ES2947293T3 - Ligandos opioides kappa de heteroarilfenoxi benzamida - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde las variables R1, R2, R3, R4, R9, X, myn son como se definen aquí; procesos para la elaboración de; intermedios utilizados en la preparación de; y composiciones que contienen tales compuestos o sales, y sus usos para tratar trastornos asociados con opioides kappa (opioide κ) que incluyen, por ejemplo, un trastorno neurológico o un trastorno psiquiátrico tal como un trastorno neurocognitivo, trastorno por abuso de sustancias, trastorno depresivo , trastorno de ansiedad, trastorno relacionado con traumas y factores estresantes y trastornos alimentarios y alimentarios. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Ligandos opioides kappa de heteroarilfenoxi benzamida

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a compuestos, que son ligandos opioides kappa, por ejemplo, antagonistas opioides kappa, y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y su uso en métodos de tratamiento que usan los compuestos.

Antecedentes de la invención

Los ligandos opioides actúan sobre uno o más de los cuatro receptores opioides conocidos, a saber, los receptores p (MOR), 8 (DOR), k (KOR) y similares a opioides (ORL). Los receptores opioides pertenecen a la subfamilia de clase A (similares a la rodopsina) ^y de receptores acoplados a proteína G (los GPCR) y tienen una arquitectura helicoidal de siete transmembrana común. De los cuatro receptores opioides, los p (MOR), 8 (DOR) y k (KOR) están más estrechamente relacionados, compartiendo aproximadamente el 70 % de homología de secuencia en sus siete dominios transmembrana con más variación presente en sus bucles extracelulares e incluso mayor variación en sus extremos N y C. La estructura cristalina del KOR humano (hKOR) se ha resuelto con el receptor formando complejo con el ligando antagonista selectivo JDTic, es decir, ((3R)-7-hidroxi-N-[(1S)-1-(((3R,4R)-4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetil-1-piperidinil)metil)-2-metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolina-carboxamida. Se descubrió que el bolsillo de unión del hKOR era relativamente grande y estaba parcialmente cubierto por la horquilla p del bucle extracelular 2 (ECL2), con un bolsillo relativamente estrecho y profundo que contiene una cadena lateral de aspartato (Asp138). El resto de aspartato está conservado en todos los GPCR aminérgicos, incluidos los receptores opioides, y es fundamental en la selectividad de los receptores aminérgicos hacia los ligandos que contienen aminas protonadas. Wu, H. et al. "Structure of the human kappa opioid receptor in complex with JDTic" Nature 2012485(7398): 327-332.

Los estudios farmacológicos han informado que el KOR es un receptor acoplado a Gi/0 que se activa selectivamente mediante péptidos opioides de dinorfina endógenos. Se ha descubierto que el KOR se expresa extensamente en el cerebro, la médula espinal y en los tejidos periféricos. Las áreas particulares del cerebro en las que se encuentra el KOR se han asociado a la recompensa, la función cognitiva y la capacidad de respuesta al estrés e incluyen el área tegmentaria ventral (ATV), el núcleo accumbens, la corteza prefrontal, el hipocampo, el cuerpo estriado, la amígdala, el locus cerúleo, la sustancia negra, el núcleo dorsal del rafe y el hipotálamo. La evidencia ha demostrado que los niveles de dinorfina aumentan en condiciones dolorosas y estresantes y que la alteración del KOR puede producir un efecto antiestrés. Se ha descubierto que el estrés y las drogas modulan de forma cruzada las vías moleculares dependientes de dinorfina, lo que indica que la liberación de dinorfina inducida por el estrés y la activación del KOR están implicadas en procesos farmacológicos relacionados con la depresión y la drogadicción. Hallazgos como estos han estimulado el interés en buscar antagonistas del KOR como posibles farmacoterapias para trastornos tales como la depresión, la ansiedad, los trastornos adictivos u otras afecciones psiquiátricas asociadas al estrés. Por ejemplo, los compuestos antagonistas del KOR pueden ser útiles en el tratamiento de la adicción, tales como la recaída en la adicción, para sustancias estupefacientes como los psicoestimulantes cocaína, anfetamina, metanfetamina y similares; opioides tales como la herαna, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona y similares; nicotina; canabinoides, tales como la marihuana; y el alcohol. Además, los antagonistas del KOR también pueden ser útiles para el tratamiento de la depresión y otros trastornos psiquiátricos. (Véase, por ejemplo, Bruchas, M.R. et al. "The Dynorphin-Kappa Opioid System as a Modulator of Stress-induced and Pro-addictive Behaviors", Brain Res. 16 de febrero de 2010; 1314C:44;doi:10:1016/j.brainres.2009. 08,062; Lalanne, L. et al. "The kappa opioid receptor: from addiction to depression, and back", Frontiers in Psychiatry 2014, 5, 170; doi: 10.3389/fpsyt.2014.00170; y Kissler, J.L. et al. "The One-Two Punch of Alcoholism: Role of Central Amygdala Dynorphinsl Kappa-Opioid Receptors" Biol. Psychiatry 2014, 75, 774-782; doi: 10.1016/j.biopsych. 2013.03.014.)

Se necesitan agentes nuevos o mejorados que modulen (tal como que antagonicen) los receptores opioides kappa para proporcionar opciones terapéuticas mejoradas para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas a la actividad desregulada del sistema de receptor opioide kappa/dinorfina, tal como los descritos en el presente documento. También puede ser conveniente idear nuevos agentes que presenten selectividad por el receptor opioide kappa frente a los receptores opioides mu y delta, estrechamente relacionados. Véase, por ejemplo, Urbano, M. et al. "Antagonists of the kappa opioid receptor", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2014, 24, 2021-2032; Munro, T.A. et al. "Selective k Opioid Antagonists nor-BNI, GNTI and JDTic Have Low Affinities for NonOpioid Receptors and Transporters", Plos One 2013, 8(8) e70701; doi:10.1371/journal.pone.0070701; Mitch, C.H. et al. "Discovery of Aminobenzyloxyarylamides as k Opioid Receptor Selective Antagonists: Application to Preclinical Development of a k Opioid Receptor Antagonist Receptor Occupancy Tracer", J. Med. Chem. 2011, 54, 8000-8012; doi: 10.1021/jm2007789r; y Rorick-Kehn, L.M. et al. "Determining Pharmacological Selectivity of the Kappa Opioid Receptor Antagonist LY2456302 Using Pupillometry as a Translational Biomarker in Rat and Human", International Journal of Neuropsychopharmacology 2015, 1-11; doi: 10,1093/ijnμlpyu036.

El documento US 2009/186873 A1 describe compuestos antagonistas selectivos del receptor opioide kappa para su uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, que difieren de los compuestos de Fórmula I de la presente invención al menos en que el sustituyente R4 en el anillo heterocíclico que contiene nitrógeno hay un 3,5-dimmetilfenilo.

Sumario de la invención

Una primera realización de la presente invención es un compuesto de fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1 es hidrógeno, fluoro o hidroxi; cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o flúor; X es CR5R6 u O; m es 1 o 2; n es 0, 1 o 2; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en

cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, hidroxi, alquilo C¹-C³ y alcoxi C¹-C³; cada uno de R₇ y R₈ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C¹-C⁶ y alcoxi C¹-C⁶; en donde el alquilo C¹-C⁶ y alcoxi C¹-C⁶ están opcionalmente sustituidos con de uno a tres flúor; y R9 en cada caso se selecciona independientemente entre flúor, alquilo C¹-C³ y alcoxi C¹-C⁶, en donde el alquilo C¹-C³ y alcoxi C¹-C⁶ están opcionalmente sustituidos con de uno a tres flúor.

Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un vehículo, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden usar para modular el receptor opioide kappa (tal como antagonizar el receptor opioide kappa) en un paciente; y para tratar enfermedades o trastornos asociados al receptor opioide kappa, tales como un trastorno neurológico, trastorno neurocognitivo, trastorno por toxicomanía, trastorno depresivo, trastorno por ansiedad, trastorno relacionado con trauma y un estresor o trastorno de la alimentación y de la conducta alimentaria.

Otra realización de la presente invención se refiere a formas cristalinas de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, en donde cada forma sólida se puede identificar de manera única mediante varios parámetros analíticos diferentes, solos o en combinación, tales como, pero no limitados a: picos de patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) o combinaciones de dos o más picos de PXRD; desplazamientos químicos de RMN en estado sólido (ssRMN) 13C o combinaciones de dos o más desplazamientos químicos de ssRMN; y desplazamientos de picos Raman o combinaciones de dos o más desplazamientos de picos Raman.

Basándose en la divulgación proporcionada en el presente documento, un experto habitual en la materia debería apreciar que se pueden identificar una primera y una segunda forma cristalina de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il] metil}fenoxi)benzamida (denominados en el presente documento "Forma 1" y "Forma 2") de manera individual mediante diferentes picos o patrones espectrales en diversas combinaciones. Por ejemplo, se puede caracterizar una forma cristalina de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il] metil}fenoxi)benzamida (Forma 2) mediante la lista de picos por difracción de rayos X en polvo (PXRD) descrita en la tabla 9, la lista de picos Raman descrita en la tabla 10, la lista de picos de RMN en estado sólido (ssRMN) descrita en la tabla 11 o combinaciones de los mismos. La forma cristalina de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (Forma 1) se puede caracterizar mediante la lista de picos Raman descrita en la tabla 16 o la lista de picos de RMN en estado sólido (ssRMN) descrita en la tabla 17 o combinaciones de los mismos.

Otra realización de la presente invención se refiere a una forma cristalina de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (Forma 2), en donde la forma cristalina tiene un parámetro analítico seleccionado entre el grupo que consiste en: i) un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 37,9± 0,2, 119,6 ± 0,2, 124,2 ± 0,2, 126,4 ± 0,2 y 152,6 ± 0,2; ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 13,3 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 15,1 ± 0,2 y 24,7 ± 0,2; en donde los análisis de difracción de rayos X se llevaron a cabo usando un difractómetro AXS D4 Endeavor de Bruker equipado con una fuente de radiación de Cu, una ranura de divergencia de 0,6 mm, un voltaje y un amperaje del tubo de rayos X de 40 kV y 40 mA, respectivamente, y los datos se recogieron en el goniómetro Theta-2Theta en el promedio k-alfa de Cu de 3,0 a 40,0 grados 2-Theta usando un tamaño de paso de 0,037 grados y un tiempo por paso de 10 segundos y iii) un espectro Raman que comprende desplazamientos de picos Raman (cm-1) a 639 ± 2, 1174 ± 2, 1660 ± 2, 1597 ± 2 y 815 ± 2, en donde el espectro Raman se recoge usando un accesorio Nicolet NXR FT-Raman unido al banco de FT-IR equipado con un láser Nd:YV04 de 1064 nm y un detector de germanio enfriado con nitrógeno líquido usando una potencia de láser de 0,5 W, 512 barridos coañadidos, resolución de 2 cirr1 y apodización Happ-Genzel.

Otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de 4-(4-f[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il] metil}fenoxi)benzamida (Forma 2) en una cantidad terapéuticamente eficaz mezclada con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

También se describe en el presente documento una forma cristalina de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il] metil}fenoxi)benzamida (Forma 1), en donde la forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 121,6 ± 0,2, 127,9 ± 0,2 y 153,7 ± 0,2.

También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (Forma 1) en una cantidad terapéuticamente eficaz mezclada con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

También se describe en el presente documento es el uso en un método para modular los receptores opioides kappa, comprendiendo el método administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (Forma 1).

Otra realización de la presente invención se refiere a una forma cristalina de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (Forma 2) para su uso en el tratamiento de un trastorno neurológico o un trastorno psiquiátrico.

También se describe en el presente documento el uso en un método para tratar un trastorno neurológico o un trastorno psiquiátrico en un paciente, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (Forma 1).

A continuación se describen otras combinaciones a modo de ejemplo de los valores pico característicos que se pueden usar para identificar la Forma 1 y la Forma 2 y estas combinaciones a modo de ejemplo no se deben interpretar en ningún caso que limitan otras combinaciones de valores pico divulgadas en el presente documento.

También se describen en el presente documento los usos en métodos de tratamiento que emplean los compuestos de fórmula I, tales como:

(1) usos en métodos para modular el receptor opioide kappa (tales como antagonizar el receptor opioide kappa), administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o portados farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesita.

(2) usos en métodos para tratar trastornos, afecciones o enfermedades del sistema nervioso central y trastornos neurológicos en los que puede estar implicado el receptor opioide kappa, tales como trastornos cognitivos (que incluyen demencia asociada al VIH, enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve ("MCI"), demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia relacionada con fármacos); trastornos asociados a espasticidad muscular, debilidad, temblores o corea (enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, discinesia tardía, demencia frontotemporal, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, mioclonía, distonía, delirios, síndrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares); trastornos del sueño (que incluye hipersomnia, trastorno del ritmo circadiano del sueño, insomnio, parasomnia) y trastornos psiquiátricos como los asociados a la ansiedad (incluyendo trastorno por estrés agudo, trastorno por ansiedad generalizada, trastorno por ansiedad social, trastorno por pánico, trastorno por estrés postraumático, agorafobia y trastorno obsesivo compulsivo); trastorno de control de los impulsos (que incluye la ludopatía y el trastorno explosivo intermitente); trastornos del estado del ánimo (que incluye el trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, manía, estado afectivo mixto, depresión mayor, depresión crónica, depresión estacional, depresión psicótica, depresión estacional, síndrome premenstrual (PMS), trastorno disfórico premenstrual (PDD) y depresión posparto); trastorno psicomotor; trastornos psicóticos (incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y delirante); trastornos por toxicomanía incluyendo dependencia/adicción a estupefacientes (es decir, adicción, que incluye recaída en la adicción), tal como dependencia a narcóticos (incluyendo adicción a opioides tales como herαna, oxicodona, morfina, hidrocodona, hidromorfona y similares), alcoholismo, dependencia a anfetaminas, dependencia a metaanfetamina, dependencia a cocaína, dependencia a nicotina, dependencia a cannabinoides (tal como dependencia a marihuana (THC)) y síndrome de abstinencia de estupefacientes); trastornos alimenticios (incluyendo anorexia, bulimia, trastorno alimentario compulsivo, hiperfagia, obesidad, trastornos compulsivos de la conducta alimentaria y pagofagia); trastornos de disfunción sexual, tales como eyaculación precoz; y trastornos psiquiátricos pediátricos (que incluyen trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de la conducta y trastornos del espectro autista) en un mamífero, preferentemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula I también pueden ser útiles para mejorar los déficits cognitivos, la memoria (tanto a corto como a largo plazo) y la capacidad de aprendizaje. La revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic y Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) proporciona una herramienta de diagnóstico para identificar muchos de los trastornos descritos en el presente documento. El experto en la materia reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos descritos en el presente documento, que incluyen los descritos en el DMS-IV-TR y que la terminología y los sistemas de clasificación evolucionan con el progreso médico-científico;

(3) usos en métodos para tratar un trastorno neurológico (tal como síndrome de ataxia espinocerebelosa, enfermedad de Parkinson (es decir discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson; trastorno cognitivo; o un trastorno del sueño) o un trastorno psiquiátrico (tal como ansiedad; trastorno facticio; trastorno de control de los impulsos; trastorno del estado de ánimo; trastorno psicomotor; trastorno psicótico; dependencia a estupefacientes; trastorno alimentario y trastorno psiquiátrico pediátrico) en un mamífero, preferentemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(4) usos en métodos de tratamiento de trastornos alimenticios o de la conducta alimentaria (por ejemplo, trastorno por evitación/restricción de la ingesta de alimentos, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastornos alimentarios compulsivos) u obesidad y

(5) usos en métodos para tratar los trastornos por toxicomanía, que incluyen la adicción, tales como los estados afectivos negativos durante la abstinencia así como la recaída en la adición, en donde la adicción a la sustancia incluye, pero no se limita a, adicción a alcohol, cocaína, anfetamina, metanfetamina, opioides, cannabinoides (marihuana), sedantes, hipnóticos, ansiolíticos o nicotina (tabaco).

También se describen en el presente documento terapias de combinación en donde los compuestos de esta invención se pueden usar junto con otros agentes farmacéuticos para su uso en el tratamiento de las enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en el presente documento. Por lo tanto, también se describen en el presente documento métodos de tratamiento que incluyen administrar los compuestos de la presente invención junto con otros agentes farmacéuticos.

Otras características y ventajas de esta invención serán evidentes a partir de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas que describen la invención.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 representa un patrón de PXRD de la forma 2 característico, realizado en un difractómetro AXS D4 Endeavor de Bruker equipado con una fuente de radiación de Cu. La ranura de divergencia se ajustó a 0,6 mm mientras las ópticas secundarias usaron ranuras variables. La radiación difractada se detectó con un detector PSD-Lynx Eye.

La figura 2 representa un espectro de Raman de la forma 1 característico, realizado en un accesorio Nicolet NXR FT-Raman unido al banco de la FT-IR. El espectrómetro está equipado con un láser Nd:YVO₄ de 1064 nm y un detector de germanio enfriado con nitrógeno líquido.

La figura 3 representa un espectro de Raman de la forma 2 característico, realizado en un accesorio Nicolet NXR FT-Raman unido al banco de la FT-IR. El espectrómetro está equipado con un láser Nd:YVO₄ de 1064 nm y un detector de germanio enfriado con nitrógeno líquido.

La figura 4 representa un espectro de RMN en estado sólido de 13C de la forma 1 característico, realizado en una sonda CPMAS colocada en un espectrómetro de RMN Bruker-BioSpin Avance III de 500 MHz (frecuencia de 1H). La figura 5 representa un espectro de RMN en estado sólido de 13C de la forma 2 característico, realizado en una sonda CPMAS colocada en un espectrómetro Bruker-BioSpin Avance III de 500 MHz (frecuencia de 1H).

Descripción detallada de la invención

La presente invención se puede entender más fácilmente con referencia a la siguiente descripción detallada de las realizaciones a modo de ejemplo de la invención y los ejemplos incluidos en el presente documento.

En la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones que se presentan a continuación, se hará referencia a diversos términos que se definirán con los significados siguientes:

Como se usa en el presente documento, "trastornos alimentarios y de la conducta alimentaria" se refiere a enfermedades en las que el paciente padece perturbaciones en su conducta alimentaria y pensamientos y emociones relacionados. Los ejemplos representativos de trastornos alimentarios de la conducta alimentaria incluyen comer en exceso, bulimia nerviosa, manorexia nerviosa, trastorno por evitación/restricción de la ingesta de alimentos, trastorno alimentario compulsivo, dieta compulsiva, trastorno de la alimentación relacionado con el sueño nocturno, pica, síndrome de Prader-Willi y síndrome alimentación nocturna.

"Paciente" se refiere a animales de sangre caliente tales como, por ejemplo, cobayas, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, ganado vacuno, cabras, ovejas, caballos, monos, chimpancés y seres humanos.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que la sustancia o composición debe ser compatible, química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprende una formulación y/o el mamífero que se va a tratar con la misma.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejorar o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descritos en el presente documento. En referencia al tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por el opioide kappa (por ejemplo, un trastorno neurológico, trastorno neurocognitivo, trastorno por toxicomanía, trastorno depresivo, trastorno por ansiedad, trastorno relacionado con trauma y un estresor y trastorno de la alimentación y de la conducta alimentaria), una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad que tiene el efecto de aliviar en cierta medida (o, por ejemplo, eliminar) uno o más síntomas asociados a una enfermedad o trastorno mediado por el receptor opioide kappa (por ejemplo, un trastorno neurológico seleccionado entre síndrome de ataxia espinocerebelosa y discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson; un trastorno neurocognitivo seleccionado entre los síntomas neuropsiquiátricos debidos a la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, apatía, ansiedad y depresión) y demencia frontotemporal; un trastorno por toxicomanía seleccionado entre trastorno por consumo de estimulantes, abstinencia de estimulantes, trastorno por consumo de alcohol, abstinencia de alcohol, trastorno por consumo de tabaco, abstinencia de tabaco, trastorno por consumo de opioides, abstinencia de opioides, trastorno por consumo de cannabis, trastorno por consumo de sedantes, trastorno por consumo de hipnóticos y trastorno por consumo de ansiolíticos; un trastorno depresivo seleccionado entre trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente, trastorno bipolar y trastorno disfórico premenstrual; un trastorno por ansiedad seleccionado entre trastorno por ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por fobia específica, trastorno por pánico y trastorno por ansiedad generalizada; un trastorno relacionado con trauma y un estresor que es trastorno por estrés postraumático; un trastorno de la alimentación y de la conducta alimentaria seleccionado entre trastorno por evitación/restricción de la ingesta de alimentos, anorexia nerviosa, bulimia nervosa y trastorno alimentario compulsivo).

El término "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, retrasar la progresión de, retrasar la aparición de o prevenir la enfermedad, trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. El término "tratar" también incluye el tratamiento adyuvante y neoadyuvante de un sujeto. Para disipar cualquier duda, la referencia en el presente documento a "tratamiento" incluye la referencia a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico y a la administración de un medicamento para su uso en dicho tratamiento.

El término "alquilo" se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado, de cadena lineal o ramificada (es decir, un sustituyente obtenido de un hidrocarburo mediante la eliminación de un hidrógeno); que contiene en una realización de uno a seis átomos de carbono (un alquilo C¹-C⁶). Los ejemplos no limitantes de dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo (que incluye n-propilo e isopropilo), butilo (que incluye n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo), pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Otra realización es un alquilo que contiene de uno a tres carbonos (un alquilo C¹-C³), que incluye metilo, etilo, propilo e isopropilo.

El término "alcoxi" se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado, de cadena lineal o ramificada unido a un radical oxígeno (es decir, un sustituyente obtenido a partir de un alcohol hidrocarburo mediante la eliminación del hidrógeno del OH); que contiene en una realización de uno a seis átomos de carbono (un alcoxi C¹-C⁶). Los ejemplos no limitantes de dichos sustituyentes incluyen metoxi, etoxi, propoxi (que incluye n-propoxi e isopropoxi), butoxi (que incluye nbutoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi), pentoxi, hexoxi y similares. Otra realización es un alcoxi que contiene de uno a tres carbonos (un alcoxi C¹-C³) que incluye metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi.

En algunos casos, el número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo (es decir, alquilo) se indica mediante el prefijo "Cx-Cy-" o "Cx-y", en donde x es el mínimo e y es el máximo número de átomos de carbono en el sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo C¹-C⁶" o "alquilo C^1-6" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Para mayor ilustración, "alquilo C¹-C³" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono.

El término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a -OH. Cuando se usa junto con otros términos, el prefijo "hidroxi" indica que el sustituyente al que el prefijo está unido está sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi. Los compuestos que llevan un carbono al que se unen uno o más sustituyentes hidroxi incluyen, por ejemplo, alcoholes, enoles y fenol. El término "fluoro" se refiere a flúor (es cual se puede representar como -F).

Si los sustituyentes se describen como que tienen "independientemente" más de una variable, cada caso de un sustituyente se selecciona independiente del otro u otros de la lista de variables disponible. Cada sustituyente, por lo tanto, puede ser idéntico o diferente al otro u otros sustituyentes.

Si se describen los sustituyentes como que están "seleccionados independientemente" entre un grupo, cada caso de un sustituyente se selecciona independientemente del otro u otros. Por lo tanto, cada sustituyente puede ser igual o diferente a los otros sustituyentes.

Como se usa en el presente documento, la expresión "fórmula I" se puede denominar en lo sucesivo en el presente documento un "compuesto o compuestos de la invención", "la presente invención" y "compuesto de fórmula I". Dichas expresiones también se definen para incluir todas las fórmulas del compuesto de fórmula I, que incluyen hidratos, solvatos, isómeros, formas cristalinas y no cristalinas, isomorfos, polimorfos y metabolitos del mismo. Por ejemplo, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. Cuando el disolvente o el agua están enlazados firmemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o el agua estén enlazados débilmente, como en los solvatos de canal y los compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente será dependiente de las condiciones de humedad y secado. En dichos casos, la no estequiometría será la norma.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma de clatratos u otros complejos (que incluyen cocristales). Se incluyen dentro del alcance de la invención los complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármacohospedador en donde el fármaco y el hospedador están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen los complejos de los compuestos de la invención que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos, que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizaos o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975). Normalmente los cocristales se definen como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que se unen mediante interacciones no covalentes, pero también pueden ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los cocristales se pueden preparar mediante cristalización en estado fundido, mediante recristalización en disolventes o moliendo físicamente los componentes juntos; véase O. Almarsson y M. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896. Para una revisión general de los complejos multicomponente, véase J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 1269-1288.

Los compuestos de la invención (que incluyen las sales de los mismos) también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el verdadero estado cristalino y el verdadero estado líquido (fundido o en solución). El mesoformismo que aparece como resultado de un cambio de temperatura se describe como "termotrópico" y el que resulta de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como "amfifílicos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como -COO'Na+, -COO'K+ o -SO³'Na+) o no iónico (tal como -N'N+(CH³)³). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope de N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4a edición (Edward Arnold, 1970).

También se incluyen dentro del alcance de la invención los metabolitos de los compuestos de fórmula I, es decir, los compuestos formados in vivo después de la administración del fármaco.

Los compuestos de la invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de la invención se pueden representar usando una línea sólida ( ), una cuña sólida ^' ILW® o una cuña discontinua )■ □ ^uso de una línea sólida para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo, enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etc.) en un átomo de carbono están incluidos, a menos que se indique otra de otro modo. El uso de una cuña tanto sólida como discontinua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que solamente se debe incluir el estereoisómero mostrado. Es posible que los compuestos de fórmula I puedan contener más de un átomo de carbono asimétrico. En esos compuestos, el uso de una línea sólida para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que se deben incluir todos los estereoisómeros posibles, a menos que se indique otra de otro modo. Por ejemplo, a menos que se indique de otro modo, se pretende que los compuestos de fórmula I puedan existir en forma de enantiómeros y diastereómeros o en forma de racematos y mezclas de los mismos. El uso de una línea sólida para representar enlaces a uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de fórmula I y el uso de una cuña sólida o discontinua para representar enlaces a otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto pretende indicar que una mezcla de diastereómeros está presente.

Los estereoisómeros de fórmula I incluyen isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, isómeros conformacionales y tautómeros de los compuestos de la invención, que incluyen compuestos que exhiben más de un tipo de isomería y mezclas de los mismos (tal como racematos y pares diastereoméricos). También están incluidas las sales de adición de ácido o de adición de base en donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.

Algunos de los compuestos de fórmula I pueden exhibir el fenómeno del tautomerismo; se debe entender que dichos tautómeros también se consideran compuestos de la invención.

Los compuestos de esta invención pueden utilizarse en forma de sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dependiendo del compuesto particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tales como estabilidad farmacéutica mejorada a diferentes temperaturas y humedades o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto también se puede usar como auxiliar en el aislamiento, purificación y/o resolución del compuesto.

Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (en oposición a, por ejemplo, usarse en un contexto in vitro), la sal es preferentemente farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada combinando un compuesto de fórmula I con un ácido cuyo catión, o una base cuyo catión, se considera en general adecuado para el consumo humano. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como productos de los métodos de la presente invención debido a su mayor solubilidad en agua con respecto al compuesto precursor. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención son "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención, que normalmente se preparan haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado.

Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención, cuando sea posible, incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Los ácidos orgánicos adecuados por lo general incluyen, por ejemplo, las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de los ácidos orgánicos.

Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, antranilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido p-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, alcanforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalsulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato y undecanoato.

Por otro lado, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir las sales de los metales alcalinos más ligeros, es decir, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realización, las sales de bases se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, que incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina y cinc.

Las sales orgánicas pueden hacerse a partir de sales de amina secundaria, terciaria o cuaternaria, tales como trometamina, dietilamina, W,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (C-i-Ca) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

En una realización, también pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.

En el presente documento también se describen los denominados "profármacos" del compuesto de la invención. Por lo tanto, ciertos derivados del compuesto de la invención que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en el compuesto de la invención que tiene la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Se puede encontrar más información sobre el uso de los profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol.

14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y V. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos, como se describen en el presente documento pueden, por ejemplo, producirse reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de cualquier de fórmula I con determinados restos conocidos por los expertos en la materia como "profármacos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Se prefieren en particular los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tal como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.

Los compuestos de fórmula I de esta invención marcados isotópicamente generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.

Los compuestos de fórmula I (que incluyen sus sales) pueden existir en un continuo de estados sólidos que van desde completamente amorfos a completamente cristalinos. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de un orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Normalmente, dichos materiales no proporcionan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras el calentamiento, tiene lugar un cambio de aparente sólido a un material con propiedades líquidas, que se caracteriza por un cambio de estado, normalmente de segundo orden ("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y proporciona un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Dichos materiales, cuando se calientan suficientemente, también exhibirán la propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, normalmente de primer orden ('punto de fusión').

El término "polimorfo" se refiere a diferentes formas cristalinas del mismo compuesto e incluye, pero no se limita a, otras formas moleculares en estado sólido que incluyen hidratos (por ejemplo, agua unida presente en la estructura cristalina) y solvatos (por ejemplo, disolventes unidos distintos de agua) del mismo compuesto.

El término "solvato" describe un complejo molecular que comprende la sustancia farmacológica y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de una o más moléculas del disolvente (por ejemplo, etanol). Cuando el disolvente está fuertemente unido al fármaco, el complejo resultante tendrá una estequiometria bien definida que es independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente está débilmente enlazado, como en los solvatos de canal y los compuestos higroscópicos, el contenido de disolvente dependerá de las condiciones de humedad y secado. En dichos casos, el complejo será a menudo no estequiométrico.

El término "hidrato" describe un solvato que comprende la sustancia farmacológica y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua.

La expresión "patrón de difracción de rayos X en polvo" o "patrón de PXRD" se refiere al difractograma o los parámetros observados experimentalmente derivados del mismo. Los patrones de difracción de rayos X en polvo están caracterizados por la posición de los picos (abscisas) y las intensidades de los picos (ordenadas).

La expresión "valor 2 theta" o "20" se refiere a la posición de los picos en gados según la configuración experimental del experimento de difracción de rayos X y es una unidad de abscisas común en los patrones de difracción. La configuración experimental requiere que si un reflejo se difracta cuando el haz entrante forma un ángulo theta (6) con un cierto plano de red, el haz reflejado se registra en un ángulo 2 theta (20). Debe entenderse que la referencia en el presente documento a valores 20 específicos para una forma sólida específica pretende indicar los valores 20 (en grados) medidos usando las condiciones experimentales de difracción de rayos X según se describen en el presente documento.

La expresión "Forma 1" como se define en el presente documento es un cristal individual del compuesto 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, enantiómero individual (Ejemplo 12), anteriormente denominado "Forma B" en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n.° 62/426.980, presentada el 28 de noviembre de 2016 y la solicitud de patente provisional de Estados Unidos N.° 62/576.435, presentada el 26 de octubre de 2017.

La expresión "Forma 2" como se define en el presente documento es un cristal individual del compuesto 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, enantiómero individual (Ejemplo 12), anteriormente denominada Forma A en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n.° 62/426.980, presentada el 28 de noviembre de 2016 y la solicitud de patente provisional de Estados Unidos N.° 62/576.435, presentada el 26 de octubre de 2017.

Una segunda realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto del primer aspecto en donde m es 1; X es CR5R6; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y metilo; R₇ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y metoxi; y R₈ es metilo o hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una tercera realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la segunda realización del primer aspecto que es un compuesto de fórmula la

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una cuarta realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la tercera realización del primer aspecto en donde

R4 es

cada uno de R5 y R6 es hidrógeno y R₇ es metilo o metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una quinta realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la primera realización del primer aspecto en donde m es 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una sexta realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la quinta realización del primer aspecto en donde X es O; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una séptima realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la sexta realización de la fórmula Ib

en donde R4 es

R₇ es metilo o metoxi; y R₈ es metilo o hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una octava realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la quinta realización del primer aspecto en donde X es CR5R6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una novena realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto de la octava realización del primer aspecto de la fórmula Ic

en donde R4 es

cada uno de R5 y R6 es hidrógeno; R₇ es metilo o metoxi; y R₈ es metilo o hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una décima realización de un primer aspecto de la presente invención es un compuesto de la primera realización del primer aspecto seleccionado entre el grupo que consiste en: (+/-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida; (+)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida; (-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il )pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida; (+/-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida; 4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida, ^{e N t - 1 ;} 4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3- fluorobenzamida, ENT-2; (+/-)-3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; (-)-3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; (+)-3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; 4-(4-{[(2S)-2-(5-metil-1,2,4-tiadiazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; 4-(4-{[(2S)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, enantiómero individual; (+/-)-4-(4-{[2-(3-metoxi-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; (-)-4-(4-{[2-(3-metoxi-1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; (+)-4-(4-{[2-(3-metoxi-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; (+/-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida; (+)-4- (4-{[2-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-1 -il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida; (-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida; 3-fluoro-4-(4-{[(2S)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; 3-fluoro-4-(4-{[3-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolin-4-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-1; 4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-1; 4-(2-fluoro-4-{[3-(3-metoxi-1-metil-lH-pirazol-4-il)morfolin-4-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-1; 4-(4-{[3-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolin-4-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-1; 4-(4-{[4-fluoro-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, Isómero 2, supuesto racémico, bien cis o trans; 4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-fluoropirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, isómero 1; 4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-4-fluoropirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, isómero 2; 4-(4-{[(2S)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida; 3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, isómero 1; 3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, isómero 2; 3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, isómero 3; 3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, isómero 4; 4-(2-fluoro-4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-2; 2-hidroxi-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ^{E n T - 2 ;} 2-hidroxi-4-(4-{[(2S)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida, ENT-1; (+/-)-4-(4-{[2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; (+/-)-3-fluoro-4-(4-{[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(2,5-dimetil-2H-1,2,3-triazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ^{e N T - 2 ;} 3-fluoro-4-(4-{[2-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-2; 3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida; 4-(4-{[2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida; 4-(4-{[2-(2,5-dimetil-2H-1,2,3-triazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida, ^{E n T - 2 ;} 4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-2; 4-(4-{[(2S)-2-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida; y; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización del primer aspecto de la presente invención es el compuesto (-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto 4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida, ENT-1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto 4-(4-{[(2S)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una decimoprimera realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto 4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, enantiómero individual; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización más de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto (-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto 3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización más de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto 4-(4-{[(2S)-2-(5-metil-1,2,4-tiadiazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una decimosegunda realización de un primer aspecto de la presente invención es el compuesto 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una decimoquinta realización, la forma cristalina de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il] metil}fenoxi)benzamida (Forma 2) tiene un parámetro analítico seleccionado entre el grupo que consiste en: un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 37,9 ± 0,2, 119,6 ± 0,2, 124,2 ± 0,2, 126,4 ± 0,2 y 152,6 ± 0,2; un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a unos ángulos de difracción (20) de 13,3 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 15,1 ± 0,2 y 24,7 ± 0,2; y un espectro Raman que comprende además desplazamientos de picos Raman (cm-1) a 639 ± 2, 1174 ± 2, 1660 ± 2, 1597 ± 2 y 815 ± 2.

En el presente documento también se describe la forma cristalina de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (Forma 1) que tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende además un desplazamiento químico de 13C (ppm) a 39,0 ± 0,2.

En el presente documento también se describe la forma cristalina de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (Forma 1) que tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende además un desplazamiento químico de 13C (ppm) a 119,0 ± 0,2.

Otra realización de la presente invención se refiere a la forma cristalina 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno neurológico o un trastorno psiquiátrico en un paciente, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina 2, en donde el trastorno neurológico se selecciona entre síndrome de ataxia espinocerebelosa y discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson y el trastorno psiquiátrico se selecciona entre trastorno neurocognitivo, trastorno por toxicomanía, trastorno depresivo, trastorno por ansiedad, trastorno relacionado con trauma y un estresor y trastorno de la alimentación y de la conducta alimentaria.

Otra realización de la presente invención se refiere a la forma cristalina 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno neurológico o un trastorno psiquiátrico en un paciente, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina 2, en donde el trastorno neurológico se selecciona entre síndrome de ataxia espinocerebelosa y discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson.

Otra realización de la presente invención se refiere a la forma cristalina 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno neurocognitivo en un paciente, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina 2, en donde el trastorno neurocognitivo se selecciona entre síntomas neuropsiquiátricos debidos a la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal.

Otra realización de la presente invención se refiere a la forma cristalina 2 para su uso en el tratamiento de deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer en un paciente, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina 2.

Otra realización de la presente invención se refiere a la forma cristalina 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno por toxicomanía en un paciente, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina 2, en donde el trastorno por toxicomanía se selecciona entre trastorno por consumo de estimulantes, abstinencia de estimulantes, trastorno por consumo de alcohol, abstinencia de alcohol, trastorno por consumo de tabaco, abstinencia de tabaco, trastorno por consumo de opioides, abstinencia de opioides, trastorno por consumo de cannabis, trastorno por consumo de sedantes, trastorno por consumo de hipnóticos y trastorno por consumo de ansiolíticos.

Otra realización de la presente invención se refiere a la forma cristalina 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno depresivo en un paciente, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina 2, en donde el trastorno depresivo se selecciona entre trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente, trastorno bipolar y trastorno disfórico premenstrual.

Otra realización de la presente invención se refiere a la forma cristalina 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno por ansiedad en un paciente, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina 2, en donde el trastorno por ansiedad se selecciona entre trastorno por ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por fobia específica, trastorno por pánico, trastorno por ansiedad generalizada y trastorno por estrés postraumático.

Otra realización de la presente invención se refiere a la forma cristalina 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno de la alimentación y de la conducta alimentaria o un trastorno psiquiátrico en un paciente, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina 2, en donde el trastorno de la alimentación y la conducta alimentaria se selecciona entre trastorno por evitación/restricción de la ingesta de alimentos, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y trastorno alimentario compulsivo.

Una primera realización de un segundo aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de la primera a la decimosegunda o decimoquinta realizaciones del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Una primera realización de un tercer aspecto de la presente invención es un compuesto de una cualquiera de la primera a la decimosegunda o decimoquinta realizaciones del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en un trastorno neurológico, trastorno neurocognitivo, trastorno por toxicomanía, trastorno depresivo, trastorno por ansiedad, trastorno relacionado con trauma y un estresor y trastorno de la alimentación y de la conducta alimentaria en un paciente, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de la primera a la decimoséptima realizaciones del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente que necesita el tratamiento del trastorno.

Una segunda realización de un tercer aspecto de la presente invención es el compuesto para su uso de la primera realización del tercer aspecto en donde el trastorno a tratar es un trastorno neurológico seleccionado entre síndrome de ataxia espinocerebelosa y discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson.

Una tercera realización de un tercer aspecto de la presente invención es el compuesto para su uso de la primera realización del tercer aspecto en donde el trastorno a tratar es un trastorno neurocognitivo seleccionado entre síntomas neuropsiquiátricos debido a la enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal.

Una cuarta realización de un tercer aspecto de la presente invención es el compuesto para su uso de la primera realización del tercer aspecto en donde el trastorno a tratar es un trastorno por toxicomanía de seleccionado entre trastorno por consumo de estimulantes, abstinencia de estimulantes, trastorno por consumo de alcohol, abstinencia de alcohol, trastorno por consumo de tabaco, abstinencia de tabaco, trastorno por consumo de opioides, abstinencia de opioides, trastorno por consumo de cannabis, trastorno por consumo de sedantes, trastorno por consumo de hipnóticos y trastorno por consumo de ansiolíticos.

Una quinta realización de un tercer aspecto de la presente invención es el compuesto para su uso de la primera realización del tercer aspecto en donde el trastorno a tratar es un trastorno depresivo seleccionado entre trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente, trastorno bipolar y trastorno disfórico premenstrual.

Una sexta realización de un tercer aspecto de la presente invención es el compuesto para su uso de la primera realización del tercer aspecto en donde el trastorno a tratar es un trastorno por ansiedad, seleccionado entre trastorno por ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por fobia específica, trastorno por pánico y trastorno por ansiedad generalizada.

Una séptima realización de un tercer aspecto de la presente invención es el compuesto para su uso de la primera realización del tercer aspecto en donde el trastorno a tratar es a trastorno relacionado con trauma y un estresor que es trastorno por estrés postraumático.

Una octava realización de un tercer aspecto de la presente invención es el compuesto para su uso de la primera realización del tercer aspecto en donde el trastorno a tratar es un trastorno de la alimentación y de la conducta alimentaria seleccionado entre un trastorno por evitación/restricción de la ingesta de alimentos, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y trastorno alimentario compulsivo.

Una primera realización de un cuarto aspecto de la presente invención es un compuesto de acuerdo con una cualquiera de la primera a la decimosegunda o decimoquinta realizaciones del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en un trastorno neurológico, trastorno neurocognitivo, trastorno por toxicomanía, trastorno depresivo, trastorno por ansiedad, trastorno relacionado con trauma y un estresor y trastorno de la alimentación y de la conducta alimentaria.

Una segunda realización de un cuarto aspecto de la presente invención es el compuesto para su uso de la primera realización del cuarto aspecto en donde el trastorno es un trastorno neurológico seleccionado entre síndrome de ataxia espinocerebelosa y discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson.

Una tercera realización de un cuarto aspecto de la presente invención es el compuesto para su uso de la primera realización del cuarto aspecto en donde el trastorno es un trastorno neurocognitivo seleccionado entre síntomas neuropsiquiátricos debido a la enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal.

Una cuarta realización de un cuarto aspecto de la presente invención es el compuesto para su uso de la primera realización del cuarto aspecto en donde el trastorno es un trastorno por toxicomanía seleccionado entre trastorno por consumo de estimulantes, abstinencia de estimulantes, trastorno por consumo de alcohol, abstinencia de alcohol, trastorno por consumo de tabaco, abstinencia de tabaco, trastorno por consumo de opioides, abstinencia de opioides, trastorno por consumo de cannabis, trastorno por consumo de sedantes, trastorno por consumo de hipnóticos y trastorno por consumo de ansiolíticos.

Una quinta realización de un cuarto aspecto de la presente invención es el compuesto para su uso de la primera realización del cuarto aspecto, en donde el trastorno es un trastorno seleccionado entre trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente, trastorno bipolar y trastorno disfórico premenstrual.

Una sexta realización de un cuarto aspecto de la presente invención es el compuesto para su uso de la primera realización del cuarto aspecto en donde el trastorno es un trastorno por ansiedad seleccionado entre trastorno por ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por fobia específica, trastorno por pánico y trastorno por ansiedad generalizada.

Una séptima realización de un cuarto aspecto de la presente invención es el compuesto para su uso de la primera realización del cuarto aspecto en donde el trastorno a tratar es a trastorno relacionado con trauma y un estresor que es trastorno por estrés postraumático.

La presente invención también proporciona composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) que comprenden un nuevo compuesto de fórmula I (que incluye una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se describe en el segundo aspecto de la invención. Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y, opcionalmente, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), opcionalmente, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, al menos un agente medicinal o farmacéutico adicional (tal como un medicamento usado en el tratamiento de la adicción, un medicamento usado en el tratamiento de un trastorno de control de los impulsos, o un agente antipsicótico, o agente antiesquizofrénico, o un agente contra el Parkinson o un agente contra el Alzheimer, como se describen en el presente documento). Como se describe en el presente documento, el agente medicinal o farmacéutico adicional es un medicamento usado para el tratamiento de la adicción. Como se describe en el presente documento, el agente medicinal o farmacéutico adicional es un medicamento usado para el tratamiento de un trastorno de control de los impulsos. También se describe en el presente documento que el agente medicinal o farmacéutico adicional es un agente antiesquizofrénico como se describe en el presente documento. También se describe en el presente documento que el agente medicinal o farmacéutico adicional es un medicamento usado en el tratamiento o prevención del deterioro cognitivo o un agente usado para ayudar a la cognición.

El portador farmacéuticamente aceptable puede comprender cualquier portador o excipiente farmacéutico convencional. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos (tales como hidratos y solvatos). Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener otros ingredientes tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por lo tanto, para administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diferentes excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diferentes disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes, tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco se usan a menudo con fines de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear también en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas. Los ejemplos no limitantes de materiales, por lo tanto, incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elixires acuosos para administración oral, el compuesto activo de los mismos se puede combinar con diferentes agentes edulcorantes o saborizantes, materiales colorantes o pigmentos y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos.

La composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para administración oral como un comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulación de liberación sostenida, solución o suspensión, para inyección parenteral en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica en forma de una pomada o crema o para administración rectal en forma de un supositorio.

Las formas de administración parenteral a modo de ejemplo incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas farmacéuticas se pueden tamponar de manera adecuada, si se desea.

La composición farmacéutica puede estar en formas farmacéuticas unitarias adecuadas para su administración individual de dosis precisas. Un experto habitual en la materia apreciará que la composición se puede formular en formas farmacéuticas subterapéuticas, de modo que se prevean dosis múltiples.

En una realización la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula I (que incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) son moduladores opioides kappa. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula I es un antagonista opioide kappa [es decir, se une (tiene afinidad por) y desactiva los receptores opioides kappa]. Como se usa en el presente documento, cuando se refiere a un compuesto, el término "modulador opioide kappa" o "antagonista opioide kappa" se refiere a un compuesto que es un modulador del receptor opioide kappa o un antagonista del receptor opioide kappa, respectivamente (es decir, no necesariamente completamente selectivo entre los subtipos de receptores opioides; por ejemplo, el compuesto puede ser selectivo o incluso altamente selectivo, para el receptor opioide kappa pero puede que no serlo del todo, en particular con respecto al receptor opioide mu, estrechamente relacionado).

La administración de los compuestos de fórmula I se puede ver afectada por el uso en cualquier método que permita la administración de los compuestos en el sitio de acción. Estos métodos incluyen, por ejemplo, vías entéricas (por ejemplo, vías orales, vías bucales, vías sublabiales, vías sublinguales), vías intranasales, vías inhaladas, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluida intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), vías intratecales, vías epidurales, vías intracerebrales, vías intracerebroventriculares, vías tópicas y administración rectal.

En una realización de la presente invención, los compuestos de fórmula I se pueden administrar por vías orales.

Las pautas posológicas se pueden ajustar para proporcionar la respuesta deseada óptima. Por ejemplo, se puede administrar un único bolo, pueden administrarse varias dosis divididas a lo largo del tiempo o la dosis puede reducirse o aumentarse proporcionalmente según se indique por las exigencias de la situación terapéutica. Puede ser ventajoso formular composiciones parenterales en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se usa en el presente documento, se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosis unitarias para los sujetos mamíferos a tratar; cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Las especificaciones para las formas farmacéuticas unitarias de la invención dependen de diversos factores, tales como las características únicas del agente terapéutico y el efecto terapéutico o profiláctico particular a lograr. En una realización de la presente invención, los compuestos de fórmula I se pueden usar para tratar seres humanos.

Cabe señalar que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y la gravedad de la afección a aliviar, y pueden incluir dosis únicas o múltiples. Se debe entender además que para cualquier sujeto particular, las pautas posológicas específicas se deben ajustar en el tiempo según las necesidades del individuo y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones y los intervalos de dosificación expuestos en el presente documento son únicamente a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la composición reivindicada. Por ejemplo, las dosis pueden ajustarse en función de los parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos, que pueden incluir efectos clínicos tales como efectos tóxicos y/o valores de laboratorio. Por lo tanto, la presente invención incluye el aumento escalonado de la dosis intrapaciente según lo determine el experto en la materia. La determinación de las pautas y regímenes posológicos apropiados para la administración del agente quimioterapéutico es bien conocida en la materia relevante y se entenderá que el experto en la materia lo abarcará una vez se proporcionen las enseñanzas divulgadas en el presente documento.

La cantidad del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrada dependerá del sujeto que se ha de tratar, de la gravedad del trastorno o afección, de la velocidad de administración, la disposición del compuesto y el criterio del médico prescriptor. En general, una pauta posológica eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal al día, por ejemplo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esta cantidad sería de aproximadamente 0,007 mg a aproximadamente 3500 mg/día, por ejemplo de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 700 mg/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario dañino, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis más pequeñas para su administración a lo largo del día.

Como se usa en el presente documento, la expresión "terapia de combinación" se refiere a la administración de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con al menos un agente farmacéutico o medicinal adicional (por ejemplo, un medicamento usado en el tratamiento de drogadicción, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o agente antipsicótico), ya sea de manera secuencial o simultánea.

La presente invención incluye el uso de una combinación de un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales. Si se administra una combinación de agentes activos, entonces estos se pueden administrar de forma secuencial o simultánea, en formas farmacéuticas separadas o combinados en una única forma farmacéutica. También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de: (a) un primer agente que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto; (b) un segundo agente farmacéuticamente activo; y (c) un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

El compuesto de Fórmula I (incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se usa opcionalmente en combinación con otro agente activo. Dicho agente activo puede ser, por ejemplo, un compuesto para tratar la adicción, un antipsicótico atípico o un agente contra la enfermedad de Parkinson o un agente contra el Alzheimer. Por consiguiente, también se describen en el presente documento métodos para tratar un trastorno mediado por opioides kappa (por ejemplo, un trastorno neurológico y psiquiátrico asociado al receptor opioide kappa), que comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I (incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto) y que comprende además administrar otro agente activo. Se pueden seleccionar diversos agentes farmacéuticamente activos para su uso junto con los compuestos de Fórmula I (incluidas sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), dependiendo de la enfermedad, el trastorno o la afección a tratar. Los principios farmacéuticamente activos que pueden usarse en combinación con las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación:

(i) inhibidores de la acetilcolinesterasa tales como el clorhidrato de donepezilo (ARICEPT, MEMAC); o antagonistas del receptor de Adenosina A²A tales como Preladenant (SCH 420814) o SCH 412348;

(ii) amiloide p (o fragmentos del mismo), tales como Ap-M⁵ conjugado con epítopo de unión a pan HLA DR (PADRE) y ACC-001 (Elan/Wyeth);

(iii) anticuerpos contra amiloide p (o fragmentos del mismo), tales como bapineuzumab (también conocido como AAB-001) y AAB-002 (Wyeth/Elan);

(iv) agentes reductores o inhibidores de amiloide (incluidos los que reducen la producción, acumulación y fibrilización de amiloide) tales como colostrinina y bisnorcimserina (también conocida como BNC);

(v) agonistas de los receptores alfa-adrenérgicos tales como la clonidina (CATAPRES);

(vi) agentes bloqueantes de receptores adrenérgicos beta (bloqueantes beta) tales como carteolol;

(vii) anticolinérgicos tales como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP);

(viii) anticonvulsivos tales como carbamacepina (TEGRETOL, CARBATROL);

(ix) antipsicóticos, tales como lurasidona (también conocida como SM-13496; Dainippon Sumitomo);

(x) bloqueantes de los canales de calcio tales como nilvadipina (ESCOR, NIVADIL);

(xi) inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT) tales como tolcapona (TASMAR);

(xii) estimulantes del sistema nervioso central tales como la cafeína;

(xiii) corticoesteroides tales como prednisona (STERAPRED, DELTASONE);

(xiv) agonistas de receptores de dopamina tales como apomorfina (APOKYN);

(xv) antagonistas de receptores de dopamina tales como la tetrabenacina (NITOMAN, XENAZINE, antagonistas de la dopamina D2 tales como la quetiapina); antagonistas de dopamina D3 o agonistas parciales tales como BP 897, PG 619, YQA14, RGH 188 (caripracina), [3H]LS-3-134, SB277011A, GSK598809, Buspirona (Buspar®), NGB 2904, CJB 090, PG01037, PG 622, R-PG 648, BAK 2-66, S33138, BP1.4979, SR 21502;

(xvi) inhibidores de la recaptación de dopamina tales como maleato de nomifensina (MERITAL);

(xvii) agonistas del receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABA) tales como baclofeno (LIORESAL, KEMSTRO);

(xviii) antagonistas de histamina 3 (H³) tales como ciproxifano;

(xix) inmunomoduladores tales como acetato de glatiramer (también conocido como copolímero-1; COPAXONE); (xx) inmunosupresores tales como metotrexato (TREXALL, RHEUMATREX);

(xxi) interferones, incluyendo interferón beta-1a (AVONEX, REBIF) e interferón beta-1b (BETASERON, BETAFER-ON);

(xxii) levodopa (o su éster de metilo o de etilo), sola o en combinación con un inhibidor de la DOPA descarboxilasa (por ejemplo, carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA));

(xiii) antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) tales como memantina (NAMENDA, AXURA, EBIXA);

(xxiv) inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) tales como la selegilina (EMSAM);

(xxv) agonistas de los receptores muscarínicos (particularmente del subtipo M1) tales como cloruro de betanecol (DUVOID, URECHO-LINE);

(xxvi) fármacos neuroprotectores tales como 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-ona oxima;

(xxvii) agonistas de receptores nicotínicos tales como epibatidina;

(xxviii) inhibidores de la recaptación de norepinefrina (noradrenalina) tales como atomoxetina (STRATTERA); (xxix) inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), por ejemplo, inhibidores de PDE9 tales como BAY 73-6691 (Bayer AG) e inhibidores de PDE 10 (por ejemplo, PDE10A) como papaverina;

(xxx) otros inhibidores de la ^p D^e , incluidos (a) inhibidores de PDE1 (por ejemplo, vinpocetina), (b) inhibidores de PDE2 (por ejemplo, eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina (EHNA)), (c) inhibidores de PDE4 (por ejemplo, rolipram) y (d) inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafilo (VIAGRA, r Ev At IO));

(xxxi) quinolinas tales como la quinina (incluido sus sales de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, bisulfato y gluconato); (xxxii) inhibidores de la p-secretasa tales como WY-25105;

(xxxiii) inhibidores de la Y-secretasa tales como LY-411575 (Lilly);

(xxxiv) antagonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A (5-HT-ia) tales como espiperona;

(xxxv) agonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 4 (⁵ -HT⁴) tales como PRX-03140 (Epix);

(xxxvi) antagonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 6 (5-HTs) tales como mianserina (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL);

(xxxvii) inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) tales como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL);

(xxxviii) factores tróficos, tales como factor de crecimiento nervioso (NGF), factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF; ERSOFERMIN), neurotrofina-3 (NT-3), cardiotrofina-1, factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), neublastina, meteorina y factor neurotrófico derivado de neurogliocitos (GDNF) y agentes que estimulan la producción de factores tróficos, tales como propentofilina; y similares.

(xxxix) medicamentos utilizados en el tratamiento de diversas adicciones a las drogas, tales como la metadona, buprenorfina (Suboxone® y Subutex®), naloxona (Narcan®, Evzio®), naltrexona (ReVia®), Levo-alfa acetil metadol (LAAM), bupropión (Wellbutrin®, Buproban®, Aplenzin®, Budeprion®, Zyban®), vareniclina (Chantix®), parches o chicles de nicotina, acamprosato (Campral®), disulfiram (Antabuse®) y topiramato (Topamax®).

Además de la descripción proporcionada anteriormente, las clases particulares de antidepresivos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (los SSRI), antagonistas del receptor de NK-1, inhibidores de la monoaminooxidasa (los IMAO), inhibidores reversibles de monoamino oxidasa (los RIMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (los SNRI), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de los receptores adrenérgicos a, y antidepresivos atípicos. Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina adecuados incluyen los tricíclicos de aminas terciarias y los tricíclicos de aminas secundarias. Los ejemplos de tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria adecuados incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butriptilina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina y maprotilina. Los ejemplos de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina adecuados incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Los ejemplos de inhibidores de la monoaminooxidasa incluyen isocarboxacida, fenelcina y tranilciclopramina. Los ejemplos de inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa adecuados incluyen moclobemida. Los ejemplos de inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina adecuados de uso en la presente invención incluyen venlafaxina. Los ejemplos de antidepresivos atípicos adecuados incluyen bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina. Los ejemplos de agentes contra el Alzheimer incluyen Dimebon, antagonistas del receptor de NMDA tales como memantina; e inhibidores de la colinesterasa tales como donepezilo y galantamina. Los ejemplos de clases adecuadas de agentes ansiolíticos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención incluyen agonistas o antagonistas de benzodiacepinas y serotonina 1A (5-HT^ia), especialmente agonistas parciales de 5-HT1A y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Las benzodiacepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonacepam, cloracepato, diacepam, halacepam, loracepam, oxazepam y prazepam. Los agonistas o antagonistas del receptor de 5-HT ^ia adecuados incluyen buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona. Los antipsicóticos atípicos adecuados incluyen paliperidona, bifeprunox, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, olanzapina y quetiapina. Los agonistas de nicotina y acetilcolina adecuados incluyen isproniclina, vareniclina y MEM 3454. Los agentes contra el dolor incluyen pregabalina, gabapentina, clonidina, neostigmina, baclofeno, midazolam, ketamina y ziconotida. Los ejemplos de agentes contra la enfermedad de Parkinson adecuados incluyen L-DOPA (o su éster metílico o etílico), un inhibidor de la DOPA descarboxilasa (por ejemplo, carbidopa (SINEM^eT, CARBILEV, PARCOPA), un antagonista del receptor Adenosina A²A [por ejemplo, Preladenant (SCH 420814) o SCH 412348], benseracida (MADOPAR), ametildopa, monofluorometildopa, difluorometildopa, brocresina o m-hidroxibencylhidracina), un agonista de la dopamina [tal como apomorfina (APOKYN), bromocriptina (PARLODEL), cabergolina (DOSTINEX), dihidrexidina, dihidroergocriptina, fenoldopam (C^o RLOPAM), lisurida (D^o P^e RGIN), pergolida (PERMAX), piribedil (TRIVASTAL, TRASTAL), pramipexol (MIRAPEX), quinpirol, ropinirol (REQUIP), rotigotina (NEUPRO), SKF-82958 (GlaxoSmithKline) y sarizotán], un inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO) [tal como selegilina (EMSAM), clorhidrato de selegilina (L-deprenilo, ELDEPRYL, ZELAPAR), dimetilselegileno, brofaromina, fenelcina (NARDIL), tranilcipromina (PARNATE), moclobemida (AURORIX, MANERⁱX), befloxatona, safinamida, isocarboxacida (MARPLAN), nialamida (NIAMID), rasagilina (AZILECT), iproniacida (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), iproclocida, toloxatona (HU-MORYL, PERENUM), bifemelano, desoxipeganina, harmina (también conocida como telepatina o banasterina), harmalina, linezolida (^z Y^v OX, ZYVOXID) y pargilina (EUDATIN, S^u PIRDYL)], un inhibidor de la catecol O-metiltransferasa (COMT) [tal como tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN), y tropolona], un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) [tal como la amantadina (SYMMETREL)], anticolinérgicos [tales como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP, butriptilina, mesilato de benzotropina (COGENTIN), trihexifenidilo (ARTANE), difenhidramina (BENADRYL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN), escopolamina (TRANSDERM-SCOP), metilbromuro de escopolamina (PARMINE), dicicloverina (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE, tolterodina (DETROL), oxibutinina (DITRO-PAN, LYRINEL XL, OXYTROL), bromuro de pentienato, propantelina (PRO-BANTHINE), ciclicina, clorhidrato de imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINE-QUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL) y glicopirrolato (ROBlNUL)], o una combinación de los mismos. Los ejemplos de agentes contra la esquizofrenia incluyen ziprasidona, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, asenapina, blonan-serina o iloperidona. Algunos ejemplos de agentes activos adicionales incluyen rivastigmina (Exelon), Clozapina, Levodopa, Rotigotina, Aricept, Metilfenidato, memantina, milnaciprán, guanfacina, bupropión y atomoxetina.

Como se ha indicado anteriormente, se pueden usar los compuestos de fórmula I (que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables) junto con uno o más agentes adicionales que se describen en el presente documento. Cuando se usa una terapia de combinación, el uno o más agentes adicionales se pueden administrar de forma secuencial o simultánea con el compuesto de la invención. Como se describe en el presente documento, el agente adicional se administra a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) antes de la administración del compuesto de la invención. También se describe en el presente documento, el agente adicional se administra al mamífero después de la administración del compuesto de la invención. Como se describe con más detalle en el presente documento, el agente adicional se administra al mamífero (por ejemplo, un ser humano) de forma simultánea con la administración del compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe en el presente documento una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un trastorno por toxicomanía (tal como una adicción) en un mamífero, que incluye un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), como se ha definido anteriormente (que incluye hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), en combinación con uno o más (por ejemplo de uno a tres) medicamentos usados en el tratamiento de la adición tales como metadona, buprenorfina, naloxona, naltrexona, levo-alfa-acetilmetadol (LAAM), bupropión, vareniclina, parches o chicles de nicotina, acamprosato, disulfiram y topiramato, en donde las cantidades del agente activo y la combinación cuando se toman en conjunto son terapéuticamente eficaces para su uso en el tratamiento de la adicción. La selección de los agentes adicionales usados en la composición farmacéutica puede estar dirigida al trastorno de sustancia particular (tal como la adicción o adicciones que se están tratando).

También se describe en el presente documento una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastornos de control de los impulsos (que incluyen trastornos tales como trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, ludopatía, piromanía, tricotilomanía y dermatilomanía) en un mamífero, que incluye un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), como se ha definido anteriormente (que incluye hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), junto con uno o más (por ejemplo de uno a tres) agentes usados para tratar los trastornos de control de los impulsos, tales como clomipramina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), pimozida, anticonvulsivos tales como topiramato, antipsicóticos y antiansiolíticos tales como benzodiazepinas, en donde las cantidades del agente activo y la combinación cuando se toman en conjunto son terapéuticamente eficaces para tratar el trastorno o trastornos de control de los impulsos particulares.

Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar mediante diferentes de métodos que se conocen análogamente en la técnica. Los esquemas de reacción descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica, o las modificaciones y derivatizaciones que son conocidas por los expertos en la materia, ilustran los métodos para preparar los compuestos. Otros, incluidas sus modificaciones, resultarán fácilmente evidentes para el experto en la materia.

Los materiales de partida usados en el presente documento están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos rutinarios conocidos en la técnica (tales como aquellos métodos desvelados en libros de referencia convencionales, tales como el COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, vol. I-XIII (publicado por Wiley-Interscience)). Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.

Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados, que un experto en la técnica de la síntesis orgánica puede seleccionar con facilidad. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactantes), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada se puede llevar a cabo en un disolvente o una mezcla de más de un disolvente. Mediante la consideración de la etapa de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar los disolventes adecuados para una etapa de reacción particular.

Durante cualquiera de las siguientes secuencias de síntesis, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2007.

Los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómeros y radioisótopos, se pueden preparar según los esquemas de reacción analizados a continuación en el presente documento. A menos que se indique otra cosa, los sustituyentes en los esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y la purificación de los productos se logra por procedimientos convencionales, que conoce un químico con experiencia habitual.

Un experto en la materia reconocerá que en algunos casos, los compuestos de los esquemas 1 a 5 se generarán en forma de una mezcla de diastereómeros y/o enantiómeros; estos pueden separarse en distintas etapas del esquema de síntesis usando técnicas convencionales o una combinación de dichas técnicas, tales como, pero no limitadas a, cristalización, cromatografía de fase normal, cromatografía de fase inversa y cromatografía quiral, para proporcionar los enantiómeros individuales de la invención.

El experto en la materia entenderá que los diferentes símbolos, superíndices y subíndices usados en el esquema, métodos y ejemplos se usan por conveniencia de representación y/o para reflejar el orden en el que se introducen en el esquema y no pretenden corresponder necesariamente a los símbolos, superíndices o subíndices en las reivindicaciones adjuntas. Los esquemas son representativos de los métodos útiles para sintetizar los compuestos de la presente invención.

Los expertos en la materia entenderán que algunos grupos protectores no pueden soportar algunas de las condiciones de reacción descritas en los esquemas de reacción siguientes. Por lo tanto, se pueden requerir algunas manipulaciones del grupo protector para completar de manera adecuada las síntesis. Debido a la multitud de posibilidades de protección-desprotección, estas manipulaciones no se describirán de forma expresa.

Esquemas generales de síntesis

Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por los métodos descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la materia de química orgánica o modificaciones y transformaciones que son familiares para el experto habitual en la materia. Los materiales de partida usados en el presente documento están disponibles en el mercado o se pueden preparar por métodos rutinarios conocidos en la materia [tales como los métodos divulgados en libros de referencia convencionales tales como Compendium of Organic Synthetic Methods, vol. I-XII (publicado por Wiley-Interscience)]. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.

Durante cualquiera de las anteriores secuencias de síntesis puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999.

Los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar según los esquemas de reacción analizados a continuación en el presente documento. A menos que se indique otra cosa, los sustituyentes en los esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y la purificación de los productos se logra por procedimientos convencionales, que conoce un químico con experiencia habitual.

El experto en la materia entenderá que los diferentes símbolos, superíndices y subíndices usados en los esquemas, métodos y ejemplos se usan por conveniencia de la representación y/o para reflejar el orden en el que se introducen en los esquemas y no pretenden necesariamente corresponderse con los símbolos, superíndices o subíndices en las reivindicaciones adjuntas. Además, un experto en la materia reconocerá que en muchos casos, estos compuestos serán mezclas y enantiómeros que se pueden separar en diferentes etapas de los esquemas de síntesis usando técnicas convencionales, tales como, pero no limitadas a, cristalización, cromatografía de fase normal, cromatografía de fase inversa y cromatografía quiral, para proporcionar los enantiómeros individuales. Los esquemas son representativos de los métodos útiles para sintetizar los compuestos de la presente invención.

El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. Con respecto al esquema 1a, los compuestos II y III se pueden combinar mediante un procedimiento de aminación reductora convencional usando un reductor convencional, por ejemplo, pero no limitado a, triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente convencional, por ejemplo, pero sin limitarse a, diclorometano, para formar los compuestos de fórmula I. En ciertos casos, los compuestos de fórmula II son los enantiómeros individuales IIa (Esquema 1b) o IIb (Esquema 1b) y conducen a la preparación de los enantiómeros individuales de los compuestos de fórmula I, ya sea Ia o Ib. En ciertos casos los compuestos racémicos de fórmula I se separan en los enantiómeros individuales Ia o Ib en una etapa adicional de separación quiral.

Esquema 1

El esquema 2 representa una síntesis alternativa para la preparación de los compuestos de fórmula I. Con respecto al esquema 2a, los compuestos II y Illa, donde Y = Cl, Br, I, mesoliato o tosilato se pueden combinar mediante un procedimiento convencional de alquilación de amina usando una base convencional, por ejemplo, pero no limitada a, carbonato potásico, en un disolvente convencional, por ejemplo, pero no limitado a, DMF, para formar los compuestos de fórmula I. En ciertos casos, los compuestos de fórmula II son los enantiómeros individuales Ila (Esquema 2b) o IIb (Esquema 2b) y conducen a la preparación de los enantiómeros individuales de los compuestos de fórmula I, ya sea Ia o Ib. En ciertos casos los compuestos racémicos de fórmula I se separan en los enantiómeros individuales Ia o Ib en una etapa adicional de separación quiral.

Esquema 2

El esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos Ic. Los compuestos II y VI se pueden combinar para formar los compuestos de fórmula V mediante un procedimiento convencional de aminación reductora usando un reductor convencional, por ejemplo, pero no limitado a, triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente convencional, por ejemplo, pero no limitado a, diclorometano. El tratamiento de los compuestos de benzodioxanona V con una solución de amoniaco en un disolvente adecuado, tal como, pero no limitado a, metanol, forma los compuestos de fórmula Ic.

En algunos casos, los compuestos de fórmula Ic se separaron en los enantiómeros individuales en una etapa adicional de separación quiral. De manera análoga a la del esquema 2, los compuestos de fórmula Ic también se pueden construir mediante un procedimiento convencional de alquilación de amina.

Esquema 3

Los compuestos de fórmula II se fabrican mediante varios procesos diferentes. El esquema 4 se refiere a la preparación de un subconjunto de compuestos de fórmula II, que incluye de manera específica los compuestos de fórmula IIc. Los compuestos de fórmula VII, en donde Y = Br o I, y R₇' se puede definir en el presente documento como R₇, se pueden metalar mediante, por ejemplo, pero sin limitarse a, tratamiento con cloruro de isopropil magnesio o n-butilitio, para proporcionar un pirazol metalado apropiado de fórmula VIII. El tratamiento con una gamma lactama de fórmula IX protegida seleccionada apropiadamente proporciona los compuestos de fórmula X. El grupo protector P1 en este caso se refiere a grupos que conocen bien los expertos en la materia para la protección de aminas. Por ejemplo, P1 puede ser un ferc-butoxicarbonilo (BOC), que se puede escindir en condiciones ácidas en un disolvente apropiado, que incluyen, pero no se limitan a, tratamiento con una solución de HCl en dioxano. Como alternativa P1 puede ser uno de muchos otros grupos protectores adecuados para las aminas, que incluyen carboxibencilo (Cbz) o grupo benzαlo (Bz) y se pueden escindir en condiciones convencionales conocidas por el experto en la materia. La desprotección de los compuestos de fórmula X afecta a la ciclación a 3,4-dihidropirroles de fórmula XI. Los compuestos de fórmula IIc se preparan después por reducción del compuesto XI con un agente reductor, tal como, pero no limitado a, borohidruro sódico, en un disolvente tal como, pero no limitado a, metanol.

Esquema 4

El esquema 5a se refiere a la preparación de un subconjunto de compuestos de fórmula II, específicamente compuestos de fórmula IId. Las pirrolidinas sustituidas con ciano de fórmula XII, protegidas con el grupo protector P1, que se refieren a grupos bien conocidos por los expertos en la materia para la protección de aminas (véase más arriba), se pueden convertir en las carboximidamidas de fórmula XIII mediante tratamiento con metóxido sódico seguido de tratamiento con cloruro de amonio. La condensación de los compuestos de fórmula XIII con tricloro(clorosulfanil)metano en condiciones básicas, por ejemplo, pero no limitadas a, una mezcla de N,N-diisopropiletilamina en DCM, proporciona los cloro tiadiazoles de fórmula XIV. La conversión de los cloro tiadiazoles de fórmula XIV al alquil tiadiazol protegido correspondiente de fórmula A se puede afectar mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con metal de transición, tal como, pero no limitada a, la reacción Suzuki catalizada por paladio. El alquil tiadiazol protegido de fórmula A se puede desproteger después de forma apropiada por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de la desprotección de aminas para proporcionar los pirazoles de fórmula IId.

Esquema 5a

El esquema 5b se refiere a la preparación de un subconjunto de compuestos de fórmula II, específicamente compuestos de fórmula IIe y IIf. Las amidas de Weinreb de fórmula B, protegidas con el grupo protector P1, en referencia a grupos bien conocidos por los expertos en la materia para la protección de aminas, se pueden convertir en alquinil cetonas de fórmula C mediante tratamiento con el acetileno protegido metalado apropiado, donde P3 es un grupo protector de alquinilo apropiado, tal como, pero no limitado a, trimetil sililo, seguido de tratamiento con cloruro de amonio. La condensación de los compuestos de fórmula C con una alquil hidrazina apropiada, proporciona ambos isómeros de pirazol de pirrolidinas protegidas de fórmula D. La conversión de los compuestos de fórmula D a las pirrolidinas correspondientes de fórmula IIe y IIf se puede afectar mediante métodos de desprotección bien conocidos por los expertos en la materia de la desprotección de aminas.

Esquema 5b

El esquema 5c se refiere a la preparación de un subconjunto de compuestos de fórmula II, específicamente compuestos de fórmula IIg y Ilh. Las amidas de Weinreb de fórmula B, protegidas con el grupo protector P1, en referencia a grupos bien conocidos por los expertos en la materia para la protección de aminas, se pueden convertir en alquil cetonas de fórmula E mediante tratamiento con el etilo organometálico apropiado, tal como, pero no limitado a, reactivos alquílicos de Grignard, seguido de tratamiento con cloruro de amonio. El tratamiento de los compuestos de fórmula E con N,N-dimetilformamida dimetil acetal proporciona enaminas de fórmula F. La condensación de las enaminas de fórmula F con hidrazina proporciona pirrolidinas protegidas de fórmula G. La alquilación de los compuestos de fórmula G, usando agentes alquilantes convencionales, tales como, pero no limitados a, yoduros de alquilo, en presencia de una base, tal como, pero no limitada a, hidruro sódico, proporciona pirrolidinas isoméricas protegidas de fórmula H. En algunos casos esta etapa se puede omitir cuando se desean compuestos donde R₈ es H. La desprotección de las pirrolidinas de fórmula H se puede afectar por métodos de desprotección bien conocidos por los expertos en la materia de la desprotección de aminas para proporcionar pirrolidinas de fórmula llg y Ilh.

Esquema 5c

El esquema 6 se refiere a la preparación de un subconjunto de compuestos de fórmula II, específicamente compuestos de fórmula IIc. El esquema comienza con un pirazol aldehído de fórmula XV, donde R₈' es un grupo alquilo C¹-C⁶ o un grupo protector P2, por ejemplo, pero no limitado a, bencilo, que se puede eliminar usando paladio sobre carbono en presencia de gas hidrógeno, por ejemplo. Las iminas de fórmula XVI se pueden generar por reacción de los aldehídos de fórmula XV con prop-2-en-1-amina (alil amina) en un disolvente apropiado tal como diclorometano. La adición de un reactivo vinílico de Grignard y atrapamiento con un grupo protector de amina apropiado P1, en referencia a grupos bien conocidos por los expertos en la materia para la protección de aminas, da como resultado una amina bis-olefínica de fórmula XVII. La metátesis de cierre de anillo, utilizando por ejemplo, pero no limitándose a, catalizador Grubbs de segunda generación bencilideno[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-ilideno]dicloro(triciclohexilfosfina)ruthenio, proporciona el 2,5-dihidropirrol pirazol de fórmula XVIII. Las pirrolidinas de fórmula XIX se pueden preparar mediante la reducción del compuesto x V iII con un agente reductor tal como, pero no limitado a, paladio sobre carbono en presencia de trietilsilano. La desprotección final de P1 solo proporciona los compuestos de fórmula IIc; en los casos donde R₈' es un grupo protector, R₈ en el compuesto lIe es un hidrógeno una vez se ha realizado una etapa de desprotección.

Esquema 6

El esquema 7 representa un método general para la preparación de compuestos de fórmula Ill. Una reacción de sustitución aromática nucleófila de los ciano fenoles de fórmula XX y los fluoro benzaldehídos de fórmula XXI da como resultado la formación de bifenil éteres de fórmula XXII. La hidrólisis del resto ciano usando, por ejemplo, pero sin limitarse a, peróxido de hidrógeno y carbonato potásico en DMSO proporciona bifenil éter amidas de fórmula III. La reducción del aldehído en amidas de fórmula III puede realizarse usando agentes reductores convencionales, tales como, pero no limitados a, borohidruro sódico, para proporcionar alcoholes de fórmula J. En algunos casos, el tratamiento de los alcoholes de fórmula J con un agente de halogenación tal como, pero no limitado a, cloruro de tionilo, en el caso donde Y = Cl, proporciona haluros de bencilo (Y = Cl, Br o I) de fórmula IIIa. Como alternativa, el tratamiento de los alcoholes de fórmula J con el cloruro o anhídrido de sulfonilo apropiado en presencia de una base, tal como, pero no limitada a diisopropil etil amina, puede proporcionar los sulfonatos (Y = mesolato o tolsilato) de fórmula IIIb.

Esquema 7

El esquema 8 se refiere al método general para la preparación de compuestos de fórmula VI. La protección del ácido 2,4-dihidroxicarboxílico de fórmula XXIII para generar compuestos de fórmula XXIV se puede proporcionar mediante tratamiento con, por ejemplo, acetona y anhídrido trifluoroacético en presencia de ácido trifluoroacético. Una reacción de sustitución aromática nucleófila de los compuestos de fórmulas XXIV y XXV da como resultado la formación de éteres de bifenilo de fórmula VI.

Esquema 8

Como alternativa, un experto en la materia podría prever la preparación de compuestos de fórmula I mediante la solvólisis de los compuestos de fórmula K como se representa en el esquema 9, donde el agua sería el nucleófilo apropiado para la síntesis de los compuestos de fórmula Ka y Kb, y el amoniaco sería el nucleófilo apropiado para la síntesis de los compuestos de fórmula Kc.

Esquema 9

Los compuestos de fórmula K se podrían preparar a partir de la sustitución aromática nucleófila promovida por base de los fluorobencilnitrilos de fórmula L e hidroxi bencilaminas de fórmulas IV como se representa en el esquema 10. Además, los compuestos de fórmula Kc se podrían preparar a partir de la sustitución aromática nucleófila de los derivados de ácido fluorosalicíclico de fórmula M con hidroxi bencilaminas de fórmula IV como se representa en el esquema 11. En cualquiera de estos casos, la reacción de sustitución nucleófila puede tener lugar en un disolvente tal como, pero no limitado a, DMF y en presencia de una base tal como, pero no limitada a, carbonato potásico.

Esquema 10

Un experto en la materia podría preparar la hidroxibencil amina de fórmula IV mediante aminación reductora de las aminas de fórmula II con hidroxibenzaldehídos de fórmula N como se representa en el esquema 12. Estas reacciones podrían tener lugar en condiciones de aminación reductora convencionales usando un agente reductor tal como, pero no limitado a, triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente tal como, pero no limitado a, diclorometano.

Esquema 12

Como se usa en el presente documento, el término "reaccionar" (o "reacción" o "reaccionado") se refiere a la unión de reactivos químicos designados de manera que tenga lugar una transformación química que genera un compuesto diferente a cualquiera introducido inicialmente en el sistema. Las reacciones pueden tener lugar en presencia o ausencia de disolvente.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma de estereoisómeros, tales como atropisómeros, racematos, enantiómeros o diastereómeros. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) quiral o cromatografía de fluidos supercríticos quiral. Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en que el compuesto contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1 -feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diaestereoisómeros convertirse en el enantiómero o enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos en la materia. Pueden obtenerse compuestos quirales de fórmula I (y precursores quirales de los mismos) en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, normalmente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil compuesta por un hidrocarburo, normalmente heptano o hexano, que contiene 2-propanol a del 0 % al 50 %, normalmente del 2 % al 20 % y del 0 % al 5 % de una alquilamina, normalmente dietilamina al 0,1 %. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994. Los expertos habituales en la materia conocen bien las técnicas estereoselectivas adecuadas.

Cuando un compuesto de fórmula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno (alquilideno), son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Los isómeros cis/trans se pueden separar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las sales de la presente invención se pueden preparar según métodos conocidos por los expertos en la materia.

Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran diversidad de sales con diferentes ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir esta última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se pueden preparar tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de la evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. La sal del ácido deseada también puede precipitar de una solución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado.

Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido pantoténico, ácido ascórbico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido glucónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido pamoico [es decir, ácido 4,4'-metanodiilbis(3-hidroxinaftalen-2-carboxílico)], un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi ácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido etanosulfónico o similar.

Aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diferentes cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y, en particular las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales farmacéuticamente aceptables de bases de esta invención son las que forman sales no tóxicas de bases con los compuestos ácidos de fórmula I. Estas sales se pueden preparar por cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo o similar. Estas sales también se pueden preparar tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y evaporando después la solución restante a sequedad, por ejemplo, a presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y evaporando después la solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se emplean cantidades estequiométricas de reactivos, por ejemplo, para garantizar que se completa la reacción y rendimientos máximos del producto final deseado.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden preparar por uno o más de tres métodos:

(i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con el ácido o la base deseados;

(ii) eliminando un grupo protector lábil a ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula I o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o la base deseada; o

(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula I a otra por reacción con un ácido o base apropiada o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.

Las otras tres reacciones se llevan a cabo normalmente en solución. La sal resultante puede precipitarse y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar de completamente ionizada a prácticamente no ionizada.

Se pueden preparar polimorfos según técnicas bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, por cristalización.

Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato puro) mencionado anteriormente en donde se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en donde se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares que comprenden cada una un enantiómero individual.

Aunque ambas formas de cristal presentes en una mezcla racémica pueden tener propiedades físicas prácticamente idénticas, estas pueden tener propiedades físicas diferentes en comparación con el racemato puro. Las mezclas racémicas se pueden separar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia - véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994).

La invención también incluye compuestos de fórmula I marcados isotópicamente en donde uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los compuestos de fórmula I marcados isotópicamente (o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus N-óxidos) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.

Los compuestos de fórmula I deben evaluarse para determinar sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad y estabilidad en solución (a lo largo del pH), permeabilidad, etc., para seleccionar la forma farmacéutica y la vía de administración más apropiadas para el tratamiento de la indicación propuesta. Los compuestos de la invención previstos para uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas, mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Se puede usar secado mediante microondas o radiofrecuencia para este fin.

Pueden administrarse solos o junto con uno o más compuestos diferentes de la invención o junto con uno o más fármacos diferentes (o en forma de cualquier combinación de los mismos). En general, se administrarán en forma de una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de los compuestos de la presente invención (o sus sales farmacéuticamente aceptables) y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edición (Mack Publishing Company, 1995).

Los compuestos de la invención (que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables y sus N-óx¡dos) se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, y/o administración bucal, lingual o sublingual mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.

Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sistemas sólidos, semisólidos y líquidos tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multi o nanopartículas, líquidos o polvos; pastillas para chupar (que incluyen las rellenas de líquidos); chicles; geles; formas farmacéuticas de rápida dispersión; películas; óvulos; pulverizadores y parches bucales/mucoadhesivos. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras (fabricadas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropil metilcelulosa) y habitualmente comprenden un portador, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas se pueden preparar también mediante la reconstrucción de un sólido, por ejemplo, de una bolsita. Los compuestos de la invención se pueden usar también en formas farmacéuticas de rápida disolución, rápida disgregación, tales como las descritas por Liang y Chen, Expert Opinion en Therapeutic Patents 2001, 11, 981-986.

Para las formas farmacéuticas en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde el 1 % en peso al 80 % en peso de la forma farmacéutica, más habitualmente del 5 % en peso al 60 % en peso de la forma farmacéutica. Además del fármaco, normalmente los comprimidos contienen un disgregante. Algunos ejemplos de disgregantes incluyen glicolato sódico de almidón, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. En general, el disgregante comprenderá del 1 % en peso al 25 % en peso, por ejemplo, del 5 % en peso al 20 % en peso de la forma farmacéutica.

Generalmente, los aglutinantes se usan para impartir cualidades cohesivas a una formulación en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidratado.

Opcionalmente, los comprimidos también pueden contener agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80 y fluidificantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0,2 % en peso al 5 % en peso del comprimido y los fluidificantes pueden comprender del 0,2 % en peso al 1 % en peso del comprimido.

Generalmente, los comprimidos también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Generalmente los lubricantes comprenden del 0,25 % en peso al 10 % en peso, por ejemplo, del 0,5 % en peso al 3 % en peso del comprimido.

Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservantes y enmascaradores del sabor.

Los comprimidos a modo de ejemplo contienen hasta aproximadamente un 80 % de fármaco, de aproximadamente un 10% en peso a aproximadamente un 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente un 0% en peso a aproximadamente un 85 % en peso de diluyente, de aproximadamente un 2 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso de disgregante y de aproximadamente un 0,25 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso de lubricante.

Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Como alternativa, las mezclas de comprimidos o las porciones de mezclas pueden granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, congelarse en estado fundido o extruirse antes de formar el comprimido. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o sin recubrir; puede estar incluso encapsulada.

La formulación de los comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).

Habitualmente, las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son formas farmacéuticas de película delgada flexibles solubles en agua o hinchables en agua que pueden disolverse rápidamente o ser mucoadhesivas y habitualmente comprenden un compuesto de fórmula I, un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.

El compuesto de fórmula I (o sus sales farmacéuticamente aceptables) puede ser soluble en agua o insolubles. Habitualmente un compuesto soluble en agua comprende del 1 % en peso al 80 % en peso, más habitualmente del 20 % en peso al 50 % en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una proporción más pequeña de la composición, habitualmente hasta el 30 % en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula I puede estar en forma de perlas multiparticuladas.

El polímero formador de película se puede seleccionar entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y habitualmente está presente en el intervalo del 0,01 al 99 % en peso, más habitualmente en el intervalo del 30 al 80 % en peso.

Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, saborizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimulantes de la saliva, agentes refrescantes, codisolventes (incluidos los aceites), emolientes, espesantes, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes enmascaradores del sabor.

Las películas según la invención habitualmente se preparan mediante secado por evaporación de películas acuosas delgadas recubiertas sobre un soporte o papel de cubierta desplegable. Esto puede hacerse en un horno o túnel de secado, habitualmente un secador de capas combinado, o mediante liofilización o aspiración.

Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención se describen en la patente de Estados Unidos n.° 6.106.864. Se pueden encontrar detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas en Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de chicle para conseguir una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.

Los compuestos de la invención (que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables) también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (que incluyen microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

Habitualmente, las formulaciones parenterales son soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (por ejemplo, a un pH de desde 3 hasta 9), pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular de manera más adecuada en forma de una solución no acuosa estéril o en una forma seca para ser usada junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril apirógena.

La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se puede lograr fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidos por los expertos en la materia.

La solubilidad de los compuestos de fórmula I (que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables) usados en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar usando técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.

Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden formular en forma de una suspensión o en forma de un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para su administración en forma de depósito implantado que proporciona una liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen endoprótesis vasculares recubiertas con fármaco y semisólidos y suspensiones que comprenden microesferas de poli(ácido DL-láctico-coglicólico) (PLGA) cargadas de fármaco.

Los compuestos de la invención (que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables) también se pueden administrar por vía tópica, (intra)dérmica o transdérmica a la piel o la mucosa. Las formulaciones habituales para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los portadores habituales incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de la penetración. Véase, por ejemplo, Finnin y Morgan, J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958.

Otros medios para administración tópica incluyen la administración mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).

Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención (que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables) también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación, habitualmente en forma de un polvo seco (ya sea solo; en forma de una mezcla, por ejemplo, en una combinación seca con lactosa; o como una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco, en forma de un pulverizador de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverización, atomizador (por ejemplo un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o en forma de gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.

El recipiente presurizado, bomba, pulverización, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubilización o liberación prolongada del principio, un propulsor o propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico o un ácido oligoláctico.

Antes de usarse en una formulación en polvo seco o suspensión, el producto farmacéutico se microniza hasta un tamaño adecuado para su suministro mediante inhalación (habitualmente menos de 5 micrómetros). Esto se puede conseguir mediante cualquier método apropiado de trituración, tal como molienda por chorro en espiral, molienda por chorro en lecho fluido, procesamiento por fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización.

Las cápsulas (hechas, por ejemplo, con gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísteres y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como L-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulación en solución adecuada para su uso en un atomizador usando electrohidrodinámicas para producir una fina niebla puede contener de 1 |jg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 j l a 100 jl. Una formulación habitual puede comprender un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.

Saborizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, se pueden añadir a las formulaciones de la invención destinadas a administración inhalada/intranasal.

Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

En el caso de aerosoles e inhaladores de polvo seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que suministra una cantidad medida. Habitualmente, las unidades según la invención se establecen para administrar una dosis medida o "puff" que contiene de 0,01 a 100 mg del compuesto de fórmula I. Habitualmente la dosis diaria total estará en el intervalo de 1 jg a 200 mg, que se pueden administrar en una única dosis o, más habitualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, óvulo o enema. La manteca de cacao es una base tradicional de supositorio, pero se pueden usar varias alternativas según sea apropiado.

Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención (que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables) también se pueden administrar directamente en el ojo o el αdo, habitualmente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y ótica, geles, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, de silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietil celulosa o metilcelulosa o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelano, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también pueden administrarse mediante iontoforesis.

Las formulaciones para administración ocular/ótica se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada.

Los compuestos de la invención (que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables) se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de su sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.

Los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, se considera que son generalmente útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Se pueden usar complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como un aditivo auxiliar, es decir, como portador, diluyente o solubilizante. Las usadas más habitualmente para estos fines son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, cuyos ejemplos se pueden encontrar en las solicitudes de patente internacionales n.° WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.

En el presente documento se describe también el uso en el tratamiento de enfermedades/afecciones descritas en el presente documento con una combinación de principios activos que se pueden administrar por separado, además en el presente documento se descrite la combinación de composiciones farmacéuticas independientes en forma de un kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas independientes: un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal de dicho compuesto o profármaco y un segundo compuesto como se ha descrito anteriormente. El kit comprende medios para contener las composiciones independientes, tal como un recipiente, un frasco dividido o un envase de lámina de aluminio dividido. Habitualmente el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes individuales. La forma en kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran, por ejemplo, en formas farmacéuticas diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosificación o cuando el médico a cargo del tratamiento desea la valoración de los componentes individuales de la combinación.

Un ejemplo de dicho kit es el denominado envase de tipo blíster. Los envases de tipo blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se están usando extensamente para el envasado de formas farmacéuticas unitarias (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases de tipo blíster consisten en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una hoja de un material plástico transparente. Durante el procedimiento de envasado, se forman rebajes en la lámina de plástico. Los rebajes tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se van a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en los rebajes y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la hoja de plástico en la cara de la hoja que es opuesta a la dirección en la que se formaron los rebajes. Como resultado, los comprimidos o las cápsulas se sellan en los rebajes entre la hoja de plástico y la lámina. En algunas realizaciones, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas pueden extraerse del envase de tipo blíster aplicando manualmente presión sobre los rebajes, mediante la cual se forma una abertura en la lámina en el lugar de los rebajes. El comprimido o la cápsula pueden entonces extraerse a través de dicha abertura.

Puede ser conveniente proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de números próximos a los comprimidos o cápsulas, donde los números corresponden a los días de la pauta en que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de este tipo de recordatorio es un calendario impreso en el cartón, por ejemplo, como sigue: "Primera semana, lunes, martes, etc... Segunda semana, lunes, martes,..." etc. Otras variaciones de los recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varias pastillas o cápsulas para tomar en un día dado. Además, una dosis diaria del compuesto de fórmula I puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debería reflejar esto.

Como se describe en el presente documento, se proporciona un dosificador diseñado para dispensar las dosis diarias de una en una en el orden de su uso previsto. Por ejemplo, el dosificador está equipado con un recordatorio, para facilitar aún más el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de dicho recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho recordatorio es una memoria de microchip alimentada por batería junto con una lectura de cristal líquido o una señal recordatoria audible que, por ejemplo, lee la fecha a la que se ha tomado la última dosis diaria y/o le recuerda a uno cuando se debe tomar la dosis siguiente.

Procedimientos experimentales

A continuación se ilustra la síntesis de diversos compuestos de la presente invención. Se pueden preparar otros compuestos dentro del alcance de esta invención usando los métodos ilustrados en estos ejemplos, ya sea solos o junto con técnicas generalmente conocidas en la materia. Generalmente, los experimentos se realizaron en atmósfera inerte (nitrógeno o argón), en particular en los casos donde se emplearon reactivos o productos intermedios sensibles a la humedad. Generalmente, los disolventes y reactivos comerciales se usaron sin más purificación. Cuando fue adecuado, se emplearon disolventes anhidros, generalmente productos AcroSeal® de Acros Organics, Aldrich® Sure/Seal™ de Sigma-Aldrich o productos DriSolv® de EMD Chemicals. En otros casos, los disolventes comerciales se pasaron a través de columnas empaquetadas con tamices moleculares 4 A, hasta que se alcanzaron los siguientes estándares de CC para el agua: a) <100 ppm para diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano; b) <180 ppm para metanol, etanol, 1,4-dioxano y diisopropilamina. Para reacciones muy sensibles, los disolventes se trataron además con sodio metálico, hidruro cálcico o tamices moleculares, y se destilaron justo antes de su uso. Por lo general, los productos se secaron al vacío antes de llevarlos a otras reacciones o someterlos a ensayos biológicos. Los datos de espectrometría de masas se obtienen con instrumentación para cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS), ionización química a presión atmosférica (APCI) o cromatografía de gases-espectrometría de masas (GCMS). Los datos de los desplazamientos químicos para resonancia magnética (RMN) se expresan en partes por millón (ppm, ⁸ ) referenciados a los picos residuales de los disolventes deuterados empleados. En algunos ejemplos, se llevaron a cabo separaciones quirales para separar los enantiómeros de determinados compuestos de la invención (en algunos ejemplos, los enantiómeros separados se denominaron ENT-1 y ENT-2, según su orden de elución). En algunos ejemplos, se midió la rotación óptica de un enantiómero usando un polarímetro. De acuerdo con sus datos de rotación observados (o sus datos de rotación específicos), un enantiómero con una rotación horaria se designó como el enantiómero (+) y un enantiómero con una rotación antihoraria se designó como el enantiómero (-). Los compuestos racémicos se indican mediante la presencia de (+/-) adyacente a la estructura; en estos casos, cualquier estequiometría indicada representa la configuración relativa (en lugar de la absoluta) de los sustituyentes del compuesto.

Las reacciones que tienen lugar mediante productos intermedios detectables generalmente se controlaron mediante LCMS y se dejaron proceder hasta la conversión completa antes de la adición de los reactivos posteriores. Para las síntesis que se refieren a procedimientos de otros ejemplos o métodos, las condiciones de reacción (tiempo y temperatura de reacción) pueden variar. En general, las reacciones fueron seguidas por cromatografía de capa fina o espectrometría de masas y se sometieron a procesamiento cuando fue apropiado. Las purificaciones pueden variar entre experimentos: en general, los disolventes y las proporciones de disolventes usados para los eluyentes/gradientes, se seleccionaron para proporcionar los Fr, o los tiempos de retención, apropiados. Todos los materiales de partida en estas preparaciones y ejemplos están disponibles en el mercado o se pueden preparar por métodos conocidos en la materia o como se describen en el presente documento.

Lo siguiente son abreviaturas que pueden aparecer en los procedimientos experimentales descritos en el presente documento:

9-BBN = 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; BF³-Et²O = dietileterato de trifluoruro de boro; BINAP = 1,1'-binaftalen-2,2'-diilbis(difenilfosfano); Boc = terc-butoxicarbonilo; a = ancho; n-BuLi = n-butillitio; t-BuONa = ferc-butóxido sódico; t-ButylXPhos = di-terc-butil[2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano; Bz = benzαlo; CDCh = deuterocloroformo; CD³OD = deuterometanol; CF³COOH = ácido trifluoroacético; d = doblete; dd = doblete de dobletes; ddd = doblete de doblete de dobletes; DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM = diclorometano; DEPT = mejora sin distorsión de transferencia de polarización; DMB = (2,4-dimetoxifenil)metilo; dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; EDC o EDCI = clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida; EtOAc = acetato de etilo; EtOH = etanol; g = gramo; GCMS = cromatografía de gases-espectrometría de masas; h = hora; H²O = agua; HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio; HCl = ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno; HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento; Hz = hercio; K²CO³ = carbonato potásico; KF = fluoruro potásico; kg = kilogramo; l = litro; CLEM = cromatografía líquida - espectrometría de masas; m = multiplete; M = molar; m-CPBA = ácido 3-cloroperoxibenzoico; MeOH = metanol; mg = miligramo; MHz = Megahercio; min = minutos; ml = mililitro; μl = microlitro; mmol = milimol; μmol = micromol; Mo(CO)⁶ = molibdeno hexacarbonilo; mol = mol; MPa = megapascal; N = normal; N² = nitrógeno; NaH = hidruro sódico; NaHCO³ = bicarbonato sódico; NaOAc = acetato sódico; NaOf-Bu = ferc-butóxido sódico; NaOCl = hipoclorito sódico; NaOH = hidróxido sódico; NaOMe = metóxido sódico; Na²SO⁴ = sulfato sódico; NEt³ = trietilamina; NH⁴O = cloruro de amonio; NH²OH-HQ = clorhidrato de hidroxilamina; RMN = resonancia magnética nuclear; NOE = efecto Overhauser nuclear; Pd(Amphos)²Cl² = bis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (II); Pd²(dba)³ = tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0); Pd(dppf)Ch = [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II); Pd(dtbpf)Ch = [1,1-bis(di-ferc-butilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II); Pd(PCy³)²Cl² = diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II); PPh³ = trifenilfosfina; psi = libras por pulgada cuadrada; c = cuadruplete; ta = temperatura ambiente; s = singlete; T3P = 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano; TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio; TEA = trietilamina; TEA-3HF = trifluorohidrato de trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetrahidrofurano; TLC = cromatografía de capa fina; t = triplete; Xantphos = 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.

Preparación P 1 : 1,3-dimetil-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol ( P1 )

Etapa 1. Síntesis de 4-yodo-1,3-dimetil-1H-pirazol (C1).

Yodo ( 66 g, 260 mmol) y peróxido de hidrógeno (30 % en agua, 35,4 g, 312 mmol) se añadieron a una solución de 1,3-dimetil-1H-pirazol (50 g, 520 mmol) en agua (500 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 20 horas. Después se añadió solución acuosa saturada de sulfito sódico (100 ml) y la suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (400 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 100 g, 450 mmol, 87 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,32 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).

Etapa 2. Síntesis de [4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-oxobutil]carbamato de terc-butilo (C2).

Una solución de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2 M, 29,7 ml, 59,4 mmol) se añadió gota a gota a una solución a 5 °C de C1 (12 g, 54,0 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml), a una velocidad que mantuvo la temperatura interna de la mezcla de reacción por debajo de 10 °C. La reacción se dejó proceder a 5 °C y las alícuotas se inactivaron en metanol y se analizaron por HPLC para controlar el grado de formación de Grignard; una vez se observó la conversión completa (~5 a 10 minutos), se añadió gota a gota una solución de 2-oxopirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (11,0 g, 59,4 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml), de nuevo a una velocidad que mantuvo la temperatura de reacción por debajo de 10 °C. La reacción se controló por HPLC y cuando no se observó más conversión (~1 hora), se inactivó mediante la adición cuidadosa de ácido acético acuoso (10 %, 60 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta una masa de 35 g. Se añadió heptano (40 ml), hasta un volumen total de aproximadamente 80 ml y aproximadamente 20 ml de disolvente se eliminaron mediante calentamiento a presión atmosférica. La mezcla en enfrió lentamente a 20 °C y la suspensión espesa resultante se dejó en agitación hasta el día siguiente a 20 °C, tras lo cual se filtró. La torta de filtro se aclaró con heptano frío (0 °C, 30 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 9,59 g, 34,1 mmol, 63 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,79 (s, 1H), 4,72-4,58 (s a, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,24-3,14 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 7,3, 7,0 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,95­ 1,83 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).

Etapa 3. Síntesis de 4-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol (C3).

Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (10,29 g, 54,1 mmol) a una solución de C2 (10,0 g, 35,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 18 horas. Después se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico (3 M, 100 ml) y se diluyó con diclorometano (50 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 5,80 g, 35,5 mmol, cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,58 (s, 1H), 3,99 (tt, J = 7,3, 1,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,83-2,75 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H).

Etapa 4. Síntesis de 1,3-dimetil-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol ( P1 ).

Una solución de C3 (5,80 g, 35,5 mmol) en metanol (58 ml) se enfrió a 5 °C y se trató con borohidruro sódico (1,6 g, 42 mmol). Después se añadió ácido acético (0,20 ml, 3,5 mmol) {Precaución: exotermia} y la mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1,75 horas, momento en el que se añadió borohidruro sódico (0,40 g, 11 mmol). Después de un total de 3 horas tiempo de reacción, se añadió solución acuosa de hidróxido sódico (3 M, 50 ml), seguido de diclorometano (50 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (25 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento: 5,45 g, 33,0 mmol, 93 %. Rm N 1H (400 MHz, CDCh) 57,20 (s, 1H), 3,98 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,14 (ddd, J = 10,4, 7,9, 5,3 Hz, 1H), 2,94 (ddd, J = 10,4, 8,4, 6 , 8 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,17-2,07 (m, 1H), 1,93-1,8 (m, 2H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 1,64-1,53 (m, 1H).

Preparación P2: 1,3-dimetil-4-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-pirazol, sal clorhidrato ( P2 )

Etapa 1. Síntesis de 4-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol, sal clorhidrato (C4).

Se llevaron a cabo tres reacciones idénticas. Una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 1,5 l, ⁶ mol) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de C2 (100 g, 0,355 mol) en diclorometano (500 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 6 horas, tras lo cual las mezclas de las reacciones se combinaron y se concentraron al vacío, proporcionando el producto en bruto (300 g). Este material se llevó directamente a la etapa siguiente.

Etapa 2. Síntesis de 1,3-dimetil-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol ( P1 ).

A una solución a 0 °C de C4 (de la etapa anterior; 300 g, <1,06 mol) en metanol (3 l) se le añadió borohidruro sódico (299 g, 7,90 mol) durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se agitara a 25 °C durante 5 horas, se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 l). La mezcla resultante se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto en forma de una solución, que se usó directamente en la etapa siguiente.

Etapa 3. Síntesis de 2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ( C5 ).

A una solución de P1 (de la etapa anterior; <1,06 mol) en metanol (1,5 l) se le añadió carbonato sódico (349 g, 3,29 mol). Después se introdujo dicarbonato de di-terc-butilo (476 g, 2,18 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó un aceite de color amarillo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: 3:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía en forma de una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 125 g, 471 mmol, 44 % en 3 etapas. LCMS m/z 265,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,02 (s, 1H), 4,97-4,65 (m a, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,58-3,37 (m a, 2H), 2,23-2,07 (m a, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 1H), [1,45 (s a) y 1,30 (s a), total 9H].

Etapa 4. Aislamiento de (2R)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ( C6 ) y (2S)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ( C7 ).

La separación de C5 (130 g, 490 mmol) en sus enantiómeros componentes se llevó a cabo mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Phenomenex Lux Cellulose-2, 5 μm; Fase móvil: 85:15 de dióxido de carbono/(1:1 de metanol/acetonitrilo)]. El primer producto en eluir, obtenido en forma de un sólido de color blanco que exhibió rotación positiva (+), se denominó C⁶. A partir del análisis de la RMN ¹H, se supuso que este material existía en forma de una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 55,0 g, 207 mmol, 42 %. LCMS m/z 266,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸ 7,02 (s, 1H), 4,96-4,64 (m a, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,58-3,37 (m a, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,2-2,08 (m a, 1H), 1,97­ 1,81 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 1H), [1,45 (s a) y 1,30 (s a), total 9H].

El segundo producto en eluir, también obtenido en forma de un sólido de color blanco, exhibió una rotación negativa (-) y se denominó C7. A partir del análisis de la RMN ¹H, se supuso que este material existía en forma de una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 57,8 g, 218 mmol, 44 %. LCMS m/z 266,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸ 7,00 (s, 1H), 4,94-4,63 (m a, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56-3,35 (m a, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,18-2,06 (m a, 1H), 1,96-1,78 (m, 2H), 1,78­ 1,68 (m, 1H), [1,43 (s a) y 1,28 (s a), total 9H].

Mediante HPLC analítica (Columna: Phenomenex Lux Cellulose-2, 4,6 x 250 mm, 5 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: 1:1 metanol/acetonitrilo; Gradiente: 5 % de B del minuto 0 al 1,00, 5 % a 60 % de B durante 8,00 minutos; Caudal: 3,0 ml/minuto), C⁶ exhibió un tiempo de retención de 4,02 minutos. Usando el mismo sistema analítico, C7 exhibió un tiempo de retención de 4,33 minutos. Las configuraciones absolutas para C⁶ y C7 se asignaron basándose en una determinación estructural por rayos X llevada a cabo sobre C⁶ (véase a continuación). La cristalización lenta de una muestra de C⁶ en heptano proporcionó el cristal usado para la determinación estructural. Determinación estructural por rayos X de monocristal de C6

Análisis por rayos X de monocristal

La recogida de datos se realizó en un difractómetro Bruker APEX a temperatura ambiente. La recogida de datos consistió en exploraciones de omega y phi.

La estructura se resolvió por métodos directos usando el paquete de programas informáticos SHELX en el grupo espacial de clase ortorrómbica P² -|² -|²¹. La estructura se refinó posteriormente mediante el método de mínimos cuadrados de matriz completa. Se encontraron todos los átomos distintos de hidrógeno y se refinaron usando parámetros de desplazamiento anisotrópico.

Los átomos de hidrógeno se pusieron en posiciones calculadas y se les permitió montar en sus átomos portadores. El refinamiento final incluyó parámetros de desplazamiento isotrópicos para todos los átomos de hidrógeno.

El análisis de la estructura absoluta usando métodos de probabilidad (Hooft 2008) se realizó usando PLATON (Spek 2010). Los resultados indican que la estructura absoluta se ha asignado de forma correcta. El método calcula que la probabilidad de que la estructura se asigne de forma correcta es de ^{1 , 0000} y la probabilidad de que la estructura sea incorrecta es de 0,000. El parámetro Hooft se indica como -0,11 con un esd de 0,10.

El índice R final fue 3,7 %. Una diferencia final de Fourier reveló que hay ninguna densidad electrónica faltante o extraviada.

La información sobre el cristal pertinente, la recogida de datos y el refinamiento se resume en la tabla 1. Las coordenadas atómicas, longitudes de enlace, ángulos de enlace y parámetros de desplazamiento se exponen en las tablas 2-4.

Programa informático y Referencias

SHELXTL, versión 5.1, Bruker AXS, 1997.

PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.

MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler y J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.

OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard y H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339­ 341.

R. W. W. Hooft, L. H. Straver y A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.

H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

Tabla 1. Datos de cristal y refinamiento de estructura para C⁶.

Tabla 2. Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2x 103) para C⁶. ________________ U(equiv.) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado.________________

Tabla 3. Longitudes de enlace [Al y ángulos [°] para C⁶.

N(1) C(1) 1341(2)

(continuación)

(continuación)

Transformaciones de simetría usadas para generar átomos equivalentes.

Tabla 4. Parámetros de desplazamiento anisotrópico (Á2x 103) para C⁶. El exponente del factor de desplazamiento anisotrópico toma la forma: -2n²[h² a*²U¹¹ + ... ² h k a* b* U12].

Etapa 5. Síntesis de 1,3-dimetil-4-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-pirazol, sal clorhidrato ( P2 ).

Una solución de C7 (1,80 g, 6,78 mmol) en éter dietílico (25 ml) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 8,5 ml, 34 mmol). Después de haber agitado la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta el día siguiente, se concentró al vacío, proporcionando el producto en forma de un aceite espeso. Rendimiento: 1,10 g, 5,45 mmol, 80 %. LCMS m/z 166,1 [M+H]+. RMN ¹H (500 MHz, CD³OD) [la muestra usada para la RMN provenía de la desprotección de un lote distinto de C7, usando el mismo método] ⁸ 8,07 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 9,4, ^{6 , 8} Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,46-3,41 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,24-2,11 (m, 2H).

Preparación P3 : 3-metoxi-1-metil-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol, sal clorhidrato (P3)

Etapa 1. Síntesis de 1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona (C8).

Una solución de 2-cloroprop-2-enoato de metilo (1,36 kg, 11,3 mol) en tetrahidrofurano (10,9 l) se enfrió a de 0 °C a 5 °C. Se añadió metilhidrazina (670 g, 14,5 mol) gota a gota a de 0 °C a 5 °C; una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a de 15 °C a 25 °C y se dejó en agitación durante 10 horas, tras lo cual se añadió solución acuosa al 20 % de carbonato sódico hasta que el pH alcanzó 8-9. Después de eliminar el tetrahidrofurano mediante concentración a presión reducida, el pH del material restante se ajustó a 9-10 mediante la adición de solución acuosa al 20 % de carbonato sódico. La mezcla resultante se enfrió a de 0 °C a 5 °C y se agitó durante 1-2 horas mientras tenía lugar la cristalización. La recogida del precipitado por filtración proporcionó el producto en forma de un sólido (910 g). El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 2,5 volúmenes) y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar más producto (60 g). Rendimiento combinado: 970 g, 9,89 mol, ⁸⁸ %. RMN 1H (500 MHz, CDCla) ⁸ 7,07 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,69 (s, 3H).

Etapa 2. Síntesis de 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol ( C9 ).

Se añadió terc-butóxido de sodio (940 g, 9,78 mol) en porciones a una solución de C⁸ (750 g, 7,64 mol) en tetrahidrofurano (7,5 l) y la suspensión resultante se calentó a de 45 °C a 55 °C. Se añadió sulfato de dimetilo (1,14 kg, 9,04 mol) gota a gota durante ⁶⁰ minutos a de 45 °C a 55 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas, tras lo cual se enfrió a de 10 °C a 20 °C y se trató gota a gota con agua (3,75 l). La mezcla resultante se concentró para eliminar el tetrahidrofurano y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 3,75 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (2,25 l) y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2,25 l) y se concentraron para proporcionar el producto en forma de un aceite de color pardo. Rendimiento: 530 g, 4,73 mol, 62 %. LCMS m/z 113,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCla) ⁸ 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).

Etapa 3. Síntesis de 4-yodo-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol ( C10 ).

Se añadió yodo (510 g, 2,01 mol) en una porción a una mezcla a de 20 °C a 25 °C de C9 (450 g, 4,01 mol) en agua (4,5 l) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 minutos. Después se añadió peróxido de hidrógeno (84 g, 2,5 mol) gota a gota en la mezcla de reacción durante aproximadamente 1,5 horas, a una velocidad suficiente para mantener la temperatura de reacción por debajo de 30 °C. Después de que se completara la reacción, la agitación continuó durante 4 horas, tras lo cual la mezcla de reacción se trató con solución acuosa de sulfito de sodio (10 %, 900 ml). La mezcla resultante se extrajo con terc-butil metil éter (2 x 4,5 l), y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida a de 30 °C a 35 °C, hasta un volumen de aproximadamente 900 ml. Se añadió heptano (2,25 l) lentamente y la mezcla se enfrió a de 10 °C a 15 °C y se agitó durante 3 horas. El sólido se recogió por filtración para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 706 g, 2,97 mol, 74 %. LCMS m/z 239,0 [M+H]+. RMN ¹H (500 MHz, CDCh) ⁸ 7,16 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).

Etapa 4. Síntesis de [4-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-oxobutil]carbamato de terc-butilo ( C11 ).

Una solución de C10 (300 g, 1,26 mol) en tetrahidrofurano (1,8 l) se desgasificó y se purgó cinco veces con nitrógeno. Después de que la solución se enfriara a de -30 °C a -40 °C, una solución de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2 M, 830 ml, 1,66 mol) se añadió gota a gota durante 1 hora, tras lo cual la agitación continuó a de -30 °C a -40 °C durante 40 minutos. Después se añadió una solución de 2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (260 g, 1,40 mol) en tetrahidrofurano (600 ml) gota a gota durante 1 hora, a una velocidad que mantuvo la temperatura de reacción por debajo de -30 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a de -30 °C a -40 °C durante 40 minutos, tras lo cual se trató con solución acuosa de ácido cítrico (10%, 1,5 l) y se extrajo con acetato de etilo (2,4 l). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 2,4 l) y se concentró hasta un volumen de 600 a 900 ml. Se añadió heptano (1,5 l) durante 30 minutos y la mezcla resultante se enfrió a de 10 °C a 20 °C durante 30 minutos y después se agitó durante 5 horas. El sólido se recogió por filtración y se lavó con heptano frío (600 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 320 g, 1,08 mol, ⁸⁶ %. LCMS m/z 298,2 [M+H]+. RMN ¹H (400 MHz, CDCla) ⁸ 7,69 (s, 1H), 4,81-4,67 (s a, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).

Etapa 5. Síntesis de 4-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol, sal del ácido trifluoroacético ( C12 ).

Una solución de C11 (550 g, 1,85 mol) en diclorometano (3,3 l) se calentó a de 35 °C a 39 °C. Se añadió ácido trifluoroacético (1,05 kg, 9,21 mol) gota a gota y la agitación continuó a de 35 °C a 39 °C durante 16 horas, tras lo cual la mezcla de reacción se concentró hasta un volumen final de aproximadamente 1 l. Se añadió metanol (1,65 l) y la mezcla resultante se concentró para proporcionar el producto en forma de un aceite, que generalmente se usó directamente en la etapa siguiente, sin más purificación. LCMS m/z 180,1 [M+H]+. RMN ¹H (500 MHz, CDCh) ⁸ 8,43 (s a, 1H), 4,06-3,99 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 8,2, 7,9 Hz, 2H), 2,35-2,26 (m, 2H).

Etapa 6. Síntesis de 3-metoxi-1-metil-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol ( C13 ).

Una solución de C12 (280 g, 1,56 mol) en metanol (2,24 l) se enfrió a de 0 °C a 5 °C y se añadió borohidruro sódico (50 g, 1,3 mol) en porciones, a una velocidad suficiente para mantener la temperatura de reacción por debajo de 5 °C. Después de que la mezcla de reacción se agitara a de 0 °C a 5 °C durante 2 horas, se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico (3 M, aproximadamente 1,6 l) hasta que el pH alcanzó de 10 a 11. La mezcla resultante se concentró hasta un volumen de aproximadamente 2,5 l, se diluyó con agua (1,4 l) y se extrajo con diclorometano (3 x 1,68 l). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar el producto. Rendimiento: 243 g, 1,34 mol, ^{8 6} %. LCMS m/z 182,1 [M+H]+. RMN ¹H (500 MHz, CDCh) ⁸ 7,03 (s, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,07 (ddd, J = 10,3, 8,0, 5,2 Hz, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,08 (s a, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,88-1,71 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 1H).

Etapa 7. Síntesis de 3-metoxi-1-metil-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol, sal clorhidrato ( P3 ).

Una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (13 % en peso; 260 g, 0,93 mol) se añadió gota a gota a una solución de C13 (170 g, 0,938 mol) en 1,4-dioxano (1,7 l), se mantuvo a de 25 °C a 30 °C. La mezcla de reacción se agitó a de 25 °C a 30 °C durante 3 horas, tras lo cual se enfrió lentamente a de 15 °C a 20 °C y se agitó durante 3 horas más. El sólido acumulado se aisló por filtración y se aclaró con 1,4-dioxano (340 ml), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 150 g, 0,689 mol, 73 %. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) ⁸ 9,73­ 9,58 (s a, 1H), 8,78-8,64 (s a, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,22-3,13 (m, 2H), 2,25­ 2,16 (m, 1H), 2,09-1,86 (m, 3H).

Preparación P4: 3-metoxi-1-metil-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol (enantiómero individual, de la resolución del ácido dibenzoil-L-tartárico) ( P4 )

Etapa 1. Síntesis de 4-(1-bencilpirrolidin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol (C14).

Se añadió benzaldehído (6,39 ml, 62,9 mmol) a una solución de C13 (9,5 g, 52 mmol) en diclorometano (200 ml). Se introdujo triacetoxiborohidmro sódico (98%, 11,3 g, 52,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, tras lo cual se repartió entre solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y diclorometano. Después de que la capa orgánica se secara sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, el residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 10 % de metanol en diclorometano) para proporcionar el producto en forma de un aceite. Rendimiento: 13,0 g, 47,9 mmol, 92 %. LCMS m/z 272,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,30-7,26 (m, 4H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,95 (d, J = 13 Hz, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por un pico a 3,93 ppm), 3,93 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,90-1,68 (m, 3H).

Etapa 2. Resolución de C14 para obtener 4-(1-bendlpirrolidin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol (enantiómero individual, de la resolución del ácido dibenzoil-L-tartárico) ( C15 ).

Se disolvió ácido (2R,3R)-2,3-bis(benzoiloxi)butanodioico (ácido dibenzoil-L-tartárico; 15,6 g, 43,5 mmol) en etanol (125 ml). Se añadió una solución de C14 (11,8 g, 43,5 mmol) en etanol (25 ml) y la mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración y se aclaró con etanol; el sólido resultante (13,7 g) se recristalizó en etanol (425 ml). Una pequeña muestra del material recristalizado se repartió entre solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y éter dietílico. La capa orgánica de esta muestra se concentró hasta un aceite, que demostró consistir en un enantiómero individual mediante análisis por exceso enantiomérico. Así, el material a granel se repartió entre solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 100 ml) y éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite. Rendimiento: 6,0 g, 22 mmol, 51 %. LCMS m/z 272,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,30-7,26 (m, 4H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,95 (d, J = 13 Hz, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por un pico a 3,93 ppm), 3,93 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,90-1,68 (m, 3H).

Etapa 3. Síntesis de 3-metoxi-1-metil-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol (enantiómero individual, de la resolución del ácido dibenzoil-L-tartárico) ( P4 ).

Se añadió paladio sobre carbono (3,11 g) a una solución de C15 (6,0 g, 22 mmol) en metanol (100 ml). Se introdujo formiato de amonio (7,11 g, 113 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se diluyó con acetato de etilo, se trató con tierra de diatomeas, se filtró y se concentró al vacío hasta 1/3 del volumen original. La filtración y concentración del filtrado a presión reducida proporcionó el producto en forma de un aceite espeso. Rendimiento: 4,0 g, 22 mmol, cuantitativo. lCm S m/z 182,1 [M+H]+.

Preparación P5: (2S)-2-(5-metil-1,2,4-tiadiazol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (P5)

Etapa 1. Síntesis de (2S)-2-carbamimidoilpirrolidin-1-carboxilato de bencilo, sal clorhidrato (C16).

Este experimento se llevó a cabo en 2 lotes idénticos. Se añadió hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral; 782 mg, 19,6 mmol) a metanol (75 ml) para preparar una solución de metóxido sódico. Esta solución se añadió a una solución de (2S)-2-cianopirrolidin-1-carboxilato de bencilo (9,0 g, 39 mmol) en metanol (75 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 16 horas. Se añadió cloruro de amonio (4,18 g, 78,1 mmol) a la mezcla de reacción en una porción a 40 °C y la agitación continuó a esa temperatura durante 24 horas más. En ese momento, los dos lotes de reacción se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se mezcló con diclorometano (500 ml) y se filtró; la concentración del filtrado al vacío proporcionó el producto en forma de una goma de color amarillo. A partir del análisis de la RMN ¹H, este material pueden existir en forma de una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 17,0 g, 59,9 mmol, 77 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸ 7,45-7,25 (m, 5H), 5,25-5,04 (m, 2H), 4,84-4,53 (m, 1H), 3,80-3,36 (m, 2H), 2,55-1,84 (m, 5H).

Etapa 2. Síntesis de (2S)-2-(5-doro-1,2,4-tiadiazol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo ( C17 ).

Esta reacción se llevó a cabo en dos lotes idénticos. Se añadió tricloro(clorosulfanil)metano (6,12 g, 32,9 mmol) a una solución a 0 °C de C16 (8,5 g, 30 mmol) y W,N-diisopropiletilamina (19,4 g, 150 mmol) en diclorometano (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora, tras lo cual los dos lotes se combinaron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 25 % en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. A partir del análisis de la RMN ¹H, se supuso que este material existía en forma de una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 8,0 g, 25 mmol, 42 %. LCMS m/z 323,9 (patrón de isótopos de cloro observado) [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸ 7,41-7,23 (m, 4H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 7,14-7,07 (m, 1H), 5,24-5,12 (m, 2H), [5,09 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 12,6 Hz) y 4,92 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 12,6 Hz), total 1H], 3,82-3,72 (m, 1H), 3,68-3,54 (m, 1H), 2,42-2,26 (m, 1H), 2,14­ 2,02 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 1H).

Etapa 3. Síntesis de (2S)-2-(5-metil-1,2,4-tiadiazol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo ( P5 ).

Esta reacción se llevó a cabo en dos lotes idénticos. Una mezcla de C17 (1,70 g, 5,25 mmol), ácido metilborónico (943 mg, 15,8 mmol), trimetilboroxina (1,98 g, 15,8 mmol), acetato de paladio (ll) (118 mg, 0,526 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (501 mg, 1,05 mmol) y carbonato potásico (2,18 g, 15,8 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (2 ml) se agitó a 67 °C durante 20 horas. Un pico principal en la LCMS de la mezcla de reacción era apropiado para el producto (LCMS m/z 303,9 [M+H]+). Las dos reacciones se combinaron y se concentraron al vacío, dos purificaciones usando cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionaron el producto en forma de una goma de color naranja. A partir del análisis de la RMN ¹H, se supuso que este material existía en forma de una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 1,71 g, 5,64 mmol, 54 %. RMN 1H (400 MHz, CDCta) ⁸ 7,41-7,20 (m, 4H), 7,11-7,03 (m, 1H), [5,30-5,04 (m) y 4,92 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 12,6 Hz), total 3H], 3,84-3,73 (m, 1H), 3,69-3,54 (m, 1H), [2,78 (s) y 2,70 (s), total 3H], 2,42­ 2,25 (m, 1H), 2,14-2,01 (m, 2H), 2,01-1,88 (m, 1H).

Preparación P6: 3-metoxi-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol ( P6 )

Etapa 1. Síntesis de 1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo ( C18 ).

Una solución de etóxido sódico en etanol (2,6 M, 44 ml, 114 mmol) se diluyó con 100 ml de etanol (100 ml) y se enfrió en un baño con hielo. Se añadió (etoximetiliden)propanodioato de dietilo (4,99 g, 23,1 mmol), seguido de la adición en porciones de diclorhidrato de bencilhidrazina (4,50 g, 23,1 mmol); durante estas adiciones, la temperatura interna de la reacción se mantuvo por debajo de 10 °C. Después de que se completaran las adiciones, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas, tras lo cual se vertió en ácido clorhídrico frío (1 M, 250 ml). Después de agitar la mezcla resultante hasta el día siguiente, el sólido se recogió por filtración para proporcionar el producto en forma de un sólido. Rendimiento: 3,6 g, 14,6 mmol, 63 %. LCMS m/z 247,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸ 8,06 (s a, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41-7,33 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,31 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Etapa 2. Síntesis de 1-bendl-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (C19).

Una solución de C18 (3,60 g, 14,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se trató con carbonato potásico (4,04 g, 29,2 mmol), seguido de yodometano (1,09 ml, 17,5 mmol). La mezcla de reacción, que presentó un pico principal en la LCMS consistente con el producto (LCMS m/z 261,4 [M+H]+), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, tras lo cual se repartió entre agua y éter dietílico. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se obtuvo en forma de un sólido, que se usó sin más purificación. Rendimiento: 3,8 g, 14,6 mmol, 100 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸ 7,63 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H), 7,27-7,22 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Etapa 3. Síntesis de (1-bencil-3-metoxi-1H-pirazol-4-il)metanol (C20).

Una solución de C19 (5,40 g, 20,7 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se enfrió en un baño con hielo y se trató gota a gota con una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 M, 41 ml, 41 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 30 minutos más antes de enfriarla en un baño con hielo. La reacción se interrumpió mediante la adición secuencial de agua (1,5 ml), solución acuosa de hidróxido sódico (15%, 1,5 ml) y agua (4,5 ml), tras lo cual se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla resultante se filtró y los sólidos recogidos se lavaron con tetrahidrofurano. La concentración de los filtrados combinados a presión reducida proporcionó el producto en forma de un aceite espeso. Rendimiento: 3,60 g, 16,5 mmol, 80 %. RMN 1H (400 MHz, C^d C^) ⁸ 7,38-7,28 (m, 3H), 7,25­ 7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,56 (t, J = 5,7 Hz, 1H, supuesto, parcialmente oscurecido por un pico de agua).

Etapa 4. Síntesis de 1-bencil-3-metoxi-1H-pirazol-4-carbaldehído (C21).

Se añadió óxido de manganeso (IV) (99%, 7,24 g, 82,4 mmol) a una solución de C20 (3,60 g, 16,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, tras lo cual se enfrió a temperatura ambiente, se trató con tierra de diatomeas y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 5 % al 30 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 3,0 g, 14 mmol, 85 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸ 9,73 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 2H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 5,14 (s, 2H), 4,01 (s, 3H).

Etapa 5. Síntesis de (E)-1-(1-bencil-3-metoxi-1H-pirazol-4-il)-N-(prop-2-en-1-il)metanimina (C22).

Una solución de C21 (3,0 g, 14 mmol) en diclorometano (100 ml) se trató con sulfato de magnesio (16,9 g, 140 mmol), seguido de prop-2-en-1-amina (3,12 ml, 41,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Después se filtró y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando el producto en forma de un aceite. Rendimiento: 3,60 g, 14 mmol, cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸ 8,11 (s a, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,27-7,23 (m, 2H), 6,05-5,94 (m, 1H), 5,21-5,14 (m, 1H), 5,14-5,08 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,98 (s, 3H).

Etapa 6. Síntesis de [1-(1-bencil-3-metoxi-1H-pirazol-4-il)prop-2-en-1-il]prop-2-en-1-ilcarbamato de bencilo (C23).

Se añadió cloroformiato de bencilo (1,99 ml, 13,9 mmol) a una solución de C22 (3,56 g, 13,9 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora, tras lo cual se enfrió a temperatura ambiente y después se puso en un baño de hielo seco/acetona. Una solución de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano (0,7 M, 21,9 ml, 15,3 mmol) se añadió gota a gota durante aproximadamente 15 minutos; tras completarse la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 5 % al 30 % de acetato de etilo en heptano). El producto se obtuvo en forma de un aceite. Rendimiento: 3,29 g, 7,88 mmol, 57%. LCMS m/z 418,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸ 7,39-7,28 (m, ⁸ H), 7,20­ 7,14 (m, 2H), 7,2-6,9 (s muy a, 1H), 6,11-5,97 (m, 1H), 5,74-5,58 (m, 2H), 5,22-5,10 (m, 4H), 5,08 (s, 2H), 5,00-4,88 (m, 2H), 3,96-3,86 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,76-3,68 (m, 1H).

Etapa 7. Síntesis de 2-(1-bencil-3-metoxi-1H-pirazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de bencilo (C24).

Una solución de C23 (3,20 g, 7,66 mmol) en diclorometano (100 ml) se trató con benciliden[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-ilideno]didoro(tricidohexilfosfina)ruthenio (catalizador de Grubb de segunda generación; 350 mg, 0,412 mmol). Después de proteger de la luz el matraz de reacción, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, tras lo cual se añadió tierra de diatomeas y la mezcla se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 10% al 50% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite. A partir del análisis de la RMN ¹H, se supuso que este material existía en forma de una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 2,60 g, ^{6 , 68} mmol, 87 %. ^lC^m S m/z 390,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 [7,39-7,24 (m), 7,23-7,09 (m) y 6,90 (s), total 11H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente], 5,85-5,70 (m, 2H), 5,55-5,44 (m, 1H), [5,19 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 12,5 Hz) y 5,13-5,00 (m), total 4H], 4,36-4,19 (m, 2H), [3,89 (s) y 3,79 (s), total 3H].

Etapa 8. Síntesis de 1-bencil-3-metoxi-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol ( C25 ).

Una solución de C24 (2,00 g, 5,14 mmol) en etanol (25 ml) se trató con paladio sobre carbono (1,00 g), seguido de ácido fórmico ^{( 10} ml). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite espeso. Rendimiento: 1,27 g, 4,94 mmol, 96 %. LCMS m/z 258,5 [M+H]+.

Etapa 9. Síntesis de 1-[2-(1-bencil-3-metoxi-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona ( C26 ).

Trifluoroacetato de etilo (1,76 ml, 14,8 mmol), C25 (1,27 g, 4,94 mmol) y 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (97 %, 708 mg, 4,93 mmol) se combinaron en acetonitrilo (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, tras lo cual se repartió entre ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró al vacío y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 10 % al 50 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando el producto en forma de un aceite. A partir del análisis de la RMN ¹H, se supuso que este material existía en forma de una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 872 mg, 2,47 mmol, 50 %. LCMS m/z 354,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,38-7,28 (m, 3H), 7,22-7,12 (m, 2H), [7,08 (s) y 6,90 (s), total 1H], [5,20-5,16 (m) y 5,12-5,03 (m), total 3H], [3,91 (s) y 3,90 (s), total 3H], 3,82-3,61 (m, 2H), 2,22-2,06 (m, 3H), 2,01-1,88 (m, 1H).

Etapa 10. Síntesis de 2,2,2-trifluoro-1-[2-(3-metoxi-1H-pirazol-4-il)pirolidin-1-il]etanona ( C27 ).

Una solución de C26 (1,0 g, 2,8 mmol) en etanol (25 ml) se trató con paladio sobre carbono (1,0 g), seguido de ácido fórmico (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite espeso, que se llevó directamente a la etapa siguiente. LCMS m/z 264,3 [M+H]+.

Etapa 11. Síntesis de 3-metoxi-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol ( P6 ).

Se añadió carbonato potásico (3,0 g, 22 mmol) a una solución de C27 (de la etapa anterior, <2,8 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente y después se filtró; el filtrado se repartió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite. Rendimiento: 228 mg, 1,36 mmol, 49 % en 2 etapas. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,21 (s, 1H), 3,99 (dd, J= 8,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,14 (ddd, J = 10,6, 7,9, 5,2 Hz, 1H), 2,93 (ddd, J = 10,5, 8,3, 6,7 Hz, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,95-1,66 (m, 3H).

Preparación P7: 1-metil-3-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-pirazol ( P7 )

Etapa 1. Síntesis de (2S)-2-[3-(trimetilsilil)prop-2-inoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ( C28 ).

Se añadió una solución de n-butillitio en hexanos (2,5 M, 16,7 ml, 41,8 mmol) gota a gota a una solución a -70 °C de etinil(trimetil)silano (4,11 g, 41,8 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a -70 °C durante 1 hora, se añadió una solución de (2S)-2-[metoxi(metil)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (6,0 g, 23 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La agitación continuó a -70 °C durante 1 hora, tras lo cual la mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se dejó en agitación durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 9 % al 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el producto en forma de un aceite de color amarillo claro. A partir del análisis de la RMN ¹H, se supuso que este material existía en forma de una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 3,80 g, 12,9 mmol, 56 %. RMN ¹H (400 MHz, CDCh) ⁸ [4,41 (dd, J = ⁸ ,⁸ , 4,3 Hz) y 4,23 (dd, J = 8,5, 5,0 Hz), total 1H], 3,58-3,40 (m, 2H), 2,30-2,14 (m, 1H), 2,08-1,81 (m, 3H), [1,48 (s) y 1,43 (s), total 9H], [0,24 (s) y 0,24 (s), total 9H].

Etapa 2. Síntesis de (2S)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ( C29 ) y (2S)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ( C30 ).

Se añadieron carbonato de sodio (10,9 g, 103 mmol) y clorhidrato de metilhidrazina (6,37 g, 77,2 mmol) a una solución de C28 (3,80 g, 12,9 mmol) en etanol (100 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después se enfrió a 28 °C y se concentró a presión reducida para eliminar el etanol; el residuo se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 17% al 25% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar una mezcla de los productos en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 2,20 g, 8,75 mmol, ⁶⁸ %. LCMS m/z 252,1 [M+H]+.

Etapa 3. Síntesis de 1-metil-3-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-pirazol ( P7 ) y 1-metil-5-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-pirazol ( C31 ).

A una mezcla a 28 °C de C29 y C30 (2,20 g, 8,75 mmol) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4,0 M, 50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 28 °C durante 16 horas, tras lo cual se concentró al vacío. El residuo se separó en sus regioisómeros componentes usando cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: Chiral Technologies Chiralpak IC-3, 3 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: etanol que contenía dietilamina al 0,05 %; Gradiente: del 5 % al 40 % de B). La regioquímica de los productos se asignó sobre la base de los efectos Overhauser nucleares (NOE) en los estudios de RMN. El compuesto P7 se aisló en forma de un aceite de color pardo. Rendimiento: 650 mg, 4,30 mmol, 49 %. RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) ⁸ 7,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,3-3,21 (m, 1H), 3,17-3,08 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 1H), 2,11-1,94 (m, 3H).

Se obtuvo el compuesto C31 en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 610 mg, 4,03 mmol, 46 %. RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) ⁸ 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,95-4,9 (m, 1H, supuesto; en gran parte oscurecido por el pico de agua), 3,95 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,33-2,13 (m, 3H).

Preparación P8 :4-(4-fluoropirrolidin-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol ( P8 )

Etapa 1. Síntesis de 4-fluoro-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de trc-butilo (C32).

Una solución de 4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,00 g, 9,94 mmol) en diclorometano (25 ml) se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y después se hizo reaccionar con trifluoruro de [bis(2 -metoxietil)amino]azufre (Deoxo-Fluor; 2,5 ml, 14 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 16 horas, tras lo cual se repartió entre diclorometano y solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 10 % al 50 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 966 mg, 4,75 mmol, 48 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 55,08 (ddd, J = 51,6, 7,8, 7,6 Hz, 1H), 3,89 (dddd, J = 11,2, 8 ,8 , 3,5, 0,8 Hz, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 2,54-2,41 (m, 1H), 2,29-2,13 (m, 1H), 1,55 (s, 9H).

Etapa 2. Síntesis de [4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-4-oxobutil]carbamato de terc-butilo ( C33 ).

Se añadió una solución de n-butillitio en hexanos (2,5 M, 0,92 ml, 2,3 mmol) a una solución a -78 °C de C1 (510 mg, 2,30 mmol) y C32 (485 mg, 2,39 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la agitación continuó a -78 °C durante 30 minutos. Se añadió ácido acético (670 |jl) a -78 °C y se dejó en agitación durante otros 30 minutos más a esa temperatura, momento en el que se eliminó el baño de refrigeración. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 30 % al 75 % de acetato de etilo en heptano), el producto se aisló en forma de una goma. Rendimiento: 370 mg, 1.24 mmol, 54 %. GCMS m/z 299,1 [M+]. RMN 1H (500 MHz, CDOb) 58,03 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,12 (ddd, J = 49,9, 8,0, 4,2 Hz, 1H), 4,75-4,67 (s a, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,38-3,29 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,24-2,05 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).

Etapa 3. Síntesis de 4-(3-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-9,3-dimetil-1H-pirazol ( C34 ).

Una solución de C33 (370 mg, 1,24 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4,0 M, 3,1 ml, 12,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, tras lo cual se concentró a presión reducida, proporcionando el producto en forma de una goma de color banco. Este material contenía algunas impurezas según la RMN 1H. Rendimiento: 210 mg, 1,16 mmol, 94%. GCMS m/z 181,1 [M+]. RMN 1H (500 MHz, CD3OD), picos de producto característicos: 58,38 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,43 (ddd, J = 48,7, 8,2, 4,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,22-3,10 (m, 2H), 2,44 (s, 3H).

Etapa 4. Síntesis de 4-(4-fluoropirrolidin-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol ( P8 ).

Se añadió borohidruro sódico ( 88 mg, 2,3 mmol) a una solución de C34 (210 mg, 1,16 mmol) en metanol ( 8 ml). Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente, se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (4 ml) y agua (4 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se obtuvo en forma de una goma de color castaño claro, que se asumió que consistía en una mezcla de los productos cis y trans y contenía algunas impurezas según el análisis por RMN 1H. Rendimiento: 182 mg, 0,993 mmol, 86 %. GCMS m/z 183,1 [M+]. RMN 1H (500 MHz, CD3OD), picos de producto característicos: 57,62 (d, J = 2,9 Hz, 1H), [5,24-5,21 (m) y 5,14-5,10 (m), Jhf = 53 Hz, 1H], [4,27-4,23 (m) y 4,20-4,17 (m), total 1H], 3,81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).

Preparación P9: 1,5-dimetil-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol, sal clorhidrato (P9)

Etapa 1. Síntesis de 4-yodo-1,5-dimetil-1H-pirazol (C35).

Se añadió N-yodosuccinimida (35,8 g, 159 mmol) a una solución a 10 °C de 1,5-dimetil-1H-pirazol (15,3 g, 159 mmol) en W,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 16 horas y a 15 °C durante 48 horas, tras lo cual se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó secuencialmente con agua (3 x 100 ml), solución acuosa de sulfito de sodio (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 28,0 g, 126 mmol, 79 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,41 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).

Etapa 2. Síntesis de [4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-oxobutil]carbamato de terc-butilo ( C36 ).

Se añadió una solución de n-butillitio en hexanos (2,5 M, 49,8 ml, 124 mmol) a una solución a -65 °C de C35 (26,3 g, 118 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a de -60 °C a -70 °C durante 1 hora. Después se añadió gota a gota una solución de 2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (23,0 g, 124 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a de -60 °C a -70 °C. La agitación continuó a esa temperatura durante 2 horas, tras lo cual la reacción se interrumpió mediante la adición de solución acuosa de cloruro de amonio (50 ml) y agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 20 % al 33 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 8,55 g, 30,4 mmol, 26%. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,81 (s, 1H), 4,73-4,60 (s a, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,24-3,14 (m, 2H), 2,80 (dd, J = 7,5, 7,0 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

Etapa 3. Síntesis de 4-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-1,5-dimetil-1H-pirazol, sal triclorhidrato ( C37 ).

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 60 ml) a una solución de C36 (8,55 g, 30,4 mmol) en diclorometano (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 horas. Después se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo, que se usó directamente en la etapa siguiente. LCMS m/z 164,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,2-8,0 (s a, 3H), 7,98 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,89-1,79 (m, 2H).

Etapa 4. Síntesis de 1,5-dimetil-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol ( C38 ).

Se añadió borohidruro sódico (5,55 g, 147 mmol) en porciones a una solución a 0 °C de C37 (de la etapa anterior, <30,4 mmol) en metanol (250 ml) {Precaución: desprendimiento de gas}. Después la mezcla de reacción se dejó en agitación a 18 °C durante 18 horas, tras lo cual se añadió de nuevo borohidruro sódico (2,22 g, 58,7 mmol) y la agitación continuó a 15 °C durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio (150 ml) y la mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar una solución acuosa (aproximadamente 150 ml), que se usó directamente en la etapa siguiente.

Etapa 5. Síntesis de 2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ( C39 ).

Se añadieron carbonato sódico (7,77 g, 73,3 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (12,8 g, 58,6 mmol) a una mezcla a 15 °C de la solución acuosa de C38 (de la etapa anterior; <30,4 mmol) y metanol (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a 18 °C durante 16 horas, tras lo cual se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (60 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 17 % al 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite incoloro. A partir del análisis de la RMN ¹H, se supuso que este material existía en forma de una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 3,50 g, 13,2 mmol, 43 % en tres etapas. LCMS m/z 266,2 M+H+. RMN 1H (400 MHz, CDCla ⁸ 7,19 (s, 1H), 4,90-4,62 (m a, 1H), 3,74 (s a, 3H), 3,59-3,36 (m a, 2H), 2,25-2,08 (m a, 1H), 2,21 (s a, 3H), 2,04-1,81 (m, 2H), 1,79-1,67 (m, 1H), [1,43 (s a) y 1,28 (s a), total 9H].

Etapa 6. Síntesis de 1,5-dimetil-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol, sal clorhidrato (P9).

A una solución de C39 (3,50 g, 13,2 mmol) en diclorometano (40 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 5 horas. La concentración al vacío proporcionó un sólido, que se combinó con el producto de una reacción similar realizada con C39 (500 mg, 1,9 mmol) y se lavó con hexanos (30 ml), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento combinado: 2,80 g, 13,9 mmol, 92%. LCMS m/z 166,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) ⁸ 10,23-10,09 (s a, 1H), 8,96-8,81 (s a, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,46-4,35 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,29-3,11 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,11-1,88 (m, 3H).

Preparación P10 : Mezcla de 2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ( P10 )

Etapa 1. Síntesis de 2-propanoilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (C40).

Se añadió una solución de bromuro de etilmagnesio en éter dietílico (3,0 M, 14,2 ml, 42,6 mmol) gota a gota a una solución a 0 °C de 2-[metoxi(metil)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (10,0 g, 38,7 mmol) en tetrahidrofurano ( 100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, tras lo cual se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite claro. A partir del análisis de la RMN ¹H, se supuso que este material existía en forma de una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 6,10 g, 26,8 mmol, 69 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) δ [4,35 (dd, J = 8,5, 4,0 Hz) y 4,24 (dd, J = 8,5, 5,0 Hz), total 1H], 3,59-3,38 (m, 2H), 2,57-2,35 (m, 2H), 2,25-2,06 (m, 1H), 1,94-1,75 (m, 3H), [1,46 (s) y 1,40 (s), total 9H], [1,08 (t, J = 7,3 Hz) y 1,06 (t, J = 7,5 Hz), total 3H].

Etapa 2. Síntesis de 2-[3-(dimetilamino)-2-metilprop-2-enoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ( C41 ).

Una solución de C40 (500 mg, 2,20 mmol) en NN-dimetilformamida dimetil acetal (20 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite de color negro. Rendimiento: 550 mg, 1,95 mmol, 89 %.

Etapa 3. Síntesis de 2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ( C42 ).

A una solución de C41 (550 mg, 1,95 mmol) en etanol (15 ml) se le añadió una solución de hidrazina hidrato (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, tras lo cual se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 450 mg, 1,79 mmol, 92 %.

Etapa 4. Síntesis de una mezcla de 2-( 1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-9-carboxilato de terc-butilo y 2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ( P10 ).

A una solución de C42 (450 mg, 1,79 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió hidruro sódico (129 mg, 5,38 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 hora, se trató con yodometano (2,54 g, 17,9 mmol) y la reacción se dejó proceder hasta que se mostró que se había completado según la LCMS, la cual exhibió un pico principal para el producto (LCMS m/z 265,9 [M+H]+). En ese momento, se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ^1:1 de éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó el producto (se asumió que era una mezcla de dos regioisómeros) en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 210 mg, 0,791 mmol, 44 %.

Ejemplos 1, 2 y 3

(+/-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida ( 1 ), (+)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida (ENT-1) (2) y (-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida (ENT-2) (3)

Etapa 1. Síntesis de 1,3-dimetil-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol, sal clorhidrato (C43).

Una solución de C5 (1,85 g, 6,97 mmol) en acetato de etilo (25 ml) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (1 M, 35 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente, tras lo cual se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite espeso. Este material se usó sin más purificación. Rendimiento: 1,10 g, 5,45 mmol, 78 %. LCMS m/z 166,1 [M+H]+.

Etapa 2. Síntesis de 4-(2-fluoro-4-formilfenoxi)benzonitrilo ( C44 ).

Se añadió 3,4-difluorobenzaldehído (3,00 g, 21,1 mmol) a una mezcla de 4-hidroxibenzonitrilo (3,02 g, 25,4 mmol) y carbonato potásico (5,84 g, 42,2 mmol) en W,N-dimetilformamida (42 ml) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 100 °C hasta el día siguiente. Después se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (300 ml) con agitación; después de 15 minutos, el sólido se recogió por filtración para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 4,52 g, 18,7 mmol, 89 %. RMN 1H (500 MHz, CDCh) S 9,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, mitad del patrón de ABX, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (ddd, mitad del patrón de ABXY, J = 8,3, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 7,68 (d a, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 7,09 (d a, J = 8 , 8 Hz, 2H).

Etapa 3. Síntesis de 4-(2-fluoro-4-formilfenoxi)benzamida ( C45 ).

Se añadió peróxido de hidrógeno (solución al 30 % en agua, 0,6 ml) lentamente a una mezcla de C44 (280 mg, 1,16 mmol) y carbonato potásico (481 mg, 3,48 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml), a una velocidad que mantuvo la temperatura de la reacción por debajo de 20 °C. Después de agitar la mezcla de reacción a 20 °C durante 3 horas, se vertió en una solución acuosa de sulfito sódico (5 ml), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20 °C. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) que contenía suficiente metanol para posibilitar la extracción del producto y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido. Rendimiento: 300 mg, 1,16 mmol, cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) S 9,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d a, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 10,3, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (ddd a, J = 8,3, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,10 (d a, J = 8 , 8 Hz, 2H).

Etapa 4. Síntesis de (+/-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}-2-fluomfenoxi)benzamida (1), (+)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida (ENT-1) (2) y (-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin- 1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida (ENT-2) (3).

Una solución de C43 (303 mg, 1,50 mmol) en diclorometano ^{( 6} ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,97 ml, 5,57 mmol) y se agitó durante 15 minutos, tras lo cual se añadió C45 (475 mg, 1,83 mmol) y la agitación continuó durante 20 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (98 %, 1,19 g, 5,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Después se repartió entre diclorometano (50 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0% al 5 % de metanol en diclorometano), proporcionando el producto racémico 1 en forma de una espuma de color blanquecino. Rendimiento del material racémico: 510 mg, 1,25 mmol, 83 %. LCMS m/z 409,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,78 (d a, J = ^{8 , 6} Hz, 2H), 7,29 (s a, 1H), 7,16 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 6,97 (d a, J = 9,0 Hz, 2H), 6,15-5,85 (s muy a, 2H), 3,89 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,39-3,27 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 2H), 1,97-1,69 (m, 3H).

El racemato 1 se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: Phenomenex Lux Cellulose-2, 5 ^m; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %; Gradiente: del 5 % al 60 % de B). El primer producto en eluir, obtenido en forma de un sólido de color castaño, exhibió una rotación positiva (+) y se denominó 2. Rendimiento: 219 mg, 0,536 mmol, 43 % para la separación. LCMS m/z 409,6 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,79 (d a, J = ^{8 , 6} Hz, 2H), 7,29-7,26 (1H, supuesto; oscurecido por el pico del disolvente), 7,16 (d a, J = 11,3 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,97 (d a, J = ^{8 , 6} Hz, 2H), 6,3-5,4 (m muy a, 2H), 3,90 (d a, J = 13,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,38-3,27 (m, 1H), 3,15-2,98 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,22-2,07 (m, 2H), 1,98­ 1,63 (m, 3H). Estos datos de la RMN se obtuvieron varios meses después del aislamiento de 2 y exhibieron señales ensanchadas. Una síntesis a menor escala proporcionó los datos siguientes inmediatamente después del aislamiento: LCMS m/z 431,0 [M+Na+]. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,78 (d a, J = 9,0 Hz, 2H), 7,3-7,25 (1H, supuesto; oscurecido por el pico del disolvente), 7,16 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,98 (d a, J = 8,0 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 8,5, 8,0 Hz, 1H), 3,12-3,06 (m, 1H), 3,04 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20-2,09 (m, 2H), 1,95-1,69 (m, 3H).

El segundo producto en eluir (210 mg), que exhibió rotación negativa (-), se suspendió en acetato de etilo (5 ml) y se filtró; el sólido recogido se denominó 3. Rendimiento: 155 mg, 0,379 mmol, 30 % para la separación. LCMS m/z 409,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,78 (d a, J = ^{8 , 6} Hz, 2H), 7,29-7,25 (1H, supuesto; oscurecido por el pico del disolvente), 7,16 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,97 (d a, J = ^{8 , 6} Hz, 2H), 6,2-5,3 (m muy a, 2H), 3,90 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 3,13-3,05 (m, 1H), 3,04 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 2H), 1,97-1,69 (m, 3H).

Mediante HPLC analítica (Columna: Phenomenex Lux Cellulose-2, 4,6 x 250 mm, 5 ^m; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %; Gradiente: 5 % de B del minuto 0 al 1,00, 5 % a 60 % de B durante 8,00 minutos; Caudal: 3,0 ml/minuto), 2 exhibió un tiempo de retención de 8,95 minutos. Usando el mismo sistema analítico, 3 exhibió un tiempo de retención de 10,00 minutos.

Ejemplos 4, 5 y 6

(+/-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pimzol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluombenzamida (4), 4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida, ENT-1 (5) y 4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida, ENT-2 (6)

Etapa 1. Síntesis de 3-fluoro-4-(4-formilfenoxi)benzonitrilo (C46).

Se añadió carbonato potásico (19,9 g, 144 mmol) a una mezcla de 3,4-difluorobenzonitrilo (10,0 g, 71,9 mmol) y 4-hidroxibenzaldehído (8,78 g, 71,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 horas, tras lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el producto en forma de un sólido de color amarillo (17,7 g). Según la RMN ¹H, este material contenía algo de N,N-dimetilformamida. Rendimiento, corregido para la N,N-dimetilformamida: 16,8 g, 69,6 mmol, 97 %. RMN ¹H (400 MHz, CDCla) 59,99 (s, 1H), 7,93 (d a, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,4, 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d a, J = ^{8 , 6} Hz, 2H).

Etapa 2. Síntesis de 3-fluoro-4-(4-formilfenoxi)benzamida ( C47 ).

Una solución de C46 (de la etapa anterior; 16,8 g, 69,6 mmol) en dimetilsulfóxido (100 ml) se enfrió en un baño con hielo y se trató con carbonato potásico (5,007 g, 36,7 mmol). Se añadió una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (30 %, 8,24 ml, 80,7 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 minutos y después se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se vertió en agua (500 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La recogida del sólido mediante filtración y el aclarado del sólido con agua proporcionaron el producto. Rendimiento: 16,3 g, 62,9 mmol, 90 %. RMN ¹H (400 MHz, CDCla) 59,96 (s, 1H), 7,90 (d a, J = ^{8 , 6} Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 10,7, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d a, J = ^{8 , 6} Hz, 2H), 6,2-5,5 (m muy ancho, 2H).

Etapa 3. Síntesis de (+/-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida ( 4 ), 4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il) pirmlidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluombenzamida, Eⁿ T-1 ( 5 ) y 4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin- 1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida, ENT-2 ( 6 ).

Una solución de C43 (760 mg, 3,77 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3,3 ml, 19 mmol) en diclorometano (12,5 ml) se agitó durante 15 minutos, tras lo cual se añadió C47 (975 mg, 3,76 mmol) y la agitación continuó durante 2 horas. Después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (98%, 4,07 g, 18,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Después de la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml), la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 5 % de metanol en diclorometano) proporcionó el producto racémico en forma de un vidrio. Rendimiento del racemato 4: 1,12 g, 2,74 mmol, 73 %. LCMS m/z 409,2 [M+H]+. RMN ¹H (400 MHz, CDCh) 57,68 (dd, J = 11,1,2,1 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 8 ,6 , 2,0, 1,2 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 3H , supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 7,00-6,93 (m, 3H), 6,2-5,8 (m muy a, 2H), 3,90 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,30 (dd, J = 8,2, 7,8 Hz, 1H), 3,09-3,00 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,20-2,09 (m, 2H), 1,93-1,67 (m 3H).

El racemato 4 se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 ^m; Fase móvil: 85:15 de dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %)]. El primer enantiómero en eluir se disolvió en diclorometano, se filtró a través de un Acrodisc® de nailon, se concentró al vacío, y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 50 % al 100 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando 5 en forma de una espuma de color blanquecino. Rendimiento: 378 mg, 0,925 mmol, 34 % para la separación. LCMS m/z 409,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸ 7,68 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d a, J = ⁸ Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 3H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 7,00­ 6,94 (m, 3H), 6,2-5,5 (m muy a, 2H), 3,90 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,30 (dd, J = ⁸ ,⁶ , 7,8 Hz, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H), 3,03 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,20-2,09 (m, 2H), 1,93-1,67 (m, 3H).

El segundo enantiómero en eluir de la cromatografía de fluidos supercríticos se volvió a purificar de la misma manera que para 5, proporcionando ⁶ en forma de una espuma de color blanquecino. Rendimiento: 371 mg, 0,908 mmol, 33 % para la separación. LCMS m/z 409,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸ 7,68 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d a, J = ^{8 , 6} Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 3H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 7,00-6,94 (m, 3H), 6,2­ 5,6 (m muy a, 2H), 3,90 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,30 (dd, J = ⁸ ,⁶ , 7,8 Hz, 1H), 3,08-3,01 (m, 1H), 3,02 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,20-2,08 (m, 2H), 1,93-1,67 (m, 3H).

Mediante HPLC analítica (Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4,6 x 250 mm, 5 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %; Gradiente: 5 % de B del minuto 0 al 1,00, 5 % a 60 % de B durante 8,00 minutos; Caudal: 3,0 ml/minuto), 5 exhibió un tiempo de retención de 5,68 minutos. Usando el mismo sistema analítico, ⁶ exhibió un tiempo de retención de 6,08 minutos.

Ejemplos 7, 8, y 9

(+/-)-3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-9-metil-9H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (7), (-)-3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (ENT-1) ( 8 ), y (+)-3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (ENT-2) ( 9 )

Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (98 %, 3,46 g, 16,0 mmol) a una mezcla de C13 (1,45 g, 8,00 mmol) y C47 (2,07 g, 7,98 mmol) en diclorometano (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y diclorometano y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 10 % de metanol en acetato de etilo) proporcionó el racemato 7 en forma de una espuma de color blanquecino. Rendimiento del racemato 7: 2,60 g, 6,13 mmol, 77 %. LCMS m/z 425,3 [M+H]+.

La separación de 7 en sus enantiómeros componentes se realizó mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 μm; Fase móvil: 85:15 de dióxido de carbono/(etanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %)]. El primer producto en eluir, que exhibió rotación negativa (-), se volvió a purificar por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 10 % de metanol en acetato de etilo) para proporcionar un sólido espumoso, denominado ⁸. Rendimiento: 1,12 g, 2,64 mmol, 43 % para la separación. LCM^s m/z 425,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸ 7,67 (dd, J = 11,1, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d a, J = ⁸ Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 7,16 (s, 1H), 7,00-6,94 (m, 3H), 6,2-5,4 (m muy a, 2H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 7,8, 7,4 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,20­ 2,09 (m, 2H), 1,92-1,70 (m, 3H).

El segundo producto en eluir, obtenido en forma de un sólido espumoso, exhibió una rotación positiva (+) y se denominó 9. Rendimiento: 1,18 g, 2,78 mmol, 45 % para la separación. LCMS m/z 425,6 [M+H]+. RMN 1H (400 Mh z , CDCla) ⁸ 7,68 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d a, J = ⁸ Hz, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 7,17 (s a, 1H), 7,02-6,93 (m, 3H), 6,3-5,4 (m muy a, 2H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,43-3,25 (m, 1H), 3,22-2,94 (m, 2H), 2,27-2,06 (m, 2H), 1,97-1,70 (m, 3H). Estos datos de la RMN se obtuvieron varios meses después del aislamiento de 9 y exhibieron señales ensanchadas. Una síntesis a menor escala proporcionó los datos siguientes inmediatamente después del aislamiento: LCMS m/z 425,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸ 7,67 (dd, J = 11,0, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 8,5, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 7,17 (s a, 1H), 7,00-6,93 (m, 3H), 6,15-5,5 (m muy a, 2H), 3,95­ 3,87 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,33 (dd, J = ⁸ , 7 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,22­ 2,07 (m, 2H), 1,92-1,7 (m, 3H).

Mediante HPLC analítica (Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: etanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %; Gradiente: 5 % de B del minuto 0 al 1,00, 5 % a 60 % de B durante 8,00 minutos; Caudal: 3,0 ml/minuto), ⁸ exhibió un tiempo de retención de 6,55 minutos. Usando el mismo sistema analítico, 9 exhibió un tiempo de retención de 7,05 minutos.

Ejemplo 8, sal (L)-lactato

3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-1, sal (L)-lactato ( 8 , sal (L)-lactato)

Una solución de ⁸ (1,00 g, 2,36 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se trató con una solución de ácido L-(+)-láctico [ácido (2S)-2-hidroxipropanoico; 98 %, 282 mg, 3,07 mmol) en acetato de etilo (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la solución se pipeteó con el producto y la agitación continuó durante 3 días. La recogida por filtración proporcionó el producto en forma de un sólido, que demostró ser cristalino mediante difracción de rayos X en polvo. Rendimiento: 1,05 g, 2,04 mmol, ⁸⁶ %. LCMS m/z 425,3 [M+H]+. RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) ⁸ 7,79 (dd, J = 11,5, 2,2 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 8,5, 2,0, 1,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (d a, J = ^{8 ,6} Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 7,04 (d a, J = ^{8 , 8} Hz, 2H), 4,25-4,14 (m, 2H), 4,05 (c, J = ^{6 , 8} Hz, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,3-3,24 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1,33 (d, J = ^{6 , 8} Hz, 3H).

Ejemplo 10

4-(4-{[(2S)-2-(5-metil-1,2,4-tiadiazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida ( 10 )

Etapa 1. Síntesis de 4-(4-formilfenoxi)benzamida ( C48 ).

Este experimento se llevó a cabo en dos lotes idénticos. Se añadió una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (30%, 21,2 g, 187 mmol) gota a gota a una mezcla a 0 °C de 4-(4-formilfenoxi)benzonitrilo (38,0 g, 170mmol) y carbonato potásico (^{11 , 8} g, 85,4 mmol) en dimetilsulfóxido (380 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó a 29 °C durante 2 horas, tras lo cual los dos lotes se combinaron y se vertieron en una solución acuosa de sulfito sódico (2,4 l). Se usó filtración para aislar el sólido resultante, que se lavó con agua y después se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 51,0 g, 211 mmol, 62 %. LCMS m/z 241,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸ 9,97 (s, 1H), 7,91 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14 (d a, J = 8,5 Hz, 4H).

Etapa 2. Síntesis de 5-metil-3-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1,2,4-tiadiazol (C49).

Se añadió lentamente tribromuro de boro (3,51 g, 14,0 mmol) gota a gota a una solución a -20 °C de P5 (1,70 g, 5,60 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 24 °C durante 3 horas, tras lo cual se enfrió a -20 °C y se inactivó con metanol (20 ml). La solución resultante se agitó a 20 °C durante 30 minutos y después se concentró al vacío, proporcionando el producto en forma de un sólido de color naranja (^{1 ,6} g), el cual se usó en la etapa siguiente sin más purificación.

Etapa 3. Síntesis de 4-(4-{[(2S)-2-(5-metil-1,2,4-tiadiazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida ( 10 ).

Una mezcla de C48 (1,50 g, 6,22 mmol), C49 (de la etapa anterior; 1,6 g, <5,60 mmol) y acetato sódico (918 mg, 11,2 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml) se agitó a 23 °C durante 2,5 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,56 g, 16,8 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación continuó durante 16 horas, tras lo cual el sólido resultante se recogió por filtración. Este sólido se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación se realizó primero por cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 μm; Fase móvil: 3:2 dióxido de carbono/(2-propanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)], seguido de HPLC de fase inversa (Columna: Agela Durashell, 5 μm; Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,05 % en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B del 33 % al 53 %), para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 701 mg, 1,78 mmol, 32 % en 2 etapas. LCMS m/z 394,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸ 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32-7,25 (m, 2H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,2-5,6 (m a, 2H), 3,90 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,25-3,17 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 1H), 2,19-1,98 (m, 2H), 1,92-1,81 (m, 1H).

Ejemplo 11

4-(4-{[(2S)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (11)

Se añadió trietilamina (2,70 ml, 19,4 mmol) a una solución de P2 (1,30 g, 6,44 mmol) y C48 (1,87 g, 7,75 mmol) en diclorometano (25 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidmro sódico (98 %, 2,79 g, 12,9 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, tras lo cual se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró al vacío y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente:

del 0 % al 5 % de metanol en diclorometano). El material resultante se volvió a cristalizar en acetato de etilo (65 ml) para proporcionar un sólido de color blanco (1,6 g). La disolución acuosa original se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 10 % de metanol en acetato de etilo); el material resultante se combinó con el sólido de color blando aislado anteriormente para proporcionar 2,0 g de producto impuro. Este material se volvió a cristalizar en acetato de etilo (60 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido, que demostró ser cristalino mediante difracción de rayos X en polvo. Rendimiento: 1,69 g, 4,33 mmol, 67 %. LCMS m/z 391,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸ 7,78 (d a, J = ^{8 , 8} Hz, 2H), 7,30-7,25 (m, 3H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 7,00 (d a, J = ^{8 , 6} Hz, 2H), 6,98 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 6,2-5,3 (m muy a, 2H), 3,91 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,30 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 3,10-3,03 (m, 1H), 3,03 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20-2,09 (m, 2H), 1,94-1,68 (m, 3H).

Ejemplo 12

4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (enantiómero individual, sintetizado a partir de P4) (12)

Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (98 %, 7,16 g, 33,1 mmol) a una solución de P4 (5,00 g, 27,6 mmol) y C48 (6,99 g, 29,0 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente, tras lo cual se repartió entre solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y diclorometano. La mezcla resultante se filtró a través de tierra de diatomeas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. Después de disolver el aceite espeso resultante (12,6 g) en acetato de etilo (25 ml), se pipeteó con una muestra del producto y se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El sólido se recogió por filtración para proporcionar un sólido ligeramente pastoso (9 g) y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 20 % de metanol en acetato de etilo). El material de la columna se combinó con el sólido aislado anteriormente (peso combinado: 10 g) y se volvió a cristalizar en acetato de etilo (volumen total, 50 ml) para proporcionar 5 g de material.

El producto de una reacción similar realizada usando P4 (2,0 g, 11,0 mmol) se combinó con la disolución acuosa origina de esta recristalización y se concentró; la cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 10 % de metanol en acetato de etilo) proporcionó una espuma pegajosa (5 g). Los dos lotes de 5 g se combinaron y se volvieron a cristalizar en acetato de etilo (volumen total, 75 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido después de aclarar con éter dietílico. Rendimiento combinado: 7,0 g, 17 mmol, 44 %. LCMS m/z 407,6 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸ 7,78 (d a, J = ^{8 , 8} Hz, 2H), 7,31-7,25 (m, 2H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 7,16 (s, 1H), 7,02-6,95 (m, 4H), 6,2-5,5 (m muy a, 2H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,21-2,07 (m, 2H), 1,93-1,70 (m, 3H).

Como alternativa, el ejemplo 12 se puede preparar usando el procedimiento siguiente:

una solución de P4 (2,5 g, 14 mmol, 1,15equiv.) en alcohol isopropílico (49 ml) se diluyó con alcohol isopropílico (30 ml). La solución se concentró hasta un volumen total de 30 ml a presión atmosférica para eliminar cualquier resto de agua de la etapa anterior. Esta solución se analizó y se descubrió que contenía ácido acético (2,13 % v/v) y agua (0,12 %). La temperatura se bajó a 15 °C y se añadió C48 (2,9 g, 12 mmol, 1,0 equiv.) a la solución de P4 dando como resultado una suspensión. Se añadió tetrahidrofurano (15 ml), seguido de la adición de una única porción de triacetoxiborohidruro sódico (3,8 g, 18 mmol, 1,5 equiv.). La reacción se agitó a 15 °C durante 90 minutos, tras lo cual se inactivó con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. La mezcla se concentró a presión reducida (45 °C, 7,5 kPa (75 mbar)) hasta que se eliminó la mayoría del disolvente orgánico. Al resto de la mezcla (43 ml) se le añadió diclorometano (38 ml), se transfirió a un embudo de decantación y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (38 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (38 ml), dando como resultado una capa orgánica turbia que se filtró a través de celite. El filtrado se concentró hasta ~30 ml a presión atmosférica y después se diluyó con acetato de etilo (29 ml). De nuevo, la solución se concentró hasta ~30 ml a presión atmosférica y después se diluyó con acetato de etilo (29 ml). El proceso de concentración de la solución hasta el ~30 ml de volumen total se repitió otra vez con la solución calentada a 78 °C. Se añadió acetato de etilo hasta que se alcanzó un volumen total de ~40 ml y la temperatura se bajó a 58 °C durante 10 min. Se añadió producto inicial (0,049 g, 0,12 mmol) y se mantuvo la temperatura a 58 °C durante 30 min antes de enfriar a 20 °C durante 2 h. La mezcla se mantuvo a 20 °C hasta el día siguiente. La suspensión se filtró y el matraz y la torta se aclararon con acetato de etilo (8,7 ml). La torta de filtro se secó en un horno de vacío durante 4 h para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 4,18 g, 10,3 mmol, ⁸⁶ %.

RAYOS X DE MONOCRISTAL EXPERIMENTAL: Forma 2

Se obtuvo un monocristal del compuesto 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, enantiómero individual (Ejemplo 12) mediante cristalización en acetona (denominado Forma ² ) como sigue:

se pesaron aproximadamente ²⁰ mg de la forma ¹ en un vial de reacción, seguido de la adición de aproximadamente 1 ml de acetona. Se obtuvo una solución transparente. Después el vial de reacción se tapó ligeramente y se dejó que el disolvente se evaporara lentamente. Después de dos días, se observó la formación de cristales de gran calidad. Después se observó el producto cristalino en un microscopio de luz polarizada (PLM) para confirmar la cristalinidad y se obtuvieron cristales suficientemente grandes para el análisis de difracción de rayos X de monocristal (SXRD).

La recogida de datos se realizó en un difractómetro Bruker APEX a temperatura ambiente. La recogida de datos consistió en exploraciones de omega y phi. La estructura se resolvió por métodos directos usando el paquete de programas SHELX en el grupo espacial de clase monoclínica P2-i. La estructura se refinó posteriormente mediante el método de mínimos cuadrados de matriz completa. Se encontraron todos los átomos distintos de hidrógeno y se refinaron usando parámetros de desplazamiento anisotrópico. Los átomos de hidrógeno ubicados en el nitrógeno se encontraron a partir del mapa de diferencias de Fourier y se refinaron con distancias restringidas. El resto de átomos de hidrógeno se ubicaron en posiciones calculadas y se les permitió montar en sus átomos portadores. El refinamiento final incluyó parámetros de desplazamiento isotrópicos para todos los átomos de hidrógeno. El análisis de la estructura absoluta usando métodos de probabilidad (Hooft 2008) se realizó usando PLATON (Spek 2010). Suponiendo que la muestra enviada es enantiopura, los resultados indican que la estructura absoluta se ha asignado de forma correcta. El método calcula que la probabilidad de que la estructura esté asignada de forma correcta es 1,000. El parámetro Hooft se indica como 0,04 con un esd de 0,005. El índice R final fue 3,0 %. Una diferencia final de Fourier reveló que hay ninguna densidad electrónica faltante o extraviada. El cristal pertinente, la recogida de datos y el refinamiento se resumen en la tabla 5 de rayos X. Las coordenadas atómicas, longitudes de enlace, ángulos de enlace y parámetros de desplazamiento se indican en las tablas ^{6 - 8} de rayos X. Se descubrió que la estereoquímica absoluta de la forma cristalina 2 era (S) en la posición 2 del anillo de pirrolidina. El enantiómero individual del ejemplo 12 es por tanto, 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida.

Programa informático y Referencias

SHELXTL, versión 5.1, Bruker AXS, 1997

PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.

MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler y J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 39, 453-457, 2006.

OLEX2, Dolomanov, O.V.; Bourhis, L.J.; Gildea, R.J.; Howard, J.A.K.; Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341.

R.W.W. Hooft et al. J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96-103.

H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

Tabla 5 de rayos X Datos del cristal y refinamiento de estructura para la forma 2

Tabla ⁶ de rayos X. Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2x 103) para la forma 2. U(equiv.) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado.

(continuación)

Tabla 7 de rayos X. Longitudes de enlace [A] y ángulos [°] para la forma 2.

(continuación)

(continuación)

Transformaciones de simetría usadas para generar átomos equivalentes:

Tabla 8 de rayos X. Parámetros de desplazamiento anisotrópico (Á2x 103) para la forma 2. El exponente del factor de ____________ desplazamiento anisotrópico toma la forma: -2n2[ h2 a*2U11 ... 2 h k a* b* U121____________

La forma 2 es una forma cristalina del compuesto del ejemplo 12. La forma 2 se caracterizó por el patrón de rayos X en polvo (PXRD) mostrado en la figura 1. El análisis por PXRD de la forma 2 se llevó a cabo usando un difractómetro AXS D4 Endeavor de Bruker equipado con una fuente de radiación de Cu. La ranura de divergencia se ajustó a 0,6 mm mientras las ópticas secundarias usaron ranuras variables. La radiación difractada se detectó con un detector PSD-Lynx Eye. El voltaje y el amperaje de tubo de rayos X se ajustaron a 40 kV y 40 mA respectivamente. Los datos se recogieron en el goniómetro Theta-2Theta en el Cu (promedio k-alfa) de 3,0 a 40,0 grados 2-Theta usando un tamaño de paso de 0,037 grados y un tiempo de paso de 10 segundos. Las muestras se prepararon ubicándolas en un portamuestras de silicona, de fondo bajo y se rotaron durante la recogida.

Los datos se recogieron usando Bruker DIFFRAC Plus XRD Commander versión 2.6.1 y el análisis se realizó con el programa informático EVA diffract plus (versión 4.2.1). Los archivos de datos de la PXRD no se procesaron antes de la búsqueda de picos. Usando el algoritmo de búsqueda de datos del programa informático EVA, se usaron los picos seleccionados con un valor umbral de 1 para hacer las asignaciones preliminares de picos. Para asegurar la validez, se hicieron ajustes manuales; el resultado de las asignaciones automáticas se comprobó visualmente y las posiciones de los picos se ajustaron al máximo de los picos. Por lo general se seleccionaron picos con una intensidad relativa de > 3 %. Los picos que no se resolvieron o fueron consistentes con ruido no se seleccionaron. Un error habitual asociado a la posición de pico del material cristalino, a partir de la PXRD, indicado en USP, es hasta /- 0,2° 2-Theta (USP-941). La tabla 9 proporciona la lista de picos de la PXRD para la forma 2. Las posiciones de picos con asterisco representan los picos característicos de la forma 2.

Tabla 9

La forma 2 también se caracterizó mediante un patrón espectral Raman mostrado en la figura 3. Los espectros Raman se recogieron usando un accesorio Nicolet NXR FT-Raman unido al banco de FT-IR. El espectrómetro está equipado con un láser Nd:YVO₄ de 1064 nm y un detector de germanio enfriado con nitrógeno líquido. Antes del análisis de datos, se realizaron verificaciones del rendimiento y la calibración del instrumento usando poliestireno. Las muestras API se analizaron en tubos de vidrio para RMN que estuvieron estáticos durante la recogida de los espectros. Los espectros se recogieron usando 0,5 W de potencia láser y 512 exploraciones coañadidas. El intervalo de recogida fue de 3700-100 cm-1. Estos espectros se recogieron usando una resolución de 2 cm-1 y apodización de Happ-Genzel. Utilizando el método Raman anterior, la variabilidad posible asociada a una medición espectral es ± 2cm '1. Las muestras API se recogieron a condiciones ambiente (~23 °C y entre 30 %-60 % de HR). La forma 2 se puede almacenar a condiciones ambiente (15-30 °C y humedad ambiente).

La escala de intensidad se normalizó a 1 antes de la recogida de picos. Los picos se identificaron de forma manual usando el programa informático Thermo Nicolet Omnic 9.7.46. La posición del pico se recogió en el máximo del pico y los picos solo se identificaron como tales, si había una curva en cada lado; no se incluyeron los hombros de los picos. Para la API pura se utilizó un umbra absoluto de 0,015 (Forma 2) con una sensibilidad de 68-88 durante la recogida de picos. Para las tablas se usó un umbral absoluto de 0,046 a 0,052 con una sensibilidad de 64 a 67 para la recogida de picos. La posición del pico se redondeó al número entero más cercano usando la práctica habitual (0,5 se redondea hacia arriba, 0,4 se redondea hacia abajo). Los picos con intensidades de pico normalizadas entre (1­ 0,75), (0,74-0,30), (0,29-0) se marcaron como fuerte, media y débil, respectivamente.

La tabla 10 proporciona la lista completa de picos Raman de la forma 2. Las posiciones de pico con asterisco son únicas de la forma 2.

Tabla 10

continuación

La forma 2 también se caracterizó mediante RMN en estado sólido (ssRMN) como se muestra en la figura 5. El análisis de RMN en estado sólido (ssRMN) se realizó en una sonda CPMAS ubicada en un espectrómetro de RMN Bruker-BioSpin Avance III de 500 MHz (frecuencia de 1H). El material se empaquetó en un rotor de 4 mm cerrado herméticamente con una tapa de accionamiento estándar. Los datos se recogieron a temperatura ambiente. Los espectros de ssRMN 13C se recogieron usando un experimento de giro alrededor del ángulo mágico, polarización cruzada y desacoplamiento de protones (CPMAS). Se usó una velocidad de giro alrededor del ángulo mágico de 15,0 kHz. Se aplicó un campo de desacoplamiento de protones de fase modulada de 80-90 kHz durante la recogida de los espectros. El tiempo de contacto de la polarización cruzada se ajustó a 2 ms y el retardo de reciclaje a 40 segundos. El número de lecturas se ajustó para obtener una proporción adecuada de señal a ruido. La escala del desplazamiento químico del carbono se referenció usando un experimento de CPMAS 13C en un patrón externo de adamantano cristalino, ajustando su resonancia superior a 29,5 ppm (según se determinó con TMS puro).

La recogida automática de picos se realizó usando el programa informático Bruker-BioSpin TopSpin versión 3.5. En general, se usó un valor umbral del 5 % de intensidad relativa para la selección preliminar de los picos. El resultado de las asignaciones automatizadas se comprobó visualmente para asegurar la validez y si fue necesario se realizaron ajustes manuales. Aunque en el presente documento se mencionan valores específicos de picos de RMN en estado sólido 13C, existe un margen para estos valores de picos debido a las diferencias en los instrumentos, las muestras y la preparación de las muestras. Esto es una práctica común en la materia de la RMN en estado sólido debido a la variación inherente en las posiciones de los picos. Una variabilidad habitual para un valor en el eje X de los desplazamientos químicos de 13C está en el orden de más o menos 0,2 ppm para un sólido cristalino. Las alturas de los picos de la RMN en estado sólido informados en el presente documento son intensidades relativas. Las intensidades de la RMN en estado sólido pueden variar dependiendo del ajuste actual de los parámetros del experimento CPMAS y el historial térmico de la muestra. La tabla 11 proporciona la lista de picos de la RMN en estado sólido 13C para la forma 2. Las posiciones de picos con asterisco representan los picos característicos de la forma 2.

Tabla 11

RAYOS X DE MONOCRISTAL EXPERIMENTAL: Forma 1

Un monocristal del compuesto 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, enantiómero individual (Ejemplo 12) se obtuvo mediante cristalización en DMSO (denominado Forma 1) como sigue: Se pesaron aproximadamente 2 mg de la forma 1 en un vial de reacción, seguido de la adición de aproximadamente 20 |jl de dimetilsulfóxido (DMSO). Se obtuvo una solución transparente. El vial de reacción se tapón después. El septo del tapón del vial de reacción se pinchó con una aguja y se dejó que el disolvente se evaporara lentamente. Después de varias semanas, se observó la formación de cristales de gran calidad. Después se observó el producto cristalino en un microscopio de luz polarizada (PLM) para confirmar la cristalinidad y se obtuvieron cristales suficientemente grandes para el análisis de difracción de rayos X de monocristal (SXRD).

La recogida de datos se realizó en un difractómetro Bruker D8 Quest a temperatura ambiente. La recogida de datos consistió en exploraciones de omega y phi. La estructura se resolvió por métodos directos utilizando el paquete de programas informáticos SHELX en el grupo espacial de clase ortorrómbica P2-|2-|21. La estructura se refinó posteriormente mediante el método de mínimos cuadrados de matriz completa. Se encontraron todos los átomos distintos de hidrógeno y se refinaron usando parámetros de desplazamiento anisotrópico. Los átomos de hidrógeno ubicados en el nitrógeno se encontraron a partir del mapa de diferencias de Fourier y se refinaron con distancias restringidas. El resto de átomos de hidrógeno se ubicaron en posiciones calculadas y se les permitió montar en sus átomos portadores. El refinamiento final incluyó parámetros de desplazamiento isotrópicos para todos los átomos de hidrógeno. El análisis de la estructura absoluta usando métodos de probabilidad (Hooft 2008) se realizó usando PLATON (Spek 2010). Suponiendo que la muestra enviada es enatiopura, los resultados indican que la estructura absoluta se ha asignado de forma correcta. El método calcula que la probabilidad de que la estructura esté asignada de forma correcta es 100,0. El parámetro Hooft se indica como 0,07 con un Esd de 0,019. El índice R final fue 4,8 %. Una diferencia final de Fourier reveló que hay ninguna densidad electrónica faltante o extraviada. El cristal pertinente, la recogida de datos y el refinamiento se resumen en la tabla 12 de rayos X. Las coordenadas atómicas, longitudes de enlace, ángulos de enlace y parámetros de desplazamiento se enumeran en las tablas 13-15. Se descubrió que la estereoquímica absoluta de la forma cristalina 1 era (S) en la posición 2 del anillo de pirrolidina. Por lo tanto, se descubrió que el enantiómero individual del ejemplo 12 era 4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida.

Programa informático y Referencias

SHELXTL, versión 5.1, Bruker AXS, 1997

PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.

MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler y J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 39, 453-457, 2006.

OLEX2, Dolomanov, O.V.; Bourhis, L.J.; Gildea, R.J.; Howard, J.A.K.; Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341.

R.W.W. Hooft et al. J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96-103.

H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

Tabla 12 de rayos X. Datos del cristal y refinamiento de estructura para la forma 1.

Tabla 13 de rayos X. Coordenadas atómicas ( x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (Á2x ______103) para la forma 1. U(equiv.) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado.______

Tabla 14 de rayos X Longitudes de enlace [Á] y ángulos [°] para la forma 1.

(continuación)

Transformaciones de simetría usadas para generar átomos equivalentes:

Tabla 15 de rayos X. Parámetros de desplazamiento anisotrópico (A2 x 103) para la forma 1. El exponente del factor de desplazamiento anisotrópico toma la forma: -2n2[ h2 a*2U11 ... 2 h k a* b* U12l

(continuación)

La forma 1 es una forma cristalina del compuesto del ejemplo 12. La forma 1 se caracterizó mediante el patrón espectral Raman mostrado en la figura 2. Los espectros Raman se recogieron usando un accesorio Nicolet NXR FT-Raman unido al banco de FT-IR. El espectrómetro está equipado con un láser Nd:YVO₄ de 1064 nm y un detector de germanio enfriado con nitrógeno líquido. Antes del análisis de datos, se realizaron verificaciones del rendimiento y la calibración del instrumento usando poliestireno. Las muestras API se analizaron en tubos de vidrio para RMN que estuvieron estáticos durante la recogida de los espectros. Los espectros se recogieron usando 0,5 W de potencia láser y 512 exploraciones coañadidas. El intervalo de recogida fue de 3700-100 cm-1. Estos espectros se recogieron usando una resolución de 2 cm-1 y apodización de Happ-Genzel. Utilizando el método Raman anterior, la variabilidad posible asociada a una medición espectral es ± 2 c irr1. Las muestras API se recogieron a condiciones ambiente (~23 °C y entre 30 %-60 % de HR). La forma 1 se puede almacenar a condiciones ambiente (15-30 °C y humedad ambiente).

La escala de intensidad se normalizó a 1 antes de la recogida de picos. Los picos se identificaron de forma manual usando el programa informático Thermo Nicolet Omnic 9.7.46. La posición del pico se recogió en el máximo del pico y los picos solo se identificaron como tales, si había una curva en cada lado; no se incluyeron los hombros de los picos. Para la API pura se utilizó un umbra absoluto de 0,012 (Forma 1) con una sensibilidad de 68-88 durante la recogida de picos. Para las tablas se usó un umbral absoluto de 0,046 a 0,052 con una sensibilidad de 64 a 67 para la recogida de picos. La posición del pico se redondeó al número entero más cercano usando la práctica habitual (0,5 se redondea hacia arriba, 0,4 se redondea hacia abajo). Los picos con intensidades de pico normalizadas entre (1­ 0,75), (0,74-0,30), (0,29-0) se marcaron como fuerte, media y débil, respectivamente.

La tabla 16 proporciona la lista completa de picos Raman de la forma 1. Los picos con asterisco son solamente para la forma 1.

Tabla 16

continuación

La forma 1 también se caracterizó mediante RMN en estado sólido (ssRMN) como se muestra en la figura 4. El análisis de RMN en estado sólido (ssRMN) se realizó en una sonda CPMAS ubicada en un espectrómetro de RMN Bruker-BioSpin Avance III de 500 MHz (frecuencia de 1H). El material se empaquetó en un rotor de 4 mm cerrado herméticamente con una tapa de accionamiento estándar. Los datos se recogieron a temperatura ambiente. Los espectros de ssRMN 13C se recogieron usando un experimento de giro alrededor del ángulo mágico, polarización cruzada y desacoplamiento de protones (CPMAS). Se usó una velocidad de giro alrededor del ángulo mágico de 15,0 kHz. Se aplicó un campo de desacoplamiento de protones de fase modulada de 80-90 kHz durante la recogida de los espectros. El tiempo de contacto de la polarización cruzada se ajustó a 2 ms y el retardo de reciclaje a 40 segundos. El número de lecturas se ajustó para obtener una proporción adecuada de señal a ruido. La escala del desplazamiento químico del carbono se referenció usando un experimento de CPMAS 13C en un patrón externo de adamantano cristalino, ajustando su resonancia superior a 29,5 ppm (según se determinó con TMS puro).

La recogida automática de picos se realizó usando el programa informático Bruker-BioSpin TopSpin versión 3.5. En general, se usó un valor umbral del 5 % de intensidad relativa para la selección preliminar de los picos. El resultado de las asignaciones automatizadas se comprobó visualmente para asegurar la validez y si fue necesario se realizaron ajustes manuales. Aunque en el presente documento se mencionan valores específicos de picos de RMN en estado sólido 13C, existe un margen para estos valores de picos debido a las diferencias en los instrumentos, las muestras y la preparación de las muestras. Esto es una práctica común en la materia de la RMN en estado sólido debido a la variación inherente en las posiciones de los picos. Una variabilidad habitual para un valor en el eje X de los desplazamientos químicos de 13C está en el orden de más o menos 1300,2 ppm para un sólido cristalino. Las alturas de los picos de la RMN en estado sólido informados en el presente documento son intensidades relativas. Las intensidades de la RMN en estado sólido pueden variar dependiendo del ajuste actual de los parámetros del experimento CPMAS y el historial térmico de la muestra. La tabla 17 proporciona la lista de picos de la RMN en estado sólido 13C para la forma 1. Las posiciones de picos con asteriscos representan los picos característicos.

Tabla 17

Ejemplos 13, 14 y 15

(+/-)-4-(4-{[2-(3-metoxi-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (13), (-)-4-(4-{[2-(3-metoxi-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (ENT-1) (14) y (+)-4-(4-{[2-(3-metoxi-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (ENT-2) (15)

Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (98 %, 310 mg, 1,43 mmol) a una solución de P6 (200 mg, 1,20 mmol) y C48 (288 mg, 1,19 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta el día siguiente, la reacción se interrumpió mediante la adición de solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 10 % de metanol en acetato de etilo) proporcionó el racemato 13 en forma de una goma. Rendimiento del racemato 13: 380 mg, 0,969 mmol, 81 %. LCMS m/z 393,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,78 (d a, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 6,99 (d a, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (d a, J = 8,6 Hz, 2H), 6,2-5,4 (m muy a, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,25-2,11 (m, 2H), 1,95-1,73 (m, 3H).

Una porción de 13 (290 mg, 0,739 mmol) se separó en sus enantiómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos {Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 μm; Fase móvil: 7:3 de dióxido de carbono/[metanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol)]}. El primer enantiómero en eluir, obtenido en forma de un sólido de color castaño que exhibió rotación negativa (-), se denominó 14. Rendimiento: 72 mg, 0,183 mmol, 25% para la separación. LCMS m/z 393,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD³OD) 87,86 (d a, J = 9,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (d a, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01-6,95 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,22 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,34-2,25 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 1H), 1,93-1,75 (m, 3H).

El segundo enantiómero en eluir, también obtenido en forma de un sólido de color castaño, exhibió una rotación positiva (+) y se denominó 15. Rendimiento: 84 mg, 0,214 mmol, 29 % para la separación. LCMS m/z 393,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD³OD) 87,86 (d a, J = 9,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,30 (d a, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01-6,95 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,47-3,38 (m, 1H), 3,23 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 1,94-1,76 (m, 3H).

Mediante HPLC [Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 4,6 x 150 mm, 5 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: metanol que contenía 0,2 % (amoniaco 7 M en metanol); Gradiente: 5 % de B del minuto 0 al 1,00, 5 % a 60 % de B durante 8,00 minutos; Caudal: 3,0 ml/minuto], 14 exhibió un tiempo de retención de 5,64 minutos. Usando el mismo sistema analítico, 15 exhibió un tiempo de retención de 6,26 minutos.

Ejemplos 16, 17 y 18

(+/-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida (16), (+)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida (ENT-1) (17), y (-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida (ENT-2) (18)

Etapa 1. Síntesis de 7-hidroxi-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (C50).

Se añadieron anhídrido trifluoroacético (300 ml) y acetona (150 ml) gota a gota a una suspensión a 0 °C de ácido 2,4-dihidroxibenzoico (55,0 g, 357 mmol) en ácido trifluoroacético (500 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 días. Los volátiles se eliminaron al vacío, el residuo se añadió a una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (500 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (500 ml) y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La trituración con diclorometano (200 ml) proporción el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 41,0 g, 211 mmol, 59%. LCMS m/z 194,7 [m H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 1,69 (s, 6H).

Etapa 2. Síntesis de 4-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)oxi]benzaldehído (C51).

Se añadió 4-fluorobenzaldehído (21,1 g, 170 mmol) gota a gota a una suspensión a 20 °C de C50 (30,0 g, 154 mmol) y carbonato potásico (42,7 g, 309 mmol) en N,N-dimetilformamida (500 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 días y después a 100 °C durante 16 horas. En ese momento, se combinó con una mezcla de reacción similar procedente de C50 (1,00 g, 5,15 mmol) y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (1 l) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 x 300 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 10 % al 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo), para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento combinado: 32,0 g, 107 mmol, 67 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 510,00 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d a, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d a, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,75 (s, 6H).

Etapa 3. Síntesis de 7-(4-{[2-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1 -il]metil}fenoxi)-2,2-dimetil-4H- 1,3-benzodioxin-4-ona (C52).

Se añadió trietilamina (4,84 ml, 34,7 mmol) a una mezcla de C43 (1,40 g, 6,94 mmol) y C51 (2,28 g, 7,64 mmol) en diclorometano (25 ml). Después de agitar la mezcla resultante durante 30 minutos a temperatura ambiente, se trató con triacetoxiborohidruro sódico (98 %, 3,00 g, 13,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente, tras lo cual el análisis por LCMS reveló un pico principal consistente con el producto: LCMS m/z 448,3 [M+H]+. La mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Después de la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite espeso. Rendimiento: 3,10 g, 6,93 mmol, cuantitativo.

Etapa 4. Síntesis de (+/-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida (16), (+)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida (ENT-1) (17) y (-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida (ENT-2) (18).

Una mezcla de C52 (3,10 g, 6,93 mmol), hidróxido de amonio concentrado (25 ml) y una solución de amoniaco en metanol (7 M, 25 ml) se calentó a 50 °C hasta el día siguiente. Después de que la mezcla de reacción se hubiese enfriado a temperatura ambiente, se concentró para eliminar el metanol y después se ajustó a pH neutro mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron sobre tierra de diatomeas. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: de 0 % al 5 % de metanol en diclorometano) proporcionó el producto en forma de una espuma de color blanquecino. Rendimiento del racemato 16: 2,70 g, 6,64 mmol, 96 %. LCMS m/z 407,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 12,5-12,2 (s muy a, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 3H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 6,95 (d a, J = 8,6 Hz, 2H), 6,53 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,24 (d a, J = 2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,35-3,24 (m, 2H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,28-2,11 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,96­ 1,85 (m, 1H), 1,85-1,66 (m, 2H).

La separación de 16 en sus enantiómeros componentes se realizó mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 μm; Fase móvil: 85:15 de dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %)]. El primer enantiómero en eluir, obtenido en forma de un sólido espumoso de color castaño que exhibió una rotación positiva (+), se denominó 17. Rendimiento: 1,18 g, 2,90 mmol, 44% para la separación. LCMS m/z 407,6 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 812,35 (s a, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33-7,19 (m, 3H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 7,02-6,91 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,25 (s a, 1H), 3,86-3,72 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,37-3,20 (m, 2H), 3,17-3,06 (m, 1H), 2,29-2,10 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,97-1,66 (m, 3H). Estos datos de la RMN se obtuvieron varios meses después del aislamiento de 17 y exhibieron señales ensanchadas. Una síntesis a menor escala proporcionó los datos siguientes inmediatamente después del aislamiento: LCMS m/z 407,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 813,37 (s a, 1H), 8,34-8,25 (s a, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,84-7,79 (s a, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 6,44 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,12-2,01 (m, 2H), 1,82-1,56 (m, 3H).

El segundo enantiómero en eluir se volvió a purificar por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 5 % de metanol en acetato de etilo), proporcionando este enantiómero en forma de un sólido que exhibió una rotación negativa (-). Este material se denominó 18. Rendimiento: 1,10 g, 2,71 mmol, 41 % para la separación. LCMS m/z 407,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 3H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 6,95 (d a, J = 8,6 Hz, 2H), 6,52 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,75-5,3 (s muy a, 2H), 3,78 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,31 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,15­ 3,08 (m, 1H), 2,26-2,10 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,84-1,66 (m, 2H).

Mediante HPLC analítica (Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4,6 x 250 mm, 5 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %; Gradiente: 5 % de B del minuto 0 al 1,00, 5% a 60% de B durante 8,00 minutos; Caudal: 3,0 ml/minuto), 17 exhibió un tiempo de retención de 6,07 minutos. Usando el mismo sistema analítico, 18 exhibió un tiempo de retención de 6,62 minutos.

Ejemplo 19

3-fluoro-4-(4-{[(2S)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (19)

Etapa 1. Síntesis de 3-fluoro-4-[4-(hidroximetil)fenoxi]benzamida (C53).

Se añadió borohidruro sódico (2,92 g, 77,2 mmol) en porciones a una solución a 0 °C de C47 (10,0 g, 38,6 mmol) en metanol (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 minutos, tras lo cual se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y el metanol se eliminó por concentración al vacío. La suspensión acuosa resultante se filtró y el sólido recogido se lavó con agua (3 x 100 ml), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 9,95 g, 38,1 mmol, 99 %. LCMS m/z 261,7 [M+H]+.

Etapa 2. Síntesis de 4-[4-(dorometil)fenoxi]-3-fluorobenzamida (C54).

A una solución a 0 °C de C53 (9,95 g, 38,1 mmol) y trietilamina (38,5 g, 380 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (43,6 g, 381 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 18 horas, tras lo cual se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (2 x 500 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 7,10 g, 25,4 mmol, 67 %. RMN 1H (400 MHz, CD³OD) 87,78 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 8,5, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 8,5, 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H).

Etapa 3. Síntesis de 3-fluoro-4-(4-{[(2S)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida (19).

Se añadieron carbonato potásico (521 mg, 3,77 mmol) y C54 (548 mg, 1,96 mmol) a una solución de P7 (228 mg, 1,51 mmol) en W,N-dimetilformamida (10 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 100 °C durante 2 horas, se filtró. El filtrado se sometió directamente a purificación mediante HPLC de fase inversa (Columna: Phenomenex Gemini C18, 10 μm; Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,225 % en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B del 40 % al 70 %) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 220 mg, 0,558 mmol, 37 %. LCMS m/z 395,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,76 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 6,95 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,53-3,46 (m, 1H), 3,19 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,22-2,11 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 3H).

-

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

1. Se preparó 3-metoximorfolin-4-carboxilato de terc-butilo mediante oxidación anódica de morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo en metanol, en presencia de p-toluenosulfonato de tetraetilamonio (véase K. J. Frankowski et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 10555-10558). La reacción con (3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)litio (procedente del tratamiento de C10 con n-butillitio) en presencia de complejo de bromuro de cobre (I)-sulfuro de dimetilo y dietileterato de trifluoruro de boro (véase S. Hanessian et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 4261-4274) proporcionó 3-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo. Este material se sometió a cloruro de hidrógeno para proporcionar la 3-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolina requerida, sal clorhidrato.

2. El producto racémico se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: Phenomenex Lux Cellulose-1, 5 μm; Fase móvil: 85:15 de dióxido de carbono/metanol). El Ejemplo 20 fue el enantiómero que eluyó en primer lugar. En HPLC analítica (Columna: Phenomenex Lux Cellulose-1,4,6 x 100 mm, 5 μm; Fase móvil: 3:1 de dióxido de carbono/metanol; Caudal: 1,5 ml/minuto), el ejemplo 20 mostró un tiempo de retención de 3,52 minutos. El enantiómero del ejemplo 20, 3-fluoro-4-(4-{[3-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolin-4-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-2, tuvo un tiempo de retención de 3,78 minutos en las mismas condiciones. El enantiómero del ejemplo 20, LCMS m/z 441,2 [M+H]+, mostró los datos biológicos siguientes: hKOR Ki 145 nM; hMOR Ki >564 nM.

3. En este caso, se usó exceso de ácido acético en la reacción, en lugar de W,N-diisopropiletilamina.

4. 2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina, sal clorhidrato, se sintetizó usando el método descrito en la nota a pie de página 1, pero usando piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida.

5. El producto racémico se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 μm; Fase móvil: 4:1 de dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %)]. El Ejemplo 21 fue el enantiómero que eluyó en primer lugar. En HPLC analítica [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 μm; Fase móvil: 7:3 de dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %)]; Caudal: 1,5 ml/minuto), el ejemplo 21 mostró un tiempo de retención de 2,72 minutos. El enantiómero del ejemplo 21, 4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-2, tuvo un tiempo de retención de 3,00 minutos en las mismas condiciones. El enantiómero del ejemplo 21, LCMS m/z 421,4 [M+H]+, mostró los datos biológicos siguientes: hKOR Ki 15,5 nM; hMOR Ki 135 nM.

6. Este ejemplo se sintetizó en forma de racemato; el producto racémico se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: Phenomenex Lux Cellulose-1, 5 μm; Fase móvil: 4:1 de dióxido de carbono/metanol). El Ejemplo 22 fue el enantiómero que eluyó en primer lugar. En HPLC analítica (Columna: Phenomenex Lux Cellulose-1, 4,6 x 100 mm, 5 μm; Fase móvil: 7:3 de dióxido de carbono/metanol; Caudal: 1,5 ml/minuto), el ejemplo 22 mostró un tiempo de retención de 4,07 minutos. El enantiómero del ejemplo 22, 4-(2-fluoro-4-{[3-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolin-4-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-2, tuvo un tiempo de retención de 4,50 minutos en las mismas condiciones. El enantiómero del ejemplo 22, LCMS m/z 441,2 [M+H]+, mostró los datos biológicos siguientes: hKOR Ki 263 nM; hMOR Ki >564 nM.

7. Este ejemplo se sintetizó en forma de racemato; el producto racémico se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: Phenomenex Lux Cellulose-1, 5 μm; Fase móvil: 85:15 de dióxido de carbono/metanol). El Ejemplo 23 fue el enantiómero que eluyó en primer lugar. En HPLC analítica (Columna: Phenomenex Lux Cellulose-1, 4,6 x 100 mm, 5 μm; Fase móvil: 3:1 de dióxido de carbono/metanol; Caudal: 1,5 ml/minuto), el ejemplo 23 mostró un tiempo de retención de 4,30 minutos. El enantiómero del ejemplo 23, 4-(4-{[3-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolin-4-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-2, tuvo un tiempo de retención de 4,82 minutos en las mismas condiciones. El enantiómero del ejemplo 23, LCMS m/z 423,2 [M+H]+, mostró los datos biológicos siguientes: hKOR Ki 223 nM; hMOR Ki >564 nM.

8. Los compuestos C10 y C32 se hicieron reaccionar y se volvieron a transformar, usando los métodos descritos en la preparación P8, para proporcionar el 4-(4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol requerido.

9. Este ejemplo se s¡ntet¡zó en forma de una mezcla racém¡ca de los ¡sómeros cis y trans; Datos de la RMN para esta mezcla: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 87,78 (d a, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 7,02-6,95 (m, 4H), [5,03­ 4,97 (m) y 4,91-4,86 (m), Jhf = 55 Hz, total 1H], 6,2-5,5 (m muy a, 2H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,16-3,08 (m, 2H), 2,35-2,21 (m, 1H), 2,18-2,04 (m, 2H). Este mater¡al se separó en sus ¡sómeros racém¡cos componentes med¡ante cromatografía de flu¡dos supercrít¡cos [Columna: Phenomenex Lux Cellulose-4, 5 μm; Fase móv¡l: 65:35 de d¡óx¡do de carbono/(h¡dróx¡do de amon¡o al 0,2% en metanol)], proporc¡onando el ejemplo 24 como el segundo ¡sómero en elu¡r. Se supuso que el ejemplo 24 era el producto racém¡co c¡s o el trans, pero no se as¡gnó estereoquím¡camente. En HPLC analít¡ca [Columna: Phenomenex Lux Cellulose-4, 4,6 x 100 mm, 5 μm; Fase móv¡l: 1:1 de d¡óx¡do de carbono/(h¡dróx¡do de amon¡o al 0,2 % en metanol); Caudal: 1,5 ml/m¡nuto], el ejemplo 24 mostró un t¡empo de retenc¡ón de 4,71 m¡nutos. El ¡sómero racém¡co del ejemplo 24 tuvo un t¡empo de retenc¡ón de 3,71 m¡nutos en las m¡smas cond¡c¡ones. El ¡sómero del ejemplo 24, LCMS m/z 425,2 [M+H]+, mostró los datos b¡ológ¡cos s¡gu¡entes: hKOR K¡ 36,3 nM; hMOR K¡ 1210 nM.

10. Los ejemplos 25 y 26 se s¡ntet¡zaron en forma de una supuesta mezcla de ¡sómeros cis y trans. La separac¡ón se real¡zó med¡ante cromatografía de flu¡dos supercrít¡cos [Columna: Ch¡ral Technolog¡es Ch¡ralcel OJ-H, 5 μm; Fase móv¡l: 85:15 de d¡óx¡do de carbono/(metanol que contenía h¡dróx¡do de amon¡o al 0,3%)], pero solo se a¡slaron dos de los 4 ¡sómeros pos¡bles. El ejemplo 25 eluyó antes que el ejemplo 26.

11. La reducc¡ón de C51 con boroh¡druro sód¡co proporc¡onó 7-[4-(h¡drox¡met¡l)fenox¡]-2,2-d¡met¡l-4H-1,3-benzod¡ox¡n-4-ona, que se conv¡rt¡ó en 7-(4-{[(2S)-2-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]met¡l}fenox¡)-2,2-d¡met¡l-4H-1,3-benzod¡ox¡n-4-ona usando los métodos generales descr¡tos en el ejemplo 19. La poster¡or reacc¡ón con h¡dróx¡do de amon¡o acuoso en 1,4-d¡oxano a temperatura elevada proporc¡onó el ejemplo 27.

12. 4-h¡drox¡-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona se conv¡rt¡ó en 4-met¡l-2-oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo med¡ante tratam¡ento con d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo y 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na. La reducc¡ón con boroh¡druro sód¡co y cloruro de níquel (II) proporc¡onó después 4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo, que se h¡zo reacc¡onar con C10 y se volv¡ó a transformar, usando los métodos generales descr¡tos en la preparac¡ón P8, para proporc¡onar el 3-metox¡-1-met¡l-4-(4-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol requer¡do.

13. Los ejemplos 28 a 31 se s¡ntet¡zaron en forma de una mezcla racém¡ca de ¡sómeros geométr¡cos. Los cuatro componentes se separaron med¡ante cromatografía de flu¡dos supercrít¡cos [Columna: Phenomenex Lux Cellulose-3, 5 μm; Fase móv¡l: 4:1 de d¡óx¡do de carbono/(etanol que contenía h¡dróx¡do de amon¡o al 0,2 %)].

En HPLC analít¡ca (Columna: Phenomenex Lux Cellulose-3, 4,6 x 250 mm, 5 μm; Fase móv¡l A: d¡óx¡do de carbono; Fase móv¡l B: etanol que contenía h¡dróx¡do de amon¡o al 0,2 %; Grad¡ente: al 5 % de B durante 1,0 m¡nuto, después del 5 % al 60 % de B durante 8,0 m¡nutos; Caudal: 3,0 ml/m¡nuto), El ejemplo 28 exh¡b¡ó un t¡empo de retenc¡ón de 5,29 m¡nutos y el ejemplo 31 tuvo un t¡empo de retenc¡ón de 4,88 m¡nutos.

Una mezcla de los ejemplos 29 y 30 eluyó entre los ejemplos 28 y 31; esta mezcla se separó usando cromatografía de flu¡dos supercrít¡cos {Columna: Pr¡nceton Methanesulfonam¡de, 5 μm; Fase móv¡l: 9:1 de d¡óx¡do de carbono/[metanol que contenía 0,2 % (amon¡aco 7 M en metanol)]}. El pr¡mer ¡sómero en elu¡r de esta columna fue el ejemplo 29, segu¡do del ejemplo 30. En HPLC analít¡ca [Columna: Pr¡nceton Methanesulfonam¡de, 4,6 x 150 mm, 5 μm; Fase móv¡l A: d¡óx¡do de carbono; Fase móv¡l B: metanol que contenía 0,2 % (amon¡aco 7 M en metanol); Grad¡ente: al 5 % de B durante 1,0 m¡nuto, después del 5 % al 60 % de B durante 8,0 m¡nutos; Caudal: 3,0 ml/m¡nuto], El ejemplo 29 exh¡b¡ó un t¡empo de retenc¡ón de 5,12 m¡nutos y el ejemplo 30 tuvo un t¡empo de retenc¡ón de 5,34 m¡nutos.

14. Este ejemplo se s¡ntet¡zó en forma de racemato; el producto racém¡co se separó en sus enant¡ómeros med¡ante cromatografía de flu¡dos supercrít¡cos [Columna: Ch¡ral Technolog¡es Ch¡ralpak IC, 5 μm; Fase móv¡l: 85:15 de d¡óx¡do de carbono/(metanol que contenía h¡dróx¡do de amon¡o al 0,2 %)]. El ejemplo 32 fue el segundo enant¡ómero en elu¡r. En HPLC analít¡ca [Columna: Ch¡ral Technolog¡es Ch¡ralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 μm; Fase móv¡l: 3:1 de d¡óx¡do de carbono/(metanol que contenía h¡dróx¡do de amon¡o al 0,2 %); Caudal: 1,5 ml/m¡nuto], el ejemplo 32 mostró un t¡empo de retenc¡ón de 3,53 m¡nutos. El enant¡ómero del ejemplo 32, 4-(2-fluoro-4-{[2-(3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]met¡l}fenox¡)benzam¡da, ENT-1, tuvo un t¡empo de retenc¡ón de 3,13 m¡nutos en las m¡smas cond¡c¡ones. El enant¡ómero del ejemplo 32, LCMS m/z 425,3 [M+H]+, mostró los datos b¡ológ¡cos s¡gu¡entes: hKOR K¡ 0,629 nM; hMOR K¡ 13,7 nM.

15. El penúlt¡mo compuesto de la síntes¡s, 7-(4-{[2-(3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]met¡l}fenox¡)-2,2-d¡met¡l-4H-1,3-benzod¡ox¡n-4-ona, se desproteg¡ó med¡ante tratam¡ento con amon¡aco en metanol para proporc¡onar el racemato del ejemplo 33.

16. Este ejemplo se s¡ntet¡zó en forma de racemato; el producto racém¡co se separó en sus enant¡ómeros med¡ante cromatografía de flu¡dos supercrít¡cos [Columna: Ch¡ral Technolog¡es Ch¡ralcel O^j , 5 μm; Fase móv¡l: 7:3 de d¡óx¡do de carbono/(etanol que contenía h¡dróx¡do de amonio al 0,1 %)]. El ejemplo 33 fue el segundo enant¡ómero en elu¡r. En HPLC analít¡ca [Columna: Ch¡ral Technolog¡es Ch¡ralcel OJ, 5 μm; Fase móv¡l: 7:3 de d¡óx¡do de carbono/(metanol que contenía d¡et¡lam¡na al 0,05 %)], el ejemplo 33 mostró un t¡empo de retenc¡ón de 5,38 m¡nutos. El enant¡ómero del ejemplo 33, 2-h¡drox¡-4-(4-{[2-(3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]met¡l}fenox¡)benzam¡da, ENT-1, tuvo un t¡empo de retenc¡ón de 4,88 m¡nutos en las m¡smas cond¡c¡ones. El enant¡ómero del ejemplo 33, LCMS m/z 423,2 [M+H]+, mostró los datos b¡ológ¡cos s¡gu¡entes: hKOR K¡ 28,7 nM; hMOR K¡ 308 nM.

17. En este caso, se usó isopropóxido de titanio (IV) en lugar de acetato sódico para la aminación reductora.

18. El producto racémico se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak A^d , 10 μm; Fase móvil: 45:55 de dióxido de carbono/(etanol que contenía hidróxido de amonio al 0,05 %)]. El Ejemplo 35 fue el enantiómero que eluyó en primer lugar. En HPLC analítica (Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 x 50 mm, 3 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: dietilamina al 0,05% en 2-propanol; Gradiente: 5% B durante 0,2 minutos, después del 5% al 40% de B durante 1,4 minutos, después parada al 40 % de B; Caudal: 4 ml/minuto), el ejemplo 35 mostró un tiempo de retención de 1,77 minutos. El enantiómero del ejemplo 35, 4-(4-{[2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida, ENT-2, tuvo un tiempo de retención de 1,91 minutos en las mismas condiciones. El enantiómero del ejemplo 35, LCMS m/z 409,0 [M+H]+, mostró los datos biológicos siguientes: hKOR 92,8 Ki nM; hMOR Ki 245 nM.

19. Condiciones para HPLC analítica. Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 μm; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,05 % en agua (v/v); Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0,05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: del 5,0 % al 95 % de B, lineal durante 4,0 minutos; Caudal: 2 ml/minuto.

20. Una mezcla de pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo y (1S,2S)-W,N-bis(3,3-dimetilbutil)-W,N-dimetilciclohexan-1,2-diamina se trató con s-butillitio. La posterior adición de cloruro de cinc proporcionó la especie zincada, que se hizo reaccionar con 4-bromo-1,3,5-trimetil-1H-pirazol en presencia de bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio (0). La eliminación del grupo protector con ácido trifluoroacético proporcionó el 1,3,5-trimetil-4-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol requerido.

21. 4-bromo-2,5-dimetil-2H-1,2,3-triazol se litió con n-butillitio y se hizo reaccionar con 2-oxopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo, proporcionando [4-(2,5-dimetil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-4-oxobutil]carbamato de ferc-butilo. El tratamiento con cloruro de hidrógeno realizó la desprotección y ciclación para proporcionar 4-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-2,5-dimetil-2H-1,2,3-triazol, que se usó directamente en la aminación reductora con el aldehído apropiado.

22. El producto racémico se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 μm; Fase móvil: 3:1 de dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %)]. El ejemplo 38 fue el segundo enantiómero en eluir. En HPLC analítica [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 μm; Fase móvil: 7:3 de dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %); caudal 1,5 ml/minuto], el ejemplo 38 mostró un tiempo de retención de 4,20 minutos. El enantiómero del ejemplo 38, 4-(4-{[2-(2,5-dimetil-2H-1,2,3-triazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-1, tuvo un tiempo de retención de 3,54 minutos en las mismas condiciones. El enantiómero del ejemplo 38, LCMS m/z 392,4 [M+H]+, mostró los datos biológicos siguientes: hKOR Ki >119 nM; hMOR Ki 252 nM.

23. El producto racémico se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos, usando las mismas condiciones que se describieron en la nota a pie de página 22. El ejemplo 39 fue el segundo enantiómero en eluir. En HPLC analítica, usando el mismo sistema de HPLC empleado en la nota a pie de página 22, el ejemplo 39 mostró un tiempo de retención de 3,44 minutos. El enantiómero del ejemplo 39, 4-(4-{[2-(2,5-dimetil-2H-1,2,3-triazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida, ENT-1, tuvo un tiempo de retención de 2,99 minutos en las mismas condiciones. El enantiómero del ejemplo 39, LCMS m/z 410,4 [M+H]+, mostró los datos biológicos siguientes: hKOR Ki 74,5 nM; hMOR K¡ 132 nM.

24. En este caso, la aminación reductora se realizó usando cianoborohidruro sódico y ácido acético.

25. Condiciones para HPLC analítica. Columna: Restek C18, 2,1 x 30 mm, 3 μm; Fase móvil A: ácido fórmico al 0,05 % en agua (v/v); Fase móvil B: acetonitrilo (v/v); Gradiente: 2 % B durante 0,75 minutos, después del 2 % al 10 % de B durante 0,25 minutos, después del 10 % al 98 % de B durante 1,0 minuto; Caudal: 1,5 ml/minuto).

26. La reacción de 2-carbamoilpirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo con reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxi-fenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-ditiona) proporcionó 2-carbamotioilpirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo, que se trató con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetiletanamina para proporcionar 2-{[(1E)-1-(dimetilamino)etiliden]carbamotioil}pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo. La posterior reacción con ácido hidroxilamina-O-sulfónico, seguido de la eliminación del grupo protector con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, proporcionó el 3-metil-5-(pirrolidin-2-il)-1,2,4-tiadiazol requerido.

27. En este caso, la aminación reductora se realizó usando cianoborohidruro sódico con la adición de trietil-amina y sulfato de magnesio.

28. El producto racémico se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralcel Oj-H, 5 μm; Fase móvil: 3:1 de dióxido de carbono/(etanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]. El ejemplo 41 fue el segundo enantiómero en eluir. En HPLC analítica (Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6 x 100 mm, 3 μm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: dietilamina al 0,05 % en metanol; Gradiente: del 5 % al 40 % de B durante 4,5 minutos, después al 40 % de B durante 2,5 minutos; Caudal: 2,8 ml/minuto), el ejemplo 41 mostró un tiempo de retención de 6,00 minutos. El enantiómero del ejemplo 41, 4-(4-{[2-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-1, tuvo un tiempo de retención de 5,43 minutos en las mismas condiciones. El enantiómero del ejemplo 41, LCMS m/z 394,9 [M+H]+, mostró los datos biológicos siguientes: hKOR Ki >388 nM; hMOR Ki >558 nM.

29. La desprotección de P10 se realizó usando cloruro de hidrógeno en acetato de etilo y metanol, antes de llevar a cabo la aminación reductora.

30. El ejemplo 43 se aisló mediante HPLC de fase inversa (Columna: Dikma Technologies Diamonsilo, 4 μm; Fase móvil A: ácido fórmico al 0,225% en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: del 17% al 37% de B). La regioquímica indicada de los grupos metilo en el producto fue respaldada por los estudios NOE.

31. Se sintetizó el 3-metoxi-1-metil-5-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol requerido a partir de 2-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo, usando el método descrito en la preparación P6 para la conversión de C18 a C25. En este caso, la eliminación final del grupo benciloxicarbonilo se realizó con paladio sobre carbono y trietilsilano.

32. El producto racémico se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 μm; Fase móvil: 87:13 de dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %)]. El ejemplo 46 fue el segundo enantiómero en eluir. En HPLC analítica [Columna: Phenomenex Lux Cellulose-3, 4,6 x 100 mm, 5 μm; Fase móvil: 4:1 de dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %); Caudal: 1,5 ml/minuto], el ejemplo 46 mostró un tiempo de retención de 3,57 minutos. El enantiómero del ejemplo 46, 4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-1, tuvo un tiempo de retención de 3,03 minutos en las mismas condiciones. El enantiómero del ejemplo 46, LCMS m/z 407,2 [M+H]+, mostró los datos biológicos siguientes: hKOR Ki 111 nM; hMOR K¡ 120 nM.

33. Estos datos de la RMN se obtuvieron con el racemato del ejemplo 46.

Se usaron los siguientes ensayos para generar los datos biológicos que se proporcionan en las Tablas 6-11 proporcionadas a continuación en el presente documento.

Ensayo de unión de radioligandos a Kappa y Mu: Se realizaron ensayos de unión en membranas de células CHO que expresan receptores opioides kappa o mu humanos de acuerdo con procedimientos convencionales. Se homogeneizó pasta celular congelada en tampón Tris HCl 50 mM (pH 7,4 a 4 grados C) que contenía MgCh 2,0 mM utilizando un Polytron y se centrifugó en una centrífuga a 40.000 g durante diez minutos. El sedimento final se resuspendió en tampón de ensayo (tampón Tris HCl 50 mM, pH 7,4, que contenía EDTA 1 mM, MgCh 5 mM). Las incubaciones se iniciaron mediante la adición de las membranas a placas de 96 pocillos que contenían los fármacos de prueba y [3H]diprenorfina (concentración final 0,6 nM para el receptor opioide kappa y concentración final 0,5 nM para mu) en un volumen final de 250 μl. La unión no específica se determinó mediante la unión de radioligando en presencia de una concentración saturante de naltrexona (10 μM). Después de un período de incubación de una hora a temperatura ambiente, se filtraron las muestras de ensayo rápidamente a través de Placas Unifilter recubiertas de PEl, con filtro GHB (PerkinElmer) y se aclararon con tampón Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4). Los niveles de [3H]diprenorfina unida a la membrana se determinaron mediante recuento de centelleo líquido de las placas de filtro en líquido de centelleo Ecolume. El valor de la CI⁵⁰ (concentración a la que se produce una inhibición del 50 % de la unión específica) se calculó utilizando un modelo de ajuste logístico de 4 parámetros de los datos de concentraciónrespuesta. Los valores de k¡ se calcularon de acuerdo con la ecuación de Cheng Prusoff, K¡ = CI^50/(1 + (L/Kd)), donde L es la concentración del radioligando utilizado en el experimento y el valor de Kd es la constante de disociación para el radioligando (determinado previamente por análisis de saturación).

Animales

Se alojaron en grupo ratones C576BL/J6 machos adultos de Jackson Labs (Bar Harbor, ME) en soportes de jaulas ventiladas individualmente, en recintos de animales con control ambiental (luz/oscuridad-6:00 de la mañana/6:00 de la tarde) durante un mínimo de 7 días antes de su uso. Para los estudios de relación progresiva, a los ratones se les restringió la comida al 80 - 85 % de su peso corporal antes de que comenzaran las pruebas. Todos los procedimientos con animales fueron aprobados por el IACUC de Pfizer Inc. y se realizaron en conformidad con la Guía de los NIH para el cuidado y uso de animales de laboratorio.

Respuesta de relación progresiva:

La motivación y el comportamiento operativo reforzado por alimento se evaluaron en el ensayo de relación progresiva. A ratones C576BL/J6 machos adultos se les restringió la alimentación al 80-85 % de su peso corporal durante un período de una semana y se mantuvieron en sus jaulas. Los ratones se entrenaron para que asomaran la nariz por una recompensa de alimento. Los gránulos de recompensa de alimento se suministraron en una programación de raciones progresivas, de forma que asomar la nariz una vez daba como resultado la primera recompensa, la segunda recompensa solo se suministraba tras asomar la nariz 3 veces, la tercera tras asomar la nariz siete veces, y así sucesivamente. Los ratones se evaluaron en una sesión de 60 minutos, en que se utilizó el número de recompensas obtenidas como marcador indirecto del nivel de motivación. Una vez que los ratones alcanzaron un nivel estable de respuesta, recibieron dosis del agonista del receptor opioide kappa, espiradolina (3,2 mg/kg s.c.), para inducir un déficit de motivación. A los ratones se les coadministraron dosis crecientes de los antagonistas de receptores opioides kappa (0,0032-3,2 mg/kg s.c.) para evaluar su capacidad para antagonizar el déficit inducido por espiradolina.

Ocupación del receptor in vivo

La ocupación del receptor in vivo se evaluó en ratones C57BL6/J machos adultos. A los ratones se les administraron dosis crecientes (0,001 - 32 mg/kg s.c.) 30 min antes de la administración del ligando del receptor opioide kappa, [3H]GR103545 (100 jCi/kg, intraorbital). Los animales se sacrificaron 10 minutos más tarde usando dislocación cervical y los cerebros disecaron. Un hemisferio se almacenó a -40 °C para la posterior medición de la concentración del compuesto, el otro se homogeneizó en tampón Tris-HCl enfriado (50 mM, pH 7,4; 1:10 p/v) durante veinte segundos. Las muestras de homogeneizado de cerebro se filtraron a través de filtros GHB empapados en PEI del 0,3 al 0,5 % y los filtros se lavaron dos veces con tampón enfriado antes de contar la radiactividad durante una noche usando un contador de centelleo. Se usó la unión del ligando en el cerebelo para determinar la unión no específica.

Determinación del aclaramiento intrínseco in vitro en m icrosomas hepáticos humanos: Los compuestos se prepararon como soluciones en metanol. La concentración final de metanol en el medio de incubación fue del 0,2 % (v/v). La ti^/2 in vitro de cada compuesto se determinó por triplicado en una incubación que contenía sustrato (2 j M) dentro de microsomas hepáticos humanos (concentración de P450, 0,25 j M) en tampón de fosfato de potasio 0,1 M (pH 7,4) a 37 °C. El volumen total de incubación era de 1 ml. La mezcla de reacción se precalentó a 37 °C durante 2 min antes de añadir NADPH (1,2 mM). Se añadieron alícuotas (75 j l ) de la mezcla de reacción a los 0, 5, 10, 15 y 30 min a acetonitrilo (200 j l) que contenía un patrón interno (tertenadina) (0,05 jg/ml), y las muestras se centrifugaron a 2500g durante 5 min antes del análisis de cromatografía líquida/espectrometría de masas en tándem (LC/MS-MS) de cada compuesto utilizando control de reacciones múltiples (CRM). Para los experimentos control, se omitió el NADPH de estas incubaciones.

La semivida (t-io) microsómica se obtuvo a partir de un gráfico logarítmico-lineal del agotamiento de sustrato frente al tiempo de incubación y se ajustó al aclaramiento hepático intrínseco (CLint) usando la siguiente ecuación, en que el término t-i^/2 se refiere a la semivida in vitro:

Condiciones del ensayo de CI⁵⁰ de DDI p o r cóctel de m últiples puntos: Se incubaron sustratos de actividad marcadora convencionales con microsomas de hígado humano agrupados (HL-MIX-102) en presencia de NADPH (1,2 mM) en KH²PO⁴ 100 mM, pH 7,4, conteniendo MgCh 3,3 mM a 37 °C. El volumen de incubación fue de 0,1 ml, utilizando un formato de placa de 384 pocillos. Se usaron las concentraciones de proteína microsómica (0,1 mg/ml) y la concentración de P450 (0,035 ^j M) para cada sustrato de sonda en las siguientes concentraciones [tacrina (1A2) 2 uM; diclofenaco (2C9) 5 j M; dextrometorfano (2D6) 5 j M; midazolam (3A4) 2 j M; taxol (2C₈) 5 j M; S-mefenitαna (2C19) 40 ^j M]. Las concentraciones de sustrato estaban cerca de los valores de Km que se habían determinado previamente y los tiempos de incubación se seleccionaron basándose en las determinaciones de la linealidad de la velocidad de reacción. Cada compuesto de prueba/inhibidor prototípico se probó en un intervalo de concentraciones de 0-30 ^j M por triplicado, en concentraciones finales de disolvente vehículo de acetonitrilo al 0,9 % y DMSO al 0,1 %. Las incubaciones se iniciaron con la adición de NADPH. Al final del periodo de incubación, se añadió el disolvente de finalización conteniendo el patrón interno, la mezcla de incubación finalizada se centrifugó para precipitar la proteína microsómica. Las muestras se inyectaron directamente en un sistema de HPLC-MS/MS. Se utilizó una estación de trabajo Biomek FX para el manejo de líquidos y la incubación de muestras.

Ensayo de inh ib ición dependiente del tiempo de punto único (IDTPU):

Zimmerlin et al. Drug Metabolism and Disposition 39(6), 1039-1046 (2011)

El objetivo de este estudio fue investigar el potencial de una serie de carboxamidas para ser inactivadores dependientes del tiempo de las isoenzimas CYP3A, in vitro, utilizando midazolam y testosterona como sustratos de sonda para la actividad de CYP 3A4/5 incubadas con microsomas hepáticos humanos (MHH) agrupados. Los MHH agrupados (0,1-1,0 mg/ml) se preincubaron con las carboxamidas individuales a concentraciones iniciales de sustrato de 6 o 10 ^j M en presencia y ausencia de NADPH (1,3 mM). Se realizaron preincubaciones (n =2/compuesto) durante 30 min a 37 °C. Después de la preincubación, se añadió una dilución de 10 veces del incubado (0,02 ml) al sustrato de la sonda incubado (0,18 ml) conteniendo el sustrato de isoenzima P450 de sonda respectivo (midazolam o testosterona para CYP3A, 1 uM), y se incubó a 37 °C. Las reacciones de incubación combinadas se finalizaron y se analizaron en cuanto a la actividad del sustrato marcador (Ej: metabolito hidroxilo de midazolam y 6p hidroxi testesterona) como se describió anteriormente (Walsky y Obach, 2004; Obach et al., 2007). Las mezclas de incubación finalizadas se filtraron y analizaron mediante cromatografía líquida (LC)-espectrometría de masas en tándem (MS/MS) en cuanto a metabolitos como se describió anteriormente (Walsky y Obach, 2004). Para determinar los valores de kobs, evid., se representó gráficamente la disminución en logaritmo natural de la actividad a lo largo del tiempo para cada concentración de inactivador, y loas valores de kobs, evid se describieron como las pendientes negativas de las líneas.

Los parámetros cinéticos de inactivación se determinaron usando regresión no lineal de los datos para la expresión en la eq. 1:

La significación estadística de la kobs entre las incubaciones con disolvente y de prueba se dedujo mediante el análisis realizado por Yates et al. (Yates P, Eng H, Di L, Obach RS. Drug Metab Dispos 2012;40:2289-96).

Ensayo de endoteliales hepáticas humanas transformadas (THLE): El agotamiento de ATP se midió después de 72 horas de exposición a una concentración particular del producto químico. En detalle, se obtuvieron células THLE-2 (del inglés transformed human liver epithelial, epiteliales de hígado humanas transformadas) de la ATCC (CRL-2706 o CRL-10149) y se cultivaron de acuerdo con las recomendaciones de la ATCC. El medio consistía en medio basal (kit BEGM Bullet, Lonza n.° de cat.: CC-3170), complementado con suero fetal bovino al 10% (Sigma n.° de cat.:F4135) y hEFG 2,5 ng/l (BD Biosciences n.° de cat.: 356052) y fosfoetanolamina 700 ng/l (Sigma n.° de cat: p-0503). Las células se cultivaron en matraces T175 recubiertos con fibronectina humana/colágeno/seroalbúmina bovina. Para cada experimento, las células se sembraron en placas de 384 pocillos (384 recubiertos con fibronectina humana/colágeno/seroalbúmina bovina, pedido por encargo, n.° de catálogo de BD Biosciences: 359298) a una densidad celular de 2,5 x 103/pocillo en un volumen medio total de 25 μl/pocillo. Las placas se incubaron durante 24 horas a 37 °C, CO² al 5 %.

Se prepararon placas de ensayo de compuestos utilizando protocolos de dilución de 10 dosis, con factor 2,0, con un intervalo de concentración final del ensayo de 300 - 0,058 μM. Todos los compuestos se solubilizaron inicialmente en DMSO al 100%. Este esquema de dosificación contenía 32 compuestos por placa. Se prepararon placas madre usando alícuotas de 1 μl de compuesto 100x/pocillo (30 mM -0,058 mM). Las placas se prepararon para la dosificación añadiendo 99 μl de medio de cultivo celular y mezclando. Los compuestos de prueba se añadieron a las placas de cultivo celular aspirando los medios de cultivo de la noche y sustituyéndolos por 25 μl/pocillo de medio que contenía el compuesto de prueba utilizando el esquema reseñado a continuación. La concentración final de DMSO en cada pocillo fue del 1,0 %. Después de una exposición de 72 horas a los artículos de prueba, se determinó la viabilidad celular en cada pocillo midiendo la concentración de ATP celular utilizando el kit Lonza VialightTM Plus Cell Proliferation / Cytoxicity (cta. de Lonza: LT07-121), de acuerdo con el protocolo del fabricante. La concentración de ATP se determinó leyendo la luminiscencia utilizando un lector de placas Wallac Envision (Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts, EE. UU.). Se determinó para cada pocillo el porcentaje de células viables con respecto a los controles tratados sin fármaco. El resultado final de los datos fue un valor de CL50 calculado que describe la dosis proyectada para destruir el 50 % de las células tras una exposición de 72 horas.

CI50 p o r viab ilidad p o r ATP en HepG2_Glu en 72hr: Este ensayo se realizó de manera similar al ensayo descrito en Marroquin et al. Toxicological Sciences 97(2), 539-547 (2007), con una modificación de forma que el presente ensayo se ejecutó durante un período de 72 horas como se describe a continuación.

El objetivo de este ensayo era medir la citotoxicidad de un compuesto midiendo la viabilidad celular. Para cuantificar la viabilidad celular, se midió la cantidad de ATP, lo que indicaba que había células metabólicamente activas. El reactivo utilizado para cuantificar el ATP presente fue Promega Cell Titer-Glo. Este reactivo funciona catalizando la luciferina por luciferasa en presencia de Mg2+, ATP y oxígeno molecular, emitiendo así una señal luminiscente, que era proporcional a la cantidad de ATP presente en la muestra.

Las células HepG2 cultivadas en medios complementados con glucosa se sembraron en placas de 384 pocillos a una densidad de 1000 células/pocillo durante el ensayo de 72 horas, en un volumen de medio total de 25 μl/pocillo. A continuación, las placas se incubaron durante 24 horas a 37 °C, 95 % de humedad y CO² al 5 % antes de la dosificación del compuesto.

Después de 24 horas para permitir que las células se adhieran a la placa, las células HepG2 se expusieron a los compuestos de prueba en un formato de respuesta a la dosis de 11 puntos con una dilución en serie de 1:2, que variaban de 300 uM a 0,029 uM, durante 72 horas. Todos los compuestos se analizaron por triplicado. Después de una exposición de 72 horas a los compuestos de prueba, se determinó la viabilidad celular midiendo la concentración de ATP celular mediante la adición de Cell Titer-Glo de Promega de acuerdo con las instrucciones del fabricante. A continuación, las placas se leyeron en un lector de placas fluorescentes y los datos se analizaron utilizando el programa informático ActivityBase. El resultado final de los datos fue un valor de CI⁵⁰ calculado que describe la dosis predicha para destruir el 50 % de las células tras una exposición de 72 horas.

Ensayo de técnica de cribado respirométrico (RST): Este ensayo se llevó a cabo sustancialmente como se describe en Hynes et al. Toxicological Sciences 91(1), 186-200 (2006). Más específicamente, las condiciones del ensayo fueron similares a las descritas para el "Ensayo de respiración mitocondrial basado en fluorescencia" de la página 188-189 de la referencia de Hynes.

Determinación de LogD p o r matraz de agitación (SFLogD): Las determinaciones de LogD se llevaron a cabo de manera similar a la descrita por Hay et al. Drug Metabolism and Disposition 37(9), 1864-1870, 2009, cuyo procedimiento se describe de forma general a continuación.

Determinación de Log D(⁷,⁴). El coeficiente de distribución de los compuestos de prueba en octan-1-ol y tampón de fosfato de sodio 0,1 M, pH 7,4, se determinó mediante la metodología del matraz de agitación de forma automatizada. Se disolvieron 0,3 mg del compuesto en 300 j l de octan-1-ol y se dividieron en alícuotas por duplicado en un bloque de 96 pocillos. Se añadieron a los pocillos trescientos microlitros de tampón presaturado (2 litros de tampón presaturado con 10 ml de octan-1-ol) y la solución se mezcló vigorosamente. Después de la centrifugación, las dos fases se separaron. Diez microlitros de una dilución 1:200 de la capa de octan-1-ol y 10 j l de una dilución 1:20 de la capa de tampón se inyectaron directamente en una cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) (por ejemplo, utilizando una columna C18 apropiada, elución isocrática con metanol al 90 %, agua al 10 %, acetato de amonio 2 mM y ácido fórmico al 0,03 % a un caudal de 2 ml/min). Las áreas de los picos se corrigieron por los factores de dilución y se aplicó el siguiente cálculo para determinar el valor medio de log D a pH 7,4 (log D(⁷,⁴)):

T l 1 . N m r I PA ivi i l i r l m l 1-4 .

(continuación)

(continuación)

Las Tablas 20-24 a continuación proporcionan datos biológicos para los compuestos de los Ejemplos 11, 8, 12, 45, 10, así como para los Comparadores A-F. Los Compuestos comparadores A, B y D son los Ejemplos 345, 343 y 344 de la patente de Estados Unidos 7.560.463 (correspondiente al documento WO 2004026305), Los compuestos Comparadores C y F son los Ejemplos 18 y 24 de Mitch et al. J.Med. Chem. 2011, 54, 8000-8012, y el Comparador E es el Ejemplo 1A de la patente US 7.709.522 B2; estos compuestos Comparadores se pueden preparar como se describe allí.

La Tabla 20, a continuación, proporciona las Ki de unión a radioligando del receptor opioide kappa humano (hKOR), las Ki de unión a radioligando del receptor opioide mu humano (hMOR) y las relaciones de selectividad calculadas dividiendo la Ki de hMOR por la Ki de hKOR. Se proporcionan estructuras a continuación para los Ejemplos 11, 8, 12, 45, 10, 35, 37, 38, 40-44, 46 y los comparadores A-F de la bibliografía.

Comparadores de potencia y selectividad:

Tabla 20: Ki de unión a radioligando del receptor opioide kappa humano (hKOR), Ki de unión a radioligando del receptor opioide mu humano (hMOR) y relaciones de selectividad calculadas dividiendo la Ki de hMOR por la Ki de hKOR. Se proporcionan datos a continuación para los Ejemplos 11, 8, 12, 45, 10, 35, 37, 38, 40-44, 46 y los com aradores A-F de la biblio rafía.

continuación

La liberación incontrolada de dinorfinas, que son agonistas endógenos del receptor opioide kappa (KOR), puede conducir a síntomas de ansiedad, mala regulación emocional, anhedonia y pérdida de la capacidad intelectual. Estos síntomas contribuyen a la psicopatología de una serie de trastornos del SNc , incluida la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno por drogadicción y depresión. El bloqueo de la activación del receptor opioide kappa con un antagonista puede usarse para mejorar los síntomas provocados por el exceso de dinorfina; sin embargo, debe evitarse el bloqueo concomitante del receptor opioide mu (MOR) con un antagonista o puede haber efectos secundarios adversos que incluyan náuseas, vómitos, otros efectos gastrointestinales y mareos. Los acontecimientos adverso de los antagonistas del receptor opioide mu se han asociado a una ocupación del receptor humano de aproximadamente el 50 %. Para mantener una ocupación del receptor en KOR por encima del 80 % y al mismo tiempo mantener la ocupación del receptor MOR constantemente por debajo del 50 %, los expertos en la materia aprecian que es conveniente una selectividad >25 veces para la unión a KOR sobre la unión a mu. Adicionalmente, los expertos en la materia aprecian que la potencia aceptable para un antagonista del GPCR altamente penetrante en el cerebro dirigido al sistema nervioso central debe tener una potencia de menos de 10 nM para el receptor diana. Sorprendentemente, existen diferencias significativas en la potencia y selectividad en los compuestos que contienen pirazol con respecto al regioisómero de los sustituyentes metilo y metoxi. Los Ejemplos 11, 8 y 12 tienen un patrón de sustitución 1,3,4 y tienen una potencia (1-3 nM) y selectividad (31-42 veces) excelentes; los regioisómeros de estos compuestos, los Ejemplos 35 y 37, son, sorprendentemente, menos selectivos para KOR con respecto a MOR, con una selectividad para KOR con respecto a MOR respectivamente de solo 2,5 veces y 0,9 veces. El Ejemplo 45 es un ejemplo de un regioisómero sustituido en 1,3,5 del pirazol que también tiene una potencia y selectividad excelentes con respecto a MOR, mientras que los Comparadores 43 y 44 relacionados, sorprendente e inesperadamente, tienen niveles de selectividad (MOR/^k O^r ) inaceptablemente más bajos. La criticidad del patrón regioisomérico de sustitución en el pirazol para niveles aceptables de potencia y selectividad de KOR con respecto a MOR está claramente demostrada.

Se han encontrado pocos heterociclos tan eficaces para mantener la potencia y la selectividad como algunos de los patrones de pirazoles disustituidos. El Ejemplo 10 muestra que un regioisómero del tiadiazol tiene buena potencia y selectividad, pero un regioisómero distinto, el Ejemplo 41, sorprendente e inesperadamente, tiene una potencia para KOR de >100 nM. De modo similar, los Ejemplos 42 y 40 también tienen una potencia para KOR baja. También es sorprendente e inesperado que los ejemplos 11, 8, 12, 45, 10 y 38 sean más selectivos que los ejemplos de fenilo, Los Comparadores A y B. Los expertos en la materia apreciarán el posible impacto de la selectividad sobre los efectos secundarios adversos derivados de una ocupación de MOR superior al 50 %.

Los Compuestos 11, 8 y 12 son potentes antagonistas del receptor opioide kappa con una selectividad de unión superior a 30 veces con respecto al receptor opioide mu.

La Tabla 21, a continuación, proporciona las CE50 de la ocupación del receptor in vivo (ORIV) en ratón y resultados de la relación progresiva para los compuestos 11, 8, 12, 45 y el Comparador E.

Tabla 21: Relación progresiva (RP) y ocupación del receptor in vivo (ORIV), medido por el desplazamiento del li n ni K R H R1 4 r l E m l 11 12 4 l m r r E.

La medición de la ocupación de KOR in vivo después de la dosificación subcutánea de los Ejemplos 11, 8, 12, 45 y el Comparador E en ratones mostró que los cinco compuestos desplazaron la unión del radioligando agonista de KOR ([3H]GR103545) en el cerebro de manera dependiente de la exposición. La capacidad de estos compuestos para antagonizar el efecto de un agonista de KOR in vivo también se midió utilizando el ensayo de relación progresiva, un ensayo conductual que mide la motivación de los ratones con restricción de alimento para trabajar por una recompensa de alimento. Los animales deben trabajar progresivamente más por cada recompensa de alimento que reciben y la cantidad de recompensas por las que están dispuestos a trabajar antes de dejar de responder (el "punto de quiebre") se usa como una medida indirecta de su nivel de motivación. El agonista de KOR, la espiradolina, produce una fuerte disminución del número de recompensas por las que trabajan los ratones. Los compuestos antagonistas de KOR de la Tabla 21 se coadministraron con espiradolina para antagonizar el déficit de motivación provocado por la espiradolina. Si bien los cinco compuestos producen una inversión dependiente de la dosis del efecto de la espiradolina, los Ejemplos 11, 8 y 12 pueden lograr una inversión del 50 % con solo el 25 - 30 % de ocupación del receptor (medido por el desplazamiento de [11C]GR103545 en un grupo separado de animales), pero el Ejemplo 45 y el Comparador E necesitan >70 % de ocupación del receptor para lograr el mismo grado de antagonismo. Los Compuestos 11, 8 y 12 actúan como antagonistas de la espiradolina en este ensayo con ratones in vivo con una ocupación del receptor significativamente menor que la del Comparador E. Un experto en la materia apreciará la posibilidad de que esta diferencia en la OR necesaria para invertir los efectos de un agonista de KOR exógeno se extienda a la menor OR necesaria para invertir los efectos de un agonista de KOR endógeno para los Compuestos 11, 8 y 12.

La Tabla 22 a continuación proporciona el aclaramiento intrínseco microsómico hepático humano (CLint MHH), el potencial de inhibición reversible de las isoenzimas de CYP450, y las constantes cinéticas de inhibición dependiente del tiempo de punto único (IDTPU) en datos de CYP3A4 para los Ejemplos 11, 8, 12 y 46 y los Comparadores A-F.

Aclaramiento, DDI y Comparadores de IDT:

las isoenzimas de CYP450 y constantes cinéticas de inhibición dependiente del tiempo de punto único (IDTPU) en YP A4 r l E m l 11 12 4 l m r r A-F.

El aclaramiento hepático de los antagonistas de KOR es una consideración importante para la selección de candidatos a fármacos viables. Los expertos en la materia apreciarán el efecto negativo de los compuestos de aclaramiento más alto sobre la dosis humana proyectada, la pauta posológica y los posibles inconvenientes asociados a los metabolitos y el aumento de la carga corporal. En general, las aminas básicas, que se eliminan predominantemente a través del metabolismo hepático con un aclaramiento de bajo a moderado (CLint <20 ml/min/kg) en los microsomas hepáticos humanos son más convenientes que los compuestos que experimentan un aclaramiento rápido. A partir de los datos presentados anteriormente, será evidente para los expertos en la materia que los Ejemplos 11, 8 y 12 poseen cada uno un perfil de aclaramiento hepático ventajosamente bajo con un CLint <20 ml/min/kg. Es sorprendente e inesperado que estos ejemplos tengan un aclaramiento metabólico bajo ventajoso en comparación con el aclaramiento metabólico más alto del metoxipirazol regioisomérico del Ejemplo 46. Los comparadores B y C también demuestran un alto aclaramiento hepático medido por el ensayo de microsomas hepáticos humanos. Los bajos valores de aclaramiento hepático presentados por los compuestos de los Ejemplos 11, 8 y 12 deberían permitir dosificaciones y pautas posológicas aceptables en seres humanos.

Las isoenzimas de CYP450 catalizan el metabolismo oxidativo de la mayoría de los compuestos endógenos y más del 80 % de los fármacos comercializados; por lo tanto, la inhibición de esta familia de enzimas puede dar lugar a interacciones farmacológicas (las DDI, del inglés drug-drug interactions) farmacocinéticas. La inhibición de las isozimas de CYP450 puede seguir una cinética reversible competitiva o una o cinética irreversible dependiente del tiempo. La inhibición de las principales isoenzimas de CYP450 es de particular preocupación debido al potencial de alterar la farmacocinética de los sustratos concurrentes que se eliminan predominantemente a través del metabolismo por CYP3A4/5, CPY2D6, CPY2C₈ y CYP2C19. Los expertos en la materia apreciarán el deseo de minimizar o preferentemente eliminar el potencial de inhibición de las principales isoenzimas de CYP450 en un candidato clínico viable. Se evaluaron los compuestos de la Tabla 22 para determinar el potencial inhibidor de CYP tanto reversible como irreversible.

El potencial inhibidor reversible de CYP450 para cada compuesto se evaluó mediante el ensayo de cóctel de DDI de CYP450, midiendo la inhibición del metabolismo de un sustrato sonda conocido de cada una de las principales isoenzimas de CYP a una concentración de 3 μM. Los expertos en la materia aprecian que un porcentaje de inhibición de una enzima CYP450 determinada de >25 % a una concentración de 3 μM indica un riesgo medio a alto de DDI. Como se muestra en la Tabla 22, Los Ejemplos 11, 8 y 12 no presentan un riesgo significativo de inhibición reversible a 3 μM para todas las principales isoenzimas de CYP450. Cada uno de los comparadores C, D y E muestra un riesgo de DDI reversible en las isozimas de CYP4502C₈, 2C9, 3A4 y/o 2D6.

La inhibición irreversible o inhibición dependiente del tiempo (IDT) de los citocromos P450 (los CYP) generalmente se caracteriza por un aumento en la inhibición enzimática con respecto al tiempo y la concentración de inhibidor (Grimm 2009). En los casos en que la inhibición enzimática precise recambio metabólico, el mecanismo por lo general implica la formación de un intermedio inhibidor reactivo que puede inactivar de manera irreversible a las CYP; este mecanismo podría provocar interacciones farmacológicas clínicas debido a la inhibición de la CYP pertinente responsable de metabolizar el fármaco afectado (Grimm 2009; Rowland Yeo 2011). La evaluación del riesgo para el potencial inhibidor irreversible de CYP450 de CYP3A se realizó para varios compuestos de la Tabla 22 utilizando el ensayo de inhibición dependiente del tiempo en punto único (IDTPU), que mide la constante de velocidad de inactivación (kobs) de pseudo primer orden a una única concentración alta (6-10 j M) de un compuesto de prueba (Zimmerlin 2011). Con base en el análisis realizado por Yates (2008), los compuestos que muestran una kobs de >0,008 minutos-1 en este ensayo se considera que tienen un potencial para IDT, y la kobs de <0,008 minutos-1 son negativos o pueden tener un potencial muy débil para IDT en CYP3A4. Los Ejemplos 11, 8 y 12 tienen valores de kobs de <0,008 min-1 (probado a 10 j M) y, por lo tanto, tienen un riesgo bajo o no significativo de IDT en CYP3A4. Sin embargo, los Comparadores E y F tienen valores de kobs de 0,011 min-1 (probado a 6 ^j M) y 0,0133 min-1 (probado a 10 ^j M), lo que indica un riesgo potencial de IDT para CYP3A4 (Zimmerlin 2011; Yates 2012).

Los Compuestos 11, 8 y 12 tienen tasas de recambio metabólico intrínseco sorprendentemente bajas en microsomas hepáticos humanos. Los Compuestos 11, 8 y 12 no muestran un riesgo significativo de inhibición reversible en las isoenzimas principales de CYP y no son inactivadores dependientes del tiempo de CYP3A4.

La Tabla 23 a continuación proporciona datos de toxicidad celular in vitro para los Ejemplos 11, 8 y 12 y los Comparadores A-F. Los datos proporcionados son del ensayo de endoteliales hepáticas humanas transformadas (THLE), el ensayo de HepG2 Glu de 72 horas, la técnica de cribado respirométrico (RST, del inglés respirometric screening technology) y el ensayo de SFLogD (del inglés Shake Flask LogD, LogD por matraz de agitación).

Comparadores de toxicidad celular:

Tabla 23: Datos de toxicidad celular in vitro para los Ejemplos 11, 8 y 12 y los Comparadores A-F. Los datos proporcionados proceden del ensayo de endoteliales hepáticas humanas transformadas (THLE), el ensayo de He G2 Glu de 72 horas la técnica de cribado res irométrico RST ^ el ensa o de SFLo D.

continuación

La potencial hepatotoxicidad clínica o lesión hepática inducida por fármacos (LHIF) es una de las principales razones para la retirada de compuestos del mercado (Holt y Ju, 2010). Los expertos en la materia apreciarán que la toxicidad celular generalizada es un indicador temprano de posibles resultados adversos tanto en modelos preclínicos de seguridad (Shah 2014, Green 2010, Benbow 2010) como en la clínica (Shah 2015, Thompson 2012). Dos ensayos comunes para comprender el alcance de la toxicidad celular generalizada son los ensayos de THLE y HepG2. Estos ensayos miden la viabilidad celular midiendo el contenido de ATP celular después de la incubación de los compuestos de prueba durante 72 horas en las líneas celulares transformadas de endotelio hepático humano (THLE) y de hepatoma humano (HepG2). Los expertos en la materia apreciarán que si las DL⁵⁰ de un compuesto en uno o ambos ensayos de THLE o HepG2 son <50 ^j M, existe un mayor riesgo de que el compuesto provoque LHIF u otros resultados adversos en estudios con animales y/o estudios clínicos en seres humanos. La Tabla 23 proporciona datos de viabilidad celular para los Ejemplos 11, 8 y 12 y los Compuestos comparadores A - F. Los Ejemplos 11, 8 y 12 muestran poca o ninguna citotoxicidad en cualquiera de estas líneas celulares, lo que es ventajoso ya que reduce el riesgo potencial de LHIF al llevar estos compuestos a la clínica. Sin embargo, los Compuestos comparadores E y F producen citotoxicidad en concentraciones más bajas y pueden representar un riesgo potencial de LHlF u otras toxicidades de órganos en la clínica si se necesitan concentraciones de compuestos más altas que las previstas para impulsar la eficacia, lo que da como resultado un margen de seguridad más bajo.

Desde un punto de vista mecánico, se ha demostrado que la disfunción mitocondrial es uno de los mecanismos críticos en la LHIF (Aleo 2014). La disfunción mitocondrial también se ha señalado como un rasgo característico de muchas enfermedades crónicas, incluyendo el trastorno bipolar, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, autismo y síndrome de fatiga crónica (Morris 2015). La disfunción mitocondrial se puede evaluar midiendo el consumo de oxígeno mitocondrial en mitocondrias de rata aisladas utilizando sondas luminiscentes sensibles al oxígeno en un ensayo de tecnología de cribado respirométrico (RST) (Hynes 2006); tanto la inhibición como el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa en el ensayo de RST se midieron para los compuestos de la Tabla 23. Mientras que los Ejemplos 11, 8 y 12 no mostraron actividad significativa en el ensayo de RST, los Compuestos comparadores C y E mostraron actividad inhibidora en el orden de ^j M.

Un análisis de 812 fármacos de cuatro empresas farmacéuticas importantes (Waring 2015) mostró una diferencia estadísticamente significativa en la lipofilicidad entre los compuestos que avanzan a los estudios de Fase II en comparación con los que se cancelaron por razones de seguridad en la Fase I, con un cLogP promedio de 3,1 y 3,8 para los compuestos en progreso y los fallidos, respectivamente. Se observó una tendencia similar de cLogD, con valores promedio de 2,1 y 2,8 para los compuestos en progreso y los fallidos, respectivamente. Los Ejemplos 11, 8 y 12 tienen valores de cLogP y LogD mucho más acordes con los fármacos que avanzan a la Fase II, mientras que los Comparadores B-F tienen valores de cLogP significativamente más altos y los Comparadores E y F tienen valores de LogD significativamente más altos. En general, los expertos en la materia reconocen que los compuestos con menor lipofilicidad tienen menos probabilidades de tener exclusión basada en la toxicología en la clínica.

Los compuestos 11, 8 y 12 son limpios en los ensayos de toxicidad celular y tienen propiedades fisicoquímicas concordantes con una probabilidad disminuida de exclusión basada en la toxicología en la clínica.

En conjunto, los Ejemplos 11, 8 y 12 tienen una alineación sorprendente e inesperada de propiedades favorables y datos biológicos (Tabla 24). Los Ejemplos 11, 8 y 12 tienen una potencia favorable para el receptor opioide kappa, selectividad con respecto al receptor opioide mu, y el porcentaje de receptores opioides kappa necesario para invertir los efectos de un agonista opioide kappa, lo que es importante para la interacción con el receptor, la seguridad y el efecto farmacodinámico. Los Ejemplos 11, 8 y 12 tienen un aclaramiento intrínseco de microsomas hepáticos humanos favorable y tienen un bajo potencial de inhibición reversible o irreversible de los citocromos P450, lo que es importante para la pauta posológica y para evitar las interacciones farmacológicas farmacocinéticas. Los Compuestos 11, 8 y 12 también son limpios en los ensayos de toxicidad celular (THLE, HepG2 y RST) y tienen propiedades fisicoquímicas favorables, que son concordantes con una probabilidad disminuida de exclusión basada en la toxicología en la clínica. Las Tablas 24A y 24B destacan la naturaleza sorprendente e inesperada de esta alineación para los Compuestos 11, 8 y 12 al constatar que los comparadores de la bibliografía no comparten esta alineación favorable.

Tablas 24A y 24B: Sumario global de datos biológicos y fisicoquímicos para los Ejemplos 11, 8 y 12 y Comparadores A-F. Los Ejemplos 11, 8 y 12 tienen una alineación sorprendente e inesperada de propiedades favorables y datos biológicos. Las celdas que contienen datos que no están en el intervalo ideal para un ensayo determinado se destacan en gris. "NP" = no probado.

Tabla 24A:

Tabla 24B

Referencias:

N. Green et al. Using an in vitro cytotoxicity assay to aid in compound selection for in vivo safety studies, BMCL, 2010, 5308.

J. Benbow et al. Predicting safety toleration of pharmaceutical chemical leads: Cytotoxicity correlations to exploratory toxicity studies, Toxicology Letters, 2010, 175.

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R. A. Thompson et al. In vitro enfoque to assess the potential for risk of idiosyncratic adverse reactions caused by candidate drugs, Chemical research in Toxicology, 2012, 1616.

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M. Waring et al. An analysis of the attrition of drug candidates from four major pharmaceutical companies, Nature Reviews Drug Discovery, 2015, 475.

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G Morris y M Berk The many roads to mitochondrial dysfunction in neuroimmune and neuropsychiatric disorders.

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S. W. Grimm et al. The Conduct of in Vitro Studies to Address Time-Dependent Inhibition of Drug-Metabolizing Enzymes: A Perspective of the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. Drug Metabolism y Deposition, 37 (7), 1355 (2009)

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A. Zimmerlin et al. CYP3A Time-Dependent Inhibition Risk Assessment Validated with 400 Reference Drugs. Drug Metabolism y Deposition, 39 (6), 1039 (2011)

P. Yates et al. Statistical Methods for Analysis of Time-Dependent Inhibition of Cytochrome P450 Enzymes. Drug Metabolism y Deposition, 40 (12), 2289 (2012)

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Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que

R1 es hidrógeno, fluoro o hidroxi;

cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o flúor;

X es CR5R6 u O;

m es 1 o 2;

n es 0, 1 o 2;

R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en

cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, hidroxi, alquilo C¹-C³ y alcoxi C¹-C³;

cada uno de R₇ y R₈ se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C¹-C6 y alcoxi C¹-C⁶; en donde el alquilo C¹-C⁶ y el alcoxi C¹-C⁶ están opcionalmente sustituidos con de uno a tres flúor; y

cada caso de R9 se selecciona independientemente de entre flúor, alquilo C¹-C³ y alcoxi C¹-C⁶, en donde el alquilo C¹-C³ y el alcoxi C¹-C⁶ están opcionalmente sustituidos con de uno a tres flúor.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde

m es 1;

X es CR5R6;

cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y metilo;

R₇ se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y metoxi; y

R₈ es metilo o hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2 de la fórmula la

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 3 en donde

R4 es

cada uno de R5 y R6 es hidrógeno y

R₇ es metilo o metoxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en donde

m es 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 5 en donde

X es O;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 6 de la fórmula Ib

en la que

R4 es

R₇ es metilo o metoxi; y

R₈ es metilo o hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 5 en donde

X es CR5R6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 8 de la fórmula Ic

en la que

R4 es

cada uno de R5 y R6 es hidrógeno;

R₇ es metilo o metoxi; y

R₈ es metilo o hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

(+/-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida;

(+)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida;

(-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida;

(+/-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida;

4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida, ENT-1;

4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida, ENT-2;

(+7-)-3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

(-)-3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

(+)-3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

4-(4-{[(2S)-2-(5-metil-1,2,4-tiadiazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

4-(4-{[(2S)-2-(1,3-dimietil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

4-(4-{[(2S)-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

(+/-)-4-(4-{[2-(3-metoxi-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

(-)-4-(4-{[2-(3-metoxi-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

(+)-4-(4-{[2-(3-metoxi-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

(+/-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida;

(+)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida;

(-)-4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida;

3-fluoro-4-(4-{[(2S)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

3- fluoro-4-(4-{[3-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolin-4-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-1;

4- (4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-1;

4-(2-fluoro-4-{[3-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolin-4-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-1;

4-(4-{[3-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolin-4-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-1;

4-(4-{[4-fluoro-2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, Isómero 2, supuesto racémico, bien cis o trans;

4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-fluoropirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, isómero 1;

4-(4-{[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-fluoropirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, isómero 2;

4-(4-{[(2S)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-2-hidroxibenzamida;

3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, isómero 1 3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirrolidin-1-iljmetil}fenoxi)benzamida, isómero 2 3-fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, isómero 3 3- fluoro-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, isómero 4 4- (2-fluoro-4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-2;

2-hidroxi-4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-2;

2- hidroxi-4-(4-{[(2S)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

4-(4-{[2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida, ENT-1;

(+/-)-4-(4-{[2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

(+/-)-3-fluoro-4-(4-{[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

4-(4-{[2-(2,5-dimetil-2H-1,2,3-triazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-2;

3- fluoro-4-(4-{[2-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

4- (4-{[2-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-2;

3- fluoro-4-(4-{[2-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida;

4- (4-{[2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida;

4-(4-{[2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida;

4-(4-{[2-(2,5-dimetil-2H-1,2,3-triazol-4-il)pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)benzamida, ENT-2;

4-(4-{[2-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)benzamida, ENT-2;

4-(4-{[(2S)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-il]metil}fenoxi)-3-fluorobenzamida; y

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. El compuesto 4-(4-{[2-(3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡mol¡d¡n-1-¡l]met¡l}fenox¡)benzam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto 4-(4-{[(2S)-2-(3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡mol¡d¡n-1-¡l]met¡l}fenox¡)benzam¡da; o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.

13. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 12 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo junto con un vehículo, un d¡luyente o un portador farmacéut¡camente aceptables.

14. Una forma cr¡stal¡na de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]met¡l}fenox¡)benzam¡da (Forma 2), en donde d¡cha forma cr¡stal¡na t¡ene un parámetro analít¡co selecc¡onado de entre el grupo que cons¡ste en:

un espectro de RMN en estado sól¡do que comprende desplazamientos quím¡cos de 13C (ppm) a 37,9 ± 0,2, 119,6 ± 0,2, 124,2 ± 0,2, 126,4 ± 0,2 y 152,6 ± 0,2;

un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que cont¡enen p¡cos en ángulos de d¡fracc¡ón (20) de 13,3 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 15,1 ± 0,2 y 24,7 ± 0,2, en donde los anál¡s¡s de d¡fracc¡ón de rayos X se llevaron a cabo usando un d¡fractómetro AXS D4 Endeavor de Bruker equ¡pado con una fuente de rad¡ac¡ón de Cu, una ranura de d¡vergenc¡a de 0,6 mm, un voltaje y un amperaje del tubo de rayos X de 40 kV y 40 mA, respectivamente, y los datos se recog¡eron en el gon¡ómetro Theta-2Theta en el promed¡o k-alfa de Cu de 3,0 a 40,0 grados 2-Theta usando un tamaño de paso de 0,037 grados y un t¡empo de etapa de 10 segundos; y

un espectro Raman que comprende desplazamientos de p¡cos Raman (cm-1) a 639 ± 2, 1174 ± 2, 1660 ± 2, 1597 ± 2 y 815 ± 2, en donde el espectro Raman se recoge usando un accesor¡o N¡colet NXR FT-Raman un¡do al banco de FT-IR equ¡pado con un láser Nd:YV04 de 1064 nm y un detector de german¡o enfr¡ado con n¡trógeno líqu¡do usando una potenc¡a de láser de 0,5 W, 512 barr¡dos coañad¡dos, resoluc¡ón de 2 cmr1 y apod¡zac¡ón Happ-Genzel.

15. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende la forma cr¡stal¡na de 4-(4-{[(2S)-2-(3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]met¡l}fenox¡)benzam¡da (Forma 2) de la re¡v¡nd¡cac¡ón 14 en una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz mezclada con al menos un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.

16. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca según las re¡v¡nd¡cac¡ones 13 o 15, un compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 12 o una sal farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos o una forma cr¡stal¡na según la re¡v¡nd¡cac¡ón 14 para su uso en el tratamiento de trastornos, afecc¡ones o enfermedades del s¡stema nerv¡oso central y trastornos neurológ¡cos en los que puede estar ¡mμl¡cado el receptor op¡o¡de kappa, en donde los trastornos, las afecc¡ones o las enfermedades del s¡stema nerv¡oso central y los trastornos neurológ¡cos en los que el receptor op¡o¡de kappa puede estar ¡mμl¡cado se selecc¡onan de entre trastornos cogn¡t¡vos, en part¡cular demenc¡a asoc¡ada al VIH, enfermedad de Alzhe¡mer y deter¡oro cogn¡t¡vo leve, demenc¡a con cuerpos de Lewy, demenc¡a vascular, demenc¡a relac¡onada con fármacos; trastornos asoc¡ados a espast¡c¡dad muscular, deb¡l¡dad, temblores o corea, enfermedad de Park¡nson, demenc¡a con cuerpos de Lewy, enfermedad de Hunt¡ngton, d¡sc¡nes¡a tardía, demenc¡a frontotemporal, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, m¡oclonía, d¡stonía, del¡r¡os, síndrome de G¡lles de la Tourette, ep¡leps¡a, espasmos musculares; trastornos del sueño, en part¡cular h¡persomn¡a, trastorno del r¡tmo c¡rcad¡ano del sueño, ¡nsomn¡o, parasomn¡a y trastornos ps¡qu¡átr¡cos como los asoc¡ados a la ans¡edad, en part¡cular trastorno por estrés agudo, trastorno por ans¡edad general¡zada, trastorno por ans¡edad soc¡al, trastorno por pán¡co, trastorno por estrés postraumát¡co, agorafob¡a y trastorno obses¡vo compuls¡vo; trastornos de control de los ¡mpulsos, en part¡cular, ludopatía y trastorno explos¡vo ¡nterm¡tente; trastornos del estado de án¡mo, en part¡cular trastorno b¡polar I, trastorno b¡polar II, manía, estado afect¡vo m¡xto, depres¡ón mayor, depres¡ón crón¡ca, depres¡ón estac¡onal, depres¡ón ps¡cót¡ca, depres¡ón estac¡onal, síndrome premenstrual, trastorno d¡sfór¡co premenstrual y depres¡ón posparto; trastorno ps¡comotor; trastornos ps¡cót¡cos, en part¡cular esqu¡zofren¡a, trastorno esqu¡zoafect¡vo, trastorno esqu¡zofren¡forme y del¡rante; trastornos por tox¡comanía, en part¡cular dependenc¡a/ad¡cc¡ón a estupefac¡entes, en part¡cular recaída en la ad¡cc¡ón, tal como dependenc¡a a narcót¡cos, en part¡cular ad¡cc¡ón a op¡o¡des tales como herαna, ox¡codona, morf¡na, h¡drocodona, h¡dromorfona, alcohol¡smo, dependenc¡a a anfetam¡nas, dependenc¡a a metaanfetam¡na, dependenc¡a a cocaína, dependenc¡a a n¡cot¡na, dependenc¡a a cannab¡no¡des, tal como dependenc¡a a mar¡huana y síndrome de abst¡nenc¡a y estupefac¡entes; trastornos de la conducta al¡mentar¡a, en part¡cular anorex¡a, bul¡m¡a, trastorno al¡mentar¡o compuls¡vo, h¡perfag¡a, obes¡dad, trastornos compuls¡vos de la conducta al¡mentar¡a y pagofag¡a; trastornos de d¡sfunc¡ón sexual, tales como eyaculac¡ón precoz; y trastornos ps¡qu¡átr¡cos ped¡átr¡cos, en part¡cular trastorno por déf¡c¡t de atenc¡ón, trastorno por déf¡c¡t de atenc¡ón/h¡peract¡v¡dad, trastorno de la conducta y trastornos del espectro aut¡sta.

17. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca según las re¡v¡nd¡cac¡ones 13 o 15, un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 12 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo o una forma cr¡stal¡na según la re¡v¡nd¡cac¡ón 14 para su uso en el tratamiento de un trastorno neurológ¡co o de un trastorno ps¡qu¡átr¡co.

18. La compos¡c¡ón farmacéut¡ca, compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo o forma cr¡stal¡na para su uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 17, en donde el trastorno neurológ¡co se selecc¡ona entre síndrome de atax¡a espinocerebelosa y discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson y el trastorno psiquiátrico se selecciona entre trastorno neurocognitivo, trastorno por toxicomanía, trastorno depresivo, trastorno por ansiedad, trastorno relacionado con trauma y un estresor y trastorno de la alimentación y de la conducta alimentaria.