KR102161364B1 - LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체 - Google Patents

LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 LRRK2와 관련된 질병, 예컨대 신경퇴행성 질병, 예를 들어 파킨슨병 또는 알츠하이머병, 암, 크론병 또는 한센병의 치료에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112018036923400-pct00206

상기 식에서,
R1, R1a, R1b, R2, R4, R5, R6, X 및 Z는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체
본 발명은 류신-풍부 반복 키나제 2(LRRK2)의 소분자 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 소분자 LRRK2 억제제를 투여함으로써 인간을 비롯한 포유동물에서 LRRK2를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 LRRK2 억제제를 사용하는 인간을 비롯한 포유동물의 파킨슨병(Parkinson Disease: PD) 및 다른 신경퇴행성 및/또는 신경 질환의 치료에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 신경퇴행성 및/또는 신경 질환, 예컨대 PD, 알츠하이머병(Alzheimer Disease: AD) 및 다른 LRRK2 관련된 질환의 치료에 유용한 신규한 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 화합물에 관한 것이다.
LRRK2는 복합체 멀티도메인 구조를 갖는 ROCO 단백질 계열 내의 286 kDa 단백질이다. LRRK2에 대해 확립된 단백질 모티프는 아르마딜로-유사(ARM) 도메인, 안카이린-유사(ANK) 도메인, 류신-풍부 반복(LRR) 도메인, 복합체(ROC) 도메인의 Ras(레닌-안지오텐신 시스템), ROC 도메인의 C-말단(COR), 키나제 도메인 및 C-말단 WD40 도메인을 포함한다. ROC 도메인은 구아노신 트라이포스페이트(GTP)에 결합하고 COR 도메인은 ROC 도메인의 GTPase 활성의 조절자일 수 있다. 키나제 도메인은 MAP 키나제 키나제 키나제(MAPKKK)와 구조적 상동성을 갖고, 시험관 내에서 다수의 세포 단백질을 인산화시키는 것으로 나타났지만, 내인성 기질이 여전히 결정되어야만 한다. LRRK2는 심장, 폐, 비장 및 신장을 비롯한 다수의 말초 조직뿐만 아니라 뇌의 다양한 영역에서 발견되었다.
LRRK2는 각각 추정적인 단백질-단백질 상호작용, 구아노신 트라이포스파타제(GTPase) 활성 및 키나제 활성과 관련된 멀티도메인 구성체의 결과로서 다수의 세포 과정에서 잠재적으로 복잡한 역할을 하는 능력을 갖는다. 예를 들어, LRRK2는 면역계에서 NFAT 억제와 관련되어 있고, 소포 트래픽, 프리시냅스 항상성, 라파마이신의 포유류 표적(mTOR) 신호화, 유두 신장 및 갑상선 암종 중 수용체 타이로신 키나제 MET를 통한 신호화, 세포골격 역학, 미토겐-활성화된 단백질 키나제(MAPK) 경로, 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 경로, Wnt 경로 및 자가소화작용과 관련되어 있다. 최근 게놈 분야(GWA) 유전적 연구는 다양한 인간 질병, 예컨대 PD, 염증성 장 질환(크론병), 암 및 한센병의 발병에서 연루된 LRRK2를 갖는다(문헌[Lewis, P.A. and Manzoni, C. Science Signaling 2012, 5(207), pe2]).
파킨슨병(PD)은 도파민-생성 뉴런의 점진적인 손실로부터 야기되는 비교적 공통의 노화-관련된 신경퇴행성 질환이고 80세 이상의 인구의 4%까지 영향을 미친다. PD는 운동 증상, 예컨대 안정시 떨림, 경직, 운동불능 및 자세 불안정뿐만 아니라 비운동 증상, 예컨대 인지, 수면 및 후각의 장애를 특징으로 한다. GWA 연구는 PD에 대한 관련된 LRRK2를 갖고 LRRK2에 점 돌연변이를 갖는 많은 환자에서는 특발성 PD를 갖는 환자와 구별하기 어려운 증상이 존재한다. 20개 이상의 LRRK2 돌연변이는 상염색체 우성 파킨슨병과 관련되어 있고, R1441C, R1441G, R1441H, Y1699C, G2019S, I2020T 및 N1437H 미스센스 돌연변이는 병원성으로 간주된다. LRRK2 R1441G 돌연변이는 유전자도입 마우스로부터 소교세포에서 전염증성 사이토카인(높은 수준의 TNF-α, IL-1ß, IL-12 및 낮은 수준의 IL-10)의 방출을 증가시키고, 이에 따라 뉴런에 직접 독성을 야기할 수 있는 것으로 제시되었다(문헌[Gillardon, F. et al. Neuroscience 2012, 208, 41-48]). 신경세포염증의 뮤린 모델에서, 소교세포 중 LRRK2의 유도가 관찰되었고 소분자 LRRK2 억제제(LRRK2-IN-1 또는 수니티닙) 또는 LRRK2 녹아웃(knockout)을 갖는 LRRK2 키나제 활성의 억제는 TNF-α 분비 및 산화 질소 합성효소(iNOS) 유도의 약화를 야기하였다(문헌[Moehle, M. et al. J. Neurosci. 2012, 32(5), 1602-1611]). 가장 흔한 LRRK2 돌연변이인 G2019S는 LRRK2 돌연변이를 갖는 PD 환자의 85% 이상에서 존재한다. LRRK2 키나제 도메인에 존재하는 이러한 돌연변이는 LRRK2 키나제 활성의 향상을 야기한다. 인간 뇌에서 LRRK2 발현은 PD에 의해 영향받은 뇌의 동일한 부위에서 가장 높고, LRRK2는 PD의 특징인 루이소체에서 발견된다. 최근 연구는 LRRK2에 대한 강력한 선택적 뇌 침투 키나제 억제제가 PD에 대한 치료적 처치일 수 있음을 시사한다.
치매는 광범위하게 다양한 특징적인 병리학적 과정으로부터 야기된다. 치매를 야기하는 가장 흔한 병리학적 과정은 AD, 대뇌 아밀로이드 맥관병증(CM) 및 프리온-매개된 질병이다(예를 들어, 문헌[Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310]; 문헌[Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94:1-28] 참고). AD는 기억 장애 및 인지 기능장애를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환이다. AD는 과거 85세의 모든 인구의 거의 절반에 영향을 미치고, 미국 인구의 가장 빠르게 성장하는 부분이다. 결과적으로, 미국에서 AD 환자의 수는 2050년까지 약 400 만명에서 약 1,400 만명까지 증가하는 것으로 예상된다. LRRK2 돌연변이는 AD-유사 병리학과 관련되어 있고, 이는 AD 및 PD 둘 다에서 신경퇴행성 경로 사이에 부분적으로 중첩될 수 있는 것으로 제안한다(문헌[Zimprach, A. et al. Neuron 2004, 44, 601-607]). 게다가, LRRK2 R1628P 변이체(COR 도메인)는 특정 인구에서 AD의 증가된 발생률과 관련되어 있고, 아마도 증가된 세포자멸 및 세포사멸로부터 야기된다(문헌[Zhao, Y. et al., Neurobiology of Aging 2011, 32, 1990-1993]).
특정 비피부 암, 예컨대 신장암, 유방암, 폐암 및 전립선암뿐만 아니라 급성 골수성 백혈병(AML)의 증가된 발생률이 LRRK2 G2019S 돌연변이를 갖는 파킨슨병 환자에서 보고되고 있다(문헌[Saunders-Pullman, R. et al.; Movement Diseases, 2010, 25(15), 2536-2541]). G2019S 돌연변이는 증가된 LRRK2 키나제 활성과 관련되어 있으므로, 이 활성의 억제는 암, 예컨대 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 및 혈액암의 치료에 유용할 수 있다.
염증성 장 질환(IBD) 또는 크론병(CD)은 복합 질환이고 장관에서 미소생물학에 대한 부적절한 면역 반응으로부터 야기되는 것으로 여겨진다. GWA 연구는 최근 크론병에 대한 주요 민감성 유전자, 특히 WD40 도메인에서 M2397T 다형성으로서 LRRK2를 확인하였다(문헌[Liu, Z. et al. Nat. Immunol. 2011, 12, 1063-1070]). 최근 연구에서 LRRK2 결핍 마우스는 이들의 야생형 대응물보다 덱스트란 나트륨 설페이트 유도된 대장염에 더욱 민감성인 것으로 발견되었는 바, LRRK2가 IBD의 발병에서 역할을 할 수 있음을 시사한다(문헌[Liu, Z. and Lenardo, M., Cell Research 2012, 1-3]).
LRRK2 억제 활성을 갖는 비선택적인 소분자 화합물 및 선택적인 소분자 화합물 둘 다, 예컨대 스타우로스포린, 수니티닙, LRRK2-IN-1, CZC-25146, TAE684 및 국제특허공개 제2011/141756호, 제2012/028629호 및 제2012/058193호 내의 것들이 기재되어 있다. 선호하는 약동학 프로파일 및 혈액 뇌 관문을 가로지르는 능력을 갖는 LRRK2의 강력한 선택적 억제제인 화합물을 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 LRRK2의 억제 활성을 갖는 신규한 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 화합물 및 LRRK2와 관련된 질병, 예컨대 PD를 비롯한 신경퇴행성 질병의 치료에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양상의 제1 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
Figure 112018036923400-pct00001
상기 식에서,
X는 CR7 또는 N이고;
Z는 CR3 또는 N이고;
R1은 수소, 시아노, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R8로 선택적으로 치환되고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시 또는 C1-C3알킬이거나,
R1a 및 R1b는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C6사이클로알킬이고;
R2는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 NR, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고; 이때 상기 C3-C7사이클로알킬 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬은 각각 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-C6알킬은 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이거나 부재하고;
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고; 이때 상기 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 1 내지 3개의 할로 또는 C1-C3알콕시로 선택적으로 치환되고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3알킬), -C(O)N(C1-C3알킬)2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C6사이클로알킬은 각각 1 내지 3개의 할로, 시아노, 하이드록시 또는 C1-C3알콕시로 선택적으로 치환되고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6알콕시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6알콕시C1-C6알킬은 1 내지 3개의 할로 또는 시아노로 선택적으로 치환되고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 할로, C1-C6알콕시, C1-C6티오알콕시, 아미노, C1-C6알킬아미노 및 다이(C1-C6알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상의 제2 양태는 X가 CR7이고; Z가 CR3이고; R3이 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시 또는 시아노이고; R4, R5, R6 및 R7이 각각 수소 또는 중수소인, 제1 양상의 제1 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제3 양태는 R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 이때 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 1 또는 2개의 R8로 선택적으로 치환되고; R1a 및 R1b가 각각 수소이고; R8이 각각의 경우에 독립적으로 할로, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3-C6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 C1-C3알킬이 1 내지 3개의 플루오로, 하이드록시 또는 C1-C3알콕시로 선택적으로 치환되는, 제1 양상의 제2 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제4 양태는 R1이, 각각 R8로 선택적으로 치환되는 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 티아졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 벤족사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조피라졸일, 벤조트라이아졸일, 이미다조티아졸일 및 이미다조티아다이아졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; R8이 메틸, 트라이플루오로메틸, 이소프로필, 2-하이드록시이소프로필, 메톡시, 메톡시메틸, 사이클로프로필 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제1 양상의 제3 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제5 양태는 R1이
Figure 112018036923400-pct00002
로부터 선택되는, 제1 양상의 제4 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제6 양태는 R1이
Figure 112018036923400-pct00003
로부터 선택되는, 제1 양상의 제4 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제7 양태는 R2가, 각각 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 테트라하이드로피란일, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고; R9가 각각의 경우에 독립적으로 메틸, 에틸, 시아노메틸, 하이드록시 또는 플루오로인, 제1 양상의 제4 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제8 양태는 R2가
Figure 112018036923400-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 양상의 제7 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제9 양태는 R2가
Figure 112018036923400-pct00005
인, 제1 양상의 제8 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제10 양태는 R2가
Figure 112018036923400-pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제1 양상의 제7 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제11 양태는 X가 N이고; Z가 CR3이고; R1이, 각각 R8로 선택적으로 치환되는 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 티아졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 벤족사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조피라졸일, 벤조트라이아졸일, 이미다조티아졸일 및 이미다조티아다이아졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; R1a 및 R1b가 각각 수소이고; R8이 메틸, 트라이플루오로메틸, 이소프로필, 2-하이드록시이소프로필, 메톡시, 메톡시메틸, 사이클로프로필 또는 클로로인, 청구범위 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제12 양태는 R2가
Figure 112018036923400-pct00007
이고; R3, R4, R5 및 R6이 각각 수소 또는 중수소인, 제1 양상의 제11 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제13 양태는 X가 CR7이고; Z가 CR3이고; R1이 수소 또는 시아노이고; R1a 및 R1b가 각각 수소이고; R2가, 각각 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 테트라하이드로피란일 또는 사이클로펜틸이고; R9가 각각의 경우에 독립적으로 메틸, 시아노메틸 또는 플루오로인, 제1 양상의 제1 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제14 양태는 R2가
Figure 112018036923400-pct00008
이고; R3이 수소, 브로모, 클로로, 메톡시 또는 시아노이고; R4, R5, R6 및 R7이 각각 수소 또는 중수소인, 제1 양상의 제13 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제15 양태는 실시예 1 내지 92에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제16 양태는 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 양상의 제1 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
8-클로로-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
8-클로로-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-2-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일메틸)-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
{8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}아세토니트릴;
8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)(4-2H)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린; 및
8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린.
본 발명의 제1 양상의 제17 양태는 X가 CR7이고; Z가 CR3이고; R1a, R1b, R4, R5, R6 및 R7이 각각 수소이고; R3이 클로로 또는 시아노인, 제1 양상의 제1 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제18 양태는 R2가 1-메틸피롤리딘일 또는 2-메틸테트라하이드로피란일인, 제1 양상의 제17 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제19 양태는 R1이, 각각 R8로 선택적으로 치환되는 이속사졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피리미딘일 및 피라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8이 메틸 또는 메톡시인, 제1 양상의 제18 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제20 양태는 R1이 메틸이속사졸일, 메톡시피라졸일, 메틸트라이아졸일, 메틸옥사다이아졸일, 메틸티아다이아졸일, 메틸피리미딘일 및 메틸피라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 (2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일이고; R3이 클로로인, 제1 양상의 제19 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제21 양태는 R1이 메틸이속사졸일, 메톡시피라졸일, 메틸트라이아졸일, 메틸옥사다이아졸일, 메틸티아다이아졸일, 메틸피리미딘일 및 메틸피라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 1-메틸피롤리딘일이고; R3이 시아노인, 제1 양상의 제19 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제22 양태는 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 양상의 제19 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
8-클로로-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린; 및
8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린.
본 발명의 제1 양상의 제23 양태는 본원에 제시된 모든 변수의 정의에 더해, R1a 및 R1b가 이들이 부착된 탄소와 함께 C(O)일 수도 있는, 제1 양상의 제1 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제2 양상의 제1 양태는 제1 양상의 제1 내지 제23 양태 중 어느 한 양태에 따른 치료 효과량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 제3 양상의 제1 양태는 본 발명의 제1 양상의 제1 내지 제23 양태 중 어느 한 양태에 따른 치료 효과량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자의 크론병 또는 파킨슨병의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 크론병 또는 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 양상의 제1 양태 내지 제23 양태 중 어느 한 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 LRRK2 억제량의 제1 양상의 제1 양태 내지 제23 양태 중 어느 한 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 LRRK2를 억제하는 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 치료 효과량의 제1 양상의 제1 양태 내지 제23 양태 중 어느 한 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 신경퇴행성 질병의 치료 방법이다.
따라서, 본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 양태의 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 투여함으로써 LRRK2 키나제가 수반되는 질병, 예컨대 파킨슨병 환자(바람직하게는 인간)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 이를 필요로 하는 포유동물 또는 환자에게 투여함으로써, LRRK2 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 이를 필요로 하는 포유동물 또는 환자에게 투여함으로써, LRRK2 키나제 활성의 억제에 반응성인 질환, 예컨대 신경 질환(특히, 파킨슨병), 특정 암, 및 특정 면역계 질환(예컨대, 크론병 및 한센병)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 LRRK2 키나제가 수반되는 중추 신경계 및 신경 질환의 상태 또는 질병, 특히 파킨슨병[뿐만 아니라 편두통; 간질; 알츠하이머병; 뇌 손상; 뇌졸중; 뇌혈관 질환(뇌동맥 경화증, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 유전성 뇌출혈, 및 뇌 저산소증-국소빈혈을 포함); 인지 장애(기억상실, 노인성 치매, HIV-관련된 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 루이소체 치매, 혈관성 치매, 약물-관련 치매, 지연성 운동장애, 근간대성 질환, 근긴장이상증, 망상, 피크병, 크로이츠펠트-야곱병, HIV 질환, 투렛 증후군, 간질, 근경련 및 떨림을 포함하는 근육 경직성 또는 쇠약과 관련된 질환 및 경도 인지 장애를 포함); 정신지체(경직, 다운 증후군 및 취약 X 증후군을 포함); 수면 장애(과수면증, 일주기성 수면 장애, 불면증, 반응소실증, 및 수면 박탈을 포함) 및 정신 장애, 예컨대 불안(급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 사회불안 장애, 공황장애, 외상 후 스트레스 장애, 광장공포증, 및 강박-충동성 장애를 포함); 인위적 장애(급성 환각 조광증을 포함); 충돌 조절 장애(도박 강박증 및 간헐적 폭발성 장애를 포함); 기분 장애(양극성 장애 I형, 양극성 장애 II형, 조증, 혼합된 정서 상태, 주우울증, 만성 우울증, 계절적 우울증, 울병, 계절적 우울증, 월경증후군(PMS) 월경전 불쾌기분 장애(PDD), 및 산후 우울증을 포함); 정신운동성 장애; 정신 장애(정신분열증, 분열 정동 장애, 정신분열형병, 및 망상 장애를 포함); 약물 의존성(진통제 의존성, 알코올중독, 암페타민 의존성, 코카인 중독, 니코틴 의종성 및 약물 금단 증후군을 포함); 식이 장애(거식증, 과식증, 폭식 장애, 이상식욕항진증, 비만, 강박적 식이 장애 및 냉식증을 포함); 성 기능 장애; 요실금; 신경 손상 장애(안구 손상, 망막증 또는 눈의 시력 감퇴, 이명, 청각 장애 및 손실, 및 뇌부종을 포함) 및 소아 정신 장애(주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 행동 장애, 및 자폐증을 포함)을 포함할 수 있는 다른 신경성 질환을 포함함]를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, 피질기저부 치매, 진행성 핵상 마비, 한센병, 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 알츠하이머병, 타우병증, 알파-시누클레인성 신경퇴행성 질환, 파킨슨병, 치매를 갖는 파킨슨병, 위험 증후군에서의 파킨슨병, 알츠하이머병의 루이소체 변형, 조합된 파킨슨병 및 알츠하이머병, 다계통 위축증, 줄무늬체흑질변성, 척수소뇌변성증, 샤이-드래거 증후군, 궤양성 대장염, 소아 파킨슨병, 스틸-리차드슨-올스제브스키병, 괌의 리아티코-보디그 또는 파킨슨-치매-ALS 복합체, 대뇌 피질 기저핵 변성, 진행성 담창구 변성증, 파킨슨병-치매 콤플렉스, 담창구피라미드병, 유전성 소아 실조-파킨슨병, 상염색체 우성 루이소체병, 헌팅턴병, 윌슨병, 유전성 셀루로프라스민 결핍증, 할러보르덴-스파츠병, 올리브교소뇌피질 및 척수소뇌 변성증, 마카도-요셉병, 가족성 근위축증-치매-파킨슨병, 탈억제-치매-파킨슨병-근위축증 콤플렉스, 게르스트만-스트라우슬러-샤인커병, 가족성 진행성 피질하 신경교종, 루백(x-연결된 실조 파킨슨병), 가족성 기저핵 석회화, 선조체 괴사를 갖는 사립체 세포병증, 세로이드 리포푸신증, 말초 신경병증을 갖는 가족성 파킨슨병, 파킨슨병-피라미드 증후군, 유극적혈구신경증 및 유전성 혈색소증과 같은 질병 또는 질환의 치료에 특히 적합할 수 있다.
문헌[정신 질환의 진단 및 통계 편람(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Diseases: DSM-IV-TR)](2000, 미국 정신의학회, 미국 워싱톤 디 씨)의 4판의 편집본은 본원에 기재된 많은 질환을 확인하는 진단 도구를 제공한다. 당업자는 DMS-IV-TR에 기재된 바와 같은 것을 포함하는 본원에 기재된 질환에 대한 대안적인 명명법, 질병분류학 및 분류법, 및 의료 과학적 진보로 진화하는 전문 용어 및 분류법을 인지할 것이다.
바람직한 방법은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 신경 질환, 가장 바람직하게는 파킨슨병(뿐만 아니라 다른 신경 질환, 예컨대 편두통; 간질; 알츠하이머병; 니만-피크 C형; 뇌 손상; 뇌졸중; 뇌혈관 질환; 인지 장애; 수면 장애) 또는 정신 장애(예컨대 불안; 인위적 장애; 충돌 조절 장애; 기분 장애; 정신운동성 장애; 정신 이상; 약물 의존성; 식이 장애; 및 소아 정신 장애)를 치료하는 것이다. 게다가, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 LRRK2와 관련된 다른 질환, 예컨대 크론병, 한센병 및 특정 암, 예컨대 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 및 혈액암의 치료 방법에 이용될 수 있다.
또한, 약학적 효과량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 비히클, 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
본 발명은 또한 LRRK2 억제제인 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 추가 약학 활성제의 조합의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 본 발명을 기재하는 명세서 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
정의
용어 "알킬"은, 한 양태에서, 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6알킬); 다른 양태에서, 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, C1-C3알킬)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 하이드로카빌 치환기(즉, 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 수득된 치환기)를 지칭한다. 상기 치환기의 예는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 이소프로필을 포함), 부틸(n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함), 펜틸, 이소아밀, 헥실 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는, 한 양태에서, 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6알콕시); 다른 양태에서, 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, C1-C3알콕시)를 갖는, 차례로 산소 원자에 부착되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 하이드로카빌 치환기(즉, 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 수득된 치환기)를 지칭한다. 상기 치환기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함), 부톡시(n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함), 펜톡시 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖고 포화 탄소환형 분자로부터 수소를 제거하여 수득된 탄소환형 치환기를 지칭한다. 한 양태에서, 사이클로알킬 치환기는 3 내지 7개의 탄소 원자(즉, C3-C7사이클로알킬)를 갖는다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 다른 양태에서, 사이클로알킬 치환기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C3-C6사이클로알킬). 용어 "사이클로알킬"은 일환형, 이환형 및 삼환형 포화된 탄소환형, 뿐만 아니라 가교되고 융합된 고리 탄소환형, 및 스피로-융합된 고리 시스템을 포함한다.
일부 경우에, 하나 이상의 헤테로원자(즉, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬)를 함유하는 환형 치환기 중 원자의 수는 접두사 "x- 내지 y-원"으로 나타내고, 이때 x는 치환기의 환형 잔기를 형성하는 최소 원자 수이고, y는 치환기의 환형 잔기를 형성하는 최대 원자 수이다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 명시된 수의 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리 구조로부터 수소를 제거하여 수득된 치환기를 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자(즉, 산소, 질소, 또는 황)이고, 나머지 고리 원자는 독립적으로 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로사이클로알킬 치환기가 기 또는 치환기로 차례로 치환되는 경우, 기 또는 치환기는 질소 헤테로원자에 결합될 수 있거나, 적절한 경우 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 명시된 바와 같은 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유하는 일환형 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬"은 헤테로사이클로알킬의 환형 잔기에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7개 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬을 지칭한다. 제공된 헤테로사이클에 존재하는 헤테로원자의 수는 특정된 바와 같을 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기가 질소 잔기 NR을 함유하고 포화되면, R은 수소 또는 C1-C6알킬인 것으로 이해되어야 한다. 헤테로사이클로알킬 기가 질소 잔기 NR을 함유하고 NR 잔기가 이중 결합에 의해 인접한 고리 원자에 부착되면, R은 부재한 것으로 이해되어야 한다.
단일-고리 헤테로사이클로알킬의 예는 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤린일, 피롤리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 티아졸린일, 이소티아졸린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 다이하이드로피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 아제핀일, 옥세핀일, 티에핀일 및 다이아제핀일을 포함한다.
용어 "수소"는 수소 치환기를 지칭하고, -H로서 나타낼 수 있다. 용어 "중수소"는 중수소 치환기를 지칭하고, -D로 표시될 수 있다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH를 지칭한다. 하나 이상의 하이드록시 치환기가 부착된 탄소를 갖는 화합물은, 예를 들어, 알코올, 에놀 및 페놀을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로(이는 -F로서 나타낼 수 있음), 클로로(이는 -Cl로서 나타낼 수 있음), 브로모(이는 -Br로서 나타낼 수 있음), 또는 요오도(이는 -I로서 나타낼 수 있음)를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자(즉, 산소, 질소, 또는 황)이고, 나머지 고리 원자가 독립적으로 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 명시된 수의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 5 또는 6개 고리 원자를 갖고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S인 방향족 고리 시스템이다. 유사하게, 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 5 내지 10개 고리 원자를 갖고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S인 방향족 고리 시스템이다. 헤테로아릴은 단일 고리 또는 2개의 융합된 고리일 수 있다. 헤테로아릴 치환기의 예는 6-원 고리 치환기, 예컨대 피리딜, 피라질, 피리미딘일, 및 피리다진일; 5-원 고리 치환기, 예컨대 트라이아졸일, 이미다졸일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- 또는 1,3,4-옥사다이아졸일 및 이소티아졸일; 6-/5-원 융합된 고리 치환기, 예컨대 벤조티오퓨란일, 이소벤조티오퓨란일, 벤즈이속사졸일, 벤즈옥사졸일, 푸린일, 및 안트란일릴; 및 6-/6-원 융합된 고리, 예컨대 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 퀴나졸린일 및 1,4-벤즈옥사진일을 포함한다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 기에 결합된 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는 하나 이상의 헤테로원자일 수 있거나, 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리일 수 있거나, 하나 이상의 헤테로원자와 상이한 고리일 수 있는 고리 탄소 원자일 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 기 또는 치환기로 차례로 치환되는 경우, 기 또는 치환기는 하나 이상의 헤테로원자에 결합될 수 있거나, 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리일 수 있거나, 하나 이상의 헤테로원자와 상이할 수 있는 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 피리딜 N-옥사이드 및 피리딘 N-옥사이드 고리를 함유하는 기를 포함한다.
2개의 융합된 고리 헤테로아릴의 예는 인돌리진일, 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리진일, 퓨린일, 나프티리딘일, 피리도피리딘일(피리도[3,4-b]-피리딘일, 피리도[3,2-b]-피리딘일, 또는 피리도[4,3-b]-피리딘일 포함함), 및 프테리딘일, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌렌인일, 이소인다졸일, 벤즈아진일, 프탈라진일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 벤조다이아진일, 벤조피란일, 벤조티오피란일, 벤즈옥사졸일, 인독사진일, 안트란일릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥산일, 벤즈옥사다이아졸일, 벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 벤조티엔일, 이소벤조티엔일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조트라이아졸일, 벤즈옥사진일, 벤즈이속사진일, 피롤로피리딘일, 피라졸로피리딘일 및 이미다조티아졸일을 포함한다.
융합된 고리 헤테로아릴의 다른 예는 벤조-융합된 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌렌인일, 이소인다졸일, 벤즈아진일(퀴놀린일 또는 이소퀴놀린일 포함함), 프탈라진일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 벤조다이아진일(신놀린일 또는 퀴나졸린일 포함함)을 포함한다.
상기 나열된 기로부터 유도된 상기한 기는, 가능한 경우 C-부착될 수 있거나 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착됨) 또는 피롤-3-일(C-부착됨)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(N-부착됨) 또는 이미다졸-2-일(C-부착됨)일 수 있다.
치환기가 기로부터 "독립적으로 선택된" 것으로서 기재된 경우, 치환기의 각각의 예는 다른 것과 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I"은 "본 발명의 화합물"을 지칭할 수 있다. 상기 용어는 또한 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비결정질 형태, 동형체, 다형체, 및 이의 대사물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 복합체는 잘 정의된 습도의 독립적인 화학량론을 가질 수 있다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따를 것이다. 각각의 경우, 비화학량론이 일반적일 것이다.
본 발명의 화합물은 포접물 또는 다른 복합체로서 존재할 수 있다. 복합체, 예컨대 포접물, 약물-숙주 봉입 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함되고, 이때 약물 및 숙주는 화학량론 또는 비화학량론 양으로 존재한다. 또한, 화학량론 또는 비화학량론 양일 수 있는 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 본 발명의 화합물의 복합체가 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 비이온화될 수 있다. 상기 복합체의 리뷰는 문헌[J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288 by Haleblian(August 1975)]을 참고한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선(
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), 고체 쐐기형(
Figure 112018036923400-pct00010
), 또는 점선 쐐기형(
Figure 112018036923400-pct00011
)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 상기 탄소 원자에서 모든 가능한 입체 이성질체(예를 들어, 특정한 거울상 이성질체, 라세미체 혼합물 등)를 포함함을 나타내는 것을 의미한다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 고체 쐐기형 또는 점선 쐐기형의 사용은 오직 입체 이성질체가 포함되는 것을 의미함을 나타내는 것으로 여겨진다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있음이 가능하다. 상기 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 실선의 사용은 모든 가능한 입체 이성질체가 포함됨을 의미하는 것을 나타내는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체로서 또는 라세미체 및 이의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물 중 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 실선의 사용, 및 동일한 화합물 중 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 고체 쐐기형 또는 점선 쐐기형의 사용은 부분입체 이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내는 것을 의미한다.
화학식 I의 입체 이성질체는 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체, 및 호변 이성질체, 예컨대 이성질체의 하나 이상의 유형을 나타내는 화합물; 및 이들의 혼합물(예컨대, 라세미체 및 부분입체 이성질체 쌍)을 포함한다. 또한, 반대 이온이 광학적으로 활성인, 예를 들어, D-락테이트 또는 L-라이신, 또는 라세미체, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 포함한다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 상기에서 라세미체 화합물(실제 라세미체)로 지칭되고, 이때 결정의 하나의 균일한 형태는 등몰량의 거울상 이성질체 모두를 함유하여 생성된다. 제2 유형은 라세미체 혼합물 또는 역암이고, 이때 결정의 2가지 형태는 단일 거울상 이성질체를 포함하는 각각의 등몰량으로 생성된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 호변 이성질체성 형태를 포함한다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 호환가능한 경우, 호변 이성질성 이성질체(호변 이성질체)가 발생할 수 있다. 예를 들어, 이미노, 케토, 또는 옥심 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 양성자 호변 이성질체, 또는 소위 말하는 방향족 잔기를 함유하는 화합물의 원자가 호변 이성질체의 형태를 취할 수 있다. 이는 단일 화합물이 하나 이상의 유형의 이성질체를 나타낼 수 있음을 따른다. 고체 및 액체 형태의 호변 이성질체의 다양한 비는 분자의 다양한 치환기뿐만 아니라 화합물을 단리하기 위해 사용된 특정한 결정화 기법에 따른다.
본 발명의 화합물은 무기 산 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정한 화합물에 따라, 화합물의 염은 하나 이상의 염의 물성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서 강화된 약학적 안정성, 또는 물 또는 오일에서 바람직한 용해도로 인해 유리할 수 있다. 일부 예에서, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 분해시 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 환자에게 투여되는 것으로(예를 들어, 시험관내 상황에서 사용되는 것과는 대조적으로) 의도되는 경우, 염은 바람직하게는 약학적으로 허용된다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 화학식 I의 화합물을 음이온을 갖는 산, 또는 양이온을 갖는 염기와 혼합하여 제조함으로써 일반적으로 인간 소모에 적합하게 간주되는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 특히 모 화합물에 비해 이들의 더욱 큰 수 용해성으로 인해 본 발명의 방법의 생성물로서 유용하다. 의학용으로 사용하기 위한, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약학적으로 허용되는 염"이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염" 내에 포괄되는 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 산 또는 무기 산과 반응시켜 제조된 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다.
가능한 경우, 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 붕산, 플루오르화붕소산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 설폰산, 및 황산; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글라이콜산, 이소티온산, 락트산, 락토바이온산, 말레산, 말리산, 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, 숙신산, 톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트라이플루오로아세트산으로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로, 예를 들어, 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로환형, 카복실산 및 설폰산 유형의 유기 산을 포함한다.
적합한 유기 산의 특정한 예는 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 포름에이트, 프로피온에이트, 숙시네이트, 글라이콜레이트, 글루코네이트, 다이글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 스테아레이트, 살리실레이트, p-하이드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트(파모에이트), 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 판토테네이트, 톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 수파닐레이트, 사이클로헥실아미노설포네이트, β-하이드록시부티레이트, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피온에이트, 도데실설페이트, 글라이코헵타노에이트, 글라이세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈레설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피온에이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 보유하는 경우, 적합한 이의 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 즉, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드, 예를 들어, 4차 암모늄 염으로 형성된 염을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글라이신, 라이신, 메글루민, 올아민, 트로메타민 및 아연 염을 포함하는 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
유기 염은 2차, 3차 또는 4차 아민 염, 예컨대 트로메타민, 다이에틸아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 시약, 예컨대 저급 알킬(C1-C6) 할라이드(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드), 다이알킬 설페이트(즉, 다이메틸, 다이에틸, 다이부틸, 및 다이아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들어, 도데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드(예를 들어, 벤질 및 펜에틸 브로마이드), 및 기타 시약으로 4차화될 수 있다.
한 양태에서, 산 및 염기의 헤미염은 또한, 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염으로 형성될 수 있다.
또한, 소위 말하는 본 발명의 "전구약물"이 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 약물학적 활성을 약간 가질 수 있거나 약물학적 활성을 갖지 않는 본 발명의 화합물의 특정한 유도체 자체는 신체 내에 또는 신체 위에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해 절단에 의해 목적 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "전구약물"로서 지칭한다. 전구약물의 사용에 관한 추가 정보는 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and V. Stella)] 및 문헌["Bioreversible Carrier in Drug Design," Pergamon Press, 1987(ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 발견될 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrug" by H. Bundgaard(Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 "전구-잔기"로서 당업자에게 공지된 특정한 잔기로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된 화합물을 포함하고, 이는 화학식 I에서 언급된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 일반적으로 천연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 다른 원자의 상기한 동위원소 및/또는 다른 동위원소의 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 특정 동위원소 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위원소가 이의 용이한 제조 및 검출가능성을 위해 특히 바람직하다. 또한, 중질 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정 치료 장점, 예를 들어 생체내 증가된 반감기 또는 감소된 복용 요건을 수득할 수 있고, 이로 인해 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 비동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 기재된 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 질병을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 상기 경로에 채택되는 약학 조성물의 형태 및 의도된 치료에 효과적인 복용량으로 투여된다. 의학적 상태의 진행을 치료하기 위해 요구되는 화합물의 치료 효과 용량은 의료 분야와 유사한 전임상적 및 임상적 접근법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 확인된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어를 적용하는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상의 진행의 역전, 완화, 억제 또는 예방을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 달리 언급되지 않는 한, 바로 위에 정의된 "치료하는"으로서 치료 행위를 지칭한다. 또한 용어 "치료하는"은 대상체의 보조제 및 비-보조제 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있고, 구강 또는 설하 투여는 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 들어가도록 이용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로, 또는 장기 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 방식은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개강내, 근육내 및 피하내를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기법을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 진피로 또는 경피로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 흡입방식 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물에 대한 복용량 양생법은 다양한 인자, 예컨대 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 질병의 중증도; 투여 경로; 및 사용된 특정한 화합물의 활성에 기초한다. 따라서, 복용량 양생법은 매우 광범위할 수 있다. 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg 체중/일의 지시의 복용량 수준이 상기 나타낸 질병의 치료에 유용하다. 한 양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 용량(단일 용량 또는 분할 용량으로 투여됨)은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 다른 양태에서, 약 0.5 내지 약 30 mg/kg이다(즉, 본 발명의 화합물 1 mg/체중 1 kg). 한 양태에서, 용량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 다른 양태에서, 용량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 복용량 단위 조성물은 일일 용량을 이루기 위해 상기 양 또는 이의 하위량을 함유할 수 있다. 많은 경우에, 화합물의 투여는 일일 수회 반복될 것이다(전형적으로 4회 이하). 필요한 경우, 일일 다중 용량은 전형적으로 총 일일 용량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 다른 양태에서, 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 정맥내 투여에서, 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체는 포유류 대상체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 비제한적으로 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 쥐, 토끼, 영장류 등을 포함하고, 자궁내 포유동물을 포괄한다. 한 양태에서, 인간은 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 임의 성별 및 임의 개발 단계의 대상체일 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 언급된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 지칭된 질병의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 화합물 자체로서 투여될 수 있다. 다르게는, 약학적으로 허용되는 염은 모 화합물에 비해 이들의 더 큰 수 용해성으로 인해 의학적 적용에 적합하다.
다른 양태에서, 본 발명은 약학 조성물을 포함한다. 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 존재하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체 또는 둘 다일 수 있고, 단위 복용 조성물, 예를 들어 0.05% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 또한, 다른 약동학적 활성 물질이 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 상기 경로에 채택되는 약학 조성물의 형태 및 의도되는 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물 및 조성물은 경구로, 직장으로, 비경구로 또는 국소로 투여될 수 있다.
고체 복용 형태의 경구 투여는, 예를 들어 각각이 소정량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 별개의 단위, 경질 또는 연질 캡슐, 알약, 샤쉐, 로젠지 또는 정제로 제시될 수 있다. 다른 양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 다른 양태에서, 경구 복용 형태는 설하, 예컨대 로젠지이다. 상기 고체 복용 형태에서, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 하나 이상의 보조제와 혼합된다. 상기 캡슐 또는 정제는 제어된 방출 제형을 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 복용 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나 장용성 코팅물로 제조될 수 있다.
다른 양태에서, 경구 투여는 액체 복용 형태일 수 있다. 경구 투여용 액체 복용 형태는, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 및 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(예를 들어, 물)를 함유하는 엘릭서를 포함한다. 상기 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁제, 착향제(예를 들어, 향미제), 및/또는 방향제를 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 비경구 복용 형태를 포함한다. "비경구 투여"는 예를 들어, 피하내 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제(예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제, 및/또는 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 국소 복용 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예를 들어, 경피 패치 또는 이온도입 장치를 통해 경피 투여, 안구내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여용 조성물은 또한, 예를 들어, 국소 겔, 스프레이, 연고 및 크림을 포함한다. 국소 제형은 피부 또는 다른 영향을 받은 부위를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 강화하는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장기 및 다공성 막 유형의 패치 또는 다양한 고체 매트릭스의 패치를 사용하여 수행될 것이다. 상기 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱제, 포말, 필름, 피부 패치, 와이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로유화제를 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 미네랄 오일, 액체 석유, 백색 석유, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 강화제가 혼입될 수 있고, 예를 들어, 문헌[J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958, by Finnin and Morgan(October 1999)]을 참고한다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해되거나 현탁되는 점안액이다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제형은 등장성 pH-조절된 살균 염수 중 미분화된 현탁액 또는 용액의 점안액 형태일 수 있다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 생분해성(예를 들어, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비생분해성(예를 들어, 실리콘) 임플란트, 와이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교연결된 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 히알루론산 셀룰로즈 중합체, 예를 들어 (하이드록시프로필)메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 또는 메틸 셀룰로즈, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어, 겔란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 상기 제형은 또한 이온도입에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제를 사용하여, 가압된 용기 또는 분무기로부터의 에어로졸 분무 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제형은 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말(단독으로 혼합물, 예를 들어, 락토즈로 무수 배합된 형태로서, 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들어, 인지질과 혼합된 형태, 예컨대 포스파티딜콜린)의 형태로, 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않은 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는 미세 먼지를 생성하기 위해 전기 수력학적 흐름을 사용하는 분무기) 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 비말 형태로 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생접합제, 예를 들어, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 직장 복용 형태를 포함한다. 상기 직장 복용 형태는, 예를 들어, 좌제의 형태일 수 있다. 코코아 버터는 통상적인 좌제 베이스이지만, 다양한 다른 물질이 적절하게 사용될 수 있다.
다른 담체 물질 및 약학 분야에 공지된 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 널리 공지된 임의의 약학 기법, 예컨대 효과적인 제형 및 투여 과정으로 제조될 수 있다. 효과적인 제형 및 투여 방법에 관한 상기 요건은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 표준 문헌에 기재되어 있다. 약물의 제형은 예를 들어, 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975]; 문헌[Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 문헌[Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 질병 또는 질환 상태의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (동일한 복용 형태로 또는 별개의 복용 형태로) 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
2개 이상의 화합물은 동시에 투여되거나, 연속하여 투여되거나, 순차적으로 투여될 수 있다. 추가적으로, 동시 투여는 화합물을 투여 전에 혼합함으로써, 또는 상이한 해부 부위에서 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 동일한 시점에 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "공존 투여", "공투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여된"은 본 발명의 화합물이 조합하여 투여됨을 의미한다.
본 발명은 화학식 I에 제공된 바와 같은 LRRK2 억제제 화합물 및 하나 이상의 추가 약학 활성제의 조합의 사용을 포함한다. 활성제의 조합이 투여된 경우, 이들은 별개의 복용 형태로 또는 혼합된 단일 복용 형태로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 소정량의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 시약; (b) 제2 약학 활성제; 및 (c) 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다양한 약학적 활성제는 치료될 질병, 질환 또는 상태에 따라, 화학식 I의 화합물과 함께 사용하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 파킨슨병을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 다른 시약, 예컨대 도파민(레보도파 단독 또는, 도파 데카복실라제 억제제와 함께), 모노아민 옥시다제(MAO) 억제제, 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제 또는 항콜린제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 파킨슨병을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물과 조합하기에 특히 바람직한 시약은 레보도파, 카비도파, 톨카폰, 에타카폰, 셀레길린, 벤즈트로핀 및 트라이헥시페니딜, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 이의 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 약학 활성제는 비제한적으로 하기를 포함한다:
(i) 레보도파(또는 이의 메틸 또는 에틸 에스터) 단독, 또는 도파 데카복실라제 억제제(예를 들어, 카비도파[시네멧(SINEMET), 카르빌레브(CARBILEV), 파르코파(PARCOPA)], 벤세라지드[마도파르(MADOPAR)], α-메틸도파, 모노플루오로메틸도파, 다이플루오로메틸도파, 브로크레신, 또는 m-하이드록시벤질하이드라진)와 조합;
(ii) 항콜린제, 예컨대 아미트리프틸린[엘라빌(ELAVIL), 엔데프(ENDEP)], 부트리프틸린, 벤즈트로핀 메실레이트[코겐틴(COGENTIN)], 트라이헥시페니딜[아르탄(ARTANE)], 다이펜하이드라민[베나드릴(BENADRYL)], 오르펜아드린[노르플렉스(NORFLEX)], 하이오스사이아민, 아트로핀[아트로펜(ATROPEN)], 스코폴라민[트랜스덤-스코프(TRANSDERM-SCOP)], 스코폴라민 메틸브로마이드[파르민(PARMINE)], 다이사이클로베린[벤틸(BENTYL), 바이클로민(BYCLOMINE), 다이벤트(DIBENT), 다이로민(DILOMINE)], 톨테로딘[데트롤(DETROL)], 옥시부티닌[다이트로판(DITROPAN), 릴리넬 엑스엘(LYRINEL XL), 옥시트롤(OXYTROL)], 펜티에네이트 브로마이드, 프로판텔린[프로-반틴(PRO-BANTHINE)], 사이클리진, 이미프라민 하이드로클로라이드[토프라닐(TOFRANIL)], 이미프라민 말레에이트[수르몬틸(SURMONTIL)], 로페프라민, 데시프라민[노르프라민(NORPRAMIN)], 독세핀[시네콴(SINEQUAN), 조날론(ZONALON)], 트라이미프라민[수르몬틸(SURMONTIL)], 및 글라이코피롤레이트[로비눌(ROBINUL)];
(iii) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제, 예컨대 니테카폰, 톨카폰[타스마르(TASMAR)], 에타카폰[콤탄(COMTAN)], 및 트로폴론;
(iv) 모노아민 옥시다제(MAO) 억제제, 예컨대 셀레길린[엠삼(EMSAM)], 셀레길린 하이드로클로라이드[L-데프렌일, 엘데프릴(ELDEPRYL), 젤라파르(ZELAPAR)], 다이메틸셀레길린, 브로파로민, 페닐진[나르딜(NARDIL)], 트란일사이프로민[파르네이트(PARNATE)], 모클로베미드[아우로릭스(AURORIX), 마네릭스(MANERIX)], 벨플록사톤, 사핀아미드, 이소카복사지드[마르플란(MARPLAN)], 나이알아미드[나이아미드(NIAMID)], 라사길린[아질렉트(AZILECT)], 이프로니아지드[마르실리드(MARSILID), 이프로지드(IPROZID), 이프로니드(IPRONID)], 이프로클로지드, 톨록사톤[휴모릴(HUMORYL), 페레늄(PERENUM)], 비페멜란, 데속시페가닌, 하르민(또한 텔레파틴 또는 바나스테린으로서 공지됨), 하르말린, 린졸리드[지복스(ZYVOX), 지복시드(ZYVOXID)], 및 파르길린[유다틴(EUDATIN), 슈피드릴(SUPIRDYL)];
(v) 아세틸콜린스테아라제 억제제, 예컨대 도네페질 하이드로클로라이드[아리셉트(ARICEPT: 등록상표), 메막(MEMAC)], 피소스티그민 살리실레이트[안틸리륨(ANTILIRIUM: 등록상표)], 피소스티그민설페이트[에세린(ESERINE)], 간스티그민, 리바스티그민[엑셀론(EXELON: 등록상표)], 라도스티길, NP-0361, 갈란타민 하이드로브로마이드[라자다인(RAZADYNE: 등록상표), 레미닐(REMINYL: 등록상표), 니발린(NIVALIN: 등록상표)], 타크린[코그넥스(COGNEX: 등록상표)], 톨세린, 메모퀸, 후페르진 A[HUP-A, 뉴로-하이테크(Neuro-Hitech)], 펜세린 비스노르사임세린(또한 BNC로서 공지됨), 및 INM-176;
(vi) 아밀로이드-β(또는 이의 단편), 예컨대 판 HLA DR-결합 에피토프[파드레(PADRE: 등록상표)], ACC-001[엘란/와이어쓰(Elan/Wyeth)], 및 아피토프(Affitope)에 접합된 Aβ1-15;
(vii) 아밀로이드-β(또는 이의 단편)에 대한 항체, 예컨대 포네주맙, 솔란주맙, 바피네우주맙(또한 AAB-001로서 공지됨), AAB-002(와이어쓰/엘란), 간테네루맙, 정맥내 Ig(감마GARD: 등록상표), LY2062430[인간화된 m266; 릴리(Lilly)], 및 국제특허공개 제04/032868호, 제05/025616호, 제06/036291호, 제06/069081호, 제06/118959호, 미국특허공개 제2003/0073655호, 제2004/0192898호, 제2005/0048049호, 제2005/0019328호, 유럽특허공개 제0994728호 및 제1257584호, 및 미국특허 제5,750,349호에 개시된 것;
(viii) 아밀로이드-저하제 또는 -억제제(아밀로이드 생성물, 축적 및 섬유화를 감소시키는 것을 포함), 예컨대 에프로다이세이트, 셀레콕십, 로바스타틴, 아납소스, 콜로스티리닌, 피오글리타존, 클리오퀴놀(또한 PBT1로서 공지됨), PBT2[프라나 바이오테크놀로지(Prana Biotechnology)], 플루르바이프로펜[안사이드(ANSAID: 등록상표), 프로벤(FROBEN: 등록상표)] 및 이의 R-거울상 이성질체 타렌플루르빌[플루리잔(FLURIZAN: 등록상표)], 니트로플루르바이프로펜, 페노프로펜[페노프론(FENOPRON), 날폰(NALFON: 등록상표), 이부프로펜(아드빌(ADVIL: 등록상표), 모트린(MOTRIN: 등록상표), 뉴로펜(NUROFEN: 등록상표)], 이부프로펜 라이시네이트, 메클로펜남산, 메클로페나메이트 나트륨[메클로멘(MECLOMEN: 등록상표)], 인도메타신[인도신(INDOCIN: 등록상표)], 다이클로페낙 나트륨[볼타렌(VOLTAREN: 등록상표)], 다이클로페낙 칼륨, 설린닥[클리노릴(CLINORIL: 등록상표)], 설린닥 설파이드, 다이플루니살[돌로비드(DOLOBID: 등록상표)], 나프록센[나프로신(NAPROSYN: 등록상표)], 나프록센 나트륨[아나프록스(ANAPROX: 등록상표), 알레브(ALEVE: 등록상표)], 인슐린-억제 효소(또한 인슐리신으로서 공지됨), 은행나무 추출물 EGb-761[로칸(ROKAN: 등록상표), 테보닌(TEBONIN: 등록상표)], 트라미프로세이트[세레브릴(CEREBRIL: 등록상표), 알제메드(ALZHEMED: 등록상표)], 키악타(KIACTA: 등록상표)], 네프릴리신(또한 중성 엔도펩티다제(NEP)로서 공지됨), 사일로-이노시톨(또한 사일리톨로서 공지됨), 아토르바스타틴[리피토르(LIPITOR: 등록상표)], 심바스타틴[조코르(ZOCOR: 등록상표)], 이부타모렌 메실레이트, BACE 억제제, 예컨대 LY450139(릴리), BMS-782450, GSK-188909; 감마 세크레타제 조절제 및 억제제, 예컨대 ELND-007, BMS-708163[아바가세트타트(Avagacestat)], 및 DSP8658[다이닛폰(Dainippon)]; 및 RAGE(고급 당화반응 최종 생성물에 대한 수용체) 억제제, 예컨대 TTP488[트랜스테크(Transtech)] 및 TTP4000(트랜스테크), 및 PTI-777을 포함하는 미국특허 제7,285,293호에 개시된 것;
(ix) 알파-아드레날린 수용체 작용제, 및 베타-아드레날린 수용체 차단제(베타 차단제); 항콜린제; 항경련제; 항정신병제; 칼슘 채널 차단제; 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제; 중추 신경계 각성제; 코르티코스테로이드; 도파민 수용체 작용제 및 길항제; 도파민 재흡수 억제제; 감마-아미노부티르산(GABA) 수용체 작용제; 면역억제제; 인터페론; 무스카린 수용체 작용제; 신경보호 약물; 니코틴 수용체 작용제; 노르에피네프린(노르아드레날린) 재흡수 억제제; 퀴놀린; 및 영양 인자;
(x) 히스타민 3(H3) 길항제, 예컨대 PF-3654746 및 미국특허공개 제2005/0043354호, 제2005/0267095호, 제2005/0256135호, 제2008/0096955호, 제2007/1079175호, 및 제2008/0176925호; 국제특허공개 제2006/136924호, 제2007/063385호, 제2007/069053호, 제2007/088450호, 제2007/099423호, 제2007/105053호, 제2007/138431호, 및 제2007/088462호; 및 미국특허 제7,115,600호에 개시된 것;
(xi) N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴[나멘다(NAMENDA), 악슈라(AXURA), 에빅사(EBIXA)], 아만타딘[심메트렐(SYMMETREL)], 아캄프로세이트[캄프랄(CAMPRAL)], 베손프로딜, 케타민[케타라르(KETALAR)], 델루세민, 덱산아비놀, 덱세파록산, 덱스트로메토르판, 덱스트로판, 트락소프로딜, CP-283097, 히만탄, 이단타돌, 이펜옥사존, L-701252[메르크(Merck)], 란시세민, 레보르판올[드로모란(DROMORAN)], 메타돈[돌로핀(DOLOPHINE)], 네라멕산, 페르진포텔, 펜사이클리딘, 티아넵틴[스타브론(STABLON)], 다이조실핀(또한 MK-801로서 공지됨), 이보가인, 보아칸긴, 틸레타민, 릴루졸[릴루텍(RILUTEK)], 압티가넬[세레스타트(CERESTAT)], 가베스티넬, 및 라마시미드;
(xii) 포스포다이에스터라제(PDE) 억제제, 예컨대 (a) PDE1 억제제; (b) PDE2 억제제; (c) PDE3 억제제; (d) PDE4 억제제; (e) PDE5 억제제; (f) PDE9 억제제(예를 들어, PF-04447943, BAY 73-6691[바이에르 아게(Bayer AG)] 및 미국특허공개 제2003/0195205호, 제2004/0220186호, 제2006/0111372호, 제2006/0106035호, 및 USSN 제12/118,062호(2008년 5월 9일자)에 개시된 것); 및 (g) PDE10 억제제, 예컨대 2-({4-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]펜옥시}메틸)퀴놀린(PF-2545920);
(xiii) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 1A(5-HT1A) 수용체 길항제, 예컨대 스피페론, 레보-핀돌롤, 레코조탄;
(xiv) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 2C(5-HT2c) 수용체 작용제, 예컨대 바비카세린, 및 지크로나핀; 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 4(5-HT4) 수용체 작용제/길항제, 예컨대 PRX-03140[에픽스(Epix)] 및 PF-04995274;
(xv) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 3C(5-HT3c) 수용체 길항제, 예컨대 온단세트론[조판(조프란(Zofran))];
(xvi) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 6(5-HT6) 수용체 길항제, 예컨대 미안세린[톨본(TOLVON), 볼비돈(BOLVIDON), 노르발(NORVAL)], 메티오테핀(또한 메티테핀으로서 공지됨), 리탄세린, SB-271046, SB-742457[글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)], Lu AE58054[룬드벡 에이/에스(Lundbeck A/S)], SAM-760, 및 PRX-07034(에픽스);
(xvii) 세로토닌(5-HT) 재흡수 억제제, 예컨대 알라프로클레이트, 시탈로프람[셀렉사(CELEXA), 시프라밀(CIPRAMIL)], 에스시탈로프람[렉사프로(LEXAPRO), 시프라렉스(CIPRALEX)], 클로미프라민[아나프라닐(ANAFRANIL)], 둘록세틴[사임발타(CYMBALTA)], 페목세틴[말렉실(MALEXIL)], 펜플루라민[폰디민(PONDIMIN)], 노르펜플루라민, 플루옥세틴[프로작(PROZAC)], 플루복사민[루복스(LUVOX)], 인달핀, 밀나피프란[익셀(IXEL)], 파록세틴[팍실(PAXIL), 세록사트(SEROXAT)], 세르트랄린[졸로프트(ZOLOFT), 누스트랄(LUSTRAL)], 트라조돈[데시렐(DESYREL), 몰리팍신(MOLIPAXIN)], 벤라팍신[에펙소르(EFFEXOR)], 지멜리딘[노르무드(NORMUD), 젤미드(ZELMID)], 바이시파딘, 데스벤라팍신[프리스티크(PRISTIQ)], 브라소펜신, 빌라조돈, 카리프라진 및 테소펜신;
(xviii) 글라이신 수송체-1 억제제, 예컨대 팔리플루틴, ORG-25935, 및 ORG-26041; 및 mGluR 조절제, 예컨대 AFQ-059 및 아만티딘;
(xix) AMPA-유형 글루타메이트 수용체 조절제, 예컨대 페람파넬, 미밤파토르, 셀루람파넬, GSK-729327, 및 N-{(3S,4S)-4-[4-(5-시아노티오펜-2-일)펜옥시]테트라하이드로퓨란-3-일}프로판-2-설폰아미드;
(xx) P450 억제제, 예컨대 리토나비르;
(xxi) 타우 치료 표적제, 예컨대 다부네티드; 등.
본 발명은 상기 기재된 치료 방법을 수행하는데 사용하기 적합한 키트를 추가로 포함한다. 한 양태에서, 키트는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 복용 형태 및 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양의 복용량을 위한 용기를 함유한다.
다른 양태에서, 본 발명의 키트는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다.
일반적인 합성 반응식
화학식 I의 화합물의 화합물은 하기 기재된 방법과 함께 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 친숙한 변경 및 변형에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 시판중이거나, 당해 분야에 공지된 통상의 방법[예컨대 표준 참고 교재, 예컨대 문헌[Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII(published by Wiley-Interscience)]]에 개시된 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 비제한적으로 하기 기재된 것을 포함한다.
임의의 하기 합성 순서 동안, 이는 필요할 수 있고/있거나 간주되는 임의의 분자의 민감성 또는 반응성 기를 보호하기에 바람직하다. 이는 통상의 보호기, 예컨대 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981]; 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]; 및 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것을 사용하여 수행될 수 있고, 이들 문헌은 참고로서 본원에 혼입된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 본원에 논의된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식 중 치환기는 상기한 바와 같이 정의된다. 생성물의 단리 및 정제는 화학 당업자에게 공지된 표준 방법으로 수행된다.
당업자는 많은 경우에, 반응식 1 내지 4의 화합물이 부분입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 생성될 수 있고; 이들이 통상적인 기법 또는 상기 기법의 조합, 예컨대 비제한적으로 결정화, 정상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 키랄 크로마토그래피를 사용하여 합성 반응식의 다양한 단계에서 분리되어 본 발명의 단일 거울상 이성질체를 수득할 수 있음을 인지할 것이다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 위 첨자 및 아래 첨자가 편리한 제시를 위해 및/또는 반응식에 도입되는 순서를 반영하기 위해 사용되고, 첨부된 청구범위의 기호, 위 첨자 또는 아래 첨자에 반드시 상응하지 않음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하기에 유용한 방법을 나타낸다. 반응식은 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한할 수 없다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 결빙 온도로부터 용매의 끓는 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응 물질), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1개의 용매 또는 1개 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
반응을 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성을 분광 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광 측정법(예를 들어, 자외선-가시광선), 질량 분석에 의해, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 중간체는 하기 반응식 및 수반하는 논의에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 반응식 및 의견 중 R1, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Z는 상기 정의된 바와 동일하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 화학 분야에 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 방법, 특히 본원에 함유된 설명에 비추어 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이의 중간체의 제조를 위한 특정한 방법은 본 발명의 추가 특징으로서 제공되고 하기 반응식으로 예시된다. 다른 방법은 실험 부분에 기재될 수 있다. 본원에 제공된 반응식 및 실시예(상응하는 설명을 포함)는 단지 예시적이고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
[반응식 1]
Figure 112018036923400-pct00012
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제법을 도시한다. 반응식 1을 참고하면, 화합물 1.1 및 1.2는 시판 중이거나 본원에 기술된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 1.1의 화합물에서, LG로 지정된 기는 화학식 1.2의 아민과 반응할 때 친핵성 치환을 거치는데 적합한 할라이드(예컨대, 클로로 또는 브로모) 또는 트라이플레이트와 같은 적절한 이탈기를 나타낸다. 화학식 1.2의 아민 화합물에서, PG로 지정된 기는 적절한 아민 보호기, 예컨대 2,4-다이메톡시벤질(DMB), 4-메톡시벤질(PMB) 및 tert-부톡시카보닐(Boc)로부터 선택되는 산 불안정성 보호기를 나타낸다. 화학식 1.1 및 1.2의 화합물은, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸포름아미드(DMF) 중에서 적절한 염기, 예컨대 N,N-다이이소프로필에틸아민(후니그 염기) 또는 트라이에틸아민의 존재 하에 반응하여 화학식 1.3의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 고온, 예컨대 50 내지 100℃에서 1 내지 48시간의 기간 동안 수행된다. 화학식 1.3의 화합물로부터의 보호기, 예컨대 산 불안정성 보호기(PG)의 제거는 전형적으로 1.3을 적절한 산, 예컨대 아세트산, 트라이플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 화학식 1.4의 화합물을 제공함으로써, 달성될 수 있다. 또한, 특정 경우에 화학식 1.1의 화합물이 화학식 R2-NH2의 비보호된 아민과 반응하여 화학식 1.4의 화합물에 직접 도달할 수 있음이 이해되어야 한다. 존재하는 작용기와 알맞은 조건을 사용하는 화학식 1.4의 화합물 중 니트로 기의 환원은 화학식 1.5의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화학식 1.4의 화합물 중 니트로 기는, 1.4를 메탄올 중 암모늄 하이드록사이드 및 아연 더스트로 처리하거나, 다르게는 적절한 용매, 메탄올, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 중에서 적절한 촉매, 예컨대 플래티넘 (IV) 옥사이드를 사용하는 1.4의 수소화에 의해, 상응하는 화학식 1.5의 아민으로 환원될 수 있다. 이어서, 다이아민 화합물 1.5과 화학식 1.6의 카복실산의 커플링은 목적하는 화학식 I의 화합물(또한 1.7로 표시됨)을 제공한다. 화학식 1.5의 다이아민과 화학식 1.6의 카복실산의 커플링 반응은 적절한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 적절한 염기, 예컨대 다이이소프로필에틸아민 및 커플링 시약, 예컨대 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피란 2,4,6-트라이옥사이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112018036923400-pct00013
반응식 2는 R2가 도시된 바와 같은 키랄 2-메틸테트라하이드로피란-4-일 잔기인 화학식 I의 화합물인 화학식 1.7'의 화합물의 제법을 도시한다. 공개된 과정을 사용하는, 화합물 2.1과 화합물 2.2의 프린스 반응은 피란 2.3을 생성하였다. 효소-기반 방법을 사용하여 분리된 거울상 이성질체를 생성하는 키랄 분해는 분해된 에스터 2.4의 가수분해 후에 화학식 2.5의 화합물을 제공하였다. 2.5의 산화는 화학식 2.8의 보호된 아민을 제공하는 환원적 아민화 화학반응을 사용하여 화학식 2.7의 화합물과 반응하는 케톤 2.6을 제공한다. 화학식 2.8의 보호된 아민은 상기 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 화학식 1.1의 화합물과 반응하여 화학식 1.3'의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 1.4', 1.5' 및 1.7'의 화합물을 각각 화학식 1.4, 1.5 및 1.7의 화합물에 대해 반응식 1에 기술된 방법과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112018036923400-pct00014
반응식 3은 화학식 I의 화합물의 위치 R3(즉, Z는 CR3임)에서의 작용기가 합성 초기에 어떻게 변형될 수 있는지를 도시한다. 시판 중인 3.1(이때, LG는 브로모임)과 같은 화합물의 합성 초기의 변형은 당업자가 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 전체 합성 중에 수행되기에 충분하도록 튼튼한 메톡시와 같은 기를 도입하는 것을 가능하게 한다. 화학식 3.1의 화합물은 구리 요오다이드의 존재 하에 나트륨 메톡사이드와 반응하여 화학식 3.2의 메톡시 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 3.2의 화합물은 인 옥시클로라이드로 처리되어 화학식 3.1의 화합물에 존재하는 하이드록시 기가 상응하는 화학식 1.1"의 클로라이드로 전환될 수 있다. 이어서, 화학식 1.1"의 화합물은 화학식 1.2의 아민과 반응하여 상기 반응식 1에 기술된 방식으로 1.3"의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 1.3"의 화합물은 상기 반응식 1에 기술된 상응하는 단계와 유사한 방식으로 화학식 1.4", 1.5" 및 1.7"의 화합물로 더욱 정교하게 만들어질 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112018036923400-pct00015
반응식 4는 화학식 4.1의 화합물의 1.7"'로의 후기 단계 변형으로서, Z가 CR3이고 존재하는 R3 작용기가 반응식 1에 제시된 전체 합성 경로와 상용되지 않는 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 방법을 도시한다. 예를 들어, 화학식 1.7"'의 화합물의 R3 위치에 존재하는 니트릴 기(-CN)는 반응식 1이 기술된 1.5로의 1.4의 변형(상응하는 아민으로의 니트로 기의 환원)에 필요한 환원 단계를 존속시키지 않을 것이다. 반응식 4에서, 화학식 4.1의 화합물은 LG가 할라이드(예컨대, 브로모)와 같은 적합한 이탈기를 나타내는 화합물이다. 화학식 4.1의 화합물은 아연 시아나이드와 적절한 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 반응할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 대략적으로 상온 내지 100℃의 온도 범위에서 1 내지 48시간의 기간 동안 수행되어 화학식 1.7"'의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 1 내지 4에 일반적으로 기술된 방법은 제한 방식으로 간주되어서는 안 된다. 특정 반응 단계 및 조건을 위한 변형이 화학식 I의 화합물을 제공하는데 사용될 수 있음이 당업자에게 이해되어야 한다. 이용하는데 최선인 접근법의 선택은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 방법의 더욱 구체적인 예는 하기 실시예에 제공되고, 또한 이러한 방법은 제한 방식으로 당업자에게 간주되어서는 안 된다.
실험 과정
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주 내의 추가적인 화합물을 이러한 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 당해 분야에 일반적으로 공지된 기법과 조합으로 사용하여 제조할 수 있다.
실험을 일반적으로 불활성 대기(질소 또는 아르곤) 하에 수행하고, 특히 산소- 또는 수분-민감성의 경우, 시약 또는 중간체를 사용하였다. 시판 중인 용매 및 시약을 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매, 일반적으로 아크로스 오가닉스(Acros Organics)로부터의 아크로실(AcroSeal: 등록상표) 제품 및 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)로부터의 드라이솔브(DriSolv: 등록상표) 제품이 적절한 경우 사용되었다. 다른 경우에, 시판 중인 용매를 물에 대한 하기 QC 표준을 수득할 때까지 4 Å 분자체로 패킹된 컬럼을 통과시켰다: a) 다이클로로메탄, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 및 테트라하이드로퓨란에 대하여 100 ppm 미만; b) 메탄올, 에탄올, 1,4-다이옥산 및 다이이소프로필아민에 대하여 180 ppm 미만. 매우 민감성인 반응을 위해, 용매를 금속성 나트륨, 칼슘 하이드라이드 또는 분자체로 추가로 처리하고, 사용하기 직전에 증류하였다. 생성물을 일반적으로 진공 하에 건조한 후 추가 반응을 수행하거나 생물학적 시험에 제출하였다. 질량 스펙트럼 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼(LCMS), 대기압 화학 이온화(APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 스펙트럼(GCMS) 기계로부터 보고된다. 핵 자기 공명(NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소화 용매로부터의 잔여 피크를 기준으로 백만당부(ppm, d)로 표시된다. 일부 예에서, 키랄 분리가 수행되어 본 발명의 특정 화합물의 거울상 이성질체를 분리하였다(일부 예에서, 분리된 거울상 이성질체는 용리 순서에 따라 ENT-1 및 ENT-2로 지정된다). 일부 예에서, 거울상 이성질체의 광학 회전은 편광계에 의해 측정되었다. 이의 관찰된 회전 데이터(또는 이의 특정 회전 데이터)에 따라서, 시계방향 회전을 갖는 거울상 이성질체는 (+)-거울상 이성질체로 지정되고, 시계반대방향 회전을 갖는 거울상 이성질체는 (-)-거울상 이성질체로 지정된다. 라세미체 화합물은 구조에 인접한 (+/-)의 존재에 의해 표시되고; 이러한 경우, 표시된 입체화학은 화합물의 치환기의 상대적인(절대적이지 않음) 배열을 나타낸다.
검출가능한 중간체를 통해 진행되는 반응은 일반적으로 LCMS가 뒤따르고, 후속 시약의 첨가 전에 완전한 전환이 진행되도록 하였다. 다른 실시예 또는 방법의 과정을 참고하여 합성하기 위해, 반응 조건(반응 시간 및 온도)이 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응은 박막 크로마토그래피 또는 질량 분석을 따르고, 적절한 경우 후처리에 이용된다. 정제는 실험 사이에서 달라질 수 있다: 일반적으로, 용리액/구배를 위해 사용된 용매 및 용매 비를 선택하여 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공한다.
제조예 P1
시스-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민( P1 )
Figure 112018036923400-pct00016
1-(2,4-다이메톡시페닐)메탄아민(1.97 mL, 13.1 mmol)을 메탄올(10 mL) 중 2-메틸테트라하이드로-4H-피란-4-온(500 mg, 4.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(1.5 mL) 중 리튬 보로하이드라이드(98%, 85 mg, 3.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온까지 천천히 가온하고, 이어서 -20℃까지 냉각하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액을 조심스럽게 첨가하여 급랭시켰다. 에틸 아세테이트(25 mL) 및 침전물을 용해시키기에 충분한 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피[구배: 에틸 아세테이트 중 0% → 15%(10:1 메탄올/농축 암모늄 하이드록사이드)]는 무색 오일로서 생성물을 제공하였다. 수율: 936 mg, 3.53 mmol, 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, AB 사중선의 절반, J=2.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=11.6, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.37 (dddd, J=13, 12, 11, 4.6 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.10 (ddd, J=12, 11, 11 Hz, 1H).
P1 의 다른 제조예
시스-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민( P1 )
Figure 112018036923400-pct00017
주사기 펌프를 사용하여, 2-메틸테트라하이드로-4H-피란-4-온(7.00 g, 61.3 mmol)을 3.5시간(2 mL/시간)에 걸쳐 메탄올(137 mL) 중 1-(2,4-다이메톡시페닐)메탄아민(9.21 mL, 61.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이러한 용액을, 유동 반응기[1 mL 유리 칩과 2개의 공급 채널 및 퍼플루오로알콕시 배관(24 mL 부피)으로 구성된 25 mL 반응기; 온도: -78℃; 반응 농도: 0.2 M; 체류 시간: 10분; 유량: 2개의 스트림 상에서 1.25 mL/분]를 사용하여, 리튬 보로하이드라이드(테트라하이드로퓨란 중 0.48 M 용액, 153.2 mL, 73.5 mmol)와 반응시켰다. 수집한 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 이 지점에서의 1H NMR 분석은 10.7:1의 시스:트랜스 비를 나타냈다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% → 20% 메탄올)는 시스 생성물 P1을 제공하였다. 수율: 11.59 g, 43.68 mmol, 71%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.41-6.48 (m, 2H), 4.00 (ddd, J=11.7, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 2.70 (tt, J=11.2, 4.1 Hz, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.08-1.19 (m, 1H).
트랜스 이성질체 C38이 또한 단리되었다. 수율: 1.24 g, 4.67 mmol, 7.6%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 2H), 3.84-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.77 (m, 3H), 2.97-3.02 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.44-1.66 (m, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H).
제조예 P2
(2R,4R)-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민( P2 )
Figure 112018036923400-pct00018
단계 1. 시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올( C1 )의 합성.
부트-3-엔-1-올(39.0 mL, 453 mmol) 및 아세트알데하이드(25.5 mL, 454 mmol)를 수성 황산(20% w/w, 565 g)에서 합하고, 80℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 다이에틸 에터 및 이어서 다이클로로메탄으로 추출하고; 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 25% 에틸 아세테이트)는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 수율: 11.2 g, 96.4 mmol, 21%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 3.99 (ddd, J=11.8, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12.5, 12.4, 11.1, 4.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H).
단계 2. (2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일 부타노에이트( C2 )의 합성.
에텐일 부타노에이트(78.6 mL, 620 mmol) 및 노보자임(Novozyme) 435(부동화된 캔디다 안타크티카(Candida antarctica) 리파제 B, 25 g)를 테트라하이드로퓨란(1.3 L) 중 C1(150 g, 1.29 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 규조토 패드를 통해 여과하고, 이어서 다이클로로메탄으로 2회 세정하였다. 합한 여액을 진공 중에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 오일로서 제공하였다. 수율: 51.5 g, 276 mmol, 45%. C2 및 후속 중간체의 절대 배열을 C14 상에서 수행된 X-선 구조 측정을 통해 확인하였다(실시예 2 참고). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.82-4.92 (m, 1H), 3.99 (ddd, J=11.9, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.25 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 3H), 1.28 (ddd, J=12, 11, 11 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 3. (2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올( C3 )의 합성.
메탄올 및 테트라하이드로퓨란(1:1, 700 mL) 중 C2(51.5 g, 276 mmol)의 용액을 물(120 mL) 중 리튬 하이드록사이드(19.9 g, 831 mmol)의 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하의 농축을 통한 유기 용매의 제거 후, 수성 잔사를 다이클로로메탄으로 4회 추출하고; 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 27.3 g, 235 mmol, 85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 3.99 (ddd, J=11.8, 4.8, 1.7 Hz, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12.5, 12.4, 11.1, 4.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H).
단계 4. (2R)-2-메틸테트라하이드로-4H-피란-4-온( C4 )의 합성.
아세톤(980 mL) 중 C3(27.3 g, 235 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각하고, 존스 시약(2.5 M, 103 mL, 258 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하고, 0℃까지 냉각하였다. 2-프로판올(18 mL, 240 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후, 잔사를 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하고; 수성 층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 23 g, 200 mmol, 85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.25 (ddd, J=11.5, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 3.70 (dqd, J=12.2, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J=12.2, 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.55 (dddd, J=14.6, 12.4, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=14.4, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 2.21-2.31 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 5. (2R,4R)-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민( P2 )의 합성.
1-(2,4-다이메톡시페닐)메탄아민(20.3 mL, 135 mmol)을 메탄올(200 mL) 중 C4(10.3 g, 90.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, -78℃로 냉각하고; 리튬 보로하이드라이드 용액(테트라하이드로퓨란 중 2 M, 45.1 mL, 90.2 mmol)을 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 밤새 실온까지 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액을 조심스럽게 첨가하여 급랭시켰다. 에틸 아세테이트(250 mL) 및 침전물을 용해시키기에 충분한 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고; 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 5% 메탄올)는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다(10.4 g). 혼합된 분획의 유사한 정제는 추가적인 생성물을 제공하였다(3.7 g). 합한 수율: 14.1 g, 53.1 mmol, 59%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.42-6.47 (m, 2H), 3.99 (ddd, J=11.6, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.38 (dddd, J=13, 12, 11, 4.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.10 (ddd, J=11, 11, 11 Hz, 1H).
P2 의 다른 제조예
(2R,4R)-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민( P2 )
Figure 112018036923400-pct00019
아세토니트릴(0.05 M) 중 P1(200 mg, 0.754 mmol)의 용액을 아세토니트릴(0.15 M) 중 (+)-(2S)-4-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2-하이드록시부탄산(93.9 mg, 0.377 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃까지 가열하여 용해를 완료시키고, 이어서 실온까지 냉각하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 생성된 고체(C39)를 여과를 통해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 다이클로로메탄에 용해시켰다. 이러한 용액을 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 3회 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 1회 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 표시된 절대 배열을 P2의 공지된 샘플과의 키랄 HPLC 비교를 통해 확인하였다. 거울상 이성질체적 과량의 이러한 회분의 P2는 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩(Chiral Technologies Chiralpak) AS, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.2% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 60% B)에 의해 77.5%인 것으로 측정되었다. 이러한 시스템에서, P2는 제2-용리 거울상 이성질체였다. 수율: 68 mg, 0.26 mmol, 69%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, AB 사중선의 절반, J=2.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=11.7, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.38 (dddd, J=12.7, 12.5, 11.3, 4.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.10 (ddd, J=12.3, 11.3, 11.1 Hz, 1H).
제조예 P3
시스-3-플루오로사이클로펜탄아민, 하이드로클로라이드 염( P3 )
Figure 112018036923400-pct00020
단계 1. tert-부틸 (트랜스-3-하이드록시사이클로펜틸)카바메이트( C40 )의 합성.
트랜스-3-아미노사이클로펜탄올, 하이드로클로라이드 염(9.7 g, 70 mmol)을 다이클로로메탄(120 mL)과 혼합하고, 이어서 트라이에틸아민(21.6 mL, 155 mmol) 및 이어서 다이-tert-부틸 다이카보네이트(16.9 g, 77.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여, 헵탄의 첨가시 고체화되는 연황색 오일을 수득하였다. 이러한 물질을 여과를 통해 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 다이클로로메탄/헵탄으로부터 결정화시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 11.86 g, 58.93 mmol, 84%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.36-4.54 (m, 2H), 4.10-4.25 (br m, 1H), 2.16-2.28 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.55-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36-1.48 (m, 2H).
단계 2. tert-부틸 (시스-3-플루오로사이클로펜틸)카바메이트( C41 )의 합성.
1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(7.43 mL, 49.7 mmol)을 C40(5.00 g, 24.8 mmol), 톨루엔(25 mL) 및 피리딘-2-설포닐 플루오라이드(파이플루오르(PyFluor); 4.40 g, 27.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 16시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL)으로 희석하고, 헵탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 30% 에틸 아세테이트)는 생성물을 고체로서 제공하였다. 수율: 3.78 g, 18.6 mmol, 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d [5.20-5.26 (m) 및 5.07-5.13 (m), J HF=54 Hz, 총 1H], 4.75-4.89 (br m, 1H), 4.10-4.24 (br m, 1H), 1.99-2.21 (m, 3H), 1.66-1.95 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 3. 시스-3-플루오로사이클로펜탄아민, 하이드로클로라이드 염( P3 )의 합성.
수소 클로라이드(1,4-다이옥산 중 4 M 용액, 46.2 mL, 185 mmol)를 테트라하이드로퓨란(54 mL) 중 C41(3.76 g, 18.5 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온까지 천천히 가온하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 2-프로판올/헵탄으로부터 재결정화시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.45 g, 17.6 mmol, 95%. 1H NMR (400 MHz, D2O) d [5.31-5.35 (m) 및 5.18-5.22 (m), J HF=53 Hz, 총 1H], 3.76-3.84 (m, 1H), 2.00-2.40 (m, 4H), 1.75-1.98 (m, 2H).
제조예 P4
벤질 [(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]카바메이트( P4 )
Figure 112018036923400-pct00021
단계 1. (1S,4R)-4-하이드록시사이클로펜트-2-엔-1-일 아세테이트( C42 ).
문헌[S. Specklin et al., Tetrahedron Lett. 2014, 55, 6987-6991]의 방법을 사용하여, 판크레아틴[시그마(Sigma), 돼지 췌장으로부터, 4 x USP 명세; 15.2 g]을 테트라하이드로퓨란(76 mL) 중 시스-사이클로펜트-4-엔-1,3-다이올(3.04 g, 30.4 mmol), 비닐 아세테이트(19.6 mL, 213 mmol) 및 트라이에틸아민(29.6 mL, 212 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 이어서 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척한 후, 합한 여액을 진공 중에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 사이클로헥산 중 20% → 33% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.28 g, 16.0 mmol, 53%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.12 (ddd, J=5.5, 1.9, 1.3 Hz, 1H), 5.99 (ddd, J=5.5, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 5.48-5.53 (m, 1H), 4.70-4.75 (m, 1H), 2.76-2.86 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.66 (ddd, J=14.6, 3.9, 3.7 Hz, 1H).
단계 2. (1S,4S)-4-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)사이클로펜트-2-엔-1-일 아세테이트( C43 )의 합성.
다이이소프로필 아조다이카복실레이트(94%, 2.73 mL, 13.0 mmol)를 C42(1.68 g, 11.8 mmol), 테트라하이드로퓨란(50 mL), 1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(1.92 g, 13.0 mmol) 및 트라이페닐포스핀(98.5%, 3.47 g, 13.0 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 짧은 패드의 실리카 겔(100 g)을 통해 용리하고, 이어서 에틸 아세테이트로 더욱 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 중에 농축하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 40% 에틸 아세테이트)를 통해 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(4.96 g). 1H NMR에 의해, 이러한 물질을 다이이소프로필 아조다이카복실레이트로부터 유도된 실질적인 양의 물질로 오염시키고; 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 소정 부분을 취하였다. GCMS m/z 211.0 [M - AcOH]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 생성물 피크만: d 7.81-7.84 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 6.16 (ddd, J=5.7, 2.3, 2.2 Hz, 1H), 6.01-6.06 (m, 1H), 5.98 (ddd, J=5.7, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 5.52-5.58 (m, 1H), 2.57 (ddd, J=14.4, 7.2, 4.7 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J=14.5, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H).
단계 3. (1S,4S)-4-아미노사이클로펜트-2-엔-1-일 아세테이트( C44 )의 합성.
2-아미노에탄올(2.13 mL, 35.3 mmol)을 에틸 아세테이트(20 mL) 중 C43(이전 단계로부터, 2.40 g, ≤6.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 추가의 2-아미노에탄올(1.0 mL, 17 mmol)을 첨가하고, 추가로 4시간 동안 계속 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[구배: 다이클로로메탄 중 0% → 10%(메탄올 중 2 M 암모니아)]로 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(1.25 g). 이러한 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4. (1S,4S)-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]사이클로펜트-2-엔-1-일 아세테이트( C45 )의 합성.
다이클로로메탄(30 mL) 중 C44(이전 단계로부터, ≤6.29 mmol)의 용액에 나트륨 바이카보네이트(3.72 g, 44.3 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(3.86 g, 17.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공 중에 농축하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5. tert-부틸 [(1S,4S)-4-하이드록시사이클로펜트-2-엔-1-일]카바메이트( C46 )의 합성.
칼륨 카보네이트(2.44 g, 17.7 mmol)를 메탄올(20 mL) 중 C45(이전 단계로부터, ≤6.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물(50 mL)로 희석하고, 다이에틸 에터(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 60% 에틸 아세테이트)는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 783 mg, 3.93 mmol, 4개의 단계에 걸쳐 62%. GCMS m/z 143.0 [M - 2-메틸프로프-1-엔]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 5.96-6.00 (m, 1H), 5.92-5.96 (m, 1H), 4.85-5.01 (m, 2H), 2.19 (ddd, J=14.4, 7.4, 3.1 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J=14.4, 7.0, 4.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 6. tert-부틸 [(1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]카바메이트( C47 )의 합성.
메탄올(20 mL) 중 C46(315 mg, 1.58 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐(150 mg)의 혼합물을 60 psi에서 4시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하고, C46(151 mg, 0.758 mmol)을 사용하여 수행된 유사한 반응으로부터의 조질 생성물과 합하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 60% 에틸 아세테이트)는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 합한 수율: 286 mg, 1.42 mmol, 61%. GCMS m/z 145.0 [M - 2-메틸프로프-1-엔]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.49 (br s, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 4.09-4.24 (br m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 2H), 1.8-2.0 (v br s, 1H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33-1.45 (m, 1H).
단계 7. tert-부틸 [(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]카바메이트( C48 )의 합성.
피리딘-2-설포닐 플루오라이드(252 mg, 1.56 mmol)를 톨루엔(1.4 mL) 중 C47(286 mg, 1.42 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.425 mL, 2.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다이에틸 에터(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 181 mg, 0.890 mmol, 63%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d [5.20-5.25 (m) 및 5.07-5.12 (m), J HF=54 Hz, 총 1H], 4.76-4.88 (br m, 1H), 4.10-4.23 (br m, 1H), 1.99-2.20 (m, 3H), 1.66-1.94 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 8. (1R,3S)-3-플루오로사이클로펜탄아민, 하이드로클로라이드 염( C49 )의 합성.
1,4-다이옥산(4 M, 2.2 mL, 8.8 mmol) 중 수소 클로라이드의 용액을 C48(181 mg, 0.890 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공 중에 농축하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 121 mg, 0.867 mmol, 97%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d [5.25-5.29 (m) 및 5.11-5.16 (m), J HF=53 Hz, 총 1H], 3.67-3.76 (m, 1H), 2.35 (dddd, J=36.0, 15.6, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 1.79-2.27 (m, 5H).
단계 9. 벤질 [(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]카바메이트( P4 )의 합성.
트라이에틸아민(2.6 mmol) 및 벤질 클로로포름에이트(0.136 mL, 0.953 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL) 중 C49(121 mg, 0.867 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공 중에 농축하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 159 mg, 0.670 mmol, 77%. 구체적인 회전: [α] - 1.4° (c 1.52, 다이클로로메탄). GCMS m/z 237.0 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.29-7.40 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 5.00-5.27 (m, 2H), 4.20-4.31 (br m, 1H), 2.00-2.20 (m, 3H), 1.69-1.98 (m, 3H).
P4 의 다른 제조예
벤질 [(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]카바메이트( P4 )
Figure 112018036923400-pct00022
단계 1. 벤질 (트랜스-3-하이드록시사이클로펜틸)카바메이트( C50 )의 합성.
물(15 mL) 중 트랜스-3-아미노사이클로펜탄올, 하이드로클로라이드 염(2.30 g, 16.7 mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(3 M, 12.3 mL, 36.9 mmol) 및 벤질 클로로포름에이트(2.62 mL, 18.4 mmol)를 차례로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/헵탄으로부터 재결정화시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(2.88 g). 모액을 농축하고, 다이클로로메탄/헵탄으로부터 재결정화시켜 추가적인 생성물을 수득하였다(286 mg). 합한 수율: 3.17 g, 13.5 mmol, 81%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.29-7.40 (m, 5H), 5.10 (br s, 2H), 4.60-4.77 (br s, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 2H), 1.57-1.74 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 1H), 1.38 (d, J=3.5 Hz, 1H).
단계 2. 벤질 (시스-3-플루오로사이클로펜틸)카바메이트( C51 )의 합성.
피리딘-2-설포닐 플루오라이드(2.17 g, 13.5 mmol) 및 이어서 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(3.67 mL, 24.5 mmol)을 톨루엔(20 mL) 중 C50(2.88 g, 12.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 64시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 20 mL); 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 40% 에틸 아세테이트)는 생성물을 고체로서 제공하였다. 수율: 2.23 g, 9.40 mmol, 77%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.29-7.41 (m, 5H), 5.10 (br s, 2H), 5.00-5.27 (m, 2H), 4.20-4.31 (br m, 1H), 2.00-2.20 (m, 3H), 1.69-1.98 (m, 3H).
단계 3. 벤질 [(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]카바메이트( P4 ) 및 벤질 [(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸]카바메이트( C52 )의 단리.
초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 페노메넥스 룩스 아밀로즈(Phenomenex Lux Amylose)-2, 5 μm; 이동상: 9:1 이산화탄소/(0.2% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 에탄올)]를 사용하여 C51의 성분 거울상 이성질체(1.60 g)를 분리하였다. 제1-용리 거울상 이성질체는 P4였고, 제2-용리 거울상 이성질체는 C52였다. 제시된 절대 배열은 이들의 회전을 제조예 P4에서 합성된 P4의 샘플과 비교하여 거울상 이성질체에 할당하였다.
P4의 경우, 수율: 612 mg, 분리에 대해 38%. 구체적인 회전: [α] - 3.9° (c 0.455, 다이클로로메탄). LCMS m/z 238.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.30-7.39 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 5.01-5.27 (m, 2H), 4.20-4.31 (br m, 1H), 2.00-2.21 (m, 3H), 1.69-1.98 (m, 3H).
C52의 경우, 수율: 647 mg, 분리에 대해 40%. 구체적인 회전: [α] + 5.5° (c 0.445, 다이클로로메탄). LCMS m/z 238.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.29-7.39 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 5.01-5.27 (m, 2H), 4.20-4.31 (br m, 1H), 2.01-2.20 (m, 3H), 1.69-1.98 (m, 3H).
실시예 1
8-메톡시-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 1 )
Figure 112018036923400-pct00023
Figure 112018036923400-pct00024
단계 1. (5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)아세트산( C6 )의 합성.
C5(문헌[J. Gainer et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1972-1999) 1976, 9, 994-997]에 따라 제조될 수 있음; 400 mg, 2.36 mmol) 및 농축 염산(5 mL)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 생성물을 수득하였다. 수율: 300 mg, 2.1 mmol, 89%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 6.18 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.37 (d, J=0.6 Hz, 3H).
단계 2. 6-메톡시-3-니트로퀴놀린-4-올( C7 )의 합성.
메탄올(50 mL) 중 나트륨 금속(1.3 g, 56 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 N,N-다이메틸포름아미드(50 mL)를 도입하였다. 구리(I) 요오다이드(4.25 g, 22.3 mmol) 및 6-브로모-3-니트로퀴놀린-4-올(5.00 g, 18.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 이어서, 냉각하고, 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하고, 잔사를 물(200 mL)로 희석하였다. 농축 염산을 첨가하여 pH를 5 내지 6으로 조정한 후, 혼합물을 다시 여과하고, 필터 케이크를 물(40 mL)로 세척하여 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.8 g, 13 mmol, 70%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.12 (br s, 1H), 7.68 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
단계 3. 4-클로로-6-메톡시-3-니트로퀴놀린( C8 )의 합성.
인 옥시클로라이드(11.7 g, 76.3 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(50 mL) 중 C7(5.8 g, 26 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 얼음 물(100 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물(300 mL)로 세척하여 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 4.5 g, 19 mmol, 73%.
단계 4. N-(2,4-다이메톡시벤질)-6-메톡시-N-(시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-니트로퀴놀린-4-아민( C9 )의 합성.
본 실험을 3개의 회분으로 수행하였다. N,N-다이메틸포름아미드(15 mL) 중 C8(1.5 g, 6.3 mmol) 및 P1(2.18 g, 8.22 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(1.3 g, 13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 3개의 반응 혼합물을 합하고, 물(300 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(3 x 100 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하고; 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 5:1 석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 4.8 g, 10 mmol, 53%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.94 (s, 1H), 7.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.24 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.21 (d, AB 사중선의 절반, J=2.3 Hz, 1H), 4.32 (AB 사중선, J AB=14.8 Hz, ΔνAB=8.0 Hz, 2H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73-3.84 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.38-3.47 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 3H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 5. 6-메톡시-N-(시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-니트로퀴놀린-4-아민( C10 )의 합성
트라이플루오로아세트산(30 mL) 중 C9(4.8 g, 10 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 다이클로로메탄(200 mL)으로 희석하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(200 mL)을 첨가하고, 수성 층을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(3 x 100 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.5 g, 7.9 mmol, 79%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.26 (s, 1H), 8.87 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.11 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 1.7-1.84 (m, 1H), 1.48 (ddd, J=12, 12, 11 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H).
단계 6. 6-메톡시-N 4 -(시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-3,4-다이아민( C11 )의 합성.
메탄올(25 mL) 및 아세토니트릴(100 mL)의 혼합물 중 C10(2.5 g, 7.9 mmol)의 용액에 플래티넘(IV) 옥사이드(500 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 수소로 3회 퍼징하고, 이어서, 수소를 함유하는 볼룬 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 생성물을 흑색 고체로서 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 2.0 g, 7.0 mmol, 89%. LCMS m/z 287.9 [M+H]+.
단계 7. 8-메톡시-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 1 ) 및 8-메톡시-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( C12 )의 합성.
N,N-다이메틸포름아미드(15 mL) 중 C11(350 mg, 1.22 mmol) 및 C6(200 mg, 1.4 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(346 mg, 2.68 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 2.3 g, 3.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 물(80 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 50 mL); 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 역상 HPLC(컬럼: 아겔라 듀라쉘(Agela Durashell) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배 18% → 38% B)로 정제하여 라세미체 생성물을 백색 고체로서 수득하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-3, 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 메탄올; 구배: 5% → 40% B)를 사용하여 이의 성분 거울상 이성질체로 분리하였다. 제1-용리 화합물은 백색 고체로서 단리된 1였다. 수율: 9.2 mg, 23 μmol, 2%. LCMS m/z 393.0 [M+H]+. 체류 시간: 5.51분(분석 컬럼: 키랄팩 AD-3, 4.6 x 150 mm, 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 메탄올; 구배: 5% → 40% B; 유량: 1.5 mL/분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.01 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.85-7.94 (br m, 1H), 7.35 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.04-5.20 (br m, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.12-4.23 (br m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.54-3.72 (br m, 2H), 2.6-2.72 (br m, 1H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.35 (br m, 1H), 1.93-2.05 (br m, 1H), 1.78-1.90 (br m, 1H), 1.21 (d, J=5.9 Hz, 3H).
제2-용리 거울상 이성질체는 또한 백색 고체로서 수득되는 C12였다. 수율: 11.3 mg, 28.8 μmol, 2.4%. LCMS m/z 393.0 [M+H]+. 체류 시간: 6.6분(1에 사용된 바와 동일한 분석 조건) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.01 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.85-7.94 (br m, 1H), 7.35 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.05-5.19 (br m, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.12-4.23 (br m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.55-3.72 (br m, 2H), 2.57-2.72 (br m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.36 (br m, 1H), 1.93-2.06 (br m, 1H), 1.78-1.91 (br m, 1H), 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H). 1 및 C12의 절대 배열을 이의 상대적인 생물학적 활성을 기준으로 할당하였다(표 3, 하기 C14의 X-선 결정 구조 측정, 및 실시예 5, 단계 3의 논의 참고).
실시예 2
8-클로로-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 2 )
Figure 112018036923400-pct00025
단계 1. 4,6-다이클로로-3-니트로퀴놀린( C13 )의 합성.
N,N-다이메틸포름아미드(3.1 mL, 40 mmol) 및 티온일 클로라이드(97%, 6.9 mL, 93 mmol)를 다이클로로메탄(140 mL) 중 6-클로로-3-니트로퀴놀린-4-올(15.38 g, 68.48 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 5시간 후, 실온까지 냉각하고, 추가의 다이클로로메탄(25 mL)으로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(250 mL)에 부었다. 수성 층을 다이클로로메탄(100 mL)으로 추출하고, 이어서 규조토의 플러그를 통과시키고, 다이클로로메탄(50 mL)으로 세정하였다. 합한 유기 층 및 유기 여액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 연한 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 16.8 g, 정량적. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.25 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H).
단계 2. 6-클로로-N-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-3-니트로퀴놀린-4-아민( C14 )의 합성.
화합물 C13(12.2 g, 50.2 mmol)을 아세토니트릴(250 mL) 중 P2(13.3 g, 50.1 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(13.1 mL, 75.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 55℃까지 가열하였다. 진공 중에 농축한 후, 잔사를 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(100 mL)과 다이클로로메탄(150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 트라이플루오로아세트산(25 mL)으로 처리하였다(발열 주의). 20분 후, 포화 수성 나트륨 카보네이트 용액(150 mL)을 분할식으로 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 진공 중에 농축하여 적색을 띤 고체(17.3 g)를 수득하고; 다이에틸 에터(230 mL)로 마쇄하여 황색 고체(14.0 g)를 수득하였다. 이러한 고체(10 g)의 일부를 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 룩스 아밀로즈-2, 5 μm; 이동상: 65:35 이산화탄소/메탄올)로 정제하여 생성물을 결정질 고체로서 수득하였다. 표시된 절대 배열을 이러한 물질에 대한 단결정 X-선 구조 측정을 통해 결정하였다(하기 참고). 수율: 7.1 g, 22 mmol, 62%(정제로부터 제외된 물질에 대해 보정된 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.36 (s, 1H), 9.11 (br d, J=9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 1.77 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1.49 (ddd, J=12, 12, 11 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H).
C14 의 단결정 X-선 구조 측정
단결정 X-선 분석
데이터 수집을 브루커 아펙스(Bruker APEX) 회절계 상에서 실온에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다.
구조는 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하는 직접적인 방법에 의해 스페이스 기 P212121로 해석되었다. 이어서, 구조를 풀-매트릭스 최소자승법에 의해 정련하였다. 이방성 치환 매개변수를 사용하여 모든 비-수소 원자를 발견하고 정련하였다.
질소 상에 위치한 수소 원자는 푸리에 차이 맵(Fourier difference map)으로부터 밝혀졌고, 제한된 거리로 정련되었다. 나머지 수소 원자는 계산된 위치에 위치하였고, 이의 담체 원자에 위치할 수 있다. 최종 정련은 모든 수소 원자에 대한 등방성 치환 매개변수를 포함하였다.
유사한 방법(문헌[Hooft, 2008])을 사용하는 절대 구조의 분석은 PLATON(문헌[Spek, 2003])을 사용하여 수행하였다. 결과는 절대 구조가 정확히 할당되었음을 나타낸다. 상기 방법은 구조가 정확할 가능성이 100.0임을 계산한다. 후프트(Hooft) 매개변수는 0.09의 esd로 0.017인 것으로 보고된다.
최종 R-인덱스는 4.8%였다. 최종 차이 푸리에는 빠지거나 잘못 위치한 전자 밀도가 없음을 나타냈다.
적절한 결정, 데이터 수집 및 정련 정보는 표 A에 요약된다. 원자 배위, 결합 길이, 결합 각도, 비틀림 각도 및 치환 매개변수는 표 B 내지 E에 열거된다.
소프트웨어 및 참고문헌
문헌[SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997].
문헌[PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13].
문헌[MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457].
문헌[OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341].
문헌[R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103].
문헌[H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881].
[표 A]
Figure 112018036923400-pct00026
[표 B]
Figure 112018036923400-pct00027
[표 C]
Figure 112018036923400-pct00028
Figure 112018036923400-pct00029
Figure 112018036923400-pct00030
[표 D]
Figure 112018036923400-pct00031
[표 E]
Figure 112018036923400-pct00032
단계 3. 6-클로로-N 4 -[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3,4-다이아민( C15 )의 합성.
아연 더스트(97.5%, 12.3 g, 183 mmol)를 하나의 분획으로 메탄올(100 mL) 및 농축 암모늄 하이드록사이드(100 mL) 중 C14(7.40 g, 23.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 패드를 다이클로로메탄(70 mL)으로 세정하였다. 여액을 물로 희석하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 40% → 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 3.68 g, 12.6 mmol, 55%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.02 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.29-3.56 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.56 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 4. 8-클로로-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 2 )의 합성.
N,N-다이메틸포름아미드(3 mL) 중 C15(400 mg, 1.37 mmol) 및 (5-메톡시피리딘-2-일)아세트산(229 mg, 1.37 mmol)의 혼합물에 N,N-다이이소프로필에틸아민(532 mg, 4.12 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(1.31 g, 4.12 mmol, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 이어서 실온까지 냉각하고, 2개의 유사한 작은 규모와 합하고, 반응을 C15(총 40 mg, 0.14 mmol) 상에서 수행하고, 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트 중 2% 메탄올), 및 이어지는 역상 HPLC(컬럼: 디크마 다이아몬실(DIKMA Diamonsil) (2) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 22% → 42% B)는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 147 mg, 0.348 mmol, 23%. LCMS m/z 423.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.16 (s, 1H), 8.70-8.82 (br m, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 7.75 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 5.23-5.42 (br m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61-3.76 (br m, 2H), 2.56-2.69 (br m, 1H), 2.24-2.41 (br m, 1H), 1.75-1.91 (br m, 1H), 1.61-1.75 (br m, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 3
2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴( 3 )
Figure 112018036923400-pct00033
단계 1. 6-브로모-N-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-3-니트로퀴놀린-4-아민( C16 )의 합성.
6-브로모-4-클로로-3-니트로퀴놀린(1.93 g, 6.71 mmol)을 아세토니트릴(39 mL) 중 P2(2.35 g, 8.86 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(3.4 mL, 20 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 45℃까지 가열하였다. 이어서, 아세트산(1.8 mL, 24 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 5시간 동안 계속 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기 층을 실리카 겔 컬럼 상으로 로딩하고, 용리하여(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 5% 메탄올) 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.40 g, 3.82 mmol, 57%. LCMS m/z 366.0, 368.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.37 (s, 1H), 9.13 (br d, J=9 Hz, 1H), 8.30 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 (br d, AB 사중선의 절반, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.12 (ddd, J=12.1, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 3.52-3.60 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 2H), 1.78 (dddd, J=12, 12, 11, 5 Hz, 1H), 1.49 (ddd, J=13, 11, 11 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 2. 6-브로모-N 4 -[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3,4-다이아민( C17 )의 합성.
아연(97.5%, 2.33 g, 34.7 mmol)을 하나의 분획으로 메탄올(6 mL) 및 농축 암모늄 하이드록사이드(6 mL) 중 C16(1.40 g, 3.82 mmol)의 0℃ 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 실온까지 가온하고, 45분 동안 교반하고, 이어서 규조토를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 세정하고, 합한 여액을 물로 희석하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 3% 메탄올)는 생성물을 황갈색 포말로서 제공하였다. 수율: 836 mg, 2.49 mmol, 65%. LCMS m/z 336.1, 338.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.49 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J=11.8, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.33-3.56 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.26 (ddd, J=12, 11, 11 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 3. 8-브로모-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( C18 )의 합성.
에틸 아세테이트(10 mL) 중 C17(836 mg, 2.49 mmol), C6(281 mg, 1.99 mmol), 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 1.9 mL, 3.2 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.87 mL, 5.0 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 아세트산(1 당량)을 첨가하고, 115℃에서 5시간 동안 계속 가열하고, 이어서 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거한 후, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기 층을 실리카 겔 컬럼 상으로 로딩하고, 용리하여(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 5% 메탄올) 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 507 mg, 1.15 mmol, 58%. LCMS m/z 441.2, 443.3 [M+H]+.
단계 4. 2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴( 3 )의 합성.
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(262 mg, 0.227 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 C18(500 mg, 1.13 mmol) 및 아연 시아나이드(99%, 644 mg, 5.43 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 플라스크를 3회 배기하고, 질소로 충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 이어서 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 규조토를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하고, 합한 여액으로부터의 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 5회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배, 메틸렌 클로라이드 중 0% → 3% 메탄올)는 생성물 및 C18(324 mg, 약 1:1)을 제공하였고, 이러한 물질은 반응 조건을 다시 거쳤다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(172 mg, 0.149 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(2 mL) 중 아연 시아나이드(99%, 422 mg, 3.56 mmol) 및 C18 및 3을 함유하는 물질(324 mg)의 혼합물에 첨가하고, 반응 플라스크를 3회 배기하고, 질소로 충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 규조토를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 및 물로 세정하고, 합한 여액으로부터의 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 5회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 5% 메탄올)는 오일을 제공하였고, 다이에틸 에터로 마쇄하여 황갈색 고체를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화시켜 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 97 mg, 0.25 mmol, 22%. LCMS m/z 388.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.41 (s, 1H), 8.9-9.1 (br m, 1H), 8.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.15-5.28 (br m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.32 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.66-3.79 (br m, 2H), 2.53-2.69 (br m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23-2.4 (br m, 1H), 1.66-1.96 (br m, 2H), 1.36 (d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 4
8-클로로-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 4 )
Figure 112018036923400-pct00034
에틸 아세테이트(10 mL) 중 C15(400 mg, 1.4 mmol), (5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)아세트산(155 mg, 1.10 mmol), 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 1.0 mL, 1.7 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.48 mL, 2.8 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하여 대부분의 에틸 아세테이트를 제거하고, 이어서 아세트산으로 희석하고, 115℃까지 가열하였다. LCMS 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 판단되었을 때, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 1회 추출하고, 합한 유기 층을 실리카 겔 상에 흡착하고, 크로마토그래피하였다(용리제: 에틸 아세테이트). 생성물(405 mg)을 다이에틸 에터와 혼합하고, 2일 동안 교반하고, 이어서 고체를 여과에 의해 수집하고, 3:1 헵탄/다이에틸 에터의 혼합물로 세척하여 생성물(239 mg)을 고체로서 수득하였다. 이러한 물질은 분말 X-선 회절에 의해 결정질인 것으로 나타났다. 합한 여액을 진공 중에 농축하고, 다이에틸 에터(4 mL)와 혼합하고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 헵탄(1 mL)을 첨가하였다. 2시간 후, 헵탄(2 mL)을 다시 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 추가의 헵탄(1 mL)을 첨가하고, 한번 더 밤새 교반한 후, 존재하는 고체를 여과에 의해 단리하고, 헵탄으로 세정하여 추가적인 생성물을 수득하였다(99 mg). 총 수율: 338 mg, 0.852 mmol, 77%. LCMS m/z 397.3, 399.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: d 9.29 (s, 1H), 8.58-8.73 (br m, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.09-5.25 (br m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.30 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.65-3.79 (br m, 2H), 2.59-2.77 (br m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.47 (m, 1H), 1.73-1.88 (br m, 1H), 1.35 (d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 5
8-클로로-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 5 )
Figure 112018036923400-pct00035
Figure 112018036923400-pct00036
단계 1. 에틸 (5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아세테이트( C19 )의 합성.
본 실험을 2개의 동일한 회분으로 수행하였다. 에탄올(1.2 L) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(39.3 g, 566 mmol)의 0℃ 혼합물에 트라이에틸아민(86 g, 850 mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 에틸 시아노아세테이트(32 g, 280 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 추가의 트라이에틸아민(86 g, 850 mmol) 및 이어서 아세트산 무수물(89.5 g, 877 mmol)을 도입하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 이 지점에서, 2개의 회분을 합하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(1 L)와 염산(1 M, 500 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 100 mL); 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(1 L)으로 pH가 7에 도달할 때까지 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% → 20% 에틸 아세테이트)는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 수율: 20.0 g, 118 mmol, 21%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2. (5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아세트산( C20 )의 합성.
C19(4.30 g, 25.3 mmol) 및 염산(2 M, 50 mL, 100 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 이어서 2일 동안 50℃까지 가온하였다. 농축 염산(2 mL)을 첨가하고, 50℃에서 66시간 동안 계속 가열하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 진공 중에 약 10 mL의 부피까지 농축하였다. 이를 다이클로로메탄으로 8회 추출하고, 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.85 g, 20.1 mmol, 79%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.43 (br s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
단계 3. 8-클로로-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 5 )의 합성.
에틸 아세테이트(10 mL) 중 C15(770 mg, 2.64 mmol), C20(300 mg, 2.11 mmol), 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 2.0 mL, 3.4 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.92 mL, 5.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 및 이어서 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 추가의 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 2.0 mL, 3.4 mmol)를 도입하고, 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하여 과반수의 에틸 아세테이트를 제거하고, 이어서 아세트산으로 희석하고, 밤새 100℃까지 가열하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고; 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 규조토 상에 흡착시키고, 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피하였다(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 5% 메탄올). 생성물(739 mg)을 다이에틸 에터(7 mL)로 혼합하고, 2일 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 3:1 헵탄/다이에틸 에터로 세정하여 생성물을 회백색 고체(329 mg)로서 수득하였다. 합한 여액을 진공 중에 농축하고, 다이에틸 에터(3 mL)에 용해시키고, 2일 동안 교반하였다. 3:1 헵탄/다이에틸 에터에 의한 필터 케이크의 여과 및 세척은 추가 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다. 합한 수율: 390 mg, 0.98 mmol, 46%. LCMS m/z 398.2, 400.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.29 (s, 1H), 8.56-8.78 (br m, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 4.94-5.17 (br m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28-4.39 (m, 1H), 3.63-3.81 (br m, 2H), 2.67-2.88 (br m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.38-2.6 (br m, 1H), 1.80-2.08 (br m, 2H), 1.38 (d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 5와 비교하면, 실시예 5의 거울상 이성질체(실시예 51)는 상당히 덜 효능 있는 것으로 증명되었다(생물학적 활성 데이터에 대한 표 3 참고). 본원에 기술된 분리된 거울상 이성질체의 절대 배열은 이러한 2개의 화합물에 따른 이들의 상대적인 생물학적 활성을 기준으로 할당되었다.
실시예 6
8-브로모-1-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸]-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 6 )
Figure 112018036923400-pct00037
단계 1. 6-브로모-N-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸]-3-니트로퀴놀린-4-아민( C21 )의 합성.
트라이에틸아민(364 mg, 3.60 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 6-브로모-4-클로로-3-니트로퀴놀린(515 mg, 1.79 mmol) 및 (1S,3R)-3-플루오로사이클로펜탄아민(250 mg, 2.4 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 20 mL); 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 439 mg, 1.24 mmol, 69%. LCMS m/z 355.6 [M+H]+.
단계 2. 6-브로모-N 4 -[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸]퀴놀린-3,4-다이아민( C22 )의 합성.
메탄올(50 mL) 및 아세토니트릴(10 mL) 중 C21(500 mg, 1.4 mmol)의 혼합물에 플래티넘(IV) 옥사이드(50 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고, 수소로 3회 퍼징하고, 이어서 반응 혼합물을 수소의 볼룬 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 필터 케이크를 아세토니트릴(3 x 10 mL)로 세척하고, 합한 여액을 진공 중에 농축하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 400 mg, 1.2 mmol, 86%. LCMS m/z 323.8 [M+H]+.
단계 3. 8-브로모-1-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸]-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 6 )의 합성.
1,1,1-트라이에톡시에탄(5 mL) 중 C22(90 mg, 0.28 mmol) 및 아세트산(촉매량)의 용액을 110℃에서 밤새 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 역상 HPLC(컬럼: YMC-액터스 트라이아트(Actus Triart) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25% → 45% B)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 30.2 mg, 86.7 μmol, 31%. LCMS m/z 350.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.22 (s, 1H), 8.69-8.73 (m, 1H), 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.40-5.53 (m, 1.5H), 5.31-5.38 (m, 0.5H), 2.8-2.96 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.01-2.5 (m, 5H).
실시예 7
1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘( 7 )
Figure 112018036923400-pct00038
단계 1. 3-니트로-1,5-나프티리딘-4-올( C23 )의 합성.
농축 질산(1.5 mL)을 농축 황산(4.5 mL) 중 1,5-나프티리딘-4-올(600 mg, 4.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물에 붓고, 빙욕에서 냉각하고, 수성 암모늄 하이드록사이드를 첨가하여 6 내지 7의 pH로 조정하였다. 생성된 혼합물을 빙욕에서 10분 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 수집한 고체를 물로 세척하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.60 g, 3.1 mmol, 76%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.96 (s, 1H), 8.55-8.60 (m, 1H), 7.98 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H).
단계 2. 4-클로로-3-니트로-1,5-나프티리딘( C24 )의 합성.
인 옥시클로라이드(624 mg, 4.08 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 C23(0.60 g, 3.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 얼음 물(80 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물(30 mL)로 세척하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.36 g, 1.7 mmol, 55%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.50 (s, 1H), 9.28 (dd, J=4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H).
단계 3. N-(2,4-다이메톡시벤질)-N-(시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-니트로-1,5-나프티리딘-4-아민( C25 )의 합성.
트라이에틸아민(580 mg, 5.7 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 C24(600 mg, 2.9 mmol) 및 P1(761 mg, 2.87 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% → 40% 에틸 아세테이트)는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 1.0 g, 2.3 mmol, 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.96 (s, 1H), 8.90 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.16-6.20 (m, 2H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.56 (AB 사중선, J AB=16.1 Hz, ΔνAB=18.6 Hz, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.25-2.34 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H).
단계 4. N-(시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-니트로-1,5-나프티리딘-4-아민( C26 )의 합성.
C25(1.0 g, 2.3 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(20 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(100 mL)을 첨가하여 잔사의 pH를 7 내지 8로 조정한 후, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.60 g, 2.1 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: d 9.41 (br s, 1H), 8.83 (dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (br dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.11 (br dd, J=12, 4 Hz, 1H), 3.59-3.69 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H).
단계 5. N 4 -(시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-나프티리딘-3,4-다이아민( C27 )의 합성.
테트라하이드로퓨란(10 mL) 및 물(5 mL) 중 C26(600 mg, 2.1 mmol)의 현탁액에 아연 더스트(677 mg, 10.4 mmol) 및 암모늄 클로라이드(551 mg, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 40분 동안 교반하고, 이어서 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.40 g, 1.5 mmol, 71%. LCMS m/z 259.0 [M+H]+.
단계 6. N-{4-[(시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노]-1,5-나프티리딘-3-일}-2-(1,3-티아졸-4-일)아세트아미드( C28 )의 합성.
1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI, 250 mg, 1.54 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(3 mL) 중 C27(200 mg, 0.77 mmol) 및 1,3-티아졸-4-일아세트산(138 mg, 0.964 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하고, 이어서 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 생성물을 수득하고, 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS m/z 384.2 [M+H]+.
단계 7. 1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘( 7 ) 및 1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘( C29 )의 합성.
화합물 C28(이전 단계로부터, 295 mg, ≤ 0.77 mmol) 및 아세트산(2 mL)을 밀봉된 관에서 합하고, 마이크로파 반응기에서 155℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 역상 HPLC(컬럼: YMC-액터스 트라이아트 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 23% → 43% B)로 정제하여 생성물의 라세미체 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 25 mg, 68 μmol, 2 단계에 걸쳐 9%. 성분 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OD-3, 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 메탄올; 구배: 5% → 40% B)로 분리하였다.
실시예 7의 제2-용리 거울상 이성질체를 황색 고체로서 단리하였다. 수율: 9.0 mg, 25 μmol, 2 단계에 걸쳐 3%. 체류 시간: 6.37분(분석 컬럼: 키랄셀 OD-3, 4.6 x 150 mm, 3 μm; 상기한 바와 동일한 구배; 유량: 1.5 mL/분). LCMS m/z 366.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.26 (s, 1H), 9.05 (d, J=1.9 Hz, 1H), 9.02 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 4.86-5.05 (br m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.44-3.60 (m, 2H), 3.13-3.3 (br m, 1H), 2.85-3.07 (br m, 1H), 1.31-1.55 (br m, 2H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H).
거울상 이성질체 C29가 먼저 용리되었고, 또한 황색 고체로서 단리되었다. 수율: 6.5 mg, 18 μmol, 2 단계에 걸쳐 2%. 체류 시간: 동일한 분석용 HPLC 시스템을 사용하여 6.16분. LCMS m/z 366.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.26 (s, 1H), 9.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.02 (dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 4.86-5.05 (br m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.44-3.60 (m, 2H), 3.14-3.28 (br m, 1H), 2.86-3.08 (br m, 1H), 1.31-1.56 (br m, 2H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 8
8-클로로-2-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일메틸)-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 8 )
Figure 112018036923400-pct00039
단계 1. 에틸 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일아세테이트( C30 )의 합성.
무수 에탄올(50 mL) 중 1,3,4-티아다이아졸-2-아민(3.0 g, 30 mmol) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트(7.4 g, 45 mmol)의 용액을 환류 하에 24시간 동안 가열하고, 이어서 반응 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 10% 염산에 용해시키고, 클로로포름(3 x 50 mL)으로 세척하고; 이어서 수성 층을 나트륨 바이카보네이트로 중화시키고, 클로로포름(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.0 g, 4.7 mmol, 16%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.51 (s, 1H), 7.80 (t, J=0.7 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.77 (d, J=0.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2. 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일아세트산( C31 )의 합성.
염산(5 mL) 중 C30(1.0 g, 4.7 mmol)의 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄(10 mL)으로 세척하여 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 1 g, 정량적. LCMS m/z 184.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.40 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 3.79 (br s, 2H).
단계 3. 8-클로로-2-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일메틸)-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 8 )의 합성.
N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중 C15(850 mg, 2.91 mmol) 및 C31(640 mg, 3.5 mmol)의 혼합물에 N,N-다이이소프로필에틸아민(828 mg, 6.41 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 5.5 g, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 이어서 물(50 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(150 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 10:1 다이클로로메탄/메탄올)는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 372 mg, 0.848 mmol, 29%. LCMS m/z 438.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.29 (s, 1H), 8.60-8.75 (br m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 5.29-5.42 (m, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.30 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.65-3.80 (br m, 2H), 2.61-2.82 (br m, 1H), 2.34-2.54 (br m, 1H), 1.71-1.97 (br m, 2H), 1.35 (d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 9
{8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}아세토니트릴( 9 )
Figure 112018036923400-pct00040
에틸 아세테이트(8 mL) 중 C15(280 mg, 0.96 mmol), 시아노아세트산(65.3 mg, 0.768 mmol), 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(635 mg, 2.00 mmol, 에틸 아세테이트 중 50% 용액) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.34 mL, 2.0 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 1.0 mL, 1.7 mmol)로 처리하고, 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 추가의 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 50% → 100% 에틸 아세테이트)는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 159 mg, 0.466 mmol, 61%. LCMS m/z 341.2, 343.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.30 (s, 1H), 8.5-8.8 (v br m, 1H), 8.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.8-5.1 (v br m, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.73-3.86 (m, 2H), 2.35-2.95 (v br m, 2H), 2.05-2.29 (br m, 2H), 1.41 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 10
8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)(4- 2 H)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 10 )
Figure 112018036923400-pct00041
단계 1. 8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( C32 )의 합성.
에틸 아세테이트(14 mL) 중 C15(889 mg, 3.05 mmol), 1,3-티아졸-4-일아세트산(438 mg, 2.44 mmol), 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 2.3 mL, 3.9 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.1 mL, 6.3 mmol)의 혼합물을 1시간 45분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 아세트산(30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 66시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 5% 메탄올) 후, 깨끗한 분획으로부터 수득한 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 활성탄으로 처리하고, 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 다이에틸 에터)로 정제하여 생성물을 백색 포말로서 수득하였다. 수율: 584 mg, 1.46 mmol, 60%. LCMS m/z 399.2, 401.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: d 9.29 (s, 1H), 8.80-8.83 (m, 1H), 8.58-8.71 (br m, 1H), 8.22 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 5.20-5.34 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.29 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.60-3.76 (br m, 2H), 2.60-2.80 (br m, 1H), 2.33-2.51 (br m, 1H), 1.7-1.87 (br m, 1H), 1.34 (d, J=6.0 Hz, 3H).
단계 2. 8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 5-옥사이드( C33 )의 합성.
3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA, 547 mg, 3.17 mmol)을 다이클로로메탄(12 mL) 중 C32(972 mg, 2.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(30 mL)으로 처리하고, 추가로 20분 동안 교반하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 5% 메탄올)는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 1.0 g, 2.4 mmol, 98%. LCMS m/z 415.3, 417.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: d 9.05 (d, J=9.4 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63-8.76 (br m, 1H), 7.70 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1H), 5.23-5.36 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.30 (dd, J=12.1, 5.1 Hz, 1H), 3.61-3.80 (m, 2H), 2.53-2.71 (br m, 1H), 2.25-2.42 (br m, 1H), 1.78-1.93 (br m, 1H), 1.65-1.78 (br m, 1H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 3. 4,8-다이클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( C34 )의 합성.
인 옥시클로라이드(98%, 0.17 mL, 1.8 mmol)를 클로로포름(4 mL) 중 C33(300 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 70℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 물 및 다이클로로메탄의 교반 혼합물에 붓고, 20분 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하여 혼합물을 염기성화시키고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 1회 추출하고, 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 50% → 100% 에틸 아세테이트)는 생성물을 백색 포말로서 제공하였다. 수율: 290 mg, 0.669 mmol, 93%. LCMS m/z 433.2, 435.2, 437.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56-8.67 (br m, 1H), 8.07 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.29 (br m, 1H), 5.23-5.35 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.26 (dd, J=11.9, 4.9 Hz, 1H), 3.57-3.72 (m, 2H), 2.53-2.74 (br m, 1H), 2.26-2.46 (br m, 1H), 1.69-1.83 (br m, 1H), 1.55-1.69 (br m, 1H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 4. 8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)(4- 2 H)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 10 )의 합성.
화합물 C34(45 mg, 0.10 mmol)를 (2H4)아세트산(0.5 mL) 중 아연 더스트(98%, 55.5 mg, 0.832 mmol)와 합하고, 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 처리하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 아세트산(2 mL)과 혼합하고, 10분 동안 100℃까지 가열하고, 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 1회 추출하고, 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트, 및 이어서 다이클로로메탄 중 0% → 5% 메탄올의 구배)는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 10.1 mg, 25.3 μmol, 25%. 이러한 물질은 1H NMR 분석에 의해 혼입된 약 85% 중수소를 나타냈다. LCMS m/z 400.3, 402.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: d 9.29 (잔류하는 프로티오 피크), 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.59-8.70 (br m, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 5.20-5.33 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.29 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.61-3.75 (br m, 2H), 2.61-2.79 (br m, 1H), 2.33-2.52 (br m, 1H), 1.70-1.85 (br m, 1H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 11
8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 11 )
Figure 112018036923400-pct00042
N,N-다이이소프로필에틸아민(828 mg, 6.41 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 5.5 g, 8.7 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중 C15(850 mg, 2.91 mmol) 및 (4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산(493 mg, 3.49 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 이어서 물(50 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(150 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 역상 HPLC(컬럼: YMC-액터스 트라이아트 C18, 5 μm; 이동상 A: 0.225% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 용리제: 42% B)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 340 mg, 0.86 mmol, 30%. LCMS m/z 396.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.31 (s, 1H), 8.58-8.72 (br m, 1H), 8.23 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.30-5.42 (m, 1H), 4.29 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.68-3.81 (m, 2H), 2.56-2.74 (br m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.3-2.46 (br m, 1H), 1.43-1.90 (2 br m, 2H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 모호함), 1.34 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 11의 다른 합성
8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 11 )
Figure 112018036923400-pct00043
C15(500 mg, 1.71 mmol) 및 (4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산(247 mg, 1.75 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 이어서 톨루엔(5.7 mL)과 혼합하였다. N,N-다이이소프로필에틸아민(0.30 mL, 1.72 mmol) 및 이어서 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 1.48 mL, 2.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70분 동안 70℃까지 가열하였고, 이때 LCMS 분석은 출발 물질의 소비 및 약 2:1 비의 중간체 아미드:11을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 10% 메탄올)는 생성물을 고체로서 제공하였다. 수율: 585 mg, 1.47 mmol, 86%. LCMS m/z 397.4 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.30 (s, 1H), 8.55-8.73 (br m, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.43-7.50 (br m, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.29-5.42 (m, 1H), 4.29 (br dd, J=12.1, 4.7 Hz, 1H), 3.65-3.81 (m, 2H), 2.54-2.75 (br m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24-2.47 (br m, 1H), 1.43-1.75 (br m, 2H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 93
8-클로로-1-(시스-3-플루오로사이클로펜틸)-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT-1( 93 )
Figure 112018036923400-pct00044
단계 1. 6-클로로-N-(시스-3-플루오로사이클로펜틸)-3-니트로퀴놀린-4-아민( C53 )의 합성.
N,N-다이이소프로필에틸아민(8.33 mL, 47.8 mmol)을 아세토니트릴(80 mL) 중 C13(3.32 g, 13.7 mmol) 및 P3(2.00 g, 14.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 6시간 동안 55℃까지 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 수성 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가한 후, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 40% 에틸 아세테이트)는 생성물을 고체로서 제공하였다. 수율: 3.78 g, 12.2 mmol, 89%. LCMS m/z 310.3 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.79 (br d, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), [5.38-5.43 (m) 및 5.25-5.30 (m), 총 1H], 4.71-4.80 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.27-2.43 (m, 3H), 2.15-2.27 (m, 1H), 1.87-2.08 (m, 1H).
단계 2. 6-클로로-N 4 -(시스-3-플루오로사이클로펜틸)퀴놀린-3,4-다이아민( C54 )의 합성.
아연(8.66 g, 132 mmol)을 하나의 분획으로 메탄올(64 mL) 및 농축 암모늄 하이드록사이드(64 mL) 중 C53(4.00 g, 12.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온으로 2시간 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 패드를 다이클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 진공 중에 농축하고; 잔사를 물로 희석하고, 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 60% 에틸 아세테이트, 및 이어서 100% 에틸 아세테이트), 및 다이에틸 에터에 의한 후속 마쇄는 생성물을 고체로서 제공하였다. 수율: 1.68 g, 6.01 mmol, 47%. LCMS m/z 280.4 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), [5.36-5.41 (m) 및 5.23-5.28 (m), J HF=54 Hz, 총 1H], 4.16-4.26 (m, 1H), 3.81-3.92 (m, 3H), 1.78-2.34 (m, 6H).
단계 3. 8-클로로-1-(시스-3-플루오로사이클로펜틸)-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT-1( 93 ) 및 8-클로로-1-(시스-3-플루오로사이클로펜틸)-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT-2( C55 )의 합성.
N,N-다이이소프로필에틸아민(0.280 mL, 1.61 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 0.958 mL, 1.61 mmol)를 에틸 아세테이트(3.2 mL) 중 C54(150 mg, 0.536 mmol) 및 (4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산(75.7 mg, 0.536 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 5% 메탄올), 및 이어지는 소량의 에틸 아세테이트를 함유하는 헵탄에 의한 마쇄는 93 및 C55의 혼합물을 회백색 고체로서 제공하였다. 라세미체 생성물의 수율: 148 mg, 0.384 mmol, 72%. 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 페노메넥스 룩스 아밀로즈-1, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소/(1:1 아세토니트릴/메탄올)]를 사용하여 성분 거울상 이성질체를 분리하였다. 제1-용리 거울상 이성질체를 다이에틸 에터로 마쇄하여 93을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 52 mg. 0.135 mmol, 분리에 대해 35%. LCMS m/z 385.4 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.31 (s, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 5.99 (AB 사중선, J AB=15.6 Hz, ΔνAB=11.0 Hz, 2H), [5.43-5.56 (m) 및 5.32-5.38 (m), 총 2H], 2.42-2.78 (m, 4H), 2.33 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.98-2.18 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H).
제2-용리 거울상 이성질체는 C55였고, 또한 다이에틸 에터에 의한 마쇄 후에 백색 고체로서 단리되었다. 수율: 58 mg, 0.151 mmol, 분리에 대해 39%. LCMS m/z 385.4 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.31 (s, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 5.99 (AB 사중선, J AB=15.6 Hz, ΔνAB=11.0 Hz, 2H), [5.43-5.56 (m) 및 5.32-5.38 (m), 총 2H], 2.42-2.77 (m, 4H), 2.33 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.98-2.18 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H).
실시예 94
1-[시스-3-플루오로사이클로펜틸]-2-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, ENT-1( 94 )
Figure 112018036923400-pct00045
단계 1. 4-[(시스-3-플루오로사이클로펜틸)아미노]-3-니트로퀴놀린-6-카보니트릴( C56 )의 합성.
C53(6.00 g, 19.4 mmol), 칼륨 페로시아나이드(II) 트라이하이드레이트(4.09 g, 9.68 mmol), [(2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트(tBuXPhos Pd G3 전촉매; 769 mg, 0.968 mmol) 및 다이-tert-부틸[2',4',6'-트라이(프로판-2-일)바이페닐-2-일]포스판(411 mg, 0.968 mmol)의 혼합물을 함유하는 반응 용기를 배기하고, 질소로 충전하였다. 이러한 배기 사이클을 2회 반복하고, 이어서 1,4-다이옥산(격렬한 교반 하에 2시간 동안 질소를 발포시킴으로써 사전에 탈기됨; 39 mL) 및 수성 칼륨 아세테이트 용액(0.0625 M, 탈기된 탈이온수를 사용하여 제조됨; 38.7 mL, 2.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 100℃ 오일욕에 위치시키고, 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 오일욕으로부터 제거하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL) 및 다이클로로메탄(100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄 및 헵탄으로 마쇄하고, 생성된 고체를 다이클로로메탄/헵탄으로부터 재결정화시켜 생성물을 고체로서 제공하였다. 수율: 4.70 g, 15.6 mmol, 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.98-10.09 (br m, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, AB 사중선의 절반, J=8.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), [5.42-5.46 (m) 및 5.29-5.33 (m), 총 1H], 4.71-4.80 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.29-2.46 (m, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 1H).
단계 2. 3-아미노-4-[(시스-3-플루오로사이클로펜틸)아미노]퀴놀린-6-카보니트릴( C57 )의 합성.
아연(4.46 g, 66.4 mmol)을 하나의 분획으로 메탄올(33 mL) 및 농축 암모늄 하이드록사이드(33 mL) 중 C56(2.00 g, 6.63 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 다이클로로메탄 및 소량의 메탄올로 세정하고, 합한 여액을 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액의 1:1 혼합물로 희석하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 30분 동안 다이에틸 에터에 의한 잔사의 마쇄는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.49 g, 5.51 mmol, 83%. LCMS m/z 271.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.58 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), [5.39-5.44 (m) 및 5.26-5.30 (m), J HF=53 Hz, 총 1H], 4.23-4.33 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 1H), 3.91 (br s, 2H), 2.20-2.36 (m, 1H), 2.04-2.18 (m, 2H), 1.81-2.03 (m, 3H).
단계 3. 1-[시스-3-플루오로사이클로펜틸]-2-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, ENT-1( 94 ) 및 1-[시스-3-플루오로사이클로펜틸]-2-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, ENT-2( C58 )의 합성.
N,N-다이이소프로필에틸아민(0.374 mL, 2.15 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 1.28 mL, 2.15 mmol)를 에틸 아세테이트(4.4 mL) 중 C57(200 mg, 0.740 mmol) 및 (4-메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산(100 mg, 0.714 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 5% 메탄올), 및 이어지는 다이에틸 에터에 의한 마쇄는 94 및 C58의 혼합물을 회백색 고체로서 제공하였다. 라세미체 물질의 수율: 203 mg, 0.542 mmol, 76%. 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소/(0.2% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 에탄올)]를 사용하여 이의 성분 거울상 이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상 이성질체는 94였고, 백색 고체로서 단리되었다. 수율: 78 mg, 0.21 mmol, 분리에 대해 39%. LCMS m/z 375.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.43 (s, 1H), 8.94-9.00 (m, 1H), 8.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.53-5.65 (m, 1H), [5.47-5.53 (m) 및 5.34-5.40 (m), J HF=54 Hz, 총 1H], 2.43-2.70 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.92-2.14 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H).
제2-용리 화합물(또한 백색 고체로서 수득됨)은 C58였다. 수율: 91 mg, 0.24 mmol, 분리에 대해 44%. LCMS m/z 375.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.43 (s, 1H), 8.95-9.00 (m, 1H), 8.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.52-5.65 (m, 1H), [5.48-5.53 (m) 및 5.34-5.40 (m), J HF=54 Hz, 총 1H], 2.43-2.70 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.92-2.14 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H).
실시예 95
2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴( 95 )
Figure 112018036923400-pct00046
Figure 112018036923400-pct00047
단계 1. 5-시아노-2-{[(E)-2-니트로에텐일]아미노}벤조산( C59 )의 합성.
본 실험은 2개의 동일한 회분으로 실행되었다(주의: 본 반응은 고도로 강력한 반응물 및 중간체에 기인하여 1 g 초과의 규모로 수행되어서는 안 된다. 적절한 안전 예방책 및 블라스트 쉴드의 사용이 필수적이다). 니트로메탄(4.71 g, 77.2 mmol)을 물(25 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(3.95 g, 98.8 mmol)의 용액에 적가 방식으로 첨가하고, 생성된 용액을 5분에 걸쳐 45℃까지 가열하고, 이어서 수욕에서 냉각하고, 용액의 pH가 산성이 될 때까지 농축 염산(12 M, 10 mL)으로 처리하였다. 이어서, 25℃에서 물(50 mL), 아세톤(10 mL) 및 농축 염산(12 M, 50 mL) 중 2-아미노-5-시아노벤조산(5.0 g, 31 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이때 2개의 회분을 합하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 수집한 고체를 물로 세척하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR의 분석으로부터, 생성물은 회전 이성질체의 혼합물로서 존재하는 것으로 추정되었다. 수율: 13.8 g, 59.2 mmol, 95%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d [13.15 (s) 및 13.12 (s), 총 1H], 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07-8.15 (m, 2H), 7.92 (d, AB 사중선의 절반, J=9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=6.0 Hz, 1H).
단계 2. 4-하이드록시-3-니트로퀴놀린-6-카보니트릴( C60 )의 합성.
칼륨 카보네이트(39.1 g, 283 mmol)를 아세트산 무수물(200 mL) 중 C59(22.0 g, 94.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃까지 가열한 후, 여과하고, 수집한 물질을 tert-부틸 메틸 에터(100 mL) 및 물(400 mL)로 세척하고, 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 17.0 g, 79.0 mmol, 84%. LCMS m/z 215.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.14 (s, 1H), 8.55 (dd, J=2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.5, 0.5 Hz, 1H).
단계 3. 4-클로로-3-니트로퀴놀린-6-카보니트릴( C61 )의 합성.
생성물로의 C60의 전환은 실시예 1에서 C7로부터 C8의 합성에 대해 기술된 방법을 사용하여 수행되었다. 생성물을 갈색 고체로서 단리하였다. 수율: 9.1 g, 39 mmol, 86%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.26 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
단계 4. 4-{(2,4-다이메톡시벤질)[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}-3-니트로퀴놀린-6-카보니트릴( C62 )의 합성.
아세토니트릴(80 mL) 중 C61(8.81 g, 37.7 mmol)의 용액에 P2(11.0 g, 41.5 mmol), 및 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민(5.85 g, 45.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 진공 중에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 4:1 석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 천천히 고형화되는 점성 주황색 오일로서 수득하였다. 수율: 15.0 g, 32.4 mmol, 86%. LCMS m/z 313.0 [M-(2,4-다이메톡시벤질)+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.18 (s, 1H), 8.55 (br dd, J=1.3, 1 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.24-6.30 (m, 2H), 4.33 (br AB 사중선, J AB=14.5 Hz, ΔνAB=12 Hz, 2H), 3.76-3.92 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H, 추정치; 물 피크에 의해 크게 모호해짐), 1.83-2.00 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3H).
단계 5. 4-{[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}-3-니트로퀴놀린-6-카보니트릴( C63 )의 합성.
다이클로로메탄(150 mL) 중 C62(15.0 g, 32.4 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(18.5 g, 162 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 20 mL의 부피까지 농축하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(200 mL)으로 처리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(3 x 150 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.68 g, 18.2 mmol, 56%. LCMS m/z 313.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.06-9.09 (m, 2H), 8.30 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, AB 사중선의 절반, J=8.8 Hz, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.69-3.82 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H, 추정치; 물 피크에 의해 크게 모호해짐), 1.87-2.03 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3H).
단계 6. 3-아미노-4-{[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}퀴놀린-6-카보니트릴( C64 )의 합성.
에탄올(60 mL) 및 물(15 mL)을 C63(5.68 g, 18.2 mmol), 철(10.2 g, 183 mmol) 및 암모늄 클로라이드(9.73 g, 182 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃까지 가열하고, 이어서 에탄올(100 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축하고, 생성된 고체를 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(100 mL)과 다이클로로메탄(300 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 4.73 g, 16.8 mmol, 92%. LCMS m/z 282.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 1H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H).
단계 7. 2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴( 95 )의 합성.
2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 1.8 g, 2.8 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(439 mg, 3.40 mmol)을 실온(18℃)에서 에틸 아세테이트(5 mL) 중 C64(320 mg, 1.13 mmol) 및 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)아세트산(192 mg, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2.5일 동안 가열한 후, 실온(18℃)까지 냉각하고, 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(40 mL)과 에틸 아세테이트(6 x 40 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 진공 중에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 8% 메탄올)로 정제하여 갈색 검을 수득하였고, 석유 에터 및 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1, 30 mL)로 마쇄하였다. 생성된 고체를 석유 에터 및 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1, 10 mL) 및 이어서 석유 에터(10 mL)로 세척하여 생성물을 갈색을 띤 고체로 수득하였다. 수율: 160 mg, 0.413 mmol, 37%. LCMS m/z 388.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.40 (s, 1H), 8.80-9.15 (br m, 1H), 8.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.99-5.25 (br m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.35 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.65-3.83 (m, 2H), 2.51-2.78 (br m, 1H), 2.22-2.48 (br m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.75-2.19 (br m, 2H), 1.38 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 96
2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, 포름에이트 염( 96 )
Figure 112018036923400-pct00048
단계 1. N-(6-시아노-4-{[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}퀴놀린-3-일)-2-(5-메톡시피리딘-2-일)아세트아미드( C65 )의 합성.
N,N-다이메틸아세트아미드 중 C64의 용액(0.1 M, 1.0 mL, 100 μmol)을 (5-메톡시피리딘-2-일)아세트산(25 mg, 150 μmol)에 첨가하였다. N,N-다이이소프로필에틸아민(50 μL, 300 μmol) 및 이어서 비스(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(BOP-Cl, 38.1 mg, 150 μmol)를 첨가하고, 반응 바이알을 캐핑하고, 30℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 스피드백(Speedvac: 등록상표) 농축기를 사용하여 용매를 제거하고, 잔사를 세척하고, 에틸 아세테이트(3 x 1.5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 생성물을 수득하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, 포름에이트 염( 96 )의 합성.
아세트산(1 mL)을 C65(이전 단계로부터, ≤100 μmol)에 첨가하고, 반응 바이알을 캐핑하고, 80℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 역상 HPLC(컬럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 20% → 50% B)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 4.0 mg, 8.7 μmol, 2 단계에 걸쳐 9%. LCMS m/z 414 [M+H]+. 체류 시간: 분석용 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트라이플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트라이플루오로아세트산; 구배: 0.6분에 걸쳐 1% → 5% B; 3.4분에 걸쳐 5% → 100% B; 유량: 0.8 mL/분)를 통해 2.44분.
실시예 97
1-[(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴( 97 )
Figure 112018036923400-pct00049
N,N-다이이소프로필에틸아민(0.387 mL, 2.22 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 1.32 mL, 2.22 mmol)를 에틸 아세테이트(4.4 mL) 중 C57(200 mg, 0.740 mmol) 및 C6(104 mg, 0.737 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 추가의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트), 및 이어지는 다이에틸 에터에 의한 마쇄는 97 및 C66의 혼합물을 회백색 고체로서 제공하였다. 라세미체 생성물의 수율: 141 mg, 0.376 mmol, 51%. 이러한 물질을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 페노메넥스 룩스 아밀로즈-1, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소/에탄올)에 의해 이의 성분 거울상 이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상 이성질체는 백색 고체로서 수득된 97였다. 수율: 63.4 mg, 0.169 mmol, 분리에 대해 45%. LCMS m/z 376.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.40 (s, 1H), 8.92-8.97 (m, 1H), 8.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), [5.48-5.54 (m) 및 5.32-5.44 (m), 총 2H], 4.53 (s, 2H), 2.46-2.76 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.92-2.15 (m, 2H). 동일한 방식으로 합성되고 단리된 97의 샘플은 특이적인 회전 [α] - 42.0°(c 0.105, 다이클로로메탄)을 제공하였다.
X-선 구조 측정(하기 참고)을 헵탄/에틸 아세테이트로부터 결정화된 97의 샘플에 대해 수행하였고; 이것은 사이클로펜탄 고리 상의 질소 및 불소 원자의 시스-배열의 확인을 제공하였다. 97의 지시된 절대 입체화학은 하기 기술된 실시예 97의 다른 합성으로부터 강하게 추론되고; 시약 C49의 절대 배열은 이의 전구체 P4의 절대 배열과 동일할 것이고, 이는 제조예 P4의 효소적 합성을 기준으로 예측된다.
제2-용리 거울상 이성질체(또한 백색 고체로서 단리됨)는 C66, 1-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴였다. 수율: 65.3 mg, 0.174 mmol, 분리에 대해 46%. LCMS m/z 376.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.40 (s, 1H), 8.92-8.97 (m, 1H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), [5.48-5.54 (m) 및 5.32-5.44 (m), 총 2H], 4.53 (s, 2H), 2.45-2.76 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.92-2.15 (m, 2H). 동일한 방식으로 합성되고 단리된 C66의 샘플은 특이적인 회전 [α] + 21.4°(c 0.180, 다이클로로메탄)을 제공하였다.
97 의 단결정 X-선 구조 측정
단결정 X-선 분석
데이터 수집을 -150℃에서 브루커 아펙스 상에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다.
구조는 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하는 직접적인 방법에 의해 비대칭 단위 당 2개의 분자인 삼사정계 클래스 스페이스 기 P1로 해석되었다. 이어서, 구조를 풀-매트릭스 최소자승법에 의해 정련하였다. 이방성 치환 매개변수를 사용하여 모든 비-수소 원자를 발견하고 정련하였다.
나머지 수소 원자는 계산된 위치에 위치하였고, 이의 담체 원자에 위치할 수 있다. 최종 정련은 모든 수소 원자에 대한 등방성 치환 매개변수를 포함하였다.
유사한 방법(문헌[Hooft, 2008])을 사용하는 절대 구조의 분석은 PLATON(문헌[Spek, 2003])을 사용하여 수행하였다. 상기 분석은 프리델(Friedel) 쌍의 약한 강도에 기인하여 이러한 경우의 절대 배열을 측정할 수 없다.
최종 R-인덱스는 7.5%였다. 최종 차이 푸리에는 빠지거나 잘못 위치한 전자 밀도가 없음을 나타냈다.
적절한 결정, 데이터 수집 및 정련 정보는 표 F에 요약된다. 원자 배위, 결합 길이, 결합 각도 및 치환 매개변수는 표 G, H 및 J에 열거된다.
소프트웨어 및 참고문헌
문헌[SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997].
문헌[PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13].
문헌[MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457].
문헌[OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341].
문헌[R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103].
문헌[H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881].
[표 F]
Figure 112018036923400-pct00050
[표 G]
Figure 112018036923400-pct00051
Figure 112018036923400-pct00052
Figure 112018036923400-pct00053
[표 H]
Figure 112018036923400-pct00054
Figure 112018036923400-pct00055
Figure 112018036923400-pct00056
Figure 112018036923400-pct00057
Figure 112018036923400-pct00058
Figure 112018036923400-pct00059
[표 J]
Figure 112018036923400-pct00060
Figure 112018036923400-pct00061
Figure 112018036923400-pct00062
실시예 97의 다른 합성
1-[(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴( 97 )
Figure 112018036923400-pct00063
단계 1. (1R,3S)-3-플루오로사이클로펜탄아민, 하이드로클로라이드 염( C49 )의 합성.
화합물 P4(상기 P4의 다른 제조예로부터, 250 mg, 1.05 mmol)를 메탄올 중 수소 클로라이드의 용액(1.25 M, 12.6 mL, 15.8 mmol)에 용해시켰다. 탄소 상 팔라듐(10%, 250 mg)을 첨가하고, 반응 용기를 질소로 3회 100 psi까지 가압하고, 이어서 수소로 3회 40 psi까지 가압하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온 및 40 psi에서 밤새 수소화시키고, 이어서 질소로 3회 퍼징하고, P4(270 mg, 1.14 mmol) 상에서 수행된 유사한 반응과 조합하였다. 혼합물을 폴리에틸렌 필터를 통해 여과한 후, 여액을 진공 중에 농축하고, 톨루엔으로 1회 공비(azeotroping)시키고, 헵탄으로 2회 세척하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 315 mg, 정량적으로 추정됨. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d [5.24-5.29 (m) 및 5.11-5.16 (m), J HF=53 Hz, 총 1H], 3.67-3.77 (br m, 1H), 2.35 (dddd, J=35.9, 15.6, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 1.79-2.27 (m, 5H).
단계 2. 6-클로로-N-[(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]-3-니트로퀴놀린-4-아민( C67 )의 합성.
실시예 93에서 C13으로부터의 C53의 합성에 대해 기술된 방법을 사용하여 C13과 C49의 반응을 수행하였다. 이러한 경우, 실리카 겔 크로마토그래피로부터 정제된 물질을 다이클로로메탄/헵탄으로부터 결정화시켜 생성물을 고체로서 제공하였다. 수율: 685 mg, 2.21 mmol, 89%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.80 (br d, J=7 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), [5.38-5.43 (m) 및 5.25-5.30 (m), J HF=53 Hz, 총 1H], 4.71-4.81 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.28-2.43 (m, 3H), 2.16-2.27 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 1H).
단계 3. 4-{[(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]아미노}-3-니트로퀴놀린-6-카보니트릴( C68 )의 합성.
실시예 94에서 C53으로부터의 C56의 합성에 대해 기술된 방법을 사용하여 생성물로의 C67의 전환을 수행하였다. 이러한 경우, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 60% 에틸 아세테이트, 및 이어서 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제를 수행하여 생성물을 고체로서 제공하였다. 수율: 332 mg, 1.11 mmol, 50%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.04 (br d, J=7 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, AB 사중선의 절반, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), [5.42-5.46 (m) 및 5.29-5.33 (m), 총 1H], 4.71-4.80 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.29-2.46 (m, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 1H).
단계 4. 3-아미노-4-{[(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]아미노}퀴놀린-6-카보니트릴( C69 )의 합성.
아연(97.5%, 0.739 g, 11.0 mmol)을 하나의 분획으로 메탄올(5.5 mL) 및 농축 암모늄 하이드록사이드(5.5 mL) 중 C68(331 mg, 1.10 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 패드를 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 진공 중에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% → 10% 메탄올)로 정제하였다. 생성된 물질을 다이에틸 에터로 마쇄하고, 헵탄으로 세척하여 생성물을 수득하였다. 수율: 114 mg, 0.422 mmol, 38%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), [5.39-5.43 (m) 및 5.26-5.30 (m), J HF=53.5 Hz, 총 1H], 4.23-4.33 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 3.91 (br s, 2H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 2H), 1.82-2.03 (m, 3H).
단계 5. 1-[(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴( 97 )의 합성.
N,N-다이이소프로필에틸아민(39.1 μL, 0.224 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 0.191 mL, 0.321 mmol)를 톨루엔(2.2 mL) 중 C69(60 mg, 0.22 mmol) 및 C6(31.3 mg, 0.222 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 및 이어서 110℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 냉각하고, 실리카 겔 상에서 2회의 크로마토그래피 정제(구배: 에틸 아세테이트 0% → 20% 메탄올)를 바로 거치게 하였다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 및 다이에틸 에터로 마쇄하여 생성물을 회백색 내지 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 41.2 mg, 0.110 mmol, 50%. 구체적인 회전: [α] - 39.4°(c 0.120, 다이클로로메탄). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.41 (s, 1H), 8.92-8.97 (m, 1H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.32-5.54 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.46-2.76 (m, 4H), 2.41 (br s, 3H), 1.92-2.15 (m, 2H).
실시예 98
1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(피라진-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, 포름에이트 염( 98 )
Figure 112018036923400-pct00064
단계 1. N-(6-시아노-4-{[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}퀴놀린-3-일)-2-(피라진-2-일)아세트아미드( C70 )의 합성.
C64로부터의 C65의 합성에 대해 실시예 96에 기술된 방법을 사용하여 화합물 C64를 피라진-2-일아세트산과 반응시켰다. 생성물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(피라진-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, 포름에이트 염( 98 )의 합성.
실시예 96에서 C65로부터의 96의 합성에 대해 기술된 방법을 사용하여 생성물로의 C70의 전환을 수행하였다. 역상 HPLC(컬럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 수성 암모니아, pH 10; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 18% → 48% B)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 3.0 mg, 7.0 μmol, 7%. LCMS m/z 385 [M+H]+. 체류 시간: 분석용 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0.5분 동안 5% B; 2.9분에 걸쳐 5% → 100% B; 0.8분 동안 100% B; 유량: 0.8 mL/분)를 통해 2.30분.
실시예 99
8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-{[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 포름에이트 염( 99 )
Figure 112018036923400-pct00065
C15(29 mg, 100 μmol), [4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세트산(앤드류(M. D. Andrews) 등의 2015년 8월 6일자 미국특허공개 제2015/0218172 A1호 참고)(23 mg, 120 μmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 1.0 mL, 1.7 mmol)의 혼합물을 바이알에서 제조하고, 이어서 캐핑하고, 120℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 용매를 제거한 후, 잔사를 역상 HPLC(컬럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 17% → 57% B)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 10.2 mg, 20.5 μmol, 20%. LCMS m/z 451 [M+H]+. 체류 시간: 분석용 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트라이플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트라이플루오로아세트산; 구배: 0.6분에 걸쳐 1% → 5% B; 3.4분에 걸쳐 5% → 100% B; 유량: 0.8 mL/분)를 통해 2.90분.
실시예 100
8-클로로-2-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 100 )
Figure 112018036923400-pct00066
단계 1. 8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( C71 )의 합성.
포름산(310 mL)을 실온(14℃)에서 2-프로판올(310 mL) 중 철 분말(34.7 g, 621 mmol), 암모늄 클로라이드(33.2 g, 621 mmol) 및 C14(20 g, 62.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 에탄올(300 mL)로 희석하고, 여과하였다. 수집한 고체를 2-프로판올(200 mL) 및 다이클로로메탄(100 mL)으로 세척하고, 합한 여액을 진공 중에 농축하고, 이어서 에탄올(200 mL)과 함께 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(300 mL)으로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(500 mL)을 첨가하여 염기성화시키고, 이어서 규조토를 통해 여과하고, 필터 패드를 다이클로로메탄(300 mL)으로 세척하였다. 합한 여액의 수성 층을 다이클로로메탄(4 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 5% 메탄올)는 고체를 제공하였고, 이를 석유 에터 및 에틸 아세테이트(3:1, 100 mL)의 혼합물과 석유 에터(50 mL)로 세척하여 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다. 수율: 10.05 g, 33.3 mmol, 54%. LCMS m/z 301.8 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.35 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.02 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 1H), 4.30 (ddd, J=11.9, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 3.77-3.89 (m, 2H), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.09-2.22 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.3 Hz, 3H).
단계 2. {8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}(5-메틸피리딘-2-일)메탄올( C72 )의 합성.
헵탄/테트라하이드로퓨란/에틸벤젠 중 리튬 다이이소프로필아미드의 용액(2 M, 3.0 mL, 6.0 mmol)을 테트라하이드로퓨란(28 mL) 중 C71(1.64 g, 5.43 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(0.4 mL) 중 5-메틸피리딘-2-카브알데하이드(29 mg, 0.24 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각하고, C71-함유 반응 혼합물의 분획(0.9 mL, 약 0.15 mmol)으로 처리하고, -78℃에서 15분 동안 계속 교반하고, 이어서 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 와동 하에 물(1.5 mL)과 에틸 아세테이트(2.4 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트(약 1 g)가 충전된 고체 상 추출 카트리지(6 mL)를 통해 용리하고, 이러한 추출 과정을 2회 반복하고, 합한 용리제를 진공 중에 농축하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3. 8-클로로-2-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 100 )의 합성.
피리딘(45 μL, 0.56 mmol)을 C72(이전 단계로부터, ≤0.15 mmol)에 첨가하고, 이어서 1,2-다이클로로에탄(0.3 mL) 중 4-(다이메틸아미노)피리딘(2.5 mg, 20 μmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 배기하고, 질소로 충전하고, 이러한 배기 사이클을 2회 반복하고, 이어서 1,2-다이클로로에탄(0.3 mL) 중 O-페닐 카보노클로리도티오에이트(52 mg, 0.30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 진탕시킨 후, 와동 하에 물(1.5 mL)과 에틸 아세테이트(2.4 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을, 나트륨 설페이트(약 1 g)가 충전된 고체 상 추출 카트리지(6 mL)를 통해 용리하고, 이러한 추출 과정을 2회 반복하고. 합한 용리제를 진공 중에 농축하였다. 생성된 물질을 톨루엔(0.6 mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸-2-(트라이메틸실릴)트라이실란(40 μL, 0.13 mmol) 중 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(2 mg, 10 μmol)의 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 진탕하였다. 이어서, 와동 하에 물(1.5 mL)과 에틸 아세테이트(2.4 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을, 나트륨 설페이트(약 1 g)가 충전된 고체 상 추출 카트리지(6 mL)를 통해 용리하고; 이러한 추출 과정을 2회 반복하고, 합한 용리제를 진공 중에 농축하고, 역상 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브리지 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 구배: 5% → 100% B)로 정제하였다. 수율: 4.7 mg, 12 μmol, 2 단계에 걸쳐 8%. LCMS m/z 407.4 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 체류 시간: 분석용 HPLC(컬럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 20% → 95% B, 4.0분에 걸쳐 선형; 유량: 2 mL/분)를 통해 1.89분.
실시예 101
1-(시스-3-플루오로사이클로펜틸)-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, ENT-2( 101 )
Figure 112018036923400-pct00067
실시예 97에서 C57 및 C6으로부터의 97의 합성에 대해 기술된 방법을 사용하여 C57과 (4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산의 반응을 수행하여 C73 및 101의 라세미체 혼합물을 회백색 고체로서 제공하였다. 라세미체 물질의 수율: 54.0 mg, 0.144 mmol, 40%. LCMS m/z 376.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.43 (s, 1H), 8.93-8.99 (m, 1H), 8.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.01 (AB 사중선, J AB=15.4 Hz, ΔνAB=11.7 Hz, 2H), [5.49-5.63 (m) 및 5.36-5.42 (m), 총 2H], 2.46-2.75 (m, 4H), 2.33 (br s, 3H), 1.92-2.19 (m, 2H).
초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로즈(Phenomenex Lux Cellulose)-2, 5 μm; 이동상: 1:1 이산화탄소/(0.2% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 메탄올)]를 사용하여 성분 거울상 이성질체를 분리하였다. 제1-용리 거울상 이성질체(백색 고체로서 단리됨)는 C73, 1-(시스-3-플루오로사이클로펜틸)-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, ENT-1였다. 수율: 8.4 mg, 22 μmol, 분리에 대해 16%. LCMS m/z 376.1 [M+H]+. 체류 시간: 분석용 HPLC[컬럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로즈-2, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 1:1 이산화탄소/(0.2% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분]를 통해 8.32분. 제2-용리 거울상 이성질체는 101였고, 또한 백색 고체로서 수득되었다. 수율: 6.6 mg, 18 μmol, 분리에 대해 12%. LCMS m/z 376.0 [M+H]+. 체류 시간: 9.93분(C73에 대해 상기 기술한 바와 동일한 분석용 HPLC 조건).
실시예 102
8-클로로-2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 102 )
Figure 112018036923400-pct00068
단계 1. 리튬 (6-메틸피리미딘-4-일)아세테이트( C74 )의 합성.
n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M; 5.00 mL, 12.5 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 4,6-다이메틸피리미딘(1.08 g, 9.99 mmol)의 -78℃ 용액에 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 고체 이산화탄소(드라이아이스, 5.0 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온(15℃)까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(3.0 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공 중에 농축하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.53 g, 9.68 mmol, 97%. 1H NMR (400 MHz, D2O) d 8.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), [3.60 (s) 및 3.59 (br s), 총 2H], 2.43 (s, 3H).
단계 2. 8-클로로-2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 102 )의 합성.
2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 795 mg, 1.25 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(194 mg, 1.50 mmol)을 실온(15℃)에서 에틸 아세테이트(2 mL) 중 C15(146 mg, 0.500 mmol) 및 C74(87.5 mg, 0.553 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 C15(100 mg, 0.343 mmol)를 사용하여 수행된 유사한 반응으로부터의 반응 혼합물과 합하였다. 혼합물을 물(40 mL)과 에틸 아세테이트(40 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(6 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 중에 농축하고, 역상 HPLC(컬럼: 아겔라 듀라쉘, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 26% → 56% B)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 195 mg, 0.478 mmol, 57%. 실리카 겔 상 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 10% 메탄올), 및 이어지는 다이에틸 에터에 의한 마쇄는 더욱 정제된 샘플을 연황색 고체로서 제공하였다. 이러한 샘플은 분말 X-선 회절에 의해 결정질이었다. LCMS m/z 408.4 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), 특징적인 피크: d 9.19 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.56-8.75 (br m, 1H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 5.10-5.34 (br m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.06-4.22 (br m, 1H), 3.48-3.77 (br m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.10-2.28 (br m, 1H), 1.93-2.09 (br m, 1H), 1.76-1.93 (br m, 1H), 1.21 (d, J=5.9 Hz, 3H).
실시예 103
8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 103 )
Figure 112018036923400-pct00069
단계 1. 4-브로모-5-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸( C75 )의 합성.
N-브로모석신이미드(5.89 g, 33.1 mmol)를 클로로포름(30 mL) 중 4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(2.50 g, 30.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온(15℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 물(2 x 100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 생성물을 백색 고체(4.9 g)로서 수득하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. tert-부틸 (4-브로모-5-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아세테이트( C76 )의 합성.
tert-부틸 브로모아세테이트(8.8 g, 45 mmol)를 하나의 분획으로 N,N-다이메틸포름아미드(80 mL) 중 C75(이전 단계로부터, 4.9 g, ≤30.1 mmol) 및 세슘 카보네이트(17.6 g, 54.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온(20℃)에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(2 x 100 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0% → 15%, 석유 에터 중 에틸 아세테이트)는 무색 오일로서 생성물을 제공하였다. 수율: 4.00 g, 14.5 mmol, 2 단계에 걸쳐 48%.
단계 3. tert-부틸 (4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아세테이트( C77 ), 메틸 (4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아세테이트 (C78 ) 및 (4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아세트산( C79 )의 합성.
메탄올(35 mL) 중 C76(3.50 g, 12.7 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(10%, 500 mg)의 혼합물을 수소(40 psi) 하에 4시간 동안 실온(17℃)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 황색 오일(3.00 g)을 수득하였다. 1H NMR을 기준으로, 생성물은 C77(tert-부틸 에스터), C78(메틸 에스터) 및 C79(카복실산)의 혼합물로서 할당되었고; 이러한 물질을 에스터 가수분해를 위한 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR 피크 (400 MHz, CD3OD) d [7.50 (s) 및 7.49 (s), 총 1H], [5.23 (s), 5.17 (s) 및 5.10 (s), 총 2H], 3.75 (s, 메틸 에스터로부터), 2.30 (s, 3H), 1.46 (s, tert-부틸 에스터로부터).
단계 4. (4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아세트산( C79 )의 합성.
트라이플루오로아세트산(3 mL) 중 C77, C78 및 C79의 혼합물(이전 단계로부터, 3.00 g, ≤12.7 mmol)을 실온(17℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 중 용매의 제거 후, 잔사를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시키고, 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(2 M, 10 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온(17℃)에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에 농축하고, 물(50 mL)과 다이클로로메탄(20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하고, 이어서 1 M 수성 염산으로 pH 1까지 산성화시켰다. 이러한 산성 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 40 mL), 합한 에틸 아세테이트 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.9 g, 13 mmol, 2 단계에 걸쳐 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.46 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
단계 5. 8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 103 )의 합성.
실시예 95에서 C64 및 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)아세트산으로부터의 95의 합성에 대해 기술된 방법을 사용하여 C15와 C79의 반응을 수행하였다. 역상 HPLC(컬럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 35% → 55% B)로 정제를 수행하여 생성물을 연황색 검으로서 수득하였다. 수율: 95 mg, 0.24 mmol, 48%. LCMS m/z 397.0 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.33 (s, 1H), 8.54-8.70 (br m, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.15-5.30 (m, 1H), 4.29 (dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.58-3.78 (m, 2H), 2.55-2.81 (br m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.3-2.52 (br m, 1H), 1.62-1.78 (br m, 1H), 1.44-1.62 (br m, 1H), 1.34 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 104
8-클로로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 104 )
Figure 112018036923400-pct00070
단계 1. 다이메틸 (5-메틸피라진-2-일)프로판다이오에이트( C80 )의 합성.
1,4-다이옥산(150 mL) 중 2-브로모-5-메틸피라진(5.0 g, 28.9 mmol)의 용액에 다이메틸 프로판다이오에이트(11.5 g, 87.0 mmol), 피리딘-2-카복실산(712 mg, 5.78 mmol), 구리(I) 요오다이드(2.20 g, 11.6 mmol) 및 세슘 카보네이트(28.2 g, 86.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 상온으로 냉각하고, 2-브로모-5-메틸피라진(100 mg, 0.578 mmol)을 사용하여 수행된 유사한 반응과 합하였다. 합한 물질을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(150 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 1% → 67% 에틸 아세테이트)는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 5.1 g, 23 mmol, 78%. LCMS m/z 224.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.42-8.44 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.58 (s, 3H).
단계 2. (5-메틸피라진-2-일)아세트산( C81 )의 합성.
수성 나트륨 하이드록사이드 용액(2 M, 44.6 ml, 89.2 mmol)을 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중 C80(5.00 g, 22.3 mmol)의 10℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, iC80(100 mg, 0.45 mmol)을 사용하여 수행된 유사한 반응과 합하고, 4-메틸펜탄-2-온으로 세척하였다. 이어서, 혼합물의 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, 6 M 수성 염산을 첨가하여 수성 층을 pH 3까지 조정하였다. 혼합물을 농축 건조한 후, 잔사를 4-메틸펜탄-2-온(2 x 150 mL)으로 추출하고, 2개의 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 다이클로로메탄/tert-부틸 메틸 에터(1:20, 50 mL)로부터 재결정화시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.80 g, 11.8 mmol, 52%. LCMS m/z 153.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 3. 8-클로로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 104 )의 합성.
2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 4.30 g, 6.76 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.05 g, 8.12 mmol)을 실온(15℃) 에틸 아세테이트(11 mL) 중 C15(788 mg, 2.70 mmol) 및 C81(452 mg, 2.97 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 44시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 냉각하고, C15(87.5 mg, 0.300 mmol)를 사용하는 유사한 반응과 합하였다. 혼합물을 물(40 mL)과 다이클로로메탄(100 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 다이클로로메탄(6 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 중에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 10% 메탄올), 및 이어서 역상 HPLC(컬럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 35% → 65% B)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 연황색 검으로서 수득하였다. 수율: 490 mg, 1.20 mmol, 40%. LCMS m/z 408.0 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.26 (s, 1H), 8.6-8.70 (br m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.18-5.35 (br m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.30 (br dd, J=11.8, 5.0 Hz, 1H), 3.58-3.80 (br m, 2H), 2.61-2.82 (br m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.34-2.54 (br m, 1H), 1.58-1.91 (br m, 2H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3H).
C15 의 라세미체를 사용하여 증명된 단계 3( 104 의 합성)에 대해 가능한 개선
2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 436 mg, 0.685 mmol)를 에틸 아세테이트(3 mL) 중 C15의 라세미체(100 mg, 0.343 mmol), C81(52.1 mg, 0.342 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(66 μL, 0.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이때 LCMS 분석은 비환화된 아미드(LCMS m/z 426.4 [M+H]+)로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하여 에틸 아세테이트를 제거하고, 생성된 오일을 톨루엔(5 mL)에 용해시키고, 1시간 40분 동안 105℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 10% → 20% 메탄올)는 오일을 제공하였고, 이를 최소 에틸 아세테이트에 용해시키고, 헵탄으로 처리하였다. 진공 중에 농축시켜 104의 라세미체를 거의 무색 고체로서 수득하였다. 수율: 78 mg, 0.19 mmol, 55%. LCMS m/z 408.3 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ), 특징적인 피크: d 9.16 (br s, 1H), 8.59-8.71 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.20-5.35 (br m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.10-4.20 (br m, 1H), 3.54-3.76 (br m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.12-2.28 (br m, 1H), 1.92-2.07 (br m, 1H), 1.78-1.92 (br m, 1H), 1.22 (d, J=5.9 Hz, 3H).
실시예 105
8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 105 )
Figure 112018036923400-pct00071
Figure 112018036923400-pct00072
단계 1. 다이메틸 [5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]프로판다이오에이트( C82 )의 합성.
N,N-다이메틸포름아미드(40 mL) 중 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(6.10 g, 33.4 mmol), 다이메틸 프로판다이오에이트(4.64 g, 35.1 mmol) 및 세슘 카보네이트(12.0 g, 36.8 mmol)의 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)와 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(150 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% → 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 오일(6.1 g)로서 수득하였다. 1H NMR에 의해, 생성물이 다이메틸 프로판다이오에이트를 함유함이 증명되었다. 수율, 다이메틸 프로판다이오에이트 오염물에 대해 보정됨: 4.30 g, 15.5 mmol, 46%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 생성물 피크만: d 8.91 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 3.83 (s, 6H).
단계 2. [5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아세트산( C83 )의 합성.
테트라하이드로퓨란(15 mL) 중 C82(이전 단계로부터의 2.78 g; 다이메틸 프로판다이오에이트 오염물에 대해 보정됨: 1.96 g, 7.05 mmol)의 용액에 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(2 M, 20 mL, 40 mmol)을 하나의 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 20℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에터(2 x 30 mL)로 세척하였다. 이어서, 6 M 수성 염산을 첨가하여 수성 층을 pH 3까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(2 x 20 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.0 g, 4.9 mmol, 70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.93 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 4.07 (s, 2H).
단계 3. 8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 105 )의 합성.
N,N-다이이소프로필에틸아민(111 mg, 0.859 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 545 mg, 0.856 mmol)를 실온(19℃)에서 에틸 아세테이트(2 mL) 중 C15(100 mg, 0.343 mmol) 및 C83(70.6 mg, 0.343 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 40시간 동안 교반하고, 이어서 물(3 x 50 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 역상 HPLC(컬럼: 아겔라 듀라쉘, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 44% → 74% B)는 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다. 수율: 125 mg, 0.271 mmol, 79%. LCMS m/z 462.0 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.09 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 8.75-8.90 (br m, 1H), 8.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.25-5.45 (br m, 1H), 4.93-4.98 (m, 2H), 4.28 (br dd, J=12.0, 5.3 Hz, 1H), 3.69-3.86 (m, 2H), 2.62-2.83 (br m, 1H), 2.32-2.52 (br m, 1H), 1.93-2.22 (br m, 2H), 1.34 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 106
1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴( 106 )
Figure 112018036923400-pct00073
단계 1. 8-브로모-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( C84 )의 합성.
N,N-다이이소프로필에틸아민(169 mg, 1.31 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 1.2 g, 1.9 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 C17(200 mg, 0.595 mmol) 및 (4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산(101 mg, 0.716 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 물(30 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(50 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 역상 HPLC(컬럼: YMC-액터스 트라이아트 C18, 5 μm; 이동상 A: 0.225% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 31% → 51% B)는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 18.9 mg, 42.8 μmol, 7%. LCMS m/z 442.8 (관찰된 브롬 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), 특징적인 피크: d 9.24 (s, 1H), 8.70-8.89 (m, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (br dd, J=9, 2 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.21-5.40 (br m, 1H), 4.11-4.23 (m, 1H), 3.54-3.78 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05-2.24 (br m, 1H), 1.69-2.04 (br m, 2H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H).
단계 2. 1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴( 106 )의 합성.
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(52.4 mg, 45.3 μmol) 및 아연 시아나이드(426 mg, 3.63 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(15 mL) 중 C84(200 mg, 0.453 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 용기를 배기하고, 질소로 충전하였다. 이러한 배기 사이클을 2회 반복하고. 이어서, 반응 혼합물을 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 50 mL); 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(50 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 역상 HPLC(컬럼: 페녹메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18, 8 μm; 이동상 A: 수성 암모니아, pH 10; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 21% → 41% B)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 43.6 mg, 0.113 mmol, 25%. LCMS m/z 387.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.43 (s, 1H), 8.91-9.10 (br m, 1H), 8.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=9, 1 Hz, 1H), 7.45-7.51 (br s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.34-5.48 (br m, 1H), 4.31 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.68-3.83 (m, 2H), 2.50-2.67 (br m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.21-2.38 (br m, 1H), 1.48-1.82 (br m, 2H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 모호함), 1.35 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 107
8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 107 )
Figure 112018036923400-pct00074
단계 1. (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄올( C85 )의 합성.
리튬 알루미늄 하이드라이드(685 mg, 18.0 mmol)를 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 에틸 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실레이트(1.40 g, 9.02 mmol)의 0℃ 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가 기체 방출이 관찰되지 않을 때까지, 물을 0℃에서 적가하고, 이어서 나트륨 설페이트를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 700 mg, 6.19 mmol, 69%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 7.90 (s, 1H), 5.15 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H).
단계 2. (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 메탄설포네이트( C86 )의 합성.
메탄설포닐 클로라이드(851 mg, 7.43 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL) 중 C85(700 mg, 6.19 mmol) 및 트라이에틸아민(1.00 g, 9.88 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 후속 단계에 직접 사용하였다. 수율: 800 mg, 4.18 mmol, 68%.
단계 3. (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아세토니트릴( C87 )의 합성.
아세토니트릴(20 mL) 중 C86(800 mg, 4.18 mmol)의 용액에 칼륨 시아나이드(1.50 g, 23.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 이어서 물(150 mL)로 처리하고, 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(80 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 200 mg, 1.64 mmol, 39%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.61 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (br s, 2H).
단계 4. (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아세트산( C88 )의 합성.
농축 염산(4 mL) 중 C87(200 mg, 1.64 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하고, tert-부틸 메틸 에터(2 x 20 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 농축 건조하여 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 200 mg, 1.42 mmol, 87%. LCMS m/z 142.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 7.94 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (s, 2H).
단계 5. 8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 107 )의 합성.
N,N-다이이소프로필에틸아민(133 mg, 1.03 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(327 mg, 1.03 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(2 mL) 중 C15(100 g, 0.343 mmol) 및 C88(100 mg, 0.709 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 이어서 실온까지 냉각하고, 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(30 mL)으로 희석하고, 다이클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 중에 농축하고, 역상 HPLC(컬럼: 페녹메넥스 제미니 C18, 8 μm; 이동상 A: 수성 암모니아, pH 10; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25% → 45% B)를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 30.6 mg, 77.1 μmol, 22%. LCMS m/z 396.9 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.18 (s, 1H), 8.57-8.71 (br m, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.22-5.39 (br m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.11-4.21 (br m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.55-3.76 (br m, 2H), 2.36-2.5 (br m, 1H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함), 2.09-2.25 (br m, 1H), 1.73-2.04 (br m, 2H), 1.22 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 108
2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴( 108 )
Figure 112018036923400-pct00075
N,N-다이이소프로필에틸아민(150 mg, 1.16 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 0.493 mL, 0.828 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(2 mL) 중 C64(148 mg, 0.524 mmol) 및 C81(80 mg, 0.53 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(10 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 역상 HPLC(컬럼: 아겔라 듀라쉘, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25% → 55% B)를 사용하여 정제하여 생성물을 연황색 고체로서 제공하였다. 수율: 41.1 mg, 0.103 mmol, 20%. LCMS m/z 399.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.23 (s, 1H), 9.07-9.20 (br m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.97 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.35-5.54 (br m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.22-4.33 (m, 1H), 3.68-3.86 (br m, 2H), 2.57-2.75 (br m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.24-2.44 (br m, 1H), 1.84-2.21 (br m, 2H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 109
1-(시스-3-플루오로사이클로펜틸)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, ENT-1( 109 )
Figure 112018036923400-pct00076
N,N-다이이소프로필에틸아민(1.29 mL, 7.41 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 3.53 g, 5.55 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(9.2 mL) 중 C57(500 mg, 1.85 mmol) 및 C81(296 mg, 1.94 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 110℃까지 가열하고, 이어서 실온에서 냉각하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물(3 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% → 10% 메탄올)는 109 및 C89의 혼합물을 고체로서 제공하였다. 라세미체 생성물의 수율: 444 mg, 1.15 mmol, 62%. 이를 유사한 반응의 생성물(14 mg)과 합하고, 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AS-H, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소/(0.2% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 에탄올)]를 통해 이의 성분 거울상 이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상 이성질체는 109였고, 고체로서 수득하였다. 수율: 164 mg, 분리에 대해 36%. LCMS m/z 387.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.39 (s, 1H), 8.90-8.95 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.35-5.58 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.61-2.81 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.46-2.61 (m, 1H), 1.90-2.18 (m, 2H).
제2-용리 거울상 이성질체(또한 고체로서 단리됨)는 C89, 1-(시스-3-플루오로사이클로펜틸)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, ENT-2였다. 수율: 179 mg, 분리에 대해 39%. LCMS m/z 387.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.39 (s, 1H), 8.90-8.95 (m, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.35 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6, 1.2 Hz, 1H), 5.35-5.58 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.61-2.80 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.46-2.61 (m, 1H), 1.90-2.17 (m, 2H).
실시예 110
8-클로로-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 110 )
Figure 112018036923400-pct00077
단계 1. 에틸 (4-메톡시-1H-피라졸-1-일)아세테이트( C90 )의 합성.
에틸 브로모아세테이트(2.59 g, 15.5 mmol)를 하나의 분획으로 N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중 4-메톡시-1H-피라졸, 하이드로클로라이드 염(1.90 g, 14.1 mmol) 및 칼륨 카보네이트(4.10 g, 29.7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온(20℃)에서 60시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(2 x 150 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% → 30% 에틸 아세테이트)는 무색 오일로서 생성물을 제공하였다. 수율: 1.90 g, 10.3 mmol, 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.30 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2. (4-메톡시-1H-피라졸-1-일)아세트산( C91 )의 합성.
수성 나트륨 하이드록사이드 용액(2 M, 10.3 mL, 20.6 mmol)을 하나의 분획으로 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 C90(1.90 g, 10.3 mmol)의 실온(17℃) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온(17℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 진공 중에 테트라하이드로퓨란을 제거한 후, 잔사를 물(20 mL)에 용해시키고, 다이클로로메탄(2 x 20 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 1 M 염산으로 pH 1까지 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.5 g, 9.6 mmol, 93%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
단계 3. 8-클로로-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 110 )의 합성.
2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 436 mg, 0.685 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(106 mg, 0.820 mmol)을 에틸 아세테이트(2 mL) 중 C15(80 mg, 0.27 mmol) 및 C91(42.8 mg, 0.274 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 에틸 아세테이트(10 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물(2 x 30 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 역상 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브리지 C18 OBD, 5 μm; 이동상 A: 0.05% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 5% → 95% B)는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 64.6 mg, 0.157 mmol, 58%. LCMS m/z 412.0 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.32 (s, 1H), 8.57-8.70 (br m, 1H), 8.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.27-5.41 (m, 1H), 4.28 (br dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.77 (m, 2H), 2.53-2.74 (br m, 1H), 2.26-2.47 (br m, 1H), 1.56-1.7 (br m, 1H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 모호함), 1.40-1.56 (br m, 1H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 111
1-(2,2-다이플루오로사이클로헥실)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, ENT-1( 111 )
Figure 112018036923400-pct00078
단계 1. 4-[(2,2-다이플루오로사이클로헥실)아미노]-3-니트로퀴놀린-6-카보니트릴( C92 )의 합성.
본 반응은 2개의 동일한 회분으로 실행되었다. 2,2-다이플루오로사이클로헥산아민, 하이드로클로라이드 염(410 mg, 2.39 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(900 mg, 6.96 mmol)을 아세토니트릴(10 mL) 중 C61(620 mg, 2.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 2개의 회분을 합하고, 진공 중에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% → 30% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 790 mg, 2.38 mmol, 50%. LCMS m/z 332.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.49 (s, 1H), 9.05 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.10-4.24 (m, 1H), 2.22-2.42 (m, 2H), 1.43-2.01 (m, 6H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 모호함).
단계 2. 3-아미노-4-[(2,2-다이플루오로사이클로헥실)아미노]퀴놀린-6-카보니트릴( C93 )의 합성.
탄소 상 플래티넘(5%, 81 mg)을 하나의 분획으로 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중 C92(690 mg, 2.08 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 이어서 수소로 3회 퍼징하고, 이어서 40 psi의 수소 하에 실온(약 20℃)에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 남겨놓은 후, 규조토를 통해 여과하고, 필터 패드를 테트라하이드로퓨란(150 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 순차적으로 세척하고, 합한 여액을 진공 중에 농축하여 생성물을 주황색 고체로서 수득하였다. 수율: 650 mg, 정량적. LCMS m/z 302.7 [M+H]+.
단계 3. 1-(2,2-다이플루오로사이클로헥실)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, ENT-1( 111 ) 및 1-(2,2-다이플루오로사이클로헥실)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, ENT-2( C94 )이 합성.
N,N-다이이소프로필에틸아민(80 mg, 0.62 mmol)을 톨루엔(1 mL) 중 C93(100 mg, 0.33 mmol) 및 C6(68 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 411 mg, 0.646 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 45분 동안 및 이어서 105℃에서 2.5일 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, C93(20 mg, 66 μmol)을 사용하여 수행된 유사한 반응과 합하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL)에 용해시키고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(20 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 30 mL), 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(30 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 역상 HPLC(컬럼: 아겔라 듀라쉘, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 35% → 65% B)를 사용하여 정제하여 111 및 C94의 라세미체 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼의 분석으로부터, 이러한 물질은 회전 이성질체의 혼합물로서 존재하는 것으로 추정되었다. 라세미체 물질의 수율: 40 mg, 98 μmol, 25%. LCMS m/z 407.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d [9.40 (s) 및 9.40 (s), 총 1H], [8.94 (br s) 및 8.51 (br s), 총 1H], [8.39 (d, J=8.8 Hz) 및 8.33 (d, J=8.5 Hz), 총 1H], [7.87 (dd, J=8.7, 1.6 Hz) 및 7.82 (dd, J=8.7, 1.6 Hz), 총 1H], [6.11-6.13 (m) 및 6.04-6.06 (m), 총 1H], 5.18-5.42 (m, 1H), [4.62 (AB 사중선, J AB=16.7 Hz, ΔνAB=21.8 Hz) 및 4.51 (AB 사중선, J AB=15.8 Hz, ΔνAB=10.7 Hz), 총 2H], 2.47-2.88 (m, 2H), [2.43 (d, J=1.0 Hz) 및 2.40 (d, J=0.8 Hz), 총 3H], 2.03-2.25 (m, 4H), 1.78-1.98 (m, 2H). 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 95:5 이산화탄소/(0.2% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 메탄올)]를 통해 라세미체 물질(34.3 mg)을 이의 성분 거울상 이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상 이성질체는 111였다. 수율: 5.6 mg, 분리에 대해 16%. LCMS m/z 408.4 [M+H]+. 체류 시간: 분석용 HPLC[컬럼: 키랄 테크놀로지스 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 90:10 이산화탄소/(0.2% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분]를 통해 3.66분.
제2-용리 거울상 이성질체는 C94였다. 수율: 4.3 mg, 분리에 대해 12%. LCMS m/z 408.1 [M+H]+. 체류 시간 4.63분(111에 대해 상기 사용된 바와 동일한 분석용 HPLC 조건).
실시예 112
2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴( 112 )
Figure 112018036923400-pct00079
단계 1. 4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로퀴놀린-6-카보니트릴( C95 )의 합성.
N,N-다이이소프로필에틸아민(251 mg, 1.94 mmol)을 아세토니트릴(3 mL) 중 C61(210 mg, 0.899 mmol) 및 (3R)-1-메틸피롤리딘-3-아민(77.9 mg, 0.778 mmol)의 20℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 1% 메탄올)를 통해 잔사를 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 210 mg, 0.706 mmol, 91%. LCMS m/z 297.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.04-10.15 (br m, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, AB 사중선의 절반, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.80 (dd, ABX 패턴의 절반, J=9.9, 5.6 Hz, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H) 2.46 (s, 3H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H).
단계 2. 3-아미노-4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}퀴놀린-6-카보니트릴( C96 )의 합성.
에탄올(1 mL) 및 물(0.25 mL)의 혼합물 중 C95(100 mg, 0.336 mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드(36 mg, 0.673 mmol) 및 철 분말(75.1 mg, 1.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(30 mL)로 세척하였다. 합한 여액으로부터의 유기 층을 진공 중에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 15% 메탄올)를 통해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 112 mg, 정량적으로 추정됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), 특징적인 피크: d 8.65-8.71 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.56-5.70 (br s, 1H), 5.43 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.32-4.46 (br m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.84-1.95 (m, 1H).
단계 3. 2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴( 112 )의 합성.
N,N-다이이소프로필에틸아민(25.4 mg, 0.196 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 238 mg, 0.374 mmol)를 톨루엔(1 mL) 중 C96(50 mg, 0.19 mmol) 및 C20(27.1 mg, 0.191 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, LCMS는 중간체 아미드(LCMS m/z 392.2 [M+H]+)로의 전환을 나타냈고, 이어서, 반응 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축하고, 역상 HPLC(컬럼: 아겔라 듀라쉘, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 27% → 47% B)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 13.0 mg, 34.8 μmol, 18%. LCMS m/z 374.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.00-10.26 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 5.50-5.62 (m, 1H), 4.72 (br AB 사중선, J AB=16.3 Hz, ΔνAB=20.5 Hz, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H), 2.86 (dd, J=11.0, 10.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.42-2.63 (m, 2H), 2.32-2.42 (br m, 1H).
실시예 113
1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-2-(피라진-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴( 113 )
Figure 112018036923400-pct00080
N,N-다이이소프로필에틸아민(25.4 mg, 0.196 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 238 mg, 0.374 mmol)를 톨루엔(1 mL) 중 C96(50 mg, 0.19 mmol) 및 피라진-2-일아세트산(26.4 mg, 0.191 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 및 이어서 105℃에서 16시간 동안 교반하였다. 진공 중에 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 역상 HPLC(컬럼: 아겔라 듀라쉘, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25% → 55% B)를 사용하여 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 10.3 mg, 30.6 μmol, 16%. LCMS m/z 370.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.18-10.32 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.52-8.54 (m, 2H), 8.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 5.64-5.74 (m, 1H), 4.78 (br s, 2H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.38 (dd, J=11.0, 4.3 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=11.0, 10.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.15-2.27 (br m, 1H).
실시예 114
2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-8-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 114 )
Figure 112018036923400-pct00081
Figure 112018036923400-pct00082
단계 1. 3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올( C97 )의 합성.
농축 질산(10 mL) 중 6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올(2.00 g, 9.38 mmol)의 용액을 50℃에서 14시간 동안 교반하고, 이어서 물(50 mL)에 부었다. 생성된 고체를 여과를 통해 단리하여 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.80 g, 6.97 mmol, 74%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H).
단계 2. 4-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린( C98 )의 합성.
인 옥시클로라이드(3.25 mL, 34.9 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 화합물 C97(3.00 g, 11.6 mmol)의 15℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(80 mL)에 부었다. 여과를 통해 침전물을 수집하여 생성물을 고체(2.40 g)로서 수득하였다. 이러한 물질은 1H NMR 분석에 의해 불순하였고, 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), 생성물 피크만: d 9.22 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.03 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H).
단계 3. N-(2,4-다이메톡시벤질)-N-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민( C99 )의 합성.
N,N-다이이소프로필에틸아민(3.36 g, 26.0 mmol) 및 P2(2.43 g, 9.16 mmol)를 아세토니트릴(30 mL) 중 C98(이전 단계로부터, 2.40 g, ≤8.68 mmol)의 15℃ 용액에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 중에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 9% → 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.40 g, 6.73 mmol, 2 단계에 걸쳐 58%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.11 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.36-3.46 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H).
단계 4. N-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민( C100 )의 합성.
트라이플루오로아세트산(7.67 g, 67.3 mmol)을 다이클로로메탄(30 mL) 중 화합물 C99(3.40 g, 6.73 mmol)의 15℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 중에 농축하여 생성물(2.50 g)을 연황색 고체로서 수득하고, 이의 분획을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS m/z 355.8 [M+H]+.
단계 5. N 4 -[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-3,4-다이아민( C101 )의 합성.
철 분말(314 mg, 5.62 mmol) 및 암모늄 클로라이드(301 mg, 5.63 mmol)를 에탄올(5 mL) 및 물(1 mL) 중 C100(이전 단계로부터, 200 mg, ≤0.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 9% → 33% 에틸 아세테이트)는 생성물을 연회색 고체로서 제공하였다. 수율: 140 mg, 0.430 mmol, 2 단계에 걸쳐 80%. LCMS m/z 325.9 [M+H]+.
단계 6. 2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-8-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 114 )의 합성.
N,N-다이메틸포름아미드(2 mL) 중 C20(60.0 mg, 0.422 mmol)의 용액에 C101(137 mg, 0.421 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(161 mg, 1.25 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 0.39 mL, 0.655 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(80 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 중에 농축하고, 역상 HPLC(컬럼: 아겔라 듀라쉘, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 40% → 70% B)로 정제하여 생성물을 연회색 고체로서 제공하였다. 수율: 16.8 mg, 38.9 μmol, 9%. LCMS m/z 432.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.41 (s, 1H), 8.94-9.11 (br m, 1H), 8.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.99-5.19 (br m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.33 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.64-3.79 (m, 2H), 2.67-2.87 (br m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.38-2.63 (br m, 1H), 1.80-2.09 (br m, 2H), 1.35 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 115
8-클로로-2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 115 )
Figure 112018036923400-pct00083
N,N-다이이소프로필에틸아민(71.6 μL, 0.411 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 0.245 mL, 0.412 mmol)를 에틸 아세테이트(0.8 mL) 중 C15(40.0 mg, 0.137 mmol) 및 (3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)아세트산(19.3 mg, 0.137 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 10% 메탄올), 및 이어지는 다이에틸 에터에 의한 마쇄는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 33.2 mg, 83.6 μmol, 61%. LCMS m/z 397.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.28 (s, 1H), 8.55-8.75 (br m, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.90-5.13 (br m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.34 (br dd, J=11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.64-3.82 (m, 2H), 2.62-2.88 (br m, 1H), 2.36-2.59 (br m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.71-2.02 (br m, 2H), 1.37 (d, J=5.9 Hz, 3H).
실시예 116
8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린( 116 )
Figure 112018036923400-pct00084
N,N-다이이소프로필에틸아민(52 mg, 0.40 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 480 mg, 0.75 mmol)를 톨루엔(3 mL) 중 C15(102 mg, 0.350 mmol) 및 (5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)아세트산(60 mg, 0.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃까지 가열하고, 이어서 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(6 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 역상 HPLC(컬럼: 아겔라 듀라쉘, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 34% → 54% B)로 정제하여 생성물을 적색 고체로서 수득하였다. 수율: 38 mg, 92 μmol, 26%. LCMS m/z 414.0 (관찰된 염소 동위원소 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.28 (s, 1H), 8.56-8.76 (br m, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.23-5.37 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.31 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.68-3.82 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.57-2.80 (br m, 1H), 2.31-2.52 (br m, 1H), 1.58-1.9 (br m, 2H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 모호함), 1.36 (d, J=6.0 Hz, 3H).
방법 A
1,2-이치환된-이미다조[4,5-c]-융합된 삼환형 화합물 M1 로의 인접한 클로로-니트로 이환형 헤테로방향족의 전환
Figure 112018036923400-pct00085
단계 1. 인접한 아미노-니트로 이환형 헤테로방향족 C36 의 합성.
인접한 클로로-니트로 이환형 헤테로방향족 출발 물질 C35(1 mmol)를 바이알에서 아민 R2-NH2(1.2 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(4 mL)와 합하였다. 트라이에틸아민(300 μL, 2 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다.
단계 2. 인접한 다이아미노 이환형 헤테로방향족 C37 의 합성.
종전 단계로부터의 화합물 C36을 메탄올(2 mL) 및 수성 암모늄 하이드록사이드 용액(2 mL)과 혼합하였다. 활성화된 아연 더스트(650 mg, 10 mmol)를 바이알에 첨가하고, 이어서 밀봉하고, 30℃에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 스피드백(등록상표) 농축기를 사용하여 여액을 농축하였다. 물(10 mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 생성물을 수득하였다.
단계 3. 1,2-이치환된-이미다조[4,5-c]-융합된 삼환형 화합물 M1 의 합성.
1,4-다이옥산(0.125 M, 800 μL, 100 μmol) 중 C37의 용액을 카복실산 (R1)(R10)CHCOOH(100 μmol)에 첨가하였다. 트라이에틸아민(45 μL, 320 μmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드(에틸 아세테이트 중 50% 용액, 80 μL, 130 μmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 스피드백(등록상표)을 사용하여 농축한 후, 하기 역상 HPLC 시스템 중 하나를 사용하여 생성물을 정제하였다: 1) 컬럼: 페녹메넥스 제미니 C18, 8 μm; 구배: 수성 암모늄 하이드록사이드(pH 10) 중 아세토니트릴; 2) 컬럼: 디크마 다이아몬실(2) C18, 5 μm; 구배: (0.225% 포름산을 함유하는 물) 중 아세토니트릴; 3) 컬럼: YMC-액터스 트라이아트 C18, 5 μm; 구배: 수성 암모늄 하이드록사이드(pH 10) 중 아세토니트릴.
방법 B
1,2-이치환된-이미다조[4,5-c]-융합된 삼환형 화합물 M1 로의 인접한 클로로-니트로 이환형 헤테로방향족의 전환
Figure 112018036923400-pct00086
단계 1. 인접한 아미노-니트로 이환형 헤테로방향족 C36 의 합성.
화합물 C35(0.15 mmol)를 아세토니트릴(0.5 mL) 중 아민 R2-NH2(0.18 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.10 mL, 0.6 mmol)과 합하고, 반응 바이알을 45℃에서 2시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 와동 하에 물(1.5 mL)과 에틸 아세테이트(2.4 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트(약 1 g)가 로딩된 고체 상 추출 카트리지(6 mL)를 통해 용리하고; 이러한 추출 공정을 2회 반복하고. 용매를 진공 중에 제거하여 생성물을 수득하였다.
단계 2. 인접한 다이아미노 이환형 헤테로방향족 C37 의 합성.
화합물 C36(이전 단계로부터, 약 0.15 mmol)을 메탄올(0.3 mL) 및 수성 암모늄 하이드록사이드 용액(0.3 mL)으로 처리하였다. 아연 더스트(약 100 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕하고, 이어서 규조토를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트(2 x 2.5 mL)로 세척하고, 합한 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 와동 하에 물(1.5 mL)과 에틸 아세테이트(2.4 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트(약 1 g)가 로딩된 고체 상 추출 카트리지(6 mL)를 통해 용리하고, 이러한 추출 공정을 2회 반복하고. 용매를 감압 하에 제거하여 생성물을 수득하였다.
단계 3. 1,2-이치환된-이미다조[4,5-c]-융합된 삼환형 화합물 M1 의 합성.
화합물 C37(이전 단계로부터, 약 0.15 mmol)을 1-메틸피롤리딘-2-온(0.4 mL)에 용해시키고, 카복실산 (R1)(R10)CHCOOH(0.19 mmol)에 첨가하였다. 트라이에틸아민(23 μL, 0.16 mmol), 및 1-메틸피롤리딘-2-온(0.3 mL) 중 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 71 mg, 0.19 mmol)의 용액을 첨가하였다(카복실산이 하이드로클로라이드 염인 경우, 추가 당량의 트라이에틸아민을 사용하였다). 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 진탕하고, 이어서 와동 하에 물(1.5 mL)과 에틸 아세테이트(2.4 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트(약 1 g)가 로딩된 고체 상 추출 카트리지(6 mL)를 통해 용리하고; 이러한 추출 공정을 2회 반복하고. 용매를 감압 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 하기 역상 HPLC 시스템 중 하나를 사용하는 구배 용리를 통해 정제를 수행하였다: 1) 컬럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 또는 2) 컬럼: 워터스 엑스브리지 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v).
하기 표 1은 실시예 12 내지 92 및 117 내지 145의 화합물에 대한 제조 방법, 화학식 및 물리화학 데이터를 제공한다.
[표 1]
Figure 112018036923400-pct00087
Figure 112018036923400-pct00088
Figure 112018036923400-pct00089
Figure 112018036923400-pct00090
Figure 112018036923400-pct00091
Figure 112018036923400-pct00092
Figure 112018036923400-pct00093
Figure 112018036923400-pct00094
Figure 112018036923400-pct00095
Figure 112018036923400-pct00096
Figure 112018036923400-pct00097
Figure 112018036923400-pct00098
Figure 112018036923400-pct00099
Figure 112018036923400-pct00100
Figure 112018036923400-pct00101
Figure 112018036923400-pct00102
Figure 112018036923400-pct00103
Figure 112018036923400-pct00104
Figure 112018036923400-pct00105
Figure 112018036923400-pct00106
Figure 112018036923400-pct00107
Figure 112018036923400-pct00108
Figure 112018036923400-pct00109
Figure 112018036923400-pct00110
Figure 112018036923400-pct00111
Figure 112018036923400-pct00112
Figure 112018036923400-pct00113
Figure 112018036923400-pct00114
Figure 112018036923400-pct00115
Figure 112018036923400-pct00116
Figure 112018036923400-pct00117
Figure 112018036923400-pct00118
Figure 112018036923400-pct00119
Figure 112018036923400-pct00120
Figure 112018036923400-pct00121
Figure 112018036923400-pct00122
1. 이러한 경우, 암모늄 세륨(IV) 니트레이트를 사용하여 2,4-다이메톡시벤질 보호기를 제거하였다.
2. 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 룩스 셀룰로즈-1, 5 μm; 용리제: 4:1 이산화탄소/메탄올)를 통해 라세미체 생성물을 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 제2-용리 화합물은 실시예 12였다. 실시예 12의 거울상 이성질체, 8-브로모-1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 제1-용리 거울상 이성질체였고, 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 510 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 226 nM.
3. 실시예 9를 에탄올 중에서 하이드록실아민 및 N,N-다이이소프로필에틸아민과 반응시키고; 생성된 2-{8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}-N'-하이드록시에탄이미드아미드를 트라이메틸 오르토포름에이트 및 p-톨루엔설폰산으로 환화시켜 실시예 13을 수득하였다.
4. 필요한 8-브로모-2-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 실시예 6의 일반적인 방법으로 제조하였다.
5. tert-부틸 [(1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]카바메이트를 (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드와 반응시키고, 이어서 에틸 아세테이트 중 수소 클로라이드로 처리하여 (1R,3S)-3-플루오로사이클로펜탄아민을 수득하였다.
6. 분석용 HPLC를 위한 조건. 컬럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트라이플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트라이플루오로아세트산; 구배: 0.6분에 걸쳐 1% → 5% B; 3.4분에 걸쳐 5% → 100% B; 유량: 0.8 mL/분.
7. 필요한 8-브로모-2-메틸-1-(2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 실시예 6의 일반적인 방법으로 제조하였다.
8. 8-브로모-1-(2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 실시예 7의 방법으로 합성하였다. 최종 생성물을 실시예 21 및 23의 혼합물로서 생성하고, 역상 HPLC(컬럼: YMC-액터스 트라이아트 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 29% → 49% B)를 통해 분리하였다.
9. 필요한 8-브로모-1-(시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 실시예 1의 일반적인 방법으로 제조하였다.
10. 라세미체 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-3, 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 메탄올; 구배: 5% → 40% B)를 통해 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 분석용 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD-3, 4.6 x 50 mm, 3 μm; 동일한 구배 시스템) 상에서, 실시예 22는 1.18분의 체류 시간을 나타냈다. 실시예 22의 거울상 이성질체, 1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴은 동일한 조건 하에 1.37분의 체류 시간을 가졌다. 실시예 22의 거울상 이성질체(LCMS m/z 374.0 [M+H]+)는 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 534 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 258 nM.
11. 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-3, 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 메탄올; 구배: 5% → 40% B)를 통해 실시예 23을 이의 성분 거울상 이성질체로 분리하였다. 분석용 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD-3, 4.6 x 50 mm, 3 μm; 동일한 구배 시스템) 상에서, 실시예 24는 1.37분의 체류 시간을 나타냈다. 실시예 24의 거울상 이성질체, 1-[(2R,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴은 동일한 조건 하에 1.51분의 체류 시간을 가졌다. 실시예 24의 거울상 이성질체(LCMS m/z 374.1 [M+H]+)는 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 267 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 134 nM.
12. 분석용 HPLC의 조건. 컬럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트라이플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트라이플루오로아세트산; 구배: 4.0분에 걸쳐 10% → 100% B; 유량: 0.8 mL/분.
13. 분석용 HPLC의 조건. 컬럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0.5분 동안 5% B; 2.9분에 걸쳐 5% → 100% B; 0.8분에 동안 100% B; 유량: 0.8 mL/분.
14. 본 실시예를 라세미체로서 제조하고, 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피로 분리하였다. 실시예 51은 제2-용리 거울상 이성질체였다: 체류 시간 6.21분(분석 컬럼: 키랄팩 AD-3, 4.6 x 150 mm, 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B; 유량: 1.5 mL/분). 실시예 51의 거울상 이성질체(실시예 5)는 이러한 분석용 시스템에서 5.65분의 체류 시간을 나타냈다.
15. 라세미체 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B)로 거울상 이성질체로 분리하였다. 분석용 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 동일한 구배 시스템) 상에서, 실시예 54는 6.28분의 체류 시간을 나타냈다. 실시예 54의 거울상 이성질체, 8-플루오로-1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 동일한 조건 하에 6.66분의 체류 시간을 가졌다. 실시예 54의 거울상 이성질체(LCMS m/z 366.9 [M+H]+)는 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 332 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 236 nM.
16. 라세미체 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄셀 OD-H, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B)로 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 분석용 HPLC[컬럼: 키랄팩 AS-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 이산화탄소 중 10% 에탄올(0.05% 다이에틸아민을 함유함)] 상에서, 실시예 55는 5.85분의 체류 시간을 나타냈다. 실시예 55의 거울상 이성질체, 8-플루오로-1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(LCMS m/z 383.0 [M+H]+)은 동일한 조건 하에 6.02분의 체류 시간을 가졌다. 실시예 55의 거울상 이성질체(LCMS m/z 366.9 [M+H]+)는 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 725 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 380 nM.
17. 라세미체 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄셀 OD-3, 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B)로 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 분석용 HPLC(컬럼: 키랄셀 OD-3, 4.6 x 150 mm, 3 μm; 동일한 구배 시스템; 유량: 1.5 mL/분) 상에서, 실시예 57는 8.22분의 체류 시간을 나타냈다. 실시예 57의 거울상 이성질체, 1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴은 동일한 조건 하에 7.29분의 체류 시간을 가졌다. 실시예 57의 거울상 이성질체(LCMS m/z 390.0 [M+H]+)는 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 382 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 196 nM.
18. 2,6-다이메틸-4H-피란-4-온을 탄소 상 팔라듐 상에서 수소화시켜 시스-2,6-다이메틸테트라하이드로-4H-피란-4-온을 수득하고, 제조예 P1에서 P1의 합성에 대해 기술된 방법을 사용하여 필요한 (2R,4r,6S)-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민으로 전환시켰다.
19. 라세미체 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-3, 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B)로 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 분석용 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD-3, 4.6 x 150 mm, 3 μm; 동일한 구배 시스템) 상에서, 실시예 62는 4.19분의 체류 시간을 나타냈다. 실시예 62의 거울상 이성질체, 8-메톡시-1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 동일한 조건 하에 5.07분의 체류 시간을 가졌다. 실시예 62의 거울상 이성질체(LCMS m/z 379.0 [M+H]+)는 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 1713 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 508 nM.
20. 이러한 실시예를 라세미체로서 제조하고, 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피로 분리하였다. 실시예 64는 제2-용리 거울상 이성질체였다: 체류 시간 8.87분(분석 컬럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B). 실시예 64의 거울상 이성질체(실시예 8)는 이러한 분석용 시스템에서 6.98분의 체류 시간을 나타냈다.
21. 이러한 실시예를 라세미체로서 제조하고, 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피로 분리하였다. 실시예 65는 제2-용리 거울상 이성질체였다: 체류 시간 8.73분(분석 컬럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B). 실시예 65의 거울상 이성질체, 8-클로로-1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 동일한 조건 하에 7.97분의 체류 시간을 가졌다. 실시예 65의 거울상 이성질체(LCMS m/z 382.9 [M+H]+)는 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 687 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 241 nM.
22. 필요한 시스-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-에틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민을, 피리디늄 클로로크로메이트를 존스 시약 대신에 사용한 것을 제외하고는, P1 및 P2의 합성과 유사하게 프로판알 및 부트-3-엔-1-올로부터 제조하였다.
23. 라세미체 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-3, 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B)로 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 분석용 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD-3, 4.6 x 150 mm, 3 μm; 동일한 구배 시스템) 상에서, 실시예 67은 1.17분의 체류 시간을 나타냈다. 실시예 67의 거울상 이성질체, 1-[(2S,4S)-2-에틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴은 동일한 조건 하에 1.38분의 체류 시간을 가졌다. 실시예 67의 거울상 이성질체(LCMS m/z 388.0 [M+H]+)는 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 699 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 403 nM.
24. 라세미체 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-3, 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B)로 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 분석용 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD-3, 4.6 x 150 mm, 3 μm; 동일한 구배 시스템) 상에서, 실시예 68은 5.76분의 체류 시간을 나타냈다. 실시예 68의 거울상 이성질체, 1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘은 동일한 조건 하에 6.14분의 체류 시간을 가졌다. 실시예 68의 거울상 이성질체(LCMS m/z 349.9 [M+H]+)는 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 853 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 632 nM.
25. 분석용 HPLC의 조건. 컬럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 5.0% → 95% B, 4.0분에 걸쳐 선형; 유량: 2 mL/분.
26. 화합물 C34를 메탄올 중 암모니아의 용액(7 m)과 합하고, 마이크로파 반응기에서 160℃에서 가열하여 실시예 85를 수득하였다.
27. 라세미체 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B)로 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 분석용 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 동일한 구배 시스템) 상에서, 실시예 87은 6.39분의 체류 시간을 나타냈다. 실시예 87의 거울상 이성질체, 8-메톡시-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 동일한 조건 하에 7.57분의 체류 시간을 가졌다. 실시예 87의 거울상 이성질체(LCMS m/z 394.1 [M+H]+)는 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 2853 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 929 nM.
28. 라세미체 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B)로 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 분석용 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 동일한 구배 시스템) 상에서, 실시예 88을 6.96분의 체류 시간을 나타냈다. 실시예 88의 거울상 이성질체, 8-메톡시-1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 동일한 조건 하에 7.78분의 체류 시간을 가졌다. 실시예 88의 거울상 이성질체(LCMS m/z 393.1 [M+H]+)는 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 1055 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 372 nM.
29. 라세미체 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B)로 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 분석용 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 동일한 구배 시스템) 상에서, 실시예 89는 7.54분의 체류 시간을 나타냈다. 실시예 89의 거울상 이성질체, 8-메톡시-1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 동일한 조건 하에 8.17분의 체류 시간을 가졌다. 실시예 89의 거울상 이성질체(LCMS m/z 395.0 [M+H]+)는 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 1218 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 743 nM.
30. 라세미체 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B)로 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 분석용 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 동일한 구배 시스템) 상에서, 실시예 90은 8.60분의 체류 시간을 나타냈다. 실시예 90의 거울상 이성질체, 2-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일메틸)-8-메톡시-1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 동일한 조건 하에 9.48분의 체류 시간을 가졌다. 실시예 90의 거울상 이성질체(LCMS m/z 435.1 [M+H]+)는 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 623 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 245 nM.
31. 시약 시스-2-[(벤질옥시)메틸]-N-(2,4-다이메톡시벤질)테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 (벤질옥시)아세트알데하이드 및 부트-3-엔-1-올로부터 각주 22와 유사하게 제조하였다.
32. 중간체 1-{시스-2-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 붕소 트라이클로라이드로 탈보호시키고, 생성된 알코올을 4-메틸벤젠설포네이트 유도체로 전환시켰다. 테트라에틸암모늄 시아나이드로 치환하여 실시예 91을 수득하였다.
33. 필요한 (5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세트산을 문헌[A. S. K. Hashmi et al., Org. Lett. 2004, 6, 4391-4394]의 방법으로 제조하였다.
34. 이러한 경우, 아연 시아나이드 반응은 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)이 아닌 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)포스판을 사용하고, 마이크로파 조사를 사용하여 수행하였다.
35. 라세미체 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로즈-1, 5 μm; 용리제: 4:1 이산화탄소/(0.2% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 에탄올)]로 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 제1-용리 화합물은 실시예 118였다. 실시예 118의 거울상 이성질체, 1-(시스-3-플루오로사이클로펜틸]-2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, ENT-2는 제2-용리 거울상 이성질체였고, 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 2 WT IC50, 22.4 nM; LRRK2, 포맷 2 G2019S 돌연변이체 IC50, 26.1 nM.
36. 에틸 5-(트라이플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-카복실레이트를 나트륨 보로하이드라이드와 반응시키고, 이어서 1차 알코올을 상응하는 메실레이트로 전화시키고, 칼륨 시아나이드로 치환하여 [5-(트라이플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]아세토니트릴을 수득하였다. 이어서, 농축 염산으로 니트릴 가수분해를 수행하여 필요한 [5-(트라이플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]아세트산을 수득하였다.
37. 필요한 (2-사이클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)아세트산을 문헌[M. D. Andrews et al., PCT Int. Appl., 2012137089, Oct 11, 2012]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
38. 5-(클로로메틸)-1,3-옥사졸을 나트륨 시아나이드와 반응시키고, 이어서 수성 나트륨 하이드록사이드로 니트릴 가수분해를 수행하여 1,3-옥사졸-5-일아세트산을 제공하였다.
39. 라세미체 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 1:1 이산화탄소/(0.2% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 메탄올)]로 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 제1-용리 화합물은 실시예 132였다. 실시예 132의 거울상 이성질체, 1-(시스-3-플루오로사이클로펜틸)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴, ENT-2는 제2-용리 거울상 이성질체였고, 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 2 WT IC50, 26.8 nM; LRRK2, 포맷 2 G2019S 돌연변이체 IC50, 34.5 nM.
40. 분석용 HPLC의 조건. 컬럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 1:1 이산화탄소/(0.2% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 메탄올); 유량: 3.0 mL/분.
41. 부트-3-엔-1-올 및 (벤질옥시)아세트알데하이드를 황산의 존재 하에 반응시켜 2-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-올을 수득하고, 피리디늄 클로로크로메이트로 산성화시켜 2-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-4H-피란-4-온을 수득하였다. 이어서, 1-(2,4-다이메톡시페닐)메탄아민 및 리튬 보로하이드라이드로 환원적 아민화시켜 시스-2-[(벤질옥시)메틸]-N-(2,4-다이메톡시벤질)테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 수득하였다. 이것을 C13 및 트라이에틸아민과 반응시키고, 생성물을 트라이플루오로아세트산으로 탈보호하여 N-{시스-2-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-6-클로로-3-니트로퀴놀린-4-아민을 수득하고; 플래티넘(IV) 옥사이드 상에서 니트로 기를 수소화시켜 N 4-{시스-2-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-6-클로로퀴놀린-3,4-다이아민을 수득하였다.
42. 1-{(2R,4S)-2-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-8-클로로-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(각주 41에 기술된 C6 및 N 4-{시스-2-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-6-클로로퀴놀린-3,4-다이아민의 반응으로부터의 생성물)을 붕소 트라이클로라이드와 반응시켰다. 생성된 1차 알코올을 상응하는 메실레이트 유도체로 전환하고, 칼륨 시아나이드를 촉매적 테트라에틸암모늄 시아나이드로 대체하여 실시예 134의 라세미체를 수득하였다.
43. 실시예 134의 라세미체를 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-3, 4.6 x 150 mm, 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B)로 이의 성분 거울상 이성질체로 분리하였다. 제1-용리 화합물은 실시예 134였다. 실시예 134의 거울상 이성질체, [시스-4-{8-클로로-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴, ENT-2는 제2-용리 거울상 이성질체였고, 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 353 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 327 nM.
44. 실시예 135의 라세미체를 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-3, 4.6 x 150 mm, 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올; 구배: 5% → 40% B)로 이의 성분 거울상 이성질체로 분리하였다. 제1-용리 화합물은 실시예 135였다. 실시예 135의 거울상 이성질체, [시스-4-{8-클로로-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴, ENT-2는 제2-용리 거울상 이성질체였고, 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 1450 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 1220 nM.
45. tert-부틸 사이클로펜트-3-엔-1-일카바메이트를 3-클로로퍼옥시벤조산과 반응시키고, 구리(I) 요오다이드의 존재 하에 메틸마그네슘 브로마이드에 의해 에폭사이드를 개환시켜 tert-부틸 [rel-(3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸사이클로펜틸]카바메이트를 수득하였다. 상응하는 플루오라이드로의 2차 알코올의 전환을 (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드로 수행하고; 수소 클로라이드를 사용하여 탈보호시켜 필요한 rel-(3S,4R)-3-플루오로-4-메틸사이클로펜탄아민을 수득하였다. 이를 C13과 트라이에틸아민의 존재 하에 반응시키고, 생성물의 니트로 기를 플래티넘(IV) 옥사이드 상에서 수소화시켜 6-클로로-N 4-[rel-(3S,4R)-3-플루오로-4-메틸사이클로펜틸]퀴놀린-3,4-다이아민을 수득하였다.
46. 부분입체 이성질체 생성물의 혼합물을 역상 HPLC(컬럼: 크로마실 이터너티(Kromasil Eternity) XT C18, 10 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 26% → 46% B)로 이의 성분 라세미체 이성질체로 분리하였다. 제1-용리 화합물은 실시예 136였다. 실시예 136의 부분입체 이성질체, 8-클로로-1-[rel-(3S,4R)-3-플루오로-4-메틸사이클로펜틸]-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, DIAST-2는 제2-용리 화합물였고, 하기 생물학적 데이터를 나타냈다: LRRK2, 포맷 1 WT IC50, 156 nM; LRRK2, 포맷 1 G2019S 돌연변이체 IC50, 105 nM, LRRK2, 포맷 2 WT IC50, 63.2 nM; LRRK2, 포맷 2 G2019S 돌연변이체 IC50, 69.2 nM.
47. MCYP-RXN 완충제[545.0 mg, 코덱스(Codex: 등록상표)]를 탈이온수(19.2 mL)로 처리하고, pH 8.0의 칼륨 포스페이트 완충제(0.1 M, 4.0 mL)에 용해된 MCYP0016[41.38 mg, 코덱스(등록상표) 마이크로사입(MicroCyp: 등록상표)]의 용액으로 충전하였다. 혼합물을 다이메틸 설폭사이드(0.6 mL) 및 pH 8.0의 칼륨 포스페이트 완충제(0.1 M, 0.6 mL)에 용해된 실시예 4(5.72 mg)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 진탕하였다. 역상 HPLC(컬럼: 페녹메넥스 제미니 NX C18, 5 μm; 이동상 A: 0.1% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴; 구배: 5% → 90% B)로 단리하여 실시예 137을 수득하였다.
48. 실시예 4를, 각주 47에 기술된 일반적인 과정을 사용하여, 30℃에서 코덱스(등록상표) 마이크로사입(등록상표) MCYP0030d와 함께 항온처리하였다. 역상 HPLC(컬럼: 페녹메넥스 제미니 NX C18, 5 μm; 이동상 A: 0.1% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴; 구배: 5% → 90% B)로 단리하여 실시예 138을 수득하였다.
49. 실시예 138을 (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드와 반응시켜 실시예 139를 수득하였다.
50. P2가 P1 대신에 사용하고, 플래티넘(IV) 옥사이드가 아닌 탄소 상 플래티넘 상에서 수소화가 수행된 것을 제외하고는, C7로부터의 C11의 합성에 대해 실시예 1에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 필요한 6-플루오로-N 4-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3,4-다이아민을 6-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-올로부터 합성하였다.
51. 1,2,3-티아다이아졸-4-일메탄올을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 칼륨 시아나이드로 치환하고, 농축 염산에서 가수분해하여 필요한 1,2,3-티아다이아졸-4-일아세트산을 수득하였다.
52. 이러한 경우, 최종 커플링 및 환화 반응을 2개의 단계로 수행하였다: 6-플루오로-N 4-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3,4-다이아민(각주 50)과 1,2,3-티아다이아졸-4-일아세트산(각주 51)의 반응을 50℃에서 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드 및 트라이에틸아민에 의해 수행하고, 중간체 N-(6-플루오로-4-{[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}퀴놀린-3-일)-2-(1,2,3-티아다이아졸-4-일)아세트아미드를 단리하였다. 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스피난 2,4,6-트라이옥사이드 및 N,N-다이이소프로필에틸아민을 110℃에서 추가로 반응시켜 실시예 140을 수득하였다.
53. 최종 커플링 및 환화 반응을, 각주 52에서 실시예 140에 대해 기술한 바와 같이, 2개의 단계로 수행하였다.
54. 메틸 피리다진-3-일아세테이트를 리튬 하이드록사이드와 반응시켜 리튬 피리다진-3-일아세테이트를 수득하였다.
55. 실시예 93에서 C13으로부터의 C54의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 3-아미노-4-[(2,2-다이플루오로사이클로펜틸)아미노]퀴놀린-6-카보니트릴을 C61로부터 합성하였다.
56. 라세미체 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AS, 5 μm; 용리제: 4:1 이산화탄소/(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 2-프로판올)]로 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 제1-용리 화합물은 실시예 143였고, 실시예 144는 제2-용리 거울상 이성질체였다.
57. 필요한 (5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)아세트산으로의 (5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)메탄올의 전환을 각주 51에 기술된 방법에 의해 수행하였다.
하기 표 2는 실시예 146 내지 250의 화합물에 대한 화학식 및 질량 스펙트럼 데이터를 제공한다.
[표 2]
Figure 112018036923400-pct00123
Figure 112018036923400-pct00124
Figure 112018036923400-pct00125
Figure 112018036923400-pct00126
Figure 112018036923400-pct00127
Figure 112018036923400-pct00128
Figure 112018036923400-pct00129
Figure 112018036923400-pct00130
Figure 112018036923400-pct00131
Figure 112018036923400-pct00132
Figure 112018036923400-pct00133
Figure 112018036923400-pct00134
Figure 112018036923400-pct00135
Figure 112018036923400-pct00136
Figure 112018036923400-pct00137
1. 실시예 146 및 147을 라세미체 혼합물로서 합성하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 페노메넥스 룩스 아밀로즈-1, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소/에탄올)를 사용하여 개별 거울상 이성질체로 분리하였다. 실시예 146은 제1-용리 거울상 이성질체였고, 이러서 실시예 147이 용리되었다.
2. 실시예 168 및 169를 라세미체 혼합물로서 합성하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 페노메넥스 키랄셀 OD-H, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소/(0.05% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 메탄올)]를 사용하여 개별 거울상 이성질체로 분리하였다. 실시예 168은 제1-용리 거울상 이성질체였고, 이어서 실시예 169가 용리되었다.
3. 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소/(0.2% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 메탄올)]를 통해 실시예 170을 상응하는 라세미체 혼합물로부터 단리하였다. 실시예 170은 제1-용리 거울상 이성질체였다.
4. 실시예 176 및 177을 라세미체 혼합물로서 합성하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AS, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소/(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 2-프로판올)]를 사용하여 개별 거울상 이성질체로 분리하였다. 실시예 176은 제1-용리 거울상 이성질체였고, 이어서 실시예 177이 용리되었다.
5. 실시예 196 및 197을 라세미체 혼합물로서 합성하였다. 분리 및 정제는 2개의 크로마토그래피 단계를 필요로 하였다: 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로즈-2, 10 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소/(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 메탄올)]는 제1-용리 거울상 이성질체로서 실시예 196 및 제2-용리 거울상 이성질체로서 실시예 197을 제공하였다. 역상 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브리지 C18 OBD, 5 μm; 이동상 A: 0.05% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25% → 55% B)로 추가로 정제하였다.
6. 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 5 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소/(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 에탄올)]를 통해 실시예 207을 상응하는 라세미체 혼합물로부터 단리하였다. 실시예 207은 제2-용리 거울상 이성질체였다.
7. C61을 2,2-다이플루오로프로판-1-아민 및 N,N-다이이소프로필에틸아민과 반응시켜 4-[(2,2-다이플루오로프로필)아미노]-3-니트로퀴놀린-6-카보니트릴을 수득하고, 염산의 존재 하에 철로 환원시켜 필요한 중간체 3-아미노-4-[(2,2-다이플루오로프로필)아미노]퀴놀린-6-카보니트릴을 수득하였다.
8. 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 페노메넥스 룩스 아밀로즈-1, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소/(0.2% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 메탄올)]를 통해 실시예 211을 상응하는 라세미체 혼합물로부터 단리하였다. 실시예 211은 제1-용리 거울상 이성질체였다.
9. 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 실시예 215를 상응하는 라세미체 혼합물로부터 단리하였다. 분석용 HPLC[컬럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로즈-2, 3 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소/(0.05% 다이에틸아민을 함유하는 2-프로판올); 유량: 2.5 mL/분] 하에, 실시예 215는 제1-용리 거울상 이성질체였다.
10. (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드에 의한 불화를 통해 실시예 221을 실시예 137로부터 합성하였다.
11. 실시예 237 및 238을 부분입체 이성질체 혼합물로서 합성하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 페노메넥스 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 이동상: 9:1 이산화탄소/(0.2% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 메탄올)]를 사용하여 개별 부분입체 이성질체로 분리하였다. 실시예 237은 제1-용리 부분입체 이성질체였고, 이어서 실시예 238이 용리되었다.
생물학적 검정
LRRK2 검정, 포맷 1
LRRK2 키나제 활성을 인비트로겐(Invitrogen)으로부터의 란타 스크린(Lantha Screen) 기법을 사용하여 측정하였다. 인비트로겐으로부터의 GST-태깅된 절두된 LRRK2(카탈로그 번호 PV4874)를 에즈린/라딕신/모에신(ERM)에 기초한 플루오레신-표지된 펩티드 기질[또한, LRRKtide(인비트로겐 카탈로그 번호 PR8976A)로도 공지됨]로 화합물의 약물 반응의 존재 하에 항온처리하였다. 완료되자마자, 분석을 멈추고 테르븀 표지된 항-포스포-ERM 항체(인비트로겐, 카탈로그 번호 PR8975A)로 검출하였다. 하기 프로토콜 하에 분석을 수행하였다: 분석 완충액(50 mM HEPES, pH 7.5, 3 mM MgCl2, 및 새로 첨가된 2 mM DTT 및 0.01% Brij35를 가짐)에 제조된 기질(233 nM LRRKtide, 117 μM ATP)의 작동 용액(3 μL)을 저용량 그라이너(Greiner) 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 화합물 투여 반응을 100% DMSO 중 3.16 mM의 상부 농도까지 화합물을 희석하여 제조하고 DMSO에서 반감기에 의해 11회 연속 희석하였다. 100% DMSO 용량 반응의 분취액(3.5 μL)을 물(46.5 μL)과 혼합한 후 이 혼합물(1 μL)을 384-웰 플레이트 중 기질 혼합물(3 μL)에 첨가하였다. 4 μg/mL의 농도에서 LRRK2 효소의 작동 용액(3 μL)으로 키나제 반응을 시작하였다. 최종 반응 농도는 100 nM LRRKtide, 50 μM ATP, 1.7 μg/mL LRRK2 효소 및 32 μM의 상부 용량을 갖는 화합물 용량 반응이었다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 진행시킨 후, 7 μL의 검출 완충액(20 mM 트리스 pH 7.6, 0.01% NP-40, 0.02% NaN3, 2 nM 테르븀 표지된 항-포스포-ERM을 갖는 6 mM EDTA)을 첨가하여 중단시켰다. 1시간 동안 실온에서 항온처리한 후, 플레이트를 340 nm의 여기 파장 및 520 nm 및 495 nm 둘 다에서 판독 방출을 사용하여 엔비전으로 판독하였다. 520 nm 및 495 nm 방출 비를 사용하여 데이터를 분석하였다.
정확히 동일한 방법으로 돌연변이체 G2019S LRRK2(인비트로겐 카탈로그 번호 PV4881)의 억제를 측정하였다. 기질 ATP 및 효소의 모든 최종 농도는 동일하였다. 그러나, 돌연변이체 효소가 더욱 활성이므로, 반응 시간은 임의의 기질 소모가 발생할 수 있기 전에 정상 상태에서 측정됨을 보장하기 위해 90분으로 감소되었다.
LRRK2 검정, 포맷 2
인비트로겐으로부터의 란타 스크린 기술을 사용하여 LRRK2 키나제 활성을 측정하였다. 인비트로겐으로부터의 GST-태깅된 절두 LRRK2(카탈로그 번호 PV4874)를 에즈린/라디신/모에신(ERM)을 기반으로 하는 플루오레세인-표지된 펩티드 기질[LRRKtide로도 공지됨(인비트로겐 카탈로그 번호 PR8976A]과 함께 화합물의 투여 반응의 존재 하에 항온처리하였다. 완료 시, 검정을 중단하고, 테르븀-표지된 항-포스포-ERM 항체(인비트로겐, 카탈로그 번호 PR8975A)로 검출하였다. 검정을 하기 프로토콜 하에 수행하였다: 화합물 투여 응답은 화합물을 100% DMSO 중에서 0.3 mM의 상부 온도까지 희석함으로써 준비되고, DMSO 중에서 1/2-로그만큼 연속 희석되어 11점 곡선, 100x 최종 검정 농도를 제공하였다. 에코 어쿠스틱 조제(Echo acoustic dispensing)를 사용하여, 60 nL의 화합물을 저 부피 코닝(Corning) 384-웰 검정 플레이트로 옮겼다. 검정 완충액(50 mM HEPES, pH 7.5, 3 mM MgCl2, 새로첨가된 2 mM DTT 및 0.01% Brij35를 가짐)에서 제조된 기질(200 nM LRRKtide, 2,000 mM ATP)의 3 μL의 작동 용액의 작동 용액을 60 nL 화합물 검정 플레이트에 첨가하였다. 키나제 반응은 4 mg/mL의 농도의 LRRK2 효소의 3 mL의 작동 용액에 의해 개시되었다. 최종 반응 농도는 100 nM LRRKtide, 1,000 mM ATP, 2 mg/mL LRRK2 효소, 및 3 mM의 상부 용량을 갖는 화합물 투여 응답였다. 반응을 실온에서 30분 동안 진행하고, 이어서 6 mL의 검출 완충액(20 mM Tris pH 7.6, 0.01% NP-40, 2 nM 테르븀-표지된 항-포스포-ERM을 갖는 6 mM EDTA)을 첨가하여 중단시켰다. 1시간 동안 실온에서 항온처리한 후, 플레이트를 340 nm의 여기 파장 및 520 nm 및 495 nm 둘 다에서의 판독 방출을 사용하여 엔비젼으로 판독하였다. 520 nm 및 495 nm 방출 비를 사용하여 데이터를 분석하였다. 정확히 동일한 방법으로 돌연변이체 G2019S LRRK2(인비트로겐 카탈로그 번호 PV4881)의 억제를 측정하였다. 기질 ATP 및 효소의 모든 최종 농도는 동일하였다.
하기 표 3 및 4는 본 발명의 화합물에 대한 LRRK2 IC50 데이터를 제공한다.
[표 3]
Figure 112018036923400-pct00138
Figure 112018036923400-pct00139
Figure 112018036923400-pct00140
Figure 112018036923400-pct00141
Figure 112018036923400-pct00142
Figure 112018036923400-pct00143
Figure 112018036923400-pct00144
Figure 112018036923400-pct00145
Figure 112018036923400-pct00146
Figure 112018036923400-pct00147
Figure 112018036923400-pct00148
Figure 112018036923400-pct00149
Figure 112018036923400-pct00150
Figure 112018036923400-pct00151
표 4에 제시된 실시예는, 단독으로 또는 당업계에 일반적으로 공지된 기술과 조합으로, 실시예 1 내지 92의 합성에서 설명된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
[표 4]
Figure 112018036923400-pct00152
Figure 112018036923400-pct00153
Figure 112018036923400-pct00154
Figure 112018036923400-pct00155
Figure 112018036923400-pct00156
Figure 112018036923400-pct00157
Figure 112018036923400-pct00158
Figure 112018036923400-pct00159
Figure 112018036923400-pct00160
Figure 112018036923400-pct00161
Figure 112018036923400-pct00162
Figure 112018036923400-pct00163
Figure 112018036923400-pct00164
Figure 112018036923400-pct00165
Figure 112018036923400-pct00166
Figure 112018036923400-pct00167
Figure 112018036923400-pct00168
Figure 112018036923400-pct00169
Figure 112018036923400-pct00170
Figure 112018036923400-pct00171
Figure 112018036923400-pct00172
Figure 112018036923400-pct00173
Figure 112018036923400-pct00174
Figure 112018036923400-pct00175
Figure 112018036923400-pct00176
Figure 112018036923400-pct00177
Figure 112018036923400-pct00178
Figure 112018036923400-pct00179
Figure 112018036923400-pct00180
Figure 112018036923400-pct00181
Figure 112018036923400-pct00182
Figure 112018036923400-pct00183
Figure 112018036923400-pct00184
Figure 112018036923400-pct00185
Figure 112018036923400-pct00186
Figure 112018036923400-pct00187
Figure 112018036923400-pct00188
Figure 112018036923400-pct00189
Figure 112018036923400-pct00190
Figure 112018036923400-pct00191
Figure 112018036923400-pct00192
Figure 112018036923400-pct00193
하기 표 5는 실시예 3, 4, 5 및 22의 화합물에 대한 키나제 선택성 데이터를 제공한다. 카나바이오 유에스에이 인코포레이티드(CarnaBio USA, Inc., 미국 매사추세츠주 01760 나틱 웨스트 센트럴 스트리트 209 스위트 307 소재)로부터 이용가능한 시판 중인 키나제 선택성 검정을 사용하여 화합물을 실행하였다. 실시예 3, 4, 5 및 22의 화합물을, 1 mM의 ATP 농도를 사용하여 검정에서 1 μM의 농도로 실행하였다. 하기 표 5A는 실시예 4, 11, 5, 104, 102 및 116의 화합물에 대한 추가 검정 실행으로부터 키나제 선택성을 제공한다.
[표 5]
Figure 112018036923400-pct00194
Figure 112018036923400-pct00195
[표 5A]
Figure 112018036923400-pct00196

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112020054784228-pct00197

    상기 식에서,
    X는 CR7 또는 N이고;
    Z는 CR3이고;
    R1은 시아노, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R8로 선택적으로 치환되고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이거나,
    R1a 및 R1b는 이들이 부착된 탄소와 함께 C(O)이고;
    R2는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 NR, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고; 이때 상기 C3-C7사이클로알킬 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬은 각각 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환되고; 상기 C1-C6알킬은 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R은 C1-C6알킬이고;
    R3은 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 C1-C6알킬은 각각 0 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환되고;
    R4, R5 및 R7은 수소 또는 중수소이고;
    R6은 수소, 중수소 또는 아미노이고;
    R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C6사이클로알킬은 각각 1 내지 3개의 할로, 하이드록시 또는 C1-C3알콕시로 선택적으로 치환되고;
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 1 내지 3개의 할로 또는 시아노로 선택적으로 치환되고;
    R10은 각각의 경우에 할로 또는 C1-C6알콕시이다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112020054784228-pct00198

    상기 식에서,
    X는 CR7 또는 N이고;
    Z는 CR3이고;
    R1은 시아노, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R8로 선택적으로 치환되고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고;
    R2는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 NR, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고; 이때 상기 C3-C7사이클로알킬 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬은 각각 1 내지 3개의 R9로 선택적으로 치환되고; 상기 C1-C6알킬은 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R은 C1-C6알킬이고;
    R3은 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 C1-C6알킬은 1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환되고;
    R4, R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    R6은 수소, 중수소 또는 아미노이고;
    R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C6사이클로알킬은 각각 1 내지 3개의 할로, 하이드록시 또는 C1-C3알콕시로 선택적으로 치환되고;
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 1 내지 3개의 할로 또는 시아노로 선택적으로 치환되고;
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 할로 또는 C1-C6알콕시이다.
  3. 제2항에 있어서,
    X가 CR7이고;
    Z가 CR3이고;
    R3이 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시 또는 시아노이고;
    R4, R5, R6 및 R7이 각각 수소 또는 중수소인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 이때 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 1 또는 2개의 R8로 선택적으로 치환되고;
    R1a 및 R1b가 각각 수소이고;
    R8이 각각의 경우에 독립적으로 할로, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C3-C6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 C1-C3알킬이 1 내지 3개의 플루오로, 하이드록시 또는 C1-C3알콕시로 선택적으로 치환되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이, 각각 R8로 선택적으로 치환되는 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 티아졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 벤족사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조피라졸일, 벤조트라이아졸일, 이미다조티아졸일 및 이미다조티아다이아졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    R8이 메틸, 트라이플루오로메틸, 이소프로필, 2-하이드록시이소프로필, 메톡시, 메톡시메틸, 사이클로프로필 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이
    Figure 112018036923400-pct00199

    로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제5항에 있어서,
    R1이
    Figure 112018036923400-pct00200

    로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제5항에 있어서,
    R2가, 각각 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 테트라하이드로피란일, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    R9가 각각의 경우에 독립적으로 메틸, 에틸, 시아노메틸, 하이드록시 또는 플루오로인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    R2가
    Figure 112018036923400-pct00201

    로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서,
    R2가
    Figure 112018036923400-pct00202
    인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제8항에 있어서,
    R2가
    Figure 112018036923400-pct00203

    로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제2항에 있어서,
    X가 N이고;
    Z가 CR3이고;
    R1은 각각 R8로 선택적으로 치환되는, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 벤족사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조피라졸일, 벤조트라이아졸일, 이미다조티아졸일 및 이미다조티아다이아졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    R1a 및 R1b는 각각 수소이고;
    R8이 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 2-하이드록시이소프로필, 메톡시, 메톡시메틸, 사이클로프로필 또는 클로로인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서,
    R2가
    Figure 112020054784228-pct00207
    이고;
    R3, R4, R5 및 R6이 각각 수소 또는 중수소인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제2항에 있어서,
    X가 CR7이고;
    Z가 CR3이고;
    R1이 시아노이고;
    R1a 및 R1b가 각각 수소이고;
    R2가, 각각 1 또는 2개의 R9로 선택적으로 치환되는 테트라하이드로피란일 또는 사이클로펜틸이고;
    R9가 각각의 경우에 독립적으로 메틸, 시아노메틸 또는 플루오로인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서,
    R2가
    Figure 112020054784228-pct00205

    이고;
    R3이 수소, 브로모, 클로로, 메톡시 또는 시아노이고;
    R4, R5, R6 및 R7이 각각 수소 또는 중수소인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 8-메톡시-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-메톡시-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    8-클로로-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-브로모-1-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸]-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘;
    1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘;
    8-클로로-2-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일메틸)-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    {8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}아세토니트릴;
    8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)(4-2H)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-브로모-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    2-메틸-1-(시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-[(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-2-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-메틸-1-(시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    1-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸]-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    1-(시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    1-(트랜스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    1-[(2S,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    8-브로모-1-[(1S,3R)-3-플루오로사이클로펜틸]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-[(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-[(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)-1-[(1R,3S)-3-플루오로사이클로펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-(1,2-벤족사졸-3-일메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)메틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]메틸}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(1H-테트라졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일)메틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-(1-{[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일]메틸}-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-2-올;
    2-(1H-벤조트라이아졸-1-일메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-{[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-{[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]메틸}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-(2H-인다졸-2-일메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(2,2-다이플루오로사이클로헥실)-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    트랜스-3-[2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]사이클로헥산올;
    1-사이클로헥실-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-플루오로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-플루오로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-브로모-1-(시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    8-브로모-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-(시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-브로모-1-[(2R,4r,6S)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-브로모-1-[(2R,4r,6S)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-브로모-1-[(2R,4r,6S)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-[(2R,4r,6S)-2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    8-메톡시-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-2-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일메틸)-1-[(2S,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-브로모-1-(시스-2-에틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-[(2R,4R)-2-에틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘;
    2-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8-플루오로-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(2-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)메틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-{[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-플루오로-2-(2H-인다졸-2-일메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-{[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1-(2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8-플루오로-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8-플루오로-2-{[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-플루오로-2-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8-플루오로-2-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8-플루오로-2-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
    8-플루오로-2-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일메틸)-1-(시스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-메톡시-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-메톡시-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-메톡시-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일메틸)-8-메톡시-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    [시스-4-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴; 및
    8-클로로-2-[(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서,
    8-클로로-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카보니트릴;
    8-클로로-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-2-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일메틸)-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    {8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}아세토니트릴;
    8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)(4-2H)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린; 및
    8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제2항에 있어서,
    X가 CR7이고;
    Z가 CR3이고;
    R1a, R1b, R4, R5, R6 및 R7이 각각 수소이고;
    R3이 클로로 또는 시아노인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서,
    R2가 1-메틸피롤리딘일 또는 2-메틸테트라하이드로피란일인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서,
    R1이, 각각 R8로 선택적으로 치환되는 이속사졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피리미딘일 및 피라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8이 메틸 또는 메톡시인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서,
    R1이 메틸이속사졸일, 메톡시피라졸일, 메틸트라이아졸일, 메틸옥사다이아졸일, 메틸티아다이아졸일, 메틸피리미딘일 및 메틸피라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 (2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일이고;
    R3이 클로로인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제20항에 있어서,
    R1이 메틸이속사졸일, 메톡시피라졸일, 메틸트라이아졸일, 메틸옥사다이아졸일, 메틸티아다이아졸일, 메틸피리미딘일 및 메틸피라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 1-메틸피롤리딘일이고;
    R3이 시아노인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제20항에 있어서,
    8-클로로-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린; 및
    8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 치료 효과량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 크론병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, 피질기저부 치매, 진행성 핵상 마비, 한센병, 알츠하이머병, 타우병증 및 알파-시누클레인성 신경퇴행성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    크론병, 파킨슨병, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, 피질기저부 치매, 진행성 핵상 마비, 한센병, 알츠하이머병, 타우병증 및 알파-시누클레인성 신경퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 삭제
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