HU222439B1 - 1,5-Benzodiazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Abstract

A találmány új (I) általános képletű 1,5-benzodiazepin-származékokra,ezek előállítására, és ilyen vegyületeket tartal- mazó – a CCK és/vagygasztrin vonatkozásában antagonista hatású – gyógyászatikészítményekre vonatkozik. Az (I) általános képletben R1 jelentésefenil-, cikloalkil-, áthidalt cikloalkil- vagy olyan alkilcsoport,amely adott esetben szubsztituálva van hid- roxi-, fenil-, azalkoxirészben alkoxi-karbonil-, cikloalkil- vagy áthidaltcikloalkilcsoporttal; R2 jelentése egy vagy kettő szubsztituensseladott esetben szubsztituált fenilcsoport, és a szubsztituensekhalogénatomok alkil-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-,trifluor-metoxi-, –(CH2)nR4 vagy –O(CH2)pR4 csoportok közül vannakmegválasztva, és az utóbbi két csoportban R4 jelentése hidroxi-,alkoxi-, –CO2R5 vagy –NR6R7 csoport, továbbá n értéke 0 vagy 1, és pértéke 1, 2, 3 vagy 4; R3 jelentése –AlkNR8R9 képletű csoport; R5jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R6 jelentése hidrogénatomvagy alkilcsoport; R7 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, acil- vagyolyan alkilcsoport, amely egy vagy több hidroxi-, karboxil- és/vagyaminocsoporttal helyettesített, vagy R6 és R7 együtt azzal anitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5–7 tagú, továbbiheteroatomként oxigén-, kén- vagy nitro- génatomot tartalmazó telítettheterociklusos gyűrűt alkotnak, mely gyűrű adott esetbenszubsztituálva lehet egy vagy kettő hidroxi- vagy alkilcsoporttal; R8és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkil-, vagy olyanalkilcsoportot jelent, mely utóbbi szubsztituálva van egy vagy többhidroxi-, karboxil- és/vagy aminocsoporttal, vagy R8 és R9 együtt anitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5–7 tagú, továbbiheteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénato- mot tartalmazó telítettheterociklusos gyűrűt alkotnak, mely gyűrű adott esetbenszubsztituálva lehet egy vagy kettő hidroxil- vagy alkilcsoporttal;Alk jelentése hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált, egyenesvagy elágazó láncú, alkiléncsoport; R10 jelentése hidrogén- vagyhalogénatom; m értéke 0, 1 vagy 2; és X jelentése oxigénatom vagyiminocsoport. ŕ

Description

A találmány új 1,5-benzodiazepinszármazékokra, ezek előállítására, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, illetve ilyen vegyületeknek a gyógyászatban való felhasználására vonatkozik.

A kolecisztokininek (angolszász rövidítéssel: CCK) és a gasztrin szerkezetileg rokon peptidek, amelyek a gasztrointesztinális szövetekben és a központi idegrendszerben léteznek. A kolecisztokininek közé tartozik a CCK-33, azaz olyan neuropeptid, amely eredetileg izolált formájában 33 aminosavat tartalmaz, továbbá a karboxivégcsoporton oktapeptid-szulfátja, valamint a CCK-8 (szintén a természetben előforduló neuropeptid), és 39- és 12-aminosavformái. A gasztrin 34-, 17és 14-aminosav formákban van, minimális aktív szekvenciával, amely a C-terminális tetrapeptid, azaz a TrpMet-Asp-Phe-NH₂(CCK-4), amely mind a CCK, mind a gasztrin közös szerkezeti eleme.

A CCK és a gasztrin gasztrointesztinális hormonok és neurotranszmitterek a neurális és a perifériális idegrendszerekben, továbbá megfelelő biológiai szerepük abban áll, hogy a test teljes teijedelmében különböző helyeken elhelyezkedő receptorokat megkötik.

A kolecisztokinin-receptoroknak legalább kétféle szubtípusa van, amelyeket CCK-A és CCK-B szubtípusoknak nevezünk, mindkettő megtalálható a perifériális és a centrális idegrendszerben. A CCK- és gasztrinreceptor-antagonisták ismert módon állatok, illetve az ember gasztrointesztinális és központi idegrendszerének CCK-nal kapcsolatos és/vagy gasztrinnal kapcsolatos rendellenességeinek megelőzésére és kezelésére alkalmasak.

A 4 988 692 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 3-(acil-amino)-l-alkil-5-fenil1,5-benzodiazepin-származékokat ismertetnek mint kolecisztokinin-antagonistákat. A leírás szerint ezeknek a vegyületeknek lényegesen nagyobb az affinitása a CCK-A receptorok vonatkozásában, mint a CCK-B receptorok vonatkozásában.

Sikerült találnunk olyan új 3-szubsztituált-1,5-benzodiazepin-származékokat, amelyek hatásos és specifikus antagonistái a gasztrinnak és/vagy CCK-nak, különösen jó hatású antagonisták a gasztrin és/vagy a CCK vonatkozásában a CCK-B receptorokon, ezért aktivitásuk különösen előnyös körű.

A fentiek alapján a találmány az új (I) általános képletű vegyületekre, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikra és/vagy metabolikusan labilis észtereikre vonatkozik. Az (I) általános képletben

R¹ jelentése fenil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 7-11 szénatomot tartalmazó áthidalt cikloalkil- vagy olyan 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxi-, fenil-, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy 7-11 szénatomot tartalmazó áthidalt cikloalkilcsoporttal;

R² jelentése egy vagy kettő szubsztituenssel adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és a szubsztituensek halogénatomok vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, -(CH₂)_nR⁴ vagy -O(CH₂)pR⁴ csoportok közül vannak megválasztva, és az utóbbi két csoportban

R⁴ jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, -CO₂R⁵ vagy -NR⁶R⁷ csoport, továbbá n értéke 0 vagy 1, és p értéke 1, 2, 3 vagy 4;

R³ jelentése -AlkNR⁸R⁹ képletű csoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-, acil- vagy olyan 2-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely egy vagy több hidroxi-, karboxil- és/vagy aminocsoporttal helyettesített, vagy

R⁶ és R⁷ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagú, további heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt alkotnak, mely gyűrű adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy kettő hidroxivagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal;

R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

1- 4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy olyan

2- 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, mely utóbbi szubsztituálva van egy vagy több hidroxi-, karboxil és/vagy aminocsoporttal, vagy

R⁸ és R? együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagú, további heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt alkotnak, mely gyűrű adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy kettő hidroxil- vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal;

Alk jelentése hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;

R¹⁰ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

m értéke 0,1 vagy 2; és

X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport.

Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, éspedig a diazepingyűrű 3-helyzetét elfoglaló szénatomot, így a találmány szerinti vegyületek magukban foglalhatják az összes sztereoizomert és ezek keverékeit, beleértve a racemátokat.

Az (I) általános képlet esetében az „alkilcsoport” kifejezés alatt olyan szubsztituenseket vagy egy szubsztituenscsoport részét értjük, amely egyenes vagy elágazó lehet. így például az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra megemlítetjük a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, η-hexil-, izohexil-, 1,3-dimetilbutil-, 3,3-dimetil-butil- vagy a 2,3-dimetil-butil-csoportot.

R¹ jelentésében a „3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport” kifejezés olyan csoportra vagy olyan csoport részére utal, amely egy monociklusos alkilcsoport, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. A „7-11 szénatomot tartalmazó áthidalt cikloalkilcsoport” kifejezés például az

HU 222 439 Bl adamantil-, norbomanil- vagy a norbomenilcsoportra utal.

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ helyettesítők jelentése vonatkozásában az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt a 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokat, azaz a ciklopropil- vagy ciklobutilcsoportot, továbbá a korábbiakban említett, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat értünk.

Az (I) általános képlet vonatkozásában a „halogénatom” kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

Ha R² jelentése egyetlen szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, akkor ez az orto- vagy - még előnyösebben - méta- vagy para-helyzetben lehet.

Ha R⁶ és R⁷ együtt a nitrogénatommal telített heterociklusos csoportot alkot, akkor az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a morfolino-, 2,6-dimetilmorfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, 4,4-dimetil-piperidino- vagy a pirrolidinocsoportot.

Ha R⁶ és R⁷ egyaránt alkilcsoportot jelent, akkor célszerűen jelentésük azonos, például mindkettő metilcsoportot jelent.

Ha R⁷ jelentése acilcsoport, akkor ez például

1- 6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, így például formil- vagy acetilcsoport lehet.

Ha Alk jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,

2- 6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, akkor az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az etilén-, 2-metil-etilén-, propilén-, butilén-, pentametilénvagy a hexametiléncsoportot.

Ha Alk jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált, 2-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, akkor az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az adott esetben hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált etilénvagy propiléncsoportot, így például a 2-(hidroxi-metil)-etilén-csoportot.

Ha R⁸ és R⁹ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoportot alkotnak, az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a morfolino-, 2,6-dimetil-morfolino-, hexametilén-imino-, piperidino-, pirrolidino-, piperazino- vagy N-metil-piperazino-csoportot.

Ha R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, akkor az ilyen csoportokra példaképpen a metil- vagy etilcsoportot említhetjük.

Ha R¹⁰ jelentése halogénatom, akkor ez előnyösen klór- vagy fluoratom.

Ha m értéke 1 vagy 2, akkor a halogénatomok, például a klór- vagy fluoratom előnyösen a 7- és/vagy 8helyzetekben van.

Ha R¹ jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, akkor előnyösen hidroxilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a 2-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-3-metil-butil- és a 2-hidroxi-3,3-dimetilbutil-csoportot, amelyek közül a 2-hidroxi-3-metil-butil- és a 2-hidroxi-3,3-dimetil-butil-csoport különösen előnyös.

Ha R¹ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, akkor az alkilrész előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaz, például metil-, etilvagy 1-metil-etil-csoport lehet, amelyek 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, például ciklopentil- vagy ciklohexilcsoporttal szubsztituáltak.

Ha R¹ jelentése 7-11 szénatomot tartalmazó áthidalt cikloalkilcsoport, akkor példaképpen megemlíthetjük az adamantilcsoportot, például az 1-adamantilvagy 2-adamantilcsoportot, vagy pedig a 2-norbomanilcsoportot.

Ha R¹ jelentése 7-11 szénatomot tartalmazó áthidalt cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, akkor az alkilrész előnyösen etilcsoport, vagy még inkább előnyösen metilcsoport, amelyek az említett 7-11 szénatomos áthidalt cikloalkilcsoporttal szubsztituáltak. Az ilyen áthidalt cikloalkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük az adamantilcsoportot, például az 1-adamantil- vagy 2-adamantilcsoportot vagy pedig a 2-norbomanil- vagy 5-norbomenilcsoportot. A leginkább előnyösen R¹ jelentése 1-adamantil-metil-csoport.

Ha R¹ jelentése fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, akkor ez például benzil- vagy fenetilcsoport lehet.

Ha R¹ jelentése alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, akkor ez előnyösen alkoxi-karbonilcsoporttal, például metoxi-karbonil- vagy terc-butoxikarbonil-csoporttal szubsztituált metilcsoport.

R¹ célszerű jelentésére példaképpen megemlíthetjük a fenil-, adamantil-, norbomanil-, fenetil-, 4-6 szénatomot tartalmazó alkil- (például η-butil-, 3-metil-butil-,

3,3-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil- vagy 2,3-dimetilbutil-), 3-6 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil- (például 2-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-3-metil-butil- vagy 2hidroxi-3,3-dimetil-butil-), 7-10 szénatomos áthidalt cikloalkilcsoporttal szubsztituált, egy vagy kettő szénatomot tartalmazó alkil- [például 2-norbomanil-metil-, 5-norbomenil-metil-, 2-adamantil-metil-, 2-adamantil-etil-, 2-(l-adamantil)-etil- vagy 1-adamantil-metil-], alkoxi-karbonil-alkil- (például metoxi-karbonil-metilvagy terc-butoxi-karbonil-metil-), ciklohexil-metilvagy a 2-ciklopentil-etil-csoportot.

R¹ jelentése célszerűen fenil-, ciklohexil-metil-, 3metil-butil- vagy 1-adamantil-metil-csoport, különösen

3-metil-butil- vagy 1-adamantil-metil-csoport.

R² célszerű jelentéseire megemlíthetjük a fenilcsoportot vagy egy vagy kettő helyettesítővel, éspedig fluor-, klór- vagy brómatomok, vagy metil-, metoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy metil-tio-csoportok közül megválasztott helyettesítővel szubsztituált fenilcsoportot.

R² jelentése célszerűen fenilcsoport vagy a méta-, vagy para-helyzetben egyetlen szubsztituenssel, éspedig fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy metil-, metoxi-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy metil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.

R² jelentése előnyösen fenil-, 3-metil-fenil-, 4-fluorfenil- vagy 4-metoxi-fenil-csoport, különösen előnyösen fenilcsoport.

X jelentése célszerűen iminocsoport.

Alk jelentése célszerűen etilén-, propilén- vagy 2(hidroxi-metil)-etilén-csoport.

Az -NR⁸R⁹ általános képletű csoport célszerűen amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, morfolino-, pir3

HU 222 439 Bl rolidino-, piperidino- vagy hexametilén-imino-csoportot jelent.

R¹⁰ jelentése célszerűen fluor- vagy klóratom vagy különösen előnyösen hidrogénatom.

R³ jelentése célszerűen morfolino-etil-, pirrolidino-etil-, piperidino-etil-, dimetil-amino-etil-, dietilamino-etil-, dimetil-amino-propil-, amino-propil-, 2(hidroxi-metil)-2-amino-etil- vagy hexametilén-imino-etil-csoport.

Célszerűen R³ jelentése morfolino-etil-, piperidino-etil-, pirrolidino-etil-, dimetil-amino-etil-, dietilamino-etil-, dimetil-amino-propil-, 2-(hidroxi-metil)-2amino-etil- vagy hexametilén-imino-etil-csoport. Előnyösen R³ jelentése morfolino-etil-csoport.

Célszerűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R¹ jelentése 1-adamantil-metil-csoport, R³ jelentése morfolino-etil-csoport, X jelentése iminocsoport és R¹⁰ jelentése hidrogénatom.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R¹ jelentése 1-adamantil-metil-csoport, R² jelentése halogénatommal, például fluor- vagy brómatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, R³ jelentése 2-(4-morfolino)-etil-, 2-(l-piperidino)-etil-, 2(l-pirrolidino)-etil-, 2-(dimetil-amino)-etil-, 3-(dimetilamino)-propil-, 2-(hidroxi-metil)-2-amino-etil- vagy 3amino-propil-csoport, X jelentése iminocsoport, R¹⁰ jelentése hidrogén- vagy fluoratom és m értéke 1.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R¹ jelentése 3-metil-butil-csoport, R² jelentése klór-, bróm- vagy fluoratommal, vagy metil-, metoxi-, trifluor-metil-, hidroxil- vagy metoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, R³ jelentése 2-(dimetil-amino)-etil-, 2-(dietil-amino)-etil-, 2(l-piperidino)-etil- vagy 2-(4-morfolino)-etil-csoport, X jelentése iminocsoport, R¹⁰ jelentése hidrogén- vagy fluoratom és m értéke 1.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R¹ jelentése ciklohexil-metil-csoport, R² jelentése fenil- vagy 3-metil-fenil-csoport, R³ jelentése 2-(dietil-amino)-etil- vagy 2-(4-morfolino)-etilcsoport, X jelentése iminocsoport és R¹⁰ jelentése hidrogénatom.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyeknél R¹ jelentése fenilcsoport, R² jelentése fluoratommal vagy metil-, vagy 3-metil-tio-csoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, R³ jelentése 2-(l-hexametilén-imino)-etil-csoport, X jelentése iminocsoport és R¹⁰ jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti vegyületek közül a leginkább előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek, továbbá ezek enantiomeijei és gyógyászatilag elfogadható sói: N-[l-(l-adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin3-il]-N’-fenil-karbamid;

N- [ 1 -(1 -adamantil-metil)-2,4-dioxo-5- [2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin3411-14^(4-fluor-fenil)-karbamid;

N-[2,4-dioxo-l-(3-metil-l-butil)-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid;

N-[2,4-dioxo-l-(3-metil-l-butil)-5-[2-(l-piperidino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid;

N-[5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,4-dioxo-l-(3-metil-lbutil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il]N’-fenil-karbamid;

N-[5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,4-dioxo-l-(3-metil-lbutil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il]N’-(4-metoxi-fenil)-karbamid;

N-[2,4-dioxo-l-(3-metil-l-butil)-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3 -il]-N ’ -(4-metoxi-fenil)-karbamid;

N-[2,4-dioxo-l-(3-metil-l-butil)-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N ’ -(4-hidroxi-fenil)-karbamid;

N-[5-[2-(dietil-amino)-etil]-2,4-dioxo-l-(3-metil-l-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid;

N-[5-[2-(dietil-amino)-etil]-2,4-dioxo-l-(3-metil-l-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il]-N’N’-(4-fluor-fenil)-karbamid;

N-[l-(adamantil-metil)]-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,4dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3il]-N’-fenil-karbamid;

N-[l-(l-adamantil-metil)-5-[3-(dimetil-amino)-propil]2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1,5-benzodiazepm-3-il]-N ’-fenil-karbamid;

N-[l-(l-adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[3-hidroxi-2(R)amino-propil]2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid-hidroklorid;

N-[l-(l-ciklohexil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(dietil-amino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepinlH-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid;

N-[l-(l-adamantil-metil)-2,4-dioxo-7-fluor-5-[2-(4morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid;

N-[ 1 -(3 -metil-1 -butil)-2,4-dioxo-5- [2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-benzodiazepin3-il]-N’-(4-klór-fenil)-karbamid;

N-[2,4-dioxo-l-(3-metil-but-l-il)-5-[2-(4-morfo1 ino )-éti 1] - 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzodiazepin3-il]-N’-(4-trifluor-metil)-fenil-karbamid;

N-[l-(l-adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(l-pirrolidino)-etil] -2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzodiazepin3-il]-N’-fenil-karbamid;

N-[2,4-dioxo-l-[(2-hexametilén-imino)-etil]-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il]-N’-(3tolil)-karbamid.

A találmány szerinti vegyületek közül egy különösen előnyös vegyület a (-)-[l-(l-adamantil-metil)]2,4-dioxo-5-[2-(N-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidrolH-l,5-benzodiazepin-3-il}-N’-fenil-karbamid és gyógyászatilag elfogadható sói.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett hagyományos sók, továbbá kvatemer ammóniumsók. A célszerűen hasznosítható sókra példaképpen megemlíthetünk hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, foszfátokat, nitrátokat, perklorátokat, fumarátokat, acetátokat,

HU 222 439 Bl propionátokat, szukcinátokat, glikolátokat, formiátokat, lakiakat, maleátokat, tartarátokat, cifrátokat, pamoátokat, malonátokat, hidroxi-maleinátokat, fenil-acetátokat, glutamátokat, benzoátokat, szalicilátokat, fiimarátokat, toluolszulfonátokat, metánszulfonátokat, naftalin-2-szulfonátokat vagy benzolszulfonátokat. A sóképzéshez használhatunk más, önmagukban gyógyászatilag nem elfogadható savakat, például oxálsavat olyan sók előállítására, amelyek köztitermékekként hasznosíthatók a találmány szerinti vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sóik előállításához.

Az R⁵ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnek megfelelő kationokkal. A célszerűen hasznosítható gyógyászatilag elfogadható kationok közé tartoznak alkálifémkationok, például a nátrium- vagy káliumkation és alkáliföldfémkationok, például kalciumvagy magnéziumkation.

Sók képezhetők szerves bázisokkal, például N-metil-glükaminnal is.

A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az R⁵ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek metabolikusan labil észtereit is. Az ilyen metabolikusan labil észterekre megemlíthetünk 1-4 szénatomos alkil-észtereket, például metil- vagy etil-észtereket, továbbá adott esetben szubsztituált amino-alkilésztereket [így például amino-etil-, 2-(N,N-dietil-amino)-etil- vagy 2-(4-morfolino)-etil-észtereket] vagy aciloxi-alkil-észtereket, így például acil-oxi-metil- vagy 1(acil-oxi)-etil-észtereket, azaz például pivaloil-oxi-metil-, l-(pivaloil-oxi)-etil-, acetoxi-metil-, 1-acetoxi-etil-, 1 -metoxi-1 -(metil-etil-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(benzoiloxi)-etil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1(4-tetrahidropiranil-oxi-karbonil-oxi)-etil- vagy l-(4-tetrahidropiranil-karbonil-oxi)-etil-észtereket.

Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá sóik és metabolikusan labilis észtereik szolvátokat, például hidrátokat képezhetnek. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az ilyen szolvátokat.

A találmány szerinti vegyületek hatékony és specifikus antagonisták a gasztrin és/vagy a CCK vonatkozásában, különösen a gasztrin és/vagy a CCK vonatkozásában a CCK-B receptoron. A találmány szerinti vegyületek antagonistának bizonyulnak a CCK, közelebbről a CCK-B receptorok vonatkozásában, miként ez bemutatható például úgy, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek a CCK-4 összehúzó hatását gátolni egy CCKA-antagonista jelenlétében, tengerimalacból izolált csípőbélből készült longitudinális izom-bélizomzat-idegfonat alkalmazásával.

A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor lényegesen gyengébb hatásúak a CCK-A receptorok vonatkozásában, mint amilyen hatásúak gasztrin és/vagy CCKB receptorok vonatkozásában, miként ez igazolható úgy, hogy a CCK-8 összehúzó hatását gátolják tengerimalacból izolált csípőbélből készült longitudinális izom-bélizomzati idegfonaton.

Az említett izom-bélizomzati idegfonat tengerimalac csípőbeléből való elkészítését Buchheit, K. H. és munkatársai ismertetik a Nauyn-Scheideberg’s Arch. Pharmacol., 329, 36-41 (1985) szakirodalmi helyen, illetve Lucaites, V. L. és munkatársai a J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 659-703 (1991) szakirodalmi helyen.

A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor antagonisták a gasztrin vonatkozásában is, miként ez bemutatható úgy, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják patkányból izolált gyomornyálkahártya pentagasztrinnal stimulált savkiválasztását, a vizsgálatot Reeves, J. J. és Stables, R. által a Br. J. Pharmac., 86, 677-684 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módon végezve.

A találmány szerinti vegyületeknek a CCK-A receptorokhoz viszonyítva a CCK-B receptorokhoz jelentkező nagyobb affinitását ugyancsak a CCK-receptor-megkötő vizsgálatban határoztuk meg, e vizsgálatot Dal Fomo, G. és munkatársai által a J. Pharmacol. Exp. & Ther., 261, 1056-1063 (1992) szakirodalmi helyen ismertetett módon végezve.

A találmány szerinti vegyületek így felhasználhatók emlősöknél, különösen az embernél olyan rendellenességek kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyek esetében a gasztrin vagy a CCK hatásának módosítása gyógyászati jelentőségű. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a központi idegrendszer olyan rendellenességeinek kezelésére, amelyeknél a CCK és/vagy a gasztrin szerepet játszik. így például a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók szorongásos rendellenességek (beleértve a pánikkal kapcsolatos rendellenességeket, tériszonyt, szociális fóbiát, egyszerűbb fóbiát, rögeszmés kényszeres rendellenességeket, műtét utáni stresszes állapotokat és általános szorongást), retardált mozgászavarok, depresszió, Parkinson-kór vagy pszichózis kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére, különösen olyanokéra, amelyeknél a gyomorsavasság csökkentése előnyös. Ilyen rendellenességként megemlíthetjük a peptikus fekélyesedést, a visszafolyásos nyelőcsőgyulladást és a Zollinger-Ellison-szindrómát. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá olyan gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére, mint az irritábilisbél-szindróma, fölös hasnyálmirigy-kiválasztás, akut hasnyálmirigygyulladás, bélmozgási rendellenességek, antrális Gsejt-túlfejlődés, fundális nyálkahártya-hiperplázia vagy gasztrointesztinális daganatok. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá drogoktól vagy más, megszokást okozó anyagoktól való függőség, Gilles de la Tourette-szindróma vagy az étvágyszabályozó rendszer diszfunkciói kezelésére, valamint nyelőcső alsó része, a gyomor, a belek és a vastagbél bizonyos tumorjainak kezelésére. A találmány szerinti vegyületek közvetlenül felhasználhatók fájdalomcsillapításra, ópium vagy nem ópium típusú fájdalomcsillapítók hatásának fokozására, valamint érzéstelenítésre vagy a fájdalomérzet elvesztésének kiváltására,

A találmány szerinti vegyületek szorongásoldó hatást is mutatnak hagyományos farmakológiai vizsgálatokban, így például egereket alkalmazva a fekete-fehér

HU 222 439 Bl dobozkísérletben, és közönséges selyemmajmokkal végzett fenyítést kísérletben.

így a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik felhasználhatók a gyógyászatban, különösen a humán gyógyászatban. Az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények elsősorban olyan megbetegedések kezelésére hasznosíthatók, amelyek vonatkozásában a gasztrin és/vagy CCK hatásának módosítása gyógyászatilag értékes. E gyógyászati készítményekből értelemszerűen olyan mennyiséget adagolunk, hogy a gasztrin és/vagy CCK vonatkozásában gyógyászatilag hatásos eredményt kapjunk.

Szakember számára érthető, hogy a kezelés alatt a korábbiakban említett megbetegedések vagy szimptómák megelőző- és gyógyítókezelését egyaránt értjük.

Szakember számára az is érthető, hogy egyes konkrét esetekben a találmány szerinti vegyületekből felhasznált mennyiség számos tényezőtől, így például a kezelendő állapot jellegétől, a beteg korától és állapotától, végül pedig a kezelést végző orvos vagy állatorvos döntésétől függ. Általában azonban felnőtt emberek kezelése esetén jellegzetesen a napi dózis 0,01 mg és 2000 mg, például 0,01 mg és 500 mg közötti.

Az említett dózis szokásos módon beadható egyetlen adagban vagy több adagban megfelelő intervallumokban, például naponta kétszeri, háromszori, négyszeri vagy többszöri beadással.

Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti vegyületek állatoknál a CCK hatását antagonizálják, felhasználhatók állati tápoknál a takarmányfelvétel növelése céljából 1 mg/kg és 10 mg/kg közötti napi dózisban.

Bár előfordulhat, hogy a találmány szerinti vegyületet terápiás célokra önmagában alkalmazzuk, előnyösen gyógyászati készítmény formájában kerül felhasználásra.

A találmány így olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek a találmány értelmében hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal, továbbá adott esetben más terápiás és/vagy profilaktikus hatású hatóanyaggal együtt. A hordozó- és/vagy segédanyagoknak elfogadhatóknak kell lenniük olyan értelemben, hogy kémiailag összeférhetőknek kell hogy legyenek a készítmény más komponensei vonatkozásában.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények különösen orális, bukkális, parenterális vagy rektális beadásra alkalmas formában, vagy implantátumként kerülnek felhasználásra. Előnyösnek tartjuk az orális beadást.

Az orális beadásra alkalmas tabletták és kapszulák hagyományos segédanyagokat, például kötőanyagokat, így például cukorszirupot, agar-agart, zselatint, szorbitot, tragakantgyantát, hidroxi-propil-cellulózt, vagy keményítőből vagy poli(vinil-pirrolidon)-ból készült nyákot; töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, mikrokristályos cellulózt, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot vagy szorbitot; csúsztatókat, például hidrogénezett növényi olajokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, polietilénglikolt vagy szilícium-dioxidot; szétesést elősegítő anyagokat, például burgonyakeményítőt vagy nátrium-keményítő-glikolátot; vagy nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot tartalmaznak. A tabletták bevonhatók a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel. Az orális beadásra alkalmas folyékony halmazállapotú készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában, vagy pedig forgalmazhatók olyan száraz készítményekként, amelyek felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas hígítóanyaggal folyékony halmazállapotúvá tehetők. Az ilyen folyékony készítmények szokásos adalékanyagokat, például szuszpendálószereket, így például szorbitszirupot, metil-cellulózt, glükózszirupot, cukorszirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumíniumsztearát-gélt vagy hidrogénezett emészthető zsiradékokat; emulgeálószereket, például lecitint, szorbitán-monooleátot vagy agar-agart; nemvizes hígítóanyagokat (ideértve az emészthető olajokat), például mandulaolajat, frakcionált kókuszdióolajat, olajos észtereket, propilénglikolt vagy etil-alkoholt; és konzerválószereket, például p-hidroxi-benzoesav-metil-észtert vagy -propilésztert, vagy szorbinsavat tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények elkészíthetők kúpok formájában is, például hagyományos kúpbázisokat, így például kakaóvajat vagy más glicerideket hasznosítva.

Bukkális beadás céljából a találmány szerinti kompozíciók szokásos módon előállított tabletták vagy gyógycukrok formájában lehetnek.

A találmány szerinti kompozíciók elkészíthetők injektálásra vagy folyamatos infúzióra alkalmas parenterális készítmények formájában. Az injektálásra alkalmas készítményeket forgalmazhatjuk egységdózisonként előre letöltött fecskendők, üvegcsék és ampullák formájában, vagy több dózist tartalmazó tartályokban járulékos konzerválószer felhasználása mellett. A találmány szerinti készítmények lehetnek továbbá szuszpenziók, oldatok, vagy olajos vagy vizes hígítóanyaggal készült emulziók formájában, és tartalmazhatnak olyan segédanyagokat, mint a szuszpendáló-, stabilizálóés/vagy diszpergálószerek. Alternatív módon a hatóanyag lehet olyan por formájában, amelyet fagyasztásos szárítással kaptunk, és amely egy alkalmas hígítóanyaggal, például steril, lázkeltőktől mentes vízzel felhasználás előtt oldattá alakítható.

A találmány szerinti készítmények előállíthatók nyújtott hatású formában is. Az ilyen nyújtott hatású formák bejuttathatok a szervezetbe implantálással (például szubkután vagy intramuszkulárisan) vagy intramuszkuláris injekció formájában. így tehát a találmány szerinti vegyületek formulázhatók alkalmas polimer vagy hidrofób anyagokkal (például emulzióként egy alkalmas olajban) vagy ioncserélő gyantákkal, vagy gyengén oldható formában, például gyengén oldható só formájában.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények 0,1-99 tömeg% hatóanyagot, célszerűen tabletták és kapszulák esetén 30-95 tömeg% hatóanyagot, és folyékony halmazállapotú készítmények esetén 3-50 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.

HU 222 439 Bl

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik a következőkben ismertetésre kerülő általános módszerekkel állíthatók elő. A következő ismertetésben az R’-R¹⁰ helyettesítők jelentése az (I) általános képletű vegyületek definíciójánál megadott, hacsak másképpen nem jelezzük.

Az első általános (A) eljárás értelmében az X helyén iminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése -NHCOR¹¹ [általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R¹¹ jelentése adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy 1-imidazolcsoport - valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, adott esetben egy bázis, így például egy tercier amin, például trietil-amin jelenlétében. A reagáltatást célszerűen egy alkalmas oldószerben, így egy halogénezett szénhidrogénben (például diklór-metánban) vagy egy éterben (például tetrahidrofuránban), vagy egy amidban (például Ν,Ν-dimetil-formamidban) hajtjuk végre, adott esetben szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken.

Ha Y jelentése -NHCOR¹¹ általános képletű csoport és R¹¹ jelentése 1-imidazolcsoport, akkor az (A) eljárás egy közelebbi aspektusa az, hogy a (II) általános képletű imidazolidszármazék előállítható in situ, és így valamely (III) általános képletű aminvegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel keverünk össze karbonil-diimidazol jelenlétében a fentiekben említett reakciókörülmények betartása mellett.

Ha X jelentése -NHCOR¹¹ általános képletű csoport és R¹¹ jelentése adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, akkor az (A) eljárás végrehajtása során a (III) általános képletű primer aminnal való reagáltatást előnyösen egy bázis, például egy tercier amin, így például trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre.

Az R^u helyén adott esetben szubsztituált fenoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (IV) általános képletű primer aminból, az utóbbit egy megfelelő, adott esetben szubsztituált fenilklór-formiáttal reagáltatva bázis, például piridin jelenlétében. A reagáltatást oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így például diklór-metánban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

Az R¹¹ helyén 1-imidazolcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet karbonil-dimidazollal reagáltatunk egy alkalmas oldószer, így egy halogénezett szénhidrogén (például diklór-metán) vagy egy éter (például tetrahidrofurán) jelenlétében 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken, célszerűen szobahőmérsékleten.

Egy további általános eljárás, azaz a (B) eljárás értelmében a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű izocianátszármazékkal vagy (VI) általános képletű savkloridszármazékkal reagáltatunk. A reagáltatást célszerűen egy alkalmas oldószer, például egy halogénezett szénhidrogén (így például diklór-metán), éter (például tetrahidrofurán) vagy nitril (például acetonitril) vagy ezek valamilyen elegye jelenlétében 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.

A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók a (VII) általános képletű vegyületek - a képletben R³a jelentése R³ (I) általános képieméi megadott jelentésével azonos - redukálása útján.

A (VII) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületekké redukálhatok cink és ecetsav keverékével. A reagáltatást 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Alternatív módon a redukálást végrehajthatjuk szénhordozós palládiumkatalizátor és ammónium-formiát keverékével, oldószerben, például metanolban.

A (VII) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (VIII) általános képletű orto-fenilén-diamin-származékot a (IX) képletű dikarbonsavkloriddal reagáltatunk alkalmas oldószerben, például egy éterben, így például tetrahidrofuránban vagy egy észterben, például etil-acetátban.

A (VIII) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a (VIII) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (X) általános képletű aminszármazék alkilezése útján. Ennek során tehát valamely (X) általános képletű aminszármazékot valamely R'L általános képletű vegyülettel - a képletben L jelentése kilépőcsoport, például klór- vagy brómatom - reagáltatunk, adott esetben nátrium-jodid jelenlétében, oldószerben, például Ν,Νdimetil-formamidban. Alternatív módon az R¹ szubsztituens bevihető úgy, hogy valamely (X) általános képletű aminszármazékot egy aldehiddel reagáltatunk szokásos reduktív alkilezési körülmények között.

Általában a (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületek ismert vegyületekkel, vagy ismert vegyületek előállítására ismertetett módszerekkel előállíthatók.

Egy harmadik általános (C) eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (XI) általános képletű vegyület és valamely R⁸R⁹N Alk L általános képletű alkilezőszer - az utóbbi képletben L jelentése kilépőcsoport, például halogénatom - reagáltatása útján. Ezt a reagáltatást célszerűen egy erős bázis, például egy alkálifém-karbonát, így például kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban hajtjuk végre.

A (XI) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (XII) általános képletű aminvegyület - a képletben R¹, R¹⁰ és m jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg R³a jelentése hidrogénatom vagy nitrogénvédő csoport - és valamely (V) általános képletű izocianát vagy (VI) általános képletű sav-klorid reagáltatása útján, az (I) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű aminvegyületekből való előállítására a korábbiakban ismertetett módon. A reagáltatást követően szükséges esetben az R³a nitrogénvédő csoportot eltávolítjuk.

A (XII) általános képletű vegyületek előállíthatók (VII) általános képletű vegyületekből - az utóbbi képletben R³a jelentése nitrogénvédő csoport, például ben7

HU 222 439 Bl zil- vagy p-metoxi-benzil-csoport. így valamely (VII) általános képletű vegyületet szénhordozós palládiumkatalizátorral redukálhatjuk ammónium-formiát jelenlétében, amikor egy megfelelő, R³a helyén hidrogénatomot hordozó (XII) általános képletű vegyületet kapunk. Alternatív módon a (XII) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy megfelelő, R³a helyén nitrogénvédő csoportot hordozó (VII) általános képletű vegyületet redukálunk, majd ezt követően az R³a nitrogénvédő csoportot szokásos módon eltávolítjuk, így például a hidrazon redukálását végezhetjük víz és ecetsav keverékével, majd ezt követően a nitrogénvédő csoportot eltávolíthatjuk hidrogenolízissal vagy cérium(IV)ammónium-nitráttal való reagáltatás útján.

Az R³a helyén hidrogénatomot hordozó (VIII) általános képletű vegyületek és a (XI) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módon előállíthatok a megfelelő, (XIII) vagy (XIV) általános képletű nitrovegyületek alkalmazásával. A (XIII) vagy (XIV) általános képletű nitrovegyületek Na₂S₂O₄ képletű vegyülettel való reagáltatásakor a megfelelő primer amint kapjuk, amely azután a szokásos módon alkilezhető az előállítani kívánt (VIII) általános képletű diaminná.

Az R³a helyén hidrogénatomot hordozó (XII) általános képletű vegyületek előállíthatók a (XV) általános képletű vegyületekből az N-benzil-oxi-karbonil-védőcsoport szokásos módszerekkel, például hidrogénnel végzett hidrogenolízise útján, az utóbbihoz palládiumkatalizátort használva. A (XV) általános képletű vegyületek előállíthatók a (XVI) általános képletű vegyületek egy alkalmas savval, például sósavval való kezelése útján.

A (XVI) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (XVII) általános képletű védett diamin és a (XVIII) képletű sav diciklohexil-karbodiimid jelenlétében való reagáltatása útján.

A (XVII) általános képletű védett diaminok előállíthatók a megfelelő (XIII) általános képletű nitrovegyületekből szokásos módon. így például úgy járhatunk el, hogy a nitrocsoportot Na₂S₂O₄ képletű vegyülettel redukáljuk, majd az így kapott amint szokásos módon a megfelelő N-terc-butoxi-karboxil-származékká alakítjuk.

Egy további (D) általános eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a (XIX) általános képletű vegyületek - a képletben R¹, R², R¹⁰, m és Alk jelentése az (I) általános képieméi megadott, míg L jelentése kilépőcsoport - és R⁸aR⁹bNH általános képletű aminok - a képletben R⁸a és/vagy R⁹b jelentése R⁸ és R⁹ jelentésével azonos, vagy pedig egymástól függetlenül nitrogénvédő csoportot, így például aril-metilcsoportot, például benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoportot jelentenek - reagáltatása, majd ezt követően szükséges vagy kívánt esetben bármelyik említett nitrogénvédő csoport eltávolítása útján. A reagáltatást adott esetben egy további oldószer, így például egy éter, például tetrahidrofúrán jelenlétében hajthatjuk végre. Célszerűen az L kilépőcsoport halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy pedig egy szulfonil-oxi-csoport, például alkil-szulfonil-oxi-csoport, így például metánszulfonil-oxi-csoport, vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, például fenil-szulfonil-oxi-csoport. Az R⁸a vagy

R⁹b nitrogénvédő csoportokat szokásos módszerekkel, például hidrogenolízissel távolíthatjuk el.

A (XIX) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő, L helyén hidroxilcsoportot hordozó (XIX) általános képletű vegyületekből a kilépőcsoportok bevitelére szokásosan alkalmazott módszerekkel. így például az L helyén egy szulfonil-oxi-csoportot hordozó (XIX) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő hidroxilvegyületekből egy megfelelő alkilvagy aril-szulfonil-kloriddal egy tercier szerves bázis jelenlétében végzett reagáltatás útján.

Az L helyén halogénatomot hordozó (XIX) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő hidroxilvegyületekből a hidroxilcsoportok halogénatommá való átalakítására szokásosan ismert módszerekkel, így például az L helyén brómatomot hordozó (XIX) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő hidroxilvegyület szén-tetrabromiddal és trifenil-foszfinnal való kezelése útján.

Az L helyén hidroxilcsoportot hordozó (XIX) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő, R³a helyén védett hidroxi-alkil-csoportot hordozó (VIII) általános képletű aminok és a (IX) általános képletű disav-kloridok reagáltatása, majd a képződött hidrazon redukálása útján, amikor egy, R³a helyén hidroxi-alkilcsoportot vagy ennek védett származékát hordozó (XII) általános képletű amint kapunk.

Egy így kapott (XII) általános képletű amin és egy (V) általános képletű izocianát vagy (VI) általános képletű acil-klorid reagáltatása útján a megfelelő, L helyén hidroxilcsoportot hordozó (XIX) általános képletű vegyületet kapjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek továbbá egymás között is átalakíthatok szokásos módszerekkel.

így például az R² helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók R² helyén metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozó vegyületekből hagyományos módon, például alumínium-jodiddal való reagáltatás útján. Hasonló módon az R² helyén karboxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő, R² helyén alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek hidrolizálása útján.

A fentiekben ismertetett eljárásoknál a (II), (III), (V) és (VI) általános képletű köztitermékek R¹, R² és R³ csoportjai az (I) általános képletű vegyület definíciójánál megadott csoportok, vagy ilyen csoportokká átalakítható csoportok lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek metabolikusan labilis észterei előállíthatók a megfelelő karbonsavakból szokásos módszerekkel. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói is szokásos módon állíthatók elő. így például valamely (I) általános képletű vegyületet az előállítani kívánt sónak megfelelő savval kezelünk, célszerűen egy oldószer, így például egy alkanol jelenlétében, amikor az előállítani kívánt só oldatát kapjuk, amelyből a sót szokásos módon elkülöníthetjük.

HU 222 439 BI

Miként említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot, éspedig a diazepingyűrű azon szénatomját tartalmazzák, amelyhez az -NHCOXR² csoport kapcsolódik. Az (I) általános képletű vegyületek specifikus enantiomeijei előállíthatók a racém vegyületek hagyományos módszerekkel, például királis nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással végzett rezolválása útján. Alternatív módon a kívánt enantiomer előállítható a megfelelő (IV) általános képletű enantiomer aminból, az (I) általános képletű vegyületeknek a (IV) általános képletű aminokból kiinduló előállítására ismertetett módszerek valamelyikével.

A (IV) általános képletű aminok enantiomeijei előállíthatók a megfelelő racém aminokból hagyományos módszerekkel. így egy (IV) általános képletű racém amint reagáltathatunk egy optikailag aktív reagenssel, így például fenil-alanin vagy mandulasav származékával, majd az így kapott diasztereomereket szokásos módon elkülöníthetjük. Az előállítani kívánt (IV) általános képletű enantiomer amint ezután az egyetlen diasztereoizomerből felszabadíthatjuk úgy, hogy szokásos módszerekkel a fenil-alanin- vagy mandulasavmaradékot eltávolítjuk.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

Az ismertetésre kerülő referenciapéldákban és példákban - ha csak másképpen nem jelezzük - az olvadáspontok (olvadáspont) Buchi-féle olvadáspont-meghatározó berendezésben kerültek megállapításra, illetve nem korrigált értékek. Az infravörös spektrumokat D_r kloroformmal készült oldatban FT-IR berendezéssel vettük fel. A magmágnesesrezonancia-spektrumokat (*H-NMR) 300 MHz értéknél D_t-kloroformmal készült oldatokban vettük fel. A kémiai eltolódásokat tetrametilszilánhoz mint belső standardhoz képest mezőben lefelé (d) adjuk meg p.p.m. egységekben, mimellett a szinguletteket az „s”, a dubletteket a „d”, a dublettek dublettjeit a „dd” és a multipletteket „m” betűkkel jelöljük. Az oszlopkromatográfiás vizsgálatokat a Merck AG darmstadti német cég által szállított szilikagélen végezzük. Az oldatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A „petroléter” kifejezés alatt 40-60 °C forrásponttartományú petrolétert értünk. A diklór-metánt kalciumhidridről átdesztilláljuk, a tetrahidrofuránt nátriumról átdesztilláljuk, a dietil-étert nátriumról átdesztilláljuk, és az etil-acetátot aktivált molekulaszita fölött szárítjuk. A példák szövegében a következő rövidítéseket használjuk: EA=etil-acetát, CH=ciklohexán, P=40-60 °C forráspont-tartományú petroléter, THF=tetrahidrofurán, DCM=diklór-metán, EE=dietil-éter, DMF=N,N-dimetil-formamid. A „Tlc” kifejezés alatt szilikagél lemezen végrehajtott vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot értünk. Az összes vegyület alatt racém elegyet értünk, ha csak másképpen nem jelezzük. A %-os értékek tömegszázalékot jelentenek.

1. referenciapélda

N-(4-Metoxi-fenil-metil)-2-nitro-anilin g l-fluor-2-nitro-benzol és 18,52 ml 4-metoxi-benzil-amin 100 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készült keverékét 23 °C-on nitrogéngáz-atmoszférában 18 órán át keverjük, majd szűrjük, a szerves fázist pedig vákuumban bepároljuk. A kapott olajhoz 50 ml etanolt adunk, amikor szilárd anyag válik ki. Szűrés után a cím szerinti vegyületet kapjuk 16,35 g mennyiségben narancsszínű csapadékként. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz további 10 ml etanolt adunk, amikor még 7,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 81-82 °C. Τ. 1. c.: CH-EA (8:2); R_f=0,55.

2. referenciapélda

N-(4-Metoxi-fenil-metil)-l,2-fenilén-diamin g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 500 ml 95%-os etanol és 500 ml víz elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 96,95 g kálium-karbonátot és 80,96 g nátrium-hidrogén-szulfitot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük és ezután 150 ml tömény sósavoldattal 3 ρΗ-értékig megsavanyítjuk. Ezt követően 1200 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot 600 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott barna színű, szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 17,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk krémszínű csapadékként. Olvadáspont: 91-92 °C. Τ. 1. c.: CH-EA (8:2), R_f=0,22.

3. referenciapélda

N-(4-Metoxi-fenil-metil-N'(-3-metil-l-butil)-l,2-fenilén-diamin

19,5 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 12,8 g nátrium-jodid 400 ml dimetilformamiddal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 10,68 ml bróm-3-metil-butánt, majd az így kapott oldatot 80 °C-on 4 órán át melegítjük ugyancsak nitrogéngáz-atmoszférában, ezt követően szobahőmérsékletre lehűtjük, 300 ml vízzel hígítjuk, végül 700700 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 1000 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 14,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként. Τ. 1. c.: CH-EA (9:1); R_f=0,42; IR: 1610 és 1601 (C=C) cm-';

'H-NMR: 7,31 (d), 6,89 (d), 6,84-6,74 (m), 4,22 (s),

3,81 (s), 3,10 (t), 1,75 (m), 1,6-1,5 (m), 0,94 (d).

4. referenciapélda

2,4-Dioxo-5-(4-metoxi-fenil-metíl)-l-(3-metil-l-butil)3-(fenil-hidrazono)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

100 ml tetrahidrofüránnal felveszünk 14,0 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületet és 13,8 g 2-(fenil-hidrazono)-malonil-dikloridot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz-atmoszférában 100 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatba csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 50 °C-on melegítjük 2 órán át, majd vákuumban bepá9

HU 222 439 Bl roljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor

8,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga csapadékként. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így további 6,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 189-191 °C; T. 1. c.: CH-EA (8:2), R_f=0,30.

5. referenciapélda

3-Amino-2,4-dioxo-5-(4-metoxi-fenil-metil)-l-(3-metill-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

15,25 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 150 ml ecetsawal készült szuszpenziójához hozzáadunk 15,8 g cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on 2 órán át melegítjük, ezt követően pedig a cinkről dekantáljuk. A dekantált oldatot 10 pH-értékre meglúgosítjuk 2000 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd 2000 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot 1000 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA-ot használva. így 8,24 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér, szilárd anyagként. Olvadáspont: 115-116 °C; T. 1. c.: EA-MeOH (95:5); R_f=0,25.

6. referenciapélda

3-Amino-2,4-dioxo-l-(3-metil-1 -butil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,5-benzodiazepin

3,0 g, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 90 ml acetonitril és 10 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 17,45 g ammónium-cérium(IV)-nitrátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 36 órán át keveijük, ezt követően pedig vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott szuszpenziót 150 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, majd 23 °Con 30 percen át keveijük, és ezt követően a szervetlen sókat kiszűrjük. A vizes oldatot 100-100 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként DCM és MeOH 95:5 térfogatarányú elegyét használva, így θ,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér, szilárd anyagként. Olvadáspont: 148-150 °C; T. 1. c.: DCM-MeOH (95:5); Rf=0,20.

7. referenciapélda

N-[2,4-Dioxo-l-(3-metil-l-butil)-2,3,4,5-tetrahidrolH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid

0,4 g, a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 5 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 0,183 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keveijük, ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 0,478 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. Olvadáspont: 249-250 °C; T. 1. c.: DCM-MeOH (95:5); R_f=0,38.

8. referenciapélda

N-[2,4-Dioxo-l-(3-metil-l-butil)-2,3,4,5-tetrahidrolH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-(4-metoxi-fenil)karbamid

0,19 g, a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 5 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,1 ml 4-metoxi-fenil-izocianátot nitrogéngáz-atmoszférában, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keveijük, és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 0,197 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. Olvadáspont: 150-152 °C; T. 1. c.: EA-MeOH (95:5); Rf=0,78.

9. referenciapélda

N-[2,4-Dioxo-5-(4-metoxi-fenil-metil)-l-(3-metil-l-butil-2,3,4,5-tetrah idro-lH-1,5-benzodiazepin-3-il]-N ’-fenil-karbamid

0,05 g, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 1 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,017 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keverjük és ezután szűrjük. így 0,062 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér, szilárd anyagként. Olvadáspont: 206-208 °C; T. 1. c.: CH-EA (1:1); R_f=0,4.

10. referenciapélda

1- (3-Metil-l-butil-amino)-2-nitro-benzol

2,4 g 2-fluor-nitro-benzol 20 ml THF-nal készült oldatához 23 °C-on nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadjuk 1,5 g amino-3-metil-bután 20 ml THF-nal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 3 órán át keverjük és ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 23 °C-ra lehűlni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként CH és EA 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,12 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként. T. 1. c.: CH-EA (8/2); R_f=0,79; IR: 3383 (NH), 1620 (C=C) cm-'.

11. referenciapélda

2- (3-Metil-l-butil-amino)-anilin

2,12 g, a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 30 ml etanol és 70 ml víz elegyével készült keverékéhez hozzáadjuk 9,1 g kálium-karbonát és 8 g nátrium-hidrogén-szulfit 50 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keveijük, ezután pedig 3 pH-értékig tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A reakcióelegyet ezt követően 10 pH-értékig 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 1,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű, szilárd anyagként. T. 1. c.: CH-EA (.8/2); R_f=0,36; IR: 3420 (NH), 1620 (C=C) cm-'.

HU 222 439 BI

12. referenciapélda

N-(2,2-Dimetil-etoxi-karbonil)-N'-(3-metil-l-butil)1,2-fenilén-diamin g, a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület, 50 ml THF és 40 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 2,44 g di(terc-butil)-dikarbonátot és 1,42 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 °C-on 1,5 órán át keveijük és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk gyanta formájában. T. 1. c.: CH-EA (9:1); Rj=0,37; IR: 3420 (NH), 1711-1697 (C=O) cm-i.

73. referenciapélda

N-(2_l2-Dimetil-etoxi-karbonil)-N^,-[2-(l-benzil-oxi-karbonil-amino-l-etoxi-karbonil)-2-oxo-etil]-N’-(3-metil1 -butil)-l, 2-fenilén-diamin

0,90 g benzil-oxi-karbonil-amino-malonsav-monoetil-észter 40 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 0,76 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,55 g 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot, majd az adagolás befejezése után a kapott keveréket 20 °C-on 1 órán át keveqük. Ezt követően a keverékhez hozzáadjuk 0,88 g, a 12. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 20 ml etil-acetáttal készült oldatát, majd a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtó alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd 20 °C-on 20 órán át állni hagyjuk, szűqük, a szűrletet pedig 50 ml vízzel, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,64 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. T. 1. c.: CH-EA (9:1); Rf=0,33, IR: 3500-3300 (NH); 1726-1672 (C=O) cm¹.

74. referenciapélda l-(3-Metil-l-butil)-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2,4dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

0,64 g, a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 15 ml etanollal készült szuszpenziójához 5 ml tömény sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 2 órán át keveqük, ezután etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 0,49 mennyiségben kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 0,23 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, habos anyagként. T. 1. c.: EA-CH (1:1); Rf=0,59, IR: 3431,3256 (NH); 1734,1717 (C=O) cm-¹.

75. referenciapélda

5-[2-(Dietil-amino)-etil]-l-(3-metil-l-butil)-3-(benziloxi-karbonil-amino)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH1,5-benzodiazepin

0,22 g, a 14. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 0,24 g kálium-karbonát 30 ml aceton és 1 ml víz elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 6 órán át keveqük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és MeOH 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,194 g mennyiségben olaj formájában. T. 1. c.: EA-CH (3:1); Rf=0,23, IR: 3400 (NH); 1697-1668 (C=O) cm-¹.

16. referenciapélda

3-Amino-5-[2-(dietil-amino)-etil]-l-(3-metil-l-butil)2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

0,18 g, a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,04 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet 1 atm nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort Celite márkanevű szűróanyaggal kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, majd a kapott oldatot 100 ml vízzel, ezután 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,27 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk gyantás anyagként. T. 1. c.: EA-MeOH (1:1); R_f=0,3; IR: 1680-1651 (C=O) cm-¹.

77. referenciapélda

N-(l-Adamantil-karbonil)-N’-(4-metoxi-fenil-metil)1,2-fenilén-diam in

1,83 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 1,45 ml trietil-amin 100 ml vízmentes THF-nal készült oldatához 23 °C-on nitrogéngáz-atmoszférában cseppenként hozzáadunk 1,91 g 1adamantán-karbonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át keveqük. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra lehűlni hagyjuk, majd 120 ml etil-acetáttal hígítjuk, 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor

3,21 g mennyiségben kapott anyagot DCM és CH elegyéból kristályosítjuk, amikor 2,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. T. 1. c.: CH-EA (8:2); R_f=0,34, IR: 3393, 3304 (NH) cm-¹.

18. referenciapélda

N-(l-Adamantil-metil)-N'-(4-metoxi-fenil-metil)-l, 2-fenilén-diamin

Nitrogéngáz-atmoszférában 2,3 g, a 17. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 70 ml vízmentes THF-nal készült, előzetesen visszafolyató hűtő alkalmazásával fonásba hozott oldatához cseppenként hozzáadunk 15 ml 10 mólos borán-dimetil-szulfid-komplexet, majd ezt követően a dimetil-szulfidot és 50 ml THF-t ledesztillálunk, a maradék oldatot pedig szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. Az oldathoz ezután 30 ml 10%-os kálium-karbonát-oldatot adunk,

HU 222 439 Bl majd az így kapott elegyet 20 °C-on 40 percen át keverjük. Ezután 20 ml metanollal hígítást végzünk, majd a hígított elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át, ezt követően pedig 20 °C-on 20 órán át keverjük. Ezután 100 ml etil-acetátot adagolunk, majd a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist pedig 50-50 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 0,20 g mennyiségben kapott olajat flash-kromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 132-134 °C olvadáspontú, fehér színű, szilárd anyagként. T. 1. c.: CH-EA (9:1); R_f=0,63.

19. referenciapélda l-(l-Adamantil-metil-dioxo)-5-(4-metoxi-fenil-metil)3-fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

1,22 g, a 18. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 0,940 g 2-(fenil-hidrazono)malonil-diklorid 40 ml THF-nal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában 40 ml THF-t tartalmazó edénybe csepegtetjük, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 50 °C-on 4 órán át melegítjük. Ezután az így kapott oldatot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 100-100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, ezt követően 80-80 ml telített nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 1,64 g mennyiségben sárga színű, habos anyag formájában. Olvadáspont: 170-188 °C. T. 1. c.: CH-EA (8:2); R_f=0,60; IR: 3441 (NH); 1661,1653 (C=O) cnr>.

20. referenciapélda l-(l-Adamantil-metil)-3-amino-2,4-dioxo-5-(4-metoxifenil-metil)-2,3,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

1,36 g, a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 30 ml ecetsavval készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,46 g cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 20 °C-on 18 órán át keveijük. Ezután további 0,30 g cinkport adagolunk 3 ml ecetsavban, majd a keverést 1 órán át folytatjuk. Ezt követően az elegyet a cinkről dekantáljuk, majd a dekantált folyadékot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, 150-150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 1,31 g mennyiségben kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először EA-ot, majd EA és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,90 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga, szilárd anyagként. Olvadáspont: 223-225 °C. T. 1. c.: DCM-MeOH (95:5); R_f=0,34; IR: 1700 és 1670 (C=O) cm-'.

21. referenciapélda l-(l-Adamantil-metil)-3-amino-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,5-benzodiazepin

0,80 g, a 20. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 125 ml acetonitril és 5 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 3,85 g cérium(IV)ammónium-nitrátot, majd az így kapott oldatot 23 °Con 36 órán át keveijük. Ezt követően a kapott szuszpenzióhoz 5 ml vizet adunk, majd a keverést 50 °C-on 30 órán át folytatjuk. Ezután az így kapott oldatot vákuumban bepároljuk, majd a zagyszerű, szilárd anyagot 250 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, a hígítást pedig 23 °C-on 1 órán át keveijük. Ezt követően a szervetlen sókat kiszűijük, majd a vizes fázist 150150 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 0,750 g mennyiségben kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként DCM és MeOH 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,500 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. T. 1. c.: DCM-MeOH (95:5); R_f=0,34; IR: 3213-3126 (NH és NH₂), 1705,1668 és 1660 (C=O) cm-'.

22. referenciapélda

N-[(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidrolH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid

Nitrogéngáz-atmoszférában 0,14 g, a 21. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,05 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keveijük, ezt követően pedig a kivált szilárd anyagot kiszűijük és acetonitrillel mossuk. így 0,146 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspontja 280 °C-nál magasabb. T. 1. c.: DCM-MeOH (95:5); R_f=0,46; IR: 3383, 3215 (NH), 1697 és 1676 és 1665 (C=O) cm^-1.

23. referenciapélda l-(l-Adamantil-karbonil-amino)-2-nitro-benzol

Nitrogéngáz-atmoszférában 10,4 g 2-nitro-anilin és

12,6 ml trietil-amin 50 ml acetonitrillel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 17,95 g 1-adamantánkarbonil-klorid 60 ml acetonnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 23 °C-on 22 órán át keveijük. Ezután további 50 ml acetont adunk hozzá, majd 70 °C-on 3 órán át melegítést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet 23 °C-ra visszahűtjük, majd szüljük. A kapott barna színű, szilárd anyagot acetonból kristályosítjuk. Ekkor 17,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 111-114 °C. T. 1. c.: CH-EA (10:2); Rf=0,67.

24. referenciapélda l-(l-Adamantil-metil-amino)-2-nitro-benzol

Nitrogéngáz-atmoszférában 13,5 g, a 23. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 160 ml száraz toluollal készült, előzetesen 10 °C-ra lehűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 6,0 ml 10 mólos borán-dimetil-szulfid komplex oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 10 °C-on 15 percen át keverjük és ezután 110 °C-on 1 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk,

HU 222 439 Bl majd 50 ml 10%-os kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az ekkor kapott elegyet 23 °C-on 40 percen át keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott zagyszerű csapadékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 7,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk narancsszínű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 106-109 °C. T. 1. c.: CH-EA (10:1); Rf=0,68.

25. referenciapélda

2-(l-Adamantil-metil-amino)-anilin

6,9 g, a 24. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 50 ml etanol és 130 ml víz elegyével készült keverékéhez hozzáadjuk 23,2 g kálium-karbonát és

20,9 g nátrium-hidrogén-szulfit 150 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keverjük és ezután 3 pH-értékig tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 10 pH-értékig meglúgosítjuk 10%-os nátrium-hidroxidoldattal, majd térfogatának felére bepároljuk. A maradékot 300-300 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 150 ml telített nátrium-hidroxidoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 10:2 térfogatarányú elegyét használva. így 5,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szürke színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 101-104 °C. T. 1. c.: CH-EA (10:2); R_f=0,36.

26. referenciapélda

N-(l-Adamantil-metil)-N ’-[2-(4-morfolino)-etil]-l,2-fenilén-diamin

Nitrogéngáz-atmoszférában 1,3 g, a 25. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület, 0,76 g nátrium-jodid és 0,94 g 2-(4-morfolino)-etil-klorid-hidroklorid 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 160 °C-on melegítjük 4 órán át, majd 23 °C-ra lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 0,55 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű olajként. T. 1. c.: CH-EA (l:l);R_f=0,39.

27. referenciapélda l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morfolino)-etil]-3-(fenil-hidrazono)-2,3,4,5-tetrahidro-lH1,5-benzodiazepin

Nitrogéngáz-atmoszférában 23 °C-on 0,4 g 2-(fenil-hidrazono)-malonil-diklorid 30 ml etil-acetáttal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,5 g, a 26. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 20 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 80 °C-on 1 órán át melegítjük, majd 23 °C-ra lehűtjük, ezután 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot pedig flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 1:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 110-120 °C. T.

1. c.: CH-EA (1:5); R_f=0,48.

28. referenciapélda

1-(1 -Adamantil-metil)-3-amino-2,4-dioxo-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

0,45 g, a 27. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 20 ml jégecettel készült oldatához hozzáadunk 0,4 g cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1,5 órán át keverjük és ezután a cinkről dekantáljuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást 20 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és MeOH 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,25 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 75-80 °C. T. 1. c.: EA-MeOH (10:1); R_f=0,ll.

29. referenciapélda

N-(l-Adamantil-metil)-N’-[2-(l-pirrolidino)-etil]-l,2fenilén-diamin

Nitrogéngáz-atmoszférában 2,0 g, a 25. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület, 1,17 g nátrium-jodid és 1,33 g 2-(l-pirrolidino)-etil-klorid-hidroklorid 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 160 °C-on 4 órán át melegítjük, majd 23 °C-ra lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a hígítást 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, ezután 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és MeOH 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,54 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk bama színű olajként. T. 1. c.: EA-MeOH (9:1); R_f=0,33.

30. referenciapélda

N-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(l-pirrolidino)-etil]-3-(fenil-hidrazono)-2,3,4,5-tetrahidro-lH1,5-benzodiazepin

Nitrogéngáz-atmoszférában 23 °C-on 0,416 g 2-(fenil-hidrazono)-malonil-diklorid 30 ml etil-acetáttal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,5 g, a 29. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 20 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 80 °C-on 3 órán át melegítjük, majd 23 °C-ra lehűtjük, ezt követően pedig 25 ml 9 mólos ammónium-hidroxid-oldattal, ezután 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist megszá13

HU 222 439 Bl rítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot flashkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és MeOH 10:1 térfogatarányú elegyét használva, így 0,27 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 105-110 °C. T. 1. c.: EA-MeOH (10:1); R_f=0,44.

31. referenciapélda

1-(1 -Adamantil-metil)-3-amino-2,4-dioxo-5-[2-(lpirrolidino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

0,25 g, a 30. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 20 ml jégecettel készült oldatához hozzáadunk 0,23 g cinkport, majd az így kapott keveréket 23 °C-on 15 percen át keveqük. Ezt követően a cinkről a folyadékfázist dekantáljuk, majd 25 ml etilacetáttal hígítjuk, ezt követően pedig először 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, ezután 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve EA és MeOH 9:1 és 7:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 0,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű habként. T. 1. c.: EA-MeOH (7:3); R_f=0,3.

32. referenciapélda

N-(l -Adamantil-metil)-N ’-[3 '-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4’-metilén-oxazolidin]-l,2-fenilén-diamin

0,100 g, a 25. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 0,125 g 1,1-dimetil-etil (R)4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolidin-karboxilát 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,027 ml ecetsavat és 0,050 g nátrium-ciano-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük, ezt követően pedig 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,100 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk habszerű anyagként. T. 1. c.: CH-EA (5:25); R_f=0,4.

33. referenciapélda l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[3 ’-(l ,1-dimetil-etoxi-karbonil)-2 ’,2 ’-dimetil-4 ’-metilén-oxazolidin]-3-(fenil-hidrazono)-2,3,4,5-tetrahidro-lH1,5-benzodiazepin

Nitrogéngáz-atmoszférában 23 °C-on kálium-karbonát 20 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 5,8 g, a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, illetve 4,5 g fenil-hidrazono-malonil-diklorid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 80 °C-on 2 órán át melegítjük, majd 23 °C-ra visszahűtjük, ezután 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 4,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk habszerű anyagként. T. 1. c.: CH-EA (2:1); R_f=0,8.

34. referenciapélda l-(l-Adamantil-metil)-3-amino-2,4-dioxo-5-[3’-(l,ldimetil-etoxi-karbonil)-2 ’,2 ’-dimetil-4 ’-metilén-oxazolidin]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

1,0 g, a 33. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 100 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,33 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és 0,325 g p-toluolszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 4 atm nyomáson hidrogénezzük. Ezután Celite márkanevű szűrőanyaggal szűrést végzünk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 0,25 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. T. 1. c.: EA-MeOH (26:4); R_f=0,4.

35. referenciapélda

1-[1-(1 -Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[3-hidroxi-2(R)(dimetil-etoxi-karbonil)-am ino-1 -propil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid (1. izomer és 2. izomer)

3,30 g, a 34. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület trifluor-ecetsav és diklór-metán elegyéből 50 ml-rel készült oldatát 20 °C-on 1 órán át keverjük, majd 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist ezután elválasztjuk, 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml acetonitrillel felvesszük, majd az így kapott oldathoz 0,072 ml fenil-izocianátot adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet 23 °C-on 15 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk az 1. és 2. izomerek keverékeként. Ezt a keveréket szétválasztásnak vetjük alá flash-kromatográfiás tisztítás útján, szilikagélen, eluálószerként CH és EA 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így egyrészt az 1. izomert kapjuk 0,6 g mennyiségben fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 188 °C. T. 1. c.: CH-EA (1:1); R_f=0,6; IR:3431 (NH, OH), 1699 (C=O)cm-i;

•H-NMR: 7,66 (m), 7,46-7,24 (m), 7,05 (m), 6,99 (s),

6,34 (d), 5,42 (d), 5,16 (d), 4,39 (d), 4,30-4,18 (m),

3.96- 3,80 (m), 3,66 (t), 3,49 (dd), 3,19 (d), 1,83 (m), 1,66-1,10 (m), 1,44 (s).

Az eluálást folytatva először 0,34 g mennyiségben kevert frakciót kapunk, majd ezután 0,9 g mennyiségben a 2. izomert. T. 1. c.: CH-EA (1:1); R_f=0,6; IR: 3364 (NH, OH), 1697 (C=O) cm-·;

•H-NMR: 7,70-7,10 (m), 6,92 (m), 6,69 (d), 5,37 (széles d), 5,16 (d), 4,38 (d), 4,24-4,0 (m),

3.96- 3,68 (m), 3,70-3,44 (m), 3,35 (d), 1,85 (m),

1,68-1,20 (m), 1,41 (s).

HU 222 439 Bl

36. referenciapélda

N-(Ciklohexil-metil)-l,2-fenilén-diamin

5,0 g 1,2-fenilén-diamin, 7,0 g ciklohexil-metil-bromid és 7,0 g nátrium-jodid 250 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában 32 °C-on 24 órán át keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk. A hígítást 200-200 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 1,8 g mennyiségben fehér színű, szilárd anyagként. T. 1. c.: CH-EA (1:1); R_f=0,55; IR: 3400, 3371 és 3271 (NH₂ és NH) cm-i.

37. referenciapélda

N-(CikIohexil-metil)-N’-[2-(dietil-amino)-etil]-l,2-fenilén-diamin

Nitrogéngáz-atmoszférában 2,42 g, a 36. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület, 1,22 g nátrium-jodid és 2,0 g 2-(dietil-amino)-etil-klorid-hidroklorid 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 160 °C-on 4 órán át melegítjük, majd 23 °C-ra lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, majd 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 4:6 térfogatarányú elegyét használva, így 1,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű olajként. T. 1. c.: CH-EA (1:1); R_f=0,26. IR: 1601 (C=C) cm-¹.

38. referenciapélda l-(Ciklohexil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(dietil-amino)-etil]-3-(fenil-hidrazono)-2,3,4,5-tetrahidro-lH1,5-benzodiazepin

Nitrogéngáz-atmoszférában 23 °C-on 1,37 g 2-(fenilhidrazono)-malonil-diklorid 50 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadjuk 1,7 g, a 37. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 50 ml etil-acetáttal készült oldatát, majd ezután 80 °C-on 4 órán át melegítést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet 23 °C-ra visszahűtjük, majd először 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, ezután 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 1,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű, habszerű anyagként. T. 1. c.: CH-EA (1:1); Rf=0,34; IR: 3441-3186 (NH); 1661 (C=O) cm->.

39. referenciapélda

3-Amino-l-(ciklohexil-metil)-5-[2-(dimetil-amino)-etilJ-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

0,38 g, a 38. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 5 ml jégecettel készült oldatához hozzáadunk 0,3 g cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 3 órán át keveijük. Ezután dekantálást végzünk, majd az elkülönített folyadékfázist 10 pHértékig meglúgosítjuk 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal. Ezt követően 40-40 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot 60 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként DCM és MeOH 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,17 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 94-95 °C. T. 1. c.: DCM-MeOH (85:15); R_f=0,78. IR: 1695 és 1664 (C=O) cm-¹.

40. referenciapélda

5-Fluor-N-[2-(4-morfolino)-etil]-2-nitro-anilin

3,0 g 2,4-difluor-nitro-benzol 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,45 g 2(N-morfolino)-etil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °Con 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot DCM és petrol elegyéből kristályosítjuk. Végül flash-kromatográfiás tisztítást végzünk, eluálószerként CH és EA 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű, szilárd anyagként. T. 1. c.: CH-EA (1:1); Rf=0,39, IR (nujol): 3400 (N-H), 1632 (C=C), 1570,1312 (NO₂) cm-¹.

41. referenciapélda

5-Fluor-N’-[2-(4-morfolino)-etil]-l,2-fenilén-diamin

A 40. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 150 ml-rel készült szuszpenziójához hozzáadunk 9,7 g kálium-karbonátot és 8,4 g nátrium-hidrogén-szulfitot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keveijük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradék pH-értékét 3-ra beállítjuk tömény sósavoldattal. Ezt követően 150 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a vizes fázist 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, ezt követően pedig 150-150 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist ezután 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 1,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva barna színű olajként. T. 1. c.: EA-MeOH (9:1); R_f=0,28. IR (nujol): 3337 (NH), 1614 (C-C) cm-¹.

42a. referenciapélda

N-(l-Adamantil-karbonil)-4-fluor-N’-[2-(4-motfolino)-etil]-1,2-fenilén-diamin

1,9 g, a 41. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 1,36 ml trietil-amin 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,78 g 1-adamantán-karbonil-klorid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 1,5 órán át melegítjük és ezután az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml etil-acetáttal fel15

HU 222 439 Β1 vesszük, majd 100 ml vízzel, ezután 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,23 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 172-174 °C. T. 1. c.: CH-EA (1:1), R_f=0,31, IR (nujol): 3375, 3314 (NH), 1647 (C=O), 1618, 1600 (C=C)cm->.

42b. referenciapélda

N-(l-Adamantil-metil)-4-fluor-N’-[2-(4-morfolino)-etil]-l, 2-fenilén-diamin

3,23 g, a 42a. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 40 ml toluollal készült, 0 °C-ra lehűtött szuszpenziójához 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 5,7 ml Vitride [nátrium-dihidrobisz(2-metoxi-etoxi)-aluminát] 10 ml toluollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on további 10 percen át, ezt követően pedig 23 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-on 15 percen át 20 ml etil-acetáttal kezeljük, majd újabb 15 perc elteltével további 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezután 100-100 ml vízzel háromszor mosást végzünk, majd a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 7:3 térfogatarányú elegyét használva. így 2,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk gyantás anyag formájában. T. 1. c.: CH-EA (1:1); R_f=0,49; IR (nujol): 3300 (NH), 1612 (C=C) cm-i.

43. referenciapélda l-(Adamantil-karbonil)-2,4-dioxo-7-fluor-5-[2-(4-morfolino)-etil]-3-(fenil-hidrazono)-2,3,4,5-tetrahidro-lH1,5-benzodiazepin

2,05 g, a 42b. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 30 ml etil-acetáttal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,43 g fenil-hidrazonomalonil-diklorid 50 ml etil-acetáttal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 3 órán át melegítjük. Ezután 150 ml etil-acetátattal hígítást végzünk, majd 100 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal mosást. A vizes fázist 100 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 7:3 térfogatarányú elegyét használva. így 2,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű, habszerű anyagként. T. 1. c.: CH-EA (1:1); R_f=0,42; IR (nujol): 1663 (C=O), 1603,1590 (C=C) cm-l

44. referenciapélda l-(Adamantil-metil)-3-amino-2,4-dioxo-7-fluor-5-[2(4-motfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

2,05 g, a 43. referenciapéldában előállított vegyület 30 ml jégecettel készült oldatához hozzáadunk 1,76 g cinkport, majd 23 °C-on 4 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyaggal szüljük, majd a kiszűrt szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk, és a szűrletet 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezt követően a fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és MeOH 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, habszerű anyagként. T. 1. c.: EA-MeOH (8:2); R_f=0,5; IR (nujol): 3400 (NH), 1693-1663 (CO), 1605 (C=C) cm-i.

45. referenciapélda

N-(3-Metil-l-butil)-N’-[2-(4-motfolino)-etil]-l,2-fenilén-diamin

5,7 g 2-[2-(4-morfolino-etil)-amino]-anilin és 2,7 ml 3-metil-butiraldehid 100 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,5 ml jégecetet, majd az így kapott keveréket 23 °C-on 10 percen át keveijük, és ezután kis adagokban hozzáadunk 3,5 g nátrium-cianobór-hidridet. A keverést az adagolás befejezése után 3 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük. A maradékot 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 100-100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, ezután 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mosást végzünk, szárítunk és az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 55:45 térfogatarányú elegyét használva. így 3,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként. T. 1. c.: CH-EA (1:1); R_f=0,33; IR: 1601 (C=O) cm~i.

Ή-NMR: 6,79, 6,66 (m), 3,71, 3,13 (m), 2,69, 2,49,

1,79,1,58, 0,97.

46. referenciapélda

2,4-Dioxo-l-(3-metil-l-butil)-5-[2-(4-morfolino)-etil3-(fenil-hidrazono)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

3,3 g, a 45. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 150 ml etil-acetáttal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 3,6 g 2-(fenil-hidrazono)malonil-diklorid 250 ml etil-acetáttal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA-ot használva. így 3,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 76-78 °C. T. 1. c.: CH-EA (1:1); R_f=0,13; IR: 1653 és 1626 (C=O) cm-’.

47. referenciapélda

3-Amino-2,4-dioxo-l-(3-metil-l-butil)-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

3,6 g, a 46. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 60 ml jégecettel készült oldatához

HU 222 439 Bl kis adagokban hozzáadunk 3,8 g fémcinket, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 15 percen át keverjük. Ezután 150 ml etil-acetáttal hígítást végzünk, majd a reakcióelegyet szüljük, a kiszűrt csapadékot pedig 100 ml etil-acetáttal és 20 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szűrlethez további 150 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, annak pH-értékét 10-re beállítva, majd 150 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és MeOH 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 117-119 °C. T. 1. c.: EA-MeOH (10:1); R_f=0,37; IR: 1691 (C=O) cm-i.

48. referenciapélda

N-[2-(Hexametilén-imino)-etil]-N’-fenil-l,2-fenilén-diamin

4,48 g kálium-karbonát és 2,16 g kálium-jodid vízmentes xilollal készült keverékéhez hozzáadunk 2,0 g Nfenil-l,2-fenilén-diamint és 2,57 g 2-(hexametilénimino)-etil-klorid-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően 100 ml metilén-kloriddal hígítást, majd 50 ml 5%-os ammóniumhidroxid-oldattal, 50 ml vízzel és végül 70 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Szárítás után az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 2,09 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sötét színű olajként. T. 1. c.: CH-EA (4:6); R_f=0,45; IR: 3252 (NH), 1597 (C=C) cm-'.

49. referenciapélda

2,4-Dioxo-l-[2-(hexametilén-imino)-etil]-5-fenil-3-fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

2,08 g, a 48. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 115 ml etil-acetáttal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,81 g 2-(fenil-hidrazono)-malonil-diklorid 115 ml etil-acetáttal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át, ezután 50 °C-on ugyancsak 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA-ot használva. így 2,03 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű, habszerű anyagként. T. 1. c.: EA; R_f=0,34; IR: 1664 (CO), 1591 (C=C) cm-'.

50. referenciapélda

3-Amino-2,4-dioxo-l-[2-(hexametilén-imino)-etil]-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

0,50 g, a 49. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 20 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,656 g ammónium-formiátot és

0,463 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 23 °Cra lehűtjük, majd Celite márkanevű szűrőanyaggal szűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük, majd a maradékot 50 ml dietil-éterrel felvesszük. Az így kapott oldatot 50 ml 10%-os sósavoldattal extraháljuk, majd a vizes fázist szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, ezt követően pedig 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist ezután 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,36 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk narancsszínű, habszerű anyagként. T. 1. c.: DCM-MeOH (95:5); R_f=0,42.

51. referenciapélda (S)-(+)-2-(4-Toluolszulfonil-oxi)-fenil-ecetsav-metilészter

A) módszer ml vízmentes diklór-metánban feloldunk 3,0 g (S)-(+)-metil-mandelátot és 6,13 ml trietil-amint, majd az így kapott keveréket 0 °C-ra lehűtjük, és ezután keverés közben hozzáadunk 6,87 g 4-toluolszulfonil-kloridot. A kapott oldatot ezen a hőmérsékleten tartjuk 40 percen át, majd 20 perc leforgása alatt 23 °C-ra felmelegedni hagyjuk. Ezt követően az oldatot 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 5:1, majd 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,75 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, viaszos anyagként. Olvadáspont: 57-58 °C. T. 1. c.: CH-EA (2:1); R_f=0,54; HPLC: (+)/(-)=91,4/8,6; e. e.=82,8%.

B) módszer ml vízmentes diklór-metánban feloldunk 3,0 g (S)-(+)-metil-mandelátot és 2,9 ml piridint, majd az így kapott keveréket 0 °C-ra lehűtjük és ezután keverés közben 6,87 g 4-toluolszulfonil-kloridot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 15 percen át, majd 23 °C-ra felmelegedni hagyjuk. 4 óra elteltével a reakcióelegyet 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, 80 ml 5%-os sósavoldattal, ezután 80 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 4:1, majd 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott színtelen olajat további tisztításnak vetjük alá flash-kromatográfiásan, eluálószerként CH és EA 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, viaszos anyagként. Olvadáspont: 57-58 °C. T. 1. c.: CH-EA (2:1); R_f=0,54; HPLC:(+)/(-)=99,8/0,2; e. e.=99,6%.

52. referenciapélda [l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin3-il]-amino-fenil-ecetsav-metil-észter (1. izomer és

2. izomer)

HU 222 439 Β1

0,905 g, a 28. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 1,28 g, az 51. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 30 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készült keverékéhez hozzáadunk 0,348 ml diizopropil-etil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, ezután pedig 100 ml diklór-metánnal hígítjuk. A hígítást 100 ml telített ammónium-klorid-oldattal, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A nyersterméket kétszer flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először gradienseluálást végezve CH és EA 1:3 és 1:9 térfogatarányú elegyeivel, majd E A és MeOH 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva.

így egyrészt 0,336 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 1. izomerjét kapjuk fehér színű, habszerű anyagként. Τ. 1. c.: EA-MeOH (24:1); R_f=0,65; IR:

1742,1700,1666 (C=O).

Másrészt 0,081 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 2. izomerjét kapjuk fehér színű, habszerű anyagként. Τ. 1. c.: EA-MeOH (24:1); R_f=0,61; HPLC: d. e.=90,6%.

53. referenciapélda

N-(terc-butoxi-karbonil)-D-fenil-alanin g D-fenil-alanin dioxán és víz 2:1 térfogatarányú elegyéből 54 ml-rel és 18 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatához hozzáadunk 4,32 g di(terc-butil)dikarbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °Con 3 órán át keveijük. Ezután a dioxánt vákuumban elpárologtatjuk, majd a lehűtött vizes fázist 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét 3-ra beállítjuk szilárd halmazállapotú citromsavval, majd 30-30 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. A szerves fázist ezután 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 4,3 g mennyiségben a nyers, cím szerinti vegyületet kapva olajként. Ή-NMR: (CDC1₃): 7,4-7,1 (m), 5,0-4,5 (széles m), 3,3-2,7 (széles m), 1,4 (s).

54. referenciapélda

N-{l-(Adamantil-metil)-5-[2-(4-morfolino)etilj-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-l, 5-benzodiazepin-3-il}-2-D-(3-terc-butoxi-karbonil)-3-fenil-propionamid

Az 53. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 150 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 0,784 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,565 g 1-hidroxi-benztriazolt, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 2 órán át keveijük, ezután pedig hozzáadjuk 1,5 g, a 28. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 10 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 3 órán át keveijük, majd szüljük és vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve EA és CH 1:1 és 1:0 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,84 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk habszerű anyagként. Τ. 1. c.: EA-CH (2:1); R_f=0,2; IR: 3400 (N-H), 1707,1672 (C=O) cm->.

55. referenciapélda

N-{l-(Adamantil-metil-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,4dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin-3-il}2- D-3-fenil-propionamid (1. izomer és 2. izomer)

1,84 g, az 54. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületet feloldunk 6 ml trifluor-ecetsav és 6 ml diklór-metán keverékében, majd az oldatot 23 °Con 30 percen át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd dietil-éterrel eldörzsöljük, a cím szerinti vegyület trifluor-acetátsóját kapva, amelyet kiszűrünk és megszárítunk. Az ekkor 1,78 g mennyiségben kapott sót 50 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, majd 70 ml 5%-os ammónium-hidroxid-oldattal extraháljuk a szuszpenziót. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor 1,24 g mennyiségben fehér színű, habszerű anyagot kapunk. A kétféle diasztereomer elválasztását flash-kromatográfiásan hajtjuk végre, gradienseluálást végezve EA és MeOH 98:2 és 95:5 közötti térfogatarányú elegyeivel.

így egyrészt 0,618 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 1. izomerjét kapjuk fehér színű, habszerű anyagként. Τ. 1. c.: EA-MeOH (9,25:0,75); Rf=0,38.

Másrészt 0,440 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 2. izomerjét kapjuk fehér színű, habszerű anyagként. Τ. 1. c.: EA-MeOH (9,25:0,75); R_f=0,22. IR:

1705,1666 (C=O) cm-·.

56. referenciapélda

N-{l-(Adamantil-metil)-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,4dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l, 5-benzodiazepin-3-il}3- fenil-2-D-(3-fenil-tioureido)-propionamid

0,61 g, az 55. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1. izomer 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,149 g fenil-izotiocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 3 órán át és ezután 50 °C-on 30 percen át keveijük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és CH 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,56 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk habszerű anyagként. Τ. 1. c.: EA-CH (1:1); Rf=0,38; IR:

1705,1666 (C=O) cm-·.

57. referenciapélda (-)-3-Amino-l-(l-adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(4morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l, 5-benzodiazepin

A) módszer

0,187 g, az 52. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1. izomer 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,218 g, 20 tömeg% palládium(II)hidroxidot tartalmazó szénhordozós katalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet atmoszferikus nyomáson 5 órán át hidrogénezzük. Celite márkanevű szűrőanyagból készült szűrőrétegen ezután szűrést végzünk, majd a szűrletből az oldószereket elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először CH és EA 1:1, majd EA és MeOH 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így

HU 222 439 Β1

0,140 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 180185 °C. Fajlagos forgatóképesség [α]_ο=-36°. T. 1. c.: EA-MeOH (1:1); R_f=0,44; IR: 3480-3350 (N-H), 1695,1664 (C=O) cm-¹.

B) módszer

0,65 g, az 57. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 15 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát 60 °C-on 30 percen át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 60 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ezután telített nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. A szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először EA és CH 1:1 térfogatarányú elegyét, majd EA és MeOH 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet, és 0,508 g mennyiségben a kiindulási vegyületet különíthetjük el.

Az elkülönített kiindulási anyagból 0,169 g-ot újra feldolgozunk 10 ml trifluor-ecetsavval 40 °C-on 22 órán át végzett keverés útján. Szokásos feldolgozás eredményeképpen további 0,050 g cím szerinti vegyületet kapunk (enantiomertisztaság=97:3).

1. példa

N-[2,4-Dioxo-l-(3-metil-butil)-5-[2-(4-morfolinil)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin-3il]-N’-fenil-karbamid

A) módszer

Nitrogéngáz-atmoszférában 110 mg, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 19,8 mg nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keveijük és ezután 67,6 mg 4-(2-klór-etil)-morfolin-hidrokloridot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet 70 °C-on 5 órán át melegítjük, majd 23 °C-ra visszahűtjük, ezt követően pedig 30 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. Ezt követően 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot 60 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, olajat kapva. Az utóbbit azután flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA-ot használva. Az így kapott szilárd anyagot tovább tisztítjuk dietil-éterrel végzett eldörzsöléssel, amikor 78 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 129-130 °C. T. 1. c.: EA-MeOH (95:5); R_f=0,46.

B) módszer mg, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület, 54 mg kálium-karbonát, 26,6 mg 4(2-klór-etil)-morfolin-hidroklorid, 10 ml aceton és 1 ml víz keverékét 75 °C-on 17 órán át keveijük, majd a kapott szuszpenziót 23 °C-ra lehűtjük. Ezután a szervetlen vegyületeket kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot acetonitrilben eldörzsöljük, amikor 45 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 129-130 °C. T. 1. c.: EA-MeOH (95:5); R_f=0,46; IR: 3400 (NH), 1695 és 1637 (C=O), 1601 és 1558 (C=C) cm-i.

’H-NMR: 7,6-7,54 (m), 7,46-7,24 (m), 7,05 (t), 6,75 (s), 6,22 (d), 4,4-4,2 (m), 3,8-3,6 (m), 2,6-2,35 (m), 1,6-1,35 (m), 0,88 (d), 0,86 (d).

2. példa

N-[2,4-Dioxo-l-(3-metil-l-butil)-5-[2-(l-piperidino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3il]-N’-fenil-karbamid mg, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület, 54 mg kálium-karbonát, 26,33 mg

4-(2-klór-etil)-piperidin-hidroklorid, 10 ml aceton és 1 ml víz keverékét 75 °C-on 18 órán át keverjük, majd 23 °C-ra lehűtjük az így kapott szuszpenziót. Ezután a szervetlen vegyületeket kiszűijük, majd a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 44 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 107-109 °C. T. 1. c.: EA-MeOH (95:5); R_f=0,2; IR: 3429 és 3192 (NH), 1699 és 1647 (C=O), 1601 (C=C)cm-’.

’H-NMR: 7,6 (m), 7,44-7,30 (m), 7,05 (t), 6,75 (s),

6,22 (d), 5,08 (d), 4,4-4,2 (m), 3,8-3,65 (m),

2,5-2,3 (m), 1,56-1,3 (m), 0,87 (d), 0,84 (d).

3. példa

N-{5-[2-(Dimetil-amino)-etil]-2,4-dioxo-l-(3-metil-lbutil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin-3-il}N’-fenil-karbamid mg, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület, 54 mg kálium-karbonát, 20,6 mg 2(dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklorid, 10 ml aceton és ml víz keverékét 75 °C-on 20 órán át melegítjük, majd a kapott szuszpenziót 23 °C-ra lehűtjük. A szervetlen vegyületeket ezután kiszűijük, majd a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és MeOH 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 45 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 159-171 °C. T. 1. c.: EA-MeOH (95:5); R_f=0,39; ÍR: 3350 (NH), 1695 és 1641 (C=O), 1601 (C=C) cm-’.

’H-NMR: 7,54-7,2 (m), 7,055 (t), 6,71 (s), 6,20 (d),

5,08 (d), 4,4-4,25 (m), 3,8-3,6 (m), 2,5-2,3 (m),

2,17 (s), 1,5 (m), 1,45-1,35 (m), 0,87 (d), 0,85 (d).

4. példa

N-[2,4-Dioxo-l-(3-metil-l-butil)-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3il]-N(4-metoxi-fenil)-karbamid

0,175 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület, 0,178 g kálium-karbonát, 0,087 g

4-(2-klór-etil)-morfolin-hidroklorid, 20 ml aceton és ml víz keverékét 75 °C-on 18 órán át keveijük, majd a kapott szuszpenziót 23 °C-ra lehűtjük. A szervetlen vegyületeket ezután kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és MeOH

HU 222 439 Bl

98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 178 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 161-163 °C. T. 1. c.: EA-MeOH (9:1); R_f=0,53; IR: 3346 (NH), 1728,1700 és 1653 (C=O) cm-¹.

Ή-NMR: 7,54 (m), 7,42-7,32 (m), 7,26 (d), 6,86 (d),

6,43 (s), 6,06 (d), 5,06 (d), 4,4-4,1 (m), 3,78 (s),

3.8- 3,6 (m), 3,62 (t), 2,6-2,2 (m), 1,6-1,3 (m),

0,87 (d), 0,84 (d).

5. példa

N-[2,4-Dioxo-l-(3-metil-l-butil)-5-[2-(4-morfolinil)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin-3il]-N’-(4-hidroxi-fenil)-karbamid

Nitrogéngáz-atmoszférában 0,05 g, a 4. példában ismertetett módon előállított vegyület 20 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,194 g alumínium-jodidot, majd az így kapott oldatot 90 °C-on 24 órán át melegítjük. Ezután további 0,194 g alumínium-jodidot adagolunk, majd a reakcióelegyet további 24 órán át 90 °Con melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet 23 °C-ra visszahűtjük, 5 ml vízzel, majd 25 ml 5%-os nátriumtioszulfát-oldattal hígítjuk, végül 30-30 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 0,030 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 104-105 °C (bomlik). T. 1. c.: EA-MeOH (95:5); R_f=0,2; IR: 3450 és 3340 (NH és OH), 1697 és 1663 (C=O), cm¹.

Ή-NMR: 7,55 (m), 7,46-7,32 (m), 7,07 (m), 6,62 (m), 6,46-6,10 (m), 5,07 (d), 4,34 (m), 4,20 (m),

3.9- 3,6 (m), 2,7-2,3 (m), 1,8-1,3 (m), 0,86 (d),

0,84 (d).

6. példa

N-{5-[2-(Dietil-amino)-etil]-2,4-dioxo-l-(3-metil-l-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il}-N ’-fenil-karbamid

0,07 g, a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 3,5 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,022 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 20 percen át keverjük. Ezután a kivált csapadékot kiszűrjük, majd acetonitrillel mossuk. így 0,066 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 147 °C. T. 1. c.: EA-MeOH (8:2); R_f=0,64; IR: 3315 (NH), 1703 és 1666 (C=O) cm-¹.

Ή-NMR: 7,57 (m), 7,39 (m) 7,37-7,29 (m), 7,04 (t),

6,84 (széles s), 6,26 (d), 5,08 (d), 4,36-4,2 (m),

3,74 (m), 3,62 (m), 2,63 (m), 2,49 (q), 1,48 (m),

1,38 (m), 0,94 (t), 0,86 (d), 0,83 (d).

7. példa

N-[l-(l-Adamantil-metil)-5-[2-(dimetil-amino)-etil]2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin-3ilJ-N ’-fenil-karbamid

0,134 g, a 22. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 0,020 g 80 tömeg%-os ásványolajos szuszpenzió formájú nátrium-hidrid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült keverékét 20 °C-on 15 percen át keveqük, majd 0,052 g 2-(dimetil-amino)-etilklorid-hidrokloridot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 4 órán át melegítjük, majd 23 °C-ra a kapott szuszpenziót visszahűtjük. Ezután 50 ml etil-acetáttal, majd 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítást végzünk. Ezt követően a szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 0,16 g tömegű maradékot flash-kromatográíiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és MeOH 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,13 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 150-152 °C. T. 1. c.: EA-MeOH (9:1); R_f=0,31; IR: 3400 (NH), 1697 és 1666 (C=O) cm-¹.

Ή-NMR: 7,66-7,41 (m), 7,40-7,20 (m), 7,07 (m),

6,50 (széles s), 6,08 (d), 5,10 (d), 4,39 (d),

4,11-3,79 (m), 3,23 (d), 2,9-2,66 (m), 2,33 (s),

1,83 (m), 1,66-1,40 (m), 1,24 (m).

8. példa

N-[l-(l-Adamantil-metil)-5-[3-(dimetil-amino)-propil]-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzo[diazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid

0,103 g, a 22. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 0,017 g 80 tömeg%-os ásványolajos szuszpenzió formájú nátrium-hidrid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült keverékét 20 °C-on 15 percen át keveqük, majd 0,043 g 3-(dimetil-amino)-propil-klorid-hidrokloridot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 4 órán át melegítjük, majd a képződött szuszpenziót 23 °C-ra visszahűtjük. Ezután 50 ml etil-acetáttal, majd 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítást végzünk. Ezt követően az elkülönített szerves fázisokat telített nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 0,12 g tömegű maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és MeOH 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,09 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 138-140 °C. T. 1. c.: DCM-MeOH (9:1); R_f=0,24; IR: 3315 (NH), 1699 és 1639 (C=O), 1610 (C=C) cm-¹.

Ή-NMR: 7,52-7,24 (m), 7,04 (t), 6,87 (széles s),

6,27 (d), 5,09 (d), 4,39 (d), 4,08-3,80 (m), 3,24 (d),

2,45 (m), 2,28 (s), 2,2-2,0 (m), 1,98-1,70 (m),

1,6-1,2 (m).

9. példa

N-[l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il]N ’-fenil-karbamid

0,16 g, a 28. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 7 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,041 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keverjük és ezután vákuumban betöményítjük. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 0,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd

HU 222 439 Bl anyag formájában. Olvadáspont: 188-190 °C. T. 1. c.: CH-EA (1:1); R_f=0,18; IR: 3317 (NH), 1699 és 1666 (C=O) cm-'.

'H-NMR: 7,80 (m), 7,5-7,2 (m), 7,05 (t), 6,81 (s),

6,24 (d), 5,12 (d), 4,39 (d), 4,14 (m), 3,9-3,6 (m),

3,23 (d), 2,94-2,76 (m), 1,83 (s), 1,7-1,1 (m).

10. példa

N-[l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(l -pirrolidino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il]N ’-fenil-karbamid

0,1 g, a 31. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 7 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,026 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keverjük és ezután vákuumban betöményítjük. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,08 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 155-160 °C. T. 1. c.: EA-MeOH (10:1); R_f=0,43; IR: 3200 (NH), 1695 és 1664 (C=O) cm'.

'H-NMR: 7,65 (m), 7,4-7,28 (m), 7,03 (t), 6,91 (s),

6,31 (d), 5,11 (d), 4,38 (d), 4,15 (m), 3,88 (m), 3,22 (d), 2,94 (m), 2,66-2,54 (m), 1,86-1,76 (m), 1,58 (d), 1,46 (d), 1,25 (d), 1,20 (d).

11. példa

N-[l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morfolino)-etilj-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-iljN’-fenil-karbamid (1. izomer és 2. izomer)

A) módszer

A 9. példa szerinti vegyületet rezolváljuk tiszta enantiomerekre (1. izomer és 2. izomer) preparatív nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás módszerrel, Pirkle D-DNBPGC típusú, 25 cm hosszú és 2,4 cm átmérőjű oszlopot, illetve eluálószerként diklór-metán és izopropanol 93:7 térfogatarányú elegyét használva.

A cím szerinti vegyület 1. izomerjének retenciós ideje 5,2 perc, míg fajlagos forgatóképessége [a]_D=-50,0° (CHC1₃).

A cím szerinti vegyület 2. izomerjének retenciós ideje 7,8 perc, míg fajlagos forgatóképessége [a]_D=+42,0° (CHClj).

B) módszer

0,102 g, az 57. referenciapélda A) módszere szerint előállított vegyület 5 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,049 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 5 percen át keverjük. Ezután a szilárd anyagot kiszűijük, acetonitrillel mossuk, végül EE és CH 1:1 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük. így a cím szerinti vegyület

1. izomerjét kapjuk 0,094 g mennyiségben fehér színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 157-159 °C. T. 1. c.: EA-CH (1:1); R_f=0,30; HPLC: e. e. (94%). [cx]_d=-40°. IR: 3400 (N-H), 1699, 1668, 1641 (C=C).

'H-NMR: 7,80 (m), 7,44-7,24 (m), 7,05 (m), 6,75 (széles s), 6,21 (széles d), 5,12 (d), 4,39 (d), 4,14 (m), 3,78 (m), 3,75 (m), 3,22 (d), 2,93 (m), 2,75 (m), 2,57 (m), 1,83 (m), 1,64-1,18 (m).

12. példa

N-[l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[(3-hidroxi2(R)-amino)-propil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid-hidroklorid

0,34 g, a 35. referenciapéldában ismertetett módon előállított racém vegyület 50 ml metanollal készült, előzetesen gáz alakú hidrogén-kloriddal telített oldatát 20 °C-on 4 órán át keveijük, majd vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, így a racém cím szerinti vegyületet kapjuk 0,175 g mennyiségben, fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: nagyobb, mint 240 °C (bomlik). IR: 3440-2500 (NH, OH, NH₃ ⁺), 1697 és 1684 (C=O) cm-'.

'H-NMR: 9,20 (széles s), 8,36 (széles s), 8,09 (széles

s), 7,74 (m), 7,46 (m), 7,33 (m), 7,21 (m), 6,90 (m),

5,69 (t), 5,41 (t), 4,92 (d), 4,21 (m), 4,04-3,82 (m),

3,82-3,56 (m), 3,40 (m), 1,79 (m), 1,64-1,08 (m).

13. példa

N-[l-(Ciklohexil-metil)-2,4-dioxo-5-[(2-dietil-amino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzodiazepin-3-il]N’-fenil-karbamid

0,057 g, a 39. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 2 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,018 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keverjük és ezután szűrjük. Ekkor 0,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 186-188 °C. T. 1. c.: DCM-MeOH (9:1); R_f=0,8; IR:3400 (NH), 1699, 1666 és 1641 (C-O) cm-'; Ή.

14. példa

N-[l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-7-fluor-5-[2-(4morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin-3-HJ-N’-fenil-karbamid

0,091 g, a 44. referenciapéldában ismertetett módon előállítható vegyület 4 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,23 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd a maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, DCM-nal eluálva. Végül a terméket petrollal eldörzsöljük, amikor 0,074 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. T. 1. c.: CH-EA (1:1); R_f=0,37; IR (nujol): 3327 (NH), 1695-1660 (CO) cm-'.

A 14. példa szerinti vegyületet enantiomeijeire (1. izomer és 2. izomer) szeparáljuk királis, nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás módszerrel, e célra Pirkle D-DNBPGC5 típusú, 25 cm hosszú és 2 cm átmérőjű oszlopot használva, illetve az átfolyási sebességet 1,0 ml/perc értékre beállítva, a detektálást ibolyántúli detektorral 235 nm-nél végezve, továbbá eluálószerként DCM és IPA 93:7 térfogatarányú elegyét használva.

így 0,048 g mennyiségben az 1. izomert kapjuk fehér színű, szilárd anyagként, amelynek nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás retenciós ideje 4,4 perc,

HU 222 439 Β1 enantiomertisztasága 100%. IR (nujol): 3327 (NH), 1695-1660((30)011-¹.

Továbbá 0,045 g mennyiségben a 2. izomert kapjuk fehér színű, szilárd anyagként, amelynek nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás retenciós ideje 5 6,0 perc, enantiomertisztasága 96%, fajlagos forgatóképessége:[a]_D=+31,3°. IR (nujol): 3327 (NH), 1695-1660 (CO) cm¹.

75. példa 10

N-[l-(3-Metil-l-butil)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il]N’-(4-klór-fenil)-karbamid

0,05 g, a 47. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 2 ml acetonitrillel készült oldatához 15 hozzáadunk 0,019 ml 4-klór-fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keverjük. Ezután az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,046 g mennyiségben, fehér 20 színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 210-212 °C. T.

1. c.: EA-MeOH (95:5); R_f=0,53; IR: 1693-1641 (C=O) cm-¹.

16. példa 25

N-[2,4-Dioxo-l-(3-metil-l-butil)-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin-3il]-N‘-(4-trifluor-metil)-fenil-karbamid

0,090 g, a 47. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 2 ml vízmentes acetonitrillel készült 30 oldatához hozzáadunk 0,021 ml 4-(trifluor-metil)-fenilizocianátot, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. így 0,06 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 208-210 °C. T. 1. c.: EA-MeOH 35 (19:5); R_f=0,65.

17. példa

N- {2,4-Dioxo-l-[2-(hexametilén-imino)-etil]-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il}-N ’-(3-tolil)- 40 karbamid

0,154 g, az 50. referenciapéldában ismertetett módon előállítható vegyület 7 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,040 ml 3-tolil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 10 percen át ke- 45 verjük. Ezután a kivált szilárd anyagot kiszűijük, majd kemencében szárítjuk. így 0,130 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 120-121 °C. T. 1. c.: EA-MeOH (95:5); Rf=0,53; IR: 1703,1643 (C=O) cm-¹. 50

18. példa (-)-{l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(4-motfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3il}-N'-fenil-karbamid-hidrokloridsó 55

All. példa szerinti 1. izomerből 0,89 g-ot feloldunk 15 ml metanolban, amelyet előzetesen gáz alakú hidrogén-kloriddal telítettünk. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keveijük, majd vákuumban betöményítjük, ezt követően pedig diklór-metánnal, majd di- 60 etil-éterrel együtt végzünk bepárlást. Végül a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 0,065 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szi-

lárd anyagként. Olvadáspont: 260-263 °C. T. 1. c.: EA-MeOH (9:1); Rf=0,66; IR (CHC13): 3300-2500 (NH), 1701,1666 (C=O), 1599 (C=C) cm-1. Ή-NMR: 13,2 (széles), 7,56 (m), 7,45-7,20 (m), 7,06 (m), 6,44 (széles d), 5,03 (d), 4,51 (m), 4,36 (d), 3,98 (m), 3,52 (m), 3,22 (d), 3,01 (m), 1,85 (m),
1,70-1,10 (m). Készítmény-előállítási péla Kapszulák vagy tabletták	la mg/dózis forma
Hatóanyag	0,1
Polietilénglikol	15,0
Laktóz	52,4
Keményítő	30,0
Magnézium-sztearát	0,5
Szilícium-dioxid	1,0
Nátrium-lauril-szulfát	1,0
	100,00
A hatóanyagot alkalmas oldószerben, például etanolban diszpergáljuk a polietilénglikollal együtt, majd az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott port összekeverjük a többi komponenssel. A keveréket használjuk zselatinkapszulák töltésére vagy tabletták sajtolására megfelelő berendezésben. A kapott tabletták hagyományos módszerekkel és bevonóanyagokkal be-
vonhatók.	mg/dózis forma
Hatóanyag	0,1
Povidon	15,4
Laktóz	74,0
Hidrogénezett növényi olajok	3,0
Szilícium-dioxid	1,0
Nátrium-lauril-szulfát	1,5
Crospovidone	5,0

100,00

A hatóanyagot alkalmas oldószerben, például etanolban diszpergáljuk a povidonnal együtt. Az így kapott oldatot ezután a laktózra rápermetezzük, majd az oldószert eltávolítjuk. A kapott port összekeveijük a többi komponenssel, majd a keveréket használjuk zselatinkapszulák töltésére vagy tabletták sajtolására. A tabletta hagyományos módszerekkel és bevonóanyaggal bevonható.

Orálisan beadható folyadék

Hatóanyag

Etanol

Nátrium-szacharinát Propilénglikol Tisztított víz

70-100 pg/dózis

5-15%

0,1-1%

10-100%

100%-hoz szükséges mennyiség

Csomagolás: műanyag vagy üvegpalack, vagy más, alkalmas csomagolóedény

HU 222 439 Bl

Injekciós készítmény
Hatóanyag	0,1-100 pg
Nátrium-foszfát	1,50 mg/ml
Nátrium-hidroxid	a pH 3 és 9 közé beállításához szükséges mennyiségben	5
Propilénglikol	10-500 mg/ml
Injektálásra alkalmas víz	0,5-10 ml térfogat beállításához szükséges mennyiségben	10

A fenti készítmények gumidugóval ellátott üvegampullákba, edényekbe vagy fecskendőkbe tölthetők, illetve az edények elláthatók műanyagból vagy fémből készült zárórésszel. Közömbös gáz, például nitrogén vezethető be a tartály üresen maradt részeibe. 15

CCK-receptor megkötése

A találmány szerinti vegyületeknek a CCK-A receptorok (hasnyálmirigy-vizsgálat), illetve a CCK-B receptorok (tengerimalac kortexének vizsgálata) vonatkozásában kifejtett megkötő képességét G Dal Fomo és 20 munkatársai által a J. Pharmacol. Exp. & Ther. 261, 1056-1063 szakirodalmi helyen ismertetett módszert használjuk. E reprezentatív találmány szerinti vegyülettel meghatározott pKi-értékeket a következőkben adunk meg: 25

| Kísérleti vegyületet I ismertető példa I sorszáma	pKi
CCK-A	CCK-B
1.	6,17	8,54
2.	5,69	8,17
3.	5,48	8,33
1 4-	5,29	8,10
1 5-	5,08	8,13
6.	5,39	8,80
7.	5,49	8,89
1 8·	4,69	8,44
1 9·	5,69	9,24
1 10.	5,02	8,98
11. (1. izomer)	5,69	9,67
1 12·	5,04	8,18
13.	5,82	8,99
14.	5,88	8,36
15.	5,99	8,71
16.	5,83	8,44
17.	5,08	8,7

A találmány szerinti vegyületek lényegében nem mérgezők terápiásán hasznosítható dózisokban, így pél- 55 dául semmilyen hátrányos hatás nem volt észlelhető a 18. példa szerinti vegyület vagy a megfelelő szabad bázis (11. példa) esetében, ha azt orálisan egereknek és patkányoknak beadtuk olyan dózisokban, amelyekben a vegyület szorongásoldó hatást fejtett ki. 60

Claims (17)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és metabolikusan labilis észtereik - az (I) általános képletben

   RÍ jelentése fenil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 7-11 szénatomot tartalmazó áthidalt cikloalkil- vagy olyan 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxi-, fenil-, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy 7-11 szénatomot tartalmazó áthidalt cikloalkilcsoporttal;

   R² jelentése egy vagy kettő szubsztituenssel adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és a szubsztituensek halogénatomok vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ~(CH2)nR⁴ vagy -O(CH2)_pR⁴ csoportok közül vannak megválasztva, és az utóbbi két csoportban

   R⁴ jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, -CO₂R⁵ vagy -NR⁶R⁷ csoport, továbbá n értéke 0 vagy 1, és p értéke 1, 2, 3 vagy 4;

   R³ jelentése -AlkNR⁸R⁹ képletű csoport;

   R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

   R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

   R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, acil- vagy olyan 2-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely egy vagy több hidroxi-, karboxil- és/vagy aminocsoporttal helyettesített, vagy

   R⁶ és R⁷ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagú, további heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt alkotnak, mely gyűrű adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy kettő hidroxivagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal;

   R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

   1- 4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy olyan
2. 2- 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, mely utóbbi szubsztituálva van egy vagy több hidroxi-, karboxil- és/vagy aminocsoporttal, vagy

   R^s és R⁹ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagú, további heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt alkotnak, mely gyűrű adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy kettő hidroxil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal;

   Alk jelentése hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;

   R¹⁰ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

   m értéke 0,1 vagy 2; és

   X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport.

   2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy X jelentése iminocsoport.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése fenil-, ciklohexil-metil-, 3-metil-butil- vagy 1-adamantil-metil-csoport.

   HU 222 439 Bl
4. 4. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése 1-adamantilmetil-csoport.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R² jelentése fenilcsoport vagy egy vagy kettő helyettesítővel, éspedig fluor-, klór- vagy brómatomok, vagy metil-, metoxi-, hidroxi-, trifluor-metil- vagy metil-tio-csoportok közül megválasztott helyettesítővel szubsztituált fenilcsoport.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R² jelentése fenil-, 3-metil-metil-, 4-fluor-fenil- vagy 4-metoxi-fenil-csoport.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Alk jelentése etilén-, propilén- vagy 2-(hidroxi-metil)-etilén-csoport.
8. 8. Az 1 -7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy -NR⁸R⁹ általános képletű csoport jelentése amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino- vagy hexametilén-imino-csoport.
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R³ jelentése morfolino-etil-, pirrolidino-etil-, piperidino-etil-, dimetil-amino-etil-, dietil-amino-etil-, dimetil-amino-propil-, amino-propilvagy 2-(hidroxi-metil)-2-amino-etil-csoport.
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R³ jelentése morfolino-etil-csoport.
11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R¹⁰ jelentése hidrogénatom.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó (-)-{l-(l-adamantil-metil)]-2,4dioxo-5-[2-(N-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lHl,5-benzodiazepin-3-il}-N’-fenil-karbamid és gyógyászatilag elfogadható sói.
13. 13. Az (I) általános képletű vegyületek közé tartozó következő vegyületek:

    N-[l-(l-adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin3-il]-N’-fenil-karbamid;

    N-[l-(l-adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin3-il]-N’-(4-fluor-fenil)-karbamid;

    N-[2,4-dioxo-l-(3-metil-l-butil)-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid;

    N-[2,4-dioxo-l-(3-metil-l-butil)-5-[2-(l-piperidino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin3-il]-N’-fenil-karbamid;

    N-[5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,4-dioxo-l-(3-metil-lbutil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il]N’-fenil-karbamid;

    N-[5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,4-dioxo-1 -(3-metil-1 butil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzodiazepin-3-il]N’-(4-metoxi-fenil)-karbamid;

    N-[2,4-dioxo-l-(3-metil-l-butil)-5-[2-(4-morfolino)-etil] -2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1,5 -benzodiazepin3-il]-N’-(4-metoxi-fenil)-karbamid;

    N-[2,4-dioxo-l-(3-metil-l-butil)-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin3-il]-N’-(4-hidroxi-fenil)-karbamid;

    N-[5-[2-(dietil-amino)-etil]-2,4-dioxo-l-(3-metil-l-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid;

    N-[5-[2-(dietil-amino)-etil]-2,4-dioxo-l-(3-metil-l-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il]-N’N’-(4-fluor-fenil)-karbamid;

    N-[l-(adamantil-metil)]-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,4dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3il]-N’-fenil-karbamid;

    N-[l-(l-adamantil-metil)-5-[3-(dimetil-amino)-propil]2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N ’-fenil-karbamid;

    N-[ 1 -(1 -adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[3-hidroxi-2(R)amino-propil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzo[diazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid-hidroklorid;

    N-[l-(l-ciklohexil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-(dietil-amino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepinlH-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid;

    N-[l-(l-adamantil-metil)-2,4-dioxo-7-fluor-5-[2-(4morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro- IH-1,5-benzo[diazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid;

    N-[ 1 -(3-metil-1 -butil)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morfolino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il]N’-(4-klór-fenil)-karbamid;

    N-[2,4-dioxo-l-(3-metil-but-l-il)-5-[2-(4-morfolino)-etiI]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin3-il]-N’-(4-trifluor-metil)-fenil-karbamid;

    N-[l-(l-adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-[2-( 1 -pirrolidino)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzodiazepin3-il]-N’-fenil-karbamid;

    N-[2,4-dioxo-l-[(2-hexametilén-imino)-etil]-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzodiazepin-3-il]-N’-(3tolil)-karbamid.
14. 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállításában.
15. 15. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása olyan állapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában, amelyek esetében a gasztrin és/vagy CCK hatásának módosítása terápiás előnyökkel jár.
16. 16. Gyógyászati készítmény, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal keverékben.
17. 17. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és metabolikusan labilis észtereik előállítására - az (I) általános képletben R¹ jelentése fenil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 7-11 szénatomot tartalmazó áthidalt cikloalkil- vagy olyan 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxi-, fenil-, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy 7-11 szénatomot tartalmazó áthidalt cikloalkilcsoporttal;

    HU 222 439 Bl

    R² jelentése egy vagy kettő szubsztituenssel adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és a szubsztituensek halogénatomok vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ~(CH2)nR⁴ vagy -O(CH2)pR⁴ csoportok közül vannak megválasztva, és az utóbbi két csoportban

    R⁴ jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, -CO₂R⁵ vagy -NR⁶R⁷ csoport, továbbá n értéke 0 vagy 1, és p értéke 1, 2, 3 vagy 4;

    R³ jelentése -AlkNR⁸R⁹ képletű csoport;

    R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

    R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

    R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, acil- vagy olyan 2-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely egy vagy több hidroxi-, karboxil- és/vagy aminocsoporttal helyettesített, vagy

    R⁶ és R⁷ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagú, további heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt alkotnak, mely gyűrű adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy kettő hidroxivagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal;

    R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

    1- 4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy olyan

    2- 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, mely utóbbi szubsztituálva van egy vagy több hidroxi-, karboxil és/vagy aminocsoporttal, vagy

    R⁸ és R⁹ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagú, további heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt alkotnak, mely gyűrű adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy kettő hidroxil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal;

    Alk jelentése hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;

    R¹⁰ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

    m értéke 0,1 vagy 2; és

    X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, azzal jellemezve, hogy

    a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése -NHCOR¹¹ általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R¹¹ jelentése adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy 1-imidazolcsoport, továbbá R¹, R³, R¹⁰ és m jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (III) általános képletű aminnal a képletben R² jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy

    b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R³, R¹⁰ és m jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (V) általános képletű izocianátvegyülettel vagy (VI) általános képletű sav-kloriddal - ezekben a képletekben R² jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy

    c) valamely (XI) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R¹⁰, X és m jelentése a tárgyi körben megadott - valamely R⁸R⁹N Alk L általános képletű alkilezőszerrel - az utóbbi képletben R⁸, R⁹ és Alk jelentése a tárgyi körben megadott, míg L jelentése kilépőcsoport - reagáltatunk, vagy

    d) valamely (XIX) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R¹⁰, m, X és Alk jelentése a tárgyi körben megadott, míg L jelentése kilépőcsoport - valamely R⁸aR⁹bNH általános képletű aminnal - a képletben R⁸a és/vagy R⁹b jelentése R⁸ és R⁹ jelentésével azonos vagy pedig egymástól függetlenül nitrogénvédő csoportot jelentenek - reagáltatunk, és kívánt vagy szükséges esetben az alábbi műveletek közül egyet vagy többet végrehajtunk:

    (i) egy vagy több védőcsoportot eltávolítunk;

    (ii) valamely találmány szerinti vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté átalakítunk;

    (iii) valamely (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá vagy metabolikusan labilis észterré alakítunk, vagy egy ilyen észterből vagy sóból a szabad (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.