CN1950374A - 四氮杂苯并[e]甘菊环衍生物及其类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的CCK-A激动剂,其中R1-R4,A,B,X,D,E和G是如说明书中所定义的,且涉及含有该化合物的药物组合物及该化合物和组合物的使用方法。该化合物可用于治疗肥胖。
Description
发明领域
本发明涉及式(I)的化合物,包含单独的或与其它药剂组合的所述化合物的药物组合物,该化合物和组合的使用方法,及用于制备该化合物的中间体和方法。式(I)的化合物是胆囊收缩素-A(CCK-A)受体的激动剂且因此可用于例如体重的控制和肥胖及相关疾病的治疗。
发明背景
肥胖是一种重要的公众健康关注问题,这是由于其流行增加和相关的健康危险。此外,肥胖可通过活动受限和身体耐力降低以及社会,学术和工作方面的歧视而影响人的生活质量。
肥胖和超重通常由体重指数(BMI)定义,其与总的肌体脂肪相关且可作为某些特定疾病危险的量度。BMI是通过用体重(千克)除以身高(平方米)而计算的(kg/m2)。通常将超重定义为25-29.9kg/m2的BMI,肥胖通常被定义为30kg/m2或更高的BMI。见,例如,National Heart,Lung and Blood Institute,Clinical Guidelines on theIdentification,Evaluation,and Treatment of Overweight andObesity in Adults,The Evidence Report,Washington,DC:U.S.Department of Health and Human Services,NIH publicationno.98-4083(1998)。
近来的研究发现肥胖及其相关的健康危险不限于成人,也会影响儿童和青少年至令人吃惊的程度。根据疾病控制中心的统计,被定义为超重的儿童和青少年的百分比自70年代早期以来已倍增还多,且现在约15%的儿童和青少年超重。与相似年龄的正常-体重的对象相比,心脏病的危险因素,如高胆固醇和高血压,在超重儿童和青少年中发生频率增加。且2型糖尿病,先前被认为是成人的疾病,在儿童和青少年中已急剧增加。超重状况和肥胖与2型糖尿病紧密相关。近来已经估计超重青少年有70%的机会变成超重或肥胖的成人。如果父母之中至少一个超重或肥胖,则这种可能性增加至约80%。儿童自身意识到的超重的最直接后果是社会歧视。
超重或肥胖可能存在不利健康后果,因为这样的个体处于增加的疾患(共患疾病(co-morbidity))危险,如高血压,血脂异常,2型(非胰岛素依赖型)糖尿病,胰岛素抵抗,葡萄糖不耐受,高胰岛素血症,冠心病,心绞痛,充血性心力衰竭,中风,胆结石,胆囊炎,胆石症,痛风,骨关节炎,阻塞性睡眠呼吸暂停和呼吸问题,胆囊疾病,某些形式的癌症(例如,子宫内膜,乳腺,前列腺和结肠)和心理障碍(如抑郁症,进食障碍,歪曲的体像和自尊降低)。肥胖的负面健康后果使它成为美国可预防死亡的第二大主要原因并对社会带来显著的经济和心理社会影响。见,McGinnis M,Foege WH.,“Actual Causes of Deathin the United States,”JAMA,270,2207-12(1993)。
肥胖现在被认为是一种慢性疾病,其需要进行治疗,以降低其相关的健康危险。虽然降低体重是重要的治疗结果,但肥胖控制的其中一个主要目的是改善心血管和代谢值,以降低与肥胖有关的发病率和死亡率。已经显示减少5-10%体重可大大改善代谢值,如血液葡萄糖,血压和脂质浓度。因此,据信有意降低体重5-10%可减少发病率和死亡率。
目前可获得的用于控制肥胖的处方药物通常主要通过诱导饱食感或降低膳食脂肪吸收而降低体重。饱食感是通过增加去甲肾上腺素,5-羟色胺或两者的突触水平而实现。例如,刺激1B,1D,和2C亚型5-羟色胺受体及1-和2-肾上腺素能受体可通过调节饱食感而减少食物摄取。见,Bray GA,“The New Era of Drug Trea tment.PharmacologicTreatment of Obesity:Symposium Overview,”Obes Res.,3(suppl4),415s-7s(1995)。肾上腺素能药剂(例如,二乙基二乙酮,苄非他明,苯甲曲秦,马吲哚和芬特明)通过促进儿茶酚胺释放,调节中枢去甲肾上腺素和多巴胺受体而发挥作用。较早的肾上腺素能减体重药物(例如,苯丙胺,脱氧麻黄碱和芬美曲秦),其强烈参与多巴胺途径,不再被推荐使用,这是由于它们被滥用的危险。芬氟拉明和右旋芬氟拉明,两者都是用于调节食欲的5-羟色胺能药剂,不再可用。
胆囊收缩素(CCK)是一种脑-肠肽,其在中枢和外周神经系统中发挥胃肠激素,神经递质和神经调质的作用。胆囊收缩素是一种以不同长度的多种活性形式(例如CCK-58;CCK-39;CCK-33;CCK-8;和CCK-4)存在的肽,不同形式在不同物种中占优。胆囊收缩素-58是人,狗和猫中的主要分子形式,但在猪,牛或大鼠肠中则不是。见,例如,G.A.Eberlien,V.E.Eysselein和H.Goebell,1988,Peptides 9,pp.993-998。CCK的外周作用,据信其中O-硫酸化的八肽CCK-8S为主要形式,主要集中在其作为胃肠饱食因子的作用上。
已经显示CCK对进食,特别是对膳食中的脂肪或蛋白作出响应而由十二指肠和空肠的粘膜I-细胞释放。一旦释放,CCK引发许多反应,协同作用从而促进消化并调节食物摄取,包括介导胆囊中的胆汁排空,调节消化酶自胰腺释放,通过调节幽门括约肌而控制胃排空,以及神经元经由迷走神经传入神经元向CNS(中枢神经系统)传递信号。
在CNS内,已经在众多解剖学位置发现了CCK,包括大脑皮质,海马,隔,扁桃体,嗅球,下丘脑,丘脑,臂旁核,脊核,黑质,腹侧中脑,孤束核,腹侧延髓,和脊髓。见,例如,T.Hokfelt等人,1988,J.Chem.Neuroanat.1,pp.11-52;J.J.Vanderhaeghen,J.C.Signeu和W.Gepts,1975,Nature 257,pp.604-605;和J-J.Vanderhaegen和S.N.Schiffmann(1992)pp.38-56,Eds.C.T.Dourish,S.J.Cooper,S.D.Iversen和L.L.Iversen,OxfordUniversity Press,Oxford。据信神经元CCK在CNS内介导若干事件,包括调节多巴胺能神经传递和anxiogenic作用,以及影响认知和伤害感受。见,例如,J.N.Crawley和R.L.Corwin,1994,Peptides,15:731-755;N.S.Baber,C.T.Dourish,和D.R.Hill,Pain(1989),39(3),307-28;和P.DeTullio,J.Delarge和B.Pirotte,ExpertOpinion on Investigational Drugs(2000),9(1),129-146。
胆囊收缩素已经显示出通过两种受体亚型:CCK-A(CCK1)和CCK-B(CCK2)亚型介导它的多种不同的激素和神经调节功能(见,例如,G.N.Woodruff和J.Hughes,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.(1991),31:469-501),已经对两者测序并从大鼠(见,例如,S.A.Wank等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89,8691-8695)和人(见,例如,J.R.Pisegna等人,1992,Biochem.Biophys.Res.Commun.189,pp.296-303)克隆。
CCK-A和CCK-B受体亚型都属于七跨膜G-蛋白-偶联超家族的受体。人类中的外周CCK-A受体和中枢CCK-A受体的核苷酸序列相同;同样,发现人CCK-B受体和胃泌素受体相同。见,例如,S.A.Wank等人,(1994),NY Acad.Sci.713,pp.49-66。
CCK-A受体主要位于外周,包括胰腺腺泡细胞,幽门括约肌,胆囊,和迷走神经传入纤维,在其中它介导胰腺外分泌,胃排空和胆囊收缩,并将餐后的饱食信号传递到CNS。此外,在CNS内的离散区包括孤束核,最后区,和背侧内侧下丘脑中发现了CCK-A受体。CCK-B受体主要位于CNS中,且较少位于外周。
许多研究表明CCK通过CCK-A受体介导它的饱食作用,其经由迷走传入神经将餐后饱食信号传递到CNS。见,例如,G.P.Smith等人,Science 213(1981)pp.1036-1037;和J.N.Crawley等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,257(1991)pp.1076-1080。例如,已经报道过CCK和CCK激动剂可降低动物的食物摄取,包括大鼠(见,例如,J.Gibbs,R.C.Young和G.P.Smith,1973,J.Comp.Physiol.Psychol84:488-95),狗和灵长类动物(包括人)(见,例如.Himick和R.E.Peter,1994,Am.J.Physiol.267:R841-R851;Y.Hirosue等人,1993,Am.J.Physiol.265:R481-R486;和K.E.Asin等人,1992,Pharmacol.Biochem.Behav.42:699-704),且该减少食欲的作用是经由位于迷走神经传入纤维上的CCK-A受体介导的(见,例如C.T.Dourish,1992,Multiple cholecystokinin receptors in the CNS,C.T.Dourish,S.J.Cooper,S.D.Iersen和L.L.Iversen编,Oxford University Press,New York,NY,pp.234-253;G.P.Smith和J.Gibbs,1992,Multiple cholecystokinin receptors in theCNS,C.T.Dourish,S.J.Cooper,S.D.Iversen和L.L.Iversen编,Oxford University Press,New York,NY,pp.166-182;J.N.Crawley和R.L.Corwin,1994,Peptides,15:731-755;和G.P.Smith等人,1981,Science 213,pp.1036-1037)。
支持CCK-A受体涉及调节食物摄取的其它系列的证据包括发现OLETF大鼠(其缺少CCK-A受体)对CCK的厌食作用不敏感。且,还报道了CCK-A选择性拮抗剂,而不是CCK-B拮抗剂,可阻断CCK和CCK类似物的厌食作用并增加动物进食(见,例如,G.Hewson等人,1988,Br.J.Pharmacol.93:79-84;R.D.Reidelberger和M.F.O′Rourke,1989,Am.J.Physiol.257:R1512-R1518;T.H.Moran等人,1993,Am.J.Physiol.265:R620-R624;和M.Covasa和R.C.Ritter,Peptides(New York,NY,US)(2001),22(8),1339-1348),包括人(见,例如,O.M.Wolkowitz等人,1990,Biol.Psychiatry,28:169-173)。
最后,已经报道过CCK或选择性CCK-A激动剂的输注可降低动物包括人类的进食多少和热量摄入(见,例如,L.Degen等人,Peptides(New York,NY)(2001),22(8),1265-1269;H.R.Kissileff等人,Am J Clin Nutr 34(1981),pp.154-160;A.Ballinger等人,ClinSci 89(1995),375-381;和R.J.Lieverse等人,Gastroenterology106(1994),1451-1454)。
非肽性CCK-A激动剂的开发已经在文献中报道。例如Sanofi已经在U.S.专利No.5,798,353中报道了某些3-酰氨基-5-(多取代苯基)-1,4苯并二氮杂-2-酮起CCK-A激动剂的作用。某些1,5-苯并二氮杂酮已被报道是在啮齿类动物中具有降低食欲活性的CCK-A激动剂(见,例如,E.E.Sugg等人,(1998)Pharmaceutical Biotechnology11(Integration of Pharmaceutical Discovery and Development):507-524)。R.G.Sherrill等人,在Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters(2001),11(9),1145-1148中公开了作为外周CCK-A受体激动剂、在大鼠摄食模型中具有降低食欲活性的某些1,4-苯并二氮杂。一系列3-(1H-吲唑-3-基甲基)-1,5-苯并二氮杂由B.R.Henke等人在J.Med.Chem.(1997),40(17),2706-2725和J.Med.Chem.(1996),39(14),2655-2658中讨论,其为口服有活性的CCK-A激动剂。
虽然研究在进行之中,仍然需要更有效且安全的治疗性治疗用于减少或预防体重增加。
概述
本发明涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐或所述化合物或所述盐的前体药物
其中A,B,X,D,E和G独立地是-C(R5)-或-N-,
条件是A,B,X和D中至多两个同时是N且E和G中至少一个是N;
R1选自(C2-C6)烷基,卤素-取代的(C1-C6)烷基-,(C1-C6)烷氨基-,二(C1-C6烷基)氨基-,(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基-,二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基-,芳基,芳基(C1-C6)烷基-,杂芳基-A,杂芳基-A(C1-C6)烷基-,4-到7-元部分或完全饱和的杂环-A,4-到7-元部分或完全饱和的杂环基-A(C1-C6)烷基-和部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-,且当R6和R7两个都不是苯甲基-时,R1选自上述基团和部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基;
其中杂芳基-A选自噻吩基,噻唑基,异噻唑基,吲哚基,2-吡啶基,哒嗪基,嘧啶基,唑基,呋喃基,咪唑基,异唑基,喹啉基,异喹啉基,苯并噻吩基,苯并呋喃基,吡嗪基和吡唑基,
且部分或完全饱和的杂环-A选自吡喃基,吗啉基和四氢呋喃基,
且其中芳基,杂芳基-A,部分或完全饱和的杂环-A或部分或完全饱和的环烷基或基团的一部分任选被1-3个独立选自卤素,(C1-C3)烷氧基-,卤素-取代的(C1-C3)烷氧基-,-OH,(C1-C3)烷基,-CN和卤素-取代的(C1-C3)烷基-的取代基取代;
R2是-CH2C(O)N(R6)(R7);
R3和R4中的一个是H,卤素,(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基-或部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基且R3和R4中的另一个是-C(R8)(R9)(R10);或
R3和R4共同形成=CHR11;
各R5独立选自H,(C1-C6)烷氧基-,-OH,卤素,-CN,-NH2和-NO2;
R6和R7中的一个是(C3-C6)烷基或部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基,且R6和R7中的另一个是苯基,其任选被1-3个独立选自-OH,-CN,卤素,卤素-取代的(C1-C6)烷基-,卤素-取代的(C1-C3)烷氧基-,(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;苯甲基-,其中苯基部分任选被1-3个独立选自-OH,-CN,卤素-取代的(C1-C6)烷基-,卤素-取代的(C1-C3)烷氧基-和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;或杂芳基-B,其任选被1-3个独立选自-OH,-CN,卤素,卤素-取代的(C1-C6)烷基-,卤素-取代的(C1-C3)烷氧基-,(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;且其中所述杂芳基-B选自噻吩基,噻唑基,异噻唑基,异喹啉基,喹啉基,3-或4-吡啶基,嘧啶基,唑基,呋喃基,咪唑基,异唑基,吡嗪基,哒嗪基和吡唑基;
R8,R9和R10中的两个独立地是H或(C1-C6)烷基且R8,R9和R10中的另-个是苯基,部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基,杂芳基-C或4-到7-元部分或完全饱和的杂环-B,其中杂芳基-C选自吲哚-2-基,吲哚-3-基,吲唑-3-基,7-氮杂吲哚-2-基和7-氮杂吲哚-3-基;所述苯基,部分或完全饱和的环烷基,杂芳基-C或部分或完全饱和的杂环-B在碳原子上任选被1-3个独立选自(C1-C6)烷氧基-,F,Cl,-CN,-OH,-CO2H,四唑和卤素-取代的(C1-C6)烷氧基-的取代基取代;且
R11是苯基,部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基,杂芳基-C或4-到7-元部分或完全饱和的杂环-B,其中杂芳基-C选自吲哚-2-基,吲哚-3-基,吲唑-3-基,7-氮杂吲哚-2-基和7-氮杂吲哚-3-基;所述苯基,部分或完全饱和的环烷基,杂芳基-C或部分或完全饱和的杂环-B在碳原子上任选被1-3个独立选自(C1-C6)烷氧基-,F,Cl,-CN,-OH,-CO2H,四唑和卤素-取代的(C1-C6)烷氧基-的取代基取代。
在本发明其中一个方面中,式(I)中A,B,X和D中的一个是-N-且A,B,X和D中其它是-C(R5)-。在另一方面中,A,B,X和D中的两个是-N-且A,B,X和D中其它是-C(R5)-。在优选实施方案中,式(I)中A,B,X和D每个各自是-C(R5)-,如下面式(II)所描述的
式(II)化合物的各取代基R1,R2,R3,R4和R5及各环原子E和G一般且优选是如上面和下面对于式(I)化合物所定义的。
在本发明其中一个实施方案中,式(I)中E是-N-且G是-C(R5)-。在另一实施方案中,E是-C(R5)-且G是-N-。优选,E和G各自是-N-。这些实施方案中的取代基和其它参数一般且优选是如上面和下面对于式(I)化合物所定义的。
本发明的优选实施方案涉及式(I)的化合物,如下面式(III)中描述的,其中A和D是-CH-,X和B是-C(R5)-且E和G是-N-。式(III)中各取代基一般且优选是如上面和下面对于式(I)化合物所定义的。
式(I)中的R1优选选自(C2-C6)烷基,-CF3,苯基,苯基(C1-C3)烷基-,杂芳基-A,杂芳基-A(C1-C3)烷基-,4-到7-元部分或完全饱和的杂环-A,4-到7-元部分或完全饱和的杂环基-A(C1-C3)烷基-和部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基-,且当R6和R7两个都不是苯甲基-时,R1还优选是部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基。更优选,R1是苯基或2-吡啶基,或当R6和R7两个都不是苯甲基-时,R1还更优选是部分或完全饱和的(C5-C7)环烷基。更优选,R1是苯基,或当R6和R7两个都不是苯甲基-时R1是环己基。最优选,R1是苯基。
R1杂芳基-A优选选自噻吩基,2-吡啶基,哒嗪基,嘧啶基,吡嗪基和吡唑基。更优选,它是2-吡啶基。
R1芳基,杂芳基-A,部分或完全饱和的杂环-A或部分或完全饱和的环烷基或基团的一部分任选被取代,优选被1-3个独立选择的取代基取代,所述取代基优选选自F,Cl,(C1-C3)烷氧基-,-OH,(C1-C3)烷基,-CN和-CF3;更优选选自F,Cl,(C1-C3)烷氧基-,-OH,(C1-C3)烷基,和-CF3;特别是选自F,Cl,(C1-C3)烷氧基-,-OH和-(C1-C3)烷基。当R1是苯基时,最优选其未被取代,但如果被取代,其最优选被1-3个F原子或-OH基团取代。
式(I)中各R5独立地优选选自H,(C1-C4)烷氧基-,-OH,F,Cl和-CN;更优选选自H,-OH和F;更优选选自H和F。最优选,各R5是H。
当式(I)中A,B,X,和D各自是-C(R5)-时,优选这种R5中至少一个是H,更优选这种R5中至少两个或三个是H。最优选,每个这种R5都是H。
当式(I)中E和G中的一个是-C(R5)-时,这种R5也最优选为H。
优选,式(I)中R6和R7中的一个是支链(C3-C6)烷基;更优选支链(C3-C5)烷基;更优选支链(C3或C4)烷基;且最优选异丙基。
式(I)中R6和R7中另外一个优选是苯基,苯甲基-或杂芳基-B,其中苯基,苯甲基的苯基部分或杂芳基-B基团任选被取代。
优选,R6或R7苯基任选被1-3个独立选自-OH,-CN,F,Cl,F-或Cl-取代的(C1-C3)烷基-,F-或Cl-取代的(C1-C3)烷氧基-,(C1-C4)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代。更优选,该苯基任选被1-3个独立选自-OH,-CN,F,Cl,F-取代的(C1-C3)烷基-,F-取代的(C1-C3)烷氧基-,(C1-C4)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代。更优选,该苯基任选被1-3个独立选自-OH,F,Cl,-CF3,-OCF3,(C1-C4)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代。更优选,该苯基任选被1或2个独立选自F,Cl,-CF3,-OCF3,-CH2和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代。更优选,该苯基任选被1或2个F原子取代。当R6和R7中的一个是任选取代的苯基时,优选它是未被取代的苯基和4-F-苯基。
优选,R6或R7苯甲基的苯基部分任选被1-3个独立选自-OH,-CN,和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代。更优选,该苯基部分任选被1或2个独立选自-OH和-OCH3的取代基取代。最优选,苯甲基的苯基部分未被取代。
优选,R6或R7杂芳基-B基团任选被1-3个独立选自-OH,-CN,F,Cl,F-或Cl-取代的(C1-C3)烷基-,F-或Cl-取代的(C1-C3)烷氧基-,(C1-C4)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代。更优选,杂芳基-B基团任选被1-3个独立选自-OH,-CN,F,Cl,F-取代的(C1-C3)烷基-,F-取代的(C1-C3)烷氧基-,(C1-C4)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代。更优选,杂芳基-B基团任选被1-3个独立选自-OH,F,Cl,-CF3,-OCF3,(C1-C4)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代。更优选,它任选被1或2个独立选自F,Cl,-CF3,-OCF3,-CH3和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代。更优选,杂芳基-B基团任选被1或2个独立选自F,Cl和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代。更优选,杂芳基-B任选被1或2个独立选自Cl,-OCH3和-OCH2CH3的取代基取代。在特别优选的实施方案中,杂芳基-B一般或优选被选自上面所述基团的一个取代基,特别是-OCH3取代。
R6或R7杂芳基-B优选选自噻吩基,3-或4-吡啶基,嘧啶基,和吡嗪基。更优选,它是3-或4-吡啶基,特别是3-吡啶基,其可以未被取代,或优选如上面所述被取代。当3-吡啶基被单取代时,优选它在C-6位被取代。在特别优选的实施方案中,该杂芳基是6-甲氧基吡啶-3-基。
在优选实施方案中,式(I)中R3和R4中的一个是H,(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基-;更优选H或(C1-C3)烷基,例如,-CH3;最优选H。式(I)中R3和R4中的另一个是-C(R8)(R9)(R10)。
就式(I)化合物中的-C(R8)(R9)(R10)而言,R8,R9和R10中的两个优选是H,且R8,R9和R10中的另一个是杂芳基-C。优选,杂芳基-C选自吲哚-3-基,吲唑-3-基和7-氮杂吲哚-3-基。更优选,杂芳基-C是吲哚-3-基或吲唑-3-基;最优选,吲哚-3-基。该杂芳基-C基团任选在碳原子上,优选位于杂芳基-C基团的苯环或吡啶环上,被1-3个取代基取代;优选,1或2个取代基;更优选,1个取代基。所述取代基独立选择,优选选自(C1-C3)烷氧基-,F,Cl,-CN,-OH,-CO2H,四唑和F-取代的(C1-C3)烷氧基-(例如-OCF3);更优选选自F和Cl。更优选该杂芳基-C基团任选被1或2或3(优选1)个F原子取代。最优选该杂芳基未被取代。
在可选择性实施方案中,R3和R4共同形成=CHR11。在该实施方案中,其中式(I)中的R3和R4合在一起,R11一般且优选与上面和下面定义的R8,R9和R10中的“另一个”相同。
本发明的优选实施方案在式(IV)中示出
其中X1是-CH-且X2是-N-或-C(R12)-,或X1是-N-且X2是-C(R12)-。优选,X1是-CH-或-N-且X2是-C(R12)-。各R12,独立地,优选选自H,(C1-C3)烷氧基-,F,Cl,-CN,-OH,-CO2H,四唑和F-取代的(C1-C3)烷氧基-(例如,-OCF3);更优选选自H,F和Cl;更优选选自H和F;然而条件是,R12中至多三个不是H。最优选,各R12是H。式(IV)中的其它取代基和参数一般且优选是如上面和下面所定义的。
式(V),其中取代基和其它参数一般且优选是如上面所定义的,代表式(IV)的优选小类。
本发明的优选化合物包括:
2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺,
2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺,
2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺,
2-[1-环己基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺,
2-[1-(3-羟基-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺,
N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺,
2-[1-(3-羟基-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺,
N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺,
N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺,
N-异丙基-2-[5-氧代-1-苯基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-苯基-乙酰胺,
N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺,
N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺,
N-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺,
2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺,
2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺,
2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺,
N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺,
N-苄基-2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺,
2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺,
2-[1-(2-氟-苯基)-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺,
2-[1-(3-氟-苯基)-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺,
2-[1-环己基-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺,
2-[1-(4-氟-苯基)-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺,
N-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺,
2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺,
2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺,
2-[1-环己基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺,
2-[1-(2-氟-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺,和
2-[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺;
或其药学可接受的盐。
这类优选化合物的一小组包括:
2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺;
N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺;
N-苄基-2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺;和
2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺;
2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺;
或其药学可接受的盐。
这类优选化合物的另一小组包括对映异构体:
(-)2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺;
(-)N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺;
(-)N-苄基-2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺;和
(-)2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺;
(-)2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺;
或其药学可接受的盐。
本发明另一方面涉及式(D)或式(F-1)的中间体或其盐,它们是可用于制备式(I)化合物的中间体。
A,B,X,D,R1和R2一般且优选是如上面对于式(I)化合物所定义的。
R是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基;优选,(C1-C4)烷基;更优选,直链(C1-C4)烷基,如-CH3或-CH2CH3。
式(D-1),其中一般且优选地,R是如上面对于式(D)所定义的且R7是如上面对于式(I)化合物所定义的,代表式(D)的优选小组。
式(F-1a),其中一般且优选地,R7是如上面对于式(I)化合物所定义的,代表式(F-1)的优选小组。
本发明另一方面涉及用于制备式(C)化合物的方法
其包括使式(A)化合物与式(B)化合物在有酸催化剂存在的条件下接触,其中A,B,X和D一般且优选是如上面对于式(I)所定义的。各R独立地是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基;优选,(C1-C4)烷基;更优选,直链(C1-C4)烷基,如-CH3或-CH2CH3。
该酸催化剂可以是无机酸,例如,盐酸或硫酸;有机磺酸,例如,苯磺酸或对甲苯磺酸;或羧酸,例如,乙酸。乙酸是优选的催化剂。
该方法通常在有溶剂存在的条件下进行,优选质子惰性溶剂,如DMF,丙酮,甲乙酮,乙酸乙酯,二氯甲烷,氯仿,二烷,THF,甲苯或二甲苯类。更优选,该溶剂是烃类溶剂如甲苯或二甲苯(类);特别是二甲苯(类)。
该方法可在室温下进行,如约25℃,或在升高温度下进行,通常在约50℃-回流温度的范围内,优选的范围高至约150℃或200℃。
该方法可在大气压或正压下进行,例如高至10,20,30,40或50个大气压。
在优选的实验室规模的实施方案中,在反应容器中,将式(B)化合物溶于质子惰性溶剂中的溶液加入到式(A)化合物及酸催化剂于质子惰性溶剂中的加热溶液中,并整体在升高温度下加热,更具体的内容在实施例部分中的制备(3A)和(3B)中描述。
产物(C),在优选条件下,可简单通过过滤从反应混合物中分离出来。
还提供一种用于制备式(D)化合物,式(E)化合物,式(F-1)化合物或式(I-1)化合物的方法
其包括将通过上文描述的方法生产的式(C)化合物转化成式(D)化合物,式(E)化合物,式(F-1)化合物或式(I-1)化合物,其中A,B,X,D,R,R1,R2,R3和R4一般且优选是如上面所定义的。
本发明还涉及本发明化合物的盐和溶剂化物,包括水合物。碱性的本发明化合物和中间体能够与各种无机和有机酸形成多种盐。可用于制备这类化合物的药学可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐即含药理学可接受的阴离子的盐的那些。本发明某些化合物和中间体是酸性的且能够与各种碱形成盐。钠和钾盐是优选的。
本发明还涉及本发明化合物的前体药物。具有游离羧基、氨基或羟基的式(I)化合物可转化成,例如,酯或酰胺,起前体药物的作用。
在本发明另一实施方案中,提供一种药物组合物,其包含式(I)的化合物。在另一实施方案中,该组合物还包含至少一种附加药剂,其优选是抗肥胖剂。该附加药剂还可以是用于治疗该组合物主要适应症的共患疾病的药剂。该组合物优选包含治疗有效量的式(I)化合物或治疗有效量的式(I)化合物与附加药剂的组合。该组合物还优选包含药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
还提供一种治疗动物中由CCK-A受体激动剂调节的疾病、状况或病症的方法,其包括对需要这种治疗的动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐,或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。式(I)的化合物可单独使用或与至少一种附加药剂优选抗肥胖剂或用于治疗该疾病、状况或病症的共患疾病的药剂联合使用。
动物中由CCK-A受体激动剂调节的疾病、状况或病症包括肥胖、超重和胆结石。这种疾病、状况或病症的共患疾病可能附带改善。
因此,提供一种治疗动物肥胖的方法,其包括对需要这种治疗的动物给予治疗有效量的式(I)化合物,其药学可接受的盐,或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。式(I)的化合物可单独使用或与至少一种附加药剂优选抗肥胖剂联合使用。
还提供一种动物体重控制方法,其包括给予动物控制体重的量的式(I)化合物,其药学可接受的盐,或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。式(I)的化合物可单独使用或与至少一种附加药剂优选抗肥胖剂联合使用。
本发明还提供一种减少动物食物摄取的方法,其包括给予动物减少食物摄取的量的式(I)化合物,其药学可接受的盐,或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。式(I)的化合物可单独使用或与至少一种附加药剂优选抗肥胖剂联合使用。
还提供一种预防动物胆结石的方法,其包括给予动物预防胆结石的量的式(I)化合物,其药学可接受的盐,或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。式(I)的化合物可单独使用或与至少一种附加药剂优选用于治疗或预防胆结石的药剂联合使用。
本发明另一方面涉及一种由消费者在治疗肥胖时使用的药物试剂盒。该试剂盒包括(a)含式(I)化合物的适宜剂型,和(b)描述使用该剂型治疗或预防肥胖的方法的说明书。
本发明还涉及将单独的药物组合物以试剂盒形式组合。本发明该方面提供的是一种药物试剂盒,它包括:(a)含式(I)化合物的第一药物组合物,(b)含用于治疗肥胖,预防胆结石或治疗肥胖共患疾病的第二化合物的第二药物组合物;和(c)装第一和第二组合物的容器。通常,该试剂盒还将包括用于给药各单独组分的指导说明书。当优选以不同的剂型或以不同的给药间隔给予各单独组分时,该试剂盒形式是特别有利的。
本发明试剂盒的其中一个例子是所谓的泡罩包装。泡罩包装广泛用于制药工业中,用于包装单位剂型(片剂,胶囊等)。泡罩包装由覆盖了优选透明的塑料材料的箔的相对较硬材料的薄片组成。在包装过程中,在塑料箔中形成凹陷。该凹陷具有所要包装的片剂或胶囊的大小和形状。接下来,将片剂或胶囊放在该凹陷中,并在与凹陷形成方向相反的箔面,将相对较硬材料的薄片封到塑料箔上。结果,片剂或胶囊被密封在塑料箔与薄片之间的凹陷中。优选,薄片的强度为可通过用手向凹陷施加压力,由此在凹陷处的薄片中形成开口,而从泡罩包装中取出片剂或胶囊。然后可经由该开口取出片剂或胶囊。
可能需要在试剂盒上提供一种记忆辅助器,例如,在片剂或胶囊旁边标注的数字的形式,由此使该数字与服药方案中应摄入如此指定的片剂或胶囊的天数相对应。这种记忆辅助器的另一个例子是印在试剂盒上的日程表,例如,“第一周,星期一,星期二,...等....第二周,星期一,星期二,...”等。记忆辅助器的其它变化形式可显而易见。“每日剂量”可以是要在规定的天内服用的单一片剂或胶囊或若干小丸或胶囊。另外,本发明化合物的每日剂量可由一个片剂或胶囊组成,而第二化合物的每日剂量可由若干片剂或胶囊组成,反之亦然。该记忆辅助器应反映这一点。
定义
除非另有说明,此处所用下列术语具有归于它们的含义。
术语“烷基”是指通式CnH2n+1的直链或支链烃基。例如,术语″(C1-C6)烷基″是指含1-6个碳原子的一价直链或支链饱和脂族基团(例如,甲基,乙基,正-丙基,异-丙基,正-丁基,异-丁基,仲-丁基,叔-丁基,正-戊基,1-甲基丁基,2-甲基丁基,3-甲基丁基,新戊基,3,3-二甲基丙基,己基,2-甲基戊基等)。同样,基团例如烷氧基,酰基,烷氨基或二烷氨基或烷硫基的烷基部分具有与上面相同的含义。“卤素-取代的烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基(例如,-CH2Cl,-CHF2,-CF3,-C2F5等)。同样,术语如“F-取代的烷基”或“Cl-取代的烷基”分别是指被一个或多个氟或氯原子取代的烷基。
术语“酰基”是指烷基-,环烷基-,杂环-,芳基-,和杂芳基-取代的羰基。例如,酰基包括基团如(C1-C6)烷酰基(例如,甲酰基,乙酰基,丙酰基等),(C3-C6)环烷基羰基(例如,环丙基羰基,环丁基羰基,环戊基羰基等),杂环基羰基(例如,吡咯烷基羰基,吡咯烷-2-酮-5-羰基,哌啶基羰基,哌嗪基羰基,四氢呋喃基羰基等),芳酰基(例如,苯甲酰基)和杂芳酰基(例如,噻吩基-2-羰基,噻吩基-3-羰基,呋喃基-2-羰基,呋喃基-3-羰基,1H-吡咯基-2-羰基,1H-吡咯基-3-羰基,苯并[b]噻吩基-2-羰基等。
术语“卤素”是指F,Cl,Br或I。优选,卤素是F,Cl或Br;更优选F或Cl。
“Ar”是指芳基。术语“芳基”是指具有单一(例如,苯基)或稠合环系(例如,萘,蒽,菲等)的芳香部分。典型的芳基是6-到10-元芳香碳环系统。除非另有说明,芳基可经由芳香环系内的任何一个碳原子与化学实体或部分相连。基团(例如,芳烷基)的芳基部分(即,芳香部分)具有与上面相同的含义。
术语“部分或完全饱和的碳环”(也称作“部分或完全饱和的环烷基”)是指部分或完全氢化的且可以单环,双环或螺环的形式存在的非芳香环。除非另有说明,碳环通常是3-到8-元环(优选,3-到6-元环)。例如,部分或完全饱和的碳环/环烷基环包括基团如环丙基、环丙烯基、环丁基,环丁烯基,环戊基,环戊烯基,环戊二烯基,环己基,环己烯基,环己二烯基,降冰片基(二环[2.2.1]庚基),降冰片烯基,二环[2.2.2]辛基等。除非另有说明,碳环基团可经由环烷基环系统内的任何一个碳原子与化学实体或部分相连。基团(例如,环烷基烷基,环烷基氨基等)的环烷基部分具有与上面相同的含义。
术语“部分或完全饱和的杂环状环”(也称作“部分或完全饱和的杂环”或“部分或完全饱和的杂环基”)是指部分或完全氢化的,含至少一个环杂原子且可以单环,双环或螺环的形式存在的非芳香环。除非另有说明,杂环通常是含1-4个独立选自硫,氧或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的4-到7-元环。杂环包括基团如环氧基,氮丙啶基,吡喃基,四氢呋喃基,吡咯烷基,N-甲基吡咯烷基,咪唑烷基,哌啶基,哌嗪基,吡唑烷基,吗啉代,四氢噻吩基,四氢噻吩基1,1-二氧化物等。除非另有说明,杂环基团可经由杂环系统内的任何一个环原子与化学实体或部分相连。基团(例如,杂环基烷基)的杂环部分具有与上面相同的含义。
术语“杂芳基”是指5-到10-元芳香环系内含至少一个杂原子(例如,氧,硫,氮或其组合)的芳香部分(例如,吡啶基,吡唑基,吲哚基,吲唑基,氮杂吲哚基,噻吩基,呋喃基,苯并呋喃基,唑基,异唑基,咪唑基,四唑基,嘧啶基,吡嗪基,哒嗪基,噻唑基,异噻唑基,喹啉基,异喹啉基,苯并噻吩基等)。该杂芳香部分可由单一或稠合的环系统组成。典型的单杂芳环是含有1-3个独立选自氧,硫和氮的杂原子的5-到6-元环,典型的稠合杂芳环系统是含有1-4个独立选自氧,硫和氮的杂原子的9-到10-元环系统。除非另有说明,杂芳基可经由芳香环系统内的任何一个原子与化学实体或部分相连(例如,咪唑-1-基,咪唑-2-基,咪唑-4-基,咪唑-5-基)。基团(例如,杂芳基烷基)的杂芳基部分具有与上面相同的含义。
术语“溶剂化物”是指化合物与一个或多个溶剂分子的分子复合物。就式(I)化合物(包括其前体药物和药学可接受的盐)的溶剂化物而言,溶剂分子是通常用于制药领域的那些,已知其对于受体是无害的,例如水,乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的溶剂化物。
术语“保护基团”或“Pg”是指通常用于阻断或保护特定官能团,同时使化合物上的其它官能团反应的取代基。例如,“氨基-保护基团”是与氨基相连的取代基,其阻断或保护化合物中的氨基官能团。适宜的氨基-保护基团包括乙酰基,三氟乙酰基,叔丁氧羰基(BOC),苄氧羰基(CBz)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。同样,“羟基-保护基团”是指羟基上的取代基,其阻断或保护羟基官能团。适宜的羟基-保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基-保护基团”是指阻断或保护羧基官能团的取代基,如酯基团。常用的羧基-保护基团包括-CH2CH2SO2Ph,氰乙基,2-(三甲基甲硅烷基)乙基,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基,2-(对甲苯磺酰基)乙基,2-(对硝基苯基磺酰基)乙基,2-(二苯膦基)乙基,硝基乙基等。保护基团和它们的使用的概述见T.W.Greene,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
表述“前体药物”是指药物前体化合物,其在给药之后,经由某些化学或生理学过程而在体内释放药物(例如,前体药物达到生理pH时或通过酶作用转化成所需药物形式)。
短语“药学可接受的”是指物质或组合物与构成制剂的其它成分和/或要用其治疗的动物在化学和/或毒理学上相容。
短语“治疗有效的”旨在定量用于疾病、状况或病症治疗的药剂的量,其(i)治疗或预防特定的疾病、状况或病症,(ii)减弱,改善或消除特定疾病、状况或病症的一种或多种症状,或(iii)预防或延迟此处所述特定疾病、状况或病症一种或多种症状的发作。
术语“治疗”包括预防性和治标性治疗。
术语“动物”是指人以及具有稳态机制的动物界的所有其它温血成员,包括哺乳动物(例如,宠物,动物园的动物和食源动物)及鸟。宠物的某些例子是犬(例如,狗),猫(例如,猫)和马;食源动物的某些例子是猪,牛,羊,家禽等。优选,动物是哺乳动物,优选哺乳动物是人,宠物或食源动物。最优选,所述动物是人。
术语“本发明的化合物”等(除非另有详细规定)是指式(I)化合物,如上面一般且优选定义的(包括所有实施方案),其前体药物,化合物和/或前体药物的药学可接受的盐,和化合物、盐和/或前体药物的水合物或溶剂化物,以及式(I)化合物的所有立体异构体,阻转异构体,互变异构体和同位素标记的衍生物。
详述
总体而言,本发明的化合物可通过此处描述的方法或医药化学领域普通技术人员能力范围之内的其它方法来制备,包括与现有技术中用于生产与本发明化合物相似或类似或具有与本发明化合物相似或相同的取代基的化合物所描述的那些方法类似的方法。作为本发明其它特征提供用于制备本发明化合物的某些中间体和方法,并通过下列反应流程举例说明。这些方法可以顺序的或会聚的合成路径进行。其它方法在实验部分描述。纯化操作包括结晶和正相或反相色谱。
在下面涉及反应流程的讨论中,使用了特定的常用缩写词和首字母缩略词,其包括:AcOH(乙酸),DMF(二甲基甲酰胺),DMSO(二甲基亚砜),NH4OAc(乙酸铵),NMP(N-甲基吡咯烷酮),OTS(对甲苯磺酰氧基),Pg(保护基团)和THF(四氢呋喃)。
下面流程I举例说明制备式(I)化合物的一种方式,其中E和G都是-N-。在下面流程I中的结构中,A,B,X,D,R,R1,R2,R3和R4一般且优选是如上面所定义的。
流程1
根据流程I,式(C)化合物是在有酸催化剂如乙酸存在的条件下,通过使式A的二胺与式(B)的适宜的双烷氧基丙烯酸酯如3,3-二乙氧基丙烯酸乙酯偶合,例如,在适宜溶剂如甲苯或二甲苯(类)中加热这两种化合物而制备的。式(A)二胺是商业获得的,可按照文献中描述的方法制备,或可通过与文献中对于类似化合物描述的那些类似的方法或通过医药化学领域普通技术人员能力之内的方法,从容易获得的起始原料制备。
然后,用烷基化试剂R2L使式(C)的亚氨醚N-烷基化,其中L是离去基团如Cl,Br,I或OTs,(例如,2-溴-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺中的Br),其中使用惰性溶剂,如NMP或DMF,和碱,如hexamethyldisilazide锂或氢化钠,在约-20C-约70℃的温度下进行约2-约48小时,提供式(D)的N-烷基化亚氨醚。
可选择地,在上述条件下,使用烷基化试剂L-CH2CO2Pg(其中L是离去基团且Pg是保护基团)如2-卤代乙酸酯(例如,2-溴乙酸苄酯)使式(C)化合物烷基化,并除去酯保护基团,提供相应羧酸,即其中R2是-CH2COOH的式(D)化合物。然后使用标准酰胺偶合方法使羧酸化合物与胺HNR6R7偶合,提供其中R2是-CH2C(O)N(R6)(R7)的式(D)化合物。然后,通过式(D)化合物与通式R1CONHNH2的酰基酰肼在有机溶剂,如冰乙酸或甲苯中,在约0℃-回流温度下缩合,使其中R2是-CH2C(O)N(R6)(R7)的式(D)化合物转化成式(F-1)的三嗪衍生物。
可选择地,在上述用于三嗪环形成的条件下,式(C)化合物转化成式(E)的三嗪。然后,以上述用于式(C)化合物烷基化的方式,使式(E)化合物N-烷基化,形成式(F-1)化合物。
使用适宜的亲电子试剂如(R8)(R9)(R10)C-卤化物或-甲苯磺酸盐(例如,R3L其中R3是-C(R8)(R9)(R10)且L是离去基团如Cl,Br,I或OTs),适宜的碱如hexamethyldisilazide锂或氢化钠,和惰性溶剂如DMF,NMP或THF,在约-20℃-约70℃的温度下,使式(F-1)的化合物在C-3碳上烷基化,提供式(I-1)的单烷基化产物,其中R3是-C(R8)(R9)(R10)且R4是H。使用适宜的碱和烷基化试剂(例如,R4L,其中R4是烷基或环烷基且L是离去基团如Cl,Br,I或OTs)复复该过程,提供式(I-1)的化合物,其中R3是-C(R8)(R9)(R10)且R4是烷基或环烷基。其中R3和R4中的一个是卤素的化合物可通过类似地用强碱如hexamethyldisilazide锂或氢化钠,在惰性溶剂如DMF,NMP或THF中,在约-78℃-室温的温度下,在C-3上形成阴离子,随后用适宜卤化剂(例如,Br2,Cl2,(二乙氨基)三氟化硫(DAST)或1-(氯甲基)-4-氟-1,4-diazonia二环[2,2,2]辛烷双(四氟硼酸盐)(SelectfluorTM,从Air Products and Chemicals,Inc.,7201 Hamilton Boulevard,Allentown,PA获得))捕获该阴离子获得C-3卤化的化合物而制备。同样,用适宜的氧化试剂,如2-(苯磺酰基)-3-苯基氧杂氮丙啶或oxodiperoxy钼(吡啶)(六甲基磷三酰胺(MoOPh)捕获C-3阴离子,可提供C-3羟基化合物,其随后可通过在标准条件下用烷基卤和适宜的碱进行O-烷基化而转化成C-3烷氧基化合物。
可选择地,在有机溶剂如甲苯或二甲苯(类)中,优选在有碱如哌啶存在的条件下,在室温-回流温度的温度下,式(F-1)化合物与醛R11CHO如吲哚-3-甲醛缩合,提供相应的α-β不饱和中间体(即,其中R3和R4共同形成=CHR11),其可在标准条件(例如,Zn-AcOH;H2,Pd-C)下还原,提供式(I-1)的化合物,其中R3和R4中的一个是H且R3和R4中的另一个是-CH2R10(R11与R10相同)。
下面流程II举例说明制备其中E是-N-且G是-C(R5)-的式(I)化合物的一种方式。在下面流程II的结构中,A,B,X,D,R,R1,R2,R3,R4和R5一般且优选是如上面所定义的。
流程II
根据流程II,式(G)的脒是通过用NH3或氨源(例如,NH4OAc)处理式(C)的亚氨醚而制备的。然后该脒在标准条件下与例如式R1CH(Br)C(O)R5的溴酮缩合,提供式(H)的咪唑。可选择性地,式(C)的亚氨脒可与式H2NCH(R5)C(O)R1的α-氨基酮缩合产生式(H)的咪唑(见,例如,M.Langlois等人,J.Heterocycl.Chem.(1982),19(1),193-200)。
然后,式(H)的咪唑经过N1-烷基化(即,引入R2取代基),其中使用与上面流程I中对于式(C)或(E)化合物的N-烷基化描述的那些相似的过程,产生式(F-2)的N-烷基化咪唑。然后,使用流程I中对于式(F-1)化合物转化成式(I-1)化合物概述的那些类似的条件,该化合物在C3烷基化,提供流程II的式(I-2)化合物。
下面流程III举例说明制备其中E是-C(R5)-且G是-N-的式(I)化合物的一种方式。在下面流程III的结构中,A,B,X,D,R,R1,R2,R3,R4和R5一般且优选是如上面所定义的。
流程III
式(I-3)的化合物可通过与在化学和专利文献中报道的用于相似或类似化合物的那些类似的方法合成(见,例如,“Diazepinederivatives,”Neth.Appl.,NL 7803585(1978);Armin Walser,“Imidazodiazepine derivatives,”Ger.Offen.,DE 2813549(1978);以及Armin Walser和Rodney Ian Fryer,“Imidazo[1,5-a][1,5]benzodiazepines,”U.S.4080323(1978))。因此,式(D)的化合物与硝基烷烃的阴离子(其可通过在惰性有机溶剂,如THF,DMSO或DMF中,用强碱,如hexamethydisilazide锂,氢化钠,叔丁醇钾或二异丙基酰胺锂处理硝基烷烃而产生)在约-30℃-约100℃的温度下缩合,提供式(J)的化合物。随后使用金属催化剂,如钯,铂或镍,在有氢存在的条件下还原该化合物,提供式(K)化合物。
使用合适的酰化剂引入R1CO-,例如,酰卤/碱或羧酸/偶合试剂(例如,EDCI,N,N-羰基二咪唑),将式(K)化合物酰化,提供式(L)化合物,然后其经过标准脱水闭环条件,产生式(M)的化合物。式(M)化合物氧化产生式(F-3)化合物是使用氧化剂如二氧化锰或高锰酸钾完成的。式(F-3)化合物可按照流程I中对于式(F-1)化合物转化成式(I-1)化合物描述的类似方式转化成式(I-3)化合物。
本领域普通技术人员已知的分离和纯化的常规方法和/或技术可用于分离本发明的化合物,及与其相关的各种中间体。这类技术是本领域普通技术人员熟知的,且可包括,例如,所有类型的色谱(高压液相色谱(HPLC),使用常用吸附剂如硅胶的柱色谱,和薄层色谱),重结晶和微分(即,液-液)萃取技术。
本发明化合物可以本身或它们药学可接受的盐,溶剂化物和/或水合物的形式分离并使用。术语“盐”包括无机和有机盐。这些盐可在化合物的最后分离和纯化过程中原位制备或通过分别使该化合物与适宜的无机或有机酸或碱反应并分离由此形成的盐而制备。中间体的盐无需是药学可接受的。
本发明化合物的代表性药学可接受的酸加成盐包括盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,硝酸盐,硫酸盐,酸式硫酸盐,磷酸盐,酸式磷酸盐,异烟酸盐,乙酸盐,乳酸盐,水杨酸盐,柠檬酸盐,酸式柠檬酸盐,酒石酸盐,泛酸盐,酒石酸氢盐,抗坏血酸盐,琥珀酸盐,马来酸盐,龙胆酸盐,延胡索酸盐,葡萄糖酸盐,葡萄糖醛酸盐,蔗糖盐,甲酸盐,苯甲酸盐,谷氨酸盐,甲磺酸盐,乙磺酸盐,苯磺酸盐,对甲苯磺酸盐,扑酸盐,棕榈酸盐,丙二酸盐,硬脂酸盐,月桂酸盐,苹果酸盐,硼酸盐,六氟磷酸盐,萘酸盐,葡庚糖酸盐,乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。化合物的优选盐是盐酸盐。
与碱形成的盐包括基于碱金属和碱土金属的阳离子,如钠,锂,钾,钙,镁等,以及铵,季铵,和1°,2°或3°胺-衍生的阳离子包括,但不限于,铵,四甲铵和四乙铵,及源于甲胺,乙胺,二甲胺,三甲胺,三乙胺等的阳离子。见,例如,Berge等人,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)。
本发明还包括式(I)化合物的前体药物。此处所用术语”前体药物”是指在体内转化产生式(I)化合物的化合物或该化合物药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。该转化可通过各种机理发生,如在血液中水解。有关前体药物使用的讨论由T.Higuchi和W.Stella,“Pro-drugsas Novel Delivery Systems,”Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries;Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987;Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115;和J.Med.Chem.1996,39,10提供。
例如,如果本发明化合物含有羧酸官能团,则前体药物可包含由诸如以下的基团替代酸基团中氢原子所形成的酯:如(C1-C8)烷基,(C2-C12)烷酰氧基甲基,具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基,具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基,具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基,具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基,具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基,具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基,具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基,3-苯并[c]呋喃酮基,4-巴豆酸内酯基,γ-丁内酯-4-基,二-N,N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基),氨基甲酰基-(C1-C2)烷基,N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-,吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
同样,如果本发明化合物含有醇官能团,则前体药物可通过用诸如以下的基团替代醇基团的氢原子而形成:如(C1-C6)烷酰氧基甲基,1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基,1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基,(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基,N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基,琥珀酰基,(C1-C6)烷酰基,α-氨基(C1-C4)烷酰基,芳酰基和α-氨酰基,或α-氨酰基-α-氨酰基,其中各α-氨酰基独立选自天然存在的L-氨基酸;P(O)(OH)2,P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团由除去半缩醛形式的碳水化合物中的羟基而产生)。
如果本发明化合物含有胺官能团,则前体药物可通过用诸如以下的基团替代胺基团中的氢原子而形成:如R-羰基-;RO-羰基-;(R′)(R)N-羰基-其中R和R′各自独立是(C1-C10)烷基,(C3-C7)环烷基或苄基;或R-羰基是天然的α-氨酰基或天然α-氨酰基-天然α-氨酰基;-C(OH)C(O)OY’其中Y’是H,(C1-C6)烷基或苄基;-C(OY0)Y1其中Y0是(C1-C4)烷基且Y1是(C1-C6)烷基,羧基(C1-C6)烷基,氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷氨基烷基;或-C(Y2)Y3其中Y2是H或甲基且Y3是单-N-或二-N,N-(C1-C4)烷氨基,吗啉代,哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
本发明许多化合物和某些中间体均包含一个或多个不对称或手性中心(例如,式(I)中带有R3和R4的C-3碳原子),因此这种化合物以不同的立体异构形式(例如对映异构体和非对映异构体)存在。本发明许多化合物还显示阻转异构。本发明化合物和中间体的所有立体异构形式及其混合物,包括外消旋和非对映异构混合物,其具有用于治疗此处讨论的状况的性质或是用于制备具有这种性质的化合物的中间体,构成本发明的一部分。通常,其中一种对映异构体较之另一种对映异构体将更具有生物学活性。然而,活性较低的对映异构体可通过使用强碱,如溶于甲醇中的甲醇钠,在C-3立体中心处差向异构化而转化成外消旋混合物。随后,可使用标准条件,如拆分或手性色谱,将该外消旋混合物分离成各对映异构体。此外,本发明包括所有几何异构体和阻转异构体。例如,如果本发明中间体或化合物含有双键或稠合环,则顺式-和反式-形式,以及混合物,都包括在本发明的范围之内。
非对映异构混合物可通过本领域技术人员熟知的方法,如色谱和/或分级结晶,基于它们的物理化学差异,分离成它们的各非对映异构体。对映异构体可通过使用手性HPLC柱分离。还可通过与适宜的旋光化合物(例如,手性辅助物,如手性醇或Mosher’s酰氯)反应,将对映异构混合物转化成非对映异构混合物,分离非对映异构体并将各非对映异构体转化(例如,水解)成相应的纯对映异构体而分离它们。
本发明化合物和中间体可以非溶剂化及与溶剂如水,乙醇,异丙醇等的溶剂化形式存在,且溶剂化和非溶剂化的形式都包括在本发明的范围之内。用于本发明方法方面的溶剂化物应与药学可接受的溶剂形成。
本发明多种化合物和其中间体显示互变异构现象且因此可在特定条件下以不同的互变异构形式存在。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体,其可经由低能势垒互相转化。例如,质子互变异构体(也称作质子移变互变异构体)包括经由质子迁移相互转化,如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体例子是咪唑部分,其中氢可在环氮之间迁移。价互变异构体包括通过某些键合电子的结构重组而相互转化。所有这种互变异构形式(例如,所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式)均落在本发明的范围之内。此处任何结构式中任意特定的互变异构形式的描述不旨在限于该形式,而是指代表整个互变异构组。
本发明还包括同位素标记的化合物,它们与式(I)的化合物或其中间体相同,但一个或多个原子被所具有的原子质量或质量数不同于通常自然界中发现的原子质量或质量数的原子替代。可掺入到本发明中间体或化合物中的同位素的例子包括氢,碳,氮,氧,磷,硫,氟,碘和氯的同位素,如分别为2H,3H,11C,13C,14C,13N,15N,15O,17O,18O,31P,32P,35S,18F,123I,125I and 36Cl。含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物,其前体药物,和所述化合物和所述前体药物的药学可接受的盐,水合物和溶剂化物均落在本发明的范围之内。
本发明某些同位素标记的化合物(例如,用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定法中。就它们制备和检测的方便而言,氚化(即,3H)和碳-14(即,14C)同位素是特别优选的。此外,用较重的同位素如氘(即,2H)取代可产生特定的治疗益处,这是由于更高的代谢稳定性(例如,体内半衰期增加或剂量需求降低)且因此在某些情况下是优选的。正电子发射同位素如15O,13N,11C,和18F可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究,以检验底物受体占据。本发明同位素标记的化合物通常可通过遵循与此处流程和/或实施例中公开的那些类似的过程制备,其中用同位素标记的试剂代替非-同位素标记的试剂。
本发明的化合物可用于例如治疗由胆囊收缩素A受体(例如,CCK-A受体激动剂)调节的疾病,状况和病症。这种疾病,状况和病症包括肥胖和胆结石,以及非-肥胖的超重状况和需要控制或管理体重以预防肥胖或超重状况发生或仅仅维持最佳健康体重的正常体重状况。且本发明化合物可用于治疗或预防属于肥胖的临床后发病或共患疾病的疾病,状况和病症,如高血压,血脂异常,2型(非-胰岛素依赖型)糖尿病,胰岛素抵抗,葡萄糖不耐受性,高胰岛素血症,冠心病,心绞痛,充血性心力衰竭,中风,胆结石,胆囊炎,胆石症,痛风,骨关节炎,阻塞性睡眠呼吸暂停和呼吸问题,胆囊疾病,某些形式的癌症(例如,子宫内膜,乳腺,前列腺和结肠)和心理学障碍(如抑郁症,进食障碍,体像歪曲和自尊较低)。此外,本发明化合物可用于治疗其中需要减轻体重或减少食物摄取的任何状况。
因此,本发明提供治疗或预防动物中由CCK-A受体激动剂调节的这类疾病、状况和/或病症的方法,其包括对需要这种治疗的动物给予式(I)的化合物,优选其治疗有效量。
本发明化合物通常以药物组合物的形式给药。因此,本发明还提供含治疗有效量的式(I)化合物以及药学可接受的赋形剂,稀释剂或载体的药物组合物,以及这种组合物用于治疗动物中由CCK-A受体激动剂调节的疾病、状况和/或病症,或其临床后发病或共患疾病的使用方法,其包括对需要这种治疗的动物给予这种药物组合物。
式(I)化合物及含它们的组合物也用于制备用于此处提及的治疗应用的药物。
本发明化合物可以约0.1mg-约3,000mg/天的剂量水平给予患者。人类剂量通常为约1mg-约1,000mg/天;更常见,约1mg-约400mg或500mg/天;优选,约1mg-约200mg或250mg/天;更优选,约1mg-约75mg或100mg/天;通常约1mg-约50mg或60mg/天。可用的具体剂量和剂量范围取决于多种因素,包括患者的年龄和体重,给药方式,所治疗疾病、状况和/或病症的严重程度,和所给予化合物的药理学活性。用于特定患者的剂量范围及最佳剂量的确定在本领域普通技术人员能力所及范围之内。
本发明化合物可与其它药剂联合(此处有时称作“组合”)用于治疗此处提及的疾病、状况和/或病症或其共患疾病。因此,本发明还提供了包括给予本发明化合物联合其它药剂的治疗方法。
可用于本发明组合方面的适宜药剂包括抗肥胖剂如大麻素-1(CB-1)拮抗剂(如利莫那班),11β-羟基类固醇脱氢酶-1(1型11β-HSD)抑制剂,肽YY(PYY)和PYY激动剂(如PYY3-36),MCR-4激动剂,单胺再摄取抑制剂(如西布茶明),拟交感神经剂,β3肾上腺素能受体激动剂,多巴胺受体激动剂(如溴隐亭),促黑素细胞激素受体类似物(如U.S.专利No.6,716,810中讨论的那些),5HT2c受体激动剂,黑素浓缩激素拮抗剂,苗条蛋白(OB蛋白),苗条蛋白受体激动剂,促生长激素神经肽拮抗剂,脂肪酶抑制剂(如里卜斯他丁,即奥利司他),铃蟾肽受体激动剂,神经肽-Y(NPY)受体拮抗剂(例如,NPY Y5受体拮抗剂),拟甲状腺素剂,脱氢表雄甾酮,糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂,orexin受体拮抗剂,高血糖素样肽-1受体激动剂,睫状神经营养因子(如AxokineTM,自Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY和Procter & Gamble Company,Cincinnati,OH获得),人刺鼠-相关蛋白(AGRP)拮抗剂,ghrlin受体拮抗剂,组胺3受体拮抗剂或反向激动剂,神经调节肽U受体激动剂,MTP/ApoB分泌抑制剂,T-型钙通道阻滞剂(如唑尼沙胺),阿片受体拮抗剂(如PCT专利申请公开号No.WO 03/101963和WO 2004/026305中讨论的那些)等。
优选的NPY受体拮抗剂包括NPYY5受体拮抗剂,如US专利No.6,566,367;6,649,624;6,638,942;6,605,720;6,495,559;6,462,053;6,388,077;6,335,345和6,326,375;U.S.专利申请公开号No.2002/0151456和2003/036652和PCT专利申请公开号No.WO03/010175;WO 03/082190和WO 02/048152中描述的螺环化合物。上面引述的所有参考文献均引入此处作为参考。
优选的抗肥胖剂包括奥利司他(U.S.专利No.5,274,143;5,420,305;5,540,917;和5,643,874),西布茶明(U.S.专利No.4,929,629),溴隐亭(U.S.专利No.3,752,814和3,752,888),麻黄碱,来普汀,假麻黄碱,唑尼沙胺(U.S.专利No.4,172,896)和肽YY3-36或其类似物或衍生物(U.S.专利申请公开号No.2002/0141985和PCT专利申请公开号No.WO 03/026591。上面引述的所有参考文献均引入此处作为参考。
本发明化合物还可与其它药剂(例如,降低LDL-胆固醇的药剂,降低甘油三酯的药剂)联合使用以治疗此处提及的疾病/状况。例如,本发明化合物可与HMG-CoA还原酶抑制剂(如阿托伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,西伐他汀,罗苏伐他汀或匹伐他汀),HMG-CoA合酶抑制剂,HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂,角鲨烯合成酶/环氧酶/环化酶抑制剂,胆固醇合成抑制剂,胆固醇吸收抑制剂(如依泽替米贝),CETP抑制剂(如torcetrapib),PPAR调节剂或其它降低胆固醇的药剂如贝特类,烟酸,离子-交换树脂,抗氧剂,ACAT抑制剂(如阿伐麦布,CS-505(Sankyo)和eflucimibe)或胆汁酸螯合剂联合使用。用于实施本发明组合方面的其它药剂包括胆汁酸再摄取抑制剂,回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂,ACC抑制剂,抗高血压剂(如Norvasc),抗生素,抗糖尿病剂(如二甲双胍,pfenformin或丁双胍),PPARγ活化剂,胰岛素促分泌剂(如磺酰脲和glinides),胰岛素,醛糖还原酶抑制剂(ARI)(例如,唑泊司他),山梨糖醇脱氢酶抑制剂(SDI)),和抗炎剂如阿司匹林或优选以较之抑制环加氧酶-1(Cox-1)更大的程度抑制环加氧酶-2(Cox-2)的抗炎剂,如塞来昔布(U.S.专利No.5,466,823),伐地考昔(U.S.专利No.5,633,272),帕瑞考昔(U.S.专利No.5,932,598),地拉考昔(CAS RN 169590-41-4),罗非克西((CAS RN162011-90-7),艾托考昔(CAS RN 202409-33-4)或lumiracoxib(CASRN 220991-20-8)。
本发明化合物还可与天然存在的降低血浆胆固醇水平的物质联合给药。这些天然存在的物质通常被称作营养制品且包括,例如,大蒜提取物,Hoodia植物提取物和烟酸。烟酸的缓释形式可商业得到,商标名为Niaspan。烟酸还可与其它治疗剂如洛伐他汀(其是HMG-CoA还原酶抑制剂)联合给药。该联合疗法被称作Advicor(KosPharmaceuticals Inc.)。
本发明的式(I)化合物还可与抗高血压剂联合使用。优选的抗高血压剂包括钙通道阻滞剂如Cardizem,Adalat,Calan,Cardene,Covera,Dilacor,DynaCirc’Procardia XL,Sular,Tiazac,Vascor,Verelan,Isoptin,Nimotop’Norvasc和Plendil;血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂,如Accupril,Altace,Captopril,Lotensin,Mavik,Monopril,Prinivil,Univasc,Vasotec和Zestiril。
糖尿病(特别是II型),胰岛素抵抗,葡萄糖耐量降低等可通过给予治疗有效量的式(I)化合物来治疗,优选与一种或多种用于治疗糖尿病的其它药剂(例如,胰岛素)联合给药。
任何糖原磷酸化酶抑制剂均可用作与本发明式(I)化合物联合的第二种药剂。术语糖原磷酸化酶抑制剂是指抑制糖原生物转化成葡萄糖-1-磷酸的化合物,这种转化由酶糖原磷酸化酶催化。这种糖原磷酸化酶抑制活性很容易通过本领域熟知的标准测定法测定(例如,J.Med.Chem.41(1998)2934-2938)。此处感兴趣的糖原磷酸化酶抑制剂包括PCT专利申请公开号No.WO 96/39384和WO 96/39385中描述那些。上面引述的参考文献引入此处作为参考。
醛糖还原酶抑制剂也可用于本发明组合方面的实践。这些化合物抑制葡萄糖生物转化成山梨糖醇,该转化是由酶醛糖还原酶催化的。醛糖还原酶抑制很容易通过标准测定法测定(例如,J.Malone,Diabetes,29:861-864(1980)″Red Cell Sorbitol,an Indicatorof Diabetic Control″,引入此处作为参考)。各种醛糖还原酶抑制剂是本领域技术人员已知的。上面引述的参考文献引入此处作为参考。
任何山梨糖醇脱氢酶抑制剂均可与本发明的式(I)化合物联合使用。术语山梨糖醇脱氢酶抑制剂是指抑制山梨糖醇生物转化成果糖的化合物,该转化由酶山梨糖醇脱氢酶催化。这种山梨糖醇脱氢酶抑制剂活性很容易通过使用本领域熟知的标准测定法测定(例如,Analyt.Biochem(2000)280:329-331)。感兴趣的山梨糖醇脱氢酶抑制剂包括U.S.专利No.5,728,704和5,866,578中公开的那些。上面引述的参考文献引入此处作为参考。
任何葡萄糖苷酶抑制剂可用于本发明的组合方面。这种化合物可抑制葡萄糖苷水解酶如淀粉酶或麦芽糖酶将复杂的糖酶促水解成生物可利用的简单的糖,例如葡萄糖。葡萄糖苷酶的迅速代谢作用,特别是摄入高水平糖后,导致饮食高血糖状态,其在肥胖或糖尿病对象中导致胰岛素分泌增强,脂肪合成增加和脂肪降解减少。这种高血糖之后,由于存在的胰岛素水平增加,低血糖频繁发生。此外,已知胃中留存的食糜促进胃汁产生,其引起或促进胃炎或十二指肠溃疡的发生。因此,已知葡萄糖苷酶抑制剂具有加速糖通过胃并抑制肠吸收葡萄糖的效用。此外,糖转化成脂肪组织中的脂类和随后饮食脂肪掺入到脂肪组织沉积中因此而减少或延迟,同时伴随减少或防止由此产生的有害异常的益处。这种葡萄糖苷酶抑制活性很容易根据标准测定法由本领域那些技术人员测定(例如,Biochemistry(1969)8:4214),引入此处作为参考。
通常优选的葡萄糖苷酶抑制剂包括淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂是一种抑制淀粉或糖原酶促降解成麦芽糖的葡萄糖苷酶抑制剂。这种淀粉酶抑制活性可使用标准测定法很容易地测定(例如,MethodsEnzymol.(1955)1:149,引入此处作为参考)。对这种酶促降解的抑制在降低生物可利用的糖包括葡萄糖和麦芽糖的量,和减轻由此导致的伴随性有害状况方面有益。
优选的葡萄糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖,脂解素,伏格列波糖,米格列醇,乙格列酯,卡格列波糖,tendamistate,trestatin,pradimicin-Q和salbostatin。葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖和与其有关的各种氨基糖衍生物分别在U.S.专利No.4,062,950和4,174,439中公开。葡萄糖苷酶抑制剂脂解素在U.S.专利No.4,254,256中公开。葡萄糖苷酶抑制剂伏格列波糖(3,4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基-2-C-(羟甲基)-D-表-肌醇)和与其有关的各种N-取代的假-氨基糖在U.S.专利No.4,701,559中公开。葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇((2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-哌啶三醇)和与其有关的各种3,4,5-三羟基哌啶在U.S.专利No.4,639,436中公开。葡萄糖苷酶抑制剂乙格列酯(对-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶子基]乙氧基]-苯甲酸乙酯)、与其有关的各种衍生物及其药学可接受的酸加成盐在U.S.专利No.5,192,772中公开。葡萄糖苷酶抑制剂MDL-25637(2,6-二脱氧-7-O-β-D-吡喃葡萄糖基-2,6-亚氨基-D-甘油-L-葡-庚糖七醇)、与其有关的各种同型二糖及其药学可接受的酸加成盐在U.S.专利No.4,634,765中公开。葡萄糖苷酶抑制剂卡格列波糖(甲基6-脱氧-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶子基]-α-D-吡喃葡萄糖苷倍半水合物)、与其有关的脱氧-野尻霉素衍生物、其各种药学可接受的盐及用于其制备的合成方法在U.S.专利No.5,157,116和5,504,078中公开。糖苷酶抑制剂salbostatin及与其有关的各种假糖在U.S.专利No.5,091,524中公开。上面引述的所有文献均引入此处作为参考。
此处感兴趣的淀粉酶抑制剂在U.S.专利No.4,451,455,U.S.专利No.4,623,714(AI-3688和与其有关的各种环状多肽)和U.S.专利No.4,273,765(trestatin,其由trestatin A,trestatin B和trestatin C的混合物组成,和与其有关的各种含海藻糖的氨基糖)中公开。上面引述的所有文献均引入此处作为参考。
附加药剂的剂量通常取决于多种因素,包括所治疗的受治疗者的健康状况,所需治疗程度,伴随疗法的性质和种类(如果有的话),和治疗频率及所需作用的性质。一般而言,附加药剂的剂量范围是约0.001mg-约100mg/Kg个体体重/天,优选约0.1mg-约10mg/Kg个体体重/天。然而,根据所治疗受治疗者的年龄和体重,预期给药途径,所给予的特定抗肥胖剂等,也可能需要对一般剂量范围进行一些变化。对特定患者的剂量范围和最佳剂量的确定也落在得益于本文公开内容的本领域普通技术人员的能力范围之内。
按照本发明的治疗方法,将本发明的化合物或组合给予需要这种治疗的受治疗者,优选以药物组合物的形式给药。在本发明的组合方面,可将本发明的化合物与其它药剂分开给药或以包含两者的药物组合物形式给药。通常优选这种给药是口服。
当一起给予本发明化合物与至少一种其它药剂的组合时,这种给药可在时间上顺序进行或同时进行。通常优选药物组合的同时给药。就顺序给药而言,可按任何顺序给予本发明的化合物和附加药剂。通常优选这种给药是口服。特别优选这种给药是口服且同时进行的。当顺序给予本发明的化合物和附加药剂时,各自的给药可以通过相同或不同的方法进行。
因此,本发明化合物或组合可分开或一起以任何常规的口服、直肠、透皮、非肠道(例如,静脉内,肌内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如,粉剂,软膏剂,霜剂,喷雾剂或洗剂)、口含或鼻给药剂型(例如,喷雾剂,滴剂或吸入剂)给予患者。
本发明的化合物或组合通常与一种或多种本领域已知且根据目标给药途径和标准制药实践选择的适宜药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药。本发明化合物或组合可被配制提供即时-、延迟-、调节-、持续-、脉冲-或控制-释放剂型,这取决于所需给药途径和释放曲线的特异性,从而与治疗需要相匹配。
该药物组合物含有通常占组合物约1%到约75%,80%,85%,90%甚或95%(重量),通常约1%,2%或3%到约50%,60%或70%,更通常约1%,2%或3%到少于50%如约25%,30%或35%量的本发明化合物或组合。
制备含有特定量活性化合物的各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的。例如,见Remington:Ihe Practice of Pharmacy,Lippincott Williams and Wilkins,Baltimore MD,20th ed.2000。
适于非肠道注射的组合物通常包括药学可接受的无菌含水或非水溶液,分散液,混悬液或乳液,和用于重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体或稀释剂(包括溶剂和赋形剂)的例子包括水,乙醇,多元醇(丙二醇,聚乙二醇,甘油等),其适宜的混合物,甘油三酯包括植物油如橄榄油,和可注射的有机酯如油酸乙酯。优选载体是Miglyol牌甘油或丙二醇的辛酸/癸酸酯(例如,Miglyol812,Miglyol829,Miglyol840),自Condea Vista Co.,Cranford,NJ得到。适宜的流动性的维持可例如使用包衣如卵磷脂,在分散体的情况下通过维持所需粒径,和通过使用表面活性剂。
用于非肠道注射的这些组合物还可包含赋形剂如防腐剂,湿润剂,乳化剂,和分散剂。防止微生物污染组合物可使用各种抗细菌和抗真菌剂进行,例如,对羟基苯甲酸酯,三氯叔丁醇,苯酚,山梨酸等。可能还需要包括等渗剂,例如,糖,氯化钠等。可注射药物组合物的延长吸收可通过使用能够延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶而实现。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂,片剂,咀嚼剂,锭剂,丸剂,粉剂,和多颗粒制剂(颗粒剂)。在这种固体剂型中,本发明的化合物或组合与至少一种惰性赋形剂,稀释剂或载体混合。适宜的赋形剂,稀释剂或载体包括材料如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或(a)充填剂或填料(例如,微晶纤维素(AvicelTM,自FMC Corp.得到),淀粉,乳糖,蔗糖,甘露糖醇,硅酸,木糖醇,山梨糖醇,葡萄糖,磷酸氢钙,糊精,α-环糊精,β-环糊精,聚乙二醇,中链脂肪酸,二氧化钛,氧化镁,氧化铝等);(b)粘合剂(例如,羧甲基纤维素,甲基纤维素,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,明胶,阿拉伯胶,乙基纤维素,聚乙烯醇,芽霉菌糖,预胶化淀粉,琼脂,黄芪胶,藻酸盐,明胶,聚乙烯吡咯烷酮,蔗糖,阿拉伯胶等);(c)保湿剂(例如,甘油等);(d)崩解剂(例如,琼脂,碳酸钙,马铃薯或木薯淀粉,海藻酸,某些复合硅酸盐,碳酸钠,十二烷基硫酸钠,羟乙酸淀粉钠(ExplotabTM,自Edward Mendell Co.得到),交联聚乙烯吡咯烷酮,A型交联羧甲纤维素钠(Ac-di-solTM),polyacrilin potassium(离子交换树脂)等);(e)溶解延迟剂(例如,石蜡等);(f)吸收促进剂(例如,季铵化合物等);(g)湿润剂(例如,鲸蜡醇,单硬脂酸甘油酯等);(h)吸附剂(例如,高岭土,膨润土等);和/或(i)润滑剂(例如,滑石粉,硬脂酸钙,硬脂酸镁,硬脂酸,聚氧二醇硬脂酸酯,鲸蜡醇,滑石粉,氢化蓖麻油,脂肪酸蔗糖酯,二甲基聚硅氧烷,微晶蜡,黄蜂蜡,白蜂蜡,固体聚乙二醇,十二烷基硫酸钠等)。在胶囊剂和片剂的情况下,该剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可被用作软或硬填充明胶胶囊中的填充物,使用这种赋形剂,稀释剂或载体如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
固体剂型如片剂,糖锭,胶囊剂,和颗粒剂可制备成具有包衣和壳,如本领域熟知的肠溶衣和其它。它们还可含有遮光剂,且还可以具有以延迟方式释放本发明化合物和/或附加药剂的组成。可使用的包埋组合物的例子是聚合物质和蜡。该药物还可以是微囊形式,如果适宜,使用上述一种或多种赋形剂,稀释剂或载体。
就片剂而言,活性药剂通常占制剂的小于50%(重量),例如小于约10%如5%或2.5%重量。制剂的主要部分包含赋形剂,稀释剂或载体如填充剂,崩解剂,润滑剂和任选存在的调味剂。这些赋形剂的组成是本领域熟知的。通常,填充剂/稀释剂含有两种或多种下列组分的混合物:微晶纤维素,甘露糖醇,乳糖(任意/所有类型),淀粉,和磷酸二钙。该赋形剂,稀释剂或载体混合物通常占制剂的小于约98%且优选小于约95%,例如约93.5%。优选的崩解剂包括Ac-di-solTM,ExplotabTM,淀粉和十二烷基硫酸钠。当存在时,崩解剂通常占制剂的少于约10%或少于约5%,例如约3%。当存在时,润滑剂通常占制剂的少于约5%或少于约3%,例如约1%。优选的润滑剂是硬脂酸镁。
片剂可通过标准压片过程来制造,例如直接压片或湿法,干法或熔融制粒,熔融冻凝过程和挤出。片心可以是单层或多层的,且可用本领域已知的适宜涂层包衣。
用于口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳液,溶液,混悬液,糖浆剂和酏剂。除了本发明的化合物或组合外,该液体剂型还可含有通常用于本领域中的惰性赋形剂,稀释剂或载体,如水或其它溶剂,加溶剂和乳化剂,例如,乙醇,异丙醇,碳酸乙酯,乙酸乙酯,苄醇,苯甲酸苄酯,丙二醇,1,3-丁二醇,二甲基甲酰胺,油(例如,棉子油,花生油,玉米胚油,橄榄油,蓖麻油,芝麻油等),Miglyol(自CONDEAVista Co.,Cranford,NJ.得到),甘油,四氢糠醇,聚乙二醇类和脱水山梨糖醇脂肪酸酯,或这些物质的混合物等。
除了这类惰性赋形剂,稀释剂或载体外,该组合物还可包括湿润剂,乳化剂和/或助悬剂和甜味剂,调味剂和/或加香剂。
本发明化合物或组合的口服液体形式包括溶液,其中活性化合物完全溶解。溶剂的例子包括适于口服给药的所有药学惯例的溶剂,特别是本发明化合物在其中显示良好溶解度的那些,例如,聚乙二醇,聚丙二醇,食用油和基于甘油基-和甘油酯-的系统。基于甘油基-和甘油酯的系统可包括,例如,下列商标的产品(和相应类属的产物):CaptexTM 355 EP(三辛酸/癸酸甘油酯,源于Abitec,ColumbusOH),CrodamolTM GTC/C(中链甘油三酯,源于Croda,Cowick Hall,UK)或LabrafacTM CC(中链甘油三酯,源于Gattefosse),CaptexTM500P(三乙酸甘油酯,即,三醋精,源于Abitec),CapmulTM MCM(中链甘油单酯和甘油二酯,源于Abitec),MigyolTM 812(辛酸/癸酸甘油三酸酯,源于Condea,Cranford NJ),MigyolTM 829(辛酸/癸酸/丁二酸甘油三酸酯,源于Condea),MigyolTM 840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯,源于Condea),LabrafilTM M1944CS(油酰基聚乙二醇-6甘油酯,源于Gattefosse),PeceolTM(单硬脂酸甘油酯,源于Gattefosse)和MaisineTM 35-1(单油酸甘油酯,源于Gattefosse)。特别令人感兴趣的是中链(约C8-C10)甘油三酯油。这些溶剂常常构成组合物的主要部分,即多于约50%,通常多于约80%,如约95%,97%或99%。其它赋形剂,稀释剂或载体也可包含在溶剂中,主要作为掩味剂,可口性和调味剂,抗氧剂,稳定剂,质地和粘度调节剂,加溶剂等。
除本发明化合物或组合外,混悬液还可含有赋形剂,稀释剂或载体如助悬剂,例如,乙氧基化的异硬脂醇,聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯,微晶纤维素,aluminum metahydroxide,膨润土,琼脂,和黄芪胶,或这些物质的混合物等。
用于直肠或阴道给药的组合物优选包括栓剂,其可通过将本发明化合物或组合与适宜的无-刺激性赋形剂,稀释剂或载体,如可可脂,聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备,它们在室温下为固体,但在体温下为液体,且因此在直肠或阴道腔中融化,由此释放活性成分。
用于本发明化合物或组合局部给药的剂型包括软膏剂,霜剂,洗剂,粉剂和喷雾剂。将药物与药学可接受的赋形剂,稀释剂或载体,和可能需要或期望的任何防腐剂,缓冲剂,或推进剂混合。
就难溶于水例如低于约1μg/mL的任何本发明化合物而言,溶于上面讨论的加溶性非水溶剂如中链甘油三酯油中的液体组合物是优选的剂型。固体无定形分散体,包括通过喷雾-干燥过程形成的分散体,对于本发明溶解度较差的化合物而言,也是优选剂型。“固体无定形分散体”是指其中溶解度较差化合物的至少一部分为无定形形式且分散于水溶性聚合物中的固体物质。“无定形”是指溶解度较差的化合物不是结晶的。“结晶”是指该化合物在各维至少100个重复单元的三维中显示长程有序。因此,术语无定形旨在不仅包括基本无序的物质,而且包括可具有某些较小程度有序,但该序少于三维和/或仅仅在较短距离内有序的物质。无定形物质可通过本领域已知的技术表征,如粉末x-射线衍射(PXRD)晶体照相术,固态NMR,或热技术如差示扫描量热法(DSC)。
优选,固体无定形分散体中溶解度较差化合物的至少主要部分(即,至少约60wt%)是无定形的。该化合物可存在于固体无定形分散体内相对较纯的无定形域或区中,作为化合物均匀分布遍及聚合物中的固溶体或这些状态的任意组合或位于它们之间的那些状态。优选,固体无定形分散体基本上是均匀的,这样无定形化合物尽可能均匀地分散于聚合物中。此处所用″基本上均匀″是指存在于固体无定形分散体内的相对较纯的无定形域或区中的化合物部分相对较小,数量级为少于药物总量的约20wt%,且优选少于约10wt%。
适用于固体无定形分散体中的水溶性聚合物应是惰性的,意思是它们不与溶解度较差的化合物以不利的方式化学反应,是药学可接受的,且在生理学相关的pH(例如,1-8)下,在水溶液中具有至少一些溶解性。该聚合物可以是中性的或可电离的,且至少在1-8 pH范围的一部分内应具有至少0.1mg/mL的水溶解度。
适用于本发明的水溶性聚合物可以是纤维素或非纤维素性的。该聚合物在水溶液中可以是中性或可电离的。这些之中,可电离的和纤维素性的聚合物是优选的,更优选可电离的纤维素性聚合物。
举例的水溶性聚合物包括乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS),羟丙基甲基纤维素(HPMC),邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP),羧甲基乙基纤维素(CMEC),乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP),乙酸苯三酸纤维素(CAT),聚乙烯吡咯烷酮(PVP),羟丙基纤维素(HPC),甲基纤维素(MC),环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO,也称作泊咯沙姆),及其混合物。特别优选的聚合物包括HPMCAS,HPMC,HPMCP,CMEC,CAP,CAT,PVP,泊咯沙姆,及其混合物。最优选HPMCAS。见欧洲专利申请公开号No.0 901 786 A2,其内容引入此处作为参考。
固体无定形分散体可根据形成固体无定形分散体的任何方法制备,其使得溶解度较差化合物的至少大部分(至少60%)为无定形状态。这种方法包括机械,热和溶剂方法。举例的机械方法包括研磨和挤出;熔融方法包括高温融合,溶剂-改性的融合和熔融-冻凝方法;和溶剂方法包括非-溶剂沉淀,喷雾包衣和喷雾干燥。见,例如,下列U.S.专利,其相关内容引入此处作为参考:No.5,456,923和5,939,099,其描述通过挤出方法形成分散体;No.5,340,591和4,673,564,其描述通过研磨方法形成分散体;和No.5,707,646和4,894,235,其描述通过熔融-冻凝方法形成分散体。在优选方法中,固体无定形分散体是通过喷雾干燥形成的,如欧洲专利申请公开号No.0 901 786 A2中公开的。在该方法中,将化合物和聚合物溶于溶剂如丙酮或甲醇中,然后通过喷雾干燥迅速除去该溶液中的溶剂,从而形成固体无定形分散体。根据需要,该固体无定形分散体可被制备成含有高达约99wt%化合物,例如,1wt%,5wt%,10wt%,25wt%,50wt%,75wt%,95wt%,或98wt%。
该固体分散体本身可用作剂型,或它可在其它剂型如胶囊剂,片剂,溶液或混悬液的制备中作为制造-使用-产品(MUP)。含水混悬液的例子是含2.5mg/mL化合物于2%聚山梨酯-80中的1∶1(w/w)化合物/HPMCAS-HF喷雾干燥分散体的含水混悬液。用于片剂或胶囊剂中的固体分散体通常可与典型见于这类剂型中的其它赋形剂或辅剂混合。例如,用于胶囊剂的举例性充填剂含有2∶1(w/w)化合物/HPMCAS-MF喷雾-干燥的分散体(60%),乳糖(快速流动)(15%),微晶纤维素(例如Avicel(R0-102)(15.8%),淀粉钠(7%),十二烷基硫酸钠(2%)和硬脂酸镁(1%)。
可得到的低,中和高级HPMCAS聚合物分别是Aqoat(R)-LF,Aqoat(R)-MF和Aqoat(R)-HF,从Shin-Etsu Chemical Co.,LTD,Tokyo,Japan获得。通常优选更高的MF和HF级。
根据施用该药物方法的不同,可以多种方式包装该药物组合物以应用。通常,用于分装的物品包括其中装有适宜形式的药物制剂的容器。适宜的容器是本领域技术人员熟知的且包括材料如瓶子(塑料和玻璃),小袋,安瓿,塑料包,金属圆筒等。该容器还可包括保护装置,从而防止不慎触及包装的内容物。此外,该容器具有置于其上的标签,该标签描述容器的内容物。该标签还可包括适当的警告。
在兽药中的应用
下列段落描述用于除人类以外动物的举例性制剂,剂量等。本发明化合物和本发明化合物与抗肥胖剂组合的给药可口服或非口服进行。
所给予的本发明化合物或本发明化合物与抗肥胖剂组合的量为有效剂量。通常,口服给予动物的每日剂量为约0.01-约1,000mg/kg体重,例如约0.01-约300mg/kg或约0.01-约100mg/kg或约0.01-约50mg/kg,或约0.01-约25mg/kg,或约0.01-约10mg/kg或约0.01-约5mg/kg体重。
为方便起见,可将本发明化合物(或组合)放在饮用水中,以随着每日供给的水摄取治疗剂量的化合物。可在饮用水中直接计量该化合物,优选以液体水溶性浓缩物(如水溶性盐的水溶液)的形式。
为方便起见,还可将本发明化合物(或组合)本身或以动物饲料添加物的形式直接加入到饲料中,后者也称作预混物或浓缩物。化合物在赋形剂,稀释剂或载体中的预混物或浓缩物更常用于将药剂夹杂在饲料中。根据需要,适宜的赋形剂,稀释剂或载体是液体或固体,如水,各种粗粉,如苜蓿粗粉,大豆粗粉,棉子油粗粉,亚麻子油粗粉,玉米芯粗粉和玉米粗粉,糖蜜,尿素,骨粉,和粗粉混合物(如通常用于家禽饲料中的)。特别有效的赋形剂,稀释剂或载体是各动物饲料本身;即,这种饲料的一小部分。该载体可帮助化合物在掺合了预混物的终饲料中均匀分布。优选,将该化合物完全掺合到预混物中,且随后混合到饲料中。在这方面,可将该化合物分散或溶于适宜的油性载体如大豆油,玉米油,棉子油等或挥发性有机溶剂中,然后与载体混合。应认识到化合物在浓缩物中的比例能够广泛变化,因为化合物在终饲料中的量可通过将适宜比例的预混物与饲料混合而调节,从而获得所需水平化合物。
高效浓缩物可由饲料制造商将其与蛋白质载体如大豆油粗粉和其它粗粉混合,如上所述,以生产浓缩的添加物,其适于直接喂给动物。在这种情况下,允许动物摄取通常的饮食。可选择性地,可将这种浓缩添加物直接加入到饲料中,生产含有治疗有效水平的本发明化合物的营养均衡的终饲料。通过标准过程如在双壳拌合器中完全混合该混合物,以确保均匀性。
如将添加物用作饲料上的追肥,它同样可帮助确保化合物在加肥饲料上部均匀分布。
有效增加瘦肉沉积和改善瘦肉与脂肪比的饮用水和饲料通常是通过将本发明化合物与足量动物饲料混合而制备,从而在饲料或水中提供约10-3-约500ppm化合物。
优选的含药的猪,牛,绵羊和山羊饲料通常含有约1-约400克本发明化合物(或组合)/吨饲料,对这些动物的最佳用量通常为约50-约300克/吨饲料。
优选的家禽和家养宠物饲料通常含有约1-约400克且优选约10-约400克本发明化合物(或组合)/吨饲料。
可将本发明化合物非肠道地给予动物。小丸或标准注射溶液或混悬液用于非肠道给药。通常,非肠道给药包括注射足量本发明化合物(或组合),从而给动物提供约0.01-约20mg药物/kg体重/天。对家禽,猪,牛,绵羊,山羊和家养宠物的优选剂量为约0.05-约10mg药物/kg体重/天。
可将本发明化合物(或组合)制备成小丸的形式,并作为植入物给药,通常是在动物的头部或耳朵的皮肤下,以在所述动物中寻求增加瘦肉沉积并改善瘦肉与脂肪的比例。
含有效量本发明化合物,药物组合物,或组合的小丸可通过将本发明化合物或组合与稀释剂如聚乙二醇,carnuba wax等混合而制备,并可加入润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸钙以改善制粒过程。
当然,应认识到可将不止一个小丸给予动物,以达到所需剂量水平,其可理想地增加瘦肉沉积并改善瘦肉与脂肪的比例。此外,还可在动物治疗期间定期进行植入,以便维持动物体内适当的药物水平。
还可以与人类所用相同的剂型,如片剂,胶囊剂,溶液,混悬液,糊剂,粉剂等,将本发明化合物口服给予除人类以外的动物,例如,陪伴动物如狗,猫和马,及食源动物。
糊剂可通过将药物分散在药学可接受的油如花生油,芝麻油,玉米油等中而制备。
本发明具有若干有益的兽用特征。对希望增加瘦肉和/或减少宠物多余脂肪的宠物主人或兽医而言,本发明提供可实现这一点的手段。就家禽,牛和猪饲养者而言,利用本发明的方法可生产瘦肉更多的动物,从而自肉类工业获得更高的售价。
本发明的实施方案通过下列实施例举例说明。然而,应理解本发明的实施方案不限于这些实施例的具体细节,其它变型是已知的,或在考虑本发明内容的前提下,对本领域普通技术人员而言是显而易见的。
实施例
除非另有说明,起始原料通常从商业来源如Aldrich ChemicalsCo.(Milwaukee,WI),Lancaster Synthesis,Inc.(Windham,NH),Acros Organics(Fairlawn,NJ),Maybridge ChemicalCompany,Ltd.(Cornwall,England),Tyger Scientific(Princeton,NJ)和AstraZeneca Pharmaceuticals(London,England)获得或可使用本领域普通技术人员已知的方法从容易获得的物质制备。
一般实验操作
NMR谱分别以400和500MHz 1H,室温下,在Varian UnityTM 400(获自Varian Inc.,Palo Alto,CA)上记录。化学位移以相对于作为内部参照的残余溶剂的每百分份(ppm)表示。峰形表示如下:s,单峰;d,双峰;t,三峰;q,四峰;m,多重峰;brs,宽单峰;v br s,非常宽的单峰;brm,宽多重峰。在某些情况下,仅给出代表性的1H NMR峰。
质谱使用正和负大气压化学电离(APcI)扫描方式,通过直接流动分析记录。装有Gilson 215液体处理系统的Waters APcI/MS型ZMD质谱仪用于进行实验。
质谱分析也可通过色谱分离的RP-HPLC梯度方法获得。分子量确定通过正和负电雾化电离(ESI)扫描模式记录。装有Gilson 215液体处理系统(Gilson,Inc.,Middleton,WI)和HP 1100 DAD(HewlettPackard)的Waters/Micromass ESI/MS型ZMD或LCZ质谱仪(WatersCorp.,Milford,MA)用于进行实验。
描述含氯或溴的离子的强度时,观察到了预期的强度比(对含35Cl/37Cl-的离子而言约3∶1,对含79Br/81Br-的离子而言约1∶1),仅给出较低质量的离子。旋光度使用钠D线(λ=589nm),在所示温度下,在PerkinElmerTM 241旋光计(从PerkinElmerInc.,Wellesley,MA获得)上记录,且报告如下[α]D 温度,浓度(c=g/100mL),和溶剂。
柱色谱使用BakerTM硅胶(40μm,J.T.Baker,Phillipsburg,NJ)或Silica Gel 50(EM SciencesTM,Gibbstown,NJ)在玻璃柱,在BiotageTM柱(Biotage,Inc.,Charlottesville,USA)中进行,或使用Isco Combiflash Separation System,在低氮气压力下进行。径向色谱使用ChromatotronTM(Harrison Research)进行。选择纯化使用Shimadzu Preparation Liquid Chromatography进行。手性分离使用Chirlapak AD,(S,S)-Whelk-O 1或Chiralcel OD柱进行。引述“对映异构体1”或“对映异构体2”仅指化合物从柱上洗脱下来的顺序。
在以下讨论中,使用了某些常用缩写词和首字母缩写词,其包括:AcOH(乙酸),DMAP(4-二甲氨基吡啶),DMF(二甲基甲酰胺),Et2O(二乙醚),EtOAc(乙酸乙酯),EtOH(乙醇),Et3N(三乙胺),KHMDS(六甲基二硅烷基胺钾(potassium hexamethyldisilazane)),MeOH(甲醇),NaBH(OAc)3(三乙酰氧基硼氢化钠),NaHMDS(六甲基二硅烷基胺钠(sodium hexamethyldisilazane)),TFA(三氟乙酸),THF(四氢呋喃)。
实施例1(A)
2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺的制备
步骤A:2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺
向N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酰胺(制备11)(150mg,0.311mmol)和6-氟-1H-吲哚-3-甲醛(61mg,0.373mmol)溶于甲苯(20mL)的溶液中加入哌啶(100μL)。给反应容器配备Dean-Stark汽水分离器,它含有甲苯和4A分子筛,并回流加热24小时。将溶液冷却至室温并用水稀释。用EtOAc(3x)洗涤水溶液并干燥(MgSO4)合并的有机提取物,过滤并浓缩。通过中压色谱,使用溶剂梯度(10%EtOAc溶于己烷的溶液-100%EtOAc)洗脱而纯化残渣,得到158mg 2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺。MS 628.3(M+1),626.2(M-1).
步骤B:(2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺)
向2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(158mg,0.252mmol)溶于MeOH(20mL)的溶液中加入甲酸铵(463mg,7.34mmol)和10%披钯木炭(112mg)。回流加热反应24小时。将该混悬液热过滤,用溶于CH2Cl2中的10%MeOH(3x)和CH2Cl2(3x)洗涤。浓缩合并的有机滤液,并通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于CH2Cl2中的2%MeOH-溶于CH2Cl2中的8%MeOH)洗脱而纯化残渣,提供110mg2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺。1H NMR(CD3OD)δ8.08(d,1H),7.39-7.62(m,9H)7.15(m,2H),6.93(m,3H),6.68(m,1H),4.80(m,1H),4.55(m,1H),4.20(m,1H),3.95(s,3H),3.88(t,1H),3.77(m,1H),3.67(m,1H),1.01(m,6H);MS 630(M+1),628.5(M-1).
实施例1(B)
(-)2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺的制备
步骤A:2-[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤A描述的过程,使N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酰胺(制备11)(293mg,0.608mmol)与1H-吲哚-3-甲醛(106mg,0.729mmol)缩合。通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于CH2Cl2中的2%MeOH-溶于CH2Cl2中的10%MeOH)洗脱而纯化,提供286mg2-[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺。1H NMR(CD3OD)δ8.25(s)and 7.90(s,total 1H),8.16(s,1H),7.58-7.67(m,4H),7.37-7.53(m,6H),7.07-7.17(m,3H),6.94(m,2H),4.90(m,1H),4.55(m,1H),4.25(m,1H),3.96(m,4H),1.10(m,6H);MS 610.8(M+1),608.5(M-1)
步骤B:2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氧-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤B描述的过程,使2-[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(276mg,0.453mmol)还原,并通过中压色谱,使用溶剂梯度(CH2Cl2-溶于CH2Cl2中的5%MeOH)洗脱而纯化,提供86mg 2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺外消旋混合物。1H NMR(CD3OD)δ8.08(d,1H),7.61(m,3H),7.39-7.53(m,6H),7.25(d,1H),7.12(m,2H),7.00(m,1H),6.90(m,3H),4.78(m,1H),4.55(m,1H),4.15(m,1H),3.95(s,3H),3.89(m,1H),3.67-3.80(m,2H),1.01(m,6H);MS 612.2(M+1),610.5(M-1).
步骤C:(-)2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺,对映异构体1
通过高压色谱,使用Chiralpak AD柱(5cm×50cm),用庚烷溶于EtOH(75∶12)的溶液洗脱,使用85mL/分钟的流速,将步骤B的外消旋产物2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(217mg,0.355mmol)分离成其对映异构体,得到具有7.04分钟保留时间的对映异构体1。将该对映异构体溶于EtOAc中并用水(1x)和盐水(1x)洗涤有机层。干燥(MgSO4)有机提取物,过滤并浓缩,提供85mg 2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(对映异构体1)。1H NMR(CD3OD)δ8.08(d,1H),7.61(m,3H),7.39-7.53(m,6H),7.25(d,1H),7.14(m,2H),7.00(t,1H),6.90(m,3H),4.78(m,1H),4.54(m,1H),4.11(m,1H),3.95(s,3H),3.89(t,1H),3.68-3.82(m,2H),1.01(m,6H);MS 612.9(M+1),610.5(M-1);[α]D 21-79.6(c 0.325,乙醇).
实施例1(C)
2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺的制备
步骤A:2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤A描述的过程,使N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酰胺(制备11)(120mg,0.207mmol)与5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(48mg,0.248mmol)缩合。通过中压色谱,用溶剂梯度(溶于CH2Cl2中的1%MeOH-溶于CH2Cl2中的7%MeOH)洗脱而纯化,得到85mg 2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺。MS 628.8(M+1),626.4(M-1).
步骤B:2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤B描述的过程,使2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(85mg,0.135mmol)还原并通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于CH2Cl2中的2%MeOH-溶于CH2Cl2中的9%MeOH)洗脱而纯化,得到42mg 2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺。1HNMR(CD3OD)δ8.08(d,1H),7.38-7.65(m,8H),7.19(m,3H),7.14(t,1H),6.90(d,2H),6.76(t,1H),4.80(m,1H),4.50(m,1H),4.12(m,1H),3.94(s,3H),3.87(t,1H),3.74(m,1H),3.64(m,1H),1.01(m,6H);MS 630.4(M+1),628.5(M-1).
实施例1(D)
2-[1-环己基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺的制备
步骤A:2-[1-环己基-4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤A描述的过程,使2-(1-环己基-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(制备8(A))(90mg,0.184mmol)与1H-吲哚-3-甲醛(32mg,0.221mmol)缩合。通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于己烷中的10%EtOAc-10O%EtOAc)洗脱而纯化,得到72.5mg 2-[1-环己基-4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.63(s,1H),8.16(m,1H),7.88-7.96(m,1H),7.45-7.76(m,2H),7.12-7.44(m,6H),6.83(m,1H),5.10(m,1H),4.11-4.35(m,1H),3.94(t,2H),3.84(dd,1H),2.94(m,1H),2.25(m,1H),1.99(m,2H),1.70(m,6H),1.35(m,3H),1.15(m,6H);MS 616.4(M+1),614.3(M-1).
步骤B:2-[1-环己基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺
根据实施例1(A),步骤B描述的过程,还原2-[1-环己基-4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(72.5mg,0.118mmol)。通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于己烷中的10%EtOAc-100%EtOAc)洗脱而纯化,提供19.7mg2-[1-环己基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.21(t,1H),7.02-8.09(m,10H),6.84(dd,1H),5.02(m,1H),4.18(t,1H),3.56-3.96(m,5H),2.79(m,1H),2.16(m,1H),1.92(m,1H),1.69(m,7H),1.53(m,1H),1.31(m,2H),1.05(m,6H);MS 618.7(M+1).
实施例1(E)
2-[1-(3-羟基-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺的制备
步骤A:2-[1-(3-苄氧基-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤A描述的过程,使2-[1-(3-苄氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(制备6)(129mg,0.219mmol)与1H-吲哚-3-甲醛(70mg,0.48mmol)缩合。通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于己烷中的10%EtOAc-100%EtOAc)洗脱而纯化,得到60mg 2-[1-(3-苄氧基-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺。1H NMR(CD3OD)δ8.13(m,1H),7.64(m,2H),7.23-7.48(m,13H),7.13(m,3H),6.93(m,2H),4.94(m,2H),4.85(m,1H),4.63(m,1H),4.20-4.40(m,1H),3.96(m,1H),3.85(d,1H),0.90-1.05(m,6H);MS 716.5(M+1),714.6(M-1)
步骤B:2-[1-(3-羟基-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤B描述的过程,使2-[1-(3-苄氧基-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(60mg,0.084mmol)还原并脱保护48小时。通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于己烷中的10%EtOAc-100%EtOAc)洗脱而纯化,提供39.5mg2-[1-(3-羟基-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺。1H NMR(CD3OD)δ8.15(d,2H),7.63(s,1H),6.91-7.44(m,14H),4.80-5.05(m,2H),4.10-4.60(m,3H),3.95(s,3H),3.40-3.90(m,1H),1.13(m,6H);MS 627(M+1),625(M-1).
实施例1(F)
N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺的制备
步骤A:N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤A描述的过程,使N-苄基-2-(8,9-二氟-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-乙酰胺(制备9)(100mg,0.198mmo l)与5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(38.8mg,0.238mmol)缩合。通过中压色谱,使用溶于CH2Cl2中的50%EtOAc洗脱而纯化,提供91.5mg N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.92(d,1H),7.10-7.67(m,13H),6.84(m,1H),6.64(m,1H),4.37-4.97(m,5H),4.20(m,1H),1.20(m,6H);MS 647.4(M+1),645.3(M-1).
步骤B:N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤B描述的过程,还原N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺(91.5mg,0.140mmol),得到77.2mg N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.04(d,1H),7.16-7.60(m,13H),6.85(m,1H),6.66(m,1H),4.34-4.90(m,5H),3.83(m,2H),3.64(m,1H),1.23(m,3H),1.13(m,3H);MS 649.5(M+1),647.5(M-1).
实施例1(G)
2-[1-(3-羟基-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
步骤A:2-[1-(3-羟基-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤A描述的过程,使2-[1-(3-羟基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(制备12)(244mg,0.522mmo l)与1H-吲哚-3-甲醛(105mg,0.723mmol)缩合48小时。通过中压色谱,使用溶剂梯度(EtOAc-溶于EtOAc中的5%MeOH-溶于EtOAc中的10%MeOH)洗脱而纯化,得到177.9mg 2-[1-(3-羟基-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CD3OD)δ8.23(d,1H),7.90(s,1H),6.90-7.63(m,16H),4.95(m,1H),3.68-4.50(m,3H),1.11(m,6H);MS 595.3(M+1),593.3(M-1).
步骤B:2-[1-(3-羟基-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氧-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤B描述的过程,使2-[1-(3-羟基-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(177.9mg,0.299mmol)还原20小时并通过反相(C-18)高压色谱,使用溶剂梯度(15%的溶于0.1%甲酸/水中的0.1%甲酸/CH3CN-100%的0.1%甲酸/CH3CN)洗脱而纯化,得到77mg 2-[1-(3-羟基-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CD3OD)δ7.53(m,7H),7.32(m,3H),7.22(t,3H),6.90-7.03(m,5H),4.82(m,2H),4.45(d,1H),4.12(d,1H),3.93(d,1H),3.76(d,1H),1.04(m,6H);MS 597.4(M+1),595.5(M-1).
实施例1(H)
N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氧-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺的制备
步骤A:N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤A描述的过程,使N-苄基-2-(8,9-二氟-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-乙酰胺(制备9)(200mg,0.399mmol)与1H-吲哚-3-甲醛(70mg,0.479mmol)缩合24小时。通过中压色谱,使用溶剂梯度(CH2Cl2-溶于CH2Cl2中的20%丙酮)洗脱而纯化,提供190mg N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺。MS629.3(M+1),627.3(M-1).
步骤B:N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺
根据实施例1(A),步骤B描述的过程,使N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺(185mg,0.294mmol)还原24小时。通过Celite过滤反应物并真空浓缩滤液。将残渣溶于EtOAc中并用NaHCO3水溶液洗涤(1x)。干燥(Na2SO4)有机溶液,过滤并真空浓缩。通过制备型色谱,用溶于CH2Cl2中的5%MeOH洗脱而纯化,提供35mg N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基-N-异丙基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ8.30(d,1H),6.98-7.64(m,15H),6.68(q,1H),4.06-4.90(m,5H),3.73-3.89(m,3H),1.08-1.28(m,6H);MS 631.3(M+1),629.3(M-1).
实施例1(I)
N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺的制备
步骤A:N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤A描述的过程,使N-苄基-2-(8,9-二氟-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-乙酰胺(制备9)(50mg,0.099mmol)与6-氟吲哚-3-甲醛(carboxaldehyde)(19.4mg,0.119mmol)缩合。通过中压色谱,用溶于CH2Cl2中的50%EtOAc洗脱而纯化,提供23.5mg N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺。1HNMR(CDCl3)δ7.94(d,1H),7.61(m,3H),7.27-7.49(m,9H),6.95(m,1H),6.86(m,1H),6.63(m,1H),4.35-5.0(m,5H),4.20(m,1H),1.23(m,6H);MS 647.3(M+1),645.3(M-1).
步骤B:N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤B描述的过程,80℃还原N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺(23mg,0.035mmol)24小时。通过Celite过滤反应物并真空浓缩。将残渣溶于EtOAc中并用NaHCO3水溶液洗涤有机溶液,干燥(MgSO4),过滤并浓缩,提供22.7mg N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.40(s)and 8.28(s,total 1H),7.10-7.60(m,12H),6.94(d,1H),6.77(t,1H),6.64(m,1H),4.31-4.95(m,5H),3.61-3.93(m,3H),1.07-1.30(m,6H);MS 649.5(M+1),647.5(M-1).
实施例1(J)
N-异丙基-2-[5-氧代-1-苯基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-苯基-乙酰胺的制备
步骤A:N-异丙基-2-[5-氧代-1-苯基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-苯基-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤A描述的过程,使N-异丙基-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-苯基-乙酰胺(制备7(A))(500mg,1.10mmol)与1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(160mg,1.16mmol)在吡啶(5mL)中缩合。通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于CH2Cl2中的5%丙酮-溶于CH2Cl2中的50%丙酮-溶于CH2Cl2中的10%MeOH)洗脱而纯化,得到300mg N-异丙基-2-[5-氧代-1-苯基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.31(d,1H),8.05(d)and 7.96(d,total 1H),7.71(m,1H),7.59(m,2H),7.33-7.51(m,9H),7.17(m,2H),7.01(m,1H),6.80(t,1H),5.09(m,1H),4.50(d)and 4.30(d,total 1H),4.15(m,1H),3.92(d,1H),1.14(m,6H);MS 580.6(M+1).
步骤B:N-异丙基-2-[5-氧代-1-苯基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-苯基-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤B描述的过程,使N-异丙基-2-[5-氧代-1-苯基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亚甲基)-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-苯基-乙酰胺(300mg,0.518mmol)60℃还原6.5小时。通过Celite过滤反应物并真空浓缩。将残渣溶于EtOAc中并用水(1x)洗涤有机溶液。干燥(Na2SO4)有机溶液,过滤并真空浓缩。使用反相(C-18)高压色谱,用经6分钟的溶剂梯度(35%的溶于0.1%NH4OH/H2O中的0.1%NH4OH/CH3CN到100%的0.1%NH4OH/CH3CN)洗脱而纯化,提供100mg N-异丙基-2-[5-氧代-1-苯基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.22(d,1H),8.00(d,1H),7.55(m,3H),7.32-7.48(m,9H),7.18(m,1H),7.05(m,2H),6.85(d,1H),4.97(m,1H),4.27(d,1H),4.06(m,1H),3.87(d,2H),3.70(t,1H),1.09(m,6H);MS 582.6(M+1),580.5(M-1).
实施例1(K)
(-)-N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺,对映异构体1的制备
步骤A:N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤A描述的过程,使N-苄基-N-异丙基-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酰胺(制备10)(13.9g,29.8mmol)与1H-吲哚-3-甲醛(5.2g,35.8mmol)缩合48小时。真空浓缩挥发性物质,提供18.5g N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.01(d,1H),7.67-7.50(m,4H),7.43-7.11(m,12H),6.99(m,1H),6.99(m,1H),6.80(m,1H),4.96(m,1H),4.71-4.49(m,4H),4.23(m,1H),1.20(m,6H);MS 593.3(M+1).
步骤B:N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺
按照实施例1(A),步骤B描述的过程,使N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺(18.5g,31.2mmol)60℃还原24小时。通过Celite过滤反应物并真空浓缩。将残渣溶于CH2Cl2中并用水洗涤有机溶液。干燥(Na2SO4)有机层,过滤并真空浓缩。将残渣溶于甲苯中并60℃搅拌24小时。过滤固体,提供12.4g N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺的外消旋混合物。1H NMR(CDCl3)δ8.02(d,1H),7.57(d,3H),7.46-7.23(m,8H),7.17-7.01(m,6H),6.83(dd,1H),4.96-4.40(m,5H),4.17-3.89(m,2H),3.80(m)和3.72(m,total 1H),1.20(dd,3H),1.13(dd,3H);MS 595.3(M+1).
步骤C:(-)-N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺,对映异构体1
通过高压色谱,使用(S,S)-Whelk-O 1柱(5cm×25cm),用溶于EtOH中的庚烷(60∶40)洗脱,流速为140mL/分,将步骤B的外消旋产物N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺(13.56g,22.8mmol)分离成其对映异构体,得到具有17分钟保留时间的对映异构体1。将活性对映异构体(对映异构体1)溶于CH2Cl2中并用NaHCO3水溶液(1x)和盐水(1x)洗涤有机溶液。干燥(Na2SO4)有机溶液,过滤并浓缩,提供6.4g(-)-N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺(对映异构体1)。45℃加热固体(6.4g,10.77mmol)于EtOH(250mL)中的混合物96小时,经4小时缓慢冷却至室温,过滤并用最小量的EtOH洗涤,提供5g结晶的(-)-N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺(对映异构体1),mp244-245℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.79-10.77(d,1H),7.76-7.74(d,1H),7.56-7.24(m,7H),7.20-7.12(m,5H),7.02-6.91(m,2H),6.91-6.83(m,2H),5.20(m,0.5H),4.95 to 4.83(m,1H),4.60-4.51(m,2H),4.47(m,0.5H),4.25-4.21(m,1H),3.84-3.78(m,2H),3.64-3.58(m,2H),1.12-1.10(d,1.7H),1.O0-0.99(d,1.7H),0.94-0.92(d,2.6H);[α]D 20-49.3(c 1,乙醇).
实施例2(A)
N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺的制备
向[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-乙酸(制备15)(30mg,0.06mmol)和(6-氯-吡啶-3-基)-异丙基-胺(制备2(A))(10.1mg,0.06mmol)溶于苯(2mL)的溶液中加入PCl3(2.0M,溶于CH2Cl2中,0.1mL,0.198mmol)并回流加热反应物24小时。将反应物冷却至室温并用CH2Cl2稀释。用NaHCO3水溶液(1x),水(1x),1N HCl(1x),和水(1x)连续洗涤有机溶液。干燥(MgSO4)有机溶液并真空浓缩挥发性物质。通过中压色谱,使用溶于CH2Cl2中的10%EtOH洗脱而纯化残渣,提供5mg N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.26(s,1H),8.17(s,1H),7.76-7.29(m,11H),7.06(m,3H),6.83(d,1H),5.04-4.87(m,1H),4.45-4.15(m,1H),3.94-3.82(m,3H),3.72(m,1H),0.06(s,6H);MS 616.6(M+1),614.5(M-1).
实施例2(B)
N-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺的制备
按照实施例2(A)描述的过程,100℃使[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-乙酸(制备15)(300mg,0.65mmol)与(6-乙氧基-吡啶-3-基)-异丙基-胺(制备2(B))(117mg,0.65mmol)和PCl3在二氯乙烷中反应。通过中压色谱,使用溶剂梯度(5%的溶于CH2Cl2中的0.5%NH4OH/MeOH-10%的溶于CH2Cl2中的0.5%NH4OH/MeOH)洗脱而纯化,提供85.1mg N-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺。1H NMR(CD3OD)δ8.05(d,1H),7.62(m,3H),7.38-7.52(m,6H),7.24(d,1H),7.11(m,2H),6.99(t,1H),6.89(m,3H),4.78(m,1H),4.53(m,1H),4.35(q,2H),4.12(m,1H),3.88(t,1H),3.78(dd,1H),3.69(dd,1H),1.38(t,3H),0.99(m,6H);MS 626.7(M+1),624.6(M-1).
实施例3(A)
2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺的制备
步骤A:3-(6-{[异丙基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酰基]-甲基}-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯
0℃下,向N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酰胺(制备11)(520mg,1.079mmol)溶于DMF(10mL)的溶液中加入NaH(60%,溶于油中,50mg,1.27mmol)。0℃搅拌反应物45分钟并加入溶于DMF(5mL)中的3-溴甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(423mg,1.36mmol)。室温搅拌反应物24小时并用盐水稀释。用EtOAc(3x)洗涤水溶液。用盐水(1x)洗涤合并的有机溶液,干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩,提供3-(6-{[异丙基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酰基]-甲基}-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(CD3OD)δ8.05(d,1H),6.80-7.75(m,15H),4.75(m)and 4.60(t,total 3H),3.85-4.20(m,6H),1.65(m,9H),0.98(m,6H);MS 713.6(M+1),711.5(M-1).
步骤B:2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺
将步骤A的产物,3-(6-{[异丙基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酰基]-甲基}-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯溶于CH2Cl2(8mL)中并加入TFA(2mL)。室温搅拌反应物24小时并真空浓缩。通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于EtOAc中的1%MeOH-溶于EtOAc中的5%MeOH)洗脱而纯化,提供172mg 2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺。1H NMR(CD3OD)δ8.04(d,1H),7.88(d,1H),7.64(m,2H),7.56(d,2H),7.49(t,2H),7.39(q,3H),7.31(t,1H),7.19(t,1H),7.11(t,1H),6.95(d,1H),6.86(m,1H),4.72(m,1H),4.59(m,1H),4.41(t,1H),3.99-4.12(m,2H),3.90(m,4H),0.95(m,6H);MS 613.8(M+1),611.5(m-1).
实施例3(B)
2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
步骤A:3-{6-[(异丙基-苯基-氨基甲酰基)-甲基]-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲唑-1-羧酸叔丁酯
按照实施例3(A),步骤A描述的过程,使用3-溴甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(309mg,0.993mmol)使N-异丙基-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-苯基-乙酰胺(制备7(A))(411.7mg,0.9118mmol)烷基化。通过中压色谱,使用溶剂梯度(EtOAc-溶于EtOAc中的5%MeOH)洗脱而纯化,提供391.9mg 3-{6-[(异丙基-苯基-氨基甲酰基)-甲基]-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲唑-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(CD3OD)δ7.99(m,2H),7.22-7.66(m,15H),7.01(dd,1H),4.53-4.81(m,3H),3.88-4.21(m,3H),1.65(m,9H),0.94(m,6H).
步骤B:2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺
向3-{6-[(异丙基-苯基-氨基甲酰基)-甲基]-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲唑-1-羧酸叔丁酯(391.9mg,0.674mmol)溶于二烷(8mL)的溶液中加入溶于二烷(6mL)中的4M HCl。室温搅拌反应物24小时并用EtOAc稀释。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机溶液,干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩。通过中压色谱,使用溶剂梯度(EtOAc-溶于EtOAc中的10%MeOH)洗脱而纯化,提供260.9mg 2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的外消旋混合物。1H NMR(CD3OD)δ7.90(d,1H),7.65(d,2H),7.34-7.54(m,12H),7.22(t,1H),7.13(t,1H),6.99(d,1H),4.74(m,1H),4.65(d,1H),4.42(t,1H),3.92-4.12(m,3H),0.99(m,6H);MS 582.7(M+1),580.4(M-1).
可选择性制备:
步骤A:N-异丙基-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-苯基-乙酰胺
0℃向1-苯基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(制备4(A))(2.5g,9.05mmo1)溶于DMF(40mL)的溶液中加入氢化钠(60%,溶于油中,0.36g,9.0mmol)。将反应物温热至室温并搅拌40分钟。将反应物冷却至-6℃并经0.5小时将2-溴-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(制备1(A))(2.55g,9.95mmol)溶于DMF(20mL)的溶液滴加到反应混合物中,维持内部反应温度低于-3℃。低于-3℃下搅拌反应混合物105分钟并加入盐水(200mL)。用乙酸乙酯(200mL)洗涤水溶液。用盐水洗涤有机层,在硫酸钠上干燥,并浓缩至1/3体积。缓慢加入己烷,直到固体析出。过滤收集白色固体,并用乙醚和己烷冲洗,得到2.96g N-异丙基-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-苯基-乙酰胺。MS 452(M+1).该中间体按照上面实施例3(B)步骤A和B继续反应,提供2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的外消旋混合物。
实施例3(C)
(-)2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺,对映异构体2的制备
使用Chiralcel OD柱(10cm×50cm),用含0.05%二乙胺的庚烷/乙醇(3∶1)洗脱,流速为250mL/分,将外消旋2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(实施例3(B))分离成其对映异构体,从而提供具有9.21分钟保留时间的(-)2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(对映异构体2)。1H NMR(CD2Cl2)δ7.94(d,1H),7.62(d,2H),7.34-7.47(m,10H),7.10-7.22(m,4H),6.89(d,1H),4.84(m,1H),4.41(br d,1H),4.35(t,1H),3.93-4.11(m,3H),1.00(m,6H);MS 582.5(M+1);[α]D 20-109.6(c 1.1,乙醇)
实施例3(D)
N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氧-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺的制备
步骤A:3-{6-[(苄基-异丙基-氨基甲酰基)-甲基]-8,9-二氟-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲唑-1-羧酸叔丁酯
按照实施例3(A),步骤A描述的过程,使用3-溴甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(136mg,0.439mmol)使N-苄基-2-(8,9-二氟-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-乙酰胺(制备9)(200mg,0.399mmol)烷基化。用pH 6.8的缓冲溶液稀释反应物并用EtOAc萃取水溶液。用盐水(4x)洗涤有机溶液,干燥(Na2SO4),过滤并真空浓缩。通过中压色谱,使用溶液梯度(CH2Cl2-溶于CH2Cl2中的30%MeOH)洗脱而纯化,提供100mg 3-{6-[(苄基-异丙基-氨基甲酰基)-甲基]-8,9-二氟-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲唑-1-羧酸叔丁酯。MS 732.5(M+1),730.4(M-1).
步骤B:N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺
向3-{6-[(苄基-异丙基-氨基甲酰基)-甲基]-8,9-二氟-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲唑-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.137mmol)溶于二烷(1mL)的溶液中加入HCl(4.0M,溶于二烷中,2mL)。室温搅拌反应物24小时。真空浓缩挥发性物质并将残渣溶于CH2Cl2。用NaHCO3(1x)水溶液洗涤有机溶液,干燥(Na2SO4),过滤并真空浓缩。通过制备型色谱,使用溶于CH2Cl2中的5%MeOH洗脱而纯化,提供45mg N-苄基-2-[8,9-二氟-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ7.92(m,1H),7.04-7.66(m,14H),6.67(s,1H),4.22-4.96(m,6H),3.91-4.13(m,2H),1.01-1.22(m,6H);MS 632.3(M+1),630.2(M-1).
实施例3(E)
(-)N-苄基-2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺,对映异构体2的制备
步骤A:3-{6-[(苄基-异丙基-氨基甲酰基)-甲基]-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲唑-1-羧酸叔丁酯
按照实施例3(A),步骤A描述的过程,使用3-溴甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.473mmol)使N-苄基-N-异丙基-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酰胺(制备10)(210mg,0.451mmol)烷基化。用pH 6.8缓冲溶液稀释反应物并用EtOAc洗涤水溶液。用盐水洗涤(3x)有机溶液,干燥(Na2SO4),过滤并真空浓缩。通过制备型色谱,使用溶于CH2Cl2中的5%丙酮洗脱,接着通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于CH2Cl2中的2%丙酮-溶于CH2Cl2中的14%丙酮)洗脱而纯化(2x)残渣,提供19.1mg 3-{6-[(苄基-异丙基-氨基甲酰基)-甲基]-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲唑-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(CD2Cl2)δ8.05(m,1H),7.12-7.71(m,15H),7.03(m,1H),6.92(d,1H),5.21(d)and 4.90(d,total 1H),4.61-4.72(m,2H),4.49(s,1H),4.43(t,1H),4.25-4.32(m,1H),3.96-4.15(m,2H),1.61(d,9H),1.16(dd,3H),1.04(dd,3H);MS 696.4(M+1).
步骤B:N-苄基-2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺
按照实施例3(B),步骤B描述的过程,经24小时,用HCl(4.0M,溶于二烷中,0.8mL)使3-{6-[(苄基-异丙基-氨基甲酰基)-甲基]-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲唑-1-羧酸叔丁酯(19.1mg,0.274mmol)脱保护。用EtOAc稀释反应物,并用NaHCO3水溶液洗涤有机溶液(1x),干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。通过制备型色谱,使用溶于CH2Cl2中的5%MeOH洗脱而纯化,提供8.5mg N-苄基-2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺的外消旋混合物。1H NMR(CD2Cl2)δ7.97(t,1H),7.12-7.64(m,15H),7.05(m,1H),6.92(m,1H),5.08(d)and4.81(d,total 1H),4.60-4.74(m,2H),4.49(s,1H),4.45(t,1H),4.29-4.39(m,1H),3.96-4.13(m,2H),1.16(dd,3H),1.05(dd,3H);MS 596.2(M+1),594.2(M-1).
步骤C:(-)N-苄基-2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺,对映异构体2
使用Chiralcel OD柱(10cm×25cm),用溶于庚烷中的50%EtOH洗脱,流速250mL/分,将步骤B的外消旋产物,N-苄基-2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺(1.57g,2.64mmol)分离成其对映异构体。将具有17.396分钟保留时间的对映异构体(对映异构体2)溶于CH2Cl2中并用NaHCO3水溶液(1x)和盐水(1x)洗涤有机溶液。干燥(Na2SO4)有机溶液,过滤并浓缩,提供660mg(-)N-苄基-2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺(对映异构体2)。1H NMR(CD2Cl2)δ7.97(t,1H),7.12-7.65(m,15H),7.05(m,1H),6.92(m,1H),5.10(d)and 4.82(d,total 1H),4.60-4.73(m,2H),4.49(s,1H),4.45(t,1H),4.29-4.39(m,1H),3.96-4.13(m,2H),1.16(dd,3H),1.05(dd,3H);MS 596.1(M+1),594.0(M-1);[α]D 20-145.3(c 1.01,乙醇).
实施例4
2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
步骤A:3-{6-[(异丙基-苯基-氨基甲酰基)-甲基]-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲哚-1-羧酸叔丁酯
0℃下,向2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(实施例6(A))(250mg,0.431mmol)溶于CH2Cl2(6mL)的溶液中加入DMAP(5mg,0.0431mmol)和二碳酸二叔丁酯(103mg,0.47mmol)溶于CH2Cl2(3mL)的溶液。室温搅拌反应物4.5小时。用水稀释反应物并干燥(Na2SO4)有机层,过滤并浓缩。通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于CH2Cl2中的10%丙酮-溶于CH2Cl2中的40%丙酮)洗脱而纯化,提供290mg 3-{6-[(异丙基-苯基-氨基甲酰基)-甲基]-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲哚-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ7.33-8.10(m,15H),6.90-7.20(m,4H),4.15-4.90(m,2H),3.65-4.05(m,4H),1.63(m 9H),0.97(m,6H);MS 681.2(M+1).
步骤B:3-{6-[(异丙基-苯基-氨基甲酰基)-甲基]-4-甲基-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲哚-1-羧酸叔丁酯
-5℃向3-{6-[(异丙基-苯基-氨基甲酰基)-甲基]-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲哚-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.147mmol)溶于DMF(2mL)的溶液中加入KHMDS(0.5M,溶于THF中,322μL,0.161mmol)。-5℃搅拌该溶液20分钟并加入碘甲烷(10μL,0.161mmol)。室温搅拌反应物24小时,用EtOAc稀释并用盐水(3x)洗涤有机溶液。干燥(Na2SO4)有机溶液,过滤并浓缩。通过制备型色谱(2x),用溶于己烷中的50%EtOAc洗脱而纯化残渣,提供34mg 3-{6-[(异丙基-苯基-氨基甲酰基)-甲基]-4-甲基-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲哚-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(CD2Cl2)δ8.05(d,1H),7.67(d,1H),7.36-7.54(m,10H),7.08-7.30(m,6H),6.90(d,1H),5.02(m,1H),4.29(d,1H),4.11(m,1H),2.78(s,2H),1.80(s,3H),1.64(s,9H),1.10(m,6H);MS 695.3(M+1).
步骤C:2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺
向3-{6-[(异丙基-苯基-氨基甲酰基)-甲基]-4-甲基-5-氧代-1-苯基-5,6-二氢-4H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-4-基甲基}-吲哚-1-羧酸叔丁酯溶于二烷(1mL)的溶液中加入HCl(4.0M,溶于二烷中,550μL)并室温搅拌反应物50小时。真空浓缩挥发性物质并将残渣溶于CH2Cl2中。用NaHCO3水溶液(1x)洗涤有机溶液,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。通过制备型色谱,使用溶于CH2Cl2中的40%丙酮洗脱而纯化,提供17mg 2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-4-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ8.37(s,1H),7.78(m,1H),7.53-7.23(m,13H),7.11(m,2H),7.02(t,1H),6.90(d,1H),5.03(m,1H),4.33(d,1H),3.76-3.58(m,1H),2.83(m,2H),1.75(s,3H),1.11(m,6H);MS 595.2(M+1).
实施例5(A)
2-[1-(2-氟-苯基)-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
按照制备4(C)描述的过程;使2-氟-苯甲酸酰肼与2-(4-乙氧基-2-氧代-2,3--氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(制备5(B))反应。该中间体按照上面实施例3(B)步骤A和B继续反应,提供2-[1-(2-氟-苯基)-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ7.92(d,1H),7.96(dt,1H),7.59(d,1H),7.33-7.50(m,7H),7.15-7.25(m,4H),7.02-7.10(m,2H),6.82(dd,1H),4.90-4.96(m,1H),4.38(t,1H),4.17(d,1H),3.92-4.03(m,3H),1.04(m,6H);MS 600(M+1).
实施例5(B)
2-[(1-(3-氟-苯基)-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
按照制备4(C),步骤A描述的过程;使3-氟-苯甲酸酰肼与2-(4-乙氧基-2-氧代-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(制备5(B))反应。该中间体按照实施例3(B)步骤A和B继续反应,提供2-[1-(3-氟-苯基)-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ7.95(d,1H),7.35-7.50(m,10H),7.15-7.21(m,5H),6.91(d,1H),4.76-4.83(m,1H),4.52(d,1H),4.34(t,1H),3.92-4.08(m,3H),0.98(dd,6H);MS 600(M+1).
实施例5(C)
2-[1-环己基-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
按照制备4(C),步骤A描述的过程;使环己烷羧酸酰肼(制备14)与2-(4-乙氧基-2-氧代-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(制备5(B))反应。该中间体按照实施例3(B)步骤A和B继续反应,提供2-[1-环己基-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ7.92(d,1H),7.51-7.61(m,3H),7.37-7.50(m,6H),7.16-7.20(m,3H),4.85(m,1H),4.24(m,1H),4.00(d,1H),3.93(d,1H),2.77-2.85(m,1H),2.17(d,1H),1.91(d,2H),1.07-1.66(br.m,3H),1.01(dd,6H);MS588(M+1).
实施例5(D)
2-[1-(4-氟-苯基)-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
按照实施例4(C),步骤A描述的过程;使4-氟苯甲酸酰肼与2-(4-乙氧基-2-氧代-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(制备5(B))反应。该中间体按照实施例3(B)步骤A和B继续反应,提供2-[1-(4-氟-苯基)-4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ7.92(d,1H),7.64-7.67(m,2H),7.32-7.44(m,7H),7.07-7.20(m,6H),6.87(d,1H),4.77-4.84(m,1H),4.48(d,1H),4.32-4.36(m,1H),3.91-4.05(m,3H),0.98(dd,6H);MS 600(M+1).
实施例5(E)
N-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺的制备
按照制备4(C),可选择性制备步骤A描述的过程;使用2-溴-N-(4-氟-苯基)-N-异丙基-乙酰胺(制备1(D))(1.1g,3.98mmol)使1-苯基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(制备4(A))(1.0g,3.62mmol)烷基化。该中间体按照实施例3(B)步骤A和B继续反应,提供N-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ7.94(d,1H),7.63(d,2H),7.38-7.59(br.m,7H),7.12-7.29(b r.m,6H),6.90(d,1H),4.79-4.86(m,1H),4.36-4.45(br.m,2H),3.95-4.05(br.m,3H),0.98(dd,6H);MS 600(M+1).
实施例6(A)
2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
步骤A:2-[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺
向N-异丙基-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-苯基-乙酰胺(制备7(A))(1.2g,2.7mmol)溶于甲苯(15mL)的溶液中加入1H-吲哚-3-甲醛(0.46g,3.2mmol)和哌啶(0.4mL)。将反应混合物加热回流14小时。加入活化的4分子筛(2g)并使反应混合物回流24小时。过滤除去该筛并浓缩滤液。用二氯甲烷研磨残渣并过滤收集固体,真空干燥,提供1.5g 2-[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。浓缩滤液并通过色谱(20%丙酮/二氯甲烷)纯化,提供另外320mg 2-[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。MS 579.2(M+1).
步骤B:2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺
向10%Pd/C和EtOH中加入2-[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(0.71g,1.2mmol)。加入另外25mL EtOH,接着加入甲酸铵(0.77g,12.2mmol)。80℃加热反应混合物6小时。通过Celite过滤除去催化剂并浓缩滤液。将残渣溶于乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3洗涤有机溶液。在硫酸钠上干燥有机相并浓缩。通过色谱(0%-18%丙酮/二氯甲烷)纯化粗产物,提供128mg 2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的外消旋混合物。1H NMR(CD2Cl2)δ8.18(s,1H),7.64(dd,2H),7.55(dd,1H),7.510-7.41(m,8H),7.36(dd,1H),7.25(m,3H),7.09(m,2H),7.027(m,1H),6.85(dd,1H),4.86(m,1H),4.40(br d,1H),4.04(dd,1H),3.79(m,3H),1.03(dd,6H);MS 581.4(M+1).
实施例6(B)
(-)2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺,对映异构体1的制备
使用Chiralpak AD柱(10cm×50cm),用庚烷/乙醇(80∶20)洗脱,流速250mL/分,将外消旋2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(实施例6(A))分离成其对映异构体,提供具有8.64分钟保留时间的(-)2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(对映异构体1)。MS 581(M+1);[α]D 20-91.4(c 1.04,乙醇)
实施例6(C)
2-[1-环己基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
按照实施例6(A),步骤A描述的过程;使2-(1-环己基-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(制备8(B))与1H-吲哚-3-甲醛缩合。该中间体按照实施例6(A)步骤B继续反应,提供2-[1-环己基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ8.44(s,1H),7.42-7.48(m,4H),7.28-7.42(m,4H),7.17-7.19(m,2H),7.07-7.10(m,1H),6.98-7.02(m,1H),4.90-4.94(m,1H),4.07-4.15(m,1H),3.91(d,1H),3.67-3.73(m,2H),2.83(br.m,1H),2.19(br.m,1H),1.89-1.92(m,2H),1.68(br.s,4H),1.50-1.59(m,1H),1.32-1.35(m,2H),1.23(t,1H),1.06(m,6H);MS 587(M+1).
实施例6(D)
2-[1-(2-氟-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
按照实施例6(A),步骤A描述的过程;使2-(1-(2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(制备7(B))与1H-吲哚-3-甲醛缩合。该中间体按照实施例6(A)步骤B继续反应,提供2-[-1(2-氟-苯基)-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ8.26(s,1H),7.71-7.74(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.40-7.59(m,6H),7.34-7.38(m,2H),7.23-7.32(br.m,2H),7.14-7.20(m,1H),7.05-7.12(m,3H),6.81-6.83(m,1H),4.98-5.03(m,1H),4.28(d,1H),3.93(d,1H),3.83-3.84(m,3H),1.12(d,6H);MS 599(M+1).
实施例7
2-[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
向N-异丙基-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-苯基-乙酰胺(制备7(A))(1.2g,2.7mmol)和哌啶(0.4mL,1.33mmol)溶于甲苯的溶液中加入1H-吲哚-3-甲醛(0.46g,3.2mmol)。110℃加热该反应混合物31小时。加入活化4分子筛(2g)。110℃加热反应混合物24小时。将反应物冷却至室温,并借助于甲苯过滤分子筛。浓缩滤液并通过色谱(12%-20%丙酮/二氦甲烷)纯化残渣,提供1.5g 2-[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺固体。MS 579.2(M+1).
实施例8
下表中的各化合物可通过与上面实施例中描述的那些类似的过程制备。
制备1(A)
2-溴-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
向N-异丙基苯胺(21.58g,180mmol)溶于CH2Cl2(350mL)的溶液中加入三乙胺(26.7mL,190mmol)。将溶液冷却至0℃并经1小时缓慢加入溴乙酰溴(14.0mL,160mmol)。将反应物温热至室温并搅拌24小时。用5%HCl水溶液稀释反应物。用5%HCl水溶液(2x),NaHCO3水溶液(1x),和盐水(1x)洗涤有机溶液。通过硅胶垫过滤有机溶液,用CH2Cl2洗脱。从己烷(60mL)中重结晶,提供22.47g 2-溴-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ7.45(m,3H),7.21(m,2H),4.89(m,1H),3.52(s,2H),1.05(d,6H);MS 256.2(M+1).
制备1(B)
2-溴-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺的制备
方法1:
步骤A:亚异丙基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺
向5-氨基-2-甲氧基吡啶(18g,161mmol)溶于甲醇(80mL)的溶液中加入丙酮(20mL,177mmol)。加热回流反应物24小时,真空浓缩挥发性物质,提供21.3g亚异丙基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺。1H NMR(CDCl3)δ7.59(d,1H),7.31(m,1H),6.70(d,1H),3.91(s,3H),2.20(s,3H),1.85(s,3H).
步骤B:异丙基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺
0℃向亚异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺(21.3g,129mmol)溶于EtOH(100mL)和MeOH(50mL)混合物的溶液中分3次加入NaBH4(14.7g,389mmol)。室温搅拌反应物3小时并用水稀释。用EtOAc(3x)洗涤含水层并干燥(MgSO4)合并的有机提取物,过滤并浓缩。通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于CH2Cl2中的2%MeOH-溶于CH2Cl2中的12%MeOH)洗脱而纯化残渣,提供11.26g异丙基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺。1H NMR(CDCl3)δ7.55(d,1H),6.96(dd,1H),6.61(d,1H),3.86(s,3H),3.52(m,1H),1.19(d,6H).
方法2:
步骤A:异丙基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺
向5-氨基-2-甲氧基吡啶(747mg,6.02mmol)溶于CH2Cl2(50mL)的溶液中加入丙酮(500μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.95g,9.20mmol)。室温搅拌反应物20小时并用NaHCO3水溶液稀释。用CH2Cl2(3x)洗涤水溶液并用盐水(1x)洗涤合并的有机溶液,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于己烷中的5%EtOAc-溶于己烷中的50%EtOAc)洗脱而纯化残渣,提供810mg异丙基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺。1H NMR(CDCl3)δ7.55(s,1H),6.96(dd,1H),6.61(d,1H),3.86(s,3H),3.52(m,1H),1.19(d,6H).
步骤B:2-溴-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺
0℃,经0.5小时,向异丙基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(6.73g,41.0mmol)溶于CH2Cl2(130mL)的溶液中加入二异丙基乙胺(7.15mL,41.0mmol),接着加入溶于CH2Cl2(60mL)中的溴乙酰溴(8.28g,41.0mmol)。室温搅拌反应物24小时并用水稀释。用盐水(1x)洗涤有机溶液,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于CH2Cl2中的1%MeOH-溶于CH2Cl2中的5%MeOH)洗脱而纯化残渣,提供2.27g 2-溴-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺。1H NMR(CD3OD)δ8.08(d,1H),7.62(dd,1H),6.89(d,1H),4.84(m,1H),3.9(s,3H),3.60(s,2H),1.06(m,6H).
制备1(C)
N-苄基-2-溴-N-异丙基-乙酰胺的制备
向N-异丙基苄胺(40mL,240mmol)溶于CHCl3(300mL)的溶液中加入Et3N(36.8mL)。将反应物冷却至0℃并加入溴乙酰溴(21.8mL,251mmol)。室温搅拌混合物24小时并用CH2Cl2稀释。连续用5%HCl水溶液(1x)和NaHCO3水溶液(1x)洗涤有机溶液。干燥(Na2SO4)有机溶液,过滤并浓缩。将残渣溶于40%EtOAc己烷溶液中,通过硅胶垫过滤,提供52.2g N-苄基-2-溴-N-异丙基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ7.20-7.40(m,5H),4.53(d,2H),4.22(m)and 4.74(m,total1H),4.01(s,1H),3.72(s,1H),1.20(d,3H),1.12(d,3H).
制备1(D)
2-溴-N-(4-氟-苯基)-N-异丙基-乙酰胺的制备
按照1(A)描述的过程;用溴乙酰溴(7.78mL,89.54mmol)使(4-氟-苯基)-异丙基-胺(13.70g,89.54mmol)烷基化,提供15.02g油状2-溴-N-(4-氟-苯基)-N-异丙基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ7.14-7.23(m,4H),4.90(m,1H),3.53(s,2H),1.05(d,6H).
制备2(A)
(6-氯-吡啶-3-基)-异丙基-胺的制备
向2-氯-5-氨基吡啶(500mg,3.88mmol)和丙酮(250μL,4.27mmol)溶于二氯乙烷(13mL)的溶液中加入NaBH(OAc)3(989mg,4.66mmol)和AcOH(330μL,5.82mmol)。搅拌反应物24小时并用1N NaOH稀释。用CH2Cl2(3x)洗涤水溶液。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液,过滤并浓缩。通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于CH2Cl2中的2%MeOH-溶于CH2Cl2中的5%MeOH)洗脱而纯化,提供505.2mg(6-氯-吡啶-3-基)-异丙基-胺。1H NMR(CD3OD)δ7.64(d,1H),7.10(d,1H),6.99(dd,1H),3.55(m,1H),1.17(d,6H).
制备2(B)
(6-乙氧基-吡啶-3-基)-异丙基-胺的制备
按照制备2(A)描述的过程,使6-乙氧基-吡啶-3-基胺(10g,72.4mmol)与丙酮(4.8mL)反应,提供11.18g(6-乙氧基-吡啶-3-基)-异丙基-胺。1H NMR(CD3OD)δ7.48(d,1H),7.11(dd,1H),6.61(d,1H),4.14(q,2H),3.48(m,1H),1.32(t,3H),1.14(d,6H);MS 181.3(M+1).
制备3(A)
4-乙氧基-1,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮的制备
140℃,经50分钟,向苯二胺(17.2g,159.2mmol)和乙酸(0.4mL)溶于二甲苯(225mL)的溶液中滴加溶于二甲苯(80mL)中的3,3-二乙氧基丙烯酸乙酯(30.0g,159.2mmol)。140℃加热反应物2小时,冷却至室温并搅拌24小时。过滤所得白色沉淀,用乙醚(100mL)洗涤并真空干燥,提供18.37g白色绒毛状固体的4-乙氧基-1,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮。MS 205(M+1).
制备3(B)
4-乙氧基-7,8-二氟-1,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮的制备
140℃,经1小时,向1,2-二氨基-4,5-二氟苯(4.0g,27.75mmol)溶于二甲苯(50mL)的溶液中加入乙酸(200μL),接着加入3,3-二乙氧基丙烯酸乙酯(5.22g,27.75mmol)溶于二甲苯(25mL)的溶液。140℃加热反应物2小时,冷却至室温,并浓缩。在己烷中研磨残渣,提供5.38g 4-乙氧基-7,8-二氟-1,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮。1H NMR(CDCl3)δ7.05(q,1H),6.87(q,1H),4.29(q,2H),3.18(s,2H),1.35(t,3H).
制备4(A)
1-苯基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮的制备
向4-乙氧基-1,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮(制备3(A)(5g,24mmol)溶于冰AcOH(75mL)的溶液中加入苯甲酸酰肼(3.33g,24.5mmol)。加热反应混合物至120℃2小时并冷却至室温。通过与庚烷共沸蒸馏(2x)而真空除去溶剂。将残渣溶于最少量的二氯甲烷中,并边搅拌边向100mL饱和NaHCO3/100mL水的溶液中慢慢倾入50mL乙酸乙酯和所述溶液。加入乙醚(150mL)并搅拌该混合物5分钟。过滤收集沉淀,用水和最少量的乙醚洗涤,提供5.89g 1-苯基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮。1H NMR(CDCl3)δ9.02(br s,1H),7.48-7.36(m,6H),7.10(t,1H),6.95(d,1H),4.23(d,1H),3.60(d,1H);MS 277(M+1).
制备4(B)
1-环己基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮的制备
向4-乙氧基-1,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮(制备3(A)(5g,24.5mmol)溶于冰乙酸(75mL)的溶液中加入环己烷羧酸酰肼(制备14)(3.5g,24.5mmol)。120℃加热反应物2.5小时,冷却至室温,并加入EtOAc(50mL),水(50mL)和NaHCO3水溶液(50mL)。搅拌该混合物5分钟,并加入Et2O(125mL)。搅拌混悬液15分钟,并借助于Et2O过滤除去固体,提供5.92g1环己基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮。1H NMR(CDCl3)δ8.36(s,NH),7.50(m,1H),7.41(m,2H),7.30(d,1H),4.13(d,1H),3.47(d,1H),2.87(m,1H),2.24(d,1H),2.00(m,2H),1.72-1.51(m,4H),1.33(m,2H),1.16(m,1H);MS 283.4(M+1),281.3(M-1).
制备4(C)
8,9-二氟-1-苯基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮的制备
向4-乙氧基-7,8-二氟-1,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮(制备3(B)(5.38g,22.4mmol)溶于乙酸(100mL)的溶液中加入苯甲酸酰肼(3.11g,22.85mmol)。加热反应物至120℃18小时并真空浓缩挥发性物质。将残渣溶于CH2Cl2中并用NaHCO3水溶液洗涤有机溶液(1x),干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。用EtOAc和己烷的温热混合物研磨固体残渣并过滤。在溶于Et2O中的50%己烷中研磨该固体,提供3.97g 8,9-二氟-1-苯基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ7.52-7.36(m,6H),7.06(m,1H),3.91(d,1H),3.76(d,1H);MS 313.1(M+1),311.1(M-1).
制备5(A)
2-(4-乙氧基-2-氧代-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺的制备
0℃向4-乙氧基-1,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮(制备3(A)(2g,9.79mmol)溶于DMF(40mL)的溶液中加入NaH(60%,溶于油中,431mg,10.8mmol)。0℃搅拌反应物0.5小时并加入2-溴-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(制备1(B)(2.95g,10.28mmol)溶于DMF(5mL)的溶液。室温搅拌反应物2小时并用水,盐水,和CH2Cl2稀释。用CH2Cl2(3x)洗涤水溶液并用盐水洗涤合并的有机层,干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩。通过中压色谱,使用溶剂梯度(己烷-溶于己烷中的70%EtOAc)洗脱而纯化,提供2.87g 2-(4-乙氧基-2-氧代-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.14(s)and 7.93(s,total 1H),7.54(m,1H),7.31(m,1H),7.24-7.08(m,3H),6.80(m,1H),5.05(m,1H),4.29(m,2H),4.09(m,1H),3.95(m,3H),3.67(d,1H),3.31(d,1H),3.08(d,1H),1.32(m,3H),1.09(m,6H).
制备5(B)
2-(4-乙氧基-2-氧代-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
0℃向4-乙氧基-1,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮(制备3(A)(5.0g,24.5mmol)溶于DMF(100mL)的溶液中加入双三甲基甲硅烷基酰胺钾(49mL溶于甲苯中的0.5M溶液,24.5mmol)。搅拌反应混合物20分钟并冷却至-17℃。滴加2-溴-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(制备1(A)(6.9g,27mmol)溶于DMF(50mL)的溶液,保持内部温度低于-15℃。-16℃搅拌反应混合物1小时,温热至室温并用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机相,在硫酸钠上干燥并浓缩。用乙醚研磨所得淡棕色固体,获得3.2g白色粉末2-(4-乙氧基-2-氧代-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。浓缩滤液并用乙醚/己烷研磨残渣。过滤收集固体,得到第二批次收获的2-(4-乙氧基-2-氧代-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(3.4g)。MS 380.2(M+1).
制备6
2-[1-(3-苄氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺的制备
按照制备4(B)描述的过程,使2-(4-乙氧基-2-氧代-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(制备5(A)(150mg,0.365mmol)与3-苄氧基苯酰肼(benzydrazide)(88mg,0.365mmol)反应,提供129mg 2-[1-(3-苄氧基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺。1H NMR(CD3OD)δ8.06(d,1H),7.59(m,2H),7.51(t,1H),7.40-7.28(m,8H),7.19(t,1H),7.13(d,1H),6.97(d,1H),6.91(d,1H),5.01(d,1H),4.91(d,1H),4.76(m,1H),4.60(m,1H),4.12(m,1H),3.95(s,4H),3.75(d,1H),0.91(m,6H);MS 589.8(M+1),587.5(M-1).
制备7(A)
N-异丙基-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-苯基-乙酰胺的制备
向2-(4-乙氧基-2-氧代-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(制备5(B)(71.14g,0.187mol)溶于1.04L AcOH的溶液中一次性加入苯甲酸酰肼(27.28g,0.196mol)。将反应物加热至80℃并搅拌4小时。将反应物冷却至室温并真空除去AcOH,提供灰白色固体。将该固体溶于1L二氯甲烷中。用1L饱和NaHCO3溶液洗涤有机溶液,然后用盐水洗涤,并在Na2SO4上干燥。用等体积甲基叔丁基醚稀释所述二氯甲烷溶液并将所得溶液真空浓缩至小体积,引起白色固体沉淀。在烧结玻璃漏斗上收集沉淀,并用甲基叔丁基醚冲洗。真空干燥固体,提供81.41g白色固体N-异丙基-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ7.57-7.35(m,10H),7.27(br s,1H),7.21(br s,1H),7.10(t,1H),6.87(d,1H),4.89(m,1H),4.19-3.99(m,3H),3.53(d,1H),1.03(m,6H);MS 452.3(M+1),450.5(M-1).
制备7(B)
2-(1-(2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
按照制备7(A)描述的过程,使2-(4-乙氧基-2-氧代-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(制备5(B)(200mg,0.527mmol)与2-氟苯酰肼(81mg,0.527mmol)反应。通过中压色谱,使用溶剂梯度(CH2Cl2-溶于CH2Cl2中的3%MeOH)洗脱而纯化,提供180.2mg 2-(1-(2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ7.73(m,1),7.64(d,1),7.91-7.18(m,8),7.12-7.00(m,2),6.83(d,1),4.96(m,1),4.23(d,1),4.06(d,1),3.80(d,1),3.58(d,1),1.09(d,6);MS 470.3(M+1)
制备8(A)
2-(1-环己基-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺的制备
0℃向1-环己基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(制备4(B)(100mg,0.354mmol)溶于DMF(10mL)的溶液中加入NaH(60%,溶于油中,15mg,0.372mmol)。0℃搅拌反应物30分钟,冷却至-10℃并加入溶于DMF(1mL)中的2-溴-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(制备1(B)(107mg,0.372mmol)。室温搅拌反应物24小时并用水稀释。用EtOAc(3x)洗涤水溶液。干燥(MgSO4)合并的有机溶液,过滤并浓缩。通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于己烷中的1%EtOAc-100%EtOAc)洗脱而纯化残渣,提供861.8mg 2-(1-环己基-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.11-7.48(m,total 3H),7.36(m,3H),6.79(dd,1H),4.99(m,1H),4.12(m,2H),3.92(d,3H),3.65(d)and 3.82(d,total1H),3.46(dd,1H),2.83(m,1H),2.20(d,1H),2.03-1.86(m,3H),1.68(m,2H),1.54(m,2H)1.31-1.41(m,2H),1.07(m,6H);MS 489.4(M+1),487.4(M-1).
制备8(B)
2-(1-环己基-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
按照制备8(A)描述的过程,用2-溴-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(制备1(A))(580mg,0.226mmol)使1-环己基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(制备4(B)(640mg,0.226nmol)烷基化。通过中压色谱,使用溶剂梯度(CH2Cl2-溶于CH2Cl2中的4%MeOH)洗脱而纯化,提供668mg 2-(1-环己基-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.31(m,9),4.93(m,1),4.10(d,1),3.91(d,1),3.76(d,1),3.45(d,1),2.85(m,1),2.19(br.d.,1),1.91(m,2),1.69-1.11(m,7),1.06(m,6):MS 458.4(M+1).
制备9
N-苄基-2-(8,9-二氟-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-乙酰胺的制备
0℃向KHMDS溶液(0.5M,溶于THF中,16.6mL,8.33mmol)中加入溶于DMF(20mL)中的8,9-二氟-1-苯基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(制备4(C)(2.0g,6.4mmol)。0℃搅拌反应物35分钟,冷却至-10℃,并加入N-苄基-2-溴-N-异丙基-乙酰胺(制备1(C)(1.9g,7.0mmol)溶于DMF(20mL)的溶液。-10℃搅拌反应物2小时并室温搅拌反应物24小时。用pH 6.8缓冲液结束反应并用EtOAc(3x)洗涤水溶液。用盐水(4x)洗涤合并的有机溶液,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。通过中压色谱,使用溶剂梯度(CH2Cl2-溶于CH2Cl2中的3%MeOH)洗脱而纯化,提供2.01g N-苄基-2-(8,9-二氟-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-N-异丙基-乙酰胺。1H NMR(CD2Cl2)δ7.60-7.17(m,11H),6.75(q,1H),4.85-4.38(m,4H),4.10(q,1H),3.60(q,1H),3.41(s,1H),1.21(q,3H),1.13(q,3H);MS 502.4(M+1),500.3(M-1).
制备10
N-苄基-N-异丙基-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酰胺的制备
0℃向1-苯基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(制备4(A)(30.0g,108mmol)溶于DMF(200mL)的溶液中加入NaHMDS(1.0M,溶于THF中,13.6g,118mmol)和溶于DMF(25mL)中的N-苄基-2-溴-N-异丙基-乙酰胺(制备1(C)(35.2g,130mmol)。室温搅拌反应物24小时并用pH 6.8磷酸盐缓冲液稀释。用EtOAc(3x)洗涤水溶液。用盐水(3x)洗涤合并的有机溶液,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。通过中压色谱,使用溶剂梯度(CH2Cl2-溶于CH2Cl2中的12%丙酮)洗脱而纯化,提供13.9g N-苄基-N-异丙基-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.55(m,2H),7.44-7.08(m,11H),6.89(m,1H),4.96-4.08(m,6H),3.57(m,1H),1.17(m,6H).
制备11
N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酰胺的制备
0℃向1-苯基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(制备4(A)(6.05g,21.9mmol)溶于DMF(120mL)的溶液中加入NaH(60%,溶于油中,920mg,23.0mmol)。0℃搅拌反应物30分钟并加入异丙基-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(制备1(B)(6.21g,23.0mmol)。室温搅拌反应物24小时并用水稀释。用EtOAc(3x)洗涤该水溶液。用水洗涤合并的有机溶液,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。通过中压色谱,使用溶剂梯度(溶于CH2Cl2中的2%MeOH-溶于CH2Cl2中的8%MeOH)洗脱而纯化,提供8.16g N-异丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酰胺。1H NMR(CD3OD)δ8.10(m,1H),7.62(m,4H),7.52(t,2H),7.43(t,2H),7.19(t,1H),6.94(t,2H),4.82(m,1H),4.52(d,1H),4.16(m,1H),3.96(m,4H),3.79(d,1H),1.02(m,6H);MS 483.3(M+1),481.1(M-1).
制备12
2-[1-(3-羟基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺的制备
向2-(4-乙氧基-2-氧代-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺(制备5(B)(177mg,0.466mmol)溶于冰乙酸(4mL)的溶液中加入3-羟基苯酰肼(90mg,0.591mmol)。将反应物加热至120℃3小时,冷却至室温并真空浓缩。用溶于己烷中的50%Et2O研磨该残渣并过滤固体。将该固体溶于CH2Cl2中并用NaHCO3水溶液洗涤有机溶液,干燥(MgSO4),浓缩,提供244mg 2-[1-(3-羟基-苯基)-5-氧代-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-N-苯基-乙酰胺。1H NMR(CD3OD)δ7.74(s,2H),7.56-7.18(m,10H),6.91(m,1H),4.86(m,1H),4.30-4.10(m,2H),3.98(d,1H),3.71(d,1H),1.06(m,6H).
制备13
(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酸叔丁酯的制备
按照制备13(A)描述的过程,用溴乙酸叔丁酯(2.94mL,19.9mmol)使1-苯基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(制备4(A))(5.0g,18.1mmol)烷基化。用Et2O(100mL),己烷(30mL)和EtOAc(10mL)研磨,提供3.13g(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酸叔丁酯。1H NMR(CD3OD)δ7.68(d,1H),7.60-7.51(m,4H),7.43(m,2H),7.23(t,1H),6.99(d,1H),4.86(d,1H),4.44(d,1H),3.99(d,1H),3.83(d,1H),1.36(s,9H);MS 391.4(M+1),389.3(M-1).
制备14
环己烷羧酸酰肼的制备
向环己烷羧酸甲酯(12g,83.9mmol)溶于MeOH(50mL)的溶液中加入肼(5.3mL,1.67mol)。65℃加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温,并过滤收集所得固体,真空干燥,得到4.0g环己烷羧酸酰肼。
制备15
[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-乙酸的制备
步骤A:[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-乙酸叔丁酯
向(5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基)-乙酸叔丁酯(制备13(B))(3.66g,9.37mmol)溶于甲苯(94mL)的溶液中加入1H-吲哚-3-甲醛(1.63g,11.2mmol)和哌啶(2.78mL,28.1mmol)。在Soxhlet中将反应物加热至110℃共10小时,室温搅拌24小时。过滤沉淀并用甲苯洗涤,提供6.47g[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-乙酸叔丁酯。MS 518.5(M+1).
步骤B:[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氧-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-乙酸叔丁酯
按照实施例1(A),步骤B描述的过程,80℃下,在EtOH(150mL)中,使[4-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-乙酸叔丁酯(4.84g,9.37mmol)还原3小时。将残渣溶于EtOAc中并用NH4Cl水溶液(1x)和盐水(1x)洗涤。干燥(Na2SO4)有机溶液,过滤并浓缩,提供4.26g[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-乙酸叔丁酯。1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(d,1H),7.53-7.38(m,7H),7.27(m,1H),7.18(m,2H),6.98(m,1H),6.89(m,2H),4.75(d,1H),4.43(d,1H),3.82(t,1H),3.59(m,2H),1.22(s,9H).
步骤C:[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-乙酸
向[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-乙酸叔丁酯(4.26g,8.19mmol)溶于CH2Cl2(27mL)的溶液中加入TFA(9.5mL,0.123mmol)。室温搅拌反应物8小时并真空浓缩。将残渣溶于CH2Cl2(50mL)和Et2O(15mL)中并搅拌24小时。过滤沉淀并用Et2O洗涤,提供2.33g[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-乙酸。1H NMR(DMSO-d6)δ10.79(s,1H),7.70(d,1H),7.54-7.38(m,7H),7.26(d,1H),7.17(m,2H),6.98(t,1H),6.88(m,2H),4.90(d,1H),4.49(d,1H),3.82(t,1H),3.59(m,2H).
生物学测定法
本发明化合物作为药物活性剂在治疗动物特别是哺乳动物(例如,人)代谢疾病(如上述那些)中的效用是通过本发明化合物在下面所述常规测定法和体外及体内测定法中的活性加以证实的。这类测定还提供一种手段,由此可将本发明化合物的活性与已知化合物的活性进行比较。这些比较的结果可用于确定剂量水平。上面实施例1(A)-7的化合物在下述CCK受体结合测定法中测试,且发现在该测定法的条件下,这些化合物的IC50值为约10nM-约125nM。上面实施例1(A)-7的化合物还在下面描述的CCK受体功能测定法中测试,且发现在该测定法的条件下,这些化合物的功能CCK-A激动作用的EC50值为约50nM-约1000nM。
胆囊收缩素(CCK)受体结合测定法
为了测定结合亲和性,使用由被稳定转染且表达人或大鼠CCK-A受体的CHO细胞制备的膜测定化合物。细胞膜从一个T-75培养瓶的细胞制备如下:4℃下,以1000Xg离心5分钟使细胞沉淀,并重悬于1ml匀浆缓冲液(1mM EDTA,1mM EGTA,1mM碳酸氢钠pH 7.4,100μg/ml苄脒,100μg/ml杆菌肽,5μg/ml亮抑蛋白酶肽,5μg/ml抑酶肽)中。在冰上放置10分钟后,用Dounce匀浆器使细胞匀化。4℃下,以1000Xg离心10分钟而除去核及未溶解的细胞。将上清液转移到新的试管中,然后4℃下,以25,000g旋转20分钟。将沉淀重悬于5ml结合缓冲液(20mM HEPES,pH 7.4,5mM MgCl2,118mM NaCl,5mM KCl,1mM EGTA,100μg/ml苄脒,100μg/ml杆菌肽,5μg/ml亮抑蛋白酶肽,5μg/ml抑酶肽)中。使用BCA蛋白测定试剂盒(Pierce)测定蛋白浓度。
结合测定使用5μg(大鼠CCK-A受体)或10μg(人CCK-A受体)膜,以200μl结合缓冲液(如上所述)/孔,在96孔平板中进行。在结合缓冲液中稀释未标记的CCK-8(Sigma)或化合物,并将各25μl加入到测定平板中,使它们的终浓度为10μM-0.01nM。在结合缓冲液中将[125I]-CCK8(Amersham)稀释至0.75nM并向各孔中加入25μl(终度为75pM)。轻轻振荡下,30℃温育测定平板75分钟。使用PackardFiltermat Harvester(Packard 96-孔Unifilter平板,其中GF/C膜预浸泡在0.3%PEI中)除去非特异性计数并用冷的洗涤缓冲液(20mM HEPES,5mM MgCl2,118mM NaCl,5mM KCl,1mM EGTA,pH 7.4)洗涤。干燥后,通过源于Wallac的Trilux 1450 Microbeta对平板进行计数。使用GraphPad Prism软件分析数据以确定IC50值。
CCK受体功能测定法
为了测定化合物的功能性激动剂活性,钙动员通过FLIPR(荧光显像平板阅读器,Molecular Devices Corporation,Sunnyvale,CA)在稳定表达人或大鼠CCK-A受体的CHO细胞中测量。在384-孔黑/透明底聚-D-赖氨酸培养平板中,以50μl培养基中15,000个细胞在每孔中接种,并在370℃,5%CO2生长24小时。按照制造商的说明,除去培养基后,使用每孔30μl的Fluo-4细胞负载染料(MolecularProbes,Eugene OR)在过滤除菌的含有0.74mg/ml丙磺舒(Sigma)的FLIPR缓冲液(50%细胞培养基,50%Hank’s平衡盐溶液,20mM Hepes,pH 7.4,1mM CaCl2)中对细胞进行负载。37℃,5%CO2培养细胞1小时。装配药物平板,使其含有在FLIPR缓冲液中稀释的50μl CCK-8(Sigma)或化合物。然后将15μl各化合物加入到测定平板中,这样在FLIPR分析之前,终浓度范围为10μM-0.01nM。使用GraphPad Prism软件测定EC50值。
食物摄取
使雄性Sprague-Dawley大鼠(274-325gm)适应自动化食物摄取和运动活性评估系统过夜。食物重量和运动活性数据以10分钟间隔由计算机获取采集。在第二天开始黑暗周期前即刻,给予大鼠(n=5-7/组)PO或IP剂量的赋形剂(丙二醇,1ml/kg+盐水,8ml/kg)或试验化合物(1-12mg/kg于1ml/kg丙二醇+8ml/kg盐水中)。监测食物摄取直到次日。通过成对t-检验比较各治疗组的数据,从而确定各组之间的统计学显著性。
小鼠胆囊排空测定法
使约8周大的雄性C57Bl/6J小鼠禁食18小时,然后口服给予赋形剂(0.5%甲基纤维素/0.1%Tween 80)或化合物。2∶3∶5比例的乙醇/丙二醇/H2O赋形剂用于腹膜内(i.p.)给予化合物。5ul/gm体重的给药体积用于口服给药,1ml/kg用于i.p给药。30分钟后,通过颈脱位处死小鼠(n=5/治疗),摘除胆囊并称重。胆囊排空的ED50值通过Graphpad Prism测定。所有治疗组使用程序
www.randomization.com随机化。
Claims (15)
1.式(I)的化合物,其药学可接受的盐,所述化合物或所述盐的前体药物,或所述化合物、所述盐或所述前体药物的溶剂化物或水合物
其中A,B,X,D,E和G独立地是-C(R5)-或-N-,
条件是A,B,X和D中至多两个同时是N且E和G中至少一个是N;
R1选自(C2-C6)烷基,卤素-取代的(C1-C6)烷基-,(C1-C6)烷氨基-,二(C1-C6烷基)氨基-,(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基-,二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基-,芳基,芳基(C1-C6)烷基-,杂芳基-A,杂芳基-A(C1-C6)烷基-,4-到7-元部分或完全饱和的杂环-A,4-到7-元部分或完全饱和的杂环基-A(C1-C6)烷基-和部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-,且当R6和R7两个都不是苯甲基-时,R1选自上述基团和部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基;
其中杂芳基-A选自噻吩基,噻唑基,异噻唑基,吲哚基,2-吡啶基,哒嗪基,嘧啶基,唑基,呋喃基,咪唑基,异唑基,喹啉基,异喹啉基,苯并噻吩基,苯并呋喃基,吡嗪基和吡唑基,
且部分或完全饱和的杂环-A选自吡喃基,吗啉基和四氢呋喃基,
且其中芳基,杂芳基-A,部分或完全饱和的杂环-A或部分或完全饱和的环烷基或基团的一部分任选被1-3个独立选自卤素,(C1-C3)烷氧基-,卤素-取代的(C1-C3)烷氧基-,-OH,(C1-C3)烷基,-CN和卤素-取代的(C1-C3)烷基-的取代基取代;
R2是-CH2C(O)N(R6)(R7);
R3和R4中的一个是H,卤素,(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基-或部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基且R3和R4中的另一个是-C(R8)(R9)(R10);或
R3和R4共同形成=CHR11;
各R5独立选自H,(C1-C6)烷氧基-,-OH,卤素,-CN,-NH2和-NO2;
R6和R7中的一个是(C3-C6)烷基或部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基,且R6和R7中的另一个是苯基,其任选被1-3个独立选自-OH,-CN,卤素,卤素-取代的(C1-C6)烷基-,卤素-取代的(C1-C3)烷氧基-,(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;苯甲基-,其中苯基部分任选被1-3个独立选自-OH,-CN,卤素-取代的(C1-C6)烷基-,卤素-取代的(C1-C3)烷氧基-和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;或杂芳基-B,其任选被1-3个独立选自-OH,-CN,卤素,卤素-取代的(C1-C6)烷基-,卤素-取代的(C1-C3)烷氧基-,(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;且其中所述杂芳基-B选自噻吩基,噻唑基,异噻唑基,异喹啉基,喹啉基,3-或4-吡啶基,嘧啶基,唑基,呋喃基,咪唑基,异唑基,吡嗪基,哒嗪基和吡唑基;
R8,R9和R10中的两个独立是H或(C1-C6)烷基且R8,R9和R10中的另一个是苯基,部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基,杂芳基-C或4-到7-元部分或完全饱和的杂环-B,其中杂芳基C选自吲哚-2-基,吲哚-3-基,吲唑-3-基,7-氮杂吲哚-2-基和7-氮杂吲哚-3-基;所述苯基,部分或完全饱和的环烷基,杂芳基-C或部分或完全饱和的杂环-B在碳原子上任选被1-3个独立选自(C1-C6)烷氧基-,F,Cl,-CN,-OH,-CO2H,四唑和卤素-取代的(C1-C6)烷氧基-的取代基取代;且
R11是苯基,部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基,杂芳基-C或4-到7-元部分或完全饱和的杂环-B,其中杂芳基C选自吲哚-2-基,吲哚-3-基,吲唑-3-基,7-氮杂吲哚-2-基和7-氮杂吲哚-3-基;所述苯基,部分或完全饱和的环烷基,杂芳基-C或部分或完全饱和的杂环-B在碳原子上任选被1-3个独立选自(C1-C6)烷氧基-,F,Cl,-CN,-OH,-CO2H,四唑和卤素-取代的(C1-C6)烷氧基-的取代基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐,其中
R3和R4中的一个是H,(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基-,且R3和R4中的另一个是-C(R8)(R9)(R10);或
R3和R4共同形成=CHR11;
R1选自(C2-C6)烷基,-CF3,苯基,苯基(C1-C3)烷基-,杂芳基-A,杂芳基-A(C1-C3)烷基-,4-到7-元部分或完全饱和的杂环-A,4-到7-元部分或完全饱和的杂环基-A(C1-C3)烷基-和部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基-,且当R6和R7两个都不是苯甲基-时,R1选自上述基团和部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基,
其中杂芳基-A选自噻吩基,2-吡啶基,嘧啶基,吡嗪基和吡唑基;且
其中苯基,杂芳基-A,部分或完全饱和的杂环-A或部分或完全饱和的环烷基或基团的一部分任选被1-3个独立选自F,Cl,(C1-C3)烷氧基-,-OH,(C1-C3)烷基,-CN和-CF3的取代基取代。
4.根据权利要求1-3任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中
各R5是H;
R6和R7中的一个是支链(C3-C6)烷基,且R6和R7中的另一个是苯基,其任选被1-3个独立选自-OH,-CN,F,Cl,F-或Cl-取代的(C1-C3)烷基-,F-或Cl-取代的(C1-C3)烷氧基-,(C1-C4)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;苯甲基-,其中苯基部分任选被1-3个独立选自-OH,-CN和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;或杂芳基-B,其任选被1-3个独立选自-OH,-CN,F,Cl,F-或Cl-取代的(C1-C3)烷基-,F-或Cl-取代的(C1-C3)烷氧基-,(C1-C4)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;且其中所述杂芳基-B选自噻吩基,3-或4-吡啶基,嘧啶基和吡嗪基;
R8,R9和R10中的两个是H且R8,R9和R10中的另一个是选自吲哚-3-基,吲唑-3-基和7-氮杂吲哚-3-基的杂芳基-C,所述杂芳基-C在碳原子上任选被1-3个独立选自(C1-C3)烷氧基-,F,Cl,-CN,-OH,-CO2H,四唑和F-取代的(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;且
R11是选自吲哚-3-基,吲唑-3-基和7-氮杂吲哚-3-基的杂芳基-C,所述杂芳基-C在碳原子上任选被1-3个独立选自(C1-C3)烷氧基-,F,Cl,-CN,-OH,-CO2H,四唑和F-取代的(C1-C3)烷氧基-的取代基取代。
5.根据权利要求1-4任何一项所述的式(IV)的化合物或其药学可接受的盐
其中
R3是H或(C1-C3)烷基;
X1是-CH-且X2是-N-或-C(R12)-,或X1是-N-且X2是-C(R12)-;且
各R12独立选自H,F和Cl;然而条件是R12中至多三个不是H。
6.根据权利要求1-5任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中
R1是苯基或2-吡啶基,或当R6和R7两个都不是苯甲基-时,R1还可以是部分或完全饱和的(C5-C7)环烷基,其中苯基,2-吡啶基或部分或完全饱和的(C5-C7)环烷基任选被1-3个独立选自F,Cl,(C1-C3)烷氧基-,-OH,(C1-C3)烷基,和-CF3的取代基取代;
R3是H;
R6和R7中的一个是支链(C3-C5)烷基,且R6和R7中的另一个是苯基,其任选被1-3个独立选自-OH,-CN,F,Cl,F-取代的(C1-C3)烷基-,F-取代的(C1-C3)烷氧基-,(C1-C4)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;苯甲基-,其任选被1或2个独立选自-OH和-OCH3的取代基取代;或3-或4-吡啶基,其任选被1-3个独立选自-OH,-CN,F,Cl,F-取代的(C1-C3)烷基-,F-取代的(C1-C3)烷氧基-,(C1-C4)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代。
7.根据权利要求1-6任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中
当R6和R7两个都不是苯甲基-时,R1是苯基或环己基,其中苯基任选被1-3个F原子或-OH基团取代;
R6和R7中的一个是支链(C3或C4)烷基,且R6和R7中的另一个是苯基,其任选被1-3个独立选自-OH,F,Cl,-CF3,-OCF3,(C1-C4)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;苯甲基-;或3-或4-吡啶基,其任选被1-3个独立选自-OH,F,Cl,-CF3,-OCF3,(C1-C4)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代。
9.根据权利要求1-8任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中X1是-CH-;
R6和R7中的一个是异丙基且R6和R7中的另一个是苯基或苯甲基-;且各R12是H。
10.根据权利要求1-8任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中X1是-CH-;
R6和R7中的一个是异丙基,且R6和R7中的另一个是3-吡啶基,其任选被1或2个独立选自F,Cl,-OCH3和-OCH2CH3的取代基取代;且各R12是H。
11.化合物N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺;或其药学可接受的盐。
12.化合物(-)N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺。
13.含有权利要求1-12任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
14.用于治疗动物肥胖的方法,包括给予需要这种治疗的动物治疗有效量的权利要求1-12任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
15.式(D)或式(F-1)的化合物或其盐
其中A,B,X和D独立地是-C(R5)-或-N-,
条件是A,B,X和D中至多两个同时是N;
R是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基;
R1选自(C2-C6)烷基,卤素-取代的(C1-C6)烷基-,(C1-C6)烷氨基-,二(C1-C6烷基)氨基-,(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基-,二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基-,芳基,芳基(C1-C6)烷基-,杂芳基-A,杂芳基-A(C1-C6)烷基-,4-到7-元部分或完全饱和的杂环-A,4-到7-元部分或完全饱和的杂环基-A(C1-C6)烷基-和部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-,且当R6和R7两个都不是苯甲基-时,R1选自上述基团和部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基;
其中杂芳基-A选自噻吩基,噻唑基,异噻唑基,吲哚基,2-吡啶基,哒嗪基,嘧啶基,唑基,呋喃基,咪唑基,异唑基,喹啉基,异喹啉基,苯并噻吩基,苯并呋喃基,吡嗪基和吡唑基,
且部分或完全饱和的杂环-A选自吡喃基,吗啉基和四氢呋喃基,
且其中芳基,杂芳基-A,部分或完全饱和的杂环-A或部分或完全饱和的环烷基或基团的一部分任选被1-3个独立选自卤素,(C1-C3)烷氧基-,卤素-取代的(C1-C3)烷氧基-,-OH,(C1-C3)烷基,-CN和卤素-取代的(C1-C3)烷基-的取代基取代;
R2是-CH2C(O)N(R6)(R7);
各R5独立选自H,(C1-C6)烷氧基-,-OH,卤素,-CN,-NH2和-NO2;
R6和R7中的一个是(C3-C6)烷基或部分或完全饱和的(C3-C7)环烷基,且R6和R7中的另一个是苯基,其任选被1-3个独立选自-OH,-CN,卤素,卤素-取代的(C1-C6)烷基-,卤素-取代的(C1-C3)烷氧基-,(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;苯甲基-,其中苯基部分任选被1-3个独立选自-OH,-CN,卤素-取代的(C1-C6)烷基-,卤素-取代的(C1-C3)烷氧基-和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;或杂芳基-B,其任选被1-3个独立选自-OH,-CN,卤素,卤素-取代的(C1-C6)烷基-,卤素-取代的(C1-C3)烷氧基-,(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基-的取代基取代;且其中杂芳基-B选自噻吩基,噻唑基,异噻唑基,异喹啉基,喹啉基,3-或4-吡啶基,嘧啶基,唑基,呋喃基,咪唑基,异唑基,吡嗪基,哒嗪基和吡唑基。
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