RU2702359C1 - Способ получения 2,2,4-триалкил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинов - Google Patents
Способ получения 2,2,4-триалкил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2702359C1 RU2702359C1 RU2019117407A RU2019117407A RU2702359C1 RU 2702359 C1 RU2702359 C1 RU 2702359C1 RU 2019117407 A RU2019117407 A RU 2019117407A RU 2019117407 A RU2019117407 A RU 2019117407A RU 2702359 C1 RU2702359 C1 RU 2702359C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylenediamine
- reaction
- benzodiazepines
- catalyst
- synthesis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 1,5-бензодиазепинов, указанной ниже формулы, в которой R=Me или Et, путем каталитической гетероциклизации о-фенилендиамина с кетонами (ацетон, бутан-2-он), характеризующемуся тем, что в качестве катализатора используют аморфный мезопористый алюмосиликат ASM в количестве 5-30% мас. по отношению к исходной смеси реагентов и реакцию проводят при 25-80°С в течение 5 ч в растворе метанола, мольное соотношение о-фенилендиамин : кетон = 1:1-5. Технический результат: разработан новый способ получения 1,5-бензодиазепинов, позволяющий упростить и удешевить синтез производных. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.
Description
Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения 1,5-бензодиазепинов общей формулы:
Производные 1,5-бензодиазепина (БДА) относятся к классу важных азотсодержащих гетероциклов с широким спектром биологической активности. Они нашли применение в качестве психотропных [Aastha Р, Navneet K, Anushu A, Pratima S, Dharma K. 1,5-Benzodiazepines: Overview of properties and synthetic aspects. Res J Chem Sci. 2013; 3:90-103], противосудорожных [Salve PS, Mali DS. 1,5-benzodiazepine: A versatile pharmacophore. Int J Pharma Bio Sci. 2013; 43(11):345-370], противоэпилептических [Bariwal JB, Upadhyay KD, Manvar AT, Trivedi JC, Singh JS, Jain KS et al. Eur J Med Chem. 2008; 43(11):2279-2290], противораковых [Chen Y, Le V, Xu X, Shao X, Liu J, Li Z. Bioorg Med Chem Lett 2014; 24(16):3948-3951], противовирусных [Ilango SS, Remya PU, Ponnuswamy S.. Indian J Chem. 2013; 52B:136-140], противогрибковых, антибактериальных [Kumaraswamy MN, Vaidya VP, Chandrashekhar C, Parthima-Mathias DA, Shivakumar H, Mahadevan KM. International Journal of pharmaceutical, chemical and biological Sciences. 2013; 3(2):281-287], обезболивающих, противовоспалительных, жаропонижающих и противоязвенных средств [Nikas Р, Gatta Е, Cupello A, Di Braccio М, Grossi G, Pellistri F et al. Neuroscience. 2013; 243:158-164]. Кроме того, производные 1H-1,5-бензодиазепинов используются в качестве красителей для акриловых волокон [Harris, R.С.; Straley, J.М. U.S. Pat. 1,537,757, 1968].
Одним из основных методов синтеза производных БДА является конденсация 1,2-фенилендиамина с α,β-ненасыщенными карбонильными соединениями, кетонами, β-галокетонами. Реакция катализируется различными гомогенными катализаторами, например, BF3 ⋅OEt2 [Herbert, J. A.L.; Suschitzky, H. J Chem. Soc, Perkin Trans 1 1974, 2657], NaBH4 [Morales, H.R.; Bulbarela, A.; Contreras, R. Heterocycles 1986, 24, 135], Ga(OTf)3 [Pan, X.-Q.; Zou, J.-P.; Hauang, Z.-H.; Zhang, W. Tetrahedron Lett 2008, 49, 5302], L-пролином [Sivamurugan, V.; Deepa, K.; Palanichamy, M.; Murugesan, V. Synth Commun. 2004, 34, 3833], молекулярным йодом [Chen, W.Y.; Lu, J. Synlett. 2005, 1337], уксусной кислотой в условиях микроволнового излучения [Minothora, P.; Julia, S.S.; Constantinos, А.Т. Tetrahedron Lett 2002, 43, 1755], ионных жидкостей [Jarikote, D.V.; Siddiqui, S.A.; Rajagopal, R.; Thomas, D.; Lahotiands, R.J.; Srinivasan, K.V. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1835]. Многие из этих способов характеризуются длительным временем реакции, образованием побочных продуктов, жесткими условиями реакции, низким выходом и многостадийной процедурой отделения катализатора и выделения продукта.
Для разработки новых эффективных способов синтеза бензодиазепинов более перспективно использовать гетерогенные катализаторы.
Один из примеров гетерогенно-каталитического осуществления циклоконденсации 1,2-фенилендиамина с карбонильными соединениями описан в [Raquel G. Jacob, Catia' S. Radatz, Mariele B. Rodrigues, Diego Alves, Gelson Perin,1 Eder J. Lenardao, and Lucielli Savegnago// Heteroatom Chem. V. 22, N 2, p. 180-185, 2011]. Авторы синтезировали производные БДА реакцией о-фенилендиамина с алкил-, арил- и циклическими кетонами в присутствии катализатора SiO2/ZnCl2 (схема 1), без растворителя при комнатной температуре или при микроволновом облучении (мощность облучения - 200 Вт) и 50°С. Мольное соотношение кетон : фенилендиамин = 2,5:1, количество катализатора - 30%. Выход бензодиазепинов составлял 79-95%.
Схема 1
К основным недостаткам данного метода можно отнести использование специального оборудования для микроволнового облучения и большой избыток катализатора.
В работе [
A., Hell, Z., & Potor, A. A simple environmentally-friendly method for the selective synthesis of 1,5-benzodiazepine derivatives using zeolite catalyst. Catalysis Letters, 2005, V. 105. N 3-4, 229-232.] 1,5-бензодиазепин 1 получали реакцией фенилендиамина с ацетоном в присутствии природного алюмосиликата Е4а с выходом до 97%. Алюмосиликат Е4а представляет собой обработанный кислотой природный цеолит Е4 с узкими порами. Реакцию проводили при кипении реакционной массы в растворе этанола или ксилола в течение 2-6 ч. Катализатор использовали в большом количестве (380% в расчете на о-фенилендиамин), что значительно ухудшает показатели эффективности способа. Кроме того, природные алюмосиликаты отличаются нестабильностью минералогического и химического состава, пористой структуры, показателей прочности, термостойкости и др. важных характеристик. Природные цеолиты, кроме основного минерала, содержат еще сопутствующие материалы, такие, как песок, глина, кварц. Состав и количество катионов металлов, присутствующих в них, могут существенно отличаться.
Циклоконденсация о-фенилендиамина и ацетона в присутствии природного цеолита TNZ описана в [Maulidan Firdaus, Meyta Dyah Prameswari. Synthesis of 2,2,4-Trimethyl-2,3-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine using Treated Natural Zeolite Catalyst // Bulletin of Chemical Reaction Engineering & Catalysis. 2019. 14 (1), p. 9-16]. Цеолит предварительно обрабатывали раствором соляной кислоты при 50°С в течение 1 ч с последующим выдерживанием в растворе хлорида аммония в течение 5 дней. Количество катализатора в опытах изменяли от 15% до 60% мас., мольное соотношение фенилендиамин : ацетон составляло 1;4, температура реакции 50°С. Бензодиазепин 1 получали с выходом 73%.
Недостатками данного метода являются недостаточно высокий выход бензодиазепина, сложная многостадийная обработка катализатора, нестабильность состава природных цеолитов.
Предложен способ [Sheikh Abdul Majid, Waheed Ahmad Khanday, and Radha Tomar / Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2012. Volume 2012, P. 1-5] синтеза бензодиазепинов реакцией о-фенилендиамина и циклических или ациклических кетонов в присутствии цеолита Н-МСМ-22. Реакцию проводили при комнатной температуре в растворе ацетонитрила в течение 1 -3 ч. Выход 1.5-бензодиазепина 1, образующегося при взаимодействии о-фенилендиамина с ацетоном - 30-88%). Максимальные выходы получены при использовании катализатора в количестве 80% мас. в расчете на реакционную массу.
Недостатками данного метода являются недостаточно высокий выход бензодиазепина, большой избыток катализатора.
Авторами [Mahmood Tajbakhsh, Majid М. Heravi, Bagher Mohajerani, Amir N. Ahmadi / Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. 2006 V. 247. N1-2. P. 213-215] разработан метод циклоконденсации о-фенилендиамина и ацетона с образованием БДА 1 в присутствии природного цеолита гейландита HEU (Si/Al=5) и синтетических цеолитов H-ZSM-5 (Si/Al=28) и H-Y (Si/Al=2,5). Мольное соотношение реагентов - фенилендиамин : кетон = 1:4, реакцию проводили в течение 3-7 ч при кипячении при 50-55°С. Выход БДА 1 на цеолите HEU составляет 81%, на цеолите H-Y - 82%, на цеолите Н-ZSM-5 - 52%. При взаимодействии о-фенилендиамина с 2-бутаноном получали БДА 2 с выходом 79% (цеолит H-Y) и 77% (цеолит HEU).
К недостаткам данного метода можно отнести небольшой выход целевого продукта.
Авторы [Mariappan Jeganathan
and Kasi Pitchumani. Solvent-Free Syntheses of 1,5-Benzodiazepines Using HY Zeolite as a Green Solid Acid Catalyst. ACS Sustainable Chem. Eng., 2014, 2 (5), pp 1169-1176] синтезировали 1.5-бензодиазепины реакцией фенилендиамина и его производных с кетонами в присутствии цеолита H-Y при 50-75°С без растворителя с выходами 75-93%.
Единственный пример применения мезопористого катализатора для синтеза 1.5-бензодиазепинов приведен в [K. Sucheta, В. Vittal Rao. Microwave induced solvent-free synthesis of substituted 1,5-benzodiazepine derivates. // Indian J. of Chem. 2005. Vol. 44В, р, 2152-2154]. Авторы синтезировали бензодиазепины взаимодействием о-фенилендиамина с производными хинолинонов в присутствии мезопористого материала МСМ-41 как под действием микроволнового излучения, так и без него. В первом случае использовали порошкообразную смесь мезопористого материала МСМ-41 с силикагелем, время реакции составляло 5-10 мин. Выход продуктов реакции достигает 90-98%. Во втором случае реакцию осуществляли в растворе этанола при кипении в течение 8 ч. Выход бензодиазепинов составляет 50-63%.
К недостаткам способа можно отнести высокую стоимость мезопористого материала МСМ-41, при синтезе которого используют большие количества дорогих темплатов.
Задачей настоящего изобретения является разработка простого селективного гетерогенно-каталитического способа синтеза 2,2,4-триалкил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинов 1,2.
Решение этой задачи достигается тем, что синтез 1,5-бензодиазепинов (1,2) осуществляют реакцией о-фенилендиамина с кетоном (ацетон, бутан-2-он) в присутствии аморфного мезопористого алюмосиликата ASM.
Реакцию проводят в присутствии 5-30% мас. катализатора (ASM) при 25-80°С в растворе метанола в течение 5 ч при мольном соотношении о-фенилендиамин : кетон = 1:1-5.
Конверсия о-фенилендиамина составляет 79-98%. Основным продуктом реакции является 1,5-бензодиазепин (1,2), образующийся с селективностью до 100% (схема 2).
Схема 2
Мезопористый алюмосиликат ASM (Si/Al=40 и 100), получен двухстадийным золь-гель синтезом при переменном рН из простых и доступных соединений: в качестве источников кремния использовали тетраэтилортосиликат (ТЭОС, 98%, Acros Organics), в качестве источника алюминия - (Al(NO3)3⋅9H2O, 99%, Merck), в качестве растворителя применяли этиловый спирт (98%). Темплаты при синтезе алюмосиликата ASM не применяют.
Применение мезопористого алюмосиликата ASM в реакциях синтеза производных бензодиазепина из 1,2-фенилендиамина и кетонов неизвестно.
Использование предлагаемого способа имеет следующие преимущества перед известными:
1. Не требуется использование дорогостоящих и сложных в приготовлении катализаторов.
2. Не требуется использование дорогостоящего оборудования, в том числе микроволнового излучения.
3. Мезопористый алюмосиликат ASM позволяет эффективно, с высокой конверсией фенилендиамина селективно синтезировать 1,5-бензодиазепины.
Предлагаемый способ синтеза 1,5-бензодиазепинов осуществляют следующим образом.
Используют о-фенилендиамин и кетоны (ацетон, бутан-2-он).
В качестве катализатора используют аморфный мезопористый алюмосиликат ASM, синтезированный по методу, приведенному в [Аглиуллин М.Р., Григорьева Н.Г., Данилова И.Г., Магаев О.В., Водянкина O.B. // Кинетика и катализ. 2015. Т. 56. №4. С .507. Agliullin M.R., Danilova I.G., Faizullin A.V., Amarantov S.V., Bubennov S.V., Prosochkina T.R., 
N.G., Paukshtis E.A., Kutepov B.I. // Micropor. Mesopor. Mat. 2016. V. 230. P. 118]. Образец ASM характеризуется узким распределением мезопор от 2 до 5 нм с объемом 0.70 см3/г.
Реакцию взаимодействия о-фенилендиамина и кетонов (ацетона, бутан-2-она) проводят в автоклавах с перемешиванием. В автоклав загружают о-фенилендиамин, кетон (ацетон или бутан-2-он), катализатор и растворитель-метанол, герметично закрывают и помещают в термостатируемый шкаф, где автоклав непрерывно вращается при выбранной температуре. По окончании реакции реакционную массу охлаждают, отфильтровывают от нее катализатор. Состав продукта анализируют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Условия ВЭЖХ-анализа: хроматограф Shimadzu LC-20AT, пламенно-ионизационный детектор, Колонка - Agilent С18 (4,6*250 мм), элюент - CH3CN:H2O/80:20, скорость подачи элюента - 1 мл/мин.
Идентификацию продуктов реакции осуществляли с помощью 1D и 2D методик ЯМР 1H и 13С спектроскопии, рентгеноструктурного анализа для соединения (1,2), их брутто-состав подтвержден регистрацией пика молекулярного иона в ГХ-МС спектре.
Изобретение иллюстрируется следующим примером:
Пример 1. В автоклав загружают 0.1 г (0,93 ммоль) о-фенилендиамина, затем 0,35 мл (4,8 ммоль) ацетона, 1 мл метанола и 0,04 г (10% мас. в расчете на исходную смесь) катализатора ASM (Si/Al=40), автоклав герметично закрывают и помещают в термостатируемый шкаф. Реакцию проводят при температуре 55°С, 5 ч при непрерывном вращении автоклава. После окончания реакции реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают от нее катализатор и хроматографируют на колонке (SiO2, элюент гексан → смесь гексан-этилацетат). Конверсия 1,2-фенилендиамина 90%, селективность образования 1,5-бензодиазепина (1) 98%.
Пример 2. В автоклав загружают 0,1 г (0,93 ммоль) о-фенилендиамина, затем 0,4 мл (4,5 ммоль) бутан-2-она, 1 мл метанола и 0,04 г (10% мас. в расчете на исходную смесь) катализатора ASM (Si/Al=40), автоклав герметично закрывают и помещают в термостатируемый шкаф. Реакцию проводят при температуре 80°С, 5 ч при непрерывном вращении автоклава. После окончания реакции реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают катализатор и хроматографируют на колонке (SiO2, элюент гексан → смесь гексан-этилацетат). Конверсия 1,2-фенилендиамина 98%, селективность образования 1,5-бензодиазепина (2) 86%.
Другие примеры осуществления способа приведены в таблице.
Claims (4)
1. Способ каталитического получения 2,2,4-триалкил-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепинов общей формулы
взаимодействием о-фенилендиамина с кетонами в присутствии мезопористого материала, отличающийся тем, что в качестве мезопористого материала используют аморфный мезопористый алюмосиликат ASM в количестве 5-30% маc. по отношению к исходной смеси реагентов, реакцию проводят при мольном соотношении о-фенилендиамин : кетон = 1:1-5 в автоклаве при 25-80°С в течение 5 ч в растворе метанола.
2. Способ по п. 1, в котором в качестве кетона используют ацетон или бутан-2-он.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019117407A RU2702359C1 (ru) | 2019-06-04 | 2019-06-04 | Способ получения 2,2,4-триалкил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019117407A RU2702359C1 (ru) | 2019-06-04 | 2019-06-04 | Способ получения 2,2,4-триалкил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинов |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2702359C1 true RU2702359C1 (ru) | 2019-10-08 |
Family
ID=68170770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019117407A RU2702359C1 (ru) | 2019-06-04 | 2019-06-04 | Способ получения 2,2,4-триалкил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2702359C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978227A (en) * | 1975-04-28 | 1976-08-31 | Stauffer Chemical Company | 5-furoyl-2,2,4-trimethyl-1,4-dihydro-1h-1,5-benzodiazepine as an anti-inflammatory agent |
| RU2135485C1 (ru) * | 1993-07-20 | 1999-08-27 | Глаксо СпА | Производные 1,5-бензодиазепина и содержащий их фармацевтический состав |
| US20110201601A1 (en) * | 2008-06-17 | 2011-08-18 | Commissar. A L'energ. Atom. Et Aux Energ. Altern. | Inhibitors of the shiga toxins trafficking through the retrograde pathway |
-
2019
- 2019-06-04 RU RU2019117407A patent/RU2702359C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978227A (en) * | 1975-04-28 | 1976-08-31 | Stauffer Chemical Company | 5-furoyl-2,2,4-trimethyl-1,4-dihydro-1h-1,5-benzodiazepine as an anti-inflammatory agent |
| RU2135485C1 (ru) * | 1993-07-20 | 1999-08-27 | Глаксо СпА | Производные 1,5-бензодиазепина и содержащий их фармацевтический состав |
| US20110201601A1 (en) * | 2008-06-17 | 2011-08-18 | Commissar. A L'energ. Atom. Et Aux Energ. Altern. | Inhibitors of the shiga toxins trafficking through the retrograde pathway |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wiseman | Bredt's rule. Bicyclo [3.3. 1] non-1-ene | |
| Padwa et al. | photochemical transformations of small ring heterocyclic compounds. XLII. Photochemical reorganizations in the 1, 3-diazabicyclo [3.1. 0] hex-3-ene system | |
| Kumar et al. | Condensation of propargylic alcohols with N-methylcarbazole and carbazole in [bmim] PF6 ionic liquid; synthesis of novel dipropargylic carbazoles using TfOH or Bi (NO3) 3· 5H2O as catalyst | |
| RU2702359C1 (ru) | Способ получения 2,2,4-триалкил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинов | |
| Piltan et al. | Tandem synthesis of functionalized hexaalkyl benzoisoquinolinopyrrolonaphthyridine-hexacarboxylate, via isoquinoline based multi-component reaction | |
| Roy et al. | Tailor-made chiral pyranopyrans based on glucose and galactose and studies on self-assembly of some crystals and low molecular weight organogel (LMOG) | |
| Kometani et al. | An efficient synthetic route to (.+-.)-nanaomycin A | |
| Oparina et al. | Metal-and Solvent-free Synthesis of Functionalized Dihydrooxazolo [3, 2-a] indoles by One-Pot Tandem Assembly of 3H-Indoles and Propargylic Alcohols | |
| Reddy et al. | Modification of photochemical reactivity by cyclodextrin: difference in photobehavior between short-chain and long-chain benzoin alkyl ethers: conformational effect | |
| Alvarez‐Dorta et al. | Photochemistry of α‐Diketones in Carbohydrates: Anomalous Norrish Type II Photoelimination and Norrish–Yang Photocyclization Promoted by the Internal Carbonyl Group | |
| RU2702358C1 (ru) | Способ получения 2,2,4-триалкил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинов | |
| Behr et al. | Chiral N-dienyl-L-pyroglutamic esters in asymmetric hetero-Diels-Alder reactions with acylnitroso dienophiles | |
| Pollart et al. | Generation of (Trimethylsiloxy)(phenylethynyl) ketene and (Trimethylsiloxy) cyanoketene and Their Reactions with Some Alkynes | |
| Tsui et al. | Thermal. alpha.-deoxysilylation of N, O-bis (trimethylsilyl)-N-phenylhydroxylamine | |
| Daştan et al. | Bromination of naphthalene and derivatives: High temperature bromination XI | |
| Anderson et al. | The reaction between 2, 3-dihydrofuran and dihalocarbenes: An attempted 2h-pyran synthesis | |
| Toda et al. | General method for synthesis of erythrinan and homoerythrinan alkaloids (1): synthesis of a cycloerythrinan, as a key intermediate to erythrina alkaloids, by Pummerer-type reaction | |
| Lemus et al. | Lewis acid catalyzed enlargement of cyclic β‐alkoxyenals and one‐pot synthesis of polyfunctional enoxysilanes derived from aucubin with trimethylsilyldiazomethane | |
| Kuchkova et al. | Synthesis of 12-amino-11-dihomodrimane sesquiterpenoids from norambreinolide | |
| Zhao et al. | A stable and persistent bisketene: 2, 3-bis (trimethylsilyl)-1, 3-butadiene-1, 4-dione | |
| Becker et al. | Photochemical reactions of bicyclo [2.2. 2] octadienones | |
| Keglevich et al. | 2, 4, 6‐Trialkylphenyl‐2H‐phospholes from slightly aromatic 1H‐phospholes and their use in [4+ 2] cycloaddition reactions | |
| Caine et al. | Photochemical rearrangements of bicyclic 6/5-fused cross-conjugated cyclohexadienones and related compounds | |
| Wensley et al. | Synthetic studies of spiroketal enol ethers: an unexpected oxidation by Martin’s sulfurane | |
| Stremski et al. | Synthesis and Spectral Characterization of New Salvadoricine Analogues |