CN1138853A - 1，5-苯并二氮杂䓬衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物及其在药物上可接受的盐和其代谢不稳定的酯，它们是促胃酸激素和CCK的拮抗剂，式(I)中：R<sup>1</sup>代表苯基、C<sub>3-7</sub>环烷基、C<sub>7-11</sub>桥联环烷基或C<sub>1-6</sub>烷基，这里的烷基都可被羟基、苯基、C<sub>1-6</sub>烷氧羰基、C<sub>3-7</sub>环烷基或C<sub>7-11</sub>桥联环烷基取代；R<sup>2</sup>代表可任选地被1个或2个选自卤素、C<sub>1-4</sub>烷基、C<sub>1-4</sub>烷硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>R<sup>4</sup>或O(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>R<sup>4</sup>基(这里R<sup>4</sup>代表羟基、C<sub>1-4</sub>烷氧基、CO<sub>2</sub>R<sup>5</sup>或NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>；n是0或1；p是1至4的整数)的取代基取代的苯基；R<sup>3</sup>代表AlkNR<sup>8</sup>R<sup>9</sup>基团；R<sup>5</sup>代表氢或C<sub>1-4</sub>烷基；R<sup>6</sup>代表氢或C<sub>1-4</sub>烷基；R<sup>7</sup>代表氢、C<sub>1-4</sub>烷基、酰基或被1个或多个羟基、羧基和/或氨基取代的C<sub>2-6</sub>烷基，或者R<sup>6</sup>与R<sup>7</sup>同与它们相联的氮原子一起构成一个饱和的5～7元杂环，该杂环还含有另一个选自氧、硫或氮，而且/或者可被1个或2个C<sub>1-4</sub>烷基或羟基取代的杂原子；R<sup>8</sup>和R<sup>9</sup>独立地代表氢、C<sub>1-4</sub>烷基或被1个或多个羟基、羧基和/或氨基取代的C<sub>2-6</sub>烷基，或者R<sup>8</sup>与R<sup>9</sup>同与它们相联的氮原子一起构成一个饱和的5～7元杂环，该杂环还含有另一个选自氧、硫或氮，而且/或者可被1或2个C<sub>1-4</sub>烷基或羟基取代的杂原子；Alk代表可任选被羟基取代的直链或支链的C<sub>2-6</sub>亚烷基；R<sup>10</sup>代表氢或卤原子；m是0、1或2；X是氧或NH。
式(I)中：
R1代表苯基、C3-7环烷基、C7-11桥联环烷基或C1-6烷基，这里的烷基都可被羟基、苯基、C1-6烷氧羰基、C3-7环烷基或C7-11桥联环烷基取代；
R2代表可任选地被1个或2个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(CH2)nR4或O(CH2)pR4基(这里R4代表羟基、C1-4烷氧基、CO2R5或NR6R7；n是0或1；p是1至4的整数)的取代基取代的苯基；
R3代表AlkNR8R9基团；
R5代表氢或C1-4烷基；
R6代表氢或C1-4烷基；
R7代表氢、C1-4烷基、酰基或被1个或多个羟基、羧基和/或氨基取代的C2-6烷基，或者R6与R7同与它们相联的氮原子一起构成一个饱和的5～7元杂环，该杂环还含有另一个选自氧、硫或氮，而且/或者可被1个或2个C1-4烷基或羟基取代的杂原子；
R8和R9独立地代表氢、C1-4烷基或被1个或多个羟基、羧基和/或氨基取代的C2-6烷基，或者R8与R9同与它们相联的氮原子一起构成一个饱和的5～7元杂环，该杂环还含有另一个选自氧、硫或氮，而且/或者可被1或2个C1-4烷基或羟基取代的杂原子；Alk代表可任选被羟基取代的直链或支链的C2-6亚烷基；
R10代表氢或卤原子；m是0、1或2；
X是氧或NH。

Description

1，5-苯并二氮杂䓬衍生物
本发明涉及新型1，5-苯并二氮杂衍生物，及它们的制备方法，及含有它们的药物组合物及其在药品中的应用。
缩胆囊素(CCK)和促胃液素在结构上与存在于胃肠组织及中枢神经系统中的肽类有关。缩胆囊素包括CCK-33，这是一种神经肽，在其初始分离形式中有33个氨基酸，其羧基端基是八肽硫酸盐、CCK-8，这也是一种天然存在的神经肽，以及39和12氨基酸的形式。促胃液素以34-、17-和14-氨基酸的形式存在，最低活性链段是C-端四肽，Trp-Met-Asp-Phe-NH2(CCK-4)，这是CCK和促胃液素都共有的共同结构单元。
CCK和促胃液素是胃肠激素，是神经及外周系统的神经传递介质，通过与位于身体各部位的特定受体结合来表现其各自的生物学作用。
至少有两类缩胆囊素受体，分别称作CCK-A和CCK-B，在外周及中枢神经系统都发现它们存在。现在已经发表了许多CCK和促胃液素受体拮抗剂，用来预防和治疗动物界，特别是人类胃肠系统及中枢神经系统CCK有关的和/或促胃液素有关的疾病。
美国专利4,988,692叙述了一组作为缩胆囊素拮抗剂的3-酰基氨基1-烷基-5-苯基1，5-苯并二氮杂衍生物。此专利说明书还告诉我们，该化合物对于CCK-A受体的亲合力远大于对CCK-B受体的亲合力。
目前，我们发现了一组新型3-取代的1，5-苯并二氮杂化合物，它们是有效的及特定的促胃液素和/或CCK拮抗剂，特别是促胃液素和/或CCK在CCK-B受体方面的拮抗剂，它显示出特别优越的活性分布。
因此，本发明提供通式(I)的化合物以及其药物上可接受的盐和/或代谢不稳定的酯。
Figure A9419328300111
式中，
R1代表苯基、C3-7环烷基、C7-11桥联环烷基或C1-6烷基，这里的烷基可以被羟基、苯基、C1-6烷氧羰基、C3-7环烷基或C7-11桥联的环烷基取代；
R2代表苯基，任选地由选自下例的1或2个取代基取代，这些取代基是卤素、C1-4烷基、C1-4烷基硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(CH2)nR4或O(CH2)pR4，这里R4代表羟基、C1-4烷氧基、CO2R5或NR6R7；n为0或1；p是1～4的整数；
R3代表基团AlkNR8R9；
R5代表氢或C1-4烷基；
R6代表氢或C1-4烷基；
R7代表氢、C1-4烷基、酰基、或由1个或几个羟基、羧基和/或氨基取代的C2-6烷基，或者R6与R7一起和与它们相连的氮原子构成饱和的5～7元杂环，该环含有选自氧、硫或氮的另一个杂原子，和/或可以被1个或2个C1-4烷基或羟基取代。
R8和R9独立地代表氢、C1-4烷基或被1个或多个羟基、羧基和/或氨基取代的C2-6烷基，或者R8及R9同与它们相连的氮原子一起构成一个5～7元饱和杂环，该杂环可以另含有一个选自氧、硫或氮的杂原子，和/或者可被1个或2个C1-4烷基或羟基取代；Alk代表一个直链或支链的C2-6亚烷基链，任选地被一个羟基取代。
R10代表氢或一个卤原子；m是0、1或2；
X是氧或NH；
应该意识到，式(I)的化合物至少具有1个非对称碳原子(即占据二氮杂环3-位置的碳原子)，因此，本发明的化合物包括全部立体异构体及其混合物，包括外消旋物。
在式(I)的化合物中，当“烷基”一词用作是取代基或取代基的一部分时，意味着这个基团可是直链的或支链的。因此，C1-6烷基就包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基等。
对于基团R1来说，C3-7环烷基一词作为基团或基团的一部分，指的是一种单环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。C7-11桥联环烷基一词指的是像金刚烷基、降冰片烷基或降冰片烯基等。
对于基团R5、R6、R7、R8及R9，C1-4烷基一词包括3～4环烷基(如环丙基或环丁基)以及如上所定义的直链或支链烷基。
在通式(I)化合物的定义中，卤素可以代表氟、氯、溴或碘取代基。
当R2是一个被单取代基取代的苯基时，可以位于邻位，或更好位于间位或对位。
当基团R6及R7与氮原子一起代表一个饱和杂环基时，适当基团的例子包括吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、4，4-二甲基哌啶基以及吡咯烷基。
当R6和R7都是烷基时，它们一般是相同的，例如甲基。
当R7代表酰基时，它可以是例如C1-6烷酰基，如甲酰基或乙酰基。
当Alk代表一个直链或支链C2-6亚烷基链时，这种基团的例子包括亚乙基、2-甲基亚乙基、亚丙基、亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基。
当Alk代表一个被羟基取代的C2-6亚烷基链时，这种链的例子包括被羟甲基任选取代的亚乙基或亚丙基，如2羟基甲基-亚乙基。
当R8和R9与它们所连接的氮原子一起代表一个杂环基时，适当基团的例子包括吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、六亚甲基亚氨、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基。
当R8和R9独立代表C1-4烷基时，这样基团的例子包括甲基或乙基。
当R10为卤素时，最好为氯或氟。
当m为1或2时，卤原子(如氯或氟)最好在7和/或8位。
当R1代表一个由羟基取代的烷基时，最好是由羟基取代的C3-6烷基。这样基团的例子包括2-羟基丙基、2-羟基-3-甲基丁基和2-羟基-3，3-二甲基丁基，其中特别优选2-羟基-3-甲基丁基和2-羟基-3，3-二甲基丁基。
当R1代表由C3-7环烷基取代的烷基时，它最好是一个C1-3烷基，如被C3-7环烷基(如环戊基、或环己基)取代的甲基、乙基或1-甲基乙基。
当R1是一个桥联C7-11环烷基时，比如可以是一个金刚烷基，如1-金刚烷基或2-金刚烷基或2-降冰片烷基。
当R1是一个由桥联的C7-11环烷基取代的烷基时，它最好是被桥联的C7-11环烷基取代的乙基或更特别的是甲基。适当的桥联环烷基的例子包括金刚烷基，如1-金刚烷基或2-金刚烷基、2-降冰片烷基或5-降冰片烯基。R1最好是1-金刚烷基甲基。
当R1是苯基取代烷基时，它可以比如是苄基或苯乙基。
当R1是一个由烷氧羰基取代的烷基时，它最好是由烷氧羰基取代的甲基，如甲氧羰基或叔丁氧羰基。
适当的R1的例子包括苯基、金刚烷基、降冰片烷基、苯乙基、C4-6烷基如正丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基，C3-6羟烷基如2-羟丙基、2-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-3，3-二甲基丁基、由C7-10桥联环烷基取代的C1-2烷基，如2-降冰片烷基甲基、5-降冰片烯基甲基、2-金刚烷基甲基、2-金刚烷基乙基、2-(1-金刚烷基)乙基、1-金刚烷基甲基、烷氧羰基烷基如甲氧羰基甲基或叔丁氧羰基甲基、环己基甲基或2-环戊基乙基等。
R1一般代表苯基、环己基甲基、3-甲基丁基或1-金刚烷基甲基，更特定的是3-甲基丁基或1-金刚烷基甲基。
适当的R2基的例子包括苯基或被1个或2个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基或硫甲基等基团取代的苯基。
R2一般是苯基或者在间位或对位被选自氟、氧、溴、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基或甲硫基的单取代基取代的苯基。
R2最好代表苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基，更特定的为苯基。
基团X一般代表NH。
基团Alk一般代表亚乙基、亚丙基或2-羟基甲基亚乙基。
基团NR8R9一般代表氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或六亚甲基亚氨基。
R10一般代表氟或氯或特别是氢。
适当的R3基团的例子包括吗啉基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙基、氨基丙基、2-羟甲基-2-氨基乙基或六亚甲基亚氨基乙基。
R3一般代表吗啉基乙基、哌啶基乙基、吡咯烷基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙基或2-羟甲基-2-氨基乙基或六亚甲基亚氨基乙基。R3最好代表吗啉基乙基。
适当的式(I)化合物的例子是式中R1代表1-金刚烷基甲基、R3代表吗啉基乙基、X代表NH而R10代表氢。
优选的一组式(I)化合物包括式中R1是1-金刚烷基甲基、R2是被卤素如氟或溴任选取代的苯基、R3代表2-(4-吗啉基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基、2-(1-吡咯烷基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、2-羟甲基-2-氨基乙基、3-氨基丙基，X是NH而R10为氢或氟，m等于1。
进一步优选的一组式(I)化合物包括式中R1是3-甲基丁基、R2是被甲基、甲氧基、氯、溴、氟、三氟甲基、羟基或甲氧基任选取代的苯基、R3是2-(二甲基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基或2-(4-吗啉基)乙基、X是NH、R10是氢或氟以及m等于1。
式中R1是环己基甲基、R2是苯基或3-甲基苯基、R3是2-(二乙基氨基)乙基或2-(4-吗啉基)乙基、X是NH以及R10是氢代表本发明进一步优选的一组化合物。
按照本发明的另一组优选化合物包括式中R1是苯基、R2是被甲基、氟或3-甲硫基任选取代的苯基、R3是2-(1-六亚甲基亚氨基)乙基、X是NH而R10是氢。
优选的本发明化合物包括：N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-氟苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯并脲；N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-羟基苯基)脲；N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-N′-(4-氟苯基)脲；N-[(1-金刚烷基甲基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金刚烷基)甲基-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[3-羟基-2(R)-氨基丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲盐酸盐；N-[1-(1-环己基)甲基-2，4-二氧代-5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-吗啉代)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；N-[1-(3-甲基-1-丁基)]-2，4-二氧代-5-[2-(4-吗啉代)乙基)]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-氯苯基)脲；N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-三氟甲基)苯基脲；N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；N-[2，4-二氧代-1-[2-(六亚甲基亚氨基)乙基]-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基}-N′-(3-甲苯基)脲；以及它们的对映体和生理可接受的盐。
特别优选的本发明化合物是：(-)[1-(1-金刚烷基甲基)]-2，4-二氧代-5-[2-(N-吗啉基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基}-N′-苯基脲及其生理可接受的盐。
通式(I)化合物药物可接受的盐包括由比如药物可接受的无机酸或有机酸形成的一般的盐以及季铵的盐加合盐。
适当的盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、富马酸盐、醋酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、羟基乙酸盐(glycolic)、甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、羟基马来酸盐、苯基乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐等。另外一些酸，如草酸，虽然其自身并不是药物可接受的，但是在制备用作得到本发明化合物及其药物可接受的盐的中间体使用的盐时是可以使用的。
式中R5代表氢的式(I)化合物可以与适当的阳离子形成药物可接受的盐。适当的药物可接受阳离子包括碱金属(如钠或钾)及碱土金属(如钙或镁)阳离子。
也可以与有机碱比如N-甲基葡萄糖胺形成盐。本发明也包括了式中R5代表氢的式(I)化合物的代谢不稳定的酯。这样代谢不稳定的酯的例子包括C1-4烷基酯，比如甲基或乙基酯、取代或未取代的氨基烷基酯(如氨乙基酯、2-(N，N-二乙基氨基)乙基酯或2-(4-吗啉代)乙基酯)或酰氧基烷基酯如酰氧基甲基酯或1-酰氧基乙基酯(如特戊酰氧甲酯、1-特戊酰氧乙酯、乙酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、1-甲氧基-1-甲基乙酰氧基乙酯、1-苯甲酰氧基乙酯、异丙氧基甲酰氧基甲酯、1-异丙氧基甲酰氧基乙酯、环己基甲酰氧基甲酯、1-环己基甲酰氧基乙酯、环己基氧甲酰氧基甲酯、1-环己基氧甲酰氧基乙酯、1-(4-四氢吡喃氧甲酰氧基乙酯或1-(4-四氢吡喃基甲酰氧基)乙酯。
式(I)的化合物及其盐和代谢不稳定的酯可以形成溶剂化物如水合物，而且本发明包括了这样的溶剂化物。
本发明的化合物是促胃液素和/或CCK，特别是促胃液素和/或在CCK-B受体上的CCK的有效而特异的拮抗剂。正如通过本发明化合物能够在分离了回肠纵向肌层丛的豚鼠中在CCK-A拮抗剂存在下抑制CCK-4的收缩作用，表明本发明化合物是CCK，特别是在CCK-B受体上的拮抗剂。
正如本发明化合物能够抑制在分离了回肠纵肌层丛的豚鼠中CCK-8的收缩活性所表明，也发现该化合物对CCK-A受体比对促胃液素和/或CCK-B受体有弱得多的活性。
K-H Buchheit等人在Nauyn-Schmeideberg′s Arch.Pharmacol，(1985)，329 p36～41以及V.L.Lucaites等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，(1991)，256，695～703中都叙述了分离回肠纵肌层丛豚鼠的制备和使用方法。
正如本发明化合物能够抑制分离胃粘膜鼠的五肽促胃酸激素所刺激的胃酸分泌(这个操作方法已由J.J.Reeves和R.Stables在Br.J.Pharmac.，1985，86，p.677～684中叙述)所表明，它也显示出是促胃液素的拮抗剂。
用G.Dal Forno等人在J.Pharmcol.Exp & Ther.261，1056～1063，1992中所述的CCK受体结合试验也证实了本发明化合物对CCK-B受体的亲合力大于对CCK-A受体的亲合力。
因此，本发明化合物可用来治疗和/或预防哺乳类，特别是人类的那些改变促胃液素或CCK的作用会带来治疗效果的那些疾病。所以本发明化合物可用来治疗涉及CCK和/或促胃液素的中枢神经系统疾病。比如焦虑症，包括惊恐症、广场恐怖症、社会恐怖症、单纯恐怖症、强迫观念与行为症状、愈后紧张症和一般性焦虑症、迟发性运动障碍、抑郁症、帕金森氏病症或精神病。本发明的化合物也可用来治疗胃肠疾病，特别是那些降低胃酸性有利的那些疾病。这样的疾病包括消化道溃疡、反射性食管炎和Zollinger Ellison综合症。它们也可用来治疗一些胃肠疾病，如应激性肠道综合症、胰分泌过量、急性胰腺炎、动力性疾病、窦G细胞增生、底粘膜增生或胃肠肿瘤。它们也可用来治疗药物依赖或滥用物质及戒除药物的依赖性、Gilles de la Tourette氏综合症或食欲调节系统机能障碍；以及治疗某些肺部肿瘤、下食道肿瘤、胰、胃、肠和结肠肿瘤。本发明化合物也可用来直接诱发止痛或强化有药物或无药物器械止痛，以及感觉或者疼感丧失。
也发现本发明的化合物在通常的药理学试验中显示出抗焦虑活性。比如在用老鼠进行黑白盒测试和狨恐吓测试中。
因此，本发明提供一种式(I)的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，用来治疗特别是用于人的药物。
按照本发明的另一侧面，是提供式(I)的化合物或者其药物可接受的盐或溶剂化物在制造用来治疗那些改变促胃液素和/或CCK的作用就有疗效的疾病时使用的药物方面的用途。
按照本发明的又一侧面，我们提供一种治疗哺乳类，包括人的方法，特别是治疗那些改变促胃液素和/或CCK的作用就有疗效的那些疾病的方法，这些方法包括向患者投入有效数量的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。
本领域的专业人员将会理解，本文所指的治疗会扩展到预防及治疗某种确定的疾病或症状。
进一步还要理解，用于治疗所需本发明化合物的数量将根据要治疗的疾病的种类及患者的年龄和条件而变化，最终还是要看医生的意见。不过在一般情况下，成人治疗所用的剂量在0.01～2000毫克/日，比如0.01～500毫克/日。
一般可以用一个单剂量来表示所需剂量，也可以按适当的间隔分成几次服用，比如分成一天2次、3次、4次或更多次数的剂量。
由于本发明的化合物拮抗动物体内CCK的功能，它们也可以用作食品添加剂，以每天大约1毫克/千克～10毫克/千克的剂量增加动物的进食量。
在用于治疗时，虽然本发明的化合物可以以原始的化学状态给药，但最好它是作为药物配方中的一种活性成分。
因此，本发明进一步提出了包括式(I)化合物或其药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的载体，必要时还有其它治疗和/或预防成分的药物配方。该载体必须是“可接受的”意味着要与配方的其它成分相容，而且对它们的接受者是无害的。
本发明的组合物包括呈特定配方用于口服、颊部给药、肠外给药、植入给药或直肠给药的制剂。优选口服给药。
用于口服给药的片剂和胶囊可含有赋形剂，如粘合剂(比如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、羟丙基纤维素、淀粉浆或聚乙烯基吡咯烷酮)、填料(比如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇)、润滑剂(如加氢植物油、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(如马铃薯淀粉或淀粉甘醇酸钠)或湿润剂(如月桂基硫酸钠)。可以按照先有技术中已知的方法给片剂加上涂层。口服液体制剂可以呈比如水悬浮液或油悬浮液状、溶液乳液状、糖浆或酏剂状，或也可以以口服滴剂或干产品状存在，在使用前用水或其它适宜的载体配成制剂。这样的制剂可含有普通的添加剂，比如悬浮剂(如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或食用加氢油脂)、乳化剂(如卵磷脂、单油酸山梨聚糖酯或阿拉伯树胶)、非水赋形剂(可以包括食用油，比如杏仁油、精馏椰子油、油脂、丙二醇或乙醇)以及防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。该组合物也可配合成栓剂，比如含有普通的栓剂基料，如可可脂或其它甘油酯。
对于颊部给药，本组合物可采取按普通方法配合的片剂或锭剂的形式。
按照本发明的组合物可以配方成为通过注射或连续灌注进行肠道外给药。注射用配方可以以单位剂量的形式存在于预先装药的注射器中，管形瓶或安瓿中，也可与加入的防腐剂一起装在多剂量容器中。该组合物可以采取如悬浮液、溶液、油中乳液或水载体等形式，也可以含有配方剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以呈粉末状，这可以通过冷冻干燥而制得，用适当的载体，如消毒无热源水配成制剂后使用。
按照本发明的组合物也可以配方成为缓释型制剂，这种长效配方可以通过植入(比如植入皮下或肌内)或肌内注射来给药。比如，本发明的组合物可以用适当的聚合或疏水材料(比如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配方，或配合成为略溶衍生物，比如成为略溶的盐类。
按照本发明的组合物可含有0.1～99％的活性组分，一般片剂和胶囊为30～95％、液体制剂为3～50％。
通式(I)的化合物及其盐可通过下文中简述的一般方法进行制备。在下面的叙述中，除非另有说明，基团R1～R10都如对通式(I)的化合物所定义。
按照第一种通用方法(A)，可以通过将式中Y代表NHCOR11基团，(这里R11是一种任选取代的苯氧基或1-咪唑基)的式(II)化合物与式(III)的胺，任选地在碱(如叔胺，像三乙基胺)存在下反应，制备出式中X是NH的式(I)化合物。
Figure A9419328300241
              H2NR2    (III)此反应一般在适当的溶剂中如卤代烃(如二氯甲烷)或醚(如四氢呋喃)或酰胺(如任选地N，N-二甲基甲酰胺)中，在室温至溶剂的回流温度之间进行。
在方法(A)的一个特定情况下，当Y是NHCOR11基而R11是1-咪唑基时，可以就地形成式(II)的酰基咪唑，在这种情况下，式(III)的胺将在前述条件下，在羰基二咪唑存在下与式(IV)的化合物混合。
Figure A9419328300251
对于方法A，当Y是NHCOR11基，而R11是一个任选被取代的苯氧基时，与伯胺(III)的反应最好在碱如叔胺(如三乙基胺)存在下进行。
可以在如吡啶的碱存在下，通过与相应任选取代的氯甲酸苯酯反应，从伯胺(IV)制备式中R11为任选取代的苯氧基的式(II)化合物。此反应在0～50℃，在卤代烃(如二氯甲烷)之类的溶剂中进行。
可以在0～80℃之间的温度下(一般在室温下)，在卤代烃(如二氯甲烷)或醚(如四氢呋喃)之类的适当溶剂存在下，通过式(IV)的化合物与羰基二咪唑反应，制备式中R11为1-咪唑基的式(II)化合物。
按照另一种通用方法(B)，可通过式(IV)的化合物与式(V)的异氰酸酯或式(VI)的酰氯反应制备式(I)的化合物。
               O＝C＝N-R2    (V)
            CICO(X)R2      (VI)
此反应一般在如卤代烃(如二氯甲烷)、醚(如四氢呋哺)或腈(如乙腈)或它们的混合物之类的适当溶剂存在下，在0～80℃的温度下进行。
通过还原式(VII)的化合物可制备式(IV)的化合物：
Figure A9419328300261
式中R3 a代表如式(I)中所定义的R3基团。
式(VII)的化合物通过与锌和醋酸反应可被还原为式(IV)的化合物。此反应在0～50℃的温度下进行。也可以在甲醇之类的溶剂中，用碳载钯及甲酸铵进行此还原反应。
可以在醚(如四氢呋喃)或酯(如醋酸乙酯)之类的适当溶剂中，通过邻亚苯基二胺(VIII)与二酸的酰氯(IX)反应制备式(VII)的化合物。
Figure A9419328300262
式(VIII)的化合物既是已知的化合物，或也可用相似的方法制备。比如可通过胺(X)的烷基化来制备式(VIII)的化合物。
比如，必要时可在碘化钠存在下，在N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂存在下，使胺(X)与式中L是如氯、溴之类的离去基的化合物R1L反应。也可以按另外方式引入R1基，这时在标准还原烷基化条件下，胺(X)与适当的醛反应。
式(III)、(V)和(VI)的化合物一般是已知的化合物，可按照制备这些已知化合物所用的方法进行制备。
按照又一种方法(C)，可以通过式(XI)的化合物与烷基化试剂R8R9N Alk L(其中L是一个离去基，如卤素)反应来制备式(I)的化合物。
Figure A9419328300272
一般在碱金属碳酸盐(如K2CO3)或NaH之类的强碱存在下，在N，N-二甲基甲酰胺之类的质子惰性溶剂中进行此方法。
通过在上述由胺(IV)制备式(I)化合物所用的条件下，与异氰酸酯(V)或酰氯(VI)反应，可以由式中R1、R10及m如式(I)中所定义，而R3 a是一个氢原子或氮保护基的胺(XII)制备式(XI)的化合物，然后如有必要再除去氮保护基R3 a。
Figure A9419328300281
由式中R3 a是氮保护基(如苄基或对甲氧苄基)的式(VII)化合物可制备式(XII)的化合物。因此，可以在甲酸铵存在下，用碳载钯来还原式(VII)的化合物，得到式中R3 a代表一个氢原子的所需式(XII)化合物。也可以通过还原式中R3 a是氮保护基的式(VII)化合物，然后如果需要再用普通的方法除去所述R3 a氮保护基来制备所需的式(XII)化合物。比如可以用锌和醋酸来还原腙，如果需要，随后通过氢解或与硝酸铈铵反应来除去氮保护基，
式中R3 a为氢的式(VIII)或式(XI)的胺是已知的化合物，或可以从相应的硝基衍生物(XIII)或(XIV)来制备。
硝基化合物(XIII)或(XIV)与Na2S2O4反应得到相应的伯胺，然后将其用普通的方法烷基化得到需要的二胺(VIII)。
可以用标准的操作程序，比如说用氢和钯催化剂进行氢解的方法除去N-苄氧基羰基保护基，从式(XV)的化合物制备式中R3 a为氢的式(XII)化合物：
可以用适当的酸如盐酸处理化合物(XVI)来制备式(XV)的化合物：
Figure A9419328300292
可以通过被保护的二胺(XVII)在二环己基甲酰亚胺存在下与酸(XVIII)反应制备式(XVI)的化合物。
可通过标准操作程序，从相应的硝基衍生物(XIII)制备被保护的二胺(XVII)。比如，可通过与Na2S2O4反应来还原该硝基，通过标准的操作程序将得到的胺转变为相应的N-叔丁氧羧基衍生物。
按照另一个方法(D)，可通过让式中R1、R2、R10、m和Alk都有如式(I)的定义，而L是离去基的式(XIX)化合物与式中R8 a和/或R9 b的定义分别与R8和R9相同，或者它们每个独立地表示一个如芳甲基(如苄基或对甲氧苄基)的氮保护基的胺R8 aR9 bNH反应，然后在必要时除去任何所述的氮保护基，来制备式(I)的化合物。
此反应可在有或无任何附加的溶剂(如四氢呋喃之类的醚)存在下进行。离去基L一般是如氯、溴或碘的卤原子，或者是烷基磺酰氧基(如甲烷磺酰氧基)或芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基)之类的磺酰氧基。可以用普通的方法比如加氢分解来除去氮保护基R8 a或R9 b。
可以用普通的操作程序由式中L代表羟基的式(XIX)相应化合物制备式(XIX)的化合物。比如，在有机季碱存在下，使相应的羟基化合物与适当的烷基-或芳基磺酰氯反应来制备式中L是磺酰氧基的式(XIX)化合物。
用将羟基转化为卤素衍生物的标准操作程序，可以以相应的羟基化合物制备L是卤原子的式(XIX)化合物。比如用四溴化碳和三苯基膦处理相应的羟基化合物，可以制备式中L是溴的式(XIX)化合物。
通过与二酰氯(IX)反应，然后再还原如此形成的腙，以得到式中R3 a是羟烷基或基被保护衍生物的胺(XII)，就可以由式中R3 a是被保护羟烷基的相应的胺(VIII)制备式中L是羟基的式(XIX)化合物。
得到的胺(XII)与异氰酸酯(V)或酰氯(VI)反应，得到所需的式中L是羟基的化合物(XIX)。
按照又一个方法(E)，用普通的技术可以将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物。
比如，通过普通的方法(如与碘化铝反应)可以由式中R2为甲氧基取代苯基的化合物制备式中R2是羟基取代苯基的式(I)化合物。通过对式中R2是烷氧羰基取代苯基的相应式(I)化合物进行水解可以制备式中R2是羧基取代苯基的类似式(I)化合物。
在上述的各种方法中，中间体II、III、V和VI中的R1、R2和R3基团可以是如在式(I)中所定义的基团，或者是可以转化成这些基团的基团。
通过普通的方法由相应的羧酸可以制备出式(I)化合物的代谢不稳定的酯。通过普通的方法可以制备式(I)化合物的酸加合盐。比如，可以用需要的酸，一般在烷基醇类溶剂存在下处理式(I)的化合物，得到所需盐的溶液，然后用普通的方法将其分离。
式(I)化合物含有至少1个不对称碳原子，这就是NHCOXR2基团与二氮杂环相连的那个环上的碳原子。通过用普通的操作方法(比如手性HPLC)来分离外消旋化合物就可以得到特定的式(I)化合物的对映体。另外也可以用前面叙述过的由式(IV)的化合物制备本发明化合物的方法，由式(IV)化合物的适当的对映体来制备特定的式(I)化合物的对映体。
特定的式(IV)化合物对映体可通过普通的方法制备。比如，用光学活性试剂(如苯基丙氨酸或苯乙醇酸的衍生物)可以与外消旋胺(IV)反应，可用普通的方法分离得到的非对映异构体。
下面的非限定性实施例用来说明本发明。
在“制备”和“实施例”部分，除非另有说明，熔点(m.p.)是用Buchi熔点测量仪测定的，而且是未加校正的。所有0温度指的是0℃。红外光谱是在氯仿-d1溶液中用FT-IR光谱仪测定的。质子核磁共振(1H-NMR)光谱是在300MHz作为在氯仿-d1溶液来记录的。化学位移以距作为内标的Me4Si向弱场向以ppm表示，并分为单重态(s)、双重态(d)、双重双重态(dd)或多重态(m)。柱色谱在二氧化硅凝胶(Merck AG Darmstadt，Germany)上进行。溶液用无水硫酸钠干燥。“Petrol”(汽油)表示沸点40～60℃的石油醚。二氯甲烷在氢化钙上再蒸馏，四氢呋喃在钠上再蒸馏，乙醚用钠再蒸馏而乙酸乙酯用活化分子筛干燥。在文中使用了如下缩写：EA＝酯酸乙酯，CH＝环己烷，P＝40～60℃石油醚，THF＝四氢呋喃，DCM＝二氯甲烷，EE＝乙醚，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，TIc表示二氧化硅板上薄层色谱。除非另有说明，所有化合物都指的是外消旋混合物。
中间体1
N-(4-甲氧基苯基甲基)-2-硝基苯胺
在氮气气氛下，将20克1-氟-2-硝基苯与18.52毫升的4-甲氧基苄胺在100毫升无水四氢呋喃中于23℃搅拌18小时。然后过滤该混合物，并真空浓缩有机层成为油状物。加入50毫升乙醇，并分离出固体。在过滤后，得到16.35克橙色固体标题化合物。真空下浓缩过滤液，并用10毫升乙醇再次处理残留物，又得到7.9克标题化合物。M.p.81-2°T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.55.
中间体2
N-(4-甲氧基苯基甲基)-1，2-二苯基二胺
将96.95克K2CO3和80.96克NaHSO4加到24克的中间体1在500毫升95％的乙醇和500毫升水的悬浮液中。在23℃下搅拌此混合物1小时，然后用150毫升浓盐酸酸化至pH＝3。在真空下浓缩该混合物至一半体积，用900毫升10％的NaOH碱化残液至pH＝10。用1200毫升醋酸乙酯萃取该混合物。用600毫升盐水洗涤有机层，干燥并在真空下浓缩至棕色固体。用二乙基醚研制此物质，得到17.7克灰棕色固体标题化合物。M.p.91-2°T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.22.中间体3N-(4-甲氧基苯基甲基)-N′-(3-甲基-1-丁基)-1，2-亚苯基二胺
在氮气气氛下在19.5克中间体2与12.8克NaI在400毫升DMF中的溶液里加入10.68毫升的溴化-3-甲基丁烷。在氮气气氛下将该溶液加热到80℃4小时，然后冷至室温，用300毫升水稀释并用2×700毫升二乙基醚萃取。合并有机萃取液用1000毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩至油状物，用闪色谱(用CH-EA洗脱)提纯，得到14.0克黄色油状标题化合物。T.I.c.CH-EA(9∶1)，Rf0.42.IR：1610和1601(C＝C)cm-1；1H-NMR：7.31(d)；6.89(d)；6.84-6.74(m)；4.22(s)；3.81(s)；3.10(t)；1.75(m)；1.6-1.5(m)；0.94(d).
中间体4
2，4-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-1-(3-甲基-1-丁基)-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在氮气气氛下，将14.0克中间体3及13.8克2-苯基腙基丙二酰氯依次溶于100毫升THF中，然后滴加到装有100毫升THF的烧瓶中。在滴加完成后，将溶液加热到50℃2小时。在真空下浓缩该溶液，并用二乙基醚研制残留物，得到8.9克黄色固体标题化合物，在真空下浓缩过滤液，用闪色谱(用CH-EA 8∶2洗脱)，又得到6.35克标题化合物。m.p.189-191°T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.30。
中间体5
3-氨基-2，4-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在15.25克中间体在150毫升醋酸的悬浮液中加入15.8克锌粉。将该混合物加热到40℃2小时，倾析除去锌粉。用2000毫升10％的NaOH溶液碱化过滤液至pH＝10，再用2000毫升醋酸乙酯萃取该混合物。合并萃取液，用1000毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩至油状物，用闪色谱(用EA洗脱)提纯该油状物，得到8.24克白色固体标题化合物。m.p.115-6°T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.25。
中间体6
3-氨基-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在3.0克中间体5于90毫升乙腈和10毫升水的溶液中加入17.45克硝酸铈(IV)铵。在23℃下搅拌该溶液36小时，然后在真空下浓缩至浆状固体。用150毫升10％NaOH溶液稀释此物质，在23℃下搅拌30分钟，然后过滤掉无机盐。用4×100毫升醋酸乙酯萃取该水溶液。然后合并有机萃取液并用300毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩，得到油状物，用闪色谱(用DCM-MeOH 95∶5洗脱)提纯该油状物，得到0.6克白色固体标题化合物。M.p.148-150°T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.20。
中间体7
N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲
在氮气气氛下，在0.4克中间体6于5毫升无水二氯甲烷的溶液中加入0.183毫升异氰酸苯酯。在23℃搅拌该混合物30分钟，然后在真空下浓缩。用二乙基醚研制残液得到0.478克白色固体标题化合物。M.p.249-250°，T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.38。
中间体8
N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲
在氮气气氛下，在0.19克中间体6于5毫升无水二氯甲烷的溶液中加入0.1毫升4-甲氧基苯基异氰酸酯。在23℃搅拌该混合物30分钟，然后在真空下浓缩。用二乙基醚研制残液，得到0.197克白色固体标题化合物。M.p.150-152°，T.I.c. EA-MeOH(95∶5)，Rf0.78。
中间体9
N-[2，4-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲
在0.05克中间体5于1毫升乙腈的溶液中加入0.017毫升异氰酸苯酯。在23℃搅拌混合物30分钟，然后过滤得到0.062克白色固体标题化合物。M.p.206-8°，T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.40。
中间体10
1-(3-甲基-1-丁基)氨基-2-硝基苯
在氮气气氛下，在23℃，在2.4克2-氟硝基苯于20毫升THF溶液中滴加1.5克氨基-3-甲基丁烷于20毫升THF中的溶液。在23℃搅拌此混合物3小时，然后回流加热1.5小时。使混合物冷却到23℃，然后在真空下浓缩得到一种粗化合物，再在二氧化硅凝胶上用CH-EA 9/1为洗脱液对该化合物进行闪色谱提纯，得到2.12克黄色油状标题化合物。T.I.c.CH-EA(8/2)，Rf0.79，IR：3383(NH)；1620(C＝C)cm-1。
中间体11
2-(3-甲基-1-丁基)氨基苯胺
在2.12克中间体10在30毫升乙醇和70毫升水的混合物中加入9.1克K2CO3和8克NaHSO4在50毫升水中的溶液。在23℃将该混合物搅拌1小时，然后用浓盐酸酸化至pH＝3。再用10％NaOH溶液碱化该混合物至pH＝10，用2×100毫升醋酸乙酯萃取；合并萃取液用150毫升盐水洗涤，在真空下浓缩，得到1.8克棕色标题化合物。T.I.c.CH-EA(8/2)，Rf0.36，IR：3420(NH)；1620(C＝C)cm-1。
中间体12
N-(2，2-二甲基乙氧基羰基)-N′-(3-甲基-1-丁基)-1，2-亚苯基二胺
在3克中间体11于50毫升THF/40毫升水的溶液中加入2.44克连二碳酸二叔丁酯和1.42克NaHCO3。在30℃将该混合物搅拌1.5小时，并在真空下浓缩。用150毫升醋酸乙酯稀释残液，并用50毫升水和50毫升盐水洗涤。干燥有机层，在真空下浓缩至油状物，用闪色谱(用CH/EA 9/1洗脱)提纯该油状物，得到3.1克蜡状标题化合物。T.I.c.CH-EA(9∶1)，Rf0.37，IR：3420(NH)；1722-1697(C＝O)cm-1。
中间体13
N-(2，2-二甲基乙氧基羰基)-N′-[2-(1-苄基氧羰基氨基-1-乙氧基羰基)-2-氧代乙基]-N′-(3-甲基-1-丁基)-1，2-亚苯基二胺
在0.90克苄氧羰基氨基丙二酸单乙酯于40毫升醋酸乙酯的溶液中加入0.76克N，N′-二环己基碳化二亚胺和0.55克1-羟基苯并三唑水合物。完成添加后，在20℃下搅拌该混合物1小时，然后加入0.88克的中间体12在20毫升醋酸乙酯中的溶液，继续搅拌2小时。然后在回流下加热反应混合物4小时，并在20℃下放置20小时，过滤并用50毫升水及50毫升盐水洗涤。干燥有机层，在真空下浓缩，并用闪色谱(用CH/EA 9/1洗脱)提纯残留物，得到0.64克油状标题化合物。T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.33，IR：3500-3300(NH)；1726-1672(C＝O)cm-1。
中间体14
1-(3-甲基-1-丁基)-3-苄氧羰基氨基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在0.64克中间体13于15毫升乙醇中的悬浮液里加入5毫升浓盐酸。在23℃下搅拌该混合物2小时，用醋酸乙酯稀释，再用水洗涤并干燥，在真空下浓缩成0.49克油状物，用闪色谱洗脱，提纯该油状物，得到0.23克白色泡沫状标题化合物。T.I.c.EA-CH 1∶1，Rf0.59，IR：3431，3256(NH)；1734，1717(C＝O)cm-1。
中间体15
5-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-(3-甲基-1-丁基)-3-苄氧羰基氨基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在回流下搅拌0.22克中间体14和0.24克K2CO3在30毫升丙酮/1毫升水中的溶液6小时。在真空下浓缩此溶液，用150毫升醋酸乙酯稀释残液并用50毫升水和50毫升盐水洗涤。干燥有机层并在真空下浓缩成为油状物，用闪色谱(用EA-MeOH 9∶1洗脱)提纯该油状物，得到0.194克标题化合物。T.I.c.EA-CH(3∶1)，Rf＝0.23，IR：3400(NH)；1697-1668(C＝O)cm-1。
中间体16
3-氨基-5-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-(3-甲基-1-丁基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在0.18克中间体15在20毫升甲醇的溶液里加入0.04毫克5％的Pd/C，在1大气压下将此混合物加氢2小时。用硅藻土滤出催化剂，在真空下浓缩滤液，将残渣溶于100毫升醋酸乙酯中，用100毫升水和10毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩，得到0.27克蜡状标题化合物。T.I.c.EA-MeOH(1∶1)，Rf0.3，IR：1680-1651(C＝O)cm-1。
中间体17
N-(1-金刚烷基羰基)-N′-(4-甲氧基苯基甲基)-1，2-亚苯基二胺
在氮气气氛下，在23℃，在1.83克中间体2和1.45毫升三乙胺于100毫升无水THF的溶液中，滴加1.91克1-金刚烷羰基氯。在回流下搅拌此混合物3小时，使之冷至20℃，然后用120毫升醋酸乙酯稀释，用150毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用DCM/CH结晶3.21克此物质，得到2.3克白色固体标题化合物。T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf 0.34，IR：3393，3304(NH)cm-1。
中间体18
N-(1-金刚烷基甲基)-N′-(4-甲氧基苯基甲基)-1，2-亚苯基二胺
在预热到回流的2.3克中间体17在70毫升无水THF中的溶液里，在氮气气氛下滴加15毫升10M硼烷二甲基硫醚配合物溶液。蒸出二甲基硫醚和50毫升THF，让此溶液冷却至室温，然后加入30毫升10％的K2CO3溶液，并在20℃下将此混合物搅拌40分钟。再用20毫升甲醇将其稀释并在回流下搅拌3小时，再在20℃下搅拌20小时。加入100毫升醋酸乙酯，分离两层，用2×50毫升盐水洗涤有机萃取液，干燥，在真空下浓缩成为油状物，用闪色谱(用CH-EA9∶1洗脱)提纯此油状物，得到0.2克白色固体标题化合物。M.p.132-134，T.I.c.CH-EA(9∶1)，Rf0.63。
中间体19
1-(1-金刚烷基甲基)-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
将1.22克中间体18和0.940克2-苯基腙基丙二酰氯先后溶于40毫升THF中，然后在氮气气氛下滴入装有40毫升THF的烧瓶中。完全加入后，将溶液加热到50℃4小时。用100毫升醋酸乙酯稀释此溶液，并用2×100毫升饱和NaHCO3水溶液和2×80毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩，得到1.64克黄色泡沫状标题化合物。M.p.170-88°，T.I.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.60，IR：3441(NH)；1661，1653(C＝O)cm-1。
中间体20
1-(1-金刚烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-(4-甲氧基苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在1.36克中间体19于30毫升醋酸中的悬浮液里加入1.46克锌粉。在20℃搅拌此混合物18小时，然后再加入在3毫升醋酸中的0.30克锌粉，再搅拌1小时。倾析此混合物除去锌，用150毫升醋酸乙酯稀释滤液，用2×150毫升饱和NaHCO3溶液洗涤，再用200毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩成为1.31克油状物，用闪色谱(用EA，再用EA/MeOH 95/5洗脱)提纯油状物，得到0.90克淡黄色固体标题化合物。M.p.223-5°，T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.34，IR：1700和1670(C＝O)cm-1。
中间体21
1-(1-金刚烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在0.80克中间体20于125毫升乙腈和5毫升水的溶液中加入3.85克硝酸铈(IV)铵。在23℃将此溶液搅拌36小时，然后在此悬浮液中加入5毫升水继续在50℃搅拌30小时。在真空下将此溶液浓缩为浆状固体。用250毫升10％NaOH溶液稀释此物质，并在23℃搅拌1小时，然后过滤出无机盐。用2×150毫升醋酸乙酯萃取水溶液，合并有机萃取液，用300毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩得到0.750克油状物，用闪色谱(用DCM-MeOH 95∶5洗脱)提纯油状物，得到0.500克白色固体标题化合物。T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.34，IR：3213-3126(NH及NH2)；1705，1668和1660(C＝O)cm-1。
中间体22
N-[(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲
在氮气气氛下，在0.14克中间体21于10毫升无水乙腈的溶液中加入0.05毫升异氰酸苯酯。在23℃搅拌该混合物30分钟，然后过滤出固体，用乙腈洗涤，得到0.146克白色固体标题化合物。M.p.＞280°，T.I.c.DCM-MeOH(95∶5)，Rf0.46，IR：3383，3215(NH)，1697和1676和1665(C＝O)，1597(C＝C)cm-1。
中间体23
1-(1-金刚烷基羰基氨基)-2-硝基苯
在氮气气氛下，在10.4克2-硝基苯胺和12.6毫升三乙胺于50毫升丙酮的溶液中滴加17.95克1-金刚烷基羰基氯在60毫升丙酮中的溶液。在23℃将该混合物搅拌22小时，然后再加入50毫升丙酮。在70℃将该混合物加热3小时。将此混合物冷却至23℃，然后过滤，得到的棕色固体在丙酮中结晶，得到17.3克黄色固体标题化合物。T.I.c.CH-EA(10∶2)，Rf0.67，M.p.111-4°。
中间体24
1-(1-金刚烷基甲基氨基)-2-硝基苯
在氮气气氛下，在预冷到10℃的13.5克中间体23于160毫升无水甲苯的溶液中滴加6.0毫升10M的硼烷二甲基硫醚配合物溶液。在10℃将此溶液搅拌15分钟，然后在110℃加热1小时。让此溶液冷却至室温，然后加入50毫升10％的K2CO3溶液，在23℃将该混合物搅拌40分钟。分层，用50毫升盐水洗涤有机萃取液，干燥并在真空下浓缩为浆状固体。将其用闪色谱(用CH-EA 10∶1洗脱)提纯，得到7.0克橙色固体的标题化合物。T.I.c. CH-EA(10∶1)，Rf0.68，M.p.106-9°。
中间体25
2-(1-金刚烷基甲基氨基)-苯胺
在6.9克中间体24于50毫升乙醇和130毫升水的混合物中加入23.2克K2CO3和20.9克NaHSO3在150毫升水中的溶液。在23℃将混合物搅拌30分钟，然后用浓盐酸酸化至pH＝3。然后用10％的NaOH溶液将混合物碱化至pH＝10，并浓缩到体积的一半。用2×300毫升醋酸乙酯萃取残液，合并萃取液，用150毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩为残渣，用闪色谱(用CH-EA 10∶2洗脱)将其提纯，得到5.0克灰色固体的标题化合物。T.I.c.CH-EA(10∶2)，Rf0.36，M.p.101-104°。
中间体26
N-1-金刚烷基甲基-N′-[2-(4-吗啉代)乙基]-1，2-亚苯基二胺
在氮气气氛下，将1.3克中间体25、0.76克NaI和0.94克2-(4-吗啉代)乙基氯盐酸盐在40毫升无水DMF中的溶液在160℃加热4小时。将溶液冷却至23℃并在真空下浓缩。用150毫升醋酸乙酯稀释残留物，并用50毫升10％NaOH溶液与50毫升盐水洗涤。将有机层干燥并在真空下浓缩成为油状物，用闪色谱(用CH-EA 6∶4洗脱)将其提纯，得到0.55克棕色油状标题化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.39。
中间体27
1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在氮气气氛下在23℃，在0.4克2-苯基腙基丙二酰氯于30毫升醋酸乙酯的溶液中滴加0.5克中间体26于20毫升醋酸乙酯中的溶液。加完后在80℃加热该溶液1小时。将溶液冷至23℃，用30毫升的10％NaOH溶液和50毫升盐水洗涤。将有机层干燥并在真空下浓缩，用闪色谱(用CH-EA 1∶5洗脱)提纯残渣，得到0.45克黄色固体的标题化合物。M.p.110-120°，T.I.c.CH-EA(1∶5)，Rf0.48。
中间体281-(1-金刚烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在0.45克中间体27于20毫升冰醋酸的溶液中加入0.4克锌粉。在23℃将混合物搅拌1.5小时，倾析除去锌。在真空下浓缩有机层，然后用50毫升醋酸乙酯稀释，再用20毫升10％的NaOH溶液和20毫升盐水洗涤。干燥有机层并在真空下浓缩为黄色油状物，用闪色谱(用EA-MeOH 10∶1洗脱)将其提纯，得到0.25克白色固体的标题化合物。M.p.75-80°，T.I.c.EA-MeOH(10∶1)，Rf0.11。
中间体29
N-(1-金刚烷基甲基)-N′-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-亚苯基二胺
在氮气气氛下，将2.0克中间体25、1.17克NaI和1.33克2-(1-吡咯烷基)乙基氯盐酸盐在40毫升无水DMF中的溶液在160℃加热4小时。将溶液冷却至23℃并在真空下浓缩。用150毫升醋酸乙酯稀释残留物，并用50毫升10％的NaOH溶液和50毫升盐水洗涤。干燥有机层，并在真空下浓缩成为油状物，用闪色谱(用EA-MeOH 95∶5洗脱)将其提纯，得到0.54克棕色油状标题化合物。T.I.c.EA-MeOH(9∶1)，Rf＝0.33。
中间体30
1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在氮气气氛下于23℃，在0.416克2-苯基腙基丙二酰氯于30毫升醋酸乙酯的溶液里滴加0.5克中间体29在20毫升醋酸乙酯中的溶液，加完后，在80℃加热该溶液3小时。将该溶液冷却至23℃，并用25毫升9M NH4OH溶液和50毫升盐水洗涤。干燥有机层，在真空下浓缩，用闪色谱(用EA-MeOH 10∶1洗脱)提纯残渣，得到0.27克黄色固体的标题化合物。M.p.105-110°，T.I.c.EA-MeOH(10∶1)，Rf0.44。
中间体31
1-(1-金刚烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在0.25克中间体30于20毫升冰醋酸的溶液中加入0.23克锌粉。在23℃将混合物搅拌15分钟。倾析混合物除去锌，再用25毫升醋酸乙酯稀释，用50毫升10％的NaOH溶液和50毫升盐水洗涤。干燥有机层，并在真空下浓缩为黄色油状物，用闪色谱(从EA-MeOH9∶1向EA-MeOH 7∶3进行梯度洗脱)将其提纯，得到0.15克白色泡沫状标题化合物。T.I.c.EA-MeOH 7∶3，Rf0.3。
中间体32N-(1-金刚烷基甲基)-N′-[3′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2′，2′-二甲基-4′-亚甲基-1，2-亚苯基二胺
在0.100克中间体25和0.125克1，1-二甲基乙基(R)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-噁唑烷羧酸酯于10毫升甲醇的溶液中加入0.027毫升醋酸和0.050克氰基硼氢化钠。在23℃搅拌溶液1小时，然后加入50毫升饱和NaHCO3溶液并用50毫升醋酸乙酯萃取反应混合物。用50毫升盐水洗涤有机萃取液，干燥并在真空下浓缩为油状物，用闪色谱(用CH-EA 9/1洗脱)将其提纯，得到0.100克泡沫状标题化合物。T.I.c CH-EA(5∶25)，Rf＝0.4。
中间体33
1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[3′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2′，2′-二甲基-4′-亚甲基-噁唑烷]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在氮气气氛下，于23℃在20毫升THF的K2CO3悬浮液中滴加5.8克中间体32于20毫升THF中的溶液和4.5克苯基腙基丙二酰二氯在50毫升的THF中的溶液。加完后，在80℃加热该溶液2小时。将该溶液冷却至23℃，用30毫升10％的NaOH溶液和50毫升盐水洗涤。干燥有机层，在真空下浓缩，并用闪色谱(用CH-EA 8/2洗脱)提纯残渣，得到4.9克泡沫状标题化合物。T.I.c.CH-EA(2∶1)，Rf0.8。
中间体34
1-(1-金刚烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-[3′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2′，2′-二甲基-4′-亚甲基-噁唑烷]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在1.0克中间体33于100毫升甲醇的溶液中加入0.33克10％的Pd/C和0.325克对甲苯磺酸。在23℃和4大气压下将混合物加氢1小时，然后在硅藻土上过滤，在真空下浓缩，得到0.25克白色固体的标题化合物。T.I.c.EA-MeOH 26∶4，Rf0.4。
中间体35
N-[1-(1-金刚烷甲基)-2，4-二氧代-5-[3-羟基-2(R)-(二甲基乙氧基羰基)氨基-1-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲，异构体1和异构体2
在20℃搅拌3.30克中间体34在50毫升的0.5M三氟醋酸/二氯甲烷中的溶液1小时。加入100毫升5％的NaHCO3溶液，分离有机相，用100毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩，将得到的残渣溶于50毫升乙腈中。
在得到的溶液中加入0.072毫升异氰酸苯酯，在23℃搅拌该混合物15小时，在真空下浓缩，得到作为异构体1与异构体2混合物的标题化合物。用CH/EA 9/1作为洗脱液进行闪色谱提纯，分离此混合物，得到0.6克白色固体状的标题化合物(异构体1)。M.p.188°.T.I.c.CH-EA1∶1，Rf0.6.Rf0.6.IR：3431(NH，OH)，1699(C＝O)cm-1；1H-NMR：7.66(m)；7.46-7.24(m)；7.05(m)；6.99(s)；6.34(d)；5.42(d)；5.16(d)；4.39(d)；4.30-4.18(m)；3.96-3.80(m)；3.66(t)；3.49(dd)；3.19(d)；1.83(m)；1.66-1.10(m)；1.44(s).进一步洗脱得到0.34克混合级分，然后洗脱出0.9克标题化合物(异构体2)。T.I.c.CH-EA 1∶1，Rf0.6.IR：3364(NH，OH)，1697(C＝O)cm-1；1H-NMR：7.70-7.10(m)；6.92(m)；6.69(d)；5.37(bd)；5.16(d)；4.38(d)；4.24-4.0(m)；3.96-3.68(m)；3.70-3.44(m)；3.35(d)；1.85(m)；1.68-1.20(m)；1.41(s).
中间体36
N-环己基甲基-1，2-亚苯基二胺
在氮气气氛下于32℃搅拌5.0克1，2-亚苯基二胺、7.0克环己基溴甲烷和7.0克NaI在250毫升无水DMF中的溶液24小时。用200毫升水稀释此溶液，再用4×200毫升醋酸乙酯进行萃取，合并有机萃取液用500毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩为油状物，用闪色谱(用CH-EA 8∶2洗脱)将其提纯，得到1.8克白色固体状标题化合物。T.I.c.HC-EA(1∶1)，Rf＝0.55，IR：3400，3371和3271(NH2和NH)cm-1。
中间体37
N-环己基甲基-N′-[2-(二乙基氨基)乙基)]-1，2-亚苯基二胺
在氮气气氛下于160℃加热2.42克中间体36、1.22克NaI和2.0克2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐在100毫升无水DMF中的溶液4小时。将溶液冷却至23℃并在真空下浓缩。用100毫升10％的NaOH溶液稀释残留物，并用200毫升醋酸乙酯萃取。用150毫升盐水洗涤有机层，干燥并在真空下浓缩为油状物，用闪色谱(用CH-EA 4∶6洗脱)将其提纯，得到1.7克棕色油状标题化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.26，IR：1601(C＝C)cm-1。
中间体38
1-环己基甲基-2，4-二氧代-5-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在氮气气氛下，于23℃在1.37克2-苯基腙基丙二酰二氯于50毫升醋酸乙酯的溶液中加入1.7克中间体37于50毫升醋酸乙酯中的溶液。加完以后，在80℃加热此溶液4小时。将溶液冷却至23℃，用50毫升10％的NaOH溶液和50毫升盐水洗涤。干燥有机层并在真空下浓缩，用闪色谱(用CH-EA 6∶4洗脱)提纯残渣，得到1.0克黄色泡沫状标题化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.34，IR：3441-3186(NH)；1661(C＝O)cm-1。
中间体39
3-氨基-1-环己基甲基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-IH-1，5-苯并二氮杂
在0.38克中间体38在5毫升冰醋酸的溶液中加入0.3克锌粉。在23℃搅拌混合物3小时，然后倾析除去锌。用10％的NaOH溶液碱化滤液直至pH＝10，用2×40毫升醋酸乙酯萃取。合并有机萃取液用60毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩为油状物，用闪色谱(用DCM-MeOH 9∶1洗脱)将其提纯，得到0.17克黄色固体状标题化合物。M.p.94-5°，T.I.c.DCM-MeOH 85∶15，Rf0.78，IR：1695和1664(C＝O)cm-1。
中间体40
5-氟-N-[2-(4-吗啉代)乙基]-2-硝基苯胺
在3.0克2，4-二氟硝基苯于30毫升THF的溶液中滴加2.45克2-(N-吗啉代)乙胺在10毫升THF中的溶液，在23℃将混合物搅拌1.5小时。在真空下浓缩该混合物，用DCM-汽油进行结晶，再用闪色谱(用CH-EA 1∶1洗脱)提纯，得到3.0克黄色固体标题化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.39，M.p.103-4°，IR(液体石蜡)：3400(N-H)；1632(C＝C)；1570，1312(NO2)cm-1。
中间体41
5-氟-N′-[2-(4-吗啉代)乙基]-1，2-亚苯基二胺
在150毫升的中间体40于乙醇/水(1∶1)中的悬浮液中加入9.7克K2CO3和8.4克NaHSO3，在23℃将混合物搅拌1小时。在真空下浓缩此混合物，用浓盐酸酸化至pH＝3，再用150毫升醋酸乙酯萃取。然后用10％的NaOH溶液碱化水层，再用2×150毫升醋酸乙酯萃取。用200毫升盐水洗涤有机层，干燥并在真空下浓缩，得到1.9克棕色油状标题化合物。T.I.c.EA-MeOH(9∶1)，Rf＝0.28，IR(液体石蜡)3337(NH)；1614(C＝C)cm-1。
中间体42a
N-(1-金刚烷基羰基)-4-氟-N′-[2-(4-吗啉代)乙基]-1，2-亚苯基二胺
在1.9克中间体41与1.36毫升三乙胺在70毫升无水THF中的混合物中滴加1.78克1-金刚烷羰基氯在30毫升无水THF的溶液。在60℃加热混合物1.5小时，然后在真空下蒸去溶剂。用200毫升醋酸乙酯溶解残渣，用100毫升水和50毫升盐水进行洗涤，干燥并在真空下浓缩，得到3.23克白色固体状标题化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.31，M.p.172-4°，IR(液体石蜡)3375，3314(NH)；1647(C＝O)；1618，1600(C＝C)cm-1。
中间体42b
N-(1-金刚烷基甲基)4-氟-N′-[2-(4-吗啉代)乙基]-1，2-亚苯基二胺
在15分钟内向冷至0℃的3.23克中间体42a在40毫升甲苯中的悬浮液中滴加5.7毫升二(2-甲氧基乙氧基)铝酸二氢化钠(即Vitride)在10毫升甲苯中的溶液。在0℃搅拌混合物10分钟，再在23℃搅拌30分钟。在15分钟内加入20毫升0℃的醋酸乙酯中止反应。在又过15分钟后，用100毫升醋酸乙酯稀释混合物，并用3×100毫升水洗涤；用200毫升醋酸乙酯萃取水层，合并有机萃取液并用150毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用闪色谱(用CH-EA7∶3洗脱)提纯残渣，得到2.2克蜡状标题化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf 0.49，IR(液体石蜡)3300(NH)；1612(C＝C)cm-1。
中间体43
1-金刚烷基甲基-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在2.05克中间体42b于30毫升醋酸乙酯的溶液中滴加1.43克苯基腙基丙二酰二氯在50毫升醋酸乙酯中的溶液，在60℃加热混合物3小时。用150毫升醋酸乙酯稀释该混合物，再用100毫升5％的NaOH溶液洗涤。用100毫升醋酸乙酯重新萃取水层，合并有机层再用100毫升盐水洗涤，干燥、在真空下浓缩。用闪色谱(用CH-EA7∶3洗脱)提纯残渣，得到2.05克黄色泡沫的标题化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.42，IR(液体石蜡)1663(C＝O)；1603，1590(C＝C)cm-1.
中间体44
1-金刚烷基甲基-3-氨基-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在2.05克中间体43于30毫升冰醋酸的溶液中加入1.76克锌粉，在23℃搅拌混合物4小时。然后用硅藻土过滤，用醋酸乙酯洗涤固体，再用10％的NaOH溶液碱化滤液。分离水和有机层，用2×50毫升醋酸乙酯萃取水相，合并有机萃取液并用50毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用闪色谱(用EA-MeOH 9∶1洗脱)提纯残渣，得到1.1克白色泡沫状标题化合物。T.I.c.EA-MeOH(8∶2)，Rf0.5，IR(液体石蜡)：3400(NH)；1693-1663(CO)；1605(C＝C)cm-1。
中间体45
N-(3-甲基-1-丁基)-N′-[(2-(4-吗啉代)乙基]-1，2-亚苯基二胺
在5.7克2-[2-(4-吗啉代乙基)氨基]苯胺和2.7毫升3-甲基丁醛在100毫升甲醇的溶液中加入1.5毫升冰醋酸。在23℃搅拌该混合物10分钟，然后分几次加入3.5克氰基硼氢化钠。继续搅拌3小时，然后在真空下浓缩混合物，用500毫升醋酸乙酯稀释残渣，再用2×100毫升5％的NaHCO3溶液及150毫升盐水洗涤，干燥并在真空下蒸去溶剂。用闪色谱(用CH-EA 55∶45洗脱)提纯粗产品，得到3.3克无色油状标题化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.33.IR：1601(C＝O)cm-1；1H-NMR：6.79；6.66(m)；3.71；3.13(m)；2.69；2.49；1.79；1.58；0.97.
中间体46
2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[(2-(4-吗啉代)乙基]-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在3.3克中间体45于150毫升醋酸乙酯的溶液中滴加3.6克2-苯基腙基丙二酰二氯在250毫升醋酸乙酯中的溶液，在回流下搅拌该混合物2小时。在真空下浓缩混合物，用闪色谱(用EA洗脱)提纯残渣，得到3.6克黄色固体状标题化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.13，M.p.76-8°，IR：1653和1626(C＝O)cm-1。
中间体47
3-氨基-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在3.6克中间体46于60毫升冰醋酸的溶液里分批加入3.8克金属锌，在23℃搅拌该混合物15分钟，再用150毫升醋酸乙酯稀释，并过滤，用100毫升醋酸乙酯和20毫升10％NaOH溶液洗涤固体。再在过滤液中加入150毫升10％的NaOH溶液，直至pH＝10，然后用150毫升醋酸乙酯萃取该溶液。用100毫升盐水洗涤有机层，干燥并在真空下浓缩。用闪色谱(用EA-MeOH 10∶1洗脱)提纯残渣，得到1.5克浅黄色固体状标题化合物。T.I.c.EA-MeOH(10∶1)，Rf0.37，M.p.117-9℃，IR：1691(C＝O)cm-1。
中间体48
N-[2-(六亚甲基亚胺基)乙基]-N′-苯基-1，2-苯二胺
在4.48克K2CO3及2.16克KI在无水二甲苯中的混合物中加入2.0克N-苯基-1，2-苯二胺和2.57克2-(六亚甲基亚胺基)氯乙烷盐酸盐，在氮气气氛下将混合物回流2小时。用100毫升二氯甲烷稀释混合物，用50毫升5％的氨水、50毫升水和70毫升盐水洗涤，干燥并在真空下蒸出溶剂。用闪色谱(用CH-EA 6∶4洗脱)提纯粗产物，得到2.09克深颜色油状标题化合物。T.I.c.CH-EA(4∶6)，Rf0.45，IR：3252(NH)；1597(C＝C)cm-1。
中间体49
2，4-二氧代-1-[2-(六亚甲基亚胺基)乙基]-5-苯基-3-苯基腙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在2.08克中间体48于115毫升醋酸乙酯的溶液中滴加1.81克2-苯基腙基丙二酰二氯在115毫升醋酸乙酯中的溶液，在23℃搅拌混合物1小时，然后在50℃搅拌1小时。用100毫升10％的NaOH溶液和100毫升盐水洗涤该混合物，干燥并在真空下浓缩。用闪色谱(用EA洗脱)提纯残渣，得到2.03克黄色泡沫的标题化合物。T.I.c.EA，Rf0.34，IR：1664(C＝O)；1591(C＝C)cm-1。
中间体50
3-氨基-2，4-二氧代-1-[2-(六亚甲基亚胺基)乙基]-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
在0.50克中间体49于20毫升无水甲醇中的溶液里加入0.656克甲酸铵和0.463克10％的碳载钯。在氮气气氛下将混合物回流30分钟，然后冷却至23℃并在硅藻土上过滤。在真空下浓缩过滤液，将残留物溶于50毫升醋酸乙酯中，并用50毫升10％的盐酸溶液萃取。用固体NaHCO3中和水相，然后用2×50毫升醋酸乙酯萃取。用50毫升盐水洗涤有机层，干燥并在真空下浓缩，得到0.36克橙色泡沫状标题化合物。T.I.c.DCM-MeOH 95∶5，Rf0.42。
中间体51
(S)-(+)-2-(4-甲苯磺酰氧基)苯基乙酸甲酯
方法A)
将3.0克(S)-(+)-苯乙醇酸甲酯和6.13毫升三乙胺溶于40毫升无水二氯甲烷中。将混合物冷却至0℃，然后在搅拌下加入6.87克4-甲苯磺酰氯。在此温度下保持此溶液40分钟，然后在20分钟内升温至23℃。经过此段时间后，用20毫升二氯甲烷稀释该混合物，用50毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用闪色谱(用CH/EA先5∶1然后2∶1洗脱)提纯粗产物，得到5.75克白色蜡状标题化合物。T.I.c.(CH/EA 2∶1)，Rf＝0.54，HPLC：(+)/(-)＝ 91.4/8.6 e.e.＝82.8％，M.p.＝57-58。
方法B)
将3.0克(S)-(+)-苯乙醇酸甲酯和2.9毫升吡啶溶于40毫升无水二氯甲烷中。将混合物冷却至0℃，然后在搅拌下加入6.87克4-甲苯磺酰氯。溶液保持此温度15分钟，然后升温至23℃。4小时后，用50毫升二氯甲烷稀释该混合物，用80毫升的5％HCl和80毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用闪色谱(用CH/EA先是4∶1，然后2∶1洗脱)提纯粗产物，得到无色油状物，再用闪色谱(用CH/EA 5∶1洗脱)提纯，得到2.2克白色蜡状标题化合物。T.I.c.(CH/EA 2∶1)，Rf＝0.54，HPLC：(+)/(-)＝99.8/0.2 e.e.＝99.6％，M.p.＝57-58°。
中间体52
[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-氨基苯乙酸甲酯(异构体1和异构体2)
在0.905克中间体28和1.28克中间体51在30毫升无水THF中的混合物里加入0.348毫升二异丙基乙基胺。混合物回流8小时，然后用100毫升二氯甲烷稀释，用100毫升饱和氯化铵溶液和100毫升盐水洗涤，然后干燥，并在真空下浓缩。用闪色谱(用CH-EA由1∶3至1∶9进行梯度洗脱，然后用EA-MeOH 4∶1洗脱)提纯粗产品两次，得到：
0.336克白色泡沫状标题化合物(异构体1)，T.I.c.(EA-MeOH 24∶1)，Rf＝0.65，IR：1742，1700，1666(C＝O)。
0.081克白色泡沫状标题化合物(异构体2)，T.I.c.(EA-MeOH 24∶1)，Rf＝0.61，HPLC：d.e.＝90.6％。
中间体53
N-(叔丁氧基羰基)-D-苯基苯胺
在3克D-苯基苯胺于54毫升二噁烷/水(2∶1)与18毫升1NNaOH溶液混合物的溶液中加入4.32克联二碳酸二叔丁酯。在23℃搅拌混合物3小时，在真空下蒸出二噁烷，用30毫升醋酸乙酯萃取冷却的水相。加入固体柠檬酸酸化水溶液为pH＝3，用2×30毫升醋酸乙酯萃取。用30毫升盐水洗涤有机层，干燥并蒸发得到4.3克油状粗标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：7.4-7.1(m)，5.0-4.5(bm)，3.3-2.7(bm)，1.4(s)。
中间体54
N-{1-金刚烷基甲基-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并二氮杂-3-基}-2-D-(3-叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰胺
在中间体53于150毫升醋酸乙酯的溶液中加入0.784克N，N′-二环己基碳化二亚胺和0.565克1-羟基苯并三唑。在23℃下搅拌溶液2小时，然后加入1.5克中间体28在10毫升醋酸乙酯中的溶液。在23℃搅拌得到的溶液3小时，然后过滤并在真空下浓缩。用闪色谱(用EA-CH由1∶1到纯EA进行梯度洗脱)提纯残渣，得到1.84克泡沫状标题化合物。T.I.c.EA-CH(2∶1)，Rf＝0.2，IR：3400(N-H)，1707，1672(C＝O)cm-1。
中间体55
N-{1-金刚烷基甲基-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基}-2-D-氨基-3-苯基丙酰胺(异构体1和异构体2)
将1.84克中间体54溶于6毫升三氟醋酸和6毫升二氯甲烷的混合物中，并在23℃搅拌30分钟。在真空下浓缩反应混合物，用二乙基醚研制得到标题化合物的三氟醋酸盐，过滤并将其干燥(1.78克)。将此盐悬浮在50毫升醋酸乙酯中，用70毫升5％的氨水萃取。用盐水洗涤有机层，干燥并在真空下浓缩，得到1.24克白色泡沫。通过闪色谱，用EA-MeOH由98∶2至95∶5进行梯度洗脱，分离两种非对映异构体，得到：
0.618克白色泡沫标题化合物(异构体1)，T.I.c.EA-MeOH(9.25∶0.75)，Rf＝0.38
0.440克白色泡沫标题化合物(异构体2)，T.I.c.EA-MeOH(9.25∶0.75)，Rf＝0.22，IR：1705，1666(C＝O)cm-1。
中间体56
N-{1-金刚烷基甲基-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基}-3-苯基-2-D-(3-苯基硫脲基)-丙酰胺
在0.61克中间体55(异构物1)在50毫升二氯甲烷的溶液中加入0.149克异硫氰酸苯酯。在23℃搅拌溶液3小时，再在50℃搅拌30分钟。蒸掉溶剂，用闪色谱(用EA-CH 1∶1洗脱)提纯残渣，得到0.66克泡沫状标题化合物。T.I.c.EA-CH(1∶1)，Rf＝0.38，IR：1705，1666(C＝O)cm-1。
中间体57
(-)3-氨基-1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
方法A：
在0.187克中间体52(异构体1)在10毫升甲醇中的溶液里加入0.218克20％的碳载氢氧化钯(II)。在大气压下加氢5小时，然后在硅藻土垫上过滤。蒸出溶剂后，用闪色谱(用CH-EA 1∶1，然后用EA-MeOH 3∶2洗脱)提纯粗产物，得到0.140克白色固体状标题化合物。T.I.c.(EA-MeOH 1∶1)，Rf＝0.44，M.p.180-5℃，αD＝-36°，-IR：3480-3350(N-H)，1695，1664(C＝O)cm-1。
方法B：
将0.65克中间体57溶于15毫升三氟醋酸中，在60℃搅拌30分钟。在真空下浓缩此溶液，用60毫升醋酸乙酯稀释残留物，再用20毫升5％的NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥有机相并在真空下浓缩。用闪色谱(用EA-CH 1∶1，然后用EA-MeOH 9∶1洗脱)提纯残渣，得到0.05克标题化合物，回收原料0.508克。
由标题化合物与异氰酸苯酯反应得到的产物有与实施例11的异构体1相同的保留时间(柱：Prikle DDNBPG C5(25×2.4)洗脱剂DCM-IPA 93∶7)。
在40℃在10毫升三氟醋酸中将0.169克回收的原料进行搅拌22小时对其再次加工，经过一般的处理后，又得到0.050克标题化合物(对映体纯度97∶3)。
实施例1
N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲
方法A：
在氮气气氛下，在110毫克中间体7于5毫升无水DMF的溶液中加入19.8毫克NaH。在23℃下搅拌混合物30分钟，然后加入67.6毫克4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐。在70℃加热混合物5小时。将混合物冷却至23℃，然后用30毫升5％的NaHCO3溶液稀释，再用3×30毫升醋酸乙酯萃取。合并有机萃取液并用60毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩为油状物。用闪色谱(用EA洗脱)将其提纯，再用二乙基醚研制进一步提纯得到的固体，得到78毫克白色固体状标题化合物。M.p.129-130°. T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.46.方法B：
在75℃搅拌50毫克中间体7、54毫克K2CO3、26.6毫克的4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐、10毫升丙酮和1毫升水的混合物17小时。将悬浮液冷却至23℃，过滤出无机化合物，并在真空下浓缩滤液。用乙腈研制残渣，得到45毫克白色固体状标题化合物。M.p.129-130°.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.46.IR：3400(NH)，1695和1637(C＝O)，1601和1558(C＝C)cm-1；1H-NMR：7.6-7.54(m)；7.46-7.24(m)；7.05(t)；6.75(s)；6.22(d)；5.09(d)；4.4-4.2(m)；3.8-3.6(m)；2.6-2.35(m)；1.6-1.35(m)；0.88(d)；0.86(d).
实施例2
N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲
在75℃搅拌50毫克中间体7、54毫克K2CO3、26.33毫克4-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐、10毫升丙酮和1毫升水的混合物18小时。将悬浮液冷却至23℃，过滤掉无机化合物，并在真空下浓缩滤液。用二乙基醚研制残渣，得到44毫克白色固体状标题化合物。M.p.107-9°.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.2.IR：3429和3192(NH)，1699和1647(C＝O)，1601(C＝C)cm-1；1H-NMR：7.6(m)；7.44-7.30(m)；7.05(t)；6.75(s)；6.22(d)；5.08(d)；4.4-4.2(m)；3.8-3.65(m)；2.5-2.3(m)；1.56-1.3(m)；0.87(d)；0.84(d).
实施例3
N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯并脲
在75℃搅拌50毫克中间体7、54毫克K2CO3、20.6毫克2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐、10毫升丙酮和1毫升水的混合物20小时。将悬浮液冷却至23℃，过滤掉无机化合物并在真空下浓缩滤液。用闪色谱(用于EA-MeOH 95∶5洗脱)提纯残渣，给出45毫克白色固体状标题化合物。M.p.159-161°.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.39.IR：3350(NH)，1695和1641(C＝O)，1601(C＝C)cm-1；1H-NMR：7.54-7.2(m)；7.055(t)；6.71(s)；6.20(d)；5.08(d)；4.4-4.25(m)；3.8-3.6(m)；2.5-2.3(m)；2.17(s)；1.5(m)；1.45-1.35(m)；0.87(d)；0.85(d).
实施例4
N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲
在75℃搅拌0.175克中间体8、0.178克K2CO3、0.087克4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐、20毫升丙酮和2毫升水的混合物18小时。将悬浮液冷却至23℃。过滤掉无机化合物并在真空下浓缩滤液。用闪色谱(用EA-MeOH 98∶2洗脱)提纯残渣，得到178毫克白色固体状标题化合物。M.p.161-3°.T.I.c.EA-MeOH(9∶1)，Rf0.53.IR：3346(NH)，1728，1700和1653(C＝O)cm-1；1H-NMR：7.54(m)；7.42-7.32(m)；7.26(d)；6.86(d)；8.43(s)；6.06(d)；5.06(d)；4.4-4.1(m)；3.78(s)；3.8-3.6(m)；3.62(t)；2.6-2.2(m)；1.6-1.3(m)；0.87(d)；0.84(d).
实施例5
N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-羟基苯基)脲
在氮气气氛下，在0.05克实施例4在20毫升无水乙腈的溶液中加入0.194克碘化铝。在90℃加热该溶液24小时。再加入0.194克碘化铝，在90℃再加热混合物24小时。将混合物冷却至23℃，用5毫升水和25毫升5％的硫代硫酸钠溶液稀释，并用2×30毫升醋酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用50毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩，用二乙基醚研制得到的残渣，得到0.030克白色固体状标题化合物。M.p.104-5°(dec).T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.2.IR：3450和3340(NH and OH)，1697和1663(C＝O)cm-1；1H-NMR：7.55(m)；7.46-7.32(m)；7.07(m)；6.62(m)；6.46-6.10(m)；5.07(d)；4.34(m)；4.20(m)；3.9-3.6(m)；2.7-2.3(m)；1.8-1.3(m)；0.86(d)；0.84(d).
实施例6
N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯并脲
在0.07克中间体16于3.5毫升乙腈的溶液中加入0.022毫升异氰酸苯酯。在23℃将反应混合物搅拌20分钟，然后过滤固体，用乙腈洗涤，得到0.066克白色固体状标题化合物。M.p147°.T.I.c.EA/MeOH 8∶2，Rf0.64.IR：3315(NH)，1703 and 1666(C＝O)cm-1；1H-NMR：7.57(m)；7.39(m)；7.37-7.29(m)；7.04(t)；6.84(bs)；6.26(d)；5.08(d)；4.36-4.2(m)；3.74(m)；3.62(m)；2.63(m)；2.49(q)；1.48(m)；1.38(m)；0.94(t)；0.86(d)；0.83(d).
实施例7
N-[1-(1-金刚烷基甲基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲
在20℃搅拌0.134克中间体22和0.020克80％的油悬浮NaH在5毫升无水DMF中的混合物15分钟，然后加入0.052克2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐，在80℃加热得到的混合物4小时。将此悬浮液冷却至23℃，用50毫升醋酸乙酯和50毫升饱和NaHCO3溶液稀释，收集有机相，用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用闪色谱(用EA-MeOH 9∶1洗脱)提纯0.16克残渣，得到0.13克白色固体状标题化合物。M.p.150-21°.T.I.c.EA-MeOH(9∶1)，Rf0.31.IR：3400(NH)，1697和1666(C＝O)，cm-1；1H-NMR：7.66-7.41(m)；7.40-7.20(m)；7.07(m)；6.50(bs)；6.08(d)；5.10(d)；4.39(d)；4.11-3.79(m)；3.23(d)；2.9-2.66(m)；2.33(s)；1.83(m)；1.66-1.40(m)；1.24(m).
实施例8
N-[1-(1-金刚烷基甲基)-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲
在20℃搅拌0.103克中间体22和0.017克80％的油悬浮NaH在5毫升无水DMF中的混合物15分钟，然后加入0.043克3-(二甲基氨基)丙基氯盐酸盐，在80℃将得到的混合物加热4小时。将此悬浮液冷却至23℃，用50毫升醋酸乙酯和50毫升饱和NaHCO3溶液稀释，收集有机相，用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用闪色谱(用EA-MeOH 9∶1洗脱)提纯0.12克残渣，得到0.09克白色固体状标题化合物。M.p.138-40°.T.I.c.DCM-MeOH(9∶1)，Rf0.24.IR：3315(NH)，1699和1639(C＝O)，1610(C＝C)cm-1；1H-NMR：7.52-7.24(m)；；7.04(t)；6.87(bs)；6.27(d)；5.09(d)；4.39(d)；4.08-3.80(m)；3.24(d)；2.45(m)；2.28(s)；2.2-2.0(m)；1.98-1.70(m)；1.6-1.2(m).
实施例9
N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲
在0.16克中间体28于7毫升乙腈中的溶液里加入0.041毫升异氰酸苯酯。在23℃搅拌反应混合物30分钟，然后在真空下浓缩。用二乙基醚研制残渣，得到0.1克白色固体状标题化合物。M.p.188-190°.T.I.c.CH-EA 1∶1，Rf0.18.IR：3317(NH)，1699和1666(C＝O)cm-1；1H-NMR：7.80(m)；7.5-7.2(m)；7.05(t)；6.81(s)；6.24(d)；5.12(d)；4.39(d)；4.14(m)；3.9-3.6(m)；3.23(d)；2.94-2.76(m)；1.83(s)；1.7-1.1(m).
实施例10
N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲
在0.1克中间体31在7毫升二氯甲烷中的溶液里加入0.026毫升异氰酸苯酯。在23℃搅拌反应混合物30分钟，然后在真空下浓缩。用二乙基醚研制残渣，得到0.08克白色固体状标题化合物。M.p.155-160°.T.I.c.EA-MeOH 10∶1，Rf0.43.IR：3200(NH)，1695和1664(C＝O)cm-1；1H-NMR：7.65(m)；7.4-7.28(m)；7.03(t)；6.91(s)；6.31(d)；5.11(d)；4.38(d)；4.15(m)；3.88(m)；3.22(d)；2.94(m)；2.66-2.54(m)；1.86-1.76(m)；1.58(d)；1.46(d)；1.25(d)；1.20(d).
实施例11
N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲，异构体1和异构体2
方法A：
通过制备HPLC(Pirkle D-DNBPGC 25×2.4厘米，用二氯甲烷-异丙醇93/7 v/v作洗脱剂)将实施例9的化合物解析为纯对映体(异构体1和异构体2)：
标题化合物异构体1
保留时间tr＝5.2分，αD＝-50.0(CHCl3)。
标题化合物异构体2
保留时间tr＝7.8分，αD＝+42.0(CHCl3)。方法B：
在0.102克方法A得到的中间体57在5毫升无水乙腈中的溶液中加入0.049毫升异氰酸苯酯，在23℃将混合物搅拌5分钟。过滤掉固体，用乙腈洗涤，用EE-CH 1∶1研制，得到0.094克白色固体状标题化合物(异构体1)。T.I.c.(EA-CH 1∶1)Rf＝0.30，HPLC：e.e.＝94％.αD＝-40°.M.p.：157-159℃.1H-NMR：7.80(m)，7.44-7.24(m)，7.05(m)，6.75(bs)，6.21(bd)，5.12(d)，4.39(d)，4.14(m)，3.78(m)，3.75(m)，3.22(d)，2.93(m)，2.75(m)，2.57(m)，1.83(m)1.64-1.18(m).IR：3400(N-H)，1699，1668，1641(C＝O).
实施例12
N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[(3-羟基-2(R)氨基)丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲盐酸盐
在20℃将0.34克外消旋中间体35在50毫升预先用HCl饱和的甲醇中的溶液搅拌4小时，在真空下浓缩反应混合物，溶于二乙基醚，再用甲醇/二乙基醚结晶，得到0.175克白色固体状外消旋标题化合物。M.p.＞240°dec.IR：3440-2500(NH，OH，NH3+)，1697和1684(C＝O)，cm-1；1H-NMR：9.20(bs)；8.36(bs)；8.09(bs)；7.74(m)；7.46(m)；7.33(m)；7.21(m)；6.90(m)；6.90(m)；5.69(t)；5.41(t)；4.92(d)；4.21(m)；4.04-3.82(m)；3.82-3.56(m)；3.40(m)；1.79(m)；1.64-1.08(m).
实施例13
N-[1-(环己基甲基)-2，4-二氧代-5-[(2-二乙基氨基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲
在0.057克中间体39在2毫升无水乙腈的溶液中加入0.018毫升异氰酸苯酯。在23℃将反应混合物搅拌30分钟，然后过滤得到0.05克白色固体状标题化合物。M.p.186-188°.T.I.c.DCM-MeOH 9∶1，Rf0.8.IR：3400(NH)，1699，1666 and 1641(C-O)cm-1；1H.
实施例14
N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲
在0.091克中间体44于4毫升乙腈的溶液中加入0.23毫升异氰酸苯酯，在23℃将混合物搅拌30分钟。在真空下浓缩该混合物，用闪色谱(用DCM洗脱)提纯残渣，然后用汽油研制得到0.074克白色固体状标题化合物。T.I.c.CH-EA(1∶1)Rf0.37。 IR(液体石蜡)：3327(NH)，1695-1660(CO)cm-1。
使用Pirkle D-DNBPGC5柱子(25厘米×2厘米内径)、流速1.0毫升/分，在235纳米(UV检出器)及用DCM-IPA 93∶7 v/v洗脱，用手性HPLC将实施例14的化合物分离为其对映体(异构体1和异构体2)。
异构体1(0.048克)：白色固体，HPLC：保留时间4.4分钟，对映体过量100％，IR(液体石蜡)：3327(NH)，1695-1660(CO)cm-1。
异构体2(0.045克)：白色固体，HPLC：保留时间6.0分钟，对映体过量96％，αD＝+31.3。IR(液体石蜡)：3327(NH)，1695-1660(CO)cm-1。
实施例15
N-[1-(3-甲基-1-丁基)]-2，4-二氧代-5-[2-(4-吗啉代)乙基)]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-氯苯基)脲
在0.05克中间体47在2毫升乙腈的溶剂中加入0.019毫升异氰酸4-氯苯酯。在23℃搅拌反应混合物30分钟，然后在真空下蒸去溶剂。用二乙基醚研制残渣，得到0.046克白色固体状标题化合物。M.p 210-2℃.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.53.IR：1693-1641(C＝O)cm-1；
实施例16
N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-三氟甲基)苯基脲
在0.090克中间体47在2毫升无水乙腈的溶液中加入0.021毫升异氰酸4-三氟甲基苯酯。过滤出固体，用二乙基醚洗涤，得到0.06克白色固体状标题化合物。T.I.c.(EA/MeOH 19∶1)Rf＝0.65，M.p.：208-210 °.
实施例17
N-{2，4-二氧代-1-[2-(六亚甲基亚胺基)乙基]-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基}-N′-(3-甲苯基)脲
在0.154克中间体50在7毫升乙腈的溶液中加入0.040毫升异氰酸3-甲苯酯。在23℃搅拌混合物10分钟，然后过滤出固体，烘干，得到0.130克白色固体状标题化合物。M.p 120-1°.T.I.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.53.IR：1703，1643(C＝O)cm-1；
实施例18
(-)[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基}-N′-苯基脲盐酸盐
将0.89克实施例11的异构体1溶于15毫升已经被气体HCl饱和的甲醇中，在0℃搅拌混合物2小时。在真空下浓缩该混合物，先用二氯甲烷，再用二乙基醚共蒸发。用二乙基醚研制残渣，得到0.065克白色固体状标题化合物。M.p.260-3°.T.I.c.，(EA-MeOH 9∶1)Rf0.66.IR(CHCl3)：3300-2500(NH)；1701，1666(C＝O)；1599(C＝C)cm-1.1H-NMR：13.2(b)；7.56(m)；7.45-7.20(m)；7.06(m)；6.44(bd)；5.03(d)；4.51(m)；4.36(d)；4.20(m)；3.98(m)；3.52(m)；3.22(d)；3.01(m)；1.85(m)；1.70-1.10(m).
药剂实施例胶囊或片剂
                            毫克/剂形
活性成分                       0.1
聚乙二醇                       15.0
乳糖                           52.4
淀粉                           30.0
硬脂酸镁                       0.5
二氧化硅                       1.0
月桂基硫酸钠                   1.0
                               100.0
活性成分分散在与聚乙二醇在一起的溶剂(如乙醇)中。溶剂被除去。将这样得到的粉末与其它赋形剂掺混。掺混物可用来装入明胶胶囊或用适当的冲模压片。可用常用的技术和材料将片剂涂上糖衣。
活性成分                       0.1
聚乙烯基吡咯烷酮               15.4
乳糖                           74.0
加氢植物油                     3.0
二氧化硅                       1.0
月桂基硫酸钠                   1.5
Crospovidone                   5.0
                               100.0
将活性成分与聚乙烯基吡咯烷酮一起分散在适当的溶剂(如乙醇)中。将溶液喷在乳糖上，除去溶剂。将得到的粉与其它赋形剂掺混。掺混物用来装入明胶胶囊中或用适当的冲模压片。可用常用的技术和材料将片剂涂上糖衣。口服液
活性成分         70～100微克/剂
乙醇             5～15％
糖精钠           0.1～1％
丙二醇           10～100％
纯水             适量至100％
包装：塑料瓶、玻璃瓶或其它适当的包装注射剂
活性成分            0.1～100微克
磷酸钠              1.50毫克/毫升
NaOH                适量至所需pH(3～9)
丙二醇              10～500毫克/毫升
注射用水            适量至0.5～10毫升
包装：带有橡胶塞的玻璃瓶(安瓿、长形瓶、注射器)，带有塑料/金属封盖(只用于长形瓶)或其它适当的包装。可在容器内顶部空间充入惰性气体(如氮气)。CCK受体结合
使用G Dal Forno等人在J.Pharmacol.Exp & Ther.261-1056～1063中叙述的方法测定本发明化合物与CCK-A受体(胰腺测定)和CCK-B受体(豚鼠皮质测定)的结合能力。对本发明代表性化合物测定的pKi值如下：化合物实施例号                pKi
                 CCK-A            CCK-B1                 6.17             8.542                 5.69             8.173                 5.48             8.334                 5.29             8.105                 5.08             8.136                 5.39             8.807                 5.49             8.898                 4.69             8.449                 5.69             9.2410                5.02             8.9811(异构体1)       5.69             9.6712                5.04             8.1813                5.82             8.9914                5.88             8.3615                5.99             8.7116                5.83             8.4417                5.08             8.7
本发明的化合物是基本无毒的，是可用于治疗的剂量。比如当实施例18的化合物或其相应的自由碱(实施例11)以使该化合物能显示出抗焦虑效果的剂量，给鼠口服时，没有观察到不适的效果。

Claims (18)

1.通式(I)的化合物及其药物可接受的盐，或者其代谢不稳定的酯：
Figure A9419328300021
其中：
R1代表苯基、C3-7环烷基、C7-11桥联环烷基或C1-6烷基，这里的烷基都可被羟基、苯基、C1-6烷氧羰基、C3-7环烷基或C7-11桥联环烷基取代；
R2代表可任选地被1个或2个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(CH2)nR4或O(CH2)pR4(这里R4代表羟基、C1-4烷氧基、CO2R5或NR6R7；n为0或1；p是1至4的整数)等取代基取代的苯基；
R3代表基团AlkNR8R9；
R5代表氢或C1-4烷基；
R6代表氢或C1-4烷基；
R7代表氢、C1-4烷基、酰基或被1个或多个羟基、羧基和/或氨基取代的C2-6烷基，或者R6及R7与和它们相联的氮原子一起构成一个饱和的5～7元杂环，该杂环含有另外一个选自氧、硫或氮而且/或者被1或2个C1-4烷基或羟基取代的杂原子。
R8和R9独立地代表氢、C1-4烷基或被1个或多个羟基、羧基和/或氨基取代的C2-6烷基，或者R8和R9与和它们相联的氮原子一起构成一个饱和的5～7元杂环，该杂环还含有另外一个选自氧、硫或氮，而且/或者被1或2个C1-4烷基或羟基取代的杂原子；Alk代表一个可任选被羟基取代的直链或支链的C2-6亚烷基链；
R10代表氢或卤原子；m是0、1或2；
X是氧或NH。
2.如权利要求1的化合物，其中X是NH。
3.如权利要求1或2的化合物，其中R1代表苯基、环己基甲基、3-甲基丁基或1-金刚烷基甲基。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1代表1-金刚烷基甲基。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2代表苯基或由1个或2个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基或甲硫基的基团取代的苯基。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2代表苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基或者4-甲氧基苯基。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中Alk代表亚乙基、亚丙基或2-羟甲基亚乙基。
8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中NR8R9代表氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、吗啉代、吡咯烷基、哌啶基或六亚甲基亚胺基。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中R3代表吗啉代乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙基、氨基丙基、2-羟甲基-2-氨基乙基。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R3代表吗啉代乙基。
11.如权利要求1至10中任一项的化合物，其中R10代表氢。
12.(-)[1-(1-金刚烷基甲基)]-2，4-二氧代-5-[2-(N-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基}-N′-苯基脲及其生理可接受的盐。
13.化合物：N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；
N-[1-(1-金刚烷基甲基)2，4-二氧代-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-氟苯基)脲；
N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；
N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；
N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯并脲；
N-[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲；
N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲；
N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-羟苯基)脲；
N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；
N-[5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1-(3-甲基-1-丁基)]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-N′-(4-氟苯基)脲；
N-[(1-金刚烷基甲基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；
N-[1-(1-金刚烷基)甲基-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；
N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[3-羟基-2(R)-氨基丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲盐酸盐；
N-[1-(1-环己基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(二乙基氨基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；
N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-7-氟-5-[2-(4-吗啉代)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；
N-[1-(3-甲基-1-丁基)]-2，4-二氧代-5-[2-(4-吗啉代)乙基)]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-氯苯基)脲；
N-[2，4-二氧代-1-(3-甲基丁基-1-基)-5-[2-(4-吗啉代)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂-3-基]-N′-(4-三氟甲基)苯基脲；
N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2，4-二氧代-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基]-N′-苯基脲；
N-[2，4-二氧代-1-[2-(六亚甲基亚胺基)乙基]-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并二氮杂-3-基}-N′-(3-甲苯基)脲。
14.如权利要求1至13中任一项，用于治疗的化合物。
15.如权利要求1至13中任一项的化合物，在用于治疗那些改变促胃酸激素或CCK就有治疗效果的疾病使用的药物合成过程中的应用。
16.含有如权利要求1至13中任一项的化合物，同时混有一种或多种生物学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
17.包括人在内的哺乳类动物，对于那些改变促胃酸激素和/或CCK的作用就有治疗效果的疾病的治疗方法，它包括给入有效量的如权利要求1至13中任意一项的化合物。
18.如权利要求1所定义的化合物的制造方法，这包括：
(a)将式(II)的化合物与胺(III)NH2R2反应，这里R1、R3、R10和m的定义如式(I)中的定义，Y代表一个基团NHCOR11，其中R11是任选取代的苯氧基或1-咪唑基：
Figure A9419328300071
(b)将式(IV)的化合物与式(V)的异氰酸酯或式(VI)的酰氯反应：
                O＝C＝NR2(V)
                CICO(X)R2  (VI)
(c)式(XI)的化合物与烷基化试剂R8R9N Alk L反应，这里R8、R9和Alk如式(I)中所定义，L是一个离去基：
Figure A9419328300082
(d)式(XIX)的化合物(其中R11、R2、R10、m、Alk和X如式(I)中所定义，L是一个离去基)与胺R8 aR9 bNH反应，这里R8 a和R9 b分别有如R8和R9的定义，或者R8 a和/或R9 b是氮保护基，以后如有必要可按如下一种或几种方法处理得到的化合物：(i)除去1个或几个保护基；(ii)将本发明的一种化合物转化为本发明的另一种化合物；(iii)将式(I)的化合物转变为其酸加合盐。
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