JPH05239061A

JPH05239061A - ６員ヘテロ環式環を有する１，４−ベンゾジアゼピン

Info

Publication number: JPH05239061A
Application number: JP4198900A
Authority: JP
Inventors: Roger M Freidinger; エム．フレイディンガーロジャー; Ben E Evans; イー．エヴァンスベン; Mark G Bock; ジー・ボックマーク
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1991-06-17
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 1993-09-17
Also published as: EP0519678A2; EP0519678A3; US5177071A; CA2071180A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１はＨ、低級アルキル基など、Ｒ^２はＨ、低
級アルキル基など、Ｒ^３は−（ＣＨ_２）_ｎＲ^７，−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＣ（ＯＨ）ＨＲ^７，−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ
^７など、Ｒ^７はα−又はβ−ナフチル、フェニルなど、
Ｒ^１０はＨ，−ＯＨ又は−ＣＨ_３、ｎは０〜４、ｒは１
又は２、Ｘ^１はＨ，−ＮＯ_２，ＣＦ_３など、ＷはＣ
Ｒ^１，ＣＨＲ^１０又はＣ＝０、ＹはＮＲ^１，ＣＲ^１又は
Ｃ＝０、ＺはＮ，ＮＲ^１，ＣＲ^１又はＣ＝０を示す〕で
表わされる化合物の治療的に有効な量を含有する医薬組
成物。【効果】上記医薬組成物は恐怖症または不安症の治療
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本出願はメルク社米国特許第３７８，４４
４号に関連する。コレシストキニン（ＣＣＫ）とガスト
リンは、消化管組織と中枢神経系に存在する構造相間の
ある神経ペプチドである（V. Mutt, "Gastrointestinal
Hormones"（「消化ホルモン」）、 G. B. J. Glass
編、 Raven Press, N. Y., p. １６９、及び G. Nisson
前掲ｐ．１２７参照）。

【０００２】ブタの腸からの３３−アミノ酸ポリペプチ
ドであるコレシストキニン（ＣＣＫ−３３）の単離（Mu
tt, V.ら、「ブタのコレシストキニンパンクレオザイミ
ン、１、トロンビンとトリプシンによる切断」、 Europ
ean J. Biochem. ６、１５６、（１９６８））につづい
て、この物質が末梢や中枢神経系のいろいろな部位で多
様な分子形態で見つかることが発見された（Larsson.
L. ら、「中枢と末梢神経系のコレシストキニンの局在
化と分子の不均一性」、 Brain Res., １６５、２０１
（１９７９））。ホ乳類の脳で主要なフラグメントは、
Ｃ末端オクタペプチドＨ−Ａsp−Ｔyr（SO₃H) −Ｍet−
Ｇly−Ｔrp−Ｍet−Ａsp−Ｐhe−NH₂（ＣＣＫ−８ｓ、
ＣＣＫ_26-33）とテトラペプチドＣＣＫ−４（ＣＣＫ
_30-33）である。

【０００３】このＣ末端オクタペプチドはＣＣＫの完全
な生物学的性質を持ち（Dockray, G. J. ら、「ヒツジ
脳からの２種のコレシストキニンオクタペプチドの単
離、構造、及び生体活性」、 Nature 、２７４、７１１
（１９７８））、神経伝達物質を特徴づける多くの解剖
学的及び生化学的な基準を満足させる（Vanderhaeghen,
J. J. ら、「J. Neuronal Cholecystokinin 」、 Ann.
N. Y. Acad. Sci., ４４８、（１９８５））。ホ乳類
ＣＮＳ中にＣＣＫ−８ｓが高濃度に存在することは、特
異的で高親和性の膜結合ＣＣＫ結合部位の発見を補足す
るものである。（Innis, R. B ら、「脳と膵臓の特異的
コレシストキニンレセプター」、 Proc. Natl. Acad. S
ci. U. S. A., ７７、６９１７（１９８０））。

【０００４】２つ以上の形態のＣＣＫレセプターが存在
する証拠は、Innis と Snyder が１９８０にはじめて提
出した（Innis, R. B.ら、「脳と膵臓の特異的コレシス
トキニンレセプター」、 Proc. Natl. Acad. Sci. U.
S. A., ７７、６９１７（１９８０））。現在、ＣＣＫ
レセプターは、ＣＣＫフラグメントとその類似体への親
和性に基づいて主に２つのサブタイプに分けられている
（Innis, R. B.ら、「脳と膵臓の特異的コレシストキニ
ンレセプター」、 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,
７７、６９１７、（１９８０））。異なるタイプのＣＣ
Ｋレセプターを区別する試薬がその後開発されて、これ
らの帰属をさらに確かなものにすることができる（Chan
g. R. S. L. ら、"Biochemical and Pharmacological C
haracterization of an Extrenely Potent and Selecti
ve Nonpeptide Cholecystokinin Antagonist" （「とく
に強力で選択的な非ペプチド性コレシストキニン拮抗体
の生化学的及び薬物学的特徴づけ」）、 Proc. Natl. A
cad. Sci. U. S. A., ８３、４９２３（１９８６））。

【０００５】これまで末梢ＣＣＫレセプターとして知ら
れていたＣＣＫ−Ａレセプターは、膵臓、胆のう及び結
腸等の器官に局在する。これらは、ＣＣＫ−８ｓに対し
ては高い親和性を、そして対応する脱硫酸フラグメント
やＣＣＫ−４及びガストリンに対しては低い親和性を示
す。最近のオートラジオグラムの結果、ＣＣＫ−Ａレセ
プターは脳にも局在する（Hill, D. R. ら "Autoradiog
raphic Localizationand Bio-chemical Characterizati
on of Peripheral Type CCK Receptors in Rat CNS Usi
ng Highly Selective Nonpeptide CCK Antagonists "
（「高い選択性を持つ非ペプチド性ＣＣＫ拮抗体を用い
た、ラットＣＮＳ末梢タイプＣＣＫレセプターのオート
ラジオグラムによる局在化と生化学的特徴づけ」、 J.
Neurosci.,７、２９６７、（１９８７）。

【０００６】脳の大半のＣＣＫレセプターはＣＣＫ−Ｂ
タイプである。これらはもともと中枢ＣＣＫレセプター
と呼ばれていた。ＣＣＫ−Ｂレセプターは脳に広く分布
し、ＣＣＫ−８ｓ、ＣＣＫ−４及びペンタガストリンに
対して高い親和性を示す（Hill, D. R. ら「高い選択性
を持つ非ペプチド性ＣＣＫ拮抗体を用いた、ラットＣＮ
Ｓ末梢タイプＣＣＫレセプターのオートラジオグラムに
よる局在化と生化学的特徴づけ」、 J. Neurosci.,７、
２９６７（１９８７））。

【０００７】前記ＣＣＫレセプターサブタイプに加え
て、３つ目のサブタイプである胃ガストリンレセプター
が存在し、これはＣＣＫ−Ｂレセプターサブタイプと密
接な関係があることが知られている（Beinfeld, M. C.,
" Cholecystokinin in the Central Nervous System；
a Minireview"（「中枢神経系のコレシストキニ
ン」）、Neuropeptides,３、４１１１、（１９８
３））。このレセプターにおける最小の完全に機能する
ＣＣＫ配列はＣＣＫ−４である（Gregory, R. A., " A
Reviewof some Recent Development in the Chemistry
of the Gastrins "（「ガストリン化学におけるいくつ
かの最新の進歩の報告」）、 Biorg. Chem.,８、４９７
（１９７９））。

【０００８】広範囲の生理学的反応がＣＣＫに帰されて
いる。この生体内での役割を確認する作業に際して、研
究者は、次々に追加されて今では非常に選択的で高親和
性の試薬をも含むことになった一群のＣＣＫ−Ａ拮抗体
にもっぱらたよっている（Ｅｖｓｎｓ，Ｂ．Ｅ．
”ＲｅｃｅｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｉｎ
ＣｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎＡｎｔａｇｏｎｉｓ
ｔＲｅｓｅｒｃｈ ”「コレシストキニン拮抗体研究
の最近の進歩」）、ＤｒｕｇｓＦｕｔｕｒｅ，１
４、９７１（１９８９））。研究の道具としての価値に
加えて、ＣＣＫ拮抗体は注目すべき治療への適用可能性
がある（Gertz, B. J. " Potential Clinical Applicat
ionsof a CCK Antagonist in Cholecystokinin Antagon
ists " （「コレシストキニン拮抗体のうちのあるＣＣ
Ｋ拮抗体の臨床への適用可能性」）、 Alan. R. Liss,
Inc. ： N. Y., pp ３２７、（１９８８））。

【０００９】最近、ＣＣＫのアゴニストと拮抗体への関
心が、これら化合物の臨床への適用可能性によって刺激
されている（Silverman, M. A. ら " Cholecystokinin
Receptor Antagonists, a Review "（「コレシストキニ
ンレセプター拮抗体」）、 Am. J. Gastroenterol,８
２、７０３、（１９８７））。脳でのＣＣＫの存在の発
見、ドーパミン作用の調節に関連した重要性、満腹感へ
の効果、そして、侵害受容や不安や他の脳機能における
役割（Vanderhaeghen, J. J., ら、" J. Neuronal Chol
ecystokinin " 、 Ann. N. Y. Acad. Sci.４４８（１９
８５）は、当然、ＣＣＫ−Ｂ選択的試薬の研究をさかん
にした。適当な生体活性フラグメントであるＣＣＫ−８
ｓが１時間未満の半減期であるために（Deschodt-Lanck
man, K.,ら、" Degradation of Cholecystokinin-like
Peptides by a Crude Rat Brain Synaptosomal Fractio
n ： a Study by High Pressure Liqid Chromatography
"（「高圧液体クロマトグラフィーを用いた未精製ラッ
ト脳シナプトソーム分画によるコレストキニン様ペプチ
ドの劣化」）、 Reg. Pept.,２、１５（１９８１））、
高い能力、選択性、長期のインビボでの安定性、経口で
の生体活性能力及び血液−脳障害を突破する能力が、臨
床に用いようとする物質の開発には絶対的な基準であ
る。これらは、薬物としてのペプチドの不安定さを考慮
すると、どうしても必要な条件である（Veber, D. F.,
ら、" The Design of Metabolically-stable Peptide
Analogs " （「代謝に安定なペプチド類似体の設計」、
Trends Neurosci,８、３９２（１９８５））。

【００１０】しかし、ペプチドの構造を安定化するとい
う方法を用いて、強力で選択的なペプチド性ＣＣＫ−Ｂ
レセプター配位子の開発に向けて進歩があった（Charpe
ntier, B. ら、 " Cyclic Cholecystokinin Analogues
with High Selectivity forCentral Receptors "
（「中枢レセプターに対し高い選択性を持つ環状コレシ
ストキニン類似体」）、 Proc. Natl. Acad, Sci. U.
S. A., ８５、１９６８、（１９８８））。酵素的劣化
に耐性のある類似体が現在入手可能である（Charpentie
r, B. ら、 " Enzyme-resistant CCK Analogs with Hig
h Affinities for Central Receptors "（「中枢レセプ
ターに高い親和性を持つ酵素耐性ＣＣＫ類似体」）、 P
eptides,９、８３５（１９８８））。好ましいレセプタ
ーへの結合特性があるにもかかわらず、この種の化合物
は、薬物として用いるために必要な前述の要求を満たし
ていない。その結果、研究者は、広範囲の構造及び物理
化学的特性を与える非ペプチド化合物に関心を向けた。

【００１１】従って、本発明の目的は、ホ乳類、特にヒ
トの恐怖症状又は不安症状の治療に有用な構造式Ｉの化
合物を含む医薬組成物の同定である。本発明の他の目的
は構造式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の調製であ
り、この化合物は腫瘍疾患の治療、目の瞳孔収縮の調
節、痛みの処置、無痛の誘発、あるいは治療又は薬剤も
しくはアルコールの乱用で生じる禁断応答の治療にも有
用である。

【００１２】式Ｉの６員ヘテロ環を有する芳香族１，４
−ベンゾジアゼピンを含有する医薬組成物が哺乳動物、
特にヒトの恐怖症または不安症の治療に有用であること
は今わかっている。式Ｉの化合物は、また腫瘍疾患の治
療、目の瞳孔収縮の調節、痛みの治療もしくは無痛覚の
誘起、または薬剤もしくはアルコールの治療もしくは濫
用により生じる禁断反応の治療にも有用である。

【００１３】本発明の医薬組成物は、下記の式Ｉの化合
物またはその医薬的に許容しうる塩および医薬的に許容
しうるキャリヤーを含む。

【化１７】〔式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、シクロ−Ｃ₃−Ｃ₇
−アルキル、

【化１８】Ｒ²はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、モノまたはジ置換され
たか、または置換されていないフェニル（ここにおい
て、置換基は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ
₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、カルボキ
シル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ニトロ、−
CH₃、

【化１９】およびヒドロキシルからなる群より独立的に選択される
か、または−(CH₂) _mCOOR⁶である）であり；Ｒ³は

【化２０】Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立的にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル
またはシクロ−Ｃ₃−Ｃ₇−アルキルであるか、または
結合して構造

【化２１】（ここにおいて、ｎは２乃至６である）のヘテロ環を形
成する；Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、シクロ−
Ｃ₃−Ｃ₇−アルキル、置換されていないか、またはモ
ノまたはジ置換されたフェニル（ここにおいて、置換基
は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコ
キシ、ニトロおよび CF₃からなる群より独立的に選択さ
れる）、または置換されていないか、またはモノまたは
ジ置換されたフェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル（ここに
おいて、置換基は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、およびＣＦ_３からなる
群より独立的に選択される）であり；Ｒ^７は、α−ま
たはβ−ナフチル、置換されていないか、またはモノま
たはジ置換されたフェニル（ここにおいて、置換基は、
ハロ、−NO₂、−ＯＨ、−NR⁴R⁵、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ル、シアノ、フェニル、トリフルオロメチル、アセチル
アミノ、アセチルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、
SCF₃、Ｃ≡ＣＨ、 CH₂SCF₃、Ｓ−フェニルおよびＣ₁
−Ｃ₄−アルコキシからなる群より選択される）、

【化２２】Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、シクロ−Ｃ₃−Ｃ
₇−アルキル、−(CH₂) _n−シクロ−Ｃ₃−Ｃ₇−アル
キル、

【化２３】Ｒ⁹ はＯＨ、 OR¹¹または NR⁴R⁵であり；Ｒ¹⁰はＨ、−
ＯＨ、または−CH₃であり；Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立的
にＣ₁−Ｃ₄−アルキルまたはシクロ−Ｃ₃−Ｃ₇−ア
ルキルであり；Ｒ¹⁴はＣ₁−Ｃ₄−アルキルまたはフェ
ニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルであり；Ｒ¹⁸は、Ｈ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキル、ホルミル、アセチル、プロピオニル
またはブチリルであり；ｍは１乃至４であり；ｎは０乃
至４であり；ｑは０乃至４であり；ｒは１または２であ
り；Ｘ¹は、Ｈ、−NO₂、 CF₃、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ
₄−アルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルコキシ、−(CH₂) _nCOOR⁶、−NR⁴R⁵、ま
たは

【化２４】Ｘ²およびＸ³は、独立的にＨ、−ＯＨ、−NO₂、ハ
ロ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシまたは

【化２５】Ｘ⁴はＳ、Ｏ、CH₂または NR⁸であり；Ｘ⁶はＯまたは
ＨＨであり；Ｘ⁸はＨまたはＣ₁−Ｃ₄−アルキルであ
り；Ｘ⁹ およびＸ⁹ _aは、独立的に NR¹⁸またはＯであ
り；Ｗは CR¹、 CHR¹⁰またはＣ＝０であり；Ｙは NR¹、
CR¹またはＣ＝０であり；ＺはＮ、 NR¹、 CR¹またはＣ
＝０であり；＝は飽和（一重結合）または不飽和（二重
結合）である〕。

【００１４】化合物の立体化学は、Ｄ、ＬまたはＤＬで
あってもよい。ここで使用さているように、各表現、例
えばｍ、ｎ、ｐ、Ｒ、Ｘ、Ｃ₁−Ｃ_４アルキルなどの定
義は、いずれの構造中にも１度以上現われているとき、
同じ構造中のほかの場合のその定義から独立であること
を意味する。しかし、式Ｉの化合物中、ＣＣＫ−拮抗に
関する好ましい立体化学はＤ−トリプトファンに関係
し、ここで式ＩのＣ^４ａとＮ⁶はそれぞれＤ−トリプト
ファンのカルボニル炭素とα−アミノ窒素に相当し、Ｒ
³はインドリルメチル側鎖の位置を占める。次に式Ｉの
化合物中、ＣＣＫ−Ｂおよびガストリン拮抗に関する好
ましい立体化学はＲ³の性質に依存してＤまたはＬのい
ずれでもよい。例えば、Ｒ³が

【化２６】であるときはその好ましい立体化学は上記のようなＤ−
トリプトファンに相当し、およびＲ³が

【化２７】であるときはその好ましい立体化学はＬ−トリプトファ
ンに相当する。ここで使用されるように、ハロはＦ、C
l、BrまたはＩであり、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルは直鎖ま
たは枝分れ鎖のアルキルでありメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチ
ルを含み、およびＣ₁−Ｃ₄−アルコキシとＣ₁−Ｃ₄
−アルキルチオ中のアルキル部分は前記に定義した通り
のものである。

【００１５】本発明による化合物を含有する好ましい医
薬組成物は、式中、Ｒ¹がＨまたはメチルであり、Ｒ²がフェニルまたはｏ−Ｆ−フェニルであり、

【化２８】Ｘ¹がＨであり、Ｘ²がＨ、−NO₂、ハロ、メチルまたはメトキシであ
り、およびＷが CR¹であり、Ｙが CR¹でありおよびＺは
Ｃ＝０であり；またＷがＣ＝０であり、Ｙが CR¹であり
およびＺは CR¹であり；またはＷがＣ＝０であり、Ｙが
CR¹であり、およびＺはＮであり；またはＷがＣ＝０で
あり、Ｙが NR¹でありおよびＺはＣ＝０であり；または
Ｗが CHR¹ であり、ＹがＣ＝０でありおよびＺは NR¹で
あることのいずれかであるものである。特にＣＣＫ−Ｂ
およびガストリン関係の問題を防止するためには、好ま
しい化合物は式中、

【化２９】ものであり、およびその立体化学はＬ−トリプトファン
に相当する。ＣＣＫ関係の問題を防止し、処置するため
には、式中Ｒ³は NHCR⁷であり、

【化３０】Ｘ²はハロであるものおよび式中

【化３１】ものであり、およびその立体化学はＤ−トリプトファン
に相当する。

【００１６】そのように特に好ましい化合物は以下のも
のである：ＣＣＫ拮抗に関して、５（Ｓ）１，５−ジヒ
ドロ−５−（２−インドールカルボニルアミノ）−２−
メチル−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，２−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン；５（Ｓ）−５−（４
−クロロフェニルカルボニルアミノ）−３，５−ジヒド
ロ−３−メチル−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２（１
Ｈ）オン；５（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニル
アミノ）−１−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−３−オ
ン；５（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルアミ
ノ）−２−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１−オ
ン；または５（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニル
アミノ）−２−メチル−７−フェニル−ｓ−トリアジノ
−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１，
３−ジオン；

【００１７】ＣＣＫ−Ｂおよびガストリン拮抗に関し
て、５（Ｒ）１，５−ジヒドロ−５−（３−メトキシフ
ェニルアミノカルボニルアミノ）−２−メチル−７−フ
ェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン；５（Ｒ）３，５−ジヒドロ−３−メチ
ル−５−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミ
ノ）−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）オン；５
（Ｒ）−５−（３−クロロフェニルアミノカルボニルア
ミノ）１−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−３−オ
ン；５（Ｒ）−５−（３−メトキシフェニルアミノカル
ボニルアミノ）−２−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピ
リミド−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン
−１−オン；または５（Ｒ）−５−（３−メトキシフェ
ニルアミノカルボニルアミノ）−２−メチル−７−フェ
ニル−ｓ−トリアジノ−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベ
ンゾジアゼピン−１，３−ジオン。

【００１８】構造式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩
には、たとえば、無毒性無機又は有機酸から形成した構
造式Ｉの化合物の無毒性塩や４級アンモニウム塩が含ま
れる。たとえば、このような通常の無毒性塩には以下の
ものがある。塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、硝酸
等の無機酸から誘導したもの、酢酸、プロピオン酸、コ
ハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香
酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息
香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、イソチオン酸等の有機酸から
誘導したもの。

【００１９】構造式Ｉの化合物は、特に、３位の置換基
の存在によって従来のベンゾジアゼピンと区別される。
これら構造式Ｉの化合物は、ＣＣＫレセプターと強力に
結合するが、ベンゾジアゼピンレセプターには、とくに
３位の置換基のサイズが大きくなると、弱くしか結合し
ない。

【００２０】構造式Ｉの化合物は以下のスキームＩ乃至
VIIIに従って製造できる。

【化３２】

【化３３】

【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】

【化３９】

【化４０】

【化４１】

【化４２】

【００２１】反応図式Ｉを参照して説明すれば、本技術
分野において既知の方法により製造した１，４−ベンゾ
ジアゼピン（１）を、ローエッソン（Lawesson) 試薬で
処理してチオラクタム（２）を製造する。化合物（２）
を、塩化第二水銀のような第二水銀塩の存在下、アンモ
ニアで処理してアミジン（３）を得る。（３）をジケテ
ンと反応させると（４）が得られ、これを加熱するとピ
リミドベンゾジアゼピン−３−オン（５）が生成され
る。次いで反応図式IIを参照すると、反応図式Ｉで得ら
れたアミジンを、エトキシマロン酸ジエステルと共に加
熱して、１位にカルボニル基を有するピリミドベンゾジ
アゼピンを得る。これをケン化すると酸（７）が得られ
るので、この物質を脱カルボキシル化して（８）とす
る。別法として、（６）をナトリウムシアノボロヒドリ
ドで還元してアルコール（９）を得、これを二酸化マン
ガンで酸化してアルデヒド（１０）を生成する。（１
０）のウォルフーキシュナー反応により２−メチル化合
物（１１）を得る。

【００２２】反応図式 IIIを参照して、反応図式Ｉから
のアミジン（３）をエトキシカルボニルイソシアネート
で処理して化合物（１２）を得る。加熱すると、この化
合物は環化してＳ−トリアジノジオン（１３）を与え
る。（１３）をハロゲン化アルキルでアルキル化して２
−アルキル誘導体（１４）が得られる。反応図式IVを参
照して、反応図式Ｉからの１，４−ベンゾジアゼピン
（１）を、水素化ナトリウムの存在下、臭化酢酸エチル
でアルキル化してＮ−１アルキル化誘導体（１５）を得
る。（１５）をローエッソン試薬で処理してチオラクタ
ム（１６）を生成する。（１６）をアルキルヒドラジン
と反応させると環化してａｓ−トリアジノベンゾジアゼ
ピン（１７）を与える。別法として（１６）をヒドラジ
ンと反応させ、次いでアルキル化しても（１７）が得ら
れる。

【００２３】反応図式Ｖを参照して、反応図式Ｉからの
チオラクタム（２）をヒドラジンで処理してアミドラゾ
ン（１８）を得る。化合物（１８）をハロゲン化カルボ
ニル化合物と反応させてヒドラゾン（１９）を製造し、
これを加熱してａｓ−チアジノベンゾジアゼピン（２
０）を製造する。別法として、（１８）をカルボニルエ
ステルで処理してヒドラゾン（２１）を得、これを酢酸
中での加熱、又はカルボニルジイミダゾール若しくはポ
リリン酸による処理により環化して１−カルボニル−ａ
ｓ−トリアジノベンゾジアゼピン（２２）を得る。（１
８）をカルボニルアセタールで処理するとヒドラゾン
（２３）が得られ、これを濃硫酸で処理して１−ヒドロ
キシ−ａｓ−トリアジノベンゾジアゼピン（２４）を得
る。（１８）をクロロカルボニルエチルギ酸エステルで
処理するとシュウ酸エステルヒドラジド（２５）が得ら
れ、これをピリジン中で加熱すると１，２−ジカルボニ
ル−ａｓ−トリアジノベンゾジアゼピン（２６）が得ら
れる。（２）をヨウ化メチルでアルキル化してチオイミ
ノエーテル（２７）を得る。（２７）をヒドラジノエス
テルで処理してアミドラゾノエステル（２８）を得、こ
れを酢酸中で加熱して１−カルボニル−ａｓ−トリアジ
ノベンゾジアゼピン（２９）を得る。

【００２４】次に反応図式VIを参照して、アニオン（３
１）を、図式Ｉ−Ｖで製造した化合物から、 J. Org. C
hem., ４６、３９４５（１９８１）に記載の、リチウム
ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又はカリウムtert−ブ
トキシドを使用する操作により生成する。（３１）は種
々の方法で処理することができる。例えば、ヒドロキシ
アルキル誘導体（３３）は、（３１）の溶液にアルデヒ
ドを添加することで生成する。（３１）をエポキシドで
処理するとヒドロキシエチル誘導体（３２）を与える。
（３１）をハロゲン化アルキルで処理することによりア
ルキル誘導体（３０）が製造される。（３１）を得るた
めの代替的操作は、図式Ｉ−ＶからのＲ³＝Ｈである化
合物を、１，８−ジアザビシクロ−〔５．４．０〕ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）のような強塩基で処理し、加
熱することである。反応図式VII は、式ＩのＲ³＝ケト
である化合物の生成について説明している。これら化合
物は、アニオン（３１）を酸ハライド又は酸無水物で処
理することにより製造される。この反応操作によれば両
異性体（３４）及び（３５）が生成する。反応を過酸化
物の存在下で行った場合、ヒドロキシ化合物（３６）及
び（３７）が製造される。反応図式VIIIは、式ＩのＲ³
が置換アミノである化合物の生成について説明してい
る。アミノ化合物は（３１）をニトロソ化し、次いでオ
キシム（３８）をラネーニッケル及び水素で還元するこ
とにより得ることができる。（３９）をハロゲン化アル
キルで処理する場合、Ｎ−アルキル誘導体（４１）が製
造される。（３９）を酸ハライド又は酸無水物で処理す
るとＮ−アシル誘導体（４３）が製造される。

【００２５】化合物（３９）はまたＮ−保護α−アミノ
酸とＤＣＣまたはＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジ
ド）のようなカップリング剤で処理して構造（４０）の
アミドを得ることができる。イソシアネートで化合物
（３９）を処理して尿素（４２）を生じる。

【００２６】塩基性部分を持つ構造式Ｉの化合物から、
通常の化学的方法によって、本発明の化合物の医薬的に
許容し得る塩を合成できる。一般に、適当な溶媒又はい
ろいろに組み合わせた溶媒混合物中で、遊離塩基を等量
又は過剰な所望の塩を形成する無機又は有機酸と反応さ
せる。これらの塩を調製する。

【００２７】重要なＣＣＫ−拮抗作用を同定するため
に、生体活性を決定してＩＣ₅₀の値を求めるための本発
明の新奇な化合物のスクリーニングを、¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ
レセプター結合アッセイ及びインビトロで単離した組織
調製物を用いて行なうことができる。重要なガストリン
拮抗作用を同定するためには、¹²⁵Ｉ−ガストリン及び
³Ｈ−ペンタガストリン結合アッセイを用いる。これら
の種々のテストは以下のように行なう：

【００２８】ＣＣＫレセプター結合（膵臓）法 ¹²⁵ Ｉ−Bolton Hunter 試薬で放射能標識した（２００
０Ci／mmol）ＣＣＫ−８を New England Nuclear（ＮＥ
Ｎ）から購入して、Innis 及び Snyder(Proc.Natl. Aca
d. Sci.７７、６９１７〜６９２１、１９８０）に従が
って、 Chang及び Lotti(Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
８３、４９２３〜４９２６、１９８６）が述べるような
細部の変更を行なって、レセプター結合を行なった。断
頭して死亡させたオス Sprague-Dawley ラット（２００
〜３５０ｇ）の全膵臓を脂肪組織をとりのぞいて、 Bri
nkmann Polytron ＰＴ−１０を用いて、２０倍体積の氷
冷した５０mMトリス HCl（pH７．７、２５℃）でホモジ
ネートにした。このホモジネートを４８，０００ｇで１
０分間遠心分離した後、得られたペレットをトリスバッ
ファーに再懸濁して前述のように遠心分離し、２００倍
体積の結合アッセイバッファー（５０mMトリス HCl、pH
７．７、２５℃、５mMジチオトレイトール及び０．１mM
バシトラシン）に再懸濁した。結合アッセイのために、
２５μｌのバッファー（全結合用）、又は最終濃度１μ
M ＣＣＫ−８を与えるのに十分な標識化しないＣＣＫ−
８硫酸塩（非特異的結合用）、又は本発明の化合物（
¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ結合に対する拮抗作用決定用）、及び２
５μｌの¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ−８（３０，０００〜４０，０
００cpm ）を、２組又は３組ずつ対にした試験管内の４
５０μｌの膜懸濁液に加える。反応混合物を３７℃で３
０分間インキュベートした後、グラスファイバーＧＦ／
Ｂフィルターで濾過して、このフィルターを１mg／mlＢ
ＳＡを含む３×４mlの氷冷したトリス HClで洗浄して、
Beckman Gamma ５０００でフィルターをカウントす
る。最も強力な化合物による¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ結合を阻害
する作用を決定する Scatchard分析（Ann. N. Y. Acad.
Sci. ５１、６６０、１９４９）を行なうために、ＣＣ
Ｋ−８の濃度がふえるにしたがって、¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ−
８を次第に希釈する。

【００２９】ＣＣＫレセプター結合（脳）法 ¹²⁵ Ｉ−ＣＣＫ−８結合を、 Saito ら(J. Neurochem.,
３７、４８３〜４９０、１９８１）の述べる方法に似
た方法で、 Chang 及び Lotti(Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA,８３、４９２３〜４９２６、１９８６）が述べ
る変更を加えて行なう。オス Hartley モルモット（３
００〜５００ｇ）を断頭して死亡させて、脳をとり出し
て氷冷した５０mMトリス HCl（Trizma−７．４）〔pH
７．４、２５℃〕に入れる。大脳皮質を切除してレセプ
ター源として用いて、新鮮なモルモット脳組織各１グラ
ムを Brinkmann Polytron ＰＴ−１０を用いてトリス／
Trizma バッファー１０ml中でホモジネートにする。ホ
モジネートを４２，０００ｇで１５分間遠心分離した
後、得られたペレットを、２００倍体積の結合アッセイ
バッファー（１０mM Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラ
ジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５
mM MgCl₂ 、１mMエチレングリコール−ビス−（β−ア
ミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ′−テトラ酢酸（ＥＧＴ
Ａ）、０．４％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）及び０．
２５mg／mlバシトラシン、pH６．５）に再懸濁する。反
応混合物を遠心分離の前に２５℃で２時間インキュベー
トすることをのぞいて、この結合アッセイの以後の手順
は、膵臓法で述べたものと同様である。

【００３０】単離モルモット胆のう法断頭して死亡させたオス Hartley モルモット（４００
〜６００ｇ）から取り出して、臨接する組織をとりのぞ
いた胆のう半量を２個用意して、１１８mM NaCl 、４．
７５mM KCl、２．５４mM CaCl₂、１．１９mM KH₂PO₄、
１．２mM MgSO₄、２５mM NaHCO₃ 及び１１mMデキストロ
ースの Krebs 炭酸水素塩溶液を含む５ml液体培地（or
gan bath) 中に、胆管にそって１ｇの張力をかけてつる
して、これを９５％Ｏ₂ 及び５％ CO₂の混合気体を通気
して３２℃に保つ。１時間のあいだ１０分おきに組織を
洗浄して、実験に先だって平衡状態にする。そして、 S
tatham（６０ｇ：０．１２mm）張力計と Hewlett-Packa
rd ７７５８８レコーダーを用いて、これらひも状細片
の等長収縮（isometric contraction)を記録する。ＣＣ
Ｋ−８を累積的に（cumnlatively) 液体培地に加えて、
回帰分析を用いてＥＣ₅₀を決定する。洗浄（１時間のあ
いだ１０分おき）終了後、テストすべき化合物をＣＣＫ
−８を加える少なくとも５分前に加えて、テストすべき
化合物の存在下でＣＣＫ−８のＥＣ₅₀を同様に決定す
る。最大中心（centractile)反応が減少することなくＣ
ＣＫ投与反応曲線が右に移動するのは、この方法でのＣ
ＣＫの競合的拮抗作用を示している。

【００３１】モルモット回腸から単離した外縦筋神経叢が付いたひも状外縦筋を、 Brit. J. Pharmac.
２３：；３５６−３６３、１９６４； J. Physiol.１９
４：１３−３３、１９６９に述べるように調製する。オ
ス Hartley モルモットを断頭して回腸をとり出し（回
腸の末端１０cmをとりのぞいて、それにつづく２０cmの
部分を用いる）、ガラスピペット上に１０cmの回腸をの
ばして置く。塗布綿を用いて、一方の端の腹膜の扇形の
ひだが付着している部分から他方へと接線方向にこすっ
て、下層の内輪筋から外縦筋を分離して、この外縦筋を
糸にむすびつけてしずかに引っぱり、筋肉全体からひき
はがす。約２cmの切片を Krebs溶液を入れた５mlの液体
培地中につるして９５％Ｏ₂ 及び５％ CO₂を通気して３
７℃で０．５ｇの張力をかける。全胆のうのプロトコル
で述べたように、テストすべき化合物の存在下及び不在
の状態でＣＣＫ−８を累積的に液体培地に加えて、ＥＣ
₅₀の値を決定する。

【００３２】モルモット胃腺でのガストリンレセプター
結合 Berglingh と Obrink (Actc. Physiol. Scand.９６：１
５０（１９７６）の方法に Praissmanら (C. J. Recept
or Res. ３：（１９８３））による若干の変更を加え
て、モルモット胃粘膜腺を調製する。オス Hartley モ
ルモット（体重３００〜５００ｇ）から取った胃粘膜を
よく洗浄して、以下を含む標準バッファー中で細かなハ
サミを使って細かく切りきざむ。バッファーは、１３０
mM NaCl 、１２mM NaHCO₃ 、３mM NaH₂PO₄、３mM Na₂HP
O₄、３mM K₂HPO₄ 、２mM MgSO₄、１mM CaCl₂、５mMグル
コース、４mMＬ−グルタミン及び２５mMＨＥＲＰＥＳを
含み、pH７．４である。きざんだ組織を洗浄して、０．
１％コラゲナーゼと０．１％ＢＳＡを含んだバッファー
を用いて、９５％Ｏ₂ と５％ CO₂を通気して４０分間振
とう浴で３７℃でインキュベートする。組織を２回、５
mlのガラスシリンジに通して胃腺を分離させた後、２０
０メッシュナイロンで濾過する。濾過した腺を２７０ｇ
で５分間遠心分離して、再懸濁と遠心分離を２回行なっ
て洗浄する。洗浄したモルモット胃腺を０．２５mg／ml
のバシトラシンを含んだ２５mlの標準バッファーに再懸
濁する。結合を調べるために、１０μｌバッファー（全
結合用）、又はガストリン（非特異的結合用に最終濃度
１μM ）又は、テスト化合物と１０μｌの¹²⁵Ｉ−ガス
トリン（ＮＥＮ、２２００Ci／mmol、最終２５pM）、又
は³Ｈ−ペンタガストリン（ＮＥＮ２２Ci／mmol、最終
１nM）を３対１組にした管内の２２０μｌの胃腺に加え
て、９５％Ｏ₂ 及び５％ CO₂を通気してふたをする。２
５℃で３０分間インキュベートした後、反応混合物を減
圧下にガラスＧ／ＦＢフィルター（Whatman)で濾過し
て、ただちに０．１％ＢＳＡを含む標準バッファー４×
４mlで洗浄する。¹²⁵Ｉ−ガストリンについては Beckm
an γ５５００を、³Ｈ−ペンタガストリンについては
液体シンチレーションカウンターを用いて、フィルター
上の放射能を測定する。

【００３３】さらに、構造式Ｉの化合物は、神経及び精
神の疾患を含む他の中枢神経系の疾患の治療又は予防に
も有用である。このような中枢神経系疾患の例として
は、不安症状や恐怖症状が含まれる。さらに他の中枢神
経系疾患には、恐怖症候群、先行不安、恐怖症不安、パ
ニック不安、慢性不安及び内因性（endogenous) 不安が
含まれる。

【００３４】さらに、構造式Ｉの化合物は、腫瘍疾患の
治療にも有用である。このような腫瘍疾患の例としては
小細胞腺癌及び、中枢神経系グリア及びニューロン細胞
の原発性腫瘍がある。このような腺癌及び腫瘍の例に
は、食道下部、胃、腸、結腸、及び小細胞肺腫瘍を含む
肺の腫瘍が含まれるが、これらに限定されるものではな
い。

【００３５】さらに、構造式Ｉの化合物は、眼の瞳孔収
縮の調節に用いることができる。この化合物を、瞳孔収
縮をふせぐために、眼の検査や眼内外科手術の際に治療
を目的として用いることができる。さらにこの化合物を
虹彩炎、ブドウ膜炎及び外傷にともなって生じる瞳孔収
縮をふせぐのに用いることができる。

【００３６】又、構造式Ｉの化合物は、あへん剤を用い
た場合でも用いない場合でも、直接に無痛覚、又同様
に、感覚喪失又は痛覚の喪失を誘導するのに用いること
ができる。

【００３７】さらに構造式Ｉの化合物は、薬物又はアル
コールの長期治療又は乱用で生じる禁断反応の予防又は
治療に有用である。このような薬物にはコカイン、アル
コール又はニコチンが含まれるが、これらに限定される
ものではない。さらなる実施態様は、有効量の式Ｉの化
合物及び医薬的に許容される担体からなる組成物であ
る。

【００３８】本発明の化合物又はその医薬的に許容し得
る塩は、ヒトを対象として、単独でも、又は好ましくは
医薬的に許容し得る担体や希釈剤と組み合わせて、また
任意にミョウバン等の既知のアジュバントとともに、標
準的な薬剤処方に従がった医薬組成物として投与でき
る。この化合物は，経口的に、又は、静脈内、筋肉内、
腹腔内皮下、及び局所投与を含む非経口的に投与でき
る。

【００３９】本発明のＣＣＫ拮抗体を経口で用いるに
は、選択した化合物を、たとえば、錠剤又はカプセル剤
の形態で、又は水性溶液か懸濁剤として投与できる。経
口用錠剤の場合、乳糖やトウモロコシデンプンを含む通
常用いる担体と、ステアリン酸ナトリウム等の潤滑剤が
通常加えられる。カプセル剤として経口投与するのに有
用な希釈剤には、乳糖や乾燥トウモロコシデンプンが含
まれる。水性懸濁剤を経口的に用いる必要のある場合、
活性成分を乳化及び懸濁剤と組み合わせる。望ましけれ
ば、ある種の甘味及び／又は着香料を加えてもよい。筋
肉内、腹腔内、皮下及び静脈内に用いるには、通常、滅
菌した活性成分の溶液を調製して、溶液のpHを適当に調
整して緩衝する。静脈内に用いるには、溶質の全体の濃
度を調整して処方を等張にする必要がある

【００４０】構造式Ｉの化合物をヒトを対象にしてＣＣ
Ｋ又はガストリン拮抗剤として用いる場合、一日の服用
量は、通常処方医師によって、年齢、体重、個々の患者
の反応、また同様に患者の症状の重度に従がって一般に
いろいろに決定される。しかし、ほとんどの例におい
て、効果的な一日の服用量は、体重１kgあたり約０．０
０５mgないし約５０mg、好ましくは約０．０５mg／kgな
いし約５０mg／kg、最も好ましくは約０．５mg／kgない
し約２０mg／kgの範囲であり、一回で、又は数回に分け
て投与する。場合によっては、この服用レベルの範囲外
で用いることが必要となり得る。たとえば、１ng／kgの
少量の服用量、約０．００５μｇないし約０．０５μ
ｇ、あるいは約１００ngないし約１００μｇ／kgで投与
してもよい。

【００４１】パニック症候群、パニック症状、不安症状
等の効果的治療には、好ましくは、約０．０５mg／kgな
いし約０．５mg／kgのＣＣＫ拮抗剤を、一日１回又は数
回に分けて（b.i.d.) 経口的に（p.o.) 投与することが
できる。他の経路の投与もまた適当である。無痛覚、感
覚喪失又は痛覚の喪失を直接的に誘導するには、効果的
服用量の範囲は好ましくは約１００ng／kgから約１mg／
kgを腹腔内投与することである。経口投与及び他の経路
もまた使用することができる。

【００４２】本発明を以下の実施例により説明するが、
本発明を限定するものではない。

【００４３】実施例１１，５−ジヒドロ−２−メチル−７−フェニル−ａｓ−
トリアジノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピ
ン（２０，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ¹＝ CH₃，Ｒ²＝Ph，Ｒ³ ＝
Ｈ）本化合物を Moffet 等、 J. Heterocyclic Chem., １
４、１２３１−１２４４（１９７７）に従って製造す
る。

【００４４】実施例２２−メチル−５−オキシイミノ−７−フェニル−ａｓ−
トリアジノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピ
ン（３８，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｗ＝ CH₂，Ｙ＝Ｃ−CH
₃，Ｚ＝Ｎ）乾燥テトラヒドロフラン６００ml中ナトリウムtert−ブ
トキシドの溶液（２４．９ｇ、２２２mmol）に、窒素下
−２０℃で乾燥tert−ブチルアルコール２００mlを加え
る。その後、この溶液に添加ロートによりテトラヒドロ
フラン２６０ml中１，５−ジヒドロ−２−メチル−７−
フェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕
−ベンゾジアゼピン（２５ｇ）を加え、得られた溶液を
−２０℃で２時間攪拌し、亜硝酸イソアミル１７．４ml
（１３０mmol）で処理する。反応混合物を０℃で１５分
間温め、冷水６０mlおよび氷酢酸２０mlを加えて冷却し
た。全ての溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル
（６００ml）およびブライン（１００ml）に分配し、相
を分離し、有機抽出物を乾燥し（ Na₂SO₄）濃縮する。
得られた生成物をエーテルと共に摩砕し標記化合物を得
る。

【００４５】実施例３５（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，５−ジヒドロ−２−メチル
−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（３９，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ ²
＝Ph，Ｗ＝ CH₂，Ｙ＝Ｃ−CH₃，Ｚ＝Ｎ，ｎ＝０）２−メチル−５−オキシイミノ−７−フェニル−ａｓ−
トリアジノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピ
ン５ｇを含有するメタノール１５０mlの溶液をエタノー
ル（１０ｇ）中の活性ラネーニッケル触媒¹のスラリー
で処理する。得られた懸濁液を Parr 装置で６０psi 、
２３℃、３０時間水素添加し、触媒を濾過して除去し濾
液を濃縮して標記化合物を得る。¹ラネーニッケル触媒
は Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesi
s, Vol. I, John Wiley & Sons, Inc., New York １９
６７，Ｐ７２９に従って製造する。

【００４６】実施例４５（Ｒ，Ｓ）−（２（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−１，５−
ジヒドロ−２−メチル−７−フェニル−ａｓ−トリアジ
ノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン粗５（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，５−ジヒドロ−２−メチ
ル−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（１．３７ｇ）、Ｂoc−
Ｌ−フェニルアラニン（１．３７ｇ、５．１７mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）（０．７
０ｇ、５．１７mmol）および１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
（ＥＤＣ）（０．９９ｇ、５．１７mmol）をＤＭＦ（３
０ml）中で合わせ室温で攪拌し、混合物のpHをトリエチ
ルアミンで８．５に調節する。1/2 時間後、ＤＭＦを真
空中で除去し、残留物を酢酸エチルと１０％クエン酸
（１０ml）に分配する。層を分離し、有機層を炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾
固する。残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理し、
合わせた生成物の画分を真空中で蒸発乾固し、ジアステ
レオマーの混合物として標記化合物を得た。

【００４７】実施例５５（ＲおよびＳ）−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル
プロパノイルアミノ）−１，５−ジヒドロ−２−メチル
−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕−ベンゾジアゼピン５（Ｒ，Ｓ）−（２（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−１，５−
ジヒドロ−２−メチル−７−フェニル−ａｓ−トリアジ
ノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（１．
８ｇ）を EtOAc（２５ml）中に溶解し、０℃に冷却し、
溶液を HClで１０分かけて飽和する。さらに１０分間攪
拌した後、溶媒を真空中で除去した。残留物を H₂O中に
溶解し、飽和 Na₂CO₃水溶液で塩基性とし、 EtOAc（３
ｘ）で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、
Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空中でロート蒸発して泡
状物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
により、ジアステレオマーの 1/1の対を上部と下部の成
分に分離する。各々の成分を含む画分を濃縮して乾燥す
ると分離したジアステレオマーを得る。

【００４８】実施例６５（Ｒ）−および５（Ｓ）−アミノ−１，５−ジヒドロ
−２−メチル−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン５（Ｓ）−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパノ
イルアミノ）−１，５−ジヒドロ−２−メチル−７−フ
ェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−
ベンゾジアゼピン（１．１５ｇ）をCH₂Cl₂（２０ml）中
のフェニルイソシアネート（３９５mg、２．９３mmol）
で合わせ混合物を蒸気浴上で濃縮する。得られた油状物
をCH₂Cl₂（２０ml）で２回希釈し、蒸気浴上で２度再濃
縮する。油状物を真空中で蒸発し、生成物をＴＦＡ（１
５ml）で処理し、サーモスタットで５２℃に調温した油
浴中で１８分間温める。ＴＦＡを真空中で除去し、残留
物をCH₂Cl₂と Et₂O で２回処理する。生成物を各々の処
理の後、真空中で蒸発させ、得られた油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフ処理する。生成物の画分を真空中で蒸
発させ、残留物をCH₂Cl₂中に溶解し、５％ NaOH の少量
で洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、蒸発させ標記構
造の５（Ｓ）異性体を得る。５（Ｒ）−（２（Ｓ）−ア
ミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−１，５−ジ
ヒドロ−２−メチル−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピンを、適当
な出発物質から同じ操作により標記化合物の５（Ｒ）鏡
像異性体を製造する。

【００４９】実施例７５（Ｓ）−１，５−ジヒドロ−５−（２−インドールカ
ルボニルアミノ）−２−メチル−７−フェニル−ａｓ−
トリアジノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピ
ン（４３，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｒ³＝ＮＨＣＯ−２−
インドール，Ｗ＝CH₂，Ｙ＝Ｃ−CH₃，Ｚ＝Ｎ）５（Ｓ）−５−アミノ−１，５−ジヒドロ−２−メチル
−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（５９５mg）をCH₂Cl
₂（１５ml）中に溶解し、２−インドールカルボニルク
ロリド（４０３mg、２．２４mmol）、続いてトリエチル
アミン（２２７mg，２．２４mmol）で処理する。混合物
を３０分間室温で攪拌し、真空中で濃縮する。残留物を
シリカゲルクロマトグラフ処理し、合わせた生成物の画
分を真空中で蒸発乾固して標記化合物を得る。

【００５０】実施例８５（Ｒ）−１，５−ジヒドロ−５−（３−メトキシフェ
ニルアミノカルボニルアミノ）−２−メチル−７−フェ
ニル−ａｓ−トリアジノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベ
ンゾジアゼピン

【化４３】乾燥テトラヒドロフラン８ml中５（Ｒ）−アミノ−１，
５−ジヒドロ−２−メチル−７−フェニル−ａｓ−トリ
アジノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン８
５mgの溶液に、室温で３−メトキシフェニルイソシアネ
ート（４０μｌ、０．３１５mmol）を加える。攪拌を８
時間以上継続し、反応混合物を濾過し、集めた固形物を
熱メタノールで洗浄し、真空中で乾燥して標記生成物を
得る。

【００５１】実施例９３，５−ジヒドロ−３−メチル−７−フェニル−ａｓ−
トリアジノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピ
ン−２（１Ｈ）オン（１７，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ¹＝ CH₃，Ｒ
²＝フェニル，Ｒ³＝Ｈ）本化合物を Moffet 等、 J. Heterocyclic Chem., １
４、１２３１−１２４４（１９７７）の方法に従って製
造する。

【００５２】実施例１０３−メチル−５−オキシイミノ−７−フェニル−ａｓ−
トリアジノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピ
ン−２（１Ｈ）オン（３８，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｗ＝
CH₂，Ｙ＝Ｃ（＝０），Ｚ＝Ｎ−CH₃）本化合物を実施例２の方法に従って製造する。

【００５３】実施例１１５−アミノ−３，５−ジヒドロ−３−メチル−７−フェ
ニル−ａｓ−トリアジノ−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−
ベンゾジアゼピン−２−（１Ｈ）オン（３９，Ｘ ¹＝
Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｗ＝ CH₂，Ｙ＝Ｃ（＝０），Ｚ＝Ｎ−CH
₃，ｎ＝０）本化合物を実施例３の方法に従って製造し、実施例４〜
６の方法に従って分割する。

【００５４】実施例１２５（Ｓ）−５−（４−クロロフェニルカルボニルアミ
ノ）−３，５−ジヒドロ−３−メチル−７−フェニル−
ａｓ−トリアジノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジ
アゼピン−２（１Ｈ）オン（４３，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝P
h，

【化４４】本化合物を実施例７の方法により製造する。

【００５５】実施例１３５（Ｒ）−３，５−ジヒドロ−３−メチル−５−（３−
メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−７−フェニ
ル−ａｓ−トリアジノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−２（１Ｈ）オン（４２，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝
Ph，

【化４５】本化合物を実施例８の方法により製造する。

【００５６】実施例１４１−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔４，３−
ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−３−オン（５，Ｘ
¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｒ³＝Ｈ）本化合物を Kuwada 等、Ｄ．Ｏ．Ｓ．２２５１２９１
（１９７３年５月１０日）； Chem. Abstr.,７９、３２
１１７（１９７３）の方法により製造する。

【００５７】実施例１５１−メチル−５−オキシイミノ−７−フェニル−ピリミ
ド〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−３−
オン（３８，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｗ＝Ｃ− CH₃ ，Ｙ＝
ＣＨ，Ｚ＝Ｃ（＝０）本化合物を実施例２の方法により製造する。

【００５８】実施例１６５−アミノ−１−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミ
ド〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−３−
オン（３９，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｗ＝Ｃ− CH₃ ，Ｙ＝
ＣＨ，Ｚ＝Ｃ（＝０），ｎ＝０本化合物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜６
の方法により分割する。

【００５９】実施例１７５（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルアミノ）−
１−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド−〔４，３
−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−３−オン（４
３，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｒ³＝ＮＨＣＯ−２−インド
ール，Ｗ＝Ｃ− CH₃ ，Ｙ＝ＣＨ，Ｚ＝Ｃ（＝０）本化合物を実施例７の方法により製造する。

【００６０】実施例１８５（Ｒ）−５−（３−クロロフ
ェニルアミノカルボニルアミノ）−１−メチル− ７−フェニル−５Ｈ−ピリミド−〔４，３−ａ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン−３−オン（４２，Ｘ¹＝Ｈ，
Ｒ²＝Ph，Ｒ³＝ＮＨＣＯＮＨ

【化４６】

【００６１】実施例１９２−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔４，３−
ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１−オン（１１，
Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｒ³＝Ｈ）本化合物を Szmuszkovicz,Ｄ．Ｏ．Ｓ．２４００４４９
（１９７４年７月１８日）； Chem. Abstr.,８１、１０
５５９０１＋（１９７４）

【００６２】実施例２０２−メチル−５−オキシイミノ−７−フェニルピリミド
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１−オ
ン（３８，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｗ＝Ｃ（＝０），Ｙ＝
Ｃ− CH₃，Ｚ＝ＣＨ）本化合物を実施例２の方法により製造する。

【００６３】実施例２１５−アミノ−２−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミ
ド−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１
−オン（３９，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｗ＝Ｃ（＝０），
Ｙ＝Ｃ− CH₃，Ｚ＝ＣＨ，ｎ＝０）本化合物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜６
の方法により分割する。

【００６４】実施例２２５（Ｒ）−５−（３−メトキシフェニルアミノカルボニ
ルアミノ）−２−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミ
ド〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１−
オン（４２，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｒ³＝ＮＨＣＯＮＨ

【化４７】本化合物を実施例８の方法により製造する。

【００６５】実施例２３５（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルアミノ）−
２−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔４，３−
ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１−オン（４３，
Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｒ³＝ＮＨＣＯ−２−インドー
ル，Ｗ＝Ｃ（＝０），Ｙ＝Ｃ− CH₃，Ｚ＝ＣＨ）本化合物を実施例７の方法により製造する。

【００６６】実施例２４２−メチル−７−フェニル−ｓ−トリアジノ−〔４，３
−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１，３−ジオン
（１４，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ¹＝ CH₃，Ｒ²＝Ph，Ｒ³ ＝Ｈ）本化合物を Moffet および Rudzik, J. Med. Chem., １
６、１２５６（１９７３）の方法により製造する。

【００６７】実施例２５２−メチル−５−オキシイミノ−７−フェニル−ｓ−ト
リアジノ−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピ
ン−１，３−ジオン（３８，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｗ＝
Ｃ（＝０），Ｙ＝Ｎ−CH₃，Ｚ＝Ｃ（＝０）本化合物を実施例２の方法により製造する。

【００６８】実施例２６５−アミノ−２−メチル−７−フェニル−ｓ−トリアジ
ノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１，
３−ジオン（３９，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｗ＝Ｃ（＝
０），Ｙ＝Ｎ− CH₃，Ｚ＝Ｃ（＝０），ｎ＝０）本化合物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜６
の方法により分割する。

【００６９】実施例２７５（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルアミノ）−
２−メチル−７−フェニル−ｓ−トリアジノ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１，３−ジオン
（４３，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，Ｒ³＝ＮＨＣＯ−２−イ
ンドール，Ｗ＝Ｃ（＝０），Ｙ＝Ｎ− CH₃，Ｚ＝Ｃ（＝
０）本化合物を実施例７の方法により製造する。

【００７０】実施例２８５（Ｒ）−５−（３−メトキシフェニルアミノカルボニ
ルアミノ）−２−メチル−７−フェニル−ｓ−トリアジ
ノ−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−
１，３−ジオン（４２，Ｘ¹＝Ｈ，Ｒ²＝Ph，

【化４８】本化合物を実施例８の方法により製造する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＵ (72)発明者ベンイー．エヴァンスアメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニア，ランスデール，パーキオメンアヴェニュー 501 (72)発明者マークジー・ボックアメリカ合衆国，19440 ペンシルヴァニア，ハットフィールド，レオンドライヴ 1603

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式Ｉの化合物またはその医薬的に
許容しうる塩の治療的有効量および医薬的に許容しうる
キャリヤーを含有する恐怖症または不安症の治療に有用
な医薬組成物【化１】〔式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、シクロ−Ｃ
₃−Ｃ₇−アルキル、【化２】Ｒ²はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、モノまたはジ置換され
たか、または置換されていないフェニル（ここにおい
て、置換基は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ
₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、カルボキ
シル、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ニトロ、−
CH₃、【化３】およびヒドロキシルからなる群より独立的に選択される
か、２−，３−または４−ピリジル、または−(CH₂) _m
COOR⁶である）であり；Ｒ³は【化４】Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立的にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル
またはシクロ−Ｃ₃−Ｃ₇−アルキルであるか、または
結合して構造【化５】（ここにおいて、ｋは２乃至６である）のヘテロ環を形
成する；Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、シクロ−
Ｃ₃−Ｃ₇−アルキル、置換されていないか、またはモ
ノまたはジ置換されたフェニル（ここにおいて、置換基
は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコ
キシ、ニトロおよび CF₃からなる群より独立的に選択さ
れる）、または置換されていないか、またはモノまたは
ジ置換されたフェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル（ここに
おいて、置換基は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、および CF₃からなる群よ
り独立的に選択される）であり；Ｒ⁷は、α−またはβ
−ナフチル、置換されていないか、またはモノまたはジ
置換されたフェニル（ここにおいて、置換基は、ハロ、
−NO₂、−ＯＨ、−NR⁴R⁵、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、シ
アノ、フェニル、トリフルオロメチル、アセチルアミ
ノ、アセチルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、 SCF
₃、Ｃ≡ＣＨ、 CH₂SCF₃、Ｓ−フェニルおよびＣ₁−Ｃ
₄−アルコキシからなる群より選択される）、【化６】Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、シクロ−Ｃ₃−Ｃ
₇−アルキル、−(CH₂) _n−シクロ−Ｃ₃−Ｃ₇−アル
キル、【化７】Ｒ⁹ はＯＨ、 OR¹¹または NR⁴R⁵であり；Ｒ¹⁰はＨ、−
ＯＨ、または−CH₃であり；Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立的
にＣ₁−Ｃ₄−アルキルまたはシクロ−Ｃ₃−Ｃ₇−ア
ルキルであり；Ｒ¹⁴はＣ₁−Ｃ₄−アルキルまたはフェ
ニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルであり；Ｒ¹⁸は、Ｈ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキル、ホルミル、アセチル、プロピオニル
またはブチリルであり；ｍは１乃至４であり；ｎは０乃
至４であり；ｑは０乃至４であり；ｒは１または２であ
り；Ｘ¹は、Ｈ、−NO₂、 CF₃、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ
₄−アルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルコキシ、−(CH₂) _nCOOR⁶、−NR⁴R⁵、ま
たは【化８】Ｘ²およびＸ³は、独立的にＨ、−ＯＨ、−NO₂、ハ
ロ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシまたは【化９】Ｘ⁴はＳ、Ｏ、CH₂または NR⁸であり；Ｘ⁶はＯまたは
ＮＨであり；Ｘ⁸はＨまたはＣ₁−Ｃ₄−アルキルであ
り；Ｘ⁹ およびＸ⁹ _aは、独立的に NR¹⁸またはＯであ
り；Ｗは CR¹、 CHR¹⁰またはＣ＝０であり；Ｙは NR¹、
CR¹またはＣ＝０であり；ＺはＮ、 NR¹、 CR¹またはＣ
＝０であり；＝は飽和（一重結合）または不飽和（二重
結合）である〕。
【請求項２】Ｒ¹がＨまたはＣ₁−Ｃ₄−アルキルで
あり：Ｒ²が置換されていないか、またはモノまたはジ
置換されたフェニル（ここにおいて、置換基は、ハロ、
Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、ニト
ロおよび−CF₃からなる群より独立的に選択される）で
あり；Ｒ³が【化１０】Ｒ⁷が、α−またはβ−ナフチル、置換されていない
か、またはモノまたはジ置換されたフェニル（ここにお
いて、置換基は、ハロ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ル、トリフルオロメチルおよびＣ₁−Ｃ₄−アルコキシ
からなる群より独立的に選択される）、【化１１】Ｒ⁸がＨまたはＣ₁−Ｃ₄−アルキルであり；ｎが０乃
至２であり；ｑが０乃至２であり；ｒが１または２であ
り；Ｘ¹がＨ、−NO₂、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ハロま
たはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシであり；Ｘ²およびＸ
³が、独立的にＨ、−NO₂、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ルまたはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシであり；Ｘ⁴がＳ、
Ｏ、CH₂または NR⁸であり；Ｘ⁸がＨまたはＣ₁−Ｃ₄
−アルキルであり；Ｘ⁹ およびＸ⁹ _aが独立的にＮＨま
たはＯである；請求項１記載の化合物またはその医薬的
に許容しうる塩の治療的有効量および医薬的に許容しう
るキャリヤーを含有する恐怖症または不安症の治療に有
用な医薬組成物。
【請求項３】Ｒ¹がＨまたはメチルであり；Ｒ²がフ
ェニルまたはｏ−Ｆ−フェニルであり；【化１２】Ｘ¹がＨであり；Ｘ²がＨ、−NO₂、ハロ、メチルまた
はメトキシであり；Ｗが CH₂であり；Ｙが CR¹であり；
そしてＺがＮである；請求項１記載の化合物またはその
医薬的に許容しうる塩の治療的有効量および医薬的に許
容しうるキャリヤーを含有する恐怖症または不安症の治
療に有用な医薬組成物。
【請求項４】Ｒ¹がＨまたはメチルであり；Ｒ²がフ
ェニルまたはｏ−Ｆ−フェニルであり；【化１３】Ｘ¹がＨであり；Ｘ²がＨ、−NO₂、ハロ、メチルまた
はメトキシであり；Ｗが CH₂であり；ＹがＣ＝０であ
り；ＺがＮ−Ｒ¹である；請求項１記載の化合物または
その医薬的に許容しうる塩の治療的有効量および医薬的
に許容しうるキャリヤーを含有する恐怖症または不安症
の治療に有用な医薬組成物。
【請求項５】Ｒ¹がＨまたはメチルであり；Ｒ²がフ
ェニルまたはｏ−Ｆ−フェニルであり；【化１４】Ｘ¹がＨであり；Ｘ²がＨ、−NO₂、ハロ、メチルまた
はメトキシであり；Ｗが CR¹であり；ＹがＣＨであり；
ＺがＣ＝０である；請求項１記載の化合物またはその医
薬的に許容しうる塩の治療的有効量および医薬的に許容
しうるキャリヤーを含有する恐怖症または不安症の治療
に有用な医薬組成物。
【請求項６】Ｒ¹がＨまたは CH₃であり；Ｒ²がフェ
ニルまたはｏ−Ｆ−フェニルであり；【化１５】Ｘ²がＨ、−NO₂、ハロ、メチルまたはメトキシであ
り；ＷがＣ＝０であり；Ｙが CR¹であり；ＺがＣＨであ
る；請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しう
る塩の治療的有効量および医薬的に許容しうるキャリヤ
ーを含有する恐怖症または不安症の治療に有用な医薬組
成物。
【請求項７】Ｒ¹がＨまたは CH₃であり；Ｒ²がフェ
ニルまたはｏ−Ｆ−フェニルであり；【化１６】Ｘ¹がＨであり；Ｘ²がＨ、−NO₂、ハロ、メチルまた
はメトキシであり；ＷがＣ＝０であり；Ｙが NR¹であ
り；ＺがＣ＝０である；請求項１記載の化合物またはそ
の医薬的に許容しうる塩の治療的有効量および医薬的に
許容しうるキャリヤーを含有する恐怖症または不安症の
治療に有用な医薬組成物。
【請求項８】５（Ｓ）１，５−ジヒドロ−５−（２−
インドールカルボニルアミノ）−２−メチル−７−フェ
ニル−ａｓ−トリアジノ〔４，２−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン；５（Ｓ）−５−（４−クロロフェニルカ
ルボニルアミノ）−３，５−ジヒドロ−３−メチル−７
−フェニル−ａｓ−トリアジノ−〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）オン；５（Ｓ）−５
−（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メチル−
７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔４，３−ａ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン−３−オン；５（Ｓ）−５−
（２−インドールカルボニルアミノ）−２−メチル−７
−フェニル−５Ｈ−ピリミド−〔４，３−ａ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン−１−オン；または５（Ｓ）−
５−（２−インドールカルボニルアミノ）−２−メチル
−７−フェニル−ｓ−トリアジノ−〔４，３−ａ〕
〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１，３−ジオンである
請求項１記載の化合物の治療的有効量を含有する恐怖症
または不安症の治療に有用な医薬組成物。
【請求項９】５（Ｒ）１，５−ジヒドロ−５−（３−
メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２−メチ
ル−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン；５（Ｒ）３，５−ジヒド
ロ−３−メチル−５−（３−メチルフェニルアミノカル
ボニルアミノ）−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−２（１
Ｈ）オン；５（Ｒ）−５−（３−クロロフェニルアミノ
カルボニルアミノ）１−メチル−７−フェニル−５Ｈ−
ピリミド−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピ
ン−３−オン；５（Ｒ）−５−（３−メトキシフェニル
アミノカルボニルアミノ）−２−メチル−７−フェニル
−５Ｈ−ピリミド−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ベンゾ
ジアゼピン−１−オン；または５（Ｒ）−５−（３−メ
トキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２−メチル
−７−フェニル−ｓ−トリアジノ−〔４，３−ａ〕
〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１，３−ジオンである
請求項１記載の化合物の治療的有効量を含有する恐怖症
または不安症の治療に有用な医薬組成物。
【請求項１０】請求項１記載の化合物またはその医薬
的に許容されうる塩の治療的有効量および医薬的に許容
されうるキャリヤーを含有する、腫瘍疾患の治療、目の
瞳孔収縮の調節、痛みの治療もしくは無痛覚の誘起、ま
たは薬剤もしくはアルコールの長期にわたる治療もしく
は濫用により生じる禁断反応の治療に有用な医薬用組成
物。
【請求項１１】式Ｉの化合物の治療的有効量が、体重
の約０．００５mg／kg乃至約５０mg／kgである請求項１
記載の医薬組成物。
【請求項１２】式Ｉの化合物の治療的有効量が、体重
の約０．００５mg／kg乃至約５０mg／kgである請求項１
０記載の医薬組成物。
【請求項１３】請求項１記載の化合物の治療的有効量
を哺乳動物に投与することを包含する、恐怖症または不
安症の治療方法。
【請求項１４】請求項１記載の化合物の治療的有効量
を哺乳動物に投与することを包含する、腫瘍疾患の治
療、目の瞳孔収縮の調節、痛みの治療もしくは無痛覚の
誘起、または薬剤もしくはアルコールの長期にわたる治
療もしくは濫用により生じる禁断反応の治療方法。
【請求項１５】単一または分割投与される式Ｉの化合
物の治療的有効量が、体重の約０．００５mg／kg乃至約
５０mg／kgである請求項１３記載の方法。
【請求項１６】単一または分割投与される式Ｉの化合
物の治療的有効量が、体重の約０．００５mg／kg乃至約
５０mg／kgである請求項１４記載の方法。