JPH0680649A

JPH0680649A - コレシストキニン拮抗剤

Info

Publication number: JPH0680649A
Application number: JP4135543A
Authority: JP
Inventors: Mark G Bock; ジー．ボックマーク; Roger M Freidinger; エム．フレイディンガーロジャー; Robert M Dipardo; エム．ディパルドロバート
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1991-04-10
Filing date: 1992-04-10
Publication date: 1994-03-22
Also published as: CA2065715A1; US5218114A; EP0508799A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】〔式中、Ｒは等、Ｒ^１，Ｒ^２は存在しないか、ハロゲン又はＣＨ_３の
１又は２個、〕を有する化合物又はその光学異性体、プ
ロドラッグ又は医薬的に許容し得る塩。【効果】上記化合物は、ガストリン及びコレシストキ
ニン（ＣＣＫ）拮抗剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】本発明は動物、好ましくはヒトに投与し
た場合にコレシストキニン（ＣＣＫ）及びガストリンの
拮抗薬として使用することができる式Ｉのベンゾジアゼ
ピン類似体の発見に関する。

【０００２】

【発明の背景】本発明の式Ｉのベンゾジアゼピン類似体
は過剰のＣＣＫ又はガストリンによって引き起こされる
種々の疾患を治療するのに有用である。コレシストキニ
ン（ＣＣＫ）及びガストリンは胃腸組織及び中枢神経系
に存在する構造上関連した神経ペプチドである（Ｖ．マ
ット（Mutt) 、ガストロインテスチナルホルモンズ、
Ｇ．Ｂ．Ｊ．グラス編集、レイブン出版、Ｎ．Ｙ．１６
９頁及びＧ．ニッション（Nission)同書１２７頁参
照）。

【０００３】コレシストキニンとしてはオリジナル単離
体のアミノ酸３３個の神経ペプチドであるＣＣＫ−３３
（マット及びジョルペス（Jorpes) Biochem. J. 第１２
５巻６７８頁（１９７１年）参照）、そのカルボキシル
末端オクタペプチドのＣＣＫ−８（同様に天然の神経ペ
プチド及び最小の完全活性配列）及び３９−及び１２−
アミノ酸がある。ガストリンは３４−、１７−及び１４
−アミノ酸体として存在するが最小活性配列はＣ末端テ
トラペプチドＴｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂
であり、これはＣＣＫ及びガストリン双方が共に有する
共通の構造要素である。

【０００４】ＣＣＫは生理学的飽満ホルモンであって食
欲調節に関して重要な役割を果していると考えられ
（Ｇ．Ｐ．スミス（Smith)、イーティングアンドイッツ
ディソーダース、Ａ．Ｊ．スタンカード（Stunkard) 及
びＥ．ステラー（Stellar)編集レイブン出版、ニューヨ
ーク、１９８４年６７頁）、しかも結腸運動性、胆嚢収
縮、脾臓酵素分泌を促進し、且つ胃内容物排出を阻害す
るものと考えられている。これらは報告によると特定の
中脳神経中で共存していることから脳内のドーパミン作
働系の機能に関しても役割を有しておりしかもそれ自体
で神経伝達物質として機能する（Ａ．Ｊ．プランジ（Pr
ange) 等、“ペプチデスインザセントラルナーバスシス
テム”、Ann. Repts. Med. Chem.第１７巻、３１号、３
３頁〔１９８２年〕及びこれに引用された文献、Ｊ．
Ａ．ウイリアムス（Williams) 、Biomed. Res.第３巻、
１０７頁〔１９８２年〕及びＪ．Ｅ．モーリー（Morle
y) 、ライフSci.第３０巻、４７９頁〔１９８２
年〕）。

【０００５】一方、ガストリンの主な役割は胃での水及
び電解質分泌の促進にあるらしくそれ自体が胃酸及びペ
プシン分泌の制御に関与している。更にガストリンの他
の生理学的効果としては粘膜血流量及び胃洞部運動性を
高めることが挙げられる。ラットの研究ではＤＮＡ、Ｒ
ＮＡ及びタンパク質合成量の増加から明らかなようにガ
ストリンが胃粘膜について陽性の栄養作用を有すること
を示している。例えば米国特許出願第４５２，０２３号
参照。

【０００６】ＣＣＫ及びガストリンに対する拮抗薬は動
物好ましくは哺乳類特にヒトの胃腸（ＣＩ）及び中枢神
経系（ＣＮＳ）のＣＣＫ関連及び／又はガストリン関連
障害を予防及び治療するために有用であった。ＣＣＫ及
びガストリンの生物学的活性には一部重複があると同様
に拮抗薬も両方の受容体に対して親和性を有する傾向が
ある。しかしながら実際には異種受容体に十分な選択性
があり特異的ＣＣＫ又はガストリン関連障害に対して更
に高い活性をしばしば確認することもできる。

【０００７】選択的ＣＣＫ拮抗薬はそれ自体が動物の食
欲調節系のＣＣＫ関連障害を治療するのに有用であり、
しかもオピエート仲介鎮痛を増強且つ持続化するのに有
用であることから痛みの治療にも有用である〔Ｐ．Ｌ．
ファリス（Faris)等、サイエンス第２２６巻、１２１５
頁（１９８４年）参照〕。選択的ガストリン拮抗薬はＣ
ＮＳ挙動の調節に、胃腸腫瘍の緩解剤としてしかも消化
性潰瘍、ゾリンガー−エリソン症候群、胃洞部Ｇ細胞過
形成及びガストリン活性低下に治療的価値がある他の症
状のようなヒト及び動物に於ける胃腸系のガストリン関
連障害の治療及び予防に有用である。例えば米国特許第
４，８２０，８３４号参照。更に式ＩのＣＣＫ拮抗薬は
特に恐慌性障害並びに不安障害の治療に有用な抗不安薬
であることが予想される。

【０００８】更にＣＣＫ及びガストリンはある種の腫瘍
に栄養効果を有していることから〔Ｋ．オクヤマ（Okya
ma) 、北海道Ｊ．Med. Sci. 第６０巻２０６〜２１６頁
（１９８５年）〕、ＣＣＫ及びガストリンの拮抗薬はこ
れらの腫瘍を治療するのに有用である〔Ｒ．Ｄ．ビュー
チャンプ（Beauchamp)等、Ann. Surg.第２０巻、３０３
頁（１９８５年）参照〕。

【０００９】数種の異なる化学的分類のＣＣＫ受容体拮
抗薬が報告されている〔Ｒ．フライジンガー（Freiding
er) 、Med. Res. Rev.第９巻、２７１頁（１９８９
年）〕。第１の分類は環状ヌクレオチドの誘導体を包含
し、その中でジブチリル環状ＧＭＰが詳細な構造−機能
研究により最も有効であることが示されている（Ｎ．バ
ーラス（Barlas) 等、Am. J. Physiol. 第２４２巻、Ｇ
１６１頁（１９８２年）及びＰ．ロベレヒト（Robberec
ht) 等、Mol. Pharmacol. 第１７巻、２６８頁（１９８
０年）参照〕。

【００１０】第２の分類はＣＣＫのＣ末端断片及びその
類似体であるペプチド拮抗薬を包含し、その中でＣＣＫ
の短鎖（Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂，Ｍ
ｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂）及び長鎖（Ｃｂｚ−Ｔ
ｙｒ（SO₃H) −Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓ
ｐ−ＮＨ₂）Ｃ末端断片が最近の構造−機能研究による
とＣＣＫ拮抗薬として機能することができる（Ｒ．Ｔ．
ジェンセン（Jensen)等、Biochem. Biophys. Acta. 第
７５７巻、２５０頁（１９８３年）及びＭ．スパナーケ
ル（Spanarkel)等、Ｊ．Biol. Chem. 第２５８巻、６７
４６頁（１９８３年）参照）。後者の化合物は部分的作
用薬であることが最近報告された〔Ｊ．Ｍ．ハワード
（Howard) 等、ガストロエンテロロジー第８６（５）
巻、第２部、１１１８頁（１９８４年）参照〕。

【００１１】第３の分類のＣＣＫ受容体拮抗薬はアミノ
酸誘導体即ちプログルミド、グルタミン酸誘導体及びｐ
−クロロベンゾイル−Ｌ−トリプトファン（ベンゾトリ
プト）等のＮ−アシルトリプトファンを包含する〔Ｗ．
Ｆ．ハーン（Hahne)等、Proc. Natl. Acad. Sci.Ｕ．
Ｓ．Ａ．第７８巻、６３０４頁（１９８１年）Ｒ．Ｔ．
ジェンセン等、Biochem. Biophys. Acta. 第７６１巻、
２６９頁（１９８３年）参照〕。しかしながらこれらの
化合物は全て比較的弱いＣＣＫ拮抗薬（ＩＣ₅₀：通常１
０^-4Ｍ〔更に有効なプログルミド類似体がＦ．マコベッ
ク（Makovec)等、アルツナイム−ホルシュドラッグ Re
s. 第３５巻（II）、１０４８頁（１９８５年）及び独
特許出願ＤＥ第３５２２５０６Ａ１号で最近報告され
た〕但しペプチドの場合１０^-6Ｍに低下）であり、ペプ
チドＣＣＫ拮抗薬は実質的安定性及び吸収に関する問題
を有している。

【００１２】加えて、第４の分類は発酵源からの新規な
構造非ペプチドを包含している改良ＣＣＫ拮抗薬からな
り〔Ｒ．Ｓ．Ｌ．チャン（Chang)等サイエンス第２３０
巻、１７７−１７９頁（１９８５年）〕、この構造に基
づく３−置換ベンゾジアゼピン〔公開欧州特許出願第１
６７９１９号、同第１６７９２０号及び同第１６９３９
２号、Ｂ．Ｅ．エバンス（Evans)等、Proc. Natl. Aca
d. Sci. Ｕ．Ｓ．Ａ．第８３巻、４９１８〜４９２２
頁（１９８６年）及びＲ．Ｓ．Ｌ．チャン等、前掲４９
２３〜４９２６頁〕も報告されている。

【００１３】ガストリンの生体内作用の実際に有効な受
容体拮抗薬は報告されておらず（Ｊ．Ｓ．モーリー、Gu
t. Pept.アルサー Proc.第２回広島シンポジウム、１９
８３年、１頁）、プログルミド及びある種ペプチドのよ
うな非常に弱い試験管内拮抗薬が記載されている
〔（Ｊ．マーチンズ（Martinz). J. Med. Chem. 第２７
巻、１５９７頁（１９８４年）〕。しかしながら最近テ
トラガストリンの偽ペプチド類似体は以前の薬剤よりも
有効なガストリン拮抗薬であることが報告されている
〔Ｊ．マーチンズ等、J. Med. Chem. 第２８巻、１８７
４〜１８７９頁（１９８５年）〕。

【００１４】さらに、脳のＣＣＫ（ＣＣＫ−Ｂ）とガス
トリンレセプターに選択的に結合する新しいベンゾジア
ゼピン拮抗剤が報告されている（M. Bock ら、J. Med.
Chem.,３２、１３−１６（１９８９））。強力で選択的
なＣＣＫ−Ｂレセプターの拮抗剤としてこの参考文献中
で報告されている興味ある化合物は（Ｒ）−Ｎ−（２，
３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ¹
−（３−メチルフェニル）ウレア（米国特許第４，８２
０，８３４号参照）。M. Bock ら、J. Med. Chem.,３
２、１３−１６（１９８６）および米国特許第４，８２
０，８３４号で報告されているこの新しいＣＣＫ−Ｂ化
合物は、水に難溶性であるという欠点を有する。したが
って、本発明の目的の一つは、ＣＣＫおよびガストリン
の拮抗剤を提供することである。細胞表層のＣＣＫもし
くはガストリンのレセプターと結合する拮抗剤化合物を
調製できれば、本発明の拮抗剤化合物はＣＣＫおよびガ
ストリンの作用をブロックするために使用できる。本発
明のもう一つの目的は水溶性である新規なＣＣＫおよび
ガストリン拮抗剤化合物を提供することである。本発明
の他の目的は、新規なベンゾジアゼピン類似体化合物を
投与することを通じてＣＣＫおよびガストリンの作用を
阻害する方法を提供することである。上述およびその他
の目的は以下にさらに詳しく述べる方法に従い、本発明
によって実現される。

【００１５】本発明を要約すると、本発明はＣＣＫおよ
びガストリンの拮抗剤として使用される式：

【化３】のベンゾジアゼピン類似体を提供する。上記の化合物
は、その治療上有効かつ非毒性量を動物とりわけヒトに
投与することを特徴とするＣＣＫおよび／またはガスト
リンレセプターに作用する方法に用いることができる。
医薬的に許容されるキャリヤーとそれに分散させたこの
ような化合物の有効かつ非毒性量からなる医薬組成物は
本発明の他の態様である。

【００１６】以下本発明を詳細に説明する。式Ｉのベン
ゾジアゼピン類似体はＣＣＫおよびガストリンの拮抗剤
を与える。本発明はさらに、水溶性である新規なＣＣＫ
およびガストリン拮抗剤化合物を提供する。式Ｉのベン
ゾジアゼピン類似体はＣＣＫのＣＣＫレセプターへの、
またガストリンのガストリンレセプターへの結合に拮抗
する方法において有用である。本発明の新規なベンゾア
ゼピン類似体は、式：

【化４】を有する化合物として表わされる。

【００１７】（式中、Ｒは、

【化５】であり；Ｒ¹は存在しないか、ハロゲン又は CH₃の１又
は２個であり；かつＲ²は存在しないか、ハロゲン又は
CH₃の１又は２個である。）を有する化合物又はその光
学異性体、ブロドラッグ又は医薬的に許容し得る塩によ
って示される。

【００１８】実施例に於て示される本発明の好ましい化
合物は：Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル〕−メチル−２−オキソ−５−フェニ
ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−
Ｎ′−｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝、Ｎ−｛１，
３−ジヒドロ−１−〔３−（（ピロリジニル）−２−ヒ
ドロキシ）プロピル〕−２−オキソ−５−フェニル−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−
｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝、Ｎ−｛１，３−ジ
ヒドロ−１−〔３−（（ジメチルアミノ）−２−ヒドロ
キシ）プロピル〕−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔４
−クロロフェニル〕−尿素｝、Ｎ−｛１，３−ジヒドロ
−１−〔３−（（ヒドロキシ）−２−クロロ）プロピ
ル〕−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔４−クロロフェ
ニル〕−尿素｝、又はＮ−｛１，３−ジヒドロ−１−
〔２，３−（ジヒドロキシ）プロピル〕−２−オキソ−
５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−
イル｝−Ｎ′−｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝であ
る。

【００１９】式（Ｉ）は、ラセミ体を含む光学異性体及
びその混合物を含む可能な全ての異性体を包含するもの
であることは理解されるであろう。本発明は、その範囲
内に、上記式Ｉの化合物の前駆体を包含する。一般に、
このようなプロドラッグは、生体内で式Ｉの必要とする
化合物に容易に変換し得る式Ｉの化合物の官能基誘導体
である。適当なプロドラッグ誘導体の、通常の選択及び
製造方法は、例えば“デザインオブプロドラッグ
ス”編集Ｈ．ブンガード（Bungaad ）、エルセビア、１
９８５年に記載されている。

【００２０】式Ｉの化合物の薬学上許容される塩として
は、例えば無毒性の無機又は有機酸から形成される式Ｉ
の化合物の慣用的無毒性塩又は四級アンモニウム塩があ
る。例えば、このような慣用的無毒性塩としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の
ような無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、
２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ
酸、イセチオン酸等のような有機酸から製造される塩が
ある。

【００２１】本発明の薬学上許容される塩は化学的常法
により塩基性又は酸性部分を含む式Ｉの化合物から合成
できる。通常、塩は適切な溶媒又は様々な組合せ溶媒中
で遊離塩基又は酸を化学量論量又は過剰の望ましい塩形
成無機又は有機酸又は塩基と反応させることにより製造
される。

【００２２】式Ｉの酸の薬学上許容される塩は式Ｉの酸
を適量の水酸化アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば
水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又
はマグネシウムのような塩基；アミン、例えばジベンジ
ルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、
ピロリジン、ベンジルアミン等のような有機塩基；又は
水酸化テトラメチルアンモニウム等のような水酸化四級
アンモニウムで処理するような慣用的操作でも容易に製
造される。

【００２３】式Ｉの化合物はＣＣＫ及び／又はガストリ
ンと拮抗し、動物、好ましくは哺乳動物、最も具体的に
はヒトのための胃腸障害及び中枢神経系障害の治療及び
予防用薬剤として有用である。

【００２４】このような胃腸障害の例としては消化性及
び胃腸潰瘍のような潰瘍、過敏性腸症候群、胃食道逆流
症、過剰膵液又はガストリン分泌、急性膵炎、運動障
害、ゾリンガー・エリソン症候群、腔洞及び細胞過形成
がある。

【００２５】中枢神経系障害の例としては神経弛緩性遅
発性ジスキネジア、パーキンソン症、分裂病、他の精神
病、ギレス・デ・ラ・ツーレット（Gilles de la Toure
tte)症候群及び食欲調節系障害のようなドーバミンとの
ＣＣＫ相互作用による中枢神経系障害がある。

【００２６】式Ｉの化合物は神経及び精神障害を含めた
他の中枢神経系障害の治療又は予防にも有用である。こ
のような中枢神経系障害の例としてはＣＣＫ及び／又は
ガストリンが関与する不安障害及びパニック障害があ
る。中枢神経系障害の他の例としてはパニック症候群、
期待不安、恐怖不安、パニック不安、慢性不安及び内因
性不安がある。

【００２７】式Ｉの化合物はＣＣＫ又はガストリンが関
与する腫瘍障害の治療にも有用である。このような腫瘍
障害の例としては小細胞腺癌、中枢神経系グリア及びニ
ューロン細胞の一次腫瘍がある。このような腺癌及び腫
癌の例としては格別限定されないが、下部食道、胃、
腸、結腸及び肺の腫瘍があり、小細胞肺癌も含む。

【００２８】式Ｉの化合物は目で瞳孔収縮を制御するた
めに用いられる。本化合物は縮瞳を予防するため眼試験
及び眼内手術時に治療目的で用いてもよい。本化合物は
虹彩炎、ブドウ膜炎及び外傷と共に生じる縮瞳を抑制す
るためにも用いられる。

【００２９】式Ｉの化合物は鎮痛、アヘン剤又は非アヘ
ン剤媒介、麻酔、痛感の消失を直接誘導するためにも有
用である。式Ｉの化合物は更に薬物又はアルコールの長
期治療又は乱用による禁断応答の予防又は治療に有用で
ある。このような薬物としては格別限定されないが、コ
カイン、アルコール又はニコチンがある。本発明は薬学
上許容されるキャリア又は希釈剤と一緒又は一緒でない
治療上有効だが但し無毒性量の式１の化合物の投与から
なるＣＣＫ及び／又はガストリン障害の治療に有用な医
薬組成物にも関する。

【００３０】式Ｉの化合物は、また神経保護剤としても
有用であり、例えば発作、低血糖、脳性麻酔、一過性脳
虚血発作、心肺手術中や心停止中の脳虚血、周産期仮
死、てんかん、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマ
ー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、オリーブ
橋小脳萎縮、おぼれや脊髄または頭部損傷による無酸素
症、および環境性神経毒を含む神経毒による中毒等の異
常状態に起因して発生する神経変性障害の治療および／
または予防に有用である。式Ｉの化合物は標準的調剤実
務に従い医薬組成物中単独であるいは好ましくは薬学上
許容されるキャリア又は希釈剤、場合によりミョウバン
のような公知のアジュバンドと共に動物、好ましくは哺
乳動物、最も具体的にはヒトに投与される。本化合物は
経口的に、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下を含めて非経
口的に又は局所的に投与できる。

【００３１】本発明によれば、ＣＣＫの拮抗剤の経口用
として、選択された化合物は例えば錠剤又はカプセルの
形であるいは水性溶液又は懸濁液として投与される。経
口用錠剤の場合、常用されるキャリアとしてはラクトー
ス及びコーンスターチがあるが、ステアリン酸マグネシ
ウムような滑沢剤も通常加えられる。カプセル形で経口
投与の場合、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥コ
ーンスターチがある。水性懸濁液が経口用に要求される
場合、活性成分は乳化及び懸濁剤と混ぜられる。所望で
あれば、ある甘味剤及び／又は香味剤も加えてよい。筋
肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用の場合には活性成分の
無菌溶液が通常製造されるが、溶液のpHは適切に調整か
つ緩衝化すべきである。静脈内用の場合、溶質の総濃度
は製剤を等張化しうるように制御されるべきである。

【００３２】式Ｉの化合物がヒトにおいてＣＣＫ又はガ
ストリンの拮抗剤として用いられる場合、１日量は通常
担当医により決定されるが、その投与量は通常個々の患
者の年令、体重及び応答並びに患者症状の程度に応じて
変わる。しかしながらほとんどの場合において、有効な
１日量は約０．００５〜約５０mg／kg体重、好ましくは
約０．０５〜約５０mg／kg体重、最も好ましくは約０．
５〜約２０mg／kg体重の範囲内であり、１回で又は分割
して投与される。

【００３３】しかしながら一部のケースにおいては、こ
れらの制限外の投与量レベルを用いることが必要であろ
う。例えば約１ng／kg、約０．００５μｇ〜約０．０５
μｇ又は約１００ng〜約１００μｇ／kgほどの低い用量
で投与してもよい。

【００３４】パニック症候群、パニック障害、不安障害
等の有効な治療において、好ましくは約０．０５〜約
１．０mg／kgのＣＣＫ拮抗剤が経口（p.o.) 投与され、
１日１回又は複数回（b.i.d.) 投与される。他の投与経
路も適切である。

【００３５】鎮痛、麻酔又は痛感の消失を直接誘導する
場合、有効投与量範囲は腹腔内投与によると好ましくは
約１００ng／kg〜約１mg／kgである。経口投与も他と同
様の代替経路である。過敏性腸症候群の治療の場合、好
ましくは約０．１〜１０mg／kgのＣＣＫ拮抗剤が経口
（p.o.) 投与され、１日１回又は複数回（b.i.d.) 投与
される。他の投与経路も適切である。

【００３６】ガストリンレセプター保有胃腸新生物の腫
瘍抑制剤、中枢神経活性の調節剤として又はゾリンガー
・エリソン症候群、消化性潰瘍疾患の治療におけるガス
トリン拮抗剤の使用に際して、有効投与量は好ましくは
約０．１〜約１０mg／kgであり、１日１〜４回投与され
る。これらの化合物は動物においてＣＣＫの機能に拮抗
することから、それらは動物の食物摂取量を増加させる
ため食品添加物として好ましくは約０．０５〜約５０mg
／kg体重の１日量で用いてよい。

【００３７】式Ｉの化合物は下記反応図式に従い製造さ
れる。

【化６】

【化７】

【化８】

【００３８】1. ＣＣＫレセプター結合（膵臓）硫酸化ＣＣＫ−８を¹²⁵Ｉボルトン−ハンター（Bolton
-Hunter)試薬（２０００Ci／mmol）で放射標識した。レ
セプター結合はチャンおよびロッティ（Proc.Natl. Aca
d. Sci.８３巻、４９２３−４９２６頁１９８６年）
の方法をわずかに修正して行なった。

【００３９】スプレーグドーリーラットのオス（１５０
−２００ｇ）を断頭して殺し、脂肪組織を除いた全膵臓
を、キネマチカーボリトロンにより、0.１％ダイズトリ
プシンインヒビター含有氷冷１０mmolヘペスバッファー
（２５℃でpH７．４）の２５倍量中でホモジナイズし
た。ホモジネートは４７，８００ｘｇで１０分間遠心
し、ペレットをテフロンホモジナイザーを用いて５００
rpm で１５回上下して、１０倍量の結合アッセイ緩衝液
（２５℃でpH６．５、２０mMヘペス、１mMＥＧＴＡ、５
mM MgCl₂、１５０mM NaCl 、バチトラシン０．２５mg／
ml、ダイズトリプシンインヒビター０．１mg／ml、ウシ
血清アルブミン２mg／ml）に再懸濁した。ホモジネート
はさらに結合バッファーで希釈し、終濃度０．５mg原湿
重量／１ml緩衝液とした。結合アッセイのため、緩衝液
５０μｌ（全結合用）または終濃度１μＭとなるような
未標識硫酸化ＣＣＫ−８（非特異的結合用）または式Ｉ
の化合物（¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ結合阻害の測定用）、および
５０μｌの５００ｐＭ¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ−８（すなわち終
濃度５０ｐＭ）をマイクロフュージチューブ内の膜懸濁
液４００μｌに加えた。全アッセイは２連で行なった。
反応混合物は２５℃２時間インキュベートし、ブランデ
ル２４穴セルハーベスターを用いワットマンＧＦ／Ｃフ
ィルター上で迅速に濾過して、氷冷１００mM NaCl 各４
mlで３回洗浄して反応を終了させた。フィルター上の放
射活性はＬＫＢガンマカウンターでカウントした。

【００４０】２．ＣＣＫレセプター結合（脳）硫酸化ＣＣＫ−８を放射標識し、結合は膵臓に用いた方
法をわずかに変えて行なった。オスのハートレイモルモ
ット（３００−５００ｇ）を断頭して殺し、皮質を取り
２５mlの氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし
た。ホモジネートは１０００ｘｇで１０分間遠心し、上
清を２０，０００ｘｇで２０分間再遠心した。Ｐ₂ペレ
ットはテフロンホモジナイザー５００rpm で５回上下し
て再懸濁し、終濃度を１１．２ml結合アッセイバッファ
ー中１０mg原湿重量とした。バッファーの組成は、２０
mMのＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２
−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５mM MgCl₂、０．
２５mg／mlバチトラシン、１mMエチレングリコールビス
（β−アミノエチルエーテル−Ｎ，Ｎ′−四酢酸）（Ｅ
ＧＴＡ）pH６．５（２５℃）である。結合アッセイに
は、緩衝液５０μｌ（全結合用）または終濃度１μＭと
なるような未標識硫酸化ＣＣＫ−８（非特異的結合用）
または式Ｉの化合物（¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ結合阻害の測定
用）、および５０μｌの５００ｐＭ¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ−８
（終濃度５０ｐＭ）をマイクロフュージチューブ内の膜
懸濁液４００μｌに加えた。全アッセイは２連で行なっ
た。反応混合物は２５℃２時間インキュベートし、ブラ
ンデル２４穴セルハーベスターを用いワットマンＧＦ／
Ｃフィルター上で迅速に濾過して、氷冷１００mM NaCl
各４mlで３回洗浄して反応を終了させた。フィルター上
の放射活性はＬＫＢガンマカウンターでカウントした。

【００４１】５．ガストリン拮抗作用式Ｉの化合物のガストリン拮抗活性は次のアッセイを用
いて測定される。Ａ．モルモット胃腺のガストリンレセプター結合モルモット胃粘膜腺の調整モルモット胃粘膜腺を、Chang 等、サイエンス２３０、
１７７〜１７９頁（１９８５）の手順にわずかに修正を
加えて調整した。モルモット（体重３００〜５００ｇ、
雄ハートレイ）の胃粘膜を、１３０mM NaCl 、１２mM N
aHCO₃、３mM NaH₂PO₄、３mM NaHPO₄、３mM K₂HPO₄、
２mM MgSO₄、１mM CaCl₂、５mMグルコース及び４mMＬ−
グルタミン、５０mMＨＥＰＥＳ、０．２５mg／mlパチト
ラシン、０．１０mg／ml大豆トリプシンインヒビター、
０．１mg／mlウシ血清アルブミンからなる氷冷で通気し
たpH６．５のバッファー中で胃を洗浄した後にガラスス
ライドで削り取ることによって単離し、１mg／mlコラゲ
ナーゼを含むバッファー中で４０分間３７℃の振盪水浴
中においてインキュベートし、９５％Ｏ₂及び５％ＣＯ
₂で通気した。組織をシリンジに２回通して胃腺を遊離
し、次に Nitex２０２ゲージナイロンメッシュを通して
濾過した。濾過した腺を２７２ｇで５分間遠心し、２５
mlバッファー中への再懸濁及び遠心によって２回洗浄し
た。

【００４２】Ｂ．結合試験上述のようにして調製した洗浄モルモットの胃腺（gast
ric gland)を２５mlの標準バッファーに再懸濁した。結
合試験には、２５０μｌの胃腺に対し、２０μｌの¹²⁵
Ｉ−ガストリン（終濃度０．１nm、ＮＥＮ、２２００Ci
／mmol）と３０μｌのバッファー（全結合用）、または
ガストリン（終濃度３μＭ、非特異的結合用）または試
験化合物を加えた。ＡＶアッセイは３連で行なった。試
験管は９５％Ｏ₂および５％ＣＯ₂で通気して蓋をし
た。振とう水浴中で２５℃で３０分間インキュベートし
たのち、反応混液をブランデル２４穴セルハーベスター
を用いアッセイバッファーに前もって浸したワットマン
Ｇ／ＦＢフィルター上で迅速に濾過して、直ちに氷冷１
００mM NaCl 各４mlで３回洗浄した。フィルター上の放
射活性はＬＫＢガンマカウンターでカウントした。

【００４３】インビトロの試験結果 ¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ−８レセプター結合に対する式Ｉの化合
物の効果好ましい式Ｉの化合物とは、全結合と非特異的結合（す
なわち１μＭＣＣＫ存在下）の差として定義される¹²⁵
Ｉ−ＣＣＫ−８の特異的結合を用量依存的に阻害するも
のである。薬剤置換試験は式Ｉの化合物の少なくとも１
０段階の濃度について行ない、ＩＣ₅₀値を回帰分析によ
り決定した。ＩＣ₅₀とは¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ−８の特異的結
合を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度である。表
Ｉのデータは式Ｉの化合物についてのものである。

【００４４】表１ＣＣＫレセプター結合結果ＩＣ₅₀（μＭ）化合物の１２５_I-CCK ２５_I-CCK ２５_{I-カ゛ストリン} 実施例番号膵臓脳胃腺１２．１３０．４９４Ｎ．Ｄ．２＞３０．３Ｎ．Ｄ．３＞３０．４３Ｎ．Ｄ．４＞３０．０６２Ｎ．Ｄ．５＞３０．１１８Ｎ．Ｄ．Ｎ．Ｄ．＝データなし

【００４５】

【実施例】以下の実施例は更に本発明の理解を助けるも
のである。使用される個々の物質、種類及び条件は、本
発明を更に具体的に説明するものであってその適度な範
囲を限定するものではない。

【００４６】実施例１Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１Ｈ−テトラゾール−
５−イル〕−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−
｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝の合成Ａ）１，３−ジヒドロ−１−シアノメチル−３−
〔（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−フェ
ニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（１）１，３−ジヒドロ−３（Ｒ，Ｓ）−〔（ベンジルオキシ
カルボニル）−アミノ〕−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．５ｇ）を、乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５mlに０℃に於て溶解
した。この溶液に（６０％）水素化ナトリウム２１８mg
を加え、得られた反応混合液を１５分間攪拌した。つい
で乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中のクロロア
セトニトリルを加え、この反応混合液を室温まで温め
た。１時間後、この反応混合液を減圧下で濃縮し、残留
物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液に分配した。有機
相を食塩水で洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
濃縮して固形物を得た。溶離液として酢酸エチル−ヘキ
サン（１：２ｖ／ｖ）を用いてフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィー処理して標記化合物（１．５３ｇ、９
３％）を純粋な形で得た。Ｂ）１，３−ジヒドロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）メチル−３−〔（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ〕−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（２）１，３−ジヒドロ−１−シアノメチル−３−〔（ベンジ
ルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−フェニル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１５０mg、アジ
ドナトリウム１２４mg、及び塩化アンモニウム１０２mg
の混合物を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中
で１１０℃に於て４時間加熱した。この反応混合液を真
空中で濃縮し、残留物を水に懸濁し、１Ｎ HCl溶液で酸
性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出
液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して粗生成物１８
０mgを得た。４１．０mm×２０cm×２０cmのシリカゲル
プレート（９０：１０：１のクロロホルム−メタノール
−酢酸溶離）による分取用厚層クロマトグラフィーで精
製して標記化合物９９mgを得た。Ｃ）１，３−ジヒドロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）メチル−３−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン臭化水素酸塩
（３）１，３−ジヒドロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチル−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ〕−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（９５mg）を塩化メチレン１０mlに溶解し
た。得られた溶液を０℃に冷却し、臭化水素ガスで１０
分間飽和した。反応容器を密封し、反応混合液を室温ま
で０．５時間かけて温めた。この容器に通気し、溶媒と
過剰の臭化水素ガスを減圧下で除去して標記化合物１１
０mgを得た。Ｄ）Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）メチル−２−オキソ−５−フェニル−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−
｛〔Ｎ−クロロフェニル〕尿素｝（４）１，３−ジヒドロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチル−３−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン臭化水素酸塩（５５mg）
を乾燥テトラヒドロフラン２mlに懸濁した。この懸濁液
にトリエチルアミン１４．６μｌと４−クロロフェニル
イソシアネート１６．１mgを連続して加えた。十分量の
トリエチルアミンを加えてpH８に維持した（全量３６．
５μｌ）。この反応混合液を湿気から保護し、室温で２
時間攪拌した。この反応混合液を濾過し、濾液を減圧下
で１mlまで濃縮した。残留物質を３枚の０．５mm×２０
cm×２０cmの事前被覆シリカゲルプレート（クロロホル
ム−メタノール−酢酸溶離９０：１０：１ｖ／ｖ）で
クロマトグラフィー処理した。この方法で標記化合物１
０mgを分析用の形として得た。m.p.＞１９０℃（分解）ＨＰＬＣ＝２１４nmに於ける純度９７．７％；ＴＬＣＲ
_f＝０．１５（CHCl₃−CH₃OH −HOAc、９０：１０：１、ｖ／ｖ）ＮＭＲ（DMSO-D₆)：構造帰属と一致し、溶媒の存在を確
認。ＦＡＢＭＳ：４８７（Ｍ⁺＋１） C₂₄H₁₉ClN₈O₂・２．２５HOAc・０．７５H₂O に対する分
析計算値：Ｃ，５３．８６；Ｈ，４．６８；Ｎ，１
７．６３実測値：Ｃ，５３．８５；Ｈ，４．３４；Ｎ，１
７．６４

【００４７】実施例２Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔３（（ピロリジニル）
−２−ヒドロキシ）プロピル〕−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−
Ｎ′−｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝の合成１，３−ジヒドロ−１−（２−オキシラニル）メチル−
５−フェニル−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３（Ｒ，Ｓ）−
〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．５２ｇ）を乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに０℃に於て溶解
した。この溶液に（６０％）水素化ナトリウム１９０mg
を加え、得られた反応混合液を６０分間攪拌した。次い
で乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中２−（Ｓ）
−（＋）−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホネー
ト（１．２３ｇ）を加え、この反応混合液を室温まで温
めた。１２時間後、水を注意して加えることにより反応
混合液を急冷してから減圧下で濃縮した。残留物を酢酸
エチルに溶解し、この溶液を水と食塩水で洗浄した。乾
燥（Na₂SO₄) した有機抽出液を濃縮して半固形物を得、
これをシリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル、４：１ｖ／
ｖ）によりフラッシュクロマトグラフィー処理して標記
化合物（１．７ｇ）を白色固形物として得た。１，３−ジヒドロ−１−〔３（（ピロリジニル）−２−
ヒドロキシ）プロピル〕−５−フェニル−３−〔（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ〕−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン１，３−ジヒドロ−１−（２−オキシラニル）メチル−
５−フェニル−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（１５０mg、０．３４ミリモル）とピロリジン３４μｌ
をテトラヒドロフラン２ml中で混合した。得られた溶液
を５５℃に加熱した。８及び１２時間の反応時間後、更
にピロリジン（各々３４μｌと３０μｌ）を加えた。反
応は５５℃で２１時間後に完結した。溶媒と過剰のピロ
リジンを減圧下で除去し、残留物を３枚の１mmの事前被
覆シリカゲルプレート（クロロホルム−メタノール−濃
縮水酸化アンモニウム９２：８：０．８、展開）を用い
てクロマトグラフィー処理した。標記化合物（１２４m
g）をジアステレオマーの混合物として得、次の反応で
直接使用した。１，３−ジヒドロ−１−〔３（（ピロリジニル）−２−
ヒドロキシ）プロピル〕−５−フェニル−３−アミノ−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンギ酸塩上記のジアステレオマ−１，３−ジヒドロ−１−〔３−
（（ピロリジニル）−２−ヒドロキシ）プロピル〕−５
−フェニル−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１
２４mg）の上記混合物を、メタノール中４．５％ギ酸
（９０％）を含有する溶媒混合液４０mlに溶解した。反
応フラスコに窒素をフラッシュし、１０％パラジウム／
炭素触媒４０mgを加えた。得られた懸濁液を窒素下室温
で２．５時間激しく攪拌した。この反応混合液をセライ
トで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物
をトルエンと共沸乾燥して標記化合物１３９mgをギ酸塩
として得た。Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔３（（ピロリジニル）
−２−ヒドロキシ）プロピル〕−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−
Ｎ′−｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝トリエチルアミン４１mlを含有する乾燥テトラヒドロフ
ラン４ml中１，３−ジヒドロ−１−〔３（（ピロリジニ
ル）−２−ヒドロキシ）プロピル〕−５−フェニル−３
−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
ギ酸塩１３９mg（０．３２７ミリモル）の溶液に、４−
クロロフェニルイソシアネート４５mg（０．２９５ミリ
モル）を０℃に於て加えた。この反応混合液を３０分間
攪拌してから１mlまで濃縮した。この溶液を６枚の０．
５mmの事前被覆シリカゲルプレート（クロロホルム−メ
タノール展開、９：１ｖ／ｖ）に用いて標記化合物をエ
チルエーテル−メタノールで摩砕した後、ジアステレオ
マーの混合物として分析的に純粋な形で得た。m.p.＞２
０６℃（分解）ＨＰＬＣ＝２１４nmにおける純度９９．８％；ＮＭＲ（DMSO-D₆)：構造帰属と一致し、溶媒の存在を確
認。ＦＡＢＭＳ：５３２（Ｍ⁺＋１） C₂₉H₃₀ClN₅O₃・１．００ H₂Oに対する分析計算値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，５．８６；Ｎ，１
２．７３実測値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，５．４９；Ｎ，１
２．３８

【００４８】実施例３Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔３（（ジメチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ）プロピル〕−２−オキソ−５−
フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝の合成１，３−ジヒドロ−１−（２−オキシラニル）メチル−
５−フェニル−３−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンギ酸塩１，３−ジヒドロ−１−（２−オキシラニル）−メチル
−５−フェニル−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
の混合物（５３０mg）をメタノール中４．５％ギ酸（９
０％）を含有する溶媒混合液７０mlに溶解した。反応フ
ラスコに窒素をフラッシュし、１０％パラジウム／炭素
触媒１７０mgを加えた。得られた懸濁液を窒素下室温で
１時間激しく攪拌した。この反応混合液をセライトで濾
過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をトル
エンと共沸乾燥して標記化合物４０２mgをギ酸塩として
得た。Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−（２−オキシラニル）メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔４−クロロフェ
ニル〕−尿素｝１，３−ジヒドロ−１−（２−オキシラニル）メチル−
５−フェニル−３−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンギ酸塩（４２７mg、１．２１ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン３mlに溶解した。得られた溶
液をトリエチルアミンでアルカリ性にした（pH８）。次
いでこの反応混合液を０℃に冷却し、４−クロロフェニ
ルイソシアネート１８６mg（１．２１ミリモル）で一度
に処理した。この反応混合液を０℃で１５分間放置して
から６枚の１mmの事前被覆シリカゲルプレートに直接用
いた。クロロホルム−メタノール−濃縮水酸化アンモニ
ウム（９４：６：０．６、ｖ／ｖ）で展開して標記化合
物を白色固形物（４００mg）として得た。Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔３−（（ジメチルアミ
ド）−２−ヒドロキシプロピル〕−２−オキソ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝
−Ｎ′−｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−（２−オキシラニル）メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔４−クロロフェ
ニル〕−尿素｝５６mgを含有するテトラヒドロフラン６
mlの溶液を０℃に冷却し、ジメチルアミンで飽和した。
反応容器にゴム隔膜で蓋をし、反応混合液を室温で６０
時間放置した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取用
厚層プレート（厚さ０．５mm、クロロホルム−メタノー
ル−濃縮水酸化アンモニウム、９８：２：０．２、展
開）でクロマトグラフィー処理して標記化合物３２mgを
ジアステレオマーの混合物として得た。m.p.２１９−２
２１℃（分解）ＨＰＬＣ＝２１４nmにおける純度９６．５％；ＮＭＲ（DMSO-D₆)：構造帰属と一致し、溶媒の存在を確
認。ＦＡＢＭＳ：５０６（Ｍ⁺＋１） C₂₇H₂₈ClN₅O₃・０．１５ CHCl₃に対する分析計算値：Ｃ，６２．２４；Ｈ，５．４２；Ｎ，１
３．３７実測値：Ｃ，６３．１０；Ｈ，５．２８；Ｎ，１
３．３７

【００４９】実施例４Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔３（（ヒドロキシ）−
２−クロロ）プロピル〕−２−オキソ−５−フェニル−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−
｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝の合成ピリジン５ml中Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−（２−オ
キシラニル）メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−
｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝（１３５mg、０．２
９３ミリモル）の溶液を塩酸ヒドロキシルアミン６０mg
で処理した。この反応液を室温で６０時間攪拌し、減圧
下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸乾燥してからシ
リカゲル（クロロホルム−メタノール−濃縮水酸化アン
モニウム展開、９０：１０：１）による分取用厚層クロ
マトグラフィーで精製してオフホワイトの固形物を得
た。メタノールで再結晶して標記化合物４０mgを分析的
に純粋な形で得た。m.p.２２５℃（分解）ＨＰＬＣ＝２１４nmにおける純度＞９３％；ＮＭＲ（DMSO-D₆)：構造帰属と一致し、溶媒の存在を確
認するＦＡＢＭＳ：４９７（Ｍ⁺＋１） C₂₅H₂₂ClN₄O₃・０．１５ CHCl₃・０．１５ CH₃OHに対す
る分析計算値：Ｃ，５８．４２；Ｈ，４．４１；Ｎ，１
０．７７実測値：Ｃ，５８．４０；Ｈ，４．０３；Ｎ，１
０．９８

【００５０】実施例５Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔２，３−（ジヒドロキ
シ）プロピル〕−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔４
−クロロフェニル〕−尿素｝の合成氷酢酸１．５ml中Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−（２−
オキシラニル）メチル−２−オキソ−５−フェニル−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−
｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝（５８mg、０．１２
６ミリモル）の溶液に水１００μｌを加えた。室温で１
８時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取用厚層
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−濃縮
水酸化アンモニウム展開、９２：８：０．８）でクロマ
トグラフィー処理した。分析用試料（３９mg）を白色固
形物として得た。m.p.２３２−２３４℃（分解）ＨＰＬＣ＝２１４nmにおける純度＞９９％；ＮＭＲ（DMSO-D₆)：構造帰属と一致し溶媒の存在を確
認。ＦＡＢＭＳ：４７９（Ｍ⁺＋１） C₂₅H₂₃ClN₄O₄・０．０５ CHCl₃に対する分析：計算値：Ｃ，６２．０４；Ｈ，４．７９；Ｎ，１
１．５６実測値：Ｃ，６２．０６；Ｈ，４．７４；Ｎ，１
１．３９

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＪ 9360−4ＣＡＤＲＡＥＤＣ０７Ｄ 403/06 ２３３ 8829−4Ｃ２４３ 8829−4Ｃ (72)発明者ロジャーエム．フレイディンガーアメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニア，ランスデール，ニューポートレーン 744 (72)発明者ロバートエム．ディパルドアメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニア，ランスデール，パトリオットドライヴ 921

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】（式中：Ｒは、【化２】であり、Ｒ¹は存在しないか、ハロゲン又は CH₃の１又は２個で
あり；かつＲ²は存在しないか、ハロゲン又は CH₃の１
又は２個である。）を有する化合物又はその光学異性
体、プロドラッグ又は医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】化合物が、Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１Ｈ−テトラゾール−
５−イル〕−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−
｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝、Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔３−（（ピロリジニ
ル）−２−ヒドロキシ）プロピル〕−２−オキソ−５−
フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝、Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔３−（（ジメチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ）プロピル〕−２−オキソ−５−
フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝、Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔３−（（ヒドロキシ）
−２−クロロ）プロピル〕−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′
−｛〔４−クロロフェニル〕−尿素｝、又はＮ−｛１，
３−ジヒドロ−１−〔２，３−（ジヒドロキシ）プロピ
ル〕−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔４−クロロフェ
ニル〕−尿素又はその医薬的に許容し得る塩である請求
項１記載の化合物。
【請求項３】医薬担体及びその中に分散される請求項
１記載の化合物の治療上有効であるが無毒である量を包
含しているコレシストキニン拮抗活性を有する医薬組成
物。
【請求項４】医薬担体及びその中に分散される請求項
２記載の化合物の治療上有効であるが無毒である量を包
含しているコレシストキニン拮抗活性を有する医薬組成
物。
【請求項５】請求項１記載の化合物の治療上有効であ
るが無毒である量を投与することを特徴とする、それを
必要としている哺乳類に於けるコレシストキニン拮抗活
性の生産方法。
【請求項６】請求項２記載の化合物の治療上有効であ
るが無毒である量を投与することを特徴とする、それを
必要としている哺乳類に於けるコレシストキニン拮抗活
性の生産方法。
【請求項７】請求項１記載の化合物の治療上有効であ
るが無毒である量を投与することを特徴とする、それを
必要としている哺乳類に於ける不安障害の治療方法。
【請求項８】請求項２記載の化合物の治療上有効であ
るが無毒である量を投与することを特徴とする、それを
必要としている哺乳類に於ける不安障害の治療方法。
【請求項９】請求項１記載の化合物の治療上有効であ
るが無毒である量を投与することを特徴とする、それを
必要としている哺乳類に於ける恐慌性障害の治療方法。
【請求項１０】請求項２記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とする、それ
を必要としている哺乳類に於ける恐慌性障害の治療方
法。
【請求項１１】請求項１記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とする、それ
を必要としている哺乳類に於ける胃腸疾患の治療方法。
【請求項１２】請求項２記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とする、それ
を必要としている哺乳類に於ける胃腸疾患の治療方法。
【請求項１３】請求項１記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とする、それ
を必要としている哺乳類に於ける中枢神経系障害の治療
方法。
【請求項１４】請求項２記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とする、それ
を必要としている哺乳類に於ける中枢神経系障害の治療
方法。
【請求項１５】請求項１記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とする、それ
を必要としている哺乳類に於ける腫瘍学的障害の治療方
法。
【請求項１６】請求項２記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とする、それ
を必要としている哺乳類に於ける腫瘍学的障害の治療方
法。
【請求項１７】請求項１記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とする、それ
を必要としている哺乳類に於ける薬剤又はアルコールの
長期治療又は乱用によって引き起こされる離脱応答の予
防又と治療方法。
【請求項１８】請求項２記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とする、それ
を必要としている哺乳類に於ける薬剤又はアルコールの
長期治療又は乱用によって引き起こされる離脱応答の予
防又と治療方法。
【請求項１９】請求項１記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とする、それ
を必要としている哺乳類に於ける眼内検査又は手術後の
縮憧の誘発方法。
【請求項２０】請求項２記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とする、それ
を必要としている哺乳類に於ける眼内検査又は手術後の
縮憧の誘発方法。
【請求項２１】請求項１記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とする、それ
を必要としている哺乳類に於ける鎮痛の誘発方法。
【請求項２２】請求項２記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とする、それ
を必要としている哺乳類に於ける鎮痛の誘発方法。
【請求項２３】請求項１記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とする、それ
を必要としている哺乳類に於ける神経変性障害の予防又
は治療方法。
【請求項２４】請求項２記載の化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を投与することを特徴とするそれを
必要としている哺乳類に於ける神経変性障害の予防又は
治療方法。