JPH09502428A - Ｃｃｋまたはガストリン拮抗剤として有用な１，５−ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学上許容される塩および／または代謝的に不安定なエステルは、ガストリンおよびＣＣＫの拮抗物質である。 （式中、Ｒ¹はフェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_1-6アルキルを表し、前記アルキル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、またはＣ_7-11架橋シクロアルキル基により置換されることができ、Ｒ²は、前記フェニル基はハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（ＣＨ₂）_nＲ⁴またはＯ（ＣＨ₂）_pＲ⁴から選択される１または２つの置換基により置換されていてもよいフェニル基であり、ここでＲ⁴はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁵またはＮＲ⁶Ｒ⁷を表し、ｎは０または１であり、ｐは１〜４の整数であり、Ｒ³は基ＡｌｋＮＲ⁸Ｒ⁹を表し、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルを表し、Ｒ⁶は水素またはＣ_1-4アルキルを表し、Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、アシル、または１または２以上のヒドロキシ、カルボキシルおよび／またはアミノ基により置換されたＣ_2-6アルキルであるか、またはＲ⁶およびＲ⁷はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択される追加の異種原子を含有しおよび／または１または２つのＣ_1-4アルキルまたはヒドロキシ基で置換されることができ、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたは置換Ｃ_2-6アルキルであり、前記置換Ｃ_2-6アルキルは１または２以上のヒドロキシ、カルボキシルおよび／またはアミノ基により置換されているか、またはＲ⁸およびＲ⁹はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択される追加の異種原子を含有しおよび／または１または２つのＣ_1-4アルキルまたはヒドロキシ基で置換されることができ、Ａｌｋは直鎖状または分枝鎖状のヒドロキシル基により置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ_2-6アルキレン鎖を表し、Ｒ¹⁰は水素またはハロゲン原子を表し、ｍは０、１または２であり、Ｘは酸素またはＮＨである）

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＣＫまたはガストリン拮抗剤として有用な １，５−ベンゾジアゼピン誘導体 本発明は、新規な１，５−ベンゾジアゼピン誘導体、およびそれらの製造方法 、それらを含有する医薬組成物および医学におけるそれらの使用に関する。 コレシストキニン（ＣＣＫ）およびガストリンは、胃腸組織および中枢神経系 の中に存在する、構造的に関係するペプチドである。コレシストキニンは、ＣＣ Ｋ−３３、すなわち、その本来単離された形態の３３の遊離アミノ酸の神経ペプ チド、そのカルボキシ末端のオクトペプチドサルフェート、すなわち、ＣＣＫ− ８（また天然に存在する神経ペプチド）、および３９−および１２−アミノ酸の 形態を包含する。ガストリンは３４−、１７−および１４−アミノ酸の形態で存 在し、最小の活性な配列はＣ−末端のテトラペプチド、Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ −Ｐｈｅ−ＮＨ₂（ＣＣＫ−４）であり、これはＣＣＫおよびガストリンの両方 が共有する共通の構造要素である。 ＣＣＫおよびガストリンは胃腸のホルモンおよび神経系および抹消系における 神経伝達物質であり、そして体を通じて種々の部位に位置する特定のレセプター に結合することによってそれらのそれぞれの生物学的役割を実行する。 ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂと呼ぶコレシストキニンレセプターの少なくとも ２つのサブタイプが存在し、そして両方は末梢系および中枢神経系において見出 される。動物、特にヒトの胃腸および中枢神経系のＣＣＫに関係するおよび／ま たはガストリンに関係する疾患を予防および治療するための、ＣＣＫおよびガス トリンのレセプターの拮抗物質が開示されてきた。 米国特許第４，９８８，６９２号は、３−アシルアミノ１−アルキル−５−フ ェニル１，５−ベンゾジアゼピン誘導体の一群をコレシストキニン拮抗物質とし て記載している。さらに、この明細書は、これらの化合物がＣＣＫ−Ｂレセプタ ーよりもＣＣＫ−Ａレセプターに対して有意に大きい親和性を有することを教示 している。 今般、われわれは、ガストリンおよび／またはＣＣＫの、特に、活性の特に有 利な概略を示すＣＣＫ−Ｂレセプターにおけるガストリンおよび／またはＣＣＫ の、有効で特定の拮抗物質である、３−置換１，５−ベンゾジアゼピン化合物の 新規な群を発見した。 従って、本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、 Ｒ¹はフェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_{1- 6} アルキル基を表し、前記アルキル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ_1-6アルコキシ カルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、またはＣ_7-11架橋シクロアルキル基により 置換されていてもよい； Ｒ²は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ト リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（ＣＨ₂）ｎＲ⁴またはＯ（ＣＨ₂） ｐＲ⁴（ここでＲ⁴はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁵またはＮＲ⁶Ｒ⁷を 表す；ｎは０または１である；ｐは１〜４の整数である）から選択される１また は２つの置換基により置換されていてもよいフェニル基である； Ｒ³は基ＡｌｋＮＲ⁸Ｒ⁹を表す； Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルを表す； Ｒ⁶は水素またはＣ_1-4アルキルを表す； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、アシル、または１または２以上のヒドロキシ、カ ルボキシルおよび／またはアミノ基により置換されたＣ_2-6アルキルである；ま たはＲ⁶およびＲ⁷はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７の飽和複素 環式環を形成し、前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択される追加の 異種原子を含有しおよび／または１または２つのＣ_1-4アルキルまたはヒドロキ シ基で置換されていてもよい； Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、または１または２以上のヒド ロキシ、カルボキシルおよび／またはアミノ基により置換されたＣ_2-6アルキル である；またはＲ⁸およびＲ⁹はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７ の飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択さ れる追加の異種原子を含有するおよび／または１または２つのＣ_1-4アルキルま たはヒドロキシ基で置換されていてもよい；Ａｌｋは直鎖状または分枝鎖状のヒ ドロキシル基により置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ_2-6アルキ レン鎖を表す； Ｒ¹⁰は水素またはハロゲン原子を表す； ｍは１または２である； Ｘは酸素またはＮＨである） の化合物並びにそれらの薬学上許容される塩および／または代謝的不安定なエス テルを提供する。 式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの不斉炭素（すなわち、ジアゼピン環の３ −位を占有する炭素原子）を有し、こうして本発明の化合物はすべての立体異性 体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。 式（Ｉ）の化合物において、「アルキル」は、基が置換基または置換基の一部 分として使用するとき、直鎖状または分枝鎖状であることができることを意味す る。従って、Ｃ_1-6アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネ オペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３− ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルを包含する。 基Ｒ¹について、用語Ｃ_3-7シクロアルキルは、基または基の一部分として、モ ノサイクルのアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。用語Ｃ_7-11架橋シクロ アルキルは、アダマンチル、ノルボルナニルまたはノルボルネニルのような基を 意味する。 基Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹について、用語Ｃ_1-4アルキルは３−４−シク ロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）ならびに上に定義し たような直鎖状または分枝鎖状のアルキルを包含する。 式（Ｉ）の化合物の定義において、ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまた はヨードの置換基を表すことができる。 Ｒ²が単一の置換基により置換されたフェニル基であるとき、これはオルト、 またはより好ましくはメタまたはパラ位に存在することができる。 基Ｒ⁶およびＲ⁷がそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環式基を 表すとき、適当な基の例はモルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、チオモル ホリノ、ピペリジノ、４，４−ジメチルピペリジノおよびピロリジノを包含する 。 Ｒ⁶およびＲ⁷の両方がアルキルであるとき、それらは好都合には同一であり、 例えば、メチルである。 Ｒ⁷がアシルを表すとき、これは、例えば、Ｃ_1-6アルカノイル、例えば、ホ ルミルまたはアセチルであることができる。 Ａｌｋが直鎖状または分枝鎖状のＣ_2-6アルキレン鎖を表すとき、このような 基の例はエチレン、２−メチルエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレ ンまたはヘキサメチレンを包含する。 Ａｌｋがヒドロキシル基により置換されたＣ_2-6アルキレンを表すとき、この ような鎖の例は、ヒドロキシメチルにより置換されていてもよいエチレンまたは プロピレン、例えば、２ヒドロキシメチル−エチレンを包含する。 Ｒ⁸およびＲ⁹がそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環式基を表すと き、適当な基の例はモルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、ヘキサメチレン イミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノを包 含する。 Ｒ⁸およびＲ⁹が独立してＣ_1-4アルキルを表すとき、このような基の例はメチ ルまたはエチルを表す。 Ｒ¹⁰がハロゲンであるとき、これは好ましくは塩素またはフッ素である。 ｍが１または２であるとき、１または２以上のハロゲン、例えば、塩素または フッ素は好ましくは７および／または８位に存在する。 Ｒ¹がヒドロキシルにより置換されたアルキル基を表すとき、これは好ましく はヒドロキシにより置換されたＣ_3-6アルキル基である。このような基の例は、 ２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチルおよび２−ヒドロ キシ−３，３−ジメチルブチルを包含し、それらのうちで２−ヒドロキシ−３− メチルブチル、および２−ヒドロキシ−３，３，−ジメチルブチルは特に好まし い。 Ｒ¹がＣ_3-7シクロアルキル基により置換されたアルキル基を表すとき、これは 好ましくはＣ_3-7シクロアルキル基、例えば、シクロペンチル、またはシクロヘ キシルにより置換されたＣ_1-3アルキル基、例えば、メチル、エチルまたは１ −メチルエチルである。 Ｒ¹が架橋Ｃ_7-11シクロアルキル基であるとき、これは、例えば、アダマンチ ル基、例えば、１−アダマンチルまたは２−アダマンチル基または２−ノルボル ナニル基であることができる。 Ｒ¹が架橋Ｃ_7-11シクロアルキル基により置換されたアルキル基であるとき、 これは架橋Ｃ_7-11シクロアルキル基により置換された好ましくはエチル基または より好ましくメチル基である。適当な架橋シクロアルキルの例は、アダマンチル 基、例えば、１−アダマンチルまたは２−アダマンチル基、２−ノルボルナニル 基または５−ノルボルナニル基であることができる。最も好ましくは、Ｒ¹は１ −アダマンチルメチルを表す。 Ｒ¹がフェニルにより置換されたアルキルであるとき、これは、例えば、ベン ジルまたはフェネチルであることができる。 Ｒ¹はアルコキシカルボニルにより置換されたアルキルであるとき、これは好 ましくはアルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルまたはｔ−ブトキ シカルボニルにより置換されたメチルである。 適当なＲ¹基の例は、フェニル、アダマンチル、ノルボルナニル、フェネチル 、Ｃ_4-6アルキル、例えば、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチル ブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、Ｃ_3-6ヒドロキシ アルキル、例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチ ル、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル、架橋Ｃ_7-10シクロアルキル基に より置換されたＣ_1-2アルキル、例えば、２−ノルボルナニルメチル、５−ノル ボルナニルメチル、２−アダマンチルメチル、２−アダマンチルエチル、２−（ １−アダマンチル）エチル、１−アダマンチルメチル、アルコキシカルボニルア ルキル、例えば、メトキシカルボニルメチルまたはｔ−ブトキシカルボニルメチ ル、シクロヘキシルメチル、または２−シクロペンチルエチルを包含する。 好都合には、Ｒ¹はフェニル、シクロヘキシルメチル、３−メチルブチルまた は１−アダマンチルメチル、そしてより好ましくは３−メチルブチルまたは１− アダマンチルメチルを表す。 適当なＲ²基の例はフェニル、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ 、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはチオメチルから選択される１または２ つの基により置換されたフェニルを包含する。 好都合には、Ｒ²はフェニル基であるか、またはフッ素、塩素、臭素、メチル 、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはメチルチオから選択される 単一の置換基によりメタまたはパラ位において置換されたフェニル基である。 好ましくは、Ｒ²はフェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、 ４−メトキシフェニル、または特にフェニルを表す。 好都合には、基ＸはＮＨを表す。 好都合には、基Ａｌｋはエチレン、プロピレンまたは２−ヒドロキシメチルエ チレンを表す。 好都合には、基ＮＲ⁸Ｒ⁹はアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホ リノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノを表す。 Ｒ¹⁰は、好都合には、フッ素または塩素または特に水素を表す。 Ｒ³基の適当な例は、モルホリノエチル、ピロリジノエチル、ピペリジノエチ ル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、 アミノ−プロピル、２−ヒドロキシメチル−２−アミノエチルまたはヘキサメチ レンイミノエチルを包含する。 好都合には、Ｒ³はモルホリノエチル、ピペリジノエチル、ピロリジノエチル 、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノ−プロピルま たは２−ヒドロキシメチル−２−アミノエチルまたはヘキサメチレンイミノエチ ルを表す。好ましくは、Ｒ³はモルホリノエチルを表す。 適当な式（Ｉ）の化合物の例は、Ｒ¹が１−アダマンチルメチルを表し、そし てＲ³がモルホリノエチルを表し、ＸがＮＨを表し、そしてＲ¹⁰が水素を表す化 合物である。 式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ¹が１−アダマンチルメチルを表し、Ｒ² がハロゲン、例えば、フッ素または臭素により置換されていてもよいフェニルを 表し、Ｒ³が２−（４−モルホリノ）エチル、２−（１−ピペリジノ）エチル、 ２−（１−ピロリジノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチ ルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−ヒドロキシメチル −２−アミノエチル、３−アミノプロピルを表し、ＸがＮＨを表し、そしてＲ¹⁰ が水素またはフッ素を表し、そしてｍが１である化合物を包含する。 式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群は、Ｒ¹が３−メチルブチルであり、Ｒ²が メチル、メトキシ、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシまた はメトキシにより置換されていてもよいフェニルであり，Ｒ³が２−（ジメチル アミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（１−ピペリジノ）エチ ルまたは２−（４−モルホリノ）エチルであり、ＸがＮＨを表し、Ｒ¹⁰が水素ま たはフッ素であり、そしてｍが１である化合物を包含する。 Ｒ¹がシクロヘキシルメチルであり、Ｒ²がフェニルまたは３−メチルフェニル であり、Ｒ³が２−（ジエチルアミノ）エチルまたは２−（４−モルホリノ）エ チルであり、ＸがＮＨを表し、そしてＲ¹⁰が水素である化合物は、本発明の化合 物の他の好ましい群物を表す。 本発明による化合物の他の好ましい群は、Ｒ¹がフェニルであり、Ｒ²がメチル 、フルオロまたは３−メチルチオにより置換されていてもよいフェニルであり、 Ｒ³が２−（１−ヘキサメチルイミノ）エチルであり、ＸがＮＨであり、そして Ｒ¹⁰が水素である化合物を包含する。 本発明の好ましい群は、次のものを包含する： Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素； Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（１ −ピペリジノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，４−ジオキソ−１−（３ −メチル−１−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，４−ジオキソ−１−（３ −メチル−１−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素； Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素 Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素； Ｎ−［５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，４−ジオキソ−１−（３ −メチル−１−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，４−ジオキソ−１−（３ −メチル−１−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素； Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ ル］−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［１−（１−アダマンチル）メチル−５−［３−（ジメチルアミノ）プロ ピル］−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベ ンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［３−ヒド ロキシ−２（Ｒ）アミノプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ ，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素塩酸塩； Ｎ−［１−（１−シクロヘキシルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（ ジエチルアミノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジア ゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−７−フルオロ− ５−［２−（４−モルホリノ）一エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［１−（３−メチル−１−ブチル）］−２，４−ジオキソ−５−（２−（ ４−モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジア ゼピン−３−イル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）尿素； Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル）フェニル尿素； Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（１ −ピロリジノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−［２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル］−５ −フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−３−イ ル｝−Ｎ’−（３−トリル）尿素； およびそれらの鏡像異性体および生理学的に許容される塩。 本発明の特に好ましい化合物は、（−）［１−（１−アダマンチルメチル）− ２，４−ジオキソ−５−［２−（Ｎ−モルホリノ）−エチル］−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ’−フェニ ル尿素およびその生理学的に許容される塩である。 式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩は、例えば、薬学上許容される無機ま たは有機の酸類から形成された通常の塩ならびに第四アンモニウムの酸付加塩を 包含する。適当な塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸 、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレ イン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニ ル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸 、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの 塩を包含する。他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体薬学上許容されないが 、本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される塩を得るときの中間体として 有用な塩の製造において有用であることがある。 Ｒ⁵が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、適当なカチオンと薬学上許容される塩 を形成することができる。適当な薬学上許容されるカチオンは、アルカリ金属（ 例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カル シウムまたはマグネシウム）のカチオンを包含する。 塩は、また、有機塩基、例えば、Ｎ−メチルグルカミン、と形成させることが できる。本発明は、また、Ｒ⁵が水素を表す式（Ｉ）の化合物の代謝的に不安定 なエステルを包含する。このような代謝的に不安定なエステルの例は、Ｃ_1-4ア ルキルのエステル、例えば、メチルまたはエチルのエステル、置換もしくは非置 換のアミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル アミノ）エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルのエステル）またはアシ ルオキシアルキルエステル、例えば、アシルオキシメチルまたは１−アシルオキ シエチル、例えば、ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、ア セトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−メトキシ−１−メチル−エチルカ ルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニ ルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシル カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル 、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカ ルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシカルボニルオキ シエチル）または１−（４−テトラヒドロピラニルカルボニルオキシ）エチルを 包含する。 式（ｉ）の化合物並びにそれらの塩および代謝的に不安定なエステルは、溶媒 和物、例えば、水和物を形成することができ、そして本発明はこのような溶媒和 物を包含する。 本発明の化合物はガストリンおよび／またはＣＣＫ、特にＣＣＫ−Ｂ−レセプ ターにおけるガストリンおよび／またはＣＣＫ、の有効で特定の拮抗物質である 。このように、本発明の化合物は、例えば、モルモットの分離した回腸の縦走筋 の筋層間神経叢においてＣＣＫ−Ａ拮抗物質の存在下にＣＣＫ−４の収縮作用を 阻害する化合物の能力により証明されるように、特にＣＣＫ−Ｂレセプターにお け るＣＣＫの拮抗物質であることが示された。 本発明の化合物は、また、モルモットの分離した回腸の縦走筋の筋層間神経叢 においてＣＣＫ−８の収縮活性を阻害する能力により証明されるように、ガスト リンおよび／またはＣＣＫ−Ｂレセプターにおけるそれらの活性と比較して、Ｃ ＣＫ−Ａレセプターにおいて有意に弱い活性を有することが発見された。 モルモットの分離した回腸の縦走筋の筋層間神経叢の調製および使用は、Ｋ− Ｈ Ｂｕｃｈｈｅｉｔら、Ｎａｕｙｎ−Ｓｃｈｍｅｉｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃ ｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９８５）、３２９、ｐ．３６−４１およびＶ．Ｌ ．Ｌｕｃａｉｔｅｓら、（１９９１）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ ｅｒ．、２５６、６９５−７０３に記載された。 本発明の化合物は、また、Ｊ．Ｊ．ＲｅｅｖｅｓおよびＲ．Ｓｔａｂｌｅｓ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ． 、１９８５、８６、ｐ．６７７−６８４に記載され ている手順を使用して、ラットの分離した胃粘膜からのペンタガストリン刺激酸 分泌を阻害するそれらの能力により証明されるように、ガストリンの拮抗物質で あることが示された。 ＣＣＫ−Ａレセプターを超えたＣＣＫ−Ｂレセプターについての本発明の化合 物のより大きい親和性は、また、Ｇ．Ｄａｌ Ｆｏｒｎｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍｃ ｏｌ．Ｅｘｐ．＆Ｔｈｅｒ．２６１、１０５６−１０６３、１９９２に記載され ているＣＣＫレセプターの結合アッセイを使用して確立された。 したがって、本発明の化合物は、ガストリンまたはＣＣＫの作用の改変が治療 上有益である哺乳動物、特にヒト、における疾患の治療および／または予防に有 用である。このように、本発明の化合物は、ＣＣＫおよび／またはガストリンが 関係する中枢神経系の疾患の治療に有用である。例えば、不安の障害（恐慌性障 害、広場恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害、お よび一般的不安障害を包含する）、遅発性ジスキネジア、うつ症、パーキンソン 病または精神病が挙げられる。本発明の化合物は、また、胃腸障害、特に胃の酸 度の低下において有利である障害の治療に有用である。このような障害は、消化 性潰瘍、逆流性食道炎およびゾリンジャー・エリソン症候群を包含する。それら は、また、胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、膵臓分泌過多、急性膵臓炎、運 動障害、洞Ｇ細胞過形成、底部粘膜過形成または胃腸新生物の処置に有用である 。それらは、また、乱用および禁断症状の薬物または物質への依存性、ジル・ド ・ラ・ツレット症候群、または食欲調節系の機能障害の処置、ならびに肺、食道 下部、膵臓、胃、腸および結腸のある種の腫瘍の治療に有用である。本発明の化 合物は、また、直接的に痛覚消失を誘発し、または麻酔薬または非麻酔薬を介し た痛覚消失、ならびに麻酔または痛覚の喪失を増強するために有用である。 本発明の化合物は、また、普通の薬理学的試験において、例えば、黒白ボック ス試験およびマーモセット脅迫試験におけるマウスにおいて、不安解消活性を示 すことが発見された。。 したがって、本発明は、治療、特にヒトの医学において使用するための式（Ｉ ）の化合物またはその薬学上許容される塩または溶媒化合物を提供する。 他の面によれば、本発明は、ガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の改変が 治療上有益である症状の治療用薬物の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその 薬学上許容される塩または溶媒化合物の使用を提供する。 本発明の他の面によれば、われわれは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許 容される塩または溶媒和物の有効量を患者に投与することからなる、ガストリン および／またはＣＣＫの作用の改変が治療上有益である症状についてヒトを包含 する哺乳動物を治療する方法を提供する。 本明細書における治療についての言及は、確立された疾患および症候群の予防 ならびに治療にまで及ぶことは当業者に明らかであろう。 さらに理解されるように、治療における使用に要求される本発明の化合物の量 は、治療する症状の特質および患者の年令および症状とともに変化し、そして究 極的には付属の医師または獣医師の判断によるであろう。しかしながら、一般に は、大人の患者の治療に使用される投与量は典型的には０．０１〜２０００ｍｇ ／日、例えば、０．０１〜５００ｍｇ／日であろう。 所望の投与量は、好都合には、単一の投与量で提供するか、または適当な間隔 で、例えば、２、３、４またはそれ以上の分割投与量／日で分割した投与量で投 与することができる。 本発明の化合物は動物においてＣＣＫの機能に拮抗するので、また、約１ｍｇ ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの１日量で動物の食物の摂取を増加するために飼料の添 加剤として使用することができる。 治療における使用のために、本発明の化合物を化学物質としてそのまま投与す ることができるが、活性成分を医薬処方物として提供することが好ましい。 従って、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩 、並びにそのための１種または２種以上の薬学上許容される担体および、必要に 応じて、他の治療成分および／または予防成分を含んでなる医薬処方物を提供す る。担体は、処方物の他の成分と適合性でありかつその受容体に対して有害でな いという意味において「許容され」なくてはならない。 本発明の組成物は、経口的、経頬的、非経口的、移植、または直腸の投与のた めに特に処方された形態の組成物を包含する。経口投与が好ましい。 経口的投与のための錠剤およびカプセル剤は、普通の賦形剤、例えば、結合剤 、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ヒド ロキシプロピルセルロース、澱粉のりまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例 えば、ラクトース、糖、微結晶質セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシ ウムまたはソルビトール；滑剤、例えば、水素化植物油、ステアリン酸マグネシ ウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、 例 えば、ジャガイモ澱粉またはグリコール酸ナトリウム澱粉、または湿潤剤、例え ば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有することができる。錠剤はこの分野において よく知られている方法に従いコーティングすることができる。経口的液体製剤は 、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル の形態であることができるか、または経口ドロップとしてまたは使用前に水また は他の適当なビヒクルで構成するための乾燥生成物として提供することができる 。このような製剤は、普通の添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトールシ ロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエ チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル または水素化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノ−オレエー トまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含む）、例えば、アーモンド油、 分留ココナッツ油、油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコー ル；および防腐剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート またはソルビン酸を含有することができる。組成物は、また、坐剤として、例え ば、普通の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含有する坐 剤として処方できる。 経頬投与のために、組成物は慣用法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態 を取ることができる。 本発明による組成物は、注射または連続的注入による非経口的投与用に処方で きる。注射処方物は、防腐剤を添加した単位投与形態で、前もって充填した注射 器、バイアルおよびアンプルで、または多投与量容器で提供することができる。 組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液のような形 態を取ることができ、そして処方剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分 散剤を含有できる。また、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、無 菌の発熱物質を含まない水で構成するために凍結乾燥により得ることができる粉 末の形態であることができる。 本発明による組成物は、また、デポー製剤として処方できる。このような長く 作用する処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内に）によるか、または筋肉 内注射により投与することができる。従って、例えば、本発明の組成物は適当な ポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液）またはイオン交 換樹脂を使用して、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩、として処方 することができる。 本発明による組成物は、錠剤およびカプセル剤について０．１〜９９％、好都 合には３０〜９５％の活性成分を含有することができ、そして液体製剤について ３〜５０％の活性成分を含有することができる。 −般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、以後概説する一般的方法により製 造することができる。以下の説明において、基Ｒ¹〜Ｒ¹⁰は、特記しない限り、 式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。 第１の一般的方法（Ａ）に従い、ＸがＮＨである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ Ｉ）： （式中、Ｙが基ＮＨＣＯＲ¹¹を表し、ここでＲ¹¹が置換されていてもよいフェノ キシ基または１−イミダゾール基である） の化合物を、式（ＩＩＩ）： Ｈ₂ＮＲ² （ＩＩＩ） のアミンと、必要に応じて塩基、例えば、第三アミン（例えば、トリエチルアミ ン）、の存在下に、反応させることによって製造できる。この反応は、好都合に は、適当な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）また はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）またはアミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド中で、必要に応じて室温から溶媒の還流温度までの温度範囲 において起こる。 方法（Ａ）の特定の面において、Ｙが基ＮＨＣＯＲ¹¹でありかつＲ¹¹が１−イ ミダゾール基であるとき、イミダゾリド（ＩＩ）はｉｎ ｓｉｔｕで形成するこ とができ、この場合において、式（ＩＩＩ）のアミンを式（ＩＶ）： の化合物と、カルボニルイミダゾールの存在下に前述の条件下に混合する。方法 Ａについて、Ｙが基ＮＨＣＯＲ¹¹でありかつＲ¹¹が置換されていてもよいフェノ キシ基であるとき、第一アミン（ＩＩＩ）との反応は好ましくは例えば、第三ア ミン、例えば、トリエチルアミン、のような塩基の存在下において実施する。 Ｒ¹¹が置換されていてもよいフェノキシ基である式（ＩＩ）の化合物は、塩基 、例えば、ピリジンの存在下で、第一アミン（ＩＶ）から、対応する置換されて いてもよいフェニルクロロホルメートとの反応により、製造することができる。 この反応は、ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタン、のような溶媒中で０〜５ ０℃の温度において実施することができる。 Ｒ¹¹が１−イミダゾール基である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物 をカルボニルイミダゾールと適当な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば 、ジクロロメタン）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下に ０ ℃〜８０℃の温度（好都合には室温）において反応させることによって、製造す ることができる。 他の一般的方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を 、式（Ｖ）： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ² （Ｖ） のイソシアネートまたは式（ＶＩ） ＣｌＣＯ（Ｘ）Ｒ² （ＶＩ） の塩化アシルと反応させることによって、製造することができる。この反応は、 好都合には、好適な溶媒、例えば、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、 エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）またはニトリル（例えば、アセトニト リル）またはそれらの混合物の存在下に０℃〜８０℃の範囲の温度において起こ る。 式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）： （式中、Ｒ³ _aは式（Ｉ）において定義したＲ³を表す） の化合物の還元により製造できる。 式（ＶＩＩ）の化合物は、亜鉛および酢酸との反応により、式（ＩＶ）の化合 物に還元することができる。この反応は０〜５０℃の範囲の温度において実施で きる。また、この還元はパラジウム担持炭素およびギ酸アンモニウムを使用して 溶媒、例えば、メタノール、中で実施することができる。 式（ＶＩＩ）の化合物は、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、のような 適当な溶媒、または酢酸エチルのようなエステル中で、オルト−フェニレンジア ミン（ＶＩＩＩ）と塩化二酸（ＩＸ）との反応により製造できる。 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、または類似の方法により 製造することができる。従って、例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、アミン（ Ｘ）： をアルキル化することにより製造することができる。 このように、アミン（Ｘ）は化合物Ｒ¹Ｌ（式中、Ｌは離脱基、例えば、塩素 または臭素である）と、必要に応じてヨウ化ナトリウムの存在下に、溶媒、例え ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、中で反応させることができる。また、基Ｒ¹ を導入することができ、ここでアミン（Ｘ）は適当なアルデヒドと標準のアル キル化条件下に反応させる。 一般に、式（ＩＩＩ）、Ｖおよび（ＶＩ）の化合物は既知であるか、または既 知の化合物の製造に使用される方法に従い製造することができる。 他の方法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ） の化合物を、アルキル化剤Ｒ⁸Ｒ⁹ＮＡｌｋＬ（式中、Ｌは離脱基、例えば、ハロ ゲンである）と反応させることによって製造できる。この方法は、好都合には、 アルカリ金属の炭酸塩、例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム、のよう な強塩基の存在下に非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 、中で実施される。 式（ＸＩ）の化合物は、アミン（ＸＩＩ）： （式中、Ｒ¹、Ｒ¹⁰およびｍは式（Ｉ）について定義した意味を有し、そしてＲ³ _a は水素原子または窒素の保護基である）を、イソシアネート（Ｖ）または酸塩 化物（ＶＩ）と、アミン（ＩＶ）からの式（Ｉ）の化合物の製造について前述し た条件下において反応させ、次いで必要に応じて窒素の保護基Ｒ³ _aを除去するこ とによって、製造することができる。 式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ³ _aは窒素の保護基、例えば 、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基である）の化合物から製造することが できる。こうして、式（ＶＩＩ）の化合物をパラジウム担持炭素でギ酸アンモ ニウムの存在下に還元して、式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ³ _aは水素原子を表す）の要 求される化合物を生成することができる。また、式（ＸＩＩ）の要求される化合 物は、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ³ _aは窒素の保護基である）の化合物を還元し、次 いで必要に応じて前記Ｒ³ _aの窒素の保護基を常法により除去することによって製 造できる。従って、このヒドラゾンの還元は、亜鉛および酢酸を使用して実施し 、そして、必要に応じて、窒素の保護基を引き続いて加水素分解または硝酸セリ ウム（ＩＶ）アンモニウムとの反応により除去することができる。 式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ³ _aは水素である）または式（ＸＩ）のアミンは、既 知であるか、または対応するニトロ誘導体（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）： から製造できる。ニトロ化合物（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）とＮａ₂Ｓ₂Ｏ₄と の反応は、対応する第一アミンを生じ、次いでこれを慣用法によりアルキル化し て要求されるジアミン（ＶＩＩＩ）を生成することができる。 式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ³ _aは水素である）の化合物は、式（ＸＶ）： の化合物から、標準の手順、例えば、水素およびパラジウム触媒を使用する加水 素分解によりＮ−ベンジルオキシカルボニル保護基を除去することによって製造 することができる。 式（ＸＶ）の化合物は、化合物（ＸＶＩ）： を適当な酸、例えば、塩酸で処理することによって製造できる。 式（ＸＶＩ）の化合物は、保護されたジアミン（ＸＶＩＩ）を酸（ＸＶＩＩＩ ）とジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に反応させることによって製造で きる。 保護されたジアミン（ＸＶＩＩ）は対応するニトロ化合物（ＸＶＩＩＩ）から 標準の手順により製造できる。従って、ニトロ基をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₄との反応により 還元し、そして標準の手順により、生ずるアミンを対応するＮ−ｔ−ブトキシカ ルボキシ誘導体に変換することができる。 他の方法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＸ）： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰、ｍおよびａｌｋは式（Ｉ）において定義された意味を 有し、そしてＬは離脱基である）の化合物を、アミンＲ⁸ _aＲ⁹ _bＮＨ（式中、Ｒ⁸ _a および／またはＲ⁹ _bは、それぞれ、Ｒ⁸およびＲ⁹について定義した意味を有する か、または各々は独立して窒素の保護基、例えば、アリールメチル基、例えば、 ベンジル、またはｐ−メトキシベンジルを表すことができる）と反応させ、次い で必要に応じてまたは望むならば前記窒素の保護基を除去することによって製造 することができる。この反応は追加の溶媒、例えば、テトラヒドロフランのよう なエーテルの不存在または存在下において実施することができる。好都合には、 離脱基Ｌはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素またはヨウ素、またはアルキルス ルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、またはアリールスルホニル オキシ、例えば、フェニルスルホニルオキシ、のようなスルホニルオキシである 。窒素の保護基Ｒ⁸ _aまたはＲ⁹ _bは慣用法、例えば、加水素分解、により除去する ことができる。 式（ＸＩＸ）の化合物は、Ｌがヒドロキシル基を表す式（ＸＩＸ）の対応する 化合物から慣用法により製造することができる。従って、Ｌがスルホニルオキシ 基である式（ＸＩＸ）の化合物は、対応するヒドロキシ化合物を第三有機塩基の 存在下において適当なアルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルク ロリドと反応させることによって製造できる。 Ｌがハロゲン原子である式（ＸＩＸ）の化合物は、対応するヒドロキシ化合物 から、ヒドロキシル基をハロ誘導体に変換する慣用法により製造することができ る。従って、例えば、Ｌが臭素である（ＸＩＸ）の化合物は、対応するヒドロキ シル化合物を四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理することによって 製造できる。 Ｌがヒドロキシである（ＸＩＸ）の化合物は、Ｒ³ _aが保護されたヒドロキシア ルキル基である対応するアミン（ＶＩＩＩ）から、二酸塩化物（ＩＸ）と反応さ せ、次いでこうして形成したヒドラゾンを還元して、Ｒ³ _aがヒドロキシル基また はその保護された誘導体を生成することによって製造できる。 生ずるアミン（ＸＩＩ）とイソシアネート（Ｖ）または塩化アシル（ＶＩ）と の反応は、Ｌがヒドロキシル基である所望の化合物ＸＩＸを生ずる。 他の方法（Ｅ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、慣用技術を使用して、式（Ｉ ）の他の化合物に変換することができる。 従って、Ｒ²がヒドロキシにより置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物 は、Ｒ²がメトキシにより置換されたフェニルである化合物から、慣用手段、例 えば、ヨウ化アルミニウムとの反応、により、製造することができる。Ｒ²がカ ルボキシル基により置換されたフェニル基である式（Ｉ）の同様な化合物は、Ｒ² がアルコキシカルボニル基により置換されたフェニル基である式（Ｉ）の対応 化合物の加水分解により製造することができる。 前述の方法において、中間体ＩＩ、ＩＩＩ、ＶおよびＶＩ中の基Ｒ¹、Ｒ²およ びＲ²は式（Ｉ）において定義された基またはそれに変換可能な基であることが できる。 式（Ｉ）の化合物の代謝的に不安定なエステルは、対応するカルボン酸から慣 用手段により製造することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は慣用手段に より製造することができる。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物を所望の酸で、 好都合には溶媒、例えば、アルカノール、の存在下に処理して、要求される塩の 溶液を生成し、次いでこの塩を慣用法で単離することができる。 式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子、すなわち、基ＮＨＣＯ ＸＲ²が結合しているジアゼピン環の炭素原子を含有する。式（Ｉ）の化合物の 特定の鏡像異性体は、慣用手順、例えば、キラルＨＰＬＣを使用するラセミ体化 合物の分割、により得ることができる。また、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異 性体は、式（Ｖ）の化合物の適当な鏡像異性体から、式（ＩＶ）の化合物から本 発明の化合物を製造する方法について前述した方法を使用して製造することがで きる。 式（ＩＶ）の化合物の特定の鏡像異性体は慣用手順により製造することができ る。例えば、ラセミ体アミン（ＩＶ）は光学的に活性な試薬、例えば、フェニル アラニンまたはマンデル酸、と反応させ、そして生ずるジアステレオマーを慣用 手順により分離することができる。次いで、要求される鏡像異性体のアミン（Ｉ Ｖ）は、単一のジアステレオマーから、フェニルアラニンまたはマンデル酸の残 基を慣用手順により除去することによって得ることができる。 以下の実施例は、非限定的なものであり、本発明を例示する。 製造および実施例において、特記しない限り、融点（ｍ．ｐ．）はブチ（Ｂｕ ｃｈｉ）ｍ．ｐ．装置で決定し、そして未補正である。すべての温度は℃である 。赤外スペクトルはクロロホルム−ｄ₁溶液中でＦＴ−ＩＲ計器で測定した。プ ロトン磁気共鳴（¹Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルはクロロホルム−ｄ₁溶液として３０ ０ＭＨｚにおいて記録した。化学シフトは内部標準としてＭｅ４Ｓｉからのダウ ンフィールド（ｄ）のｐｐｍで報告し、そして一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、二 重項の二重項（ｄｄ）または多重項（ｍ）として帰属させる。カラムクロマトグ ラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍａｓｔａｄｔ、ドイツ国） の上で実施した。溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 「Ｐｅｔｒｏｌ」は石油エーテル、沸点４０−６０℃を意味する。ジクロロメタ ンを水素化カルシウムの存在下に再蒸留した；テトラヒドロフランはナトリウム の存在下に再蒸留した；エチルエーテルはナトリウムの存在下に再蒸留しそして 酢酸エチルは活性化モレキュラーシーブの存在下に乾燥した。下記の略号をこの テキストにおいて使用する。ＥＡ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、Ｐ＝石 油エーテル４０〜６０℃、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＣＭ＝ジクロロメタ ン、ＥＥ＝エチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。ｔｌｃは シリカプレート上の薄層クロマトグラフィーである。すべての化合物は、特記し ない限り、ラセミ体混合物を意図する。 中間体１Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−２−ニトロアニリン 乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の１−フルオロ−２−ニトロベンゼ ン（２０ｇ）および４−メトキシベンジルアミン（１８．５２ｍｌ）の混合物を 、２３℃において窒素雰囲気下に１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、次い で有機層を真空濃縮すると、油状物が得られた。エタノール（５０ｍｌ）を添加 し、そして固体を分離した。濾過後、表題化合物がオレンジ色固体（１６．３５ ｇ）として得られた。濾液を真空濃縮し、そして残留物をさらにエタノール（１ ０ｍｌ）で処理すると、それ以上の量の表題化合物（７．９ｇ）が得られた。ｍ ．ｐ． ８１−２℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（８：２）、Ｒｆ０．５５。 中間体２ Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−１，２−フェニレンジアミン 炭酸カリウム（９６．９５ｇ）および亜硫酸水素ナトリウム（８０．９６ｇ） を、９５％エタノール（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）中の中間体１（２ ４ｇ）の懸濁に添加した。この混合物を２３℃において１時間撹拌し、次いで濃 塩酸（１５０ｍｌ）でｐＨ＝３まで酸性にした。この混合物を半分の体積に 真空濃縮し、そして残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液（９００ｍｌ）でｐＨ ＝１０まで塩基性とした。この混合物を酢酸エチル（１２００ｍｌ）で抽出した 。有機層をブライン（６００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、 褐色固体が得られた。この物質をジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物が ベージュ色固体（１７．７ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．９１−２℃。ｔ．ｌ． ｃ．ＣＨ−ＥＡ（８：２）、Ｒｆ０．２２。 中間体３ Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−Ｎ’−（３−メチル−１−ブチル）−１ ，２−フェニレンジアミン ブロモ３−メチルブタン（１０．６８ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（４０ ０ｍｌ）中の中間体２（１９．５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１２．８ｇ）の 溶液に窒素雰囲気下に添加した。この溶液を８０℃に窒素雰囲気下に４時間加熱 し、次いで室温に冷却し、水（３００ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエーテル （２×７００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（１０００ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油が得られ、これをフラッシュ クロマトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ９：１で溶離する）により精製すると、表題化 合物が黄色油状物（１４．０ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（９ ：１）、Ｒｆ０．４２。ＩＲ：１６１０および１６０１（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1；¹Ｈ −ＮＭＲ：７．３１（ｄ）；６．８９（ｄ）；６．８４−６．７４（ｍ）；４． ２２（ｓ）；３．８１（ｓ）；３．１０（ｔ）；１．７５（ｍ）；１．６−１． ５（ｍ）；０．９４（ｄ）。 中間体４ ２，４−ジオキソ−５−（４−メトキシフェニルメチル）−１−（３−メチル− １−ブチル）−３−フェニルヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −１，５−ベンゾジアゼピン 中間体３（１４．０ｇ）および２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロライド （１３．８ｇ）の各々をＴＨＦ（１００ｍｌ）の中に取り、そしてＴＨＦ（１０ ０ｍｌ）を含有するフラスコの中に窒素雰囲気下に滴下した。添加の完結後、こ の溶液を５０℃に２時間加熱した。この溶液を真空濃縮し、そして残留物をジエ チルエーテルで粉砕すると、表題化合物が黄色固体（８．９ｇ）として得られた 。濾液を真空濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ８：２ で溶離する）により精製すると、それ以上の量の表題化合物（６．３５ｇ）が得 られた。ｍ．ｐ．１８９−１９１℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（８：２）、Ｒｆ ０．３０。 中間体５ ３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−（４−メトキシフェニルメチル）−１−（ ３−メチル−１−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベ ンゾジアゼピン 亜鉛ダスト（１５．８ｇ）を酢酸（１５０ｍｌ）中の中間体４（１５．２５ｇ ）の懸濁液に添加した。この混合物を４０℃に２時間加熱し、次いで亜鉛からデ カンテーションした。濾液を１０％の水酸化ナトリウム溶液（２０００ｍｌ）で ｐＨ＝１０なるまで塩基性とし、そしてこの混合物を酢酸エチル（２０００ｍｌ ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、乾 燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラ フィー（ＥＡで溶離する）により精製すると、表題化合物が白色固体（８．２４ ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１１５−６℃。ＥＡ−ＭｅＯＨ（９５：５）、Ｒ ｆ ０．２５。 中間体６ ３−アミノ−２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン 硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１７．４５ｇ）を、アセトニトリル（９ ０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の中間体５（３．０ｇ）の溶液に添加した。こ の溶液を２３℃において３６時間撹拌し、次いで真空濃縮すると、スラリー状固 体が得られた。この物質を１０％水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で希釈し 、２３℃において３０分間撹拌し、次いで無機塩を濾過した。水溶液を酢酸エチ ル（４×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（３００ｍ ｌ）で洗浄し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュクロ マトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ９５：５で溶離する）により精製すると、表 題化合物が白色固体（０．６ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１４８−１５０℃。 ｔ．ｌ．ｃ．ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９５：５）、Ｒｆ０．２０。 中間体７ Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル 尿素 フェニルイソシアネート（０．１８３ｍｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ ）中の中間体６（０．４ｇ）の溶液に窒素雰囲気下に添加した。この混合物を２ ３℃において３０分間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテル で粉砕すると、表題化合物が白色固体（０．４７８ｇ）として得られた。ｍ．ｐ ．２４９−２５０℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９５：５）、Ｒｆ０．３ ８。 中間体８ Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（４−メ トキシフェニル）尿素 ４−メトキシフェニルイソシアネート（０．１ｍｌ）を、乾燥ジクロロメタン （５ｍｌ）中の中間体６（０．１９ｇ）の溶液に窒素雰囲気下に添加した。この 混合物を２３℃において３０分間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチ ルエーテルで粉砕すると、表題化合物が白色固体（０．１９７ｇ）として得られ た。ｍ．ｐ．１５０−１５２℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ（９５：５）、Ｒ ｆ０．７８。 中間体９ Ｎ−［２，４−ジオキソ−５−（４−メトキシフェニルメチル）−１−（３−メ チル−１−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジ アゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０１７ｍｌ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中 の中間体５（０．０５ｇ）の溶液に添加した。この混合物を２３℃において３０ 分間撹拌し、次いで濾過すると、表題化合物が白色固体（０．０６２ｇ）として 得られた。ｍ．ｐ．２０６−８℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（１：１）、Ｒｆ０ ．４。 中間体１０ １−（３−メチル−１−ブチル）アミノ−２−ニトロベンゼン ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のアミノ３−メチルブタン（１．５ｇ）の溶液を、ＴＨ Ｆ（２０ｍｌ）中の２−フルオロニトロベンゼン（２．４ｇ）の溶液の中に２３ ℃において窒素雰囲気下に滴下した。この混合物を２３℃において３時間撹拌し 、次いで１．５時間還流加熱した。この混合物を２３℃に放冷し、次いで真 空濃縮すると、粗製化合物が得られ、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製し、溶離剤としてＣＨ−ＥＡ９／１を使用すると、表題化合 物が黄色油（２．１２ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（８／２） 、Ｒｆ０．７９。ＩＲ：３３８３（ＮＨ）；１６２０（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1。 中間体１１ ２−（３−メチル−１−ブチル）アミノ−アニリン 水（５０ｍｌ）中の炭酸カリウム（９．１ｇ）および亜硫酸水素ナトリウム（ ８ｇ）の溶液を、エタノール（３０ｍｌ）および水（７０ｍｌ）中の中間体１０ （２．１２ｇ）の混合物に添加した。この混合物を２３℃において１時間撹拌し 、次いでｐＨ＝３まで濃塩酸で酸性にした。次いで、この混合物をｐＨ＝１０ま で１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で 抽出した；一緒にした抽出液をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そし て真空濃縮すると、表題化合物がベージュ色固体（１．８ｇ）として得られた。 ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（８／２）、Ｒｆ０．３６。ＩＲ：３４２０（ＮＨ）； １６２０（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1。 中間体１２ Ｎ−（２，２−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−メチル−１−ブチ ル）−１，２−フェニレンジアミン ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．４４ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１ ．４２ｇ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）／水（４０ｍｌ）中の中間体１１（３ｇ）の 溶液に添加した；この混合物を３０℃において１．５時間撹拌し、そして真空濃 縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ）お よびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空濃縮すると 、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ９／１で 溶離する）により精製すると、表題化合物がワックス（３．１ｇ）として得ら れた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（９：１）、Ｒｆ＝０．３７。ＩＲ：３４２０（ ＮＨ）；１７２２−１６９７（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 中間体１３ Ｎ−（２，２−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ’−［２−（１−ベンジルオ キシカルボニルアミノ−１−エトキシカルボニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’ −（３−メチル−１−ブチル）−１，２−フェニレンジアミン 酢酸エチル（４０ｍｌ）中のベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸モノエ チルエステル（０．９０ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカーボジイ ミド（０．７６ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（０ ．５５ｇ）を添加した。添加が完結した後、この混合物を２０℃において１時間 撹拌し、次いで酢酸エチル（２０ｍｌ）中の中間体１２（０．８８ｇ）の溶液を 添加し、そして２時間撹拌した。次いで反応混合物を４還流加熱し、そして２０ ℃において２０時間放置し、濾過し、そして水（５０ｍｌ）およびブライン（５ ０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュ クロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ９／１で溶離する）により精製すると、表題化 合物が油状物（０．６４ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（８：２ ）、Ｒｆ０．３３。ＩＲ：３５００−３３００（ＮＨ）；１７２６−１６７２（ Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 中間体１４ １−（３−メチル−１−ブチル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２， ４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ ン 濃塩酸（５ｍｌ）をエタノール（１５ｍｌ）中の中間体１３（０．６４ｇ）の 溶液に添加した。この混合物を２３℃において２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈 し、水で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物（０．４９ｇ）が得ら れ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色 泡（０．２３ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＣＨ１：１、Ｒｆ０．５ ９。ＩＲ：３４３１、３２５６（ＮＨ）；１７３４、１７１７（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1 。 中間体１５ ５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−（３−メチル−１−ブチル）−３ −ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン アセトン（３０ｍｌ）／水（１ｍｌ）中の中間体１４（０．２２ｇ）および炭 酸カリウム（０．２４ｇ）の溶液を還流下に６時間撹拌した。この溶液を真空濃 縮し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ）およ びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空濃縮すると、 油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ−ＭｅＯＨ９：１ で溶離する）により精製すると、表題化合物が油状物（０．１９４ｇ）として得 られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＣＨ（３：１）、Ｒｆ＝０．２３。ＩＲ：３４００ （ＮＨ）；１６９７−１６８８（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 中間体１６ ３−アミノ−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−（３−メチル−１− ブチル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５− ベンゾジアゼピン ５％Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）中の中間体１５（０ ．１８ｇ）の溶液に添加し、そしてこの混合物を１気圧において２時間水素化し た。触媒をセライトで濾去し、そして濾液を真空濃縮し、そして残留物を酢酸エ チル（１００ｍｌ）中に溶解し、水（１００ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗 浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、表題化合物がワックス（０．２７ｇ） として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ（１：１）、Ｒｆ０．３。ＩＲ： １６８０−１６５１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 中間体１７ Ｎ−（１−アダマンチルカルボニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニルメチル） −１，２−フェニレンジアミン 塩化１−アダマンタンカルボニル（１．９１ｇ）を、窒素雰囲気下に２３℃に おいて、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体２（１．８３ｇ）およびトリエチ ルアミン（１．４５ｍｌ）の溶液に添加した。この混合物を還流において３時間 撹拌し、２０℃に放冷し、次いで酢酸エチル（１２０ｍｌ）で希釈し、ブライン （１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。この物質（３．２１ｇ ）をＤＣＭ／ＣＨから結晶化すると、表題化合物が白色固体（２．３ｇ）として 得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（８：２）、Ｒｆ０．３４。ＩＲ：３３９３ 、３３０４（ＮＨ）ｃｍ^-1。 中間体１８ Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニルメチル）−１ ，２−フェニレンジアミン ボランジメチルサルファイド錯体（１０Ｍの溶液；１５ｍｌ）を、窒素雰囲気 下に、前もって還流加熱した乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体１７（２．３ｇ ）の溶液に滴々添加した。ジメチルサルファイドおよびＴＨＦ（５０ｍｌ）を蒸 留し、そしてこの溶液を室温に放冷し、次いで１０％炭酸カリウム溶液（３０ｍ ｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃において４０分間撹拌した。次いで、 それをメタノール（２０ｍｌ）で希釈し、そして還流下に３時間撹拌し、次いで ２０℃において２０時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した；層を分 離し、有機抽出液をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃 縮すると、油状物（０．２０ｇ）が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィ ー （ＣＨ−ＥＡ９：１で溶離する）により精製すると、表題化合物（０．２ｇ）が 白色固体として得られた。ｍ．ｐ．１３２−１３４。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（ ９：１）、Ｒｆ０．６３。 中間体１９ １−（１−アダマンチルメチル）−ジオキソ−５−（４−メトキシフェニルメチ ル）−３−フェニルヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５ −ベンゾジアゼピン 中間体１８（１．２２ｇ）および２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロライ ド（０．９４０ｇ）の各々を窒素雰囲気下においてＴＨＦ（４０ｍｌ）の中に取 り、そしてＴＨＦ（４０ｍｌ）を含有するフラスコの中に滴下した。添加が完結 した後、反応溶液を５０℃に４時間加熱した。この溶液を酢酸エチル（１００ｍ ｌ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）およびブ ライン（２×８０ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮すると、表題化合物が黄色泡状物（ １．６４ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１７０−８８℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−Ｅ Ａ（８：２）、Ｒｆ０．６０。ＩＲ：３４４１（ＮＨ）；１６６１、１６５３（ Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 中間体２０ １−（１−アダマンチルメチル）−３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−（４− メトキシフェニルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベ ンゾジアゼピン 亜鉛ダスト（１．４６ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）中の中間体１９（１．３６ｇ） の懸濁液に添加した。この混合物を２０℃において１８時間撹拌し、次いで酢酸 （３ｍｌ）中のそれ以上の量の亜鉛ダスト（０．３０ｇ）を添加し、そして１時 間撹拌した。この混合物を亜鉛からデカンテーションし、濾液を酢酸エチル（１ ５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１５０ｍｌ）およ びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物（ １．３１ｇ）が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ、次いでＥ Ａ／メタノール９５／５で溶離する）により精製すると、表題化合物が淡黄色固 体（０．９０ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．２２３−５℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＤＣＭ −ＭｅＯＨ（９５：５）、Ｒｆ０．３４。ＩＲ：１７００および１６７０（Ｃ＝ Ｏ）ｃｍ^-1。 中間体２１ １−（１−アダマンチルメチル）−３−アミノ−２，４−ジオキソ−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン 硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３．８５ｇ）はアセトニトリル（１２５ ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の中間体２０（０．８０ｇ）の溶液に添加した。こ の溶液を２３℃において３６時間撹拌し、次いで水（５ｍｌ）を懸濁液に添加し 、そして５０℃において３０時間撹拌した。この溶液を真空濃縮すると、スラリ ー状固体が得られた。この物質を１０％水酸化ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）で 希釈し、そして２３℃において１時間撹拌し、次いで無機塩を濾過した。この水 溶液を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出液をブライ ン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物（０．７５ ０ｇ）が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ９５ ：５で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色固体（０．５００ｇ）と して得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９５：５）、Ｒｆ０．３４。Ｉ Ｒ：３２１３−３１２６（ＮＨおよびＮＨ₂）、１７０５、１６６８および１６ ６０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 中間体２２ Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル 尿素 フェニルイソシアネート（０．０５ｍｌ）を窒素雰囲気下に乾燥アセトニトリ ル（１０ｍｌ）中の中間体２１（０．１４ｇ）の溶液に添加した。この混合物を ２３℃において３０分間撹拌し、次いで固体を濾去し、アセトニトリルで洗浄す ると、表題化合物が白色固体（０．１４６ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．＞２８ ０℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９５：５）、Ｒｆ０．４６。ＩＲ：３３ ８３、３２１５（ＮＨ）、１６９７および１６７６（Ｃ＝Ｏ）；１５９７（Ｃ＝ Ｃ）ｃｍ^-1。 中間体２３ １−（１−アダマンチルカルボニルアミノ）−２−ニトロベンゼン アセトン（６０ｍｌ）中の塩化１−アダマンタンカルボニル（１７．９５ｇ） の溶液を、窒素雰囲気下に、アセトン（５０ｍｌ）中の２−ニトロアニリン（１ ０．４ｇ）およびトリエチルアミン（１２．６ｍｌ）の溶液に添加した。この混 合物を２３℃において２２時間撹拌し、次いでさらにアセトン（５０ｍｌ）を添 加した。この混合物を７０℃において３時間撹拌した。この混合物を２３℃に冷 却し、次いで濾過した；得られた褐色固体をアセトンから結晶化すると、表題化 合物が黄色固体（１７．３ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（１０ ：２）、Ｒｆ０．６７。ｍ．ｐ．１１１−４℃。 中間体２４ １−（１−アダマンチルメチルアミノ）−２−ニトロベンゼン ボランジメチルサルファイド錯体（１０Ｍ溶液；６．０ｍｌ）を、１０℃に前 もって冷却した乾燥トルエン（１６０ｍｌ）中の中間体２３（１３．５ｇ）の溶 液に滴下して添加した。この溶液を１０℃において１５分間撹拌し、次いで１１ ０℃に１時間加熱した。この溶液を室温に放冷し、次いで１０％炭酸カリウム溶 液（５０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を２３℃において４０分間撹拌した 。層を分離し、有機抽出液をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真 空濃縮すると、スラリー状固体が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー （ＣＨ−ＥＡ１０：１で溶離する）により精製すると、表題化合物がオレンジ色 固体（７．０ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（１０：１）、Ｒｆ ０．６８。ｍ．ｐ．１０６−１０９℃。 中間体２５ ２−（１−アダマンチルメチルアミノ）−アニリン 水（１５０ｍｌ）中の炭酸カリウム（２３．２ｇ）および亜硫酸水素ナトリウ ム（２０．９ｇ）の溶液を、エタノール（５０ｍｌ）および水（１３０ｍｌ）中 の中間体２４（６．９ｇ）の混合物に添加した。この混合物を２３℃において３ ０分間撹拌し、次いでｐＨ３まで濃塩酸で酸性にした。次いで、この混合物を１ ０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１０まで塩基性とし、そして半分の体積に濃 縮した。残留物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した；一緒にした抽出液 をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、残留物が 得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ１０：２で溶離する ）により精製すると、表題化合物が灰色固体（５．０ｇ）として得られた。ｔ． ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（１０：２）、Ｒｆ０．３６。ｍ．ｐ．１０１−１０４℃。 中間体２６ Ｎ−１−アダマンチルメチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１， ２−フェニレンジアミン 乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の中間体２５（１．３ｇ）、ヨウ化 ナトリウム（０．７６ｇ）および塩化２−（４−モルホリノ）エチル塩酸塩 （０．９４ｇ）の溶液を窒素雰囲気下に１６０℃に４時間加熱した。この溶液を ２３℃に冷却し、そして真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希 釈し、そして１０％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍ ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、こ れをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ６：４で溶離する）により精製 すると、表題化合物が褐色油状物（０．５５ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ． ＣＨ−ＥＡ（１：１）、Ｒｆ０．３９。 中間体２７ １−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（４−モルホ リノ）エチル］−３−フェニルヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン 酢酸エチル（２０ｍｌ）中の中間体２６（０．５ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下 に２３℃において、酢酸エチル（３０ｍｌ）中の２−フェニルヒドラゾノマロニ ルジクロライド（０．４ｇ）の溶液に滴下して添加した。添加が完結した後、こ の溶液を８０℃に１時間加熱した。この溶液を２３℃に冷却し、そして１０％水 酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機 層を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ −ＥＡ１：５で溶離する）により精製すると、表題化合物が黄色固体（０．４５ ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１１０−１２０℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（１ ：５）、Ｒｆ０．４８。 中間体２８ １−（１−アダマンチルメチル）−３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−［２− （４−モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５− ベンゾジアゼピン 亜鉛ダスト（０．４ｇ）を氷酢酸（２０ｍｌ）中の中間体２７（０．４５ｇ） の溶液に添加した。この混合物を２３℃において１．５時間撹拌し、次いで亜鉛 からデカンテーションした。有機層を真空濃縮し、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ ）で希釈し、そして１０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）およびブライン（ ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空濃縮すると、黄色油状物が得られ、これを フラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ−ＭｅＯＨ１０：１で溶離する）により精 製すると、表題化合物が白色固体（０．２５ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．７５ −８０℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ１０：１、Ｒｆ０．１１。 中間体２９ Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ’−［２−（１−ピロリジノ）エチル］− １，２−フェニレンジアミン 乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の中間体２５（２．０ｇ）、ヨウ化 ナトリウム（１．１７ｇ）および塩化２−（１−ピロリジノ）エチル塩酸塩（１ ．３３ｇ）の溶液を窒素雰囲気下に１６０℃に加熱した。この溶液を２３℃に冷 却し、そして真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、そし て１０％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄 した。有機層を乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッ シュクロマトグラフィー（ＥＡ−ＭｅＯＨ９５：５で溶離する）により精製する と、表題化合物を褐色油状物（０．５４ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ −ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒｆ＝０．３３。 中間体３０ １−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（１−ピロリ ジノ）エチル］−３−フェニルヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン 酢酸エチル（２０ｍｌ）中の中間体２９（０．５ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下 に２３℃において、酢酸エチル（３０ｍｌ）中の２−フェニルヒドラゾノマロニ ルジクロライド（０．４１６ｇ）の溶液に滴下して添加した。添加が完結した後 、この溶液を８０℃に３時間加熱した。この溶液を２３℃に冷却し、そして９Ｍ の水酸化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した 。有機層を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー （ＥＡ−ＭｅＯＨ１０：１で溶離する）により精製すると、表題化合物が黄色固 体（０．２７ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１０５−１１０℃。ｔ．ｌ．ｃ．Ｅ Ａ−ＭｅＯＨ（１０：１）、Ｒｆ０．４４。 中間体３１ １−（１−アダマンチルメチル）−３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−［２− （１−ピロリジノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５− ベンゾジアゼピン 亜鉛ダスト（０．２３ｇ）を、氷酢酸（２０ｍｌ）中の中間体３０（０．２５ ｇ）の溶液に添加した。この混合物を２３℃において１５分間撹拌した。この混 合物を亜鉛からデカンテーションし、そして１０％水酸化ナトリウム溶液（５０ ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空濃 縮すると、黄色油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ− ＭｅＯＨ９５：１からＥＡ−ＭｅＯＨ７：３の勾配で溶離する）により精製する と、表題化合物が白色泡状物（０．１５ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ −ＭｅＯＨ７：３、Ｒｆ０．３。 中間体３２ Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ’−［３’−（１，１−ジメチルエトキシ カルボニル）−２’，２’−ジメチル−４’−メチレン−１，２−フェニレンジ アミン メタノール（１０ｍｌ）中の中間体２５（０．１００ｇ）および１，１−ジメ チルエチル（Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカル ボキシレート（０．１２５ｇ）の溶液に、酢酸（０．０２７ｍｌ）およびシアノ ホウ水素化ナトリウム（０．０５０ｇ）を添加した。この溶液を２３℃において １時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、そし て反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液をブライン（５ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これをフ ラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ９／１で溶離する）により精製すると 、表題化合物が泡状物（０．１００ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−Ｅ Ａ（５：２５）、Ｒｆ＝０．４。 中間体３３ １−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［３’−（１，１− ジメチルエトキシカルボニル）−２’，２’−ジメチル−４’−メチレン−オキ サゾリジン］−３−フェニルヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −１，５−ベンゾジアゼピン ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体３２（５．８ｇ）の溶液およびＴＨＦ（５０ｍ ｌ）中のフェニルヒドラゾノマロニルジクロライド（４．５ｇ）の溶液を、窒素 雰囲気下に２３℃において、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の炭酸カリウムの懸濁液に滴 下して添加した。添加が完結した後、この溶液を８０℃に２時間加熱した。この 溶液を２３℃に冷却し、そして１０％水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）および ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物 をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ８／２で溶離する）により精製す ると、表題化合物が泡状物（４．９ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−Ｅ Ａ（２：１）、Ｒｆ０．８。 中間体３４ １−（１−アダマンチルメチル）−３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−［３’ −（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２’，２’−ジメチル−４’−メ チレン−オキサゾリジン］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベ ンゾジアゼピン １０％Ｐｄ／Ｃ（０．３３ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．３２５ｇ ）を、メタノール（１００ｍｌ）中の中間体３３（１．０ｇ）の溶液に添加した 。この混合物を２３℃および４気圧において水素化し、次いでセライトで濾過し 、そして真空濃縮すると、表題化合物が白色固体（０．２５ｇ）として得られた 。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ２６：４、Ｒｆ０．４。 中間体３５ Ｎ−［１−（１−アダマンタンメチル）−２，４−ジオキソ−５−［３−ヒドロ キシ−２（Ｒ）−（ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノ−１−プロピル］ −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ’−フェニル尿素 異性体１および異性体２ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５０ｍｌ；０．５Ｍ）中の中間体３４（ ３．３０ｇ）の溶液を２０℃において１時間撹拌した；５％炭酸水素ナトリウム 溶液（１００ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄 し、乾燥し、そして真空濃縮すると、残留物が得られ、これをアセトニトリル（ ５０ｍｌ）の中に取った。生ずる溶液に、フェニルイソシアネート（０．０７２ ｍｌ）を添加した；反応混合物を２３℃において１５時間撹拌し、真空濃縮する と、表題化合物が異性体１および２の混合物として得られた。この 混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離、精製し、溶離剤としてＣＨ ／ＥＡ９／１を使用すると、表題化合物（異性体１）が白色固体（０．６ｇ）と して得られた。ｍ．ｐ．１８８℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ１：１、Ｒｆ０．６ 。ＩＲ：３４３１（ＮＨ、ＯＨ）、１６９９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭＲ： ７．６６（ｍ）；７．４６−７．２４（ｍ）；７．０５（ｍ）；６．９９（ｓ） ；６．３４（ｄ）；５．４２（ｄ）；５．１６（ｄ）；４．３９（ｄ）；４．３ ０−４．１８（ｍ）；３．９６−３．８０（ｍ）；３．６６（ｔ）；３．４９（ ｄｄ）；３．１９（ｄ）；１．８３（ｍ）；１．６６−１．１０（ｍ）；１．４ ４（ｓ）。 溶離を続け、いくつかの混合した画分が得られた（０．３４ｇ）、次いで表題 化合物が（異性体２）が溶離された（０．９ｇ）。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ１： １、Ｒｆ０．６。ＩＲ：３３６４（ＮＨ、ＯＨ）、１６９７（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹ Ｈ−ＮＭＲ：７．７０−７．１０（ｍ）；６．９２（ｍ）；６．９９（ｄ）； ５．３７（ｄｄ）；５．１６（ｄ）；４．３８（ｄ）；４．２４−４．０（ｍ） ；３．９６−３．６８（ｍ）；３．７０−３．４４（ｍ）；３．３５（ｄ）；１ ．８５（ｍ）；１．６８−１．２０（ｍ）；１．４１（ｓ）。 中間体３６ Ｎ−シクロヘキシルメチル−１，２−フェニレンジアミン 乾燥ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の１，２−フェニレンジアミン（ ５．０ｇ）、臭化シクロヘキシルメチル（７．０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（ ７．０ｇ）の溶液を窒素雰囲気下に３２℃において２４時間撹拌した。この溶液 を水（２００ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（４×２００ｍｌ）で抽出した ；一緒にした有機抽出液をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真 空濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ− ＥＡ８：２で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色固体（１．８ｇ） として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＨＣ−ＥＡ（１：１）、Ｒｆ＝０．５５。ＩＲ： ３４００、３３７１および３２７１（ＮＨ₂およびＮＨ）ｃｍ^-1。 中間体３７ Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２ −フェニレンジアミン 乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の中間体３６（２．４２ｇ）、ヨ ウ化ナトリウム（１．２２ｇ）および塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（２ ．０ｇ）の溶液を窒素雰囲気下に１６０℃に加熱した。この溶液を２３℃に冷却 し、そして真空濃縮した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ） で希釈し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１ ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られ、これを フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ４：６で溶離する）により精製する と、表題化合物が褐色油状物（１．７ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨＥ Ａ（１：１）、Ｒｆ＝０．２６。ＩＲ：１６０１（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1。 中間体３８ １−シクロヘキシルメチル−２，４−ジオキソ−５−［２−（ジエチルアミノ） エチル］−３−フェニルヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ ，５−ベンゾジアゼピン 酢酸エチル（５０ｍｌ）中の中間体３７（１．７ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下 に２３℃において、酢酸エチル（５０ｍｌ）中の２−フェニルヒドラゾノマロニ ルジクロライド（１．３７ｇ）の溶液に滴下して添加した。添加が完結した後、 この溶液を８０℃に４時間加熱した。この溶液を２３℃に冷却し、そして１０％ 水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有 機層を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ Ｈ−ＥＡ６：４で溶離する）により精製すると、表題化合物が黄色泡状物状 物（１．０ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（１：１）、Ｒｆ０． ３４。ＩＲ：３４４１−３１８６（ＮＨ）；１６６１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 中間体３９ ３−アミノ−１−シクロヘキシルメチル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル ］−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ ジアゼピン 亜鉛ダスト（０．３ｇ）を氷酢酸（５ｍｌ）中の中間体３８（０．３８ｇ）の 溶液に添加した。この混合物を２３℃において３時間撹拌し、次いで亜鉛からデ カンテーションした。濾液をｐＨ＝１０まで１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基 性とし、そして酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液 をブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得 られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ９：１で溶離す る）により精製すると、表題化合物が黄色固体（０．１７ｇ）として得られた。 ｍ．ｐ．９４−５℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＤＣＭ−ＭｅＯＨ８５：１５、Ｒｆ０．７８ 、ＩＲ：１６９５および１６６４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 中間体４０ ５−フルオロ−Ｎ−［２−（４−モルホリノ）エチル］−２−ニトロアニリン テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−（Ｎ−モルホリノ）エチルアミン（ ２．４５ｇ）の溶液をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ ニトロベンゼン（３．０ｇ）の溶液に滴下して添加し、そしてこの混合物を２３ ℃において１．５時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ−Ｐｅｔｒｏ ｌから結晶化し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ１：１で溶 離する）により精製すると、表題化合物が黄色固体（３．０ｇ）として得られた 。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（１：１）、Ｒｆ＝０．３９。ｍ．ｐ．１０３−４℃ 。ＩＲ（ヌジョール）：３４００（Ｎ−Ｈ）；１６３２（Ｃ＝Ｃ）； １５７０、１３１２（ＮＯ２）ｃｍ^-1。 中間体４１ ５−フルオロ−Ｎ’−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１，２−ベンゼンジ アミン 炭酸カリウム（９．７ｇ）および亜硫酸水素ナトリウム（８．４ｇ）をエタノ ール−水１：１（１５０ｍｌ）中の中間体４０の懸濁液に添加し、そしてこの混 合物を２３℃において１時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、ｐＨ＝３に濃 塩酸で酸性にし、そして酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。水性層を１０％ 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽 出した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮す ると、表題化合物が褐色油状物（１．９ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ −ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒｆ＝０．２８。ＩＲ（ヌジョール）３３３７（ＮＨ） ；１６１４（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1。 中間体４２ａ Ｎ−（１−アダマンチルカルボニル）−４−フルオロ−Ｎ’−［２−（４−モル ホリノ）エチル］−１，２−ベンゼンジアミン 乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の塩化１−アダマンタンカルボニル（１．７８ｇ） の溶液を、乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体４１（１．９ｇ）およびトリエチ ルアミン（１．３６ｍｌ）の混合物に滴下して添加した。この混合物を６０℃に １．５時間撹拌し、次いで溶媒を真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２００ ｍｌ）で取り、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し 、そして真空濃縮すると、表題化合物が白色固体（３．２３ｇ）として得られた 。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（１：１）、Ｒｆ＝０．３１。ｍ．ｐ．１７２−４℃ 。ＩＲ（ヌジョール）３３７５、３３１４（ＮＨ）；１６４７（Ｃ＝Ｏ）；１６ １８、１６００（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1。 中間体４２ｂ Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−４−フルオロ−Ｎ’−［２−（４−モルホリ ノ）エチル］−１，２−ベンゼンジアミン トルエン（１０ｍｌ）中のヴィトライド（Ｖｉｔｒｉｄｅ）［ナトリウムジヒ ドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミネート］（５．７ｍｌ）の溶液を、 トルエン（４０ｍｌ）中の中間体４２ａ（３．２３ｇ）の冷却した（０℃）懸濁 液に滴下して添加した。この混合物を０℃においてさらに１０分間、次いで２３ ℃において３０分間撹拌した。０℃において酢酸エチル（２０ｍｌ）を１５分か けて添加して反応をクエンチングした。さらに１５分後、この混合物をさらに酢 酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、そして水（３×１００ｍｌ）で洗浄した；水 性層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出液をブライン（ １５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をフラッシュクロ マトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ７：３で溶離する）により精製すると、表題化合物 がワックス（２．２ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（１：１）、 Ｒｆ０．４９。ＩＲ（ヌジョール）３３００（ＮＨ）；１６１２（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1 。 中間体４３ １−アダマンチルメチル−２，４−ジオキソ−７−フルオロ−５−［２−（４− モルホリノ）エチル］−３−フェニルヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン 酢酸エチル（５０ｍｌ）中のフェニルヒドラゾノマロニルジクロライド（１． ４３ｇ）の溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ）中の中間体４２ｂ（２．０５ｇ）の溶 液に滴下して添加し、そしてこの混合物を６０℃に３時間加熱した。この混合物 を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、そして５％水酸化ナトリウム溶液（１０ ０ｍｌ）で洗浄した；水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で再抽出し、そ して一緒にした有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空 濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ７：３で溶離す る）により精製すると、表題化合物が黄色泡状物（２．０５ｇ）として得られた 。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（１：１）、Ｒｆ＝０．４２。ＩＲ（ヌジョール）１ ６６３（Ｃ＝Ｏ）；１６０３、１５９０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 中間体４４ １−アダマンチルメチル−３−アミノ−２，４−ジオキソ−７−フルオロ−５− ［２−（４−モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ ，５−ベンゾジアゼピン 亜鉛ダスト（１．７６ｇ）を氷酢酸（３０ｍｌ）中の中間体４３（２．０５ｇ ）の溶液に添加し、そしてこの混合物を２３℃において４時間撹拌し、次いでそ れをセライトで濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、そして濾液を１０％水酸化 ナトリウム溶液で塩基性にした。層を分離し、そして水性相を酢酸エチル（２× ５０ｍｌ）で抽出した；一緒にした有機抽出液をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し 、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ −ＭｅＯＨ９：１で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色泡状物（１ ．１ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ０．５ 。ＩＲ（ヌジョール）：３４００（ＮＨ）、１６９３−１６６３（ＣＯ）；１６ ０５（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1。 中間体４５ Ｎ−（３−メチル−１−ブチル）−Ｎ’−［２−（４−モルホリノ）エチル］− １，２−ベンゼンジアミン 氷酢酸（１．５ｍｌ）をメタノール（１００ｍｌ）中の２−［２−（４−モル ホリノエチル）アミノ］アニリン（５．７ｇ）および３−メチルブチルアルデヒ ド（２．７ｍｌ）の溶液に添加した。この混合物を２３℃において１０分間撹拌 し、次いでシアノホウ水素化ナトリウム（３．５ｇ）を滴々添加した。撹拌を３ 時間続け、次いでこの混合物を真空濃縮した；残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ ）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（１ ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空蒸発させた。粗製物質をフラッ シュクロマトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ５５：４５で溶離する）により精製すると 、表題化合物が無色の油状物（３．３ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ− ＥＡ（１：１）、Ｒｆ０．３３。ＩＲ：１６０１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭ Ｒ：６．７９；６．６６（ｍ）；３．７１；３．１３（ｍ）；２．６９；２．４ ９；１．７９；１．５８；０．９７。 中間体４６ ２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４−モルホ リノ）エチル］−３−フェニルヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン 酢酸エチル（２５０ｍｌ）中の２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロライド （３．６ｇ）の溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）中の中間体４５（３．３ｇ）の 溶液に滴下して添加し、そしてこの混合物を還流下に２時間撹拌した。この混合 物を真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡで溶離す る）により精製すると、表題化合物が黄色固体（３．６ｇ）として得られた。ｔ ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（１：１）、Ｒｆ０．１３。ｍ．ｐ．７６−８℃。ＩＲ： １６５３および１６２６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 中間体４７ ３−アミノ−２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２− （４−モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５− ベンゾジアゼピン 亜鉛金属（３．８ｇ）を氷酢酸（６０ｍｌ）中の中間体４６（３．６ｇ）の溶 液に少しずつ添加した；この混合物を２３℃において１５分間撹拌し、次いでそ れを酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈しそして濾過し、固体を酢酸エチル（１０ ０ｍｌ）および１０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。さらに１ ０％水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を濾液にｐＨ＝１０まで添加し、次い でこの溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１００ ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグ ラフィー（ＥＡ−ＭｅＯＨ１０：１で溶離する）により精製すると、表題化合物 が淡黄色固体（１．５ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ（１０ ：１）、Ｒｆ０．３７。ｍ．ｐ．１１７−９℃。ＩＲ：１６９１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1 。 中間体４８ Ｎ−［２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル］−Ｎ’−フェニル−１，２−ベン ゼンジアミン Ｎ−フェニル−１，２−ベンゼンジアミン（２．０ｇ）および塩化２−（ヘキ サメチレンイミノ）エチル塩酸塩（２．５７ｇ）を乾燥キシレン中の炭酸カリウ ム（４．４８ｇ）およびヨウ化カリウム（２．１６ｇ）の混合物に添加し、そし てこの混合物を窒素雰囲気下に２時間還流させた。この混合物を塩化メチレン（ １００ｍｌ）で希釈し、５％アンモニア溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およ びブライン（７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空蒸発させた。粗製 物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ６：４で溶離する）により 精製すると、表題化合物（２．０９ｇ）が暗色油状物として得られた。ｔ．ｌ． ｃ．ＣＨ−ＥＡ（４：６）、Ｒｆ０．４５。ＩＲ：３２５２（ＮＨ）；１５９７ （Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1。 中間体４９ ２，４−ジオキソ−１−［２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル］−５−フェニ ル−３−フェニルヒドラゾノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５− ベンゾジアゼピン 酢酸エチル（１１５ｍｌ）中の２−フェニルヒドラゾノマロニルジクロライド （１．８１ｇ）の溶液を酢酸エチル（１１５ｍｌ）中の中間体４８（２．０８ｇ ）の溶液に滴下して添加し、そしてこの混合物を２３℃において１時間、次いで ５０℃において１時間撹拌した。この混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液（１ ００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮し た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡで溶離する）により精製する と、表題化合物が黄色泡状物（２．０３ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ 、Ｒｆ０．３４。ＩＲ：１６６４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；１５９１（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1 。 中間体５０ ３−アミノ−２，４−ジオキソ−１−［２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル］ −５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼ ピン ギ酸アンモニウム（０．６５６ｇ）および１０％パラジウム担持炭素（０．４ ６３ｇ）を、乾燥メタノール（２０ｍｌ）中の中間体４９（０．５０ｇ）の溶液 に添加した。この混合物を窒素雰囲気下に３０分間還流させ、次いで２３℃に冷 却し、そしてセライトで濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をジエチルエーテ ル（５０ｍｌ）の中に取り、そして１０％塩酸溶液（５０ｍｌ）で抽出し た。水性層を重炭酸ナトリウムで中和し、次いで酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で 抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮す ると、表題化合物がオレンジ色泡状物（０．３６ｇ）として得られた。ｔ．ｌ． ｃ．ＤＣＭ−ＭｅＯＨ９５：５、Ｒｆ０．４２。 中間体５１ （Ｓ）−（＋）−２−（４−トルエンスルホニルオキシ）−フェニル酢酸メチル エステル 方法Ａ） （Ｓ）−（＋）−メチルマンデレート（３．０ｇ）およびトリエチ ルアミン（６．１３ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解した。こ の混合物を０℃に冷却し、次いで塩化４−トルエンスルホニル（６．８７ｇ）を 撹拌しながら添加した。この溶液をこの温度に４０分間保持し、次いで２３℃に ２０分かけて放温した。この時において、この混合物をジクロロメタン（２０ｍ ｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。 粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ５：１、次いで２：１で 溶離する）により精製すると、表題化合物が白色ワックス（５．７５ｇ）として 得られた。ｔ．ｌ．ｃ．（ＣＨ／ＥＡ２：１）、Ｒｆ＝０．５４、ＨＰＬＣ：（ ＋）／（−）＝９１．４／８．６ｅ．ｅ．＝８２．８％、ｍ．ｐ．＝５７−５８ 。 方法Ｂ） （Ｓ）−（＋）−メチルマンデレート（３．０ｇ）およびピリジン （２．９ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解した。この混合物を ０℃に冷却し、次いで塩化４−トルエンスルホニル（６．８７ｇ）を撹拌しなが ら添加した。この溶液をこの温度に１５分間保持し、次いで２３℃に放温した。 ４時間後、この混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、５％ＨＣｌ（８ ０ｍｌ）およびブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。 粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ４：１、次いで ２：１で溶離する）により精製すると、無色の油状物が得られ、これをさらにフ ラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ５：１で溶離する）により精製すると 、表題化合物が白色ワックス（２．２ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．（ＣＨ ／ＥＡ２：１）Ｒｆ＝０．５４、ＨＰＬＣ：（＋）／（−）＝９９．８／０．２ ｅ．ｅ．＝９９．６％、ｍ．ｐ．＝５７−５８℃。 中間体５２ １−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（４−モルホ リノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−アミノフェニル酢酸メチルエステル（異性体１および異性体 ２） ジイソプロピルエチルアミン（０．３４８ｍｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（ ３０ｍｌ）中の中間体２８（０．９０５ｇ）および中間体５１（１．２８ｇ）の 混合物に添加した。この混合物を８時間還流させ、次いでそれをジクロロメタン （１００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）およびブラ イン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物質を ２回フラッシュクロマトグラフィー（１：３〜１：９の勾配のＣＨ−ＥＡ、次い でＥＡ−ＭｅＯＨ４：１で溶離する）により精製すると、下記の表題化合物が得 られた：表題化合物（異性体１） （０．３３６ｇ）白色泡状物として。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ −ＭｅＯＨ（２４：１）、Ｒｆ＝０．６５。ＩＲ：１７４２、１７００、１６６ ６（Ｃ＝Ｏ）。表題化合物（異性体２） （０．０８１ｇ）白色泡状物として。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ −ＭｅＯＨ（２４：１）、Ｒｆ＝０．６１。ＨＰＬＣ：ｄ．ｅ．＝９０．６％。 中間体５３ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラリン ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４．３２ｇ）をジオキサン／水（２：１、５ ４ｍｌ）と水酸化ナトリウム１Ｎ（１８ｍｌ）との混合物中のＤ−フェニルアラ リン（３ｇ）の溶液に添加した。この混合物を２３℃において３時間撹拌し、ジ オキサンを真空蒸発させ、そして冷却した水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出 した。水溶液を固体のクエン酸の添加によりｐＨ＝３に酸性にし、そして酢酸エ チル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾 燥し、そして蒸発させると、粗製の表題化合物が油状物（４．３ｇ）として得ら れた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．４−７．１（ｍ）、５．０−４．５（ｂ ｍ）、３．３−２．７（ｂｍ）、１．４（ｓ）。 中間体５４ Ｎ−｛１−アダマンチルメチル−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−２， ４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ ン−３−イル｝−２−Ｄ−（３−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロ ピオンアミド Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７８４ｇ）および１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（０．５６５ｇ）を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）中の 中間体５３の溶液に添加した。この溶液を２３℃において２時間撹拌し、次いで 酢酸エチル（１０ｍｌ）中の異性体２８（１．５ｇ）の溶液を添加した。生ずる 溶液を２３℃において３時間撹拌し、次いで濾過し、そして真空濃縮した。残留 物をフラッシュクロマトグラフィーによりＥＡ−ＣＨ（１：１から純粋なＥＡま で）の勾配を溶離剤として使用して精製すると、表題化合物（１．８４ｇ）が泡 状物として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（２：１）、Ｒｆ＝０．２。ＩＲ ：３４００（Ｎ−Ｈ）ｃｍ−１７０７、１６７２（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 中間体５５ Ｎ−｛１−アダマンチルメチル−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−２， ４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ ン−３−イル｝−２−Ｄ−アミノ−３−フェニルプロピオンアミド（異性体１お よび異性体２） 中間体５４（１．８４ｇ）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）とジクロロメタン（ ６ｍｌ）との混合物中に溶解し、そして２３℃において３０分間撹拌した。反応 混合物を真空濃縮し、そしてジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物のトリ フルオロ酢酸塩が得られ、これを濾過し、そして乾燥した（１．７８ｇ）。この 塩を酢酸エチル（５０ｍｌ）の中に懸濁させ、そして５％アンモニア溶液（７０ ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると 、白色泡状物（１．２４ｇ）が得られた。２つのジアステレオマーの分離をフラ ッシュクロマトグラフィーによりＥＡ−ＭｅＯＨ（９８：２から９５：５の）勾 配を使用して達成すると、下記の表題化合物が得られた：表題化合物（異性体１） （０．６１８ｇ）白色泡状物として。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ −ＭｅＯＨ（９．２５：０．７５）Ｒｆ＝０．３８。表題化合物（異性体２） （０．４４０ｇ）白色泡状物として。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ −ＭｅＯＨ（９．２５：０．７５）Ｒｆ＝０．２２。ＩＲ：１７０５、１６６６ （Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 中間体５６ Ｎ−｛１−アダマンチルメチル−５−［２−（４−モルホリノ）エチル］−２， ４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ ン−３−イル｝−３−フェニル−２−Ｄ−（３−フェニルチオウレイド）−プロ ピオンアミド フェニルイソチオシアネート（０．１４９ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ） 中の中間体５５（異性体１）（０．６１ｇ）の溶液に添加した。この溶液を２３ ℃において３時間、そして５０℃において３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、 そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより溶離剤としてＥＡ−ＣＨ（ １：１）を使用して精製すると、表題化合物が泡状物（０．６６ｇ）として得ら れた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（１：１）、Ｒｆ＝０．３８。ＩＲ １７０５、 １６６６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 中間体５７ （−）３−アミノ−１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５− ［２−（４−モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ ，５−ベンゾジアゼピン 方法Ａ ２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）担持炭素（０．２１８ｇ）をメタノール（１ ０ｍｌ）中の中間体５２（異性体１）（０．１８７ｇ）の溶液に添加した。この 混合物を大気圧において５時間水素化し、次いでセライトパッドで濾過した。溶 媒を蒸発させた後、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ１： １、次いでＥＡ−ＭｅＯＨ３：３で溶離する）により精製すると、表題化合物が 白色固体（０．１４０ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．（ＥＡ−ＭｅＯＨ１： １）Ｒｆ＝０．４４。ｍ．ｐ．＝１８０−５℃。αＤ＝−３６°。−ＩＲ３４８ ０−３３５０（Ｎ−Ｈ）、１６９５、１６６４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 方法Ｂ 中間体５７（０．６５ｇ）をトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中に溶解し、そし て６０℃において３０分間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残留物を酢酸エチ ル（６０ｍｌ）で希釈し、そして５％重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および ブラインで洗浄した。有機屑を乾燥し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロ マトグラフィーにより、溶離剤としてＥＡ−ＣＨ（１：１）、次いでＥＡ−Ｍｅ ＯＨ（９：１）を使用して精製すると、表題化合物（０．０５ｇ）が得られ、そ して出発物質（０．５０８ｇ）を回収した。 表題化合物とフェニルイソシアネートとの反応により得られた生成物は、実施 例１１の異性体１と同一の保持時間（５．２分）を有した（カラム：Ｐｉｒｋｌ ｅ Ｄ−ＤＮＢＰＧ Ｃ５、（２５×２．４）溶離剤ＤＣＭ−ＩＰＡ９３：７） 。 回収された出発物質（０．１６９ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中で４ ０℃において２２時間撹拌することによって再処理した。通常の仕上げ後、さら に表題化合物（０．０５０ｇ）が得られた（鏡像異性体の純度９７：３）。 実施例１ Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４− モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素 方法Ａ： 水素化ナトリウム（１９．８ｍｇ）を窒素雰囲気下に乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中 の中間体７（１１０ｍｇ）の溶液に添加した。この混合物を２３℃において３０ 分間撹拌し、次いで４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（６７．６ｍｇ ）を添加した。この混合物を７０℃に５時間加熱した。混合物を２３℃に冷却し 、次いで５％炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル （３×３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（６０ｍｌ）で 洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、油状物が得られた。後者をフラッシュ クロマトグラフィー（ＥＡで溶離する）により精製し、そして得られた固体をさ らにジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物が白色固体（７８ｍｇ）として 得られた。ｍ．ｐ．１２９−１３０℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ（９５：５ ）、Ｒｆ０．４６。 方法Ｂ： 中間体７（５０ｍｇ）、炭酸カリウム（５４ｍｇ）、４−（２−クロロエチル ）モルホリン塩酸塩（２６．６ｍｇ）、アセトン（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ ）の混合物を７５℃において１７時間撹拌した。懸濁液を２３℃に冷却した；無 機化合物を濾去し、そして濾液を真空濃縮した。残留物をアセトニトリルで粉砕 すると、表題化合物が白色固体（４５ｍｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１２９− １３０℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ（９５：５）、Ｒｆ０．４６。ＩＲ：３ ４００（ＮＨ）；１６９５および１６３７（Ｃ＝Ｏ）、１６０１および１５５８ （Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭＲ：７．６−７．５４（ｍ）；７．４６−７．２ ４（ｍ）；７．０５（ｔ）；６．７５（ｓ）；６．２２（ｄ）；５．０９（ｄ） ；４．４−４．２（ｍ）；３．８−３．６（ｍ）；２．６−２．３５（ｍ）；１ ．６−１．３５（ｍ）；０．８８（ｄ）；０．８６（ｄ）。 実施例２ Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（１− ピペリジノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素 中間体７（５０ｍｇ）、炭酸カリウム（５４ｍｇ）、４−（２−クロロエチル ）ピペリジン塩酸塩（２６．３３ｍｇ）、アセトン（１０ｍｌ）および水（１ｍ ｌ）の混合物を７５℃において１８時間撹拌した。この懸濁液を２３℃に冷却し 、無機化合物を濾去し、そして濾液を真空濃縮した。残留物をジエチルエーテル で粉 砕すると、表題化合物が白色固体（４４ｍｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１０７ −９℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ（９５：５）、Ｒｆ０．２。ＩＲ：３４２ ９および３１９２（ＮＨ）；１６９９および１６４７（Ｃ＝Ｏ）、１６０１（Ｃ ＝Ｃ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭＲ：７．６（ｍ）；７．４４−７．３０（ｍ）；７． ０５（ｔ）；６．７５（ｓ）；６．２２（ｄ）；５．０８（ｄ）；４．４−４． ２（ｍ）；３．８−３．６５（ｍ）；２．５−２．３（ｍ）；１．５６−１．３ （ｍ）；０．８７（ｄ）；０．８４（ｄ）。 実施例３ Ｎ−［５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，４−ジオキソ−１−（３− メチル−１−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素 中間体７（５０ｍｇ）、炭酸カリウム（５４ｍｇ）、塩化２−ジメチルアミノ エチル塩酸塩（２０．６ｍｇ）、アセトン（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混 合物を７５℃において２０時間撹拌した。この懸濁液を２３℃に冷却し、無機化 合物を濾去し、そして濾液を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ ィー（ＥＡ−ＭｅＯＨ９５：５で溶離する）により精製すると、表題化合物が白 色固体（４５ｍｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１５９−１６１℃。ｔ．ｌ．ｃ． ＥＡ−ＭｅＯＨ（９５：５）、Ｒｆ０．３９。ＩＲ：３３５０および１６４１（ Ｃ＝Ｏ）、１６０１（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭＲ：７．５４−７．２（ｍ） ；７．０５５（ｔ）；６．７１（ｓ）；６．２０（ｄ）；５．０８（ｄ）；４． ４−４．２５（ｍ）；３．８−３．６（ｍ）；２．５−２．３（ｍ）；２．１７ （ｓ）；１．５（ｍ）；１．４５−１．３５（ｍ）；０．８７（ｄ）；０．８５ （ｄ）。 実施例４ Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４− モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素 中間体８（０．１７５ｇ）、炭酸カリウム（０．１７８ｇ）、４−（２−クロ ロエチル）モルホリン塩酸塩（０．０８７ｇ）、アセトン（２０ｍｌ）および水 （２ｍｌ）の混合物を７５℃において１８時間撹拌した。この懸濁液を２３℃に 冷却し、無機化合物を濾去し、そして濾液を真空濃縮した。残留物をフラッシュ クロマトグラフィー（ＥＡ−ＭｅＯＨ９８：２で溶離する）により精製すると、 表題化合物力泊色固体（１７８ｍｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１６１−３℃。 ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒｆ０．５３。ＩＲ：３３４６（ＮＨ ）、１７２８、１７００および１６５３（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。¹Ｈ−ＮＭＲ：７． ５４（ｍ）；７．４２−７．３２（ｍ）；７．２６（ｄ）；６．８６（ｄ）；６ ．４３（ｓ）；６．０６（ｄ）；５．０６（ｄ）；４．４−４．１（ｍ）；３． ７８（ｓ）；３．８−３．６（ｍ）；３．６２（ｔ）；２．６−２．２（ｍ）； １．６−１．３（ｍ）；０．８７（ｄ）；０．８４（ｄ）。 実施例５ Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４− モルホリリニル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベ ンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素 ヨウ化アルミニウム（０．１９４ｇ）を窒素雰囲気下に乾燥アセトニトリル（ ２０ｍｌ）中の実施例４（０．０５ｇ）の溶液に添加した。この溶液を９０℃に ２４時間加熱した。さらにヨウ化アルミニウム（０．１９４ｇ）を添加し、そし てこの混合物を９０℃にさらに２４時間加熱した。この混合物を２３℃に冷却し 、水（５ｍｌ）および５％チオ硫酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で希釈し、そ して酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン （５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮すると、残留物が得られ、これ をジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物力泊色固体（０．０３０ｇ）とし て得られた。ｍ．ｐ．１０４−５℃（分解）。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ（９ ５：５）、Ｒｆ０．２。ＩＲ：３４５０および３３４０（ＮＨおよびＯＨ）、１ ６９７および１６６３（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭＲ：７．５５（ｍ）；７． ４６−７．３２（ｍ）；７．０７（ｍ）；６．６２（ｍ）；６．４６−６．１０ （ｍ）；５．０７（ｄ）；４．３４（ｍ）；４．２０（ｍ）；３．９−３．６（ ｍ）；２．７−２．３（ｍ）；１．８−１．３（ｍ）；０．８６（ｄ）；０．８ ４（ｄ）。 実施例６ Ｎ−［５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，４−ジオキソ−１−（３− メチル−１−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０２２ｍｌ）をアセトニトリル（３．５ｍｌ） 中の中間体１６（０．０７ｇ）の溶液に添加した。反応混合物２３℃において２ ０分間撹拌し、次いで固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄すると、表題化合物 が白色固体（０．０６６ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１４７℃。ｔ．ｌ．ｃ． ＥＡ／ＭｅＯＨ８：２、Ｒｆ０．６４。ＩＲ：３３１５（ＮＨ）；１７０３およ び１６６６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭＲ：７．５７（ｍ）；７．３９（ｍ） ；７．３７−７．２９（ｍ）；７．０４（ｔ）；６．８４（ｂｓ）；６．２６（ ｄ）；５．０８（ｄ）；４．３６−４．２（ｍ）；３．７４（ｍ）；３．６２（ ｍ）；２．６３（ｍ）；２．４９（ｑ）；１．４８（ｍ）；１．３８（ｍ）；０ ．９４（ｔ）；０．８６（ｄ）；０．８３（ｄ）。 実施例７ Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル ］−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素 乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体２２（０．１３４ｇ）と水素化ナトリウム（ ０．０２０ｇ）の８０％油懸濁液との混合物を２０℃において１５分間撹拌し、 次いで塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（０．０５２ｇ）を添加し、そして 生ずる混合物を８０℃に４時間加熱した。この懸濁液を２３℃に冷却し、酢酸エ チル（５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で希釈した； 集めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物（０． １６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ−ＭｅＯＨ９：１で溶離する） により精製すると、表題化合物が白色固体（０．１３ｇ）として得られた。ｍ． ｐ．１５０−２１℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒｆ０．３１。 ＩＲ：３４００（ＮＨ）、１６９７および１６６６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−Ｎ ＭＲ：７．６６−７．４１（ｍ）；７．４０−７．２０（ｍ）；７．０７（ｍ） ；６．５０（ｂｓ）；６．０８（ｄ）；５．１０（ｄ）；４．３９（ｄ）；４． １１−３．７９（ｍ）；３．２３（ｄ）；２．９−２．６６（ｍ）；２．３３（ ｓ）；１．８３（ｍ）；１．６６−１．４０（ｍ）；１．２４（ｍ）。 実施例８ Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピ ル］−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素 乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体２２（０．１０３ｇ）と水素化ナトリウム（ ０．０１７ｇ）の８０％油懸濁液との混合物を２０℃において１５分間撹拌し、 次いで塩化３−ジメチルアミノプロピル塩酸塩（０．０４３ｇ）を添加し、そし て生ずる混合物を８０℃に４時間加熱した。この懸濁液を２３℃に冷却し、酢酸 エチル（５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で希釈した ；集めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物（０ ．１２ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ−ＭｅＯＨ９：１で溶離する ）により精製すると、表題化合物が白色固体（０．０９ｇ）として得られた。ｍ ．ｐ．１３８−４０℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒｆ０．２４ 。ＩＲ：３３１５（ＮＨ）、１６９９および１６３９（Ｃ＝Ｏ）、１６１０（Ｃ ＝Ｃ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭＲ：７．５２−７．２４（ｍ）；７．０４（ｔ）；６ ．８７（ｂｓ）；６．２７（ｄ）；５．０９（ｄ）；４．３９（ｄ）；４．０８ −３．８０（ｍ）；３．２４（ｄ）；２．４５（ｍ）；２．２８（ｓ）；２．２ −２．０（ｍ）；１．９８−１．７０（ｍ）；１．６−１．２（ｍ）。 実施例９ Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（４− モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０４１ｍｌ）をアセトニトリル（７ｍｌ）中の 中間体２８（０．１６ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を２３℃において３０ 分間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、表 題化合物が白色固体（０．１ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１８８−１９０℃。 ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ１：１、Ｒｆ０．１８。ＩＲ：３３１７（ＮＨ）、１６ ９９および１６６６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭＲ：７．８０（ｍ）；７．５ −７．２（ｍ）；７．０５（ｔ）；６．８１（ｓ）；６．２４（ｄ）；５．１２ （ｄ）；４．３９（ｄ）；４．１４（ｍ）；３．９−３．６（ｍ）； ３．２３（ｄ）；２．９４−２．７６（ｍ）；１．８３（ｓ）；１．７−１．１ （ｍ）。 実施例１０ Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（１− ピロリジノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０２６ｍｌ）をジクロロメタン（７ｍｌ）中の 中間体３１（０．１ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を２３℃において３０分 間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、表題 化合物が白色固体（０．０８ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１５５−１６０℃。 ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ１０：１、Ｒｆ０．４３。ＩＲ：３２００（ＮＨ） 、１６９５および１６６４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭＲ：７．６５（ｍ）； ７．４−７．２８（ｍ）；７．０３（ｔ）；６．９１（ｓ）；６．３１（ｄ）； ５．１１（ｄ）；４．３８（ｄ）；４．１５（ｍ）；３．８８（ｍ）；３．２２ （ｄ）；２．９４（ｍ）；２．６６−２．５４（ｍ）；１．８６−１．７６（ｍ ）；１．５８（ｄ）；１．４６（ｄ）；１．２５（ｄ）；１．２０（ｄ）。 実施例１１ Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（４− モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素 異性体１および異性体２ 方法Ａ： 実施例９の化合物を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｉｒｋｌｅ Ｄ−ＤＮＢＰＧＣ ２５ ×２．４ｃｍおよび溶離剤としてジクロロメタン−イソプロピルアルコール９３ ／７ｖ／ｖにより純粋な鏡像異性体（異性体１および異性体２）に分割した。 表題化合物 異性体１ 保持時間ｔｒ５．２分、アルファＤ＝−５０．０（ＣＨＣｌ₃） 表題化合物 異性体２ 保持時間ｔｒ７．８分、アルファＤ＝＋４２．０（ＣＨＣｌ₃） 方法Ｂ： フェニルイソシアネート（０．０４９ｍｌ）を乾燥アセトニトリル（５ｍｌ） 中の方法Ａにより得られた中間体５７（０．１０２ｇ）の溶液に添加し、そして この混合物を２３℃において５分間撹拌した。固体を濾去し、アセトニトリルで 洗浄し、そしてＥＡ−ＣＨ１：１で粉砕すると、表題化合物（異性体１）（０． ０９４ｇ）が白色固体として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．（ＣＨ−ＥＡ１：１）Ｒｆ ＝０．３０、ＨＰＬＣ：ｅ．ｅ．＝９４％。αＤ＝−４０℃。ｍ．ｐ．１５７− １５９℃。¹Ｈ−ＮＭＲ：７．８０（ｍ）、７．４４−７．２４（ｍ）、７．０ ５（ｍ）、６．７５（ｂｓ）、６．２１（ｂｄ）、５．１２（ｄ）、４．３９（ ｄ）、４．１４（ｍ）、３．７８（ｍ）、３．７５（ｍ）、３．２２（ｄ）、２ ．９３（ｍ）、２．７５（ｍ）、２．５７（ｍ）、１．８３（ｍ）、１．６４− １．１８（ｍ）。ＩＲ：３４００（Ｎ−Ｈ）、１６９９、１６６８、１６４１（ Ｃ＝Ｏ）。 実施例１２ Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［（３−ヒド ロキシ−２（Ｒ）アミノ）プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− １，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素塩酸塩 塩酸で前もって飽和したメタノール（５０）中のラセミ体の中間体３５（０． ３４ｇ）の溶液を２０℃において４時間撹拌し、反応混合物を真空下に濃縮し、 ジエチルエーテルの中に取り、そしてメタノール／ジエチルエーテルから結晶化 すると、ラセミ体の表題化合物が白色固体（０．１７５ｇ）として得られ た。ｍ．ｐ．＞２４０℃（分解）。ＩＲ：３４４０−２５００（ＮＨ、ＯＨ、Ｎ Ｈ₃ ⁺）、１６９７および１６８４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭＲ：９．２０（ ｂｓ）；８．３６（ｂｓ）；８．０９（ｂｓ）；７．７４（ｍ）；７．４６（ｍ ）；７．３３（ｍ）；７．２１（ｍ）；６．９０（ｍ）；６．９０（ｍ）；；５ ．６９（ｔ）；５．４１（ｔ）；４．９２（ｄ）；４．２１（ｍ）；４．０４− ３．８２（ｍ）；３．８２−３．５６（ｍ）；３．４０（ｍ）；１．７９（ｍ） ；１．６４−１．０８（ｍ）。 実施例１３ Ｎ−［１−（１−シクロヘキシルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（ジ エチルアミノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０１８ｍｌ）を乾燥アセトニトリル（２ｍｌ） 中の中間体３９（０．０５７ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を２３℃におい て３０分間撹拌し、次いで濾過すると、表題化合物が白色固体（０．０５ｇ）と して得られた。ｍ．ｐ．１８６−１８８℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＤＣＭ−ＭｅＯＨ９： １、Ｒｆ０．８。ＩＲ：３４００（ＮＨ）、１６９９、１６６６および１６４１ （Ｃ−Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ。 実施例１４ Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−７−フルオロ−５ −［２−（４−モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− １，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．２３ｍｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）中の中 間体４４（０．０９１ｇ）の溶液に添加し、そしてこの混合物を２３℃において ３０分間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマ トグラフィー（ＤＣＭで溶離する）により精製し、次いでペトロールで粉砕する と、表題化合物（０．０７４ｇ）が白色固体として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ −ＥＡ（１：１）、Ｒｆ０．３７。ＩＲ（ヌジョール）：３３２７（ＮＨ）、１ ６９５−１６６０（ＣＯ）ｃｍ^-1。 キラルＨＰＬＣにより（Ｐｉｒｋｌｅ Ｄ−ＤＮＢＰＧＣ５カラム（２５ｃｍ ×２ｃｍ内径）、流速１．０ｍｌ／分、２３５ｎｍ（ＵＶ検出器）を使用し、そ してＤＣＭ−ＩＰＡ９３：７ｖ／ｖで溶離して、実施例１４の化合物をその鏡像 異性体（異性体１および異性体２）に分割した。 異性体１（０．０４８ｇ）白色固体として、ＨＰＬＣ：保持時間４．４分、鏡 像異性体の過剰度１００％。ＩＲ（ヌジョール）：３３２７（ＮＨ）、１６９５ −１６６０（ＣＯ）ｃｍ^-1。 異性体２（０．０４５ｇ）白色固体として、ＨＰＬＣ：保持時間６．０分、鏡 像異性体の過剰度９６％。αＤ＝＋３１．３。ＩＲ（ヌジョール）：３３２７（ ＮＨ）、１６９５−１６６０（ＣＯ）ｃｍ^-1。 実施例１５ Ｎ−［１−（３−メチル−１−ブチル）］−２，４−ジオキソ−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）尿素 ４−クロロフェニルイソシアネート（０．０１９ｍｌ）をアセトニトリル（２ ｍｌ）中の中間体４７（０．０５ｇ）の溶液に添加した。反応混合物２３℃にお いて３０分間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残留物をジエチルエーテルで 粉砕すると、表題化合物が白色固体（０．０４６ｇ）として得られた。ｍ．ｐ． ２１０−２℃。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ（９５：５）、Ｒｆ０．５３。ＩＲ ：１６９３−１６４１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 実施例１６ Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４− モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル）フェニル尿素 ４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（０．０２１ｍｌ）をアセト ニトリル（２ｍｌ）中の中間体４７（０．０９０ｇ）の溶液に添加した。固体を 濾去し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物（０．０６ｇ）が白色固体 として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．（ＥＡＭｅＯＨ１９：１）、Ｒｆ＝０．６５、ｍ ．ｐ．２０８−２１０℃。 実施例１７ Ｎ−｛２，４−ジオキソ−１−［２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル］−５− フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−３−イル ｝−Ｎ’−（３−トリル）尿素 ３−トリルイソシアネート（０．０４０ｍｌ）をアセトニトリル（７ｍｌ）中 の中間体５０（０．１５４ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を２３℃において １０分間撹拌し、次いで固体を濾去し、そしてオーブン乾燥すると、表題化合物 が白色固体（０．１３０ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１２０−１℃。ｔ．ｌ． ｃ．ＥＡ−ＭｅＯＨ（９５：５）、Ｒｆ０．５３。ＩＲ：１７０３、１６４３（ Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1。 実施例１８ （−）［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ’−フェニル尿素、塩酸塩 ガス状塩酸で既に飽和されたメタノール（１５ｍｌ）中に実施例１１の異性体 １（０．８９ｇ）を溶解し、そしてこの混合物を０℃において２時間撹拌した。 この混合物を真空濃縮し、そしてジクロロメタンと、次いでジエチルエーテルと 共蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物が白色固体 （０．０６５ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．２６０−３℃。ｔ．ｌ．ｃ．（ＥＡ −ＭｅＯＨ９：１）、Ｒｆ０．６６。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３３００−２５００ （ＮＨ）、１７０１、１６６６（Ｃ＝Ｏ）；１５９９（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1。¹Ｈ− ＮＭＲ：１３．２（ｂ）；７．５６（ｍ）；７．４５−７．２０（ｍ）；７．０ ６（ｍ）；６．４４（ｂｄ）；５．０３（ｄ）；４．５１（ｄ）；４．３６（ｄ ）；４．２０（ｍ）；３．９８（ｍ）；３．５２（ｍ）；３．２２（ｄ）；３． ０１（ｍ）；１．８５（ｍ）；１．７０−１．１０（ｍ）。 調剤例 カプセル剤または錠剤 ｍｇ／投与形態 活性成分 ０．１ ポリエチレングリコール １５．０ ラクトース ５２．４ 澱粉 ３０．０ ステアリン酸マグネシウム ０．５ 二酸化ケイ素 １．０ ラウリル硫酸ナトリウム １．０ １００．０ 活性成分を適当な溶媒（例えば、エタノール）の中にポリエチレングリコール と一緒に分散させる。溶媒を除去する。そのように得られた粉末を他の賦形剤と 混合する。この混合物をゼラチンのカプセルに充填するために使用するか、また は適当なパンチを使用して圧縮することができる。錠剤は慣用技術およびコーテ ィングを使用して被覆することができる。 活性成分 ０．１ ポビドン １５．４ ラクトース ７４．０ 水素化植物油 ３．０ 二酸化ケイ素 １．０ ラウリル硫酸ナトリウム １．５ クロスポビドン ５．０ １００．０ 活性成分を適当な溶媒（例えば、エタノール）の中にポビドンと一緒に分散さ せる。この溶液をラクトース上に噴霧し、そして溶媒を除去する。そのように得 られた粉末を他の賦形剤と混合する。この混合物をゼラチンのカプセルに充填す るために使用するか、または適当なパンチを使用して圧縮する。錠剤は慣用技術 およびコーティングを使用して被覆することができる。経口用液体 活性成分 ７０〜１００μｇ／投与量 エタノール ５〜１５％ サッカリン酸ナトリウム ０．１〜１％ プロピレングリコール １０〜１００％ 精製水 １００％とする量 パック：プラスチックまたはガラスのびんまたは他の適当なパック注射用処方物 活性成分 ０．１〜１００μｇ リン酸ナトリウム １．５０ｍｇ／ｍｌ ＮａＯＨ 適量、所望のｐＨ（３〜９） プロピレングリコール １０〜５００ｍｇ／ｍｌ 注射用水 ０．５〜１０ｍｌとする適量 パック：ゴムの栓をもつ（バイアル、注射器）ガラス（アンプル）およびプラス チック／金属のオーバーシール（バイアルのみ）または他の適当なパック。不活 性ガスの雰囲気（例えば、窒素）を容器の頭部空間の中に導入することができる 。ＣＣＫ−レセプターの結合 ＣＣＫ−Ａレセプター（膵臓のアッセイ）およびＣＣＫ−Ｂレセプター（モル モットの皮質のアッセイ）に対する本発明の化合物の結合の親和性を、Ｇ．Ｄａ ｌ Ｆｏｒｎｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．＆ Ｔｈｅｒ．２６１− １０５６−１０６３の手順を使用して決定した。ｐＫｉ値は次の通りであった： 本発明の化合物は、本質的に無毒であり、そして治療上有用な投与量である。 従って、例えば、実施例１８の化合物またはその対応する遊離塩基（実施例１１ ）をそれが不安解消活性を示す投与量でマウスおよびラットに経口的に与えたと き、不適当な作用は観察されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 コルシ，マウロ イタリー国ヴエローナ、ヴイア、アレッサ ンドロ、フレミング、２、グラクソ、ソシ エタ、ペル、アツィオーニ内 【要約の続き】 はヒドロキシ基で置換されることができ、Ａｌｋは直鎖 状または分枝鎖状のヒドロキシル基により置換されてい てもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ_2-6アルキレン鎖を 表し、Ｒ¹⁰は水素またはハロゲン原子を表し、ｍは０、 １または２であり、Ｘは酸素またはＮＨである）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの薬学上許容される塩および／ま たは代謝的に不安定なエステル。 （式中、 Ｒ¹はフェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_{1- 6} アルキルを表し、前記アルキル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ_1-6アルコキシカ ルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、またはＣ_7-11架橋シクロアルキル基により置 換されていてもよく、 Ｒ²は、前記フェニル基はハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、シ アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（ＣＨ₂）_nＲ⁴ま たはＯ（ＣＨ₂）_pＲ⁴（ここでＲ⁴はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁵ま たはＮＲ⁶Ｒ⁷を表し、ｎは０または１であり、ｐは１〜４の整数である）から選 択される１または２つの置換基により置換されていてもよいフェニル基であり、 Ｒ³は基ＡｌｋＮＲ⁸Ｒ⁹を表し、 Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルを表し、 Ｒ⁶は水素またはＣ_1-4アルキルを表し、 Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、アシル、または１または２以上のヒドロキシ、カ ルボキシルおよび／またはアミノ基により置換されたＣ_2-6アルキルであるか、 またはＲ⁶およびＲ⁷はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和 複素環式環を形成し、前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択される追 加の異種原子を含有しおよび／または１または２つのＣ_1-4アルキルまたはヒド ロキシ基で置換されることができ、 Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたは１または２以上のヒドロ キシ、カルボキシルおよび／またはアミノ基により置換されたＣ_2-6アルキルで あるか、またはＲ⁸およびＲ⁹はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７ 員の飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択 される追加の異種原子を含有しおよび／または１または２つのＣ_1-4アルキルま たはヒドロキシ基で置換されることができ、Ａｌｋは直鎖状または分枝鎖状のヒ ドロキシル基により置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ_2-6アルキ レン鎖を表し、 Ｒ¹⁰は水素またはハロゲン原子を表し、ｍは０、１または２であり、 Ｘは酸素またはＮＨである） ２． ＸがＮＨである、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ¹がフェニル、シクロヘキシルメチル、３−メチルブチルまたは１− アダマンチルメチル基を表す、請求項１または２に記載の化合物。 ４． Ｒ³が１−アダマンチルメチルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に 記載の化合物。 ５． Ｒ²がフェニル基を表すか、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、メト キシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはチオメチルから選択される１また は２つの基により置換されたフェニル基を表す、請求項１〜４のいずれか一項に 記載の化合物。 ６． Ｒ²がフェニル、３−メチルブチル、４フルオロフェニルまたは４−メ トキシフェニルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 ７． Ａｌｋがエチレン、プロピレンまたは２−ヒドロキシメチルエチレンを 表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。 ８． ＮＲ⁸Ｒ⁹がアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミン、モルホリノ、ピ ロリジノ、ピペリジノまたはヒドロキシメレンイミノを表す、請求項１〜７のい ずれか一項に記載の化合物。 ９． Ｒ³がモルホリノエチル、ピロリジノエチル、ピペリジノエチル、ジメ チルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、アミノプ ロピル、２−ヒドロキシメチルーアミノエチルを表す、請求項１〜８のいずれか 一項に記載の化合物。 １０． Ｒ³がモルホリノエチルを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載 の化合物。 １１． Ｒ¹⁰が水素を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。 １２． （−）［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５− ［２−（Ｎ−モルホリノ）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− １，５−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ’−フェニル尿素およびその生理学 的に許容される塩。 １３． 化合物：− Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素； Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（１ −ピペリジノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，４−ジオキソ−１−（３ −メチル−１−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，４−ジオキソ−１−（３ −メチル−１−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素； Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素 Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）尿素； Ｎ−［５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，４−ジオキソ−１−（３ −メチル−１−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，４−ジオキソ−１−（３ −メチル−１−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素； Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ ル］−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［１−（１−アダマンチル）メチル−５−［３−（ジメチルアミノ）プロ ピル］−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベ ンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［３−ヒド ロキシ−２（Ｒ）アミノプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ ，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素塩酸塩； Ｎ−［１−（１−シクロヘキシルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（ ジエチルアミノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジア ゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−７−フルオロ− ５−［２−（４−モルホリノ）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［１−（３−メチル−１−ブチル）］−２，４−ジオキソ−５−（２−（ ４−モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジア ゼピン−３−イル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）尿素； Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−（３−メチル−１−ブチル）−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル）フェニル尿素； Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（１ −ピロリジノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ’−フェニル尿素； Ｎ−［２，４−ジオキソ−１−［２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル］−５ −フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−３−イ ル｝−Ｎ’−（３−トリル）尿素。 １４． 治療において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載 の化合物。 １５． ガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の改変が治療上有益である症 状の治療用薬物の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物 の使用。 １６． 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を、１種または２種以 上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して含んでなる医薬組成物。 １７． 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するこ とからなる、ガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の改変が治療上有益である 症状についてヒトを包含する哺乳動物を治療する方法。 １８． （ａ）式（ＩＩ）： （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ¹⁰およびｍは式（Ｉ）において定義された意味を有し、そ してＹは基ＮＨＣＯＲ¹¹を表し、ここでＲ¹¹は置換されていてもよいヒドロキシ 基または１−イミダゾール基である） の化合物を、アミン（ＩＩＩ）：ＮＨ₂Ｒ²と反応させ、 （ｂ）式（ＩＶ）： の化合物を、式（Ｖ）： Ｏ＝Ｃ＝ＮＲ² （Ｖ） のイソシアネートまたは塩化アシル（ＶＩ）： ＣｌＣＯ（Ｘ）Ｒ² （ＶＩ） と反応させ、 （ｃ）式（ＸＩ）： の化合物を、アルキル化剤Ｒ⁸Ｒ⁹ＮＡｌｋＬ（式中、Ｒ⁸Ｒ⁹およびＡｌｋは式（ Ｉ）において定義された意味を有し、そしてＬは離脱基である）と反応させ、 （ｄ）式（ＸＩＸ）： （式中、Ｒ¹¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰、ｍ、ＡｌｋおよびＸは式（Ｉ）において定義された 意味を有し、そしてＬは離脱基である）の化合物を、アミンＲ⁸ _aＲ⁹ _bＮＨ（ここ でＲ⁸ _aおよびＲ⁹ _bはそれぞれ基Ｒ⁸およびＲ⁹について定義された意味を有するか 、またはＲ⁸ _aおよび／またはＲ⁹ _bは窒素の保護基である）と反応させ、その後、 必要に応じて、または所望により、生ずる化合物を下記の操作：− （ｉ）１または２以上の保護基を除去する； （ｉｉ）本発明の一の化合物を本発明の他の化合物に変換する； （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物をその酸付加塩に変換する； の１または２以上の操作に付す、 ことを含んでなる式（Ｉ）の化合物を製造する方法。