JP7051853B2 - ヘテロアリールフェノキシベンズアミドカッパオピオイドリガンド - Google Patents
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Description
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシ、C1~C3アルキルおよびC1~C3アルコキシからなる群から選択され;R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシからなる群から選択され;ここで前記C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシは、任意選択で1~3個のフルオロで置換されていてもよく;R9は、出現ごとに、独立して、フルオロ、C1~C3アルキルおよびC1~C6アルコキシから選択され、ここで前記C1~C3アルキルおよびC1~C6アルコキシは、任意選択で1~3個のフルオロで置換されていてもよい)
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
(1)治療有効量の実施態様のいずれかに記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体を、それを必要とする患者に投与することによって、カッパオピオイド受容体を調節する(例えばカッパオピオイド受容体に拮抗する)方法。
(3)哺乳動物、好ましくはヒトにおける、神経疾患(例えば脊髄小脳変性症症候群、パーキンソン病(すなわちパーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア;認知障害;または睡眠障害)または精神障害(例えば不安;虚偽性障害;衝動調節障害;気分障害;精神運動障害;精神病性障害;薬物依存性;摂食障害;および小児の精神障害)を処置するための方法であって、治療有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む、上記方法;
(4)食物摂取および/または摂食障害(例えば回避/制限性食物摂取障害、神経性無食欲、神経性食欲亢進、無茶食い障害)または肥満症を処置するための方法;および
(5)物質乱用障害、例えば嗜癖、例えば離脱中のネガティブな感情状態、加えて再発性の嗜癖などを処置するための方法であって、物質嗜癖としては、これらに限定されないが、アルコール、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、オピオイド、カンナビノイド(マリファナ)、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬またはニコチン(タバコ)嗜癖が挙げられる、上記方法。
本発明の他の特徴および利点は、本発明を記載するこの明細書と添付の特許請求の範囲から明らかであると予想される。上述および口述される詳細な説明はいずれも単なる例示にすぎず、特許請求された本発明の限定ではないことが理解されるものとする。
「食物摂取および摂食障害」は、本明細書で使用される場合、患者の摂食行動やそれに関連する思考および感情において乱れが生じる疾患を指す。食物摂取および摂食障害の代表例としては、過食、神経性食欲亢進、神経性無食欲、回避/制限性食物摂取障害、無茶食い障害、強迫性のダイエット、睡眠関連摂食障害、異食症、プラダー-ウィリー症候群、および夜食症候群が挙げられる。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有していてもよい。本発明の化合物の炭素-炭素結合は、本明細書において実線(-)、実線のくさび
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導された塩の形態で使用することができる。特定の化合物によっては、本化合物の塩は、様々な温度および湿度における医薬品安定性の強化、または望ましい水または油への溶解度などの塩の物理的特性の1つまたはそれより多くによって有利な場合がある。一部の場合において、化合物の塩はまた、本化合物の単離、精製、および/または解析解を助けるものとしても使用することができる。
また本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。したがって、それ自身薬理活性がほとんどない可能性がある本発明の化合物の特定の誘導体は、体に、または体の上に投与されたときに、例えば加水開裂によって、望ましい活性を有する本発明の化合物に変換することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、ACS Symposium Series(T. HiguchiおよびV. Stella)および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987(E. B. Roche編、米国薬剤師会(American Pharmaceutical Association))に見出すことができる。本発明に係るプロドラッグは、例えば、式Iのいずれかの化合物中に存在する適切な官能性を、例えばH. Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985)に記載されるように「前駆部分」として当業者公知の特定の部分と置き換えることによって生産することができる。
用語「粉末X線回折パターン」または「PXRDパターン」は、実験的に観察された回折パターン図またはそれから誘導されたパラメーターを指す。粉末X線回折パターンは、ピーク位置(横座標)とピーク強度(縦座標)によって特徴付けられる。
本発明の第1の形態の第4の実施態様は、R4が、
R5およびR6が、それぞれ水素であり、R7が、メチルまたはメトキシである、第1の形態の第3の実施態様の化合物;またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の第1の形態の第6の実施態様は、Xが、Oである第1の形態の第5の実施態様の化合物;またはその医薬的に許容される塩である。
R7は、メチルまたはメトキシであり;R8は、メチルまたは水素である)
の第6の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の第1の形態の第9の実施態様は、式Ic
R5およびR6は、それぞれ水素であり;R7は、メチルまたはメトキシであり;R8は、メチルまたは水素である)
の第1の形態の第8の実施態様の化合物;またはその医薬的に許容される塩である。
式Iの化合物(その医薬的に許容される塩を含む)は、カッパオピオイド調節因子である。一部の実施態様において、式Iの化合物は、カッパオピオイドアンタゴニストである[すなわち、カッパオピオイド受容体と結合し(それに親和性を有し)、それを不活性化する]。本明細書で使用されるように、化合物に言及する場合、用語「カッパオピオイド調節因子」または「カッパオピオイドアンタゴニスト」は、それぞれカッパオピオイド受容体調節因子またはカッパオピオイド受容体アンタゴニストである化合物を指す(すなわち、オピオイド受容体のサブタイプ間で必ずしも完全に選択的であるとは限らない;例えば、本化合物は、カッパオピオイド受容体に選択的、またはより高度に選択的であり得るが、特に密接に関連するミューオピオイド受容体に対して必ずしもそうではない場合がある)。
投薬レジメンは、最適な望ましい応答が提供されるように調整することができる。例えば、単回のボーラスが投与されてもよいし、長期にわたり数回に分けた用量が投与されてもよいし、または治療状況の緊急性で示されるように用量を相対的に低減または増加させてもよい。投与しやすさや投薬量の均一性のために投薬量単位形態の非経口組成物を製剤化することが有利な場合がある。投薬量単位形態は、本明細書で使用される場合、処置しようとする哺乳類対象のための単位的な投薬形態として適した物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要な医薬用担体と共同して望ましい治療作用を生じるように計算された予め決定された量の活性化合物を含有する。本発明の投薬量単位形態の仕様は、治療剤の固有の特徴や達成しようとする特定の治療または予防作用などの様々な要因によって決定される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、ヒトを処置するのに使用することができる。
(i)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル塩酸塩(ARICEPT、MEMAC);またはアデノシンA2A受容体アンタゴニスト、例えばプレラデナント(SCH420814)またはSCH412348;
(ii)アミロイド-β(またはそのフラグメント)、例えば汎HLA DR結合エピトープにコンジュゲートしたAβ1~15(PADRE)およびACC-001(エラン(Elan)/ワイス(Wyeth));
(iii)アミロイド-βに対する抗体(またはそのフラグメント)、例えばバピネオズマブ(AAB-001としても公知)およびAAB-002(ワイス/エラン);
(iv)アミロイドを低減または阻害する薬剤(例えばアミロイドの生産、蓄積および線維化を低減する薬剤など)、例えばコロストリニンおよびビスノルシムセリン(BNCとしても公知);
(v)アルファ-アドレナリン作動性受容体作動薬、例えばクロニジン(CATAPRES);
(vi)ベータ-アドレナリン受容体ブロッキング剤(ベータブロッカー)、例えばカルテオロール;
(vii)抗コリン作用薬、例えばアミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP);
(viii)抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン(TEGRETOL、CARBATROL);
(ix)抗精神病薬、例えばルラシドン(SM-13496としても公知;大日本住友製薬株式会社);
(x)カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニルバジピン(ESCOR、NIVADIL);
(xi)カテコールO-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、例えばトルカポン(TASMAR);
(xii)中枢神経系刺激薬、例えばカフェイン;
(xiv)ドーパミン受容体アゴニスト、例えばアポモルフィン(APOKYN);
(xv)ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えばテトラベナジン(NITOMAN、XENAZINE、ドーパミンD2アンタゴニスト、例えばクエチアピン);ドーパミンD3アンタゴニストまたは部分アゴニスト、例えばBP897、PG619、YQA14、RGH188(カリプラジン)、[3H]LS-3-134、SB277011A、GSK598809、ブスピロン(Buspar(登録商標))、NGB2904、CJB090、PG01037、PG622、R-PG648、BAK2-66、S33138、BP1.4979、SR21502;
(xiii)コルチコステロイド、例えばプレドニゾン(STERAPRED、DELTASONE);
(xvi)ドーパミン再取り込み阻害剤、例えばマレイン酸ノミフェンシン(MERITAL);
(xvii)ガンマ-アミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト、例えばバクロフェン(LIORESAL、KEMSTRO);
(xviii)ヒスタミン3(H3)アンタゴニスト、例えばシプロキシファン;
(xix)免疫調節因子、例えばグラチラマー酢酸塩(コポリマー-1;COPAXONEとしても公知);
(xx)免疫抑制剤、例えばメトトレキセート(TREXALL、RHEUMATREX);
(xxi)インターフェロン、例えばインターフェロンベータ-1a(AVONEX、REBIF)およびインターフェロンベータ-1b(BETASERON、BETAFERON)など;
(xxii)単独の、またはDOPAデカルボキシラーゼ阻害剤(例えば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))と組み合わせた、レボドパ(またはそのメチルまたはエチルエステル);
(xxiii)N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えばメマンティン(NAMENDA、AXURA、EBIXA);
(xxiv)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、例えばセレギリン(EMSAM);
(xxv)ムスカリン様受容体(特にM1サブタイプ)アゴニスト、例えば塩化ベタネコール(DUVOID、URECHOLINE);
(xxvi)神経保護薬、例えば2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-オンオキシム;
(xxvii)ニコチン様受容体アゴニスト、例えばエピバチジン;
(xxviii)ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害剤、例えばアトモキセチン(STRATTERA);
(xxix)ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、例えば、PDE9阻害剤、例えばBAY73-6691(バイエル社(Bayer AG))およびPDE10(例えば、PDE10A)阻害剤、例えばパパベリン;
(xxx)他のPDE阻害剤、例えば(a)PDE1阻害剤(例えば、ビンポセチン)、(b)PDE2阻害剤(例えば、エリスロ-9-(2-ヒドロキシ-3-ノニル)アデニン(EHNA))、(c)PDE4阻害剤(例えば、ロリプラム)、および(d)PDE5阻害剤(例えば、シルデナフィル(VIAGRA、REVATIO))など;
(xxxi)キノリン、例えばキニン(例えばその塩酸塩、二塩化水素化物、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩など);
(xxxii)β-セクレターゼ阻害剤、例えばWY-25105;
(xxxiii)γ-セクレターゼ阻害剤、例えばLY-411575(リリー(Lilly));
(xxxiv)セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン)1A(5-HT1A)受容体アンタゴニスト、例えばスピペロン;
(xxxv)セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン)4(5-HT4)受容体アゴニスト、例えばPRX-03140(エピックス);
(xxxvi)セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン)6(5-HT6)受容体アンタゴニスト、例えばミアンセリン(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL);
(xxxvii)セロトニン(5-HT)再取り込み阻害剤、例えばアラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL);
(xxxviii)栄養因子、例えば神経成長因子(NGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF;ERSOFERMIN)、ニューロトロフィン-3(NT-3)、カルジオトロフィン-1、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ノイブラスチン(neublastin)、メテオリン、およびグリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、および栄養因子の生産を刺激する薬剤、例えばプロペントフィリンなど;
(xxxix)様々な薬物嗜癖の処置で使用される薬物、例えばメタドン、ブプレノルフィン(Suboxone(登録商標)およびSubutex(登録商標))、ナロキソン(Narcan(登録商標)、Evzio(登録商標))、ナルトレキソン(ReVia(登録商標))、レボアルファアセチルメタドール(LAAM)、ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標)、Buproban(登録商標)、Aplenzin(登録商標)、Budeprion(登録商標)、Zyban(登録商標))、バレニクリン(Chantix(登録商標))、ニコチンパッチまたはガム、アカンプロセート(Campral(登録商標))、ジスルフィラム(Antabuse(登録商標))およびトピラメート(Topamax(登録商標))。
式Iの化合物は、当業者によく知られている有機化学、または修飾および形質転換の分野において公知の合成方法と共に、後述される方法によって調製することができる。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、または当業界において公知の慣例的な方法[例えばCompendium of Organic Synthetic Methods、I~XII巻(Wiley-Interscienceによって出版された)などの標準的な参考書で開示された方法]によって調製することができる。好ましい方法としては、これらに限定されないが、後述されるものが挙げられる。
(i)式Iの化合物を望ましい酸または塩基と反応させること;
(ii)式Iの化合物の好適な前駆体から酸または塩基不安定性の保護基を除去すること、または望ましい酸または塩基を使用して、好適な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環すること、または
(iii)適切な酸または塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを用いて、式Iの化合物のある塩を別のものに変換すること
による3つの方法の1つまたはそれより多くによって調製することができる。
いずれのラセミ化合物が結晶化する場合でも、2つの異なるタイプの結晶が得られる可能性がある。第1のタイプは、上述したラセミ化合物(真のラセミ化合物)であり、この場合、等モル量で両方の鏡像異性体を含有する1種の均一な形態の結晶が生産される。第2のタイプは、この場合、それぞれ単一の鏡像異性体を含む2種の形態の結晶が等モル量で生産されるラセミ混合物または集合体である。
例示的な錠剤は、最大約80%の薬物、約10重量%~約90重量%の結合剤、約0重量%~約85重量%の希釈剤、約2重量%~約10重量%の崩壊剤、および約0.25重量%~約10重量%の潤滑剤を含有する。
ヒトまたは獣医学的使用のための消費可能な経口フィルムは、典型的には、柔軟性がある水溶性または水膨潤性の薄膜状の剤形であり、これは、急速溶解性または粘膜付着性であってもよく、典型的には、式Iの化合物、膜形成性ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度改変剤および溶媒を含む。製剤の一部の成分は、1つより多くの機能発揮するものでもよい。
非経口溶液の調製で使用される式Iの化合物(その医薬的に許容される塩を含む)の溶解性は、適切な製剤技術の使用、例えば溶解促進剤の取込みによって増加させることができる。
以下に、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの例で例示される方法を、単独かまたは一般的に当業界において公知の技術と組み合わせるかのいずれかで使用して調製することができる。実験は、全般的に、特に酸素または水分に反応しやすい試薬または中間体を採用したケースにおいて、不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下で行われた。全体的に、市販の溶媒および試薬をそれ以上精製せずに使用した。必要に応じて無水溶媒が採用され、全体的には、アクロスオーガニクス(Acros Organics)からのAcroSeal(登録商標)製品、シグマ-アルドリッチ(Sigma-Aldrich)からのAldrich(登録商標)Sure/Seal(商標)、またはEMDケミカルズ(EMD Chemicals)からのDriSolv(登録商標)製品が採用された。他のケースにおいて、市販の溶媒を、以下の水に関するQC規格:a)ジクロロメタン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランは、<100ppm;b)メタノール、エタノール、1,4-ジオキサンおよびジイソプロピルアミンは、<180ppmが達成されるまで4Åの分子篩を充填したカラムに通過させた。非常に注意を要する反応の場合、溶媒をさらに金属ナトリウム、水素化カルシウムまたは分子篩で処理し、使用直前に蒸留した。全般的に、生成物は、さらなる反応を継続したり、または生物学的試験に提供したりする前に真空中で乾燥させた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)、大気圧化学イオン化(APCI)またはガスクロマトグラフィー質量分析(GCMS)の機器のいずれかから報告される。核磁気共鳴(NMR)データに関する化学シフトは、採用された重水素化溶媒から残留したピークに対する百万分率(ppm、δ)で表される。一部の例において、キラル分離を行って、本発明の特定の化合物の鏡像異性体を分離した(一部の例において、分離された鏡像異性体は、それらの溶出順に従ってENT-1およびENT-2と指定される)。一部の例において、旋光計を使用して、鏡像異性体の光学回転を測定した。その観察された回転データ(またはその比旋光度データ)に従って、時計回りの回転を有する鏡像異性体を(+)-鏡像異性体と指定し、反時計回りの回転を有する鏡像異性体を(-)-鏡像異性体と指定した。ラセミ化合物は、構造に隣接する(+/-)の存在によって示され、これらのケースにおいて、あらゆる示された立体化学は、化合物の置換基の(絶対的というより)相対的な立体配置を表す。
9-BBN=9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン;BF3・Et2O=三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物;BINAP=1,1’-ビナフタレン-2,2’-ジイルビス(ジフェニルホスファン);Boc=tert-ブトキシカルボニル;br=幅広;n-BuLi=n-ブチルリチウム;t-BuONa=ナトリウムtert-ブトキシド;t-ブチルXPhos=ジ-tert-ブチル[2’,4’,6’-トリ(プロパン-2-イル)ビフェニル-2-イル]ホスファン;Bz=ベンゾイル;CDCl3=重水素化クロロホルム;CD3OD=重水素化メタノール;CF3COOH=トリフルオロ酢酸;d=二重項;dd=二重項の二重項;ddd=二重項の二重項の二重項;DBU=1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン;DCM=ジクロロメタン;DEPT=分極移動の歪のない強化(distortionless enhancement of polarization transfer);DMB=(2,4-ジメトキシフェニル)メチル;dppf=1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;EDCまたはEDCI=1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;g=グラム;GCMS=ガスクロマトグラフィー質量分析;h=時間;H2O=水;HATU=O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;HCl=塩酸または塩化水素;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;Hz=ヘルツ;K2CO3=炭酸カリウム;KF=フッ化カリウム;kg=キログラム;L=リットル;LCMS=高速液体クロマトグラフィー質量分析法;m=多重項;M=モル濃度;m-CPBA=3-クロロペルオキシ安息香酸;MeOH=メタノール;mg=ミリグラム;MHz=メガヘルツ;min=分;mL=ミリリットル;μL=マイクロリットル;mmol=ミリモル;μmol=マイクロモル;Mo(CO)6=モリブデンヘキサカルボニル;mol=モル;MPa=メガパスカル;N=ノルマル;N2=窒素;NaH=水素化ナトリウム;NaHCO3=重炭酸ナトリウム;NaOAc=酢酸ナトリウム;NaOt-Bu=ナトリウムtert-ブトキシド;NaOCl=次亜塩素酸ナトリウム;NaOH=水酸化ナトリウム;NaOMe=ナトリウムメトキシド;Na2SO4=硫酸ナトリウム;NEt3=トリエチルアミン;NH4Cl=塩化アンモニウム;NH2OH・HCl=塩酸ヒドロキシルアミン;NMR=核磁気共鳴;NOE=核オーバーハウザー効果;Pd(Amphos)2Cl2=ビス[ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]ジクロロパラジウム(II);Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);Pd(dppf)Cl2=[1,1’-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II);Pd(dtbpf)Cl2=[1,1′-ビス(ジ-tert-ブチル-ホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II);Pd(PCy3)2Cl2=ジクロロビス-(トリシクロヘキシル-ホスフィン)パラジウム(II);PPh3=トリフェニルホスフィン;psi=ポンド毎平方インチ;q=四重項;rt=室温;s=一重項;T3P=2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサホスフィナン2,4,6-トリオキシド;TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム;TEA=トリエチルアミン;TEA・3HF=トリエチルアミン三フッ化水素酸塩;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン;TLC=薄層クロマトグラフィー;t=三重項;キサントホス=4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン。
ヨウ素(66g、260mmol)および過酸化水素(水中の30%、35.4g、312mmol)を、水(500mL)中の1,3-ジメチル-1H-ピラゾール(50g、520mmol)の溶液に添加し、反応混合物を20℃で20時間撹拌した。次いで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、得られた懸濁液を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:100g、450mmol、87%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
テトラヒドロフラン中のイソプロピル塩化マグネシウムの溶液(2M、29.7mL、59.4mmol)を、テトラヒドロフラン(60mL)中のC1(12g、54.0mmol)の5℃の溶液に、反応混合物の内部温度を10℃未満に維持する速度で一滴ずつ添加した。反応を5℃で進行させ、アリコートをメタノールに入れてクエンチし、HPLCによって分析して、グリニャール形成の程度をモニターした。十分な変換が観察されたら(約5~10分)、テトラヒドロフラン(60mL)中のtert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(11.0g、59.4mmol)の溶液を、ここでも反応温度を10℃未満に維持する速度で一滴ずつ添加した。反応をHPLCによってモニターし、追加の変換が観察されなくなったら(約1時間)、それを酢酸水溶液(10%、60mL)および酢酸エチル(100mL)の慎重な添加を介してクエンチした。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、35gの質量に濃縮した。ヘプタン(40mL)をおよそ80mLの総体積まで添加し、大気圧で加熱することによっておよそ20mLの溶媒を除去した。混合物をゆっくり20℃に冷却し、得られた濃厚なスラリーをそのまま20℃で一晩撹拌し、その後すぐにそれをろ過した。ろ過ケークを冷たいヘプタン(0℃、30mL)で濯いで、生成物を白色の固体として得た。収量:9.59g、34.1mmol、63%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 4.72-4.58 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.74 (dd, J=7.3, 7.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
p-トルエンスルホン酸一水和物(10.29g、54.1mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)中のC2(10.0g、35.6mmol)の溶液に添加し、反応混合物を55℃で18時間撹拌した。次いでそれを水酸化ナトリウム水溶液(3M、100mL)で処理し、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。水層をジクロロメタン(30mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た。収量:5.80g、35.5mmol、定量可能。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 3.99 (tt, J=7.3, 1.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H)。
メタノール(58mL)中のC3(5.80g、35.5mmol)の溶液を5℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.6g、42mmol)で処理した。次いで酢酸(0.20mL、3.5mmol)を添加し(注意:発熱)、反応混合物を5℃で1.75時間撹拌し、そのときに追加の水素化ホウ素ナトリウム(0.40g、11mmol)を添加した。合計3時間の反応時間の後、水酸化ナトリウム水溶液(3M、50mL)、続いてジクロロメタン(50mL)を添加した。水層をジクロロメタン(25mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を薄黄色の油状物として得た。収量:5.45g、33.0mmol、93%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 3.98 (dd, J=8.3, 7.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (ddd, J=10.4, 7.9, 5.3 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J=10.4, 8.4, 6.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.93-1.8 (m, 2H, 仮定;水のピークによって部分的に不明瞭), 1.64-1.53 (m, 1H)。
3つの同一な反応を行った。1,4-ジオキサン中の塩化水素の溶液(4M、1.5L、6mol)を、ジクロロメタン(500mL)中のC2(100g、0.355mol)の0℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を25℃で6時間撹拌し、その後すぐに反応混合物を合わせ、真空中で濃縮して、未精製の生成物(300g)を得た。この材料を以下の工程に直接採用した。
メタノール(3L)中のC4(前の工程からのもの;300g、≦1.06mol)の0℃の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(299g、7.90mol)を30分かけて添加した。反応混合物を25℃で5時間撹拌した後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液(5L)の添加によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、未精製の生成物を溶液として得て、これを以下の工程に直接使用した。
メタノール(1.5L)中のP1(前の工程からのもの;≦1.06mol)の溶液に、炭酸ナトリウム(349g、3.29mol)を添加した。次いで二炭酸ジ-tert-ブチル(476g、2.18mol)を導入し、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、黄色の油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して(溶離剤:3:1の石油エーテル/酢酸エチル)、生成物を白色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:125g、471mmol、3工程にわたり44%。LCMS m/z 265.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 4.97-4.65 (br m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58-3.37 (br m, 2H), 2.23-2.07 (br m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), [1.45 (br s)および1.30 (br s), total 9H]。
C5(130g、490mmol)のその構成する鏡像異性体への分離を、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:フェノメネックス(Phenomenex)のラックスセルロース-2(Lux Cellulose-2)、5μm;移動相:85:15の二酸化炭素/(1:1のメタノール/アセトニトリル)]を介して行った。最初に溶出する生成物は、正(+)回転を示す白色の固体として得られ、これをC6と指定した。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:55.0g、207mmol、42%。LCMS m/z 266.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 4.96-4.64 (br m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58-3.37 (br m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.2-2.08 (br m, 1H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), [1.45 (br s)および1.30 (br s), total 9H]。
単結晶X線分析
データ収集を、室温で、ブルカーのAPEX回折計で実行した。データ収集はオメガおよびファイスキャンからなっていた。
斜方晶系クラスの空間群P212121においてSHELXソフトウェアスイートを使用した直接的な方法によって構造を解析した。その後構造をフルマトリックスの最小二乗法によって精密化した。全ての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
水素原子を計算された位置に設置し、それらのキャリア原子上に載せた。最終的な精密化は、全ての水素原子につき等方性変位パラメーターを含めた。
尤度法を使用した絶対構造の分析(Hooft 2008)を、PLATON(Spek 2010)を使用して実行した。その結果は、絶対構造が正確に割り当てられたことを示す。この方法によれば、構造が正確に割り当てられる確率が1.0000であり、構造が不正確である確率が0.000になると計算される。Hooftパラメーターは、0.10のesdと共に-0.11として報告される。
最終的なRインデックスは3.7%であった。最終的な差フーリエから、失われたまたは間違って配置された電子密度がないことが解明された。
表1に、関連する結晶、データ収集および精密化情報を要約する。表2~4に、原子座標、結合距離、結合角、および変位パラメーターを列挙する。
SHELXTL、バージョン5.1、ブルカーのAXS、1997。
PLATON、A. L. Spek、J. Appl. Cryst. 2003、36、7~13。
MERCURY、C. F. Macrae、P. R. Edington、P. McCabe、E. Pidcock、G. P. Shields、R. Taylor、M. Towler、およびJ. van de Streek、J. Appl. Cryst. 2006、39、453~457。
OLEX2、O. V. Dolomanov、L. J. Bourhis、R. J. Gildea、J. A. K. Howard、およびH. Puschmann、J. Appl. Cryst. 2009、42、339~341。
R. W. W. Hooft、L. H. Straver、およびA. L. Spek、J. Appl. Cryst. 2008、41、96~103。
H. D. Flack、Acta Cryst. 1983、A39、867~881。
ジエチルエーテル(25mL)中のC7(1.80g、6.78mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中の塩化水素の溶液(4M、8.5mL、34mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを真空中で濃縮し、生成物を濃厚な油状物として得た。収量:1.10g、5.45mmol、80%。LCMS m/z 166.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CD3OD) [NMRに使用されたサンプルは、同じ方法を使用して異なるロットのC7の脱保護から誘導された] δ 8.07 (s, 1H), 4.66 (dd, J=9.4, 6.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 2H)。
テトラヒドロフラン(10.9L)中のメチル2-クロロプロパ-2-エノエート(1.36kg、11.3mol)の溶液を0℃~5℃に冷却した。メチルヒドラジン(670g、14.5mol)を、0℃~5℃で一滴ずつ添加した。添加の完了時に、反応混合物を15℃~25℃に温め、そのまま10時間撹拌し、その後すぐに20%炭酸ナトリウム水溶液を、pHが8~9に達するまで添加した。減圧下での濃縮によりテトラヒドロフランを除去した後、残りの材料のpHを、20%炭酸ナトリウム水溶液の添加により9~10に調整した。得られた混合物を0℃~5℃に冷却し、1~2時間撹拌したところ、その間に結晶化が起こった。ろ過を介した沈殿の収集により、生成物を固体として得た(910g)。ろ液を酢酸エチル(3×2.5倍の体積)で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、追加の生成物(60g)を得た。合わせた収量:970g、9.89mol、88%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.07 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.69 (s, 3H)。
ナトリウムtert-ブトキシド(940g、9.78mol)を、テトラヒドロフラン(7.5L)中のC8(750g、7.64mol)の溶液に一部ずつ添加し、得られた懸濁液を45℃~55℃に温めた。硫酸ジメチル(1.14Kg、9.04mol)を60分かけて45℃~55℃で一滴ずつ添加し、反応混合物を5時間撹拌し、その後すぐにそれを10℃~20℃に冷却し、水(3.75L)で一滴ずつ処理した。得られた混合物を濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、次いで酢酸エチル(3×3.75L)で抽出した。合わせた有機層を、水(2.25L)および飽和塩化ナトリウム水溶液(2.25L)で逐次的に洗浄し、濃縮して、生成物を茶色の油状物として得た。収量:530g、4.73mol、62%。LCMS m/z 113.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。
ヨウ素(510g、2.01mol)を、水(4.5L)中のC9(450g、4.01mol)の20℃~25℃の混合物の撹拌溶液に一部ずつ添加し、反応混合物をそのまま30分撹拌した。次いで反応混合物に過酸化水素(84g、2.5mol)を、反応温度を30℃未満に維持するのに十分な速度でおよそ1.5時間かけて一滴ずつ添加した。添加の完了後、撹拌を4時間続け、その後すぐに反応混合物を、亜硫酸ナトリウム水溶液(10%、900mL)で処理した。得られた混合物を、tert-ブチルメチルエーテル(2×4.5L)で抽出し、合わせた有機層を、減圧下で、30℃~35℃で、およそ900mLの体積まで濃縮した。ヘプタン(2.25L)をゆっくり添加し、混合物を10℃~15℃に冷却し、3時間撹拌した。ろ過により固体を収集して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:706g、2.97mol、74%。LCMS m/z 239.0 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)。
テトラヒドロフラン(1.8L)中のC10(300g、1.26mol)の溶液を脱気し、窒素で5回パージした。溶液を-30℃~-40℃に冷却した後、テトラヒドロフラン中のイソプロピル塩化マグネシウムの溶液(2M、830mL、1.66mol)を1時間かけて一滴ずつ添加し、その後すぐに-30℃~-40℃で40分撹拌を続けた。次いでテトラヒドロフラン(600mL)中のtert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(260g、1.40mol)の溶液を、-30℃未満の反応温度を維持する速度で、1時間かけて一滴ずつ添加した。反応混合物を-30℃~-40℃で40分維持し、その後すぐにそれを、クエン酸水溶液(10%、1.5L)で処理し、酢酸エチル(2.4L)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2×2.4L)で洗浄し、600~900mLの体積まで濃縮した。ヘプタン(1.5L)を30分かけて添加し、得られた混合物を30分かけて10℃~20℃に冷却し、次いで5時間撹拌した。ろ過により固体を収集し、冷たいヘプタン(600mL)で洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量:320g、1.08mol、86%。LCMS m/z 298.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 4.81-4.67 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.76 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
ジクロロメタン(3.3L)中のC11(550g、1.85mol)の溶液を35℃~39℃に温めた。トリフルオロ酢酸(1.05kg、9.21mol)を一滴ずつ添加し、撹拌を35℃~39℃で16時間続け、その後すぐに反応混合物をおよそ1Lの最終容量に濃縮した。メタノール(1.65L)を添加し、得られた混合物を濃縮して、生成物を油状物として得て、この全体を、追加の精製を行わずに次の工程に直接使用した。LCMS m/z 180.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (br s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (dd, J=8.2, 7.9 Hz, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H)。
メタノール(2.24L)中のC12(280g、1.56mol)の溶液を0℃~5℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(50g、1.3mol)を、反応温度を5℃未満に維持するのに十分な速度で一部ずつ添加した。反応混合物を0℃~5℃で2時間撹拌した後、それを、pHが10~11に達するまで水酸化ナトリウム水溶液(3M、およそ1.6L)で処理した。得られた混合物をおよそ2.5Lの体積まで濃縮し、水(1.4L)で希釈し、ジクロロメタン(3×1.68L)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、生成物を得た。収量:243g、1.34mol、86%。LCMS m/z 182.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.07 (ddd, J=10.3, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.08 (br s, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H)。
1,4-ジオキサン中の塩化水素の溶液(13重量%;260g、0.93mol)を、1,4-ジオキサン(1.7L)中のC13(170g、0.938mol)の溶液に一滴ずつ添加し、25℃~30℃に保持した。反応混合物を25℃~30℃で3時間で撹拌し、その後すぐにそれをゆっくり15℃~20℃に冷却し、追加の3時間撹拌した。蓄積した固体をろ過によって単離し、1,4-ジオキサン(340mL)で濯いで、生成物を白色の固体として得た。収量:150g、0.689mol、73%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.73-9.58 (br s, 1H), 8.78-8.64 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.09-1.86 (m, 3H)。
ベンズアルデヒド(6.39mL、62.9mmol)を、ジクロロメタン(200mL)中のC13(9.5g、52mmol)の溶液に添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(98%、11.3g、52.3mmol)を導入し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後すぐにそれを1M水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から10%のメタノール)を使用して精製して、生成物を油状物として得た。収量:13.0g、47.9mmol、92%。LCMS m/z 272.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.26 (m, 4H, 仮定;溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.95 (d, J=13 Hz, 1H, 仮定;3.93 ppmにおけるピークによって部分的に不明瞭), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (dd, J=8.0, 7.6 Hz, 1H), 3.10 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 3H)。
(2R,3R)-2,3-ビス(ベンゾイルオキシ)ブタン二酸(ジベンゾイル-L-酒石酸;15.6g、43.5mmol)をエタノール(125mL)中に溶解させた。エタノール(25mL)中のC14(11.8g、43.5mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿をろ過し、エタノールで濯ぐことによって単離した。得られた固体(13.7g)をエタノール(425mL)から再結晶させた。再結晶させた材料の少量のサンプルを、1M水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。この試料の有機層を油状物になるまで濃縮したところ、鏡像異性体過剰率に関する分析から単一の鏡像異性体からなることが示された。それゆえにバルク原料を水酸化ナトリウム水溶液(1M、100mL)とジエチルエーテルとの間で分配した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液(1M、2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を油状物として得た。収量:6.0g、22mmol、51%。LCMS m/z 272.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.26 (m, 4H, 仮定;溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.95 (d, J=13 Hz, 1H, 仮定;3.93 ppmにおけるピークによって部分的に不明瞭), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (dd, J=8.0, 7.6 Hz, 1H), 3.09 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 3H)。
炭素担持パラジウム(3.11g)を、メタノール(100mL)中のC15(6.0g、22mmol)の溶液に添加した。ギ酸アンモニウム(7.11g、113mmol)を導入し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いでそれを酢酸エチルで希釈し、珪藻土で処理し、ろ過し、真空中で元の体積の3分の1に濃縮した。ろ液をろ過し、減圧下で濃縮することにより、生成物を濃厚な油状物として得た。収量:4.0g、22mmol、定量可能。LCMS m/z 182.1 [M+H]+。
この実験を2つの同一なバッチで行った。水素化ナトリウム(鉱油中の60%;782mg、19.6mmol)を、メタノール(75mL)に添加して、ナトリウムメトキシドの溶液を調製した。この溶液を、メタノール(75mL)中のベンジル(2S)-2-シアノピロリジン-1-カルボキシレート(9.0g、39mmol)の溶液に添加し、反応混合物を40℃で16時間撹拌した。塩化アンモニウム(4.18g、78.1mmol)を、反応混合物に40℃で一部ずつ添加し、その温度で追加の24時間撹拌を続けた。この時点で、2つの反応バッチを合わせ、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン(500mL)と混合し、ろ過した。真空中でろ液を濃縮することにより、生成物を黄色のゴム状物として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在する可能性がある。収量:17.0g、59.9mmol、77%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.25 (m, 5H), 5.25-5.04 (m, 2H), 4.84-4.53 (m, 1H), 3.80-3.36 (m, 2H), 2.55-1.84 (m, 5H)。
この反応を2つの同一なバッチで行った。トリクロロ(クロロスルファニル)メタン(6.12g、32.9mmol)を、ジクロロメタン(200mL)中のC16(8.5g、30mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(19.4g、150mmol)の0℃の溶液に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後すぐに2つのバッチを合わせ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%から25%の酢酸エチル)により、生成物を黄色の油状物として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:8.0g、25mmol、42%。LCMS m/z 323.9 (観察された塩素同位体のパターン) [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.23 (m, 4H, 仮定;溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.14-7.07 (m, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H), [5.09 (d, AB四重項の半分, J=12.6 Hz)および4.92 (d, AB四重項の半分, J=12.6 Hz), total 1H], 3.82-3.72 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H)。
この反応を2つの同一なバッチで行った。テトラヒドロフラン(20mL)および水(2mL)中の、C17(1.70g、5.25mmol)、メチルボロン酸(943mg、15.8mmol)、トリメチルボロキシン(1.98g、15.8mmol)、酢酸パラジウム(II)(118mg、0.526mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(501mg、1.05mmol)、および炭酸カリウム(2.18g、15.8mmol)の混合物を67℃で20時間撹拌した。反応混合物のLCMSにおける主要なピークは、生成物に特有のものであった(LCMS m/z 303.9 [M+H]+)。2つの反応物を合わせ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用した2回の精製(勾配:石油エーテル中の0%から30%の酢酸エチル)により、生成物をオレンジ色のゴム状物として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:1.71g、5.64mmol、54%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.20 (m, 4H), 7.11-7.03 (m, 1H), [5.30-5.04 (m)および4.92 (d, AB四重項の半分, J=12.6 Hz), total 3H], 3.84-3.73 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H), [2.78 (s)および2.70 (s), total 3H], 2.42-2.25 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H)。
エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液(2.6M、44mL、114mmol)を100mLエタノール(100mL)で希釈し、氷槽中で冷却した。(エトキシメチリデン)プロパン二酸ジエチル(4.99g、23.1mmol)を添加し、続いてベンジルヒドラジン二塩酸塩(4.50g、23.1mmol)を一部ずつ添加した。これらの添加の間、内部反応温度を10℃未満に維持した。添加が完了したら、反応混合物を室温に温め、2時間撹拌し、その後すぐにそれを冷たい塩酸(1M、250mL)中に流し込んだ。得られた混合物を一晩撹拌した後、ろ過により固体を収集して、生成物を固体として得た。収量:3.6g、14.6mmol、63%。LCMS m/z 247.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (br s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中のC18(3.60g、14.6mmol)の溶液を、炭酸カリウム(4.04g、29.2mmol)、続いてヨードメタン(1.09mL、17.5mmol)で処理した。反応混合物は、LCMSにおいて生成物と一致する主要なピーク(LCMS m/z 261.4 [M+H]+)を提示し、これを室温で3時間撹拌し、その後すぐにそれを水とジエチルエーテルとの間で分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物を固体として得て、これを追加の精製を行わずに使用した。収量:3.8g、14.6mmol、100%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
テトラヒドロフラン(100mL)中のC19(5.40g、20.7mmol)の溶液を氷槽中で冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(1M、41mL、41mmol)で一滴ずつ処理した。反応混合物を0℃で30分撹拌した後、それを室温に温め、そのまま追加の30分撹拌し、その後、氷槽中で冷却した。水(1.5mL)、水酸化ナトリウム水溶液(15%、1.5mL)、および水(4.5mL)の逐次的な添加により反応をクエンチし、その後すぐにそれを室温に温め、一晩撹拌した。得られた混合物をろ過し、収集した固体をテトラヒドロフランで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、生成物を濃厚な油状物として得た。収量:3.60g、16.5mmol、80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.47 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.56 (t, J=5.7 Hz, 1H, 仮定,水のピークによって部分的に不明瞭)。
酸化マンガン(IV)(99%、7.24g、82.4mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)中のC20(3.60g、16.5mmol)の溶液に添加した。反応混合物を2時間加熱還流し、その後すぐにそれを室温に冷却し、珪藻土で処理し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の5%から30%の酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:3.0g、14mmol、85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H, 仮定;溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 5.14 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。
ジクロロメタン(100mL)中のC21(3.0g、14mmol)の溶液を、硫酸マグネシウム(16.9g、140mmol)、続いてプロパ-2-エン-1-アミン(3.12mL、41.6mmol)で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでそれをろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、生成物を油状物として得た。収量:3.60g、14mmol、定量可能。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.05-5.94 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.98 (s, 3H)。
クロロギ酸ベンジル(1.99mL、13.9mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)中のC22(3.56g、13.9mmol)の溶液に添加した。反応混合物を1時間かけて60℃に加熱し、その後すぐにそれを室温に冷却し、次いでドライアイス/アセトン槽中に入れた。テトラヒドロフラン中の臭化ビニルマグネシウムの溶液(0.7M、21.9mL、15.3mmol)をおよそ15分かけて一滴ずつ添加した。添加の完了時に、反応混合物をそのまま1時間かけて室温に温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の5%から30%の酢酸エチル)により精製した。生成物を油状物として得た。収量:3.29g、7.88mmol、57%。LCMS m/z 418.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 8H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.2-6.9 (v br s, 1H), 6.11-5.97 (m, 1H), 5.74-5.58 (m, 2H), 5.22-5.10 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 5.00-4.88 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 1H)。
ジクロロメタン(100mL)中のC23(3.20g、7.66mmol)の溶液を、ベンジリデン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)イミダゾリジン-2-イリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(第二世代のグラブス触媒;350mg、0.412mmol)で処理した。反応フラスコを遮光した後、反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、その後すぐに珪藻土を添加し、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の10%から50%の酢酸エチル)により、生成物を油状物として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:2.60g、6.68mmol、87%。LCMS m/z 390.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [7.39-7.24 (m), 7.23-7.09 (m), および 6.90 (s), total 11H, 仮定;溶媒のピークによって部分的に不明瞭], 5.85-5.70 (m, 2H), 5.55-5.44 (m, 1H), [5.19 (d, AB四重項の半分, J=12.5 Hz)および5.13-5.00 (m), total 4H], 4.36-4.19 (m, 2H), [3.89 (s)および3.79 (s), total 3H]。
エタノール(25mL)中のC24(2.00g、5.14mmol)の溶液を、炭素担持パラジウム(1.00g)、続いてギ酸(10mL)で処理した。4時間後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を1M水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を濃厚な油状物として得た。収量:1.27g、4.94mmol、96%。LCMS m/z 258.5 [M+H]+。
エチルトリフルオロ酢酸塩(1.76mL、14.8mmol)、C25(1.27g、4.94mmol)、および1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン(97%、708mg、4.93mmol)をアセトニトリル(25mL)中で合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後すぐにそれを1M塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の10%から50%の酢酸エチル)に供して、生成物を油状物として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:872mg、2.47mmol、50%。LCMS m/z 354.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 2H), [7.08 (s)および6.90 (s), total 1H], [5.20-5.16 (m)および5.12-5.03 (m), total 3H], [3.91 (s)および3.90 (s), total 3H], 3.82-3.61 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 3H), 2.01-1.88 (m, 1H)。
エタノール(25mL)中のC26(1.0g、2.8mmol)の溶液を、炭素担持パラジウム(1.0g)、続いてギ酸(5mL)で処理し、反応混合物を3時間加熱還流した。次いでそれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、生成物を濃厚な油状物として得て、これを直接以下の工程に用いた。LCMS m/z 264.3 [M+H]+。
炭酸カリウム(3.0g、22mmol)を、メタノール(10mL)中のC27(前の工程からのもの、≦2.8mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでろ過した。ろ液を水とジクロロメタンとの間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を油状物として得た。収量:228mg、1.36mmol、2工程にわたり49%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 3.99 (dd, J=8, 7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (ddd, J=10.6, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J=10.5, 8.3, 6.7 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.95-1.66 (m, 3H)。
ヘキサン(2.5M、16.7mL、41.8mmol)中のn-ブチルリチウムの溶液を、テトラヒドロフラン(150mL)中のエチニル(トリメチル)シラン(4.11g、41.8mmol)の-70℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を-70℃で1時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(20mL)中のtert-ブチル(2S)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(6.0g、23mmol)の溶液を添加した。-70℃で1時間撹拌を続け、その後すぐに反応混合物を0℃に温め、そのまま2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の9%から20%の酢酸エチル)により精製して、生成物を薄黄色の油状物として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:3.80g、12.9mmol、56%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [4.41 (dd, J=8.8, 4.3 Hz)および4.23 (dd, J=8.5, 5.0 Hz), total 1H], 3.58-3.40 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 1H), 2.08-1.81 (m, 3H), [1.48 (s)および1.43 (s), total 9H], [0.24 (s)および0.24 (s), total 9H]。
炭酸ナトリウム(10.9g、103mmol)およびメチルヒドラジン塩酸塩(6.37g、77.2mmol)を、エタノール(100mL)中のC28(3.80g、12.9mmol)の溶液に添加し、反応混合物を2時間加熱還流した。次いでそれを28℃に冷却し、減圧下で濃縮して、エタノールを除去した。残留物を水(50mL)と酢酸エチル(100mL)との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の17%から25%の酢酸エチル)により精製して、生成物の混合物を黄色の油状物として得た。収量:2.20g、8.75mmol、68%。LCMS m/z 252.1 [M+H]+。
C29およびC30(2.20g、8.75mmol)の28℃混合物に、酢酸エチル(4.0M、50mL)中の塩化水素の溶液を添加した。反応混合物を28℃で16時間撹拌し、その後すぐにそれを真空中で濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:キラルテクノロジーのキラルパックIC-3、3μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.05%ジエチルアミンを含有するエタノール;勾配:5%から40%のB)を使用して、残留物をその構成する位置異性体に分離した。生成物の位置化学を、NMR研究で核オーバーハウザー効果(NOE)に基づき割り当てた。化合物P7を茶色の油状物として単離した。収量:650mg、4.30mmol、49%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.3-3.21 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 3H)。
ジクロロメタン(25mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(2.00g、9.94mmol)の溶液をドライアイス/アセトン槽中で冷却し、次いで[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(デオキソ-フルオロ(Deoxo-Fluor);2.5mL、14mmol)で処理した。反応混合物をそのまま16時間かけてゆっくり室温に温め、その後すぐにそれをジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の10%から50%の酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:966mg、4.75mmol、48%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.08 (ddd, J=51.6, 7.8, 7.6 Hz, 1H), 3.89 (dddd, J=11.2, 8.8, 3.5, 0.8 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.55 (s, 9H)。
ヘキサン(2.5M、0.92mL、2.3mmol)中のn-ブチルリチウムの溶液を、テトラヒドロフラン(20mL)中のC1(510mg、2.30mmol)およびC32(485mg、2.39mmol)の-78℃の溶液に添加し、-78℃で30分撹拌を続けた。酢酸(670μL)を-78℃で添加し、撹拌して、その温度で追加の30分進行させ、その時点で冷却槽を取り外した。水(10mL)を反応混合物に添加し、次いでこれを酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の30%から75%の酢酸エチル)により精製した後、生成物をゴム状物として単離した。収量:370mg、1.24mmol、54%。GCMS m/z 299.1 [M+]。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J=49.9, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.75-4.67 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
ジクロロメタン(10mL)中のC33(370mg、1.24mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン(4.0M、3.1mL、12.4mmol)中の塩化水素の溶液で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、その後すぐにそれを減圧下で濃縮して、生成物を白色のゴム状物として得た。1H NMRによれば、この材料には多少の不純物が含有されていた。収量:210mg、1.16mmol、94%。GCMS m/z 181.1 [M+]。1H NMR (500 MHz, CD3OD), 特徴的な生成物 ピーク: δ 8.38 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.43 (ddd, J=48.7, 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)。
水素化ホウ素ナトリウム(88mg、2.3mmol)を、メタノール(8mL)中のC34(210mg、1.16mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液(4mL)および水(4mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を薄い黄褐色のゴム状物として得て、これは、1H NMR分析によれば、シスおよびトランス生成物の混合物からなると推測され、多少の不純物を含有していた。収量:182mg、0.993mmol、86%。GCMS m/z 183.1 [M+]。1H NMR (500 MHz, CD3OD), 特徴的な生成物のピーク: δ 7.62 (d, J=2.9 Hz, 1H), [5.24-5.21 (m)および5.14-5.10 (m), JHF=53 Hz, 1H], [4.27-4.23 (m)および4.20-4.17 (m), total 1H], 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
N-ヨードスクシンイミド(35.8g、159mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の1,5-ジメチル-1H-ピラゾール(15.3g、159mmol)の10℃の溶液に添加した。反応混合物を10℃で16時間、さらに15℃で48時間撹拌し、その後すぐにそれを酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(3×100mL)、亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)、および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で逐次的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量:28.0g、126mmol、79%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
ヘキサン(2.5M、49.8mL、124mmol)中のn-ブチルリチウムの溶液を、テトラヒドロフラン(300mL)中のC35(26.3g、118mmol)の-65℃の溶液に添加し、反応混合物を-60℃~-70℃で1時間撹拌した。次いでテトラヒドロフラン(50mL)中のtert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(23.0g、124mmol)の溶液を一滴ずつ添加し、その間、反応混合物の温度を-60℃~-70℃に維持した。その温度で2時間撹拌を続け、その後すぐに塩化アンモニウム水溶液(50mL)および水(100mL)の添加によって反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の20%から33%の酢酸エチル)により、生成物を淡黄色の固体として得た。収量:8.55g、30.4mmol、26%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 4.73-4.60 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.80 (dd, J=7.5, 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
1,4-ジオキサン(4M、60mL)中の塩化水素の溶液を、ジクロロメタン(100mL)中のC36 (8.55g、30.4mmol)の溶液に添加したおよび反応混合物を20℃で16時間撹拌した。次いでそれを減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得て、これを以下の工程に直接使用した。LCMS m/z 164.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.2-8.0 (br s, 3H), 7.98 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.89 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H)。
水素化ホウ素ナトリウム(5.55g、147mmol)を、メタノール(250mL)中のC37の0℃の溶液(前の工程からのもの、≦30.4mmol)に一部ずつ添加した(注意:ガス発生)。次いで反応混合物をそのまま18℃で18時間撹拌し、その後すぐに水素化ホウ素ナトリウム(2.22g、58.7mmol)を再度添加し、15℃で3時間撹拌を続けた。塩化アンモニウム水溶液(150mL)を添加し、得られた混合物を真空中で濃縮して、水溶液(およそ150mL)を得て、これを次の工程に直接使用した。
炭酸ナトリウム(7.77g、73.3mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(12.8g、58.6mmol)を、C38(前の工程からのもの;≦30.4mmol)およびメタノール(200mL)の水溶液の15℃の混合物に添加した。反応混合物を18℃で16時間撹拌し、その後すぐにそれを水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の17%から50%の酢酸エチル)により、生成物を無色の油状物として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:3.50g、13.2mmol、3工程にわたり43%。LCMS m/z 266.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H), 4.90-4.62 (br m, 1H), 3.74 (br s, 3H), 3.59-3.36 (br m, 2H), 2.25-2.08 (br m, 1H), 2.21 (br s, 3H), 2.04-1.81 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H), [1.43 (br s)および1.28 (br s), total 9H]。
ジクロロメタン(40mL)中のC39(3.50g、13.2mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(4M、20mL)中の塩化水素の溶液を添加し、反応混合物を20℃で5時間撹拌した。真空中で濃縮することにより、固体を得て、これをC39(500mg、1.9mmol)で行われた類似の反応の生成物と合わせ、ヘキサン(30mL)で洗浄し、生成物をオフホワイト色の固体として得た。合わせた収量:2.80g、13.9mmol、92%。LCMS m/z 166.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23-10.09 (br s, 1H), 8.96-8.81 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.29-3.11 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.11-1.88 (m, 3H)。
ジエチルエーテル(3.0M、14.2mL、42.6mmol)中の臭化エチルマグネシウムの溶液を、テトラヒドロフラン(100mL)中のtert-ブチル2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(10.0g、38.7mmol)の0℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後すぐに飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。水層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%から30%の酢酸エチル)により精製して、生成物を淡色の油状物として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:6.10g、26.8mmol、69%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [4.35 (dd, J=8.5, 4.0 Hz)および4.24 (dd, J=8.5, 5.0 Hz), total 1H], 3.59-3.38 (m, 2H), 2.57-2.35 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 1H), 1.94-1.75 (m, 3H), [1.46 (s)および1.40 (s), total 9H], [1.08 (t, J=7.3 Hz)および1.06 (t, J=7.5 Hz), total 3H]。
N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)中のC40(500mg、2.20mmol)の溶液を16時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物を黒色の油状物として得た。収量:550mg、1.95mmol、89%。
エタノール(15mL)中のC41(550mg、1.95mmol)の溶液にヒドラジン水和物(2mL)の溶液を添加した。反応混合物を16時間加熱還流し、その後すぐにそれを真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:450mg、1.79mmol、92%。
テトラヒドロフラン(20mL)中のC42(450mg、1.79mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(129mg、5.38mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌した後、それを、ヨードメタン(2.54g、17.9mmol)で処理し、生成物の主要なピーク(LCMS m/z 265.9 [M+H]+)を示すLCMSによって反応が完了したことが示されるまで、反応を進行させた。この時点で、水(50mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離剤:1:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を無色の油状物として得た(2種の位置異性体の混合物と推測される)。収量:210mg、0.791mmol、44%。
(+/-)-4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}-2-フルオロフェノキシ)ベンズアミド(1)、
(+)-4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}-2-フルオロフェノキシ)ベンズアミド(ENT-1)(2)、および
(-)-4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}-2-フルオロフェノキシ)ベンズアミド(ENT-2)(3)
酢酸エチル(25mL)中のC5(1.85g、6.97mmol)の溶液を、酢酸エチル(1M、35mL)中の塩化水素の溶液で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後すぐにそれを真空中で濃縮して、生成物を濃厚な油状物として得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。収量:1.10g、5.45mmol、78%。LCMS m/z 166.1 [M+H]+。
3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(3.00g、21.1mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(42mL)中の4-ヒドロキシベンゾニトリル(3.02g、25.4mmol)および炭酸カリウム(5.84g、42.2mmol)の混合物に添加し、反応混合物をそのまま100℃で一晩撹拌した。次いでそれを室温に冷却し、撹拌しながら水(300mL)中に流し込んだ。15分後、ろ過により固体を収集して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:4.52g、18.7mmol、89%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, ABXYパターンの半分, J=8.3, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H, 仮定;溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.09 (br d, J=8.8 Hz, 2H)。
過酸化水素(水中の30%溶液、0.6mL)を、ジメチルスルホキシド(3mL)中のC44(280mg、1.16mmol)および炭酸カリウム(481mg、3.48mmol)の混合物に、反応温度を20℃未満に維持する速度でゆっくり添加した。反応混合物を20℃で3時間撹拌した後、それを亜硫酸ナトリウム水溶液(5mL)中に流し込み、その間温度を20℃未満に維持した。得られた混合物を、生成物の抽出を可能にするのに十分な量のメタノールを含有するジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を固体として得た。収量:300mg、1.16mmol、定量可能。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.74 (dd, J=10.3, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (br ddd, J=8.3, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7.10 (br d, J=8.8 Hz, 2H)。
ジクロロメタン(6mL)中のC43(303mg、1.50mmol)の溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.97mL、5.57mmol)で処理し、15分撹拌し、その後すぐにC45(475mg、1.83mmol)を添加し、20分撹拌を続けた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(98%、1.19g、5.50mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでそれをジクロロメタン(50mL)と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)との間で分配し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から5%のメタノール)により精製して、ラセミ生成物1をオフホワイト色の発泡体として得た。ラセミ材料の収量:510mg、1.25mmol、83%。LCMS m/z 409.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.16 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.97 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 6.15-5.85 (v br s, 2H), 3.89 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.39-3.27 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.97-1.69 (m, 3H)。
(+/-)-4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-3-フルオロベンズアミド(4)、
4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-3-フルオロベンズアミド、ENT-1(5)、および
4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-3-フルオロベンズアミド、ENT-2(6)
炭酸カリウム(19.9g、144mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中の3,4-ジフルオロベンゾニトリル(10.0g、71.9mmol)および4-ヒドロキシベンズアルデヒド(8.78g、71.9mmol)の混合物に添加した。反応混合物を4時間かけて100℃に加熱し、その後すぐにそれを室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水(3×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た(17.7g)。1H NMRによれば、この材料は、多少のN,N-ジメチルホルムアミドを含していた。N,N-ジメチルホルムアミドに対して補正した収量:16.8g、69.6mmol、97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 7.93 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (br d, J=8.6 Hz, 2H)。
ジメチルスルホキシド(100mL)中のC46(前の工程からのもの;16.8g、69.6mmol)の溶液を氷槽中で冷却し、炭酸カリウム(5.007g、36.7mmol)で処理した。過酸化水素(30%、8.24mL、80.7mmol)の水溶液を一滴ずつ添加し、反応混合物を0℃で5分撹拌し、次いで室温に温めた。2時間後、それを水(500mL)中に流し込み、室温で30分撹拌した。固体をろ過し水で濯ぐことによって固体の収集し、生成物を得た。収量:16.3g、62.9mmol、90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.90 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.74 (dd, J=10.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.2-5.5 (v br m, 2H)。
ジクロロメタン(12.5mL)中のC43(760mg、3.77mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL、19mmol)の溶液を15分撹拌し、その後すぐにC47(975mg、3.76mmol)を添加し、撹拌を2時間続けた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(98%、4.07g、18.8mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)の添加後、水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から5%のメタノール)によって、ラセミ生成物をガラス状物として得た。ラセミ化合物4の収量:1.12g、2.74mmol、73%。LCMS m/z 409.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J=11.1, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J=8.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H, 仮定;溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.2-5.8 (v br m, 2H), 3.90 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.93-1.67 (m 3H)。
(+/-)-3-フルオロ-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド(7)、
(-)-3-フルオロ-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド(ENT-1)(8)、および
(+)-3-フルオロ-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド(ENT-2)(9)
3-フルオロ-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、ENT-1、(L)-乳酸塩 (8、(L)-乳酸塩)
4-(4-{[(2S)-2-(5-メチル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド(10)
この実験を2つの同一なバッチで行った。過酸化水素(30%、21.2g、187mmol)の水溶液を、ジメチルスルホキシド(380mL)中の4-(4-ホルミルフェノキシ)ベンゾニトリル(38.0g、170mmol)および炭酸カリウム(11.8g、85.4mmol)の0℃混合物に一滴ずつ添加した。次いで反応混合物を29℃で2時間撹拌し、その後すぐに2つのバッチを合わせ、亜硫酸ナトリウム水溶液(2.4L)中に流し込んだ。ろ過を使用して得られた固体を単離し、これを水で洗浄し、次いで水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量:51.0g、211mmol、62%。LCMS m/z 241.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.91 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.88 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=8.5 Hz, 4H)。
三臭化ホウ素(3.51g、14.0mmol)をジクロロメタン(20mL)中のP5(1.70g、5.60mmol)の-20℃溶液にゆっくり一滴ずつ添加した。反応混合物をそのまま24℃で3時間撹拌し、その後すぐにそれを-20℃に冷却し、メタノール(20mL)でクエンチした。得られた溶液を20℃で30分撹拌し、次いで真空中で濃縮し、生成物をオレンジ色の固体(1.6g)として得て、これを追加の精製を行わずに次の工程に使用した。
1,2-ジクロロエタン(30mL)中のC48(1.50g、6.22mmol)、C49(前の工程からのもの;1.6g、≦5.60mmol)、および酢酸ナトリウム(918mg、11.2mmol)の混合物を23℃で2.5時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.56g、16.8mmol)を反応混合物に添加し、撹拌を16時間続け、その後すぐにろ過により得られた固体を収集した。この固体を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。最初に超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:キラルテクノロジーのキラルパックAD、5μm;移動相:3:2の二酸化炭素/(0.1%水酸化アンモニウムを含有する2-プロパノール)]、続いて逆相HPLC(カラム:アジェラ(Agela)のデュラシェル(Durashell)、5μm;移動相A:水中の0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:33%から53%のB)を介して精製を実行して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:701mg、1.78mmol、2工程にわたり32%。LCMS m/z 394.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H, 仮定;溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.2-5.6 (br m, 2H), 3.90 (dd, J=8.0, 7.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H)。
4-(4-{[(2S)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド (11)
4-(4-{[(2S)-2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド (P4から合成された単一の鏡像異性体) (12)
化合物4-(4-{[(2S)-2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、単一の鏡像異性体(実施例12)の単結晶を、以下のようにしてアセトンからの結晶化によって得た(形態2と指示):
およそ20mgの形態1の重さを量って反応バイアルに入れ、続いておよそ1mLのアセトンを添加した。透明な溶液を得た。次いで反応バイアルを緩くキャップし、溶媒をそのままゆっくり蒸発させた。2日後、高品質の結晶の形成が観察された。次いで結晶性の生成物を偏光顕微鏡(PLM)下で目視観察して、結晶性を確認したところ、単結晶X線回折(SXRD)分析にとって十分大きい結晶が得られた。
SHELXTL、バージョン5.1、ブルカーのAXS、1997。
PLATON、A.L. Spek、J. Appl. Cryst. 2003、36、7~13。
MERCURY, C.F. Macrae、P.R. Edington、P. McCabe、E. Pidcock、G.P. Shields、R. Taylor、M. TowlerおよびJ. van de Streek、J. Appl. Cryst. 39、453~457、2006。
OLEX2、Dolomanov, O.V.; Bourhis, L.J.; Gildea, R.J.; Howard, J.A.K.; Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341。
R.W.W. Hooftら、J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96~103。
H.D. Flack, Acta Cryst. 1983、A39、867~881。
化合物4-(4-{[(2S)-2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、単一の鏡像異性体(実施例12)の単結晶を、以下のようにしてDMSOからの結晶化によって得た(形態1と指示):
およそ2mgの形態1の重さを量って反応バイアルに入れ、続いておよそ20μLのジメチルスルホキシド(DMSO)を添加した。透明な溶液を得た。次いで反応バイアルをキャップした。反応バイアルのキャップの隔壁に針で穴を開け、溶媒をそのままゆっくり蒸発させた。数週間後、高品質の結晶の形成が観察された 。次いで結晶性の生成物を偏光顕微鏡(PLM)下で目視観察して、結晶性を確認したところ、単結晶X線回折(SXRD)分析にとって十分大きい結晶が得られた。
SHELXTL、バージョン5.1、ブルカーのAXS、1997。
PLATON、A.L. Spek、J. Appl. Cryst. 2003、36、7~13。
MERCURY, C.F. Macrae、P.R. Edington、P. McCabe、E. Pidcock、G.P. Shields、R. Taylor、M. TowlerおよびJ. van de Streek、J. Appl. Cryst. 39、453~457、2006。
OLEX2、Dolomanov, O.V.; Bourhis, L.J.; Gildea, R.J.; Howard, J.A.K.; Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341。
R.W.W. Hooftら、J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96~103。
H.D. Flack, Acta Cryst. 1983、A39、867~881。
(+/-)-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド(13)、
(-)-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド(ENT-1)(14)、および
(+)-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド(ENT-2)(15)
(+/-)-4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-2-ヒドロキシベンズアミド(16)、
(+)-4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-2-ヒドロキシベンズアミド(ENT-1)(17)、および
(-)-4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-2-ヒドロキシベンズアミド(ENT-2)(18)
無水トリフルオロ酢酸(300mL)およびアセトン(150mL)を、トリフルオロ酢酸(500mL)中の2,4-ジヒドロキシ安息香酸(55.0g、357mmol)の0℃の懸濁液に一滴ずつ添加し、反応混合物を25℃で3日撹拌した。揮発物質を真空中で除去し、残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(500mL)に添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(500mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(200mL)で粉砕して、生成物を白色の固体として得た。収量:41.0g、211mmol、59%。LCMS m/z 194.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H)。
4-フルオロベンズアルデヒド(21.1g、170mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(500mL)中のC50(30.0g、154mmol)および炭酸カリウム(42.7g、309mmol)の20℃の懸濁液に一滴ずつ添加した。反応混合物を80℃で4日、次いで100℃で16時間撹拌した。この時点で、それをC50(1.00g、5.15mmol)から誘導された類似の反応混合物と合わせ、ろ過した。ろ液を乾燥するまで真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル(1L)中に溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(5×300mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の10%から50%の酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。合わせた収量:32.0g、107mmol、67%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.3 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H)。
トリエチルアミン(4.84mL、34.7mmol)を、ジクロロメタン(25mL)中のC43(1.40g、6.94mmol)およびC51(2.28g、7.64mmol)の混合物に添加した。得られた混合物を室温で30分撹拌した後、それをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(98%、3.00g、13.9mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後すぐにLCMS分析により生成物と一致する主要なピークが明らかになった:LCMS m/z 448.3 [M+H]+。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチルで水層を抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を濃厚な油状物として得た。収量:3.10g、6.93mmol、定量可能。
C52(3.10g、6.93mmol)、濃水酸化アンモニウム(25mL)、およびメタノール(7M、25mL)中のアンモニア溶液の混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、それを濃縮して、メタノールを除去し、次いで濃塩酸の添加により中性pHに調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、珪藻土上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から5%のメタノール)により、生成物をオフホワイト色の発泡体として得た。ラセミ化合物16の収量:2.70g、6.64mmol、96%。LCMS m/z 407.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.5-12.2 (v br s, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H, 仮定;溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 6.95 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.53 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (br d, J=2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.35-3.24 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 2H)。
3-フルオロ-4-(4-{[(2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド(19)
水素化ホウ素ナトリウム(2.92g、77.2mmol)を、メタノール(200mL)中のC47(10.0g、38.6mmol)の0℃の溶液に一部ずつ添加した。反応混合物を25℃で30分撹拌し、その後すぐに飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を添加し、真空中で濃縮することによりメタノールを除去した。得られた水性懸濁液をろ過し、収集した固体を水(3×100mL)で洗浄し、生成物を白色の固体として得た。収量:9.95g、38.1mmol、99%。LCMS m/z 261.7 [M+H]+。
テトラヒドロフラン(200mL)中のC53(9.95g、38.1mmol)およびトリエチルアミン(38.5g、380mmol)の0℃の溶液に、塩化メタンスルホニル(43.6g、381mmol)を一滴ずつ添加した。反応混合物を25℃で18時間撹拌し、その後すぐにそれを水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×500mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%から50%の酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:7.10g、25.4mmol、67%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (dd, J=11.5, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=8.5, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=8.5, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H)。
炭酸カリウム(521mg、3.77mmol)およびC54(548mg、1.96mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のP7(228mg、1.51mmol)の溶液に添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱した後、それをろ過した。ろ液を直接、逆相HPLC(カラム:フェノメネックスのジェミニ(Gemini)C18、10μm;移動相A:水中の0.225%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:40%から70%のB)による精製に供して、生成物を白色の固体として得た。収量:220mg、0.558mmol、37%。LCMS m/z 395.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (dd, J=11.5, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J=8.5, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.28 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.33 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.19 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 3H)。
4. 2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン、塩酸塩を、脚注1に記載された方法を使用して、ただし出発原料としてtert-ブチルピペリジン-1-カルボキシレートを使用して合成した。
18.ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:キラルテクノロジーのキラルパックAD、10μm;移動相:45:55の二酸化炭素/(0.05%水酸化アンモニウムを含有するエタノール)]を介してその鏡像異性体に分離した。実施例35は、最初に溶出する鏡像異性体であった。分析HPLC(カラム:キラルテクノロジーのキラルパックAD-3、4.6×50mm、3μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:2-プロパノール中の0.05%ジエチルアミン;勾配:5%のBを0.2分、次いで1.4分にわたり5%から40%のB、次いで40%のBでの保持;流速:4mL/分)によれば、実施例35は、1.77分の保持時間を示した。実施例35の鏡像異性体である4-(4-{[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-3-フルオロベンズアミド、ENT-2は、同じ条件下で1.91分の保持時間を有していた。実施例35の鏡像異性体は、LCMS m/z 409.0 [M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した:hKOR 92.8 KinM;hMOR Ki 245nM。
25.分析HPLCに関する条件。カラム:レステック(Restek)C18、2.1×30mm、3μm;移動相A:0.05%のギ酸水溶液(v/v);移動相B:アセトニトリル(v/v);勾配:2%のBを0.75分、次いで0.25分にわたり2%から10%のB、次いで1.0分にわたり10%から98%のB;流速:1.5mL/分)。
28.ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:キラルテクノロジーのキラルセルOJ-H、5μm;移動相:3:1の二酸化炭素/(0.1%水酸化アンモニウムを含有するエタノール)]を介してその鏡像異性体に分離した。実施例41は、2番目に溶出する鏡像異性体であった。分析HPLC(カラム:キラルテクノロジーのキラルパックAD-3、4.6×100mm、3μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:メタノール中の0.05%ジエチルアミン;勾配:4.5分にわたり5%から40%のB、次いで40%のBを2.5分;流速:2.8mL/分)によれば、実施例41は、6.00分の保持時間を示した。実施例41の鏡像異性体である4-(4-{[2-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、ENT-1は、同じ条件下で5.43分の保持時間を有していた。実施例41の鏡像異性体は、LCMS m/z 394.9 [M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した:hKOR Ki>388nM;hMOR Ki>558nM。
30.実施例43を、逆相HPLC(カラム:ディクマ・テクノロジーズ(Dikma Technologies)のDiamonsil、4μm;移動相A:0.225%のギ酸水溶液;移動相B:アセトニトリル;勾配:17%から37%のB)によって単離した。示された生成物中のメチル基の位置化学をNOE研究によって裏付けた。
以下のアッセイを使用して、本明細書の以下に示される表6~11に示されるような生物学的なデータを作成した。
ヒトカッパまたはミューオピオイド受容体を発現するCHO細胞からの膜における結合アッセイを、標準的手順に従って実行した。凍結した細胞のペーストを、ポリトロンを使用して2.0mMのMgCl2を含有する50mMのトリスHCl緩衝液(4℃でpH7.4)中でホモジナイズし、遠心分離機で40,000gで10分回転させた。最終的なペレットをアッセイ緩衝液(50mMのトリスHCl緩衝液、pH7.4、1mMのEDTA、5mMのMgCl2を含有)に再懸濁した。250μlの最終容量で、試験薬物および[3H]ジプレノルフィン(カッパオピオイド受容体に対して0.6nMの最終濃度、ミューオピオイド受容体に対して0.5nMの最終濃度)を含有する96-ウェルプレートに膜を添加することによって、インキュベーションを開始した。非特異的な結合を、飽和濃度のナルトレキソン(10μM)の存在下における放射性リガンド結合によって決定した。室温で1時間のインキュベーション期間後、アッセイサンプルを迅速にPEIでコーティングしたGF/Bファイヤードユニフィルター(GF/B fired Unifilter)プレート(パーキンエルマー(PerkinElmer))に通過させてろ過し、氷冷した50mMトリス緩衝液(pH7.4)で濯いだ。膜に結合した[3H]ジプレノルフィンのレベルを、Ecolumeシンチレーション液中のフィルタープレートの液体シンチレーションカウンターによって決定した。濃度-応答データのロジスティック4パラメーターフィットモデルを使用して、IC50値(特異的な結合の50%阻害が起こる濃度)を計算した。チェン・プルソフ方程式、Ki=IC50/(1+(L/Kd))に従って、Ki値を計算した。ここでLは、実験で使用される放射性リガンドの濃度であり、Kd値は、放射性リガンドの解離定数である(飽和分析によって事前に決定されたもの)。
ジャクソンラボ(Jackson Labs)(メイン州バーハーバー)からの成体雄C576BL/J6マウスを、使用前に最低限でも7日間にわたり環境上制御された動物(明期/暗期-6:00am/6:00pm)の4分の1で、個々に排気したケージのラックにグループごとに収容した。累進比率の研究のために、試験開始前に、マウスの食物をそれらの体重の80~85%に制限した。全ての動物の処置は、ファイザー社(Pfizer Inc.)のIACUCによって承認され、NIHの実験動物のケアおよび使用のためのガイド(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)に従って実行された。
動機付けおよび食物によって補強されたオペラント行動を、累進比率アッセイで評価した。成体雄C576BL/J6マウスの食物を、1週間にわたりそれらの体重の80~85%に制限し、マウスをそれらのホームケージ中で維持した。食物報酬にノーズポーク反応を示すようにマウスをトレーニングした。1回のノーズポークにより第1の報酬が与えられるが、第2の報酬は3回のノーズポークの後にのみ送達され、第3の報酬は7回のノーズポークの後に送達される等となるように、食物報酬ペレットを累積比率スケジューリングで送達された。60分のセッションでマウスを評価した。ここで得られた報酬の数が、動機付けレベルの代用として使用された。マウスが安定なレベルの応答に達したら、マウスにカッパオピオイド受容体アゴニストであるスピラドリン(3.2mg/kg s.c.)を投与し、動機付けの欠如を誘導した。マウスに、用量を増加させたカッパオピオイド受容体アンタゴニスト(0.0032~3.2mg/kg s.c.)を共に投与して、スピラドリンによって誘導された欠如に拮抗するそれらの能力を評価した。
インビボにおける受容体占有率を、成体雄C57BL6/Jマウスで評価した。マウスに用量を増加させた(0.001~32mg/kg s.c.)カッパオピオイド受容体リガンドを投与し、その30分後に、[3H]GR103545(100μCi/kg、眼窩内)を投与した。10分後、動物を頸部脱臼を使用して安楽死させ、脳を解剖した。その後の化合物濃度測定のために1つの半球を-40℃で貯蔵し、他方を冷却したトリス-HCl緩衝液(50mM、pH7.4;1:10w/v)中で20秒ホモジナイズした。脳ホモジネートのサンプルを0.3~0.5%のPEIに浸漬させたGF/Bフィルターに通過させてろ過し、フィルターを冷却した緩衝液で2回洗浄し、その後、シンチレーションカウンターを使用して放射活性を一晩カウントした。小脳におけるリガンドの結合を使用して、非特異的な結合を決定した。
化合物をメタノール中の溶液として調製した。インキュベーション媒体中のメタノールの最終濃度は0.2%(v/v)であった。0.1Mのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中にヒト肝ミクロソーム(P450濃度、0.25μM)内の基質(2μM)を含有する37℃でのインキュベーションで、各化合物のインビトロにおけるt1/2を3連で決定した。総インキュベーション体積は1mLであった。反応混合物を37℃で2分予め温め、その後、NADPH(1.2mM)を添加した。0、5、10、15、および30分における反応混合物のアリコート(75μL)を、内部標準(テルフェナジン)(0.05μg/mL)を含有するアセトニトリル(200μL)に添加し、サンプルを2500gで5分遠心分離し、その後、多重反応モニタリング(MRM)を使用して各化合物の液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(LC/MS-MS)分析を行った。対照実験のときには、これらのインキュベーションからNADPHを除いた。
標準的なマーカー活性基質を、37℃で、3.3mMのMgCl2を含有する100mMのKH2PO4、pH7.4中のNADPH(1.2mM)の存在下で、プールしたヒト肝ミクロソーム(HL-MIX-102)と共にインキュベートした。インキュベーション体積は0.1mLであり、384-ウェルプレートフォーマットを利用した。ミクロソームタンパク質濃度(0.1mg/mL)およびP450濃度(0.035μM)を、各プローブ基質につき以下の濃度で使用した[タクリン(1A2)2uM;ジクロフェナク(2C9)5μM;デキストロメトルファン(2D6)5μM;ミダゾラム(3A4)2μM;タキソール(2C8)5μM;S-メフェニトイン(2C19)40μM]。基質濃度は事前に決定されたKm値に近く、インキュベーション時間は、反応速度の直線性の決定に基づき選択された。各試験化合物/プロトタイプの阻害剤を、3連で、0.9%アセトニトリルおよび0.1%DMSOの最終的なビヒクル溶媒濃度で、0~30μMの範囲の濃度で試験した。NADPHの添加によってインキュベーションを開始した。インキュベーション期間の最後に、内部標準を含有するターミネーション溶媒を添加し、終結したインキュベーション混合物を遠心分離してミクロソームタンパク質を沈殿させた。サンプルをHPLC-MS/MSシステムに直接注入した。液体の取り扱いおよびサンプルインキュベーションには、Biomek FXワークステーションを使用した。
Zimmerlinら、Drug Metabolism and Disposition 39(6)、1039~1046(2011)
この研究の目的は、プールしたヒト肝ミクロソーム(HLM)と共にインキュベートされたCYP3A4/5活性のプローブ基質としてミダゾラムおよびテストステロンを使用して、一連のカルボキサミドがインビトロにおいてCYP3Aアイソザイムの時間依存性の不活性化剤である可能性を調査することであった。プールしたHLM(0.1~1.0mg/ml)を、NADPH(1.3mM)の存在および非存在下において、6または10μMの最初の基質濃度で個々のカルボキサミドと共にプレインキュベートした。プレインキュベーション(n=2/化合物)を37℃で30分実行した。プレインキュベーション後、インキュベート物の10倍希釈液(0.02ml)を、それぞれのプローブP450アイソザイム基質(CYP3Aに対してミダゾラムまたはテストステロン、1uM)を含有するプローブ基質のインキュベート物(0.18ml)に添加し、37℃でインキュベートした。合わせたインキュベーション反応を終結させ、マーカー基質活性(例:ミダゾラムおよび6βヒドロキシテストステロンのヒドロキシル代謝産物)に関して、これまでに述べられた通りに分析した(WalskyおよびObach、2004;Obachら、2007)。終結させたインキュベーション混合物をろ過し、液体クロマトグラフィー(LC)-タンデム質量分析(MS/MS)によって代謝産物に関してこれまでに述べられた通りに分析した(WalskyおよびObach、2004)。kobs,app値を決定するために、活性の自然対数の経時的な減少を各不活化因子濃度に対してプロットし、kobs,app値をラインの負の傾きとして記載した。不活性化反応速度論パラメーターを、方程式1の表現へのデータの非線形回帰を使用して決定した。
特定の濃度の化学物質への曝露の72時間後に、ATP枯渇を測定した。詳細に言えば、THLE-2(形質転換ヒト肝臓上皮)細胞をATCCから得て(CRL-2706またはCRL-10149)、ATCCの推奨に従って培養した。培地は、10%ウシ胎児血清(シグマ(Sigma)、カタログ番号:F4135)および2.5ng/lのhEFG(BDバイオサイエンス、カタログ番号:356052)および700ng/Lのホスホエタノールアミン(シグマ、カタログ番号:p-0503)が補充された基礎培地(BEGMビュレットキット(BEGM Bullet Kit)、ロンザ、カタログ番号:CC-3170)からなっていた。T175ヒトフィブロネクチン/コラーゲン/ウシ血清アルブミンでコーティングされたフラスコ中で細胞を培養した。各実験につき、細胞を、384-ウェルプレート(ヒトフィブロネクチン/コラーゲン/ウシ血清アルブミンでコーティングされた384、特注品、BDバイオサイエンス、カタログ番号:359298)上で、2.5×103/ウェルの細胞密度、25μl/ウェルの総培地体積で平板培養した。プレートを、37℃、5%のCO2で24時間インキュベートした。
このアッセイを、Marroquinら、Toxicological Sciences 97(2)、539~547(2007)に記載されたアッセイに類似した方式で、後述するように即時のアッセイを72時間にわたり行うように改変して行った。
このアッセイは実質的にHynesら、Toxicological Sciences 91(1)、 186~200(2006)に記載された通りに行われた。より具体的には、アッセイ条件を、Hynesの参考文献の188~189頁における「Fluorescence-based assay of mitochondrial respiration」に関して記載されたものと類似したものを用いた。
LogD決定を、Hayら、Drug Metabolism and Disposition 37(9)、1864~1870、2009によって記載されたのと類似の方式で行った。その手順は、以下で一般的に述べる。
以下の表21に、化合物11、8、12、45および比較例Eに関するインビボにおけるマウス受容体占有率(IVRO)EC50および累進比率の結果を示す。
全体的に、実施例11、8および12は、驚くべき、さらに意外な好都合な特性および生物学的なデータの整合を示す(表24)。実施例11、8、および12は、好都合なカッパオピオイド受容体効力、ミューオピオイド受容体を超える選択性、およびカッパオピオイドアゴニストの作用を逆転させるのに必要なカッパオピオイド受容体のパーセントを有し、これは、受容体の結合、安全性、および薬力学的作用にとって重要である。実施例11、8、および12は、好都合なヒト肝ミクロソーム固有クリアランスを有し、シトクロムP450の可逆的または不可逆的な阻害のいずれかの低い可能性を有し、これは、用量レジメンおよび薬物動態学的な薬物-薬物相互作用の回避にとって重要である。化合物11、8、および12も細胞毒性アッセイ(THLE、HepG2、およびRST)において問題がなく、診療施設において毒物学的な開発中止が起こる確率の減少に見合った好都合な生理化学特性を有する。表24Aおよび24Bは、化合物11、8、および12に関するこの整合の驚くべき、さらに意外な性質を示したものであり、この好都合な整合を文献比較例が共有していないことに注目することによりそれを強調している。
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本発明の様々な改変は、本明細書に記載されたことに加えて、前述の説明から当業者には明らかであると予想される。このような改変も添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。本出願で引用された各参考文献(例えば全ての特許、特許出願、ジャーナルの論文、書籍、および他のあらゆる出版物)は、その全体が参照により組み入れられる。
Claims (24)
- 式I
R1は、水素、フルオロまたはヒドロキシであり;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはフルオロであり;
Xは、CR5R6またはOであり;
mは、1または2であり;
nは、0、1または2であり;
R4は、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシ、C1~C3アルキルおよびC1~C3アルコキシからなる群から選択され;
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシからなる群から選択され;ここで前記C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシは、任意選択で1~3個のフルオロで置換されていてもよく;
R9は、出現ごとに、独立して、フルオロ、C1~C3アルキルおよびC1~C6アルコキシから選択され、ここで前記C1~C3アルキルおよびC1~C6アルコキシは、任意選択で1~3個のフルオロで置換されていてもよい)
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - mは、1であり;
Xは、CR5R6であり;
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、フルオロおよびメチルからなる群から選択され;
R7は、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され;
R8は、メチルまたは水素である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - mが、2である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Xが、Oである、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Xが、CR5R6である、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- (+/-)-4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}-2-フルオロフェノキシ)ベンズアミド;
(+)-4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}-2-フルオロフェノキシ)ベンズアミド;
(-)-4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}-2-フルオロフェノキシ)ベンズアミド;
(+/-)-4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-3-フルオロベンズアミド;
4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-3-フルオロベンズアミド、ENT-1;
4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-3-フルオロベンズアミド、ENT-2;
(+/-)-3-フルオロ-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
(-)-3-フルオロ-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
(+)-3-フルオロ-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
4-(4-{[(2S)-2-(5-メチル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
4-(4-{[(2S)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
4-(4-{[(2S)-2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
(+/-)-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
(-)-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
(+)-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
(+/-)-4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-2-ヒドロキシベンズアミド;
(+)-4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-2-ヒドロキシベンズアミド;
(-)-4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-2-ヒドロキシベンズアミド;
3-フルオロ-4-(4-{[(2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
3-フルオロ-4-(4-{[3-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン-4-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、ENT-1;
4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、ENT-1;
4-(2-フルオロ-4-{[3-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン-4-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、ENT-1;
4-(4-{[3-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン-4-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、ENT-1;
ラセミ体、シスまたはトランスのいずれかと仮定される、4-(4-{[4-フルオロ-2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、異性体2;
4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、異性体1;
4-(4-{[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、異性体2;
4-(4-{[(2S)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-2-ヒドロキシベンズアミド;
3-フルオロ-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、異性体1;
3-フルオロ-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、異性体2;
3-フルオロ-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、異性体3;
3-フルオロ-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、異性体4;
4-(2-フルオロ-4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、ENT-2;
2-ヒドロキシ-4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、ENT-2;
2-ヒドロキシ-4-(4-{[(2S)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
4-(4-{[2-(2,5-ジメチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、ENT-2;
4-(4-{[2-(2,5-ジメチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}-2-フルオロフェノキシ)ベンズアミド、ENT-2;
4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、ENT-2;および
4-(4-{[(2S)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-3-フルオロベンズアミド;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 化合物4-(4-{[2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;またはその医薬的に許容される塩。
- 化合物4-(4-{[(2S)-2-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;またはその医薬的に許容される塩。
- 4-(4-{[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-3-フルオロベンズアミド、ENT-1;
(+/-)-4-(4-{[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
(+/-)-3-フルオロ-4-(4-{[2-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
3-フルオロ-4-(4-{[2-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
4-(4-{[2-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド、ENT-2;
3-フルオロ-4-(4-{[2-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)ベンズアミド;
4-(4-{[2-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-3-フルオロベンズアミド;および
4-(4-{[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシ)-3-フルオロベンズアミド;
からなる群から選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 治療有効量の請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
- 請求項12に記載の化合物であって、
37.9±0.2、119.6±0.2、124.2±0.2、126.4±0.2、および152.6±0.2における13C化学シフト(ppm)を含む固体NMRスペクトル;
13.3±0.2、17.8±0.2、10.1±0.2、15.1±0.2、および24.7±0.2の回折角度(2θ)におけるピークを含む粉末X線回折パターン;および
639±2、1174±2、1660±2、1597±2、および815±2におけるラマンピークシフト(cm-1)を含むラマンスペクトル
からなる群から選択される分析パラメーターを有する結晶状態にある、化合物。 - 少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤と混和された、治療有効量の請求項15に記載の化合物を含む医薬組成物。
- カッパオピオイド受容体の調節において使用するための、請求項14または16に記載の医薬組成物。
- 神経疾患または精神障害の処置において使用するための、請求項14または16に記載の医薬組成物。
- 神経疾患または精神障害が、物質乱用障害、不安障害、または外傷およびストレス要因関連の障害である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 神経疾患または精神障害が、うつ病、不安障害、物質嗜癖または衝動調節障害である、請求項18に記載の医薬組成物。
- カッパオピオイド受容体を調節することにおいて使用するための、請求項15に記載の化合物。
- 神経疾患または精神障害の処置において使用するための、請求項15に記載の化合物。
- 神経疾患または精神障害が、物質乱用障害、不安障害、または外傷およびストレス要因関連の障害である、請求項22に記載の化合物。
- 神経疾患または精神障害が、うつ病、不安障害、物質嗜癖または衝動調節障害である、請求項22に記載の化合物。
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