oで洗浄して、次にNa2SO4で乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、分取薄層クロマトグラフィーによる精製により、目的の4−{6−[ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−9−メチル−8−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル}−ブタン−2−オンの白色固体を得ることができた。
収率42%。
1H NMR(CDCl3)δ:2.12(s、3H)、2.94(t、2H)、3.16(t、2H)、3.78(s、6H)、3.94(s、3H)、4.85(bs、2H)、5.39(bs、2H)、6.82(d、4H)、7.18(d、4H)、7.94(s、2H)。
本発明の化合物は、A2a受容体を阻害するその能力に関して、競合結合アッセイにおいて検証された。
A2a受容体阻害
方法
HEK293細胞培養と膜調製
安定してヒト・アデノシンA2a受容体遺伝子を発現するHEK293細胞(PerkinElmer、ボストン、マサチューセッツ州、USA、cat. RBHA2AC)を、ファルコン・フラスコ内でDMEM(Cambrex、ベルビエ、ベルギー)中において、10%FBS(Cambrex)、1mmol/lのピルビン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス、ミズーリ州、USA)、0.4mg/mlのG418(Sigma−Aldrich)を添加し、37℃で5%CO2雰囲気で培養した。放射性リガンド結合実験に関して、細胞を、80%コンフルーエンスで、2mmol/lのEDTAを含む5mmol/lのTris−HCl(Sigma−Aldrich)、pH 7.4内に採取して、数を計測し、PBS(Cambrex)で洗浄して、50mmol/lのTris-HCl、pH7.4、10mmol/l、MgCl2(Sigma−Aldrich)を含む培養用バッファーA中に再懸濁し、Ultra Turrax T25を使用してホモジナイズした。その膜を、遠心分離にかけて、再度ホモジナイズし、最終的なペレットを、使用するまで−80℃で保存した。競合結合アッセイの前に、ペレットを、好ましいタンパク質濃度でバッファーA中に再懸濁し、そして膜懸濁液を、内在性アデノシンを除去するために、37℃で30分間にわたり、2U/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA、Sigma−Aldrich)とともに培養した。
膜懸濁液のタンパク質濃度は、標準としてウシ・アルブミンを用いるBradford法(Pierce、ロックフォード、イリノイ州、USA)を使用して定量された。競合結合実験は、96ウェル・フィルター・プレート(MultiScreen system、cat. MAFBN0B10、Millipore、ビルリカ、マサチューセッツ州、USA)において、様々な濃度(範囲は10−5から10−11 mol/l)の検証化合物および参照化合物の存在下で、単一濃度のA2aアンタゴニスト[3H]ZM241385(Biotrend、ケルン、ドイツ)(2nmol/l)とともに、膜(サンプル中5〜10μgのタンパク質)を培養することにより行い、培養は4℃で1時間にわたり、好適なバッファー(50mmol/lのTris−HCl、pH 7.4、10mmol/lのMgCl2)で200μl/ウェルの全量であった。非特異的な結合は、10μmol/lのタグ無し(cold)ZM241385(Tocris、エリスヴィル、ミズーリ州、USA)の存在下で定量された。培養終了後、結合放射性リガンドと遊離放射性リガンドを、Milliporeろ過装置(MultiScreenHTS vacuum manifold)を使用して、96ウェル・フィルター・プレートをろ過して分離した。次に、フィルター・プレートを、氷冷のバッファー(50mmol/lのTris−HCl、pH 7.4)で数回洗浄し、そしてフィルターに結合している放射線を、30μl/ウェルのOptiPhase SuperMix scintillation cocktail(PerkinElmer)添加後にMicroBeta counter(PerkinElmer)を使用して測定した。4つの実験は、JANUSR automated workstation(Perkin Elmer)により、三連で行った。
A1受容体の阻害
方法
競合結合実験を、96ウェル・フィルター・プレート(MultiScreen system、cat # MAFBN0B10、Millipore、ビルリカ、マサチューセッツ州、USA)において、様々な濃度(範囲は10−5から10−10 M)のタグ無しのDPCPX、ST4206、およびST4208の存在下で、単一濃度の[3H]DPCPX(1.7 nmol/l)(Perkin Elmer)とともに、ヒト・アデノシンA1受容体(cat.ES−010−M400UA、Perkin Elmer、ボストン、マサチューセッツ州、USA)を安定して導入されたCHO−K1細胞からの膜を培養することにより行い、培養は25℃で60分間にわたり、25mmol/lのHepes、5mmol/lのMgCl2、1mmol/lのCaCl2、100mmol/lのNaCl、pH7.4(すべてSigma−Aldrich)により200μl/ウェルの全量であった。非特異的な結合を、250μmol/lのタグ無しDPCPX(8−シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチン、Sigma−Aldrich)の存在下で定量した。培養終了後、結合放射性リガンドと遊離放射性リガンドは、Milliporeろ過装置(MultiScreenHTS vacuum manifold)を使用して、96ウェル・フィルター・プレートをろ過することにより分離した。フィルター・プレートを、氷冷のバッファー(50mmol/lのTris−HCl、pH 7.4)で数回洗浄し、そしてフィルターに結合している放射線を、30μl/ウェルのOptiPhase SuperMix scintillation cocktail(PerkinElmer)添加後にMicroBeta counter(PerkinElmer)を使用して測定した。
本発明の化合物を、A2Aアゴニスト5’−N−エチルカルボキサミドアデノシン(NECA)によって誘発されるcAMP蓄積を阻害するその能力を評価するために検証した。
cAMPの定量を、メーカーの使用説明書に従い、酵素免疫測定装置(cat. RPN2255、Amersham Biosciences)を使用して行った。安定してヒト・アデノシンA2a受容体遺伝子を発現するHEK293細胞(PerkinElmer、ボストン、マサチューセッツ州、USA、cat. RBHA2AC)を、ファルコン・フラスコ内でDMEM(Cambrex、ベルビエ、ベルギー)中において、10%FBS(Cambrex)、1mmol/lのピルビン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス、ミズーリ州、USA)、および0.4mg/mlのG418(Sigma−Aldrich)を添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で培養した。細胞を、検証化合物へ曝露する48時間前に、103細胞/ウェルの濃度で、96ウェル・プレートに固定した。化合物により細胞を刺激する前に、細胞を、0.5mmol/lのホスホジエステラーゼ阻害剤Ro 20−1724(Sigma−Aldrich)と2U/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA、Sigma−Aldrich)により、37℃で10分間にわたり処理した。次に、その溶媒を、スカラー(scalar)濃度(10−10〜10−4 mol/l)の検証化合物を含む37℃の新しい溶媒と交換し、そして10分後に、100nmol/lのNECAを添加した。20分後に、cAMPを抽出して、定量した。
本発明の化合物の選択性プロフィールを評価するために、本化合物の内3つ(ST3829、ST3932、およびST4023)を、51個の異なる受容体のやり取りへのアフィニティーに関して特徴づけを行った。51個のアッセイの大部分は、以下のタイプのヒトの組み換え型受容体であった:非ペプチド受容体ファミリーに属するアデノシン、アドレナリン、カンナビノイド、ドーパミン、GABA、ヒスタミン、メラトニン、ムスカリン、プロスタノイド、およびセロトニンの受容体;ペプチド受容体ファミリーに属するアンギオテンシンII、ブラジキニン(bradychinin)、ケモカイン、コレシストキニン(cholecistokinin)、エンドセリン、ガラニン、メラノコルチン(melacortin)、ニューロキニン、ニューロペプチドY、ニューロテンシン、オピオイドとオピオイド様、ソマトスタチン、血管作動性腸ペプチド、およびバソプレシンの受容体; イオンチャンネル・ファミリーに属するCa2+チャンネル、K+チャネル、およびNa+チャネル、ならびにアミン輸送体受容体ファミリーに属するドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン。これらの3つの化合物を、10μM濃度で検証した。興味深いことに、それらのどれもが、上記で述べた受容体のいずれに対しても、いかなる実質的なアフィニティーを示さなかった。
ハロペリドール誘発性カタレプシーのマウス・モデル
ST3829、ST3932、およびST4023を、マウスにおいてハロペリドールによって誘発されたカタレプシーに拮抗するその能力を評価するために検証した。
ハロペリドール(2mg/kg)を、ST3932またはST4206の経口投与の2.5時間前に、CD1マウスに腹腔内投与した。後者は、10、20、または40mg/kgの用量で投与した。
すべてのデータを、個体値と平均値の両方として表し、秒でのカタレプシー時間の平均値プラスあるいはマイナス標準誤差(平均値±SEM)で表した。統計解析は、sigma statプログラムを使用して行われた。7時間にわたるAUCを計算した後、一元配置分散分析を使用し、次に、Dunnett検定を使用した。ベース時間は、統計学的に考慮されなかった、その理由としては、この時点は、カタレプシーがすべての動物においてうまく誘発されたことを確認することのみに使用されたためである。
ST3932とST4206の両者は、ハロペリドールによって誘発されたカタレプシーに、用量依存的に有意に拮抗した(図1および図2)。
L−DOPA抗パーキンソン病活性の増強
抱水クロラール(400mg/kg)麻酔下のラット(Sprague Dawley)は、Kopf定位固定装置に置かれた。6−OHDAを、ステンレス製カニューレによって、Pellegrinoアトラスに従って座標A=−2.2、L=+1.5、およびV=−7.8で、左の内側前脳束に注射した。偽投与(sham)ラットを含むすべてのラットは、ノルアドレナリン作用性ニューロンの損傷を防止するために、麻酔の10分前に、デシプラミン(10mg/kg)を投与された。
パーキンソン病の6−OHDAラット・モデルにおいて、アデノシンA2a受容体アンタゴニストは、L−DOPAによって誘発された回転挙動を増加させ、抗パーキンソン病効果を示した。本研究において、L−DOPAの閾値容量とともにラットに投与されたST3932およびST4206は、L−DOPAによって誘発された反対側回転挙動を増加させ、顕著な抗パーキンソン病活性を示した。
Claims (15)
- 一般式I
R1=は、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルであり;
R2は、式R9−(CHR8)p−(CR6R7)m−(CR4R5)n−の基であり;
式中
R4、R6、およびR8は、独立してH、水酸基、またはカルボニルを意味する=Oであり;
R5、R7、およびR9は、独立してHまたは非存在であり;
m、n、およびpは、独立して0と2の間に含まれる整数であり;
m+n+p>4である;
R3は、NH2、NHR10である;
式中、R10は、C1−C6アルキルまたはC1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C3アルコキシアルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、ここで前記アミノ基は1または2のC1−C3アルキル基で任意に置換され、前記アルキル基は直鎖状または分枝状である;C6−C14アリールまたはC6−C14アリール(C1−C6)アルキル、ここで前記アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和のアルコキシ、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルで一または二置換されるアミノからなる群から選択される、同一であるか異なる1以上の置換基により任意に置換されている;
ただし、R4、R6、およびR8は、同時にすべてがHではない]を有する化合物、それらの光学的に活性な形態、例えば鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそのラセミ体、ならびにそれらの医薬的に許容され得る塩。 - n=2、m=1、およびp>1である、請求項1に記載の化合物。
- R6が、OH、またはカルボニルを意味する=Oである、請求項1または2のいずれかに記載の化合物。
- n=1およびR4が、OH、またはカルボニルを意味する=Oである、請求項1に記載の化合物。
- 4−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)ブタン−1−オール、(S)−4−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)ブタン−2−オール、1−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)ブタン−1−オール、4−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)−ブタン−2−オン、4−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)ブタン−2−オール、(R)−4−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)ブタン−2−オール、1−(6−アミノ−9−メチル−8[1,2,3]トリアゾール−2−イル−9H−プリン−2−イル)−ブタン−1−オンから成る群に含まれる、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から5に記載の少なくとも一つの化合物を活性成分として、医薬的に許容される少なくとも一つのビヒクルおよび/または賦形剤とともに混合物中に含む、医薬組成物。
- 請求項1から5に記載の少なくとも一つの化合物を、医薬的に許容される少なくとも一つのビヒクルおよび/または賦形剤とともに混合することを含む、請求項6に記載の医薬組成物の製造方法。
- A2A受容体活性の調節が患者の健康を改善する、病的状態を治療するための医薬製造における、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記病的状態が、運動障害である、請求項8に記載の使用。
- 前記運動障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ウィルソン病、またはハレルフォルデン・スパッツ病である、請求項9に記載の使用。
- 前記病的状態が、神経変性プロセスに任意に関連する脳虚血である、請求項8に記載の使用。
- L−DOPAと併用される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- パーキンソン病を治療するための医薬製造のための、請求項12に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物
[ここで、
R2は、式 R9−(CHR8)p−(CR6R7)m−(CR4R5)n−の基であり;
R4およびR5は、Hであり;
R6およびR8は、いずれの発生においても、独立してHまたはカルボニルを意味する=Oであり;R6およびR8の少なくとも1つは、カルボニルを意味する=Oであり;
R7およびR9は、いずれの発生においても、独立してHであるか、または前記R6基または前記R8基と結合する関連炭素原子がカルボニル結合に関与する場合には非存在であり;
mおよびpは、独立して0と2の間に含まれる整数であり;
nは、1または2であり;
m+n+p>4である]
を合成するための方法であって、
式II
R1は、C1−C6の直鎖状または分枝状のアルキルであり;
R11は、N(R13)2であり;
R13は、ベンジル、p−(MeO)−ベンジル、p−(Cl)−ベンジル、またはp−(Br)−ベンジルであり;
R12は、Clである]の化合物と、
化学式IV
Xは、ClまたはBrであり;
R6bおよびR6cは、いずれの発生においても、独立して両方がHであるか、またはそれらが結合する炭素原子とともに、2以上のメチル基によって任意に置換される1,3−ジオキサン基を形成し、少なくとも1つの発生は、2以上のメチル基によって任意に置換された1,3−ジオキサン基であり;
qは、0と3の間に含まれる整数であり;
rおよびsは、独立して1と3の間に含まれる整数であり;
q+r+s>4である]の化合物を、
0℃から室温の温度範囲で、THFまたはNMPといった非プロトン性溶媒中のFe(acac)3存在下で、反応させるステップを含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09155690.2 | 2009-03-20 | ||
EP09155690 | 2009-03-20 | ||
PCT/EP2010/053554 WO2010106145A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-03-18 | Oxidated derivatives of triazolypurines useful as ligands of the adenosine a2a receptor and their use as medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012520854A true JP2012520854A (ja) | 2012-09-10 |
JP5648044B2 JP5648044B2 (ja) | 2015-01-07 |
Family
ID=40941572
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012500259A Active JP5648044B2 (ja) | 2009-03-20 | 2010-03-18 | アデノシンa2a受容体のリガンドとして有用なトリアゾリルプリンの酸化誘導体とその薬剤としての使用 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9133197B2 (ja) |
EP (1) | EP2408775B1 (ja) |
JP (1) | JP5648044B2 (ja) |
AR (1) | AR075894A1 (ja) |
DK (1) | DK2408775T3 (ja) |
ES (1) | ES2542555T3 (ja) |
HR (1) | HRP20150766T1 (ja) |
HU (1) | HUE025704T2 (ja) |
PL (1) | PL2408775T3 (ja) |
PT (1) | PT2408775E (ja) |
SI (1) | SI2408775T1 (ja) |
SM (1) | SMT201500174B (ja) |
TW (1) | TWI473809B (ja) |
WO (1) | WO2010106145A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20200055126A (ko) * | 2017-09-28 | 2020-05-20 | 씨스톤 파마슈티컬즈 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 | A2a수용체 억제제로서의 축합 고리 유도체 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20200172628A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
AU2018290237A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-01-16 | Novartis Ag | Antibody molecules to CD73 and uses thereof |
KR20200089286A (ko) | 2017-11-16 | 2020-07-24 | 노파르티스 아게 | 조합 요법 |
WO2019108900A1 (en) | 2017-11-30 | 2019-06-06 | Novartis Ag | Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof |
KR102495666B1 (ko) | 2018-03-14 | 2023-02-06 | 서피스 온콜로지, 인크. | Cd39에 결합하는 항체 및 이의 용도 |
TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Entpd2抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
WO2019232244A2 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
EP3802611A2 (en) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Novartis AG | Binding molecules against bcma and uses thereof |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
AU2019402189B2 (en) | 2018-12-20 | 2023-04-13 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
KR20210129671A (ko) | 2019-02-15 | 2021-10-28 | 노파르티스 아게 | 3-(1-옥소-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 |
EP3924055B1 (en) | 2019-02-15 | 2024-04-03 | Novartis AG | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
WO2021055329A1 (en) | 2019-09-16 | 2021-03-25 | Surface Oncology, Inc. | Anti-cd39 antibody compositions and methods |
TW202124446A (zh) | 2019-09-18 | 2021-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 與entpd2抗體之組合療法 |
JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Entpd2抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
TW202128752A (zh) | 2019-09-25 | 2021-08-01 | 美商表面腫瘤學公司 | 抗il﹘27抗體及其用途 |
EP4077389A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Novartis AG | Combination of anti tim-3 antibody mbg453 and anti tgf-beta antibody nis793, with or without decitabine or the anti pd-1 antibody spartalizumab, for treating myelofibrosis and myelodysplastic syndrome |
JP2023531676A (ja) | 2020-06-23 | 2023-07-25 | ノバルティス アーゲー | 3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン誘導体を含む投与レジメン |
JP2023536164A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-23 | ノバルティス アーゲー | ヘテロアリール置換3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン誘導体及びその使用 |
EP4240491A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-13 | Novartis AG | Cd19 binding molecules and uses thereof |
EP4284510A1 (en) | 2021-01-29 | 2023-12-06 | Novartis AG | Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11263789A (ja) * | 1998-01-05 | 1999-09-28 | Eisai Co Ltd | プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンa2受容体拮抗剤 |
WO2003020723A1 (fr) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derive de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine |
JP2004502640A (ja) * | 2000-02-10 | 2004-01-29 | ニューヨーク・ユニバーシティ | 肝繊維症、硬変症および脂肪肝を治療および予防するアデノシンa2a受容体拮抗薬 |
JP2005500355A (ja) * | 2001-07-31 | 2005-01-06 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | アデノシンA2a受容体のリガンドとして有用なトリアゾリル−イミダゾピリジンおよびトリアゾリルプリンの誘導体およびその薬物としての使用 |
WO2006129626A1 (ja) * | 2005-05-30 | 2006-12-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | [1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン誘導体の製造法 |
JP2008526911A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | A2a受容体アゴニストとしてのプリン誘導体 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1054012B1 (en) | 1998-01-05 | 2003-06-11 | Eisai Co., Ltd. | Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes |
KR100694684B1 (ko) * | 1999-07-02 | 2007-03-13 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 축합 이미다졸 화합물 및 당뇨병 치료약 |
EP1401837B1 (en) * | 2001-06-29 | 2005-10-19 | Cv Therapeutics, Inc. | Purine derivatives as a2b adenosine receptor antagonists |
-
2010
- 2010-03-18 SI SI201030983T patent/SI2408775T1/sl unknown
- 2010-03-18 ES ES10709526.7T patent/ES2542555T3/es active Active
- 2010-03-18 WO PCT/EP2010/053554 patent/WO2010106145A1/en active Application Filing
- 2010-03-18 PT PT107095267T patent/PT2408775E/pt unknown
- 2010-03-18 DK DK10709526.7T patent/DK2408775T3/en active
- 2010-03-18 JP JP2012500259A patent/JP5648044B2/ja active Active
- 2010-03-18 PL PL10709526T patent/PL2408775T3/pl unknown
- 2010-03-18 EP EP10709526.7A patent/EP2408775B1/en active Active
- 2010-03-18 US US13/257,750 patent/US9133197B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-18 HU HUE10709526A patent/HUE025704T2/en unknown
- 2010-03-19 TW TW99108187A patent/TWI473809B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-03-19 AR ARP100100883A patent/AR075894A1/es unknown
-
2015
- 2015-07-13 HR HRP20150766TT patent/HRP20150766T1/hr unknown
- 2015-07-20 SM SM201500174T patent/SMT201500174B/xx unknown
- 2015-08-10 US US14/822,252 patent/US20160002244A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11263789A (ja) * | 1998-01-05 | 1999-09-28 | Eisai Co Ltd | プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンa2受容体拮抗剤 |
JP2004502640A (ja) * | 2000-02-10 | 2004-01-29 | ニューヨーク・ユニバーシティ | 肝繊維症、硬変症および脂肪肝を治療および予防するアデノシンa2a受容体拮抗薬 |
JP2005500355A (ja) * | 2001-07-31 | 2005-01-06 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | アデノシンA2a受容体のリガンドとして有用なトリアゾリル−イミダゾピリジンおよびトリアゾリルプリンの誘導体およびその薬物としての使用 |
WO2003020723A1 (fr) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derive de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine |
JP2008526911A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | A2a受容体アゴニストとしてのプリン誘導体 |
WO2006129626A1 (ja) * | 2005-05-30 | 2006-12-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | [1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン誘導体の製造法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20200055126A (ko) * | 2017-09-28 | 2020-05-20 | 씨스톤 파마슈티컬즈 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 | A2a수용체 억제제로서의 축합 고리 유도체 |
KR102254660B1 (ko) | 2017-09-28 | 2021-05-24 | 씨스톤 파마슈티컬즈 (상하이) 컴퍼니 리미티드 | A2a수용체 억제제로서의 축합 고리 유도체 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SI2408775T1 (sl) | 2015-08-31 |
SMT201500174B (it) | 2015-10-30 |
PT2408775E (pt) | 2015-08-05 |
ES2542555T3 (es) | 2015-08-06 |
EP2408775B1 (en) | 2015-06-17 |
DK2408775T3 (en) | 2015-07-27 |
AR075894A1 (es) | 2011-05-04 |
PL2408775T3 (pl) | 2015-10-30 |
JP5648044B2 (ja) | 2015-01-07 |
US9133197B2 (en) | 2015-09-15 |
TWI473809B (zh) | 2015-02-21 |
US20120053191A1 (en) | 2012-03-01 |
TW201100425A (en) | 2011-01-01 |
HRP20150766T1 (hr) | 2015-08-14 |
WO2010106145A1 (en) | 2010-09-23 |
HUE025704T2 (en) | 2016-04-28 |
US20160002244A1 (en) | 2016-01-07 |
EP2408775A1 (en) | 2012-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5648044B2 (ja) | アデノシンa2a受容体のリガンドとして有用なトリアゾリルプリンの酸化誘導体とその薬剤としての使用 | |
KR102468319B1 (ko) | 아자-피리돈 화합물 및 이의 용도 | |
IL186409A (en) | Compound of 1-methyl-1h-imidazole-4- carboxylic acid (3-chloro-4-fluoro-benzyl)-(3-methyl-3-aza-bicyclo(3.1.0) hex-6-ylmethyl)-amide and pharmaceutical compositions comprising bicyclic(3.1.0) heteroaryl amides | |
JP7051853B2 (ja) | ヘテロアリールフェノキシベンズアミドカッパオピオイドリガンド | |
EP2919779B1 (en) | Cannabinoid receptor mediating compounds | |
JP5916746B2 (ja) | 認知障害を処置するためのピリダジン誘導体、組成物、および方法 | |
US20140303174A1 (en) | Pyridazine derivatives as EAAT2 Activators | |
US10308620B2 (en) | Muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators | |
EP1256576A1 (en) | Fused imidazolium derivatives | |
TW201623224A (zh) | 胺基羰基胺基甲酸酯化合物 | |
Ngo et al. | Potent human glutaminyl cyclase inhibitors as potential anti-Alzheimer’s agents: Structure-activity relationship study of Arg-mimetic region | |
CN116327950A (zh) | 组合物用于治疗神经退行性疾病的神经精神症状的用途 | |
US20140343295A1 (en) | Novel 6-pyrazolylamido-3-substituted azabicyclo[3.1.0]hexane compounds as calcium channel inhibitors | |
Tormählen et al. | Design and synthesis of highly selective brain penetrant p38α mitogen-activated protein kinase inhibitors | |
US20020143023A1 (en) | Dihydropyrimidine compounds and compositions containing the same | |
JP2011522813A (ja) | 低分子レプチン受容体修飾因子 | |
Peng et al. | Discovery of oxazoline enhancers of cellular progranulin release | |
JP6541777B2 (ja) | 神経変性障害およびアルツハイマー病の治療における使用ための二重阻害剤化合物 | |
KR20210031867A (ko) | 5-[[4-[2-[5-아세틸피리딘-2-일]에톡시]벤질]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염의 용도 | |
CN112313230B (zh) | 用于治疗、缓解或预防与Tau聚集体相关的病症的新型化合物 | |
WO2018085491A1 (en) | 5ht1f receptor agonists and mitochondrial biogenesis | |
US20220185813A1 (en) | Modulators of ampa receptor signaling | |
US20200087264A1 (en) | Novel selective ligand for dopamine d3 receptor, preparation method therefor, and pharmaceutical application thereof | |
EP2647630A1 (en) | Biguanide derivative compound | |
JP2020520952A (ja) | 組成物、使用方法、及び治療方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130314 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140610 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140909 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141028 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141110 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5648044 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |