JPH08508743A

JPH08508743A - Ｃｃｋおよび／またはガストリン拮抗作用を有する１，５−ベンゾジアゼピン誘導体

Info

Publication number: JPH08508743A
Application number: JP6522733A
Authority: JP
Inventors: フィンチ，ハリー; シャー，プリトム; アーサーカー，ロビン
Original assignee: グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド
Priority date: 1993-04-15
Filing date: 1994-04-13
Publication date: 1996-09-17
Also published as: OA10236A; FI954852A0; NZ265271A; AU6567594A; SK125495A3; CA2158972A1; NO954091D0; CZ267695A3; WO1994024151A1; NO954091L; AU688316B2; HUT74091A; HU9502977D0; CN1120845A; EP0694040A1; PL311083A1; FI954852A

Abstract

(57)【要約】下記の一般式（I）の化合物および生理学的に許容可能なその塩、それらの製造法、およびガストリンおよびＣＣＫの拮抗物質としての医薬での使用。（式中、基ＮＲ₁Ｒ₂は、１または２個のメチル基によって置換されていてもよい５〜７員の飽和複素環であり、Ｒ₃は、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、または場合によっては１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり、Ｒ₄は、フェニル、またはハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは（ＣＨ₂）_nＲ₅から選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり、ｎは０または１であり、Ｒ₅はＣ_1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＣＯ₂Ｒ₆、Ｓ（Ｏ）_pＣＨ₃、ＮＲ₇Ｒ₈、ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、ＳＯ₂ＮＲ₇ＣＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、テトラゾリル、カルボキサミドテトラゾリル、または３−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾリルであり、Ｒ₆は、水素、Ｃ_1〜4アルキルまたはベンジルであり、Ｒ₇は、水素またはＣ_1〜4アルキルであり、Ｒ₈は、水素、Ｃ_1〜4アルキル、ＳＯ₂ＣＨ₃、またはＳＯ₂ＣＦ₃であり、Ｘは、水素、Ｃ_1〜4アルキルまたはハロゲンであり、ｍは、０、１または２であり、ｐは、０、１または２である）

Description

【発明の詳細な説明】ＣＣＫおよび／またはガストリン拮抗作用を有する１，５−ベンゾジアゼピン誘導体本発明は、新規な１，５−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それらを含む医薬組成物、およびそれらの医薬への使用に関する。コレシストキニン（ＣＣＫ）およびガストリンは、消化器組織および中枢神経系に存在する構造的に関連性のあるペプチドである。コレシストキニンとしては、ＣＣＫ−３３、その元の単離形態での３３個のアミノ酸からなる神経ペプチド、そのカルボキシ末端のオクタペプチド、ＣＣＫ−８（これもまた天然に存在する神経ペプチド）、並びに３９−および１２−アミノ酸の形態が挙げられる。ガストリンは、３４−、１７−および１４−アミノ酸の形態で存在し、最小活性配列はＣ−末端テトラペプチドであるＴｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂（ＣＣＫ−４）であり、これはＣＣＫとガストリンの両方に存在する共通の構造要素である。ＣＣＫおよびガストリンは、消化器系ホルモンおよび神経および末梢系における神経伝達物質であり、身体中の各種の部位にある特定のレセプターに結合することによってそれぞれの生物学的役割を果たしている。ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂと呼ばれる少なくとも２種類の特殊なタイプのコレシストキニンレセプターが、末梢神経系および中枢神経系に見出だされている。ＣＣＫおよびガストリンレセプター拮抗物質は、動物、更に具体的にはヒトの消化器系および中枢神経系のＣＣＫに関連した疾患および／またはガストリンに関連した疾患を予防しおよび治療することが開示されている。米国特許第４，９８８，６９２号明細書には、コレシストキニン拮抗物質として３−アシルアミノ−１−アルキル−５−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体の群が記載されている。更に、この明細書には、これらの化合物がＣＣＫ −ＢレセプターよりもＣＣＫ−Ａレセプターに対して著しく大きな親和性を有することが教示されている。本発明者らは、ガストリンおよび／またはＣＣＫの強力かつ特異的な拮抗物質、特にＣＣＫ−Ｂレセプターにおけるガストリンおよび／またはＣＣＫの拮抗物質である３−ウレイド−１，５−ベンゾジアゼピン化合物の新規な群を見いだした。従って、本発明は、一般式（I）の化合物および生理学的に許容可能なその塩を提供する。（式中、基ＮＲ₁Ｒ₂は、１または２個のメチル基によって置換されていてもよい５〜７員の飽和複素環であり、Ｒ₃は、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、または場合によっては１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり、Ｒ₄は、フェニル、またはハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは（ＣＨ₂）_nＲ₅から選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり、ｎは０または１であり、Ｒ₅はＣ_1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＣＯ₂Ｒ₆、Ｓ（Ｏ）_pＣＨ₃、ＮＲ₇Ｒ₈、ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、ＳＯ₂ＮＲ₇ＣＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、テトラゾリル、カルボキサミドテトラゾリル、または３−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾリルであり、Ｒ₆は、水素、Ｃ_1〜4アルキルまたはベンジルであり、Ｒ₇は、水素またはＣ_1〜4アルキルであり、Ｒ₈は、水素、Ｃ_1〜4アルキル、ＳＯ₂ＣＨ₃、またはＳＯ₂ＣＦ₃であり、Ｘは、水素、Ｃ_1〜4アルキルまたはハロゲンであり、ｍは、０、１または２であり、ｐは、０、１または２である。）本発明の化合物は、少なくとも１個の不整炭素原子を有し、本発明の化合物は、鏡像異性体、およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含する。本発明で用いるアルキルという用語は、直鎖および分岐鎖状アルキル基を両方共指す。例えば、Ｃ_1〜6アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはヘキシルが挙げられる。ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を包含する。Ｒ₅がテトラゾリル、カルボキサミドテトラゾリル、または３−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾリル基である場合には、これらは炭素原子を介して分子の残りの部分に結合し、本発明はその全ての互変異性体およびそのＣ_1〜4 アルキル−Ｎ−置換誘導体を包含する。このような基の例としては、（１Ｈ）− テトラゾール−５−イル、カルボキサミド−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２ −メチルテトラゾール−５−イル、および（３−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール−５−イルが挙げられる。基ＮＲ₁Ｒ₂は、窒素を介して分子の残りに結合している。このような基の例としては、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ−、２，５−ジメチルピロリジノ、３，３−ジメチルピペリジノ、２，６−ジメチルピペリジノ、または４，４−ジメチルピペリジノが挙げられる。Ｒ₃が場合によってはハロゲンで置換されたフェニルであるときには、このような基の例としては、場合によってはフッ素で置換されたフェニル、例えば、フェニルまたは２−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルが挙げられる。Ｒ₃がＣ_3〜6シクロアルキルであるときには、このような基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが挙げられる。Ｒ₃がＣ_1〜6アルキルであるときには、その様な基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、３−メチルブチル、または３，３−ジメチルブチルが挙げられる。好適な基Ｒ₄の例としては、場合によってはハロゲン、例えばフッ素、で置換されたフェニル、アルキル、例えばメチル、アルコキシ、例えばメトキシ、ニトロ、シアノ、チオメチル、カルボキサミド、カルボキシル、ジメチルアミノ、シアノメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、カルボキシメチル、またはＮ−メタンスルホニルカルボキサミドが挙げられる。本発明による化合物の好ましいクラスは、基ＮＲ₁Ｒ₂がピロリジノ、ピペリジノ、３，３−ジメチルピペリジノ、４，４−ジメチルピペリジノ、２，６−ジメチルピペリジノ、または２，５−ジメチルピロリジノであるものである。このクラスでは、基ＮＲ₁Ｒ₂は、好都合にはピロリジノ、ピペリジノ、または３，３− ジメチルピペリジノである。基Ｘは、好都合にはハロゲン、例えば臭素、フッ素またはフッ素、更に具体的には水素である。式（I）の化合物の更に好ましいクラスは、Ｒ₃がフェニル、２−フルオロフェニル、またはシクロヘキシル、更に具体的には２−フルオロフェニルまたはシクロヘキシルであるものである。式（I）の化合物のもう一つの好ましいクラスは、Ｒ₄がフェニル、またはメチルで置換されたフェニル、例えば３−メチルフェニルまたは３，５−ジメチルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、フッ素で置換されたフェニル、例えば４ −フルオロフェニル、メトキシで置換されたフェニル、例えば３−メトキシフェニルまたは４−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−シアノメチルフェニル、３−カルボキサミドフェニル、３−カルボキシフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、または３−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イルフェニルであるものである。本発明による化合物の特に好ましい群は、ＮＲ₁Ｒ₂がピロリジノ、ピペリジノまたは３，３−ジメチルピペリジノであり、Ｒ₃が２−フルオロフェニルまたはシクロヘキシルであり、Ｘが水素原子であるものである。この群のうちで特に好ましい化合物としては、Ｒ₄がフェニル、４−フルオロフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−カルボキシフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、または３−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル−フェニルであるものが挙げられる。本発明の特に好ましい化合物は、１−［１−シクロヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル一エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−（４−フルオローフェニル）尿素、およびその鏡像異性体である。本発明の更に好ましい化合物としては、３−｛３−［１−シクロヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（２−オキソ−２− ピロリジン−１−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝−安息香酸、（３−｛３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−５−（２ −オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝−フェニル）−酢酸、３−｛３−［１−［２−（３，３−ジメチル−ピペリジノ−１−イル）−２−オキソ−エチル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝−安息香酸、およびその鏡像異性体が挙げられる。式（I）の化合物の生理学的に許容可能な塩としては、例えば薬学上許容可能な無機または有機酸から形成される通常の塩、並びに第四アンモニウム酸付加塩が挙げられる。好適な塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩な度が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自身では薬学上許容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学上許容可能な塩を得るための中間体として有用な塩の製造に用いることができる。以後、本発明による化合物の表示は、式（I）の化合物およびその薬学上許容可能な塩および溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、哺乳動物におけるガストリンおよび／またはＣＣＫの効果を調節する。特に本発明による化合物はガストリンおよび／またはＣＣＫの拮抗剤である。本発明の化合物は、例えばモルモットから単離した回腸の平滑筋−筋層間神経叢において、ＣＣＫ−Ａ拮抗物質の存在下でＣＣＫ−４の収縮作用を抑制する本発明の化合物の能力によって例示されるように、特にＣＣＫ−ＢレセプターにおけるＣＣＫの拮抗物質であることが示された。モルモットから単離された回腸の縦走筋−筋層間神経叢（Iongitudinal muscl e-myenteric plexus）の調製および使用は、K.H．Buchheitら、Nauyn-Schmeideb erg′s Arch．Pharmacol,，(1985)，329,p．36−41、およびV．L．Lucaitesら、 J．Pharmacol．Exp．Ther.，(1991)，256，695-703に記載されている。本発明の化合物は、ＣＣＫ−Ａレセプターに対してよりＣＣＫ−Ｂに対して大きな親和性も有することが示されている。これは、Formosら、J.Pharmacol．Exp ．Then.，261，1056-1063，1992によって記載されたＣＣＫレセプター結合分析法を用いて決定することができる。本発明の化合物は、J.J．ReevesおよびR．Stables、Br．j．Pharmac.，1985， 86，p．677‐684に記載されている操作を用いてラットから単離した胃粘膜からのペンタガストリンによって促進される酸の分泌を抑制する能力によって示されるように、ガストリンの拮抗物質であることも判った。本発明の化合物は、HedgesおよびParsons Journal of Physiology，1977，267 ，181-194に記載の方法を用いて意識的（conscrious）胃フィステルラットにおけるペンタガストリンによって刺激された酸の分泌を抑制することも示されている。従って、本発明の化合物は、ガストリンまたはＣＣＫの作用を調整することが治療上有益である哺乳動物、具体的にはヒト、における疾患の治療および／または予防に有用である。従って、本発明の化合物は、消化器疾患、具体的には胃の酸度を低下させることが有利である疾患の治療に有用である。このような疾患としては、胃潰瘍、逆流性食道炎、およびゾーリンジャーエリソン（Zollinger El lison）症候群が挙げられる。本発明の化合物は、また、刺激性の腸管症候群、過剰な膵液分泌、急性膵臓炎、運動障害、腔Ｇ細胞過形成、底粘膜過形成（fund ic mucosal hyrerplasia）、または消化器性新生物などの消化器障害の治療にも用いることができる。本発明の化合物は、ＣＣＫおよび／またはガストリンが関与する中枢神経障害の治療にも用いられる。例えば、不安障害（恐慌性障害、広場恐怖症、社会恐怖症、単純性恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害、および一般的不安障害など）、鬱病、晩発性口部ジスキネジー（tardivedyskine sia）、パーキンソン病、または精神病である。本発明の化合物は、乱用および停止薬物または物質に対する依存性、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、または食欲調整系の機能障害の治療、並びに下部食道、胃、腸、および結腸のある種の腫瘍の治療にも用いることができる。本発明の化合物は、直接的誘発される痛覚脱失、または麻薬または非麻薬によって媒介される痛覚脱失、並びに麻酔または痛みの感覚の喪失にも有用である。それ故、本発明は、治療、特にヒトの医薬、に用いられる式（I）の化合物または薬学上許容可能なその塩または溶媒和物を提供する。もう一つの態様によれば、本発明は、ガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の調製が治療上有効である症状を治療するための医薬を製造する目的での式（I ）の化合物または薬学上許容可能なその塩または溶媒和物の使用を提供する。本発明のもう一つの態様によれば、ヒトを含む哺乳動物の治療法、特にガストリンおよび／またはＣＣＫの効果を調整することが治療上有効である症状の治療において、式（I）の化合物または薬学上許容可能なその塩または溶媒和物の有効量を患者に投与することを特徴とする方法が提供される。本明細書において治療という表現は、確定された疾病または症候群の治療だけでなく予防にも及ぶことは、当業者であれば理解されるであろう。また、治療に用いることが必要な本発明の化合物の量は、治療を行う症状、患者の年齢および状態によって変わり、究極的には主治医または獣医の裁量に任されるということを理解されるであろう。しかしながら、一般的には、ヒト成人の治療に用いられる投与量は、典型的には１日当たり１〜２０００ｍｇの範囲にあり、例えば１０〜５００ｍｇ／日である。所望な投与量は、好都合には、一回投与量とし、または適当な間隔で投与する分割投与量、例えば１日当たり２、３、４回以上の分割投与量とすることができる。動物でＣＣＫの機能に拮抗する本発明の化合物は、食品添加物として用い、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ程度の１日投与量で動物における食物摂取を増加させることもできる。本発明の化合物は、治療に用いる目的で、化合物そのままとして投与することができるが、活性成分を薬学処方物として含むのが好ましい。従って、本発明は、式（I）の化合物または薬学上許容可能なその塩を、１種類以上の薬学上許容可能なそのための担体、および場合によっては他の治療および／または予防成分と共に含んでなる医薬組成物も提供する。この（１または２種類以上の）担体は、処方物の他の成分と適合性であるという意味において「許容可能」でなければならず、その賦形剤にとって有害ではないものでなければならない。本発明の組成物としては、経口、経頬（buccal）、非経口、移植または直腸投与用に具体的に処方した形態のものが挙げられる。経口投与が好ましい。経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム（acacia）、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、澱粉の粘滑薬、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、微晶質セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、またはソルビトール；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉またはグリコール酸澱粉；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法でコーティングすることができる。経口用の液体製剤は、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルなどの形態にすることができ、または乾燥生成物として提供し、使用前に水または他の適当なビヒクルで構成することもできる。このような液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノ−オレエートまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含することができる）、例えばアーモンド油、分留したヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；および防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはアスコルビン酸などの通常の添加剤を含むことができる。この組成物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような通常の座薬用基剤を含む座薬として処方することもできる。経頬投与には、組成物は通常の方法で処方した錠剤またはトローチの形態を採ることができる。本発明による組成物は、注射または連続輸液による非経口投与用に処方することができる。注射用処方物は、アンプルでの単位投与形で提供することができ、または防腐剤を添加した複数投与容器に入れて提供することができる。この組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジョンとしての形態を採ることができ、また懸濁剤、安定剤および／または分散助剤などの処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、粉末形態にして、使用前に、無菌の発熱性物質を含まない水などの適当なビヒクルで構成することができる。本発明による組成物は、デポ（depot）製剤として処方することもできる。このような長時間作用性処方物は（例えば、皮下または筋肉内への）移植により、または筋肉内注射によって投与することができる。例えば、本発明の化合物は、適当なポリマー性または疎水性材料（例えば、許容可能な油のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または貧溶性誘導体、例えば貧溶性塩として処方することができる。本発明による組成物は、活性成分０．１〜９９％を含むことができ、好都合には、錠剤には３０〜９５％、液体製剤には３〜５０％含むことができる。一般式（I）の化合物およびその塩は、以下において概略して記載する一般的方法によって製造することができる。下記の説明では、基Ｒ₁〜Ｒ₈およびＸは、特に断らない限り、式（I）の化合物で定義した通りである。第一の一般的方法Ａによれば、式（I）の化合物は、式（II）のアミン：（但し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘおよびｍは、式（I）で定義した通りの意味を有する）と、化合物：Ｒ₄Ｙ（但し、Ｒ₄Ｙは、下記式（III）のイソシアネート、下記式（IV）の塩化カルバモイル、下記式（V）のイミダゾリド、または下記式（VI）の場合によっては置換されたフェニルカルバメートであり、Ｒ_aは場合によってはフェノキシ基である）との反応によって製造することができる。反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、またはニトリル（例えば、アセトニトリル）またはそれらの混合物などの好適な溶媒の存在下にて、０°〜８０℃の範囲の温度で行うのが好都合である。式（III）のイソシアネートは、購入することができ、または塩化メチレンなどの適当な溶媒中でアミンＨ₂Ｎ−Ｒ₄とホスゲンまたはトリホスゲンとを反応させることによって製造することができる。式（IV）の塩化カルバモイルも、塩化メチレンなどの適当な溶媒中でアミンＨ₂ＮＲ₄をホスゲンまたはトリホスゲンと反応させることによって製造することができる。式（VI）のイミダゾリドは、０〜８０℃の範囲の温度（好都合には、室温）で、適当な溶媒（ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン）中で、Ｈ₂Ｎ−Ｒ₄をジイミダゾールカルボニルで処理することによって製造することができる。式（VI）の、場合によって置換されたフェニルカルバメートは、適当な溶媒（ジクロロメタン）中で、０〜５０ ℃の温度で塩基（ピリジン、トリエチルアミン）の存在下にて、アミンＨ₂Ｎ− Ｒ₄を適当なクロロホルメートＲ_aＣＯＣｌと反応させることによって製造される。もう一つの一般的方法Ｂによれば、式（I）の化合物は、式（VII）の中間体：（式中、Ｙは基−ＮＣＯ、−ＮＨＣＯＣｌまたはＮＨＣＯＲ_aであり、Ｒ_aは場合によっては置換されたフェノキシ基または１−イミダゾール基である）を、アミン（VIII）：Ｈ₂Ｎ−Ｒ₄ （VIII）と、場合によっては第三アミン（例えばトリエチルアミン）などの塩基の存在下にて、反応させることによって製造することができる。反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの適当な溶媒中で、場合によっては室温から溶媒の還流温度までの温度で行うのが好都合である。式（VII）の化合物は、アミン（II）からin situで製造するのが好都合である。Ｙが基ＮＨＣＯＲ_aであり、Ｒ_aが１−イミダゾール基である方法（B）の特定の態様では、イミダゾリド（VII）は、式（VIII）のアミンを、前記条件下にてカルボニルジイミダゾールの存在下にて式（II）の化合物：と混合することによって、in situで形成することができる。Ｙが基ＮＨＣＯＲ_aであり、Ｒ_aが場合によっては置換されたフェノキシ基である方法Ｂでは、第一アミン（VIII）との反応を第三アミン、例えばトリエチルアミン、のような塩基の存在下にて行うのが好ましい。Ｙがイソシアネート基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである方法Bについては、第一アミン（VII I）との反応は、ハロゲン化炭化水素のような非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、中で行うのが好ましい。イソシアネートは、第一アミン（VIII）の添加前に、in situで生成させるのが好都合である。Ｒ_aが場合によっては置換されたフェノキシ基である式（VII）の化合物は、第一アミン（II）から、ピリジンのような塩基の存在で、対応する場合によっては置換されたフェニルクロロホルメートとの反応によって製造することができる。反応は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中で０〜５０°の温度で行なうことができる。Ｒ_aが１−イミダゾール基である式（VII）の化合物は、式（II）の化合物を、カルボニルジイミダゾールと、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような適当な溶媒の存在下で、０°〜８０°の範囲の温度（好都合には室温）で、反応させることによって製造することができる。Ｙがイソシアネート基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは塩化カルバモイル−ＮＨＣＯＣｌである式（VII）の化合物は、第一アミン（II）から、塩化メチレンのような適当な溶媒中でホスゲン（ＣＯＣｌ₂）またはトリホスゲンと反応させることによって製造することができる。もう一つの一般的方法Ｃによれば、式（I）の化合物は、式（IX）の化合物：を、下記のハロゲン化物と反応させることによって製造することもできる。Ｒ₂Ｒ₁ＮＣＯＣＨ₂Ｚ（式中、Ｚは脱離基、例えば臭素、塩素またはヨウ素である）反応は、式（IX）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒中で、水素化ナトリウムのような強塩基で処理した後、アルキル化剤Ｒ₁Ｒ₂ＮＣＯＣＨ₂Ｚと反応させることによって行うのが好都合である。式（II）の化合物は、式（X）の化合物を還元することによって製造することができる。（式中、ＷはＣＨ−Ｎ₃またはＣ＝Ｎ−ＮＨＰｈである）ＷがＣＨ−Ｎ₃である式（X）の化合物は、炭素または炭酸カルシウムなどの担体上のパラジウム、または酸化白金（IV）のような適当な触媒の存在下で水素化を行うことによって、式（II）の化合物に還元することができる。反応は、アルカノール（例えば、エタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）または酢酸のような溶媒の存在下にて行うのが好都合である。ＷがＣ＝Ｎ−ＮＨＰｈである式（X）の化合物は、亜鉛および酢酸を用いて反応させることによって式（II）の化合物に還元することができる。この反応は、０〜５０°の範囲の温度で行なうことができる。ＷがＣＨＮ₃である式（X）の化合物は、ＷがＣＨ₂である式（X）の化合物から、水素化ナトリウムまたはカリウム第三−ブトキシドのような強塩基で処理した後、トリ−イソプロピルベンゼンスルホニルアジドで処理することによって製造することができる。反応は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような溶媒中で、−７８°〜２０°の範囲の温度で行うのが好都合である。ＷがＣ＝ＮＮＨＰｈである式（X）の化合物は、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、オルト−フェニレンジアミン（XI）を二酸クロリド（X11）と反応させることによって製造することができる。ＷがＣＨ₂である式（X）の化合物は、式（XI）の化合物を二酸クロリド（XIII ）と反応させることによって製造することができる。式（XI）の化合物は、既知化合物であるか、または類似の方法によって製造することができる。例えば、式（XI）の化合物は、アミン（XIV）のアルキル化によって製造することができる。例えば、アミン（XIV）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、場合によってはヨウ化ナトリウムの存在下にて、化合物Ｒ₁Ｒ₂ＮＣＯＣＨ₂Ｚ（式中、Ｚは塩素または臭素である）と反応させることができる。一般的に、式（III）、（IV）、（V）および（VI）の化合物は、既知化合物であるか、または既知化合物の製造に用いるのと同様な方法で製造することができる。もう一つの方法（D）によれば、式（I）の化合物は、下記式（XV）の化合物から、（式中、Ｒ_bは水素である）その活性化誘導体とアミンＲ₁Ｒ₂ＮＨとの反応によって製造することができる。反応は、ジクロロメタンのような溶媒中でジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールのようなジイミドの存在下で、またはジメトキシエタンのような溶媒中で２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの存在下で、酸を用いて行うのが好都合である。Ｒ_bが水素である式（XV）の化合物は、Ｒ_bがｔ−ブチル基である式（XV）の対応する化合物の加水分解によって、例えば、トリフルオロ酢酸と反応させることによって、製造することができる。Ｒ_bがｔ−ブチルである式（XV）の化合物は、式（IX）の対応する化合物をハロエステルＺ−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ_b（式中、Ｚは水素である）を用いてアルキル化することによって製造することができる。あるいは、Ｒ_bがｔ−ブチルである化合物（XV）は、適当なＮ−置換ベンゾジアゼピン誘導体から出発して、式（I）の化合物を製造する目的で前記した一般的方法ＡおよびＢを用いて製造することができる。もう一つの方法（E）によれば、式（I）の化合物は、通常の手法を用いて別の式（I）の化合物に転換することができる。Ｒ₄が、カルボキシルまたはカルボキシメチル基によって置換されたフェニル基である式（I）の化合物は、Ｒ₄がアルコキシカルボニルまたはアルコキシカルボニルメチル基によって置換されたフェニル基である式（I）の対応する化合物の加水分解によって製造することができる。式（IX）の化合物は、ジアミン（XIV）から製造することができ、第一アミノ基を対応するオルトフェニレンジアミン（XI）から式（I）の化合物を製造する目的で前記した一般的操作法を用いてそのｐ−メトキシベンジル誘導体として保護した後、通常の操作法を用いてN-保護基のｐ−メトキシベンジルを除去する。式（I）の化合物は少なくとも１個の不整炭素原子を含み、すなわち、置換尿素基が結合しているジアゼピン環の炭素原子を含む。式（I）の化合物の特異的な鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣのような通常の操作法を用いてラセミ化合物を分割することによって得ることができる。あるいは、所望な鏡像異性体は、アミン（II）から式（I）の化合物を製造する目的で前記の方法のいずれ化を用いて式（II）の対応する鏡像異性体アミンから製造することができる。アミン（II）の鏡像異性体は、Ｒ−カンファースルホン酸のような適当な光学活性酸を用いて、塩形成などの通常の操作法を用いてラセミアミン（II）から製造することができる。本発明を更に完全に理解するため、下記の実施例を例示のためにのみ示す。特に断らない限り、中間体および実施例では、融点（ｍｐ）は、Gallenkamp融点測定装置上で測定し、未補正である。全ての温度は、℃で表す。カラムクロマトグラフィは、シリカゲル上で行った。Ｔ．ｌ．ｃ．はシリカプレート上での薄層クロマトグラフィを指す。乾燥したとは、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した溶液を指す。下記の略号も、実施例で用いる。ＥＡ＝酢酸エチル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＥ＝ジエチルエーテル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＡｃＯＨ＝酢酸、ｅｅ＝鏡像異性体過剰、Ｒ_T＝保持時間。中間体１シクロヘキシル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン２−クロロニトロベンゼン（２０ｇ）、炭酸カリウム（３５ｇ）およびヨウ化銅（I）（１．２１ｇ）とシクロヘキシルアミン（４３．６ｍｌ）との混合物を、窒素雰囲気下にて１５０°で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、シリカに吸着させた。これを、溶離剤としてヘキサン−ＥＡ（９８：２）を用いてクロマトグラフィ処理を行い、標記化合物（２２．９４ｇ）を橙色固形生成物として得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（９８：２ヘキサン−ＥＡ）Ｒｆ０．３８。中間体２Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼン−１，２−ジアミン中間体１（１０ｇ）を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解したものを、１０％パラジウム／炭素（１ｇ）上で２３°および１気圧の圧力で４時間水素化した。触媒をハイフロによって濾去し、濾液を蒸発させると、橙色油状生成物として標記化合物（８．５ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（９：１ヘキサン−ＥＡ）Ｒｆ０．３６。中間体３２−（２−シクロヘキシルアミノ−フェニルアミノ）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン中間体２（８．５ｇ）、２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチルブロミド（９．４ｇ）および炭酸カリウム（１８．５ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中で混合したものを、窒素雰囲気下にて２３°で１８時間攪拌した。混合物を水（６００ｍｌ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（３×３００ｍｌ）。合わせた抽出物を水（３×３００ｍｌ）および飽和塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、蒸発させると、褐色油状生成物を得た。これを、溶離材としてヘキサン −ＥＡ（１：１）でクロマトグラフィ処理を行ったところ、クリーム状固形生成物として標記化合物（９．８ｇ）を得た。融点１０８〜１１０°。Ｔ．ｌ．ｃ．（１：１ヘキサン−ＥＡ）Ｒｆ０．４２。中間体４１−シクロヘキシル−５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル） −３−（フェニルーヒドラゾノ）−１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン中間体３（９．８ｇ）および２−（フェニルーヒドラゾノ）−プロパンジオイルジクロリド（８．３６ｇ）を乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解したものを、窒素雰囲気下にて−１０°に冷却した乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）に等しい速度で加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで温度上昇させ、３時間攪拌した。溶媒を留去すると、黄色のパリパリした（crunchy）起泡生成物として粗製の標記化合物（１９．５ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（ＤＥ）Ｒｆ０．２３。中間体５３−アミノ−１−シクロヘキシル−５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４− ジオン中間体４（１９ｇ）を氷酢酸（２００ｍｌ）に溶解したものを、亜鉛末を氷酢酸に攪拌懸濁した物に滴加した。混合物を２３°で１．５時間撹拌した後、亜鉛をハイフロによって濾去し、濾液を蒸発させると、赤色油状生成物を得た。これを、水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（７５ｍｌ）とに分配させた。水性部分をＮａ₂ＣＯ₃でｐＨ９に調整し、酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させたところ、褐色油状生成物を得て、これを溶離剤としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてクロマトグラフィ処理を行ったところ、桃色のパリパリした起泡生成物として標記化合物（７．４ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．２６。中間体６３−｛３−［１−シクロヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（２−オキソ−２− ピロリジン−１−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝−安息香酸ベンジルエステルトリエチルアミン（１０８μｌ）およびトリホスゲン（７７ｍｇ）を、窒素雰囲気下にて０°で３−アミン−安息香酸ベンジルエステル（１７７ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したものに、順次加えた。更にトリエチルアミン（１０８μｌ）を加え、攪拌を０°で３０分間継続した。中間体５（２５０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したものを添加し、攪拌を２３°で１８時間継続した。次いで、混合物を、２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配させた。乾燥した有機抽出物を蒸発させ、残渣を溶離剤としてＥＡ− ヘキサン（２：１）でクロマトグラフィ処理を行ったところ、淡黄色固形生成物として標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（２：１ＥＡ−ヘキサン）Ｒｆ０．１７。Ｉ．ｒ．（ＣＨＣｌ₃の溶液）３３８４，２９３９，１６９０，１６５８，１４２３ｃｍ^-1。中間体７３−ニトロ−安息香酸第三ブチルエステル３−ニトロ安息香酸（１．４ｇ）を乾燥トルイル酸（１０ｍｌ）に溶解したものを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−第三ブチルアセタール（１０ｍｌ）で処理した。混合物を還流下で１８時間加熱した後、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、８％重炭酸ナトリウム溶液、および飽和塩水で順次洗浄した。乾燥した有機相を蒸発させたところ、黄色油状生成物として標記化合物（１．０２ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（９７：３ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．６６。中間体８３−アミノ−安息香酸第三ブチルエステル中間体７（１g）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解したものを、触媒として１０％パラジウム／炭素（２００ｍｇ）の存在下にて２３°および１気圧の圧力で水素化した。２時間後に、混合物をハイフロを介して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９７：３）を用いてクロマトグラフィ処理すると、無色油状生成物として標記化合物（７２７ｍｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（９７：３ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．３５。中間体９（３−ニトロ−フェニル）−酢酸ベンジルエステル３−ニトロフェニル酢酸（５ｇ）、ベンジルアルコール（２．９ｍｌ）および４，４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中で混合したものを、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（７．４ｇ）で処理した。生成する黄色混合物を２３°で３日間撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残渣を、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配し、有機相を水（２×１００ｍｌ）および飽和塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥して、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン −ＥＡ（４：１）でクロマトグラフィ処理を行った後、再度溶離剤としてイソヘキサン−ＤＣＭ（１：１）でクロマトグラフィ処理を行い、淡黄色油状生成物として標記化合物（２．０５ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（４：１ヘキサン−ＥＡ）Ｒｆ０．３５。中間体１０（３−アミノ−フェニル）−酢酸ベンジルエステル中間体９（２．０５ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解したものを、触媒として５％白金／炭素（２００ｍｇ）の存在下にて、２３°および１気圧の圧力で水素化を行った。９０分後に、混合物をハイフロを介して濾過し、濾液を蒸発させたところ、淡黄色油状生成物として標記化合物（１．７７ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（ＤＣＭ）Ｒｆ０．３５。中間体１１（２−フルオロ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）アミン２−フルオロアニリン（５．０ｇ）、炭酸カリウム（２．５ｇ）およびヨウ化銅（I）（４１４ｍｇ）を２−フルオロニトロベンゼン（１６．９ｍｌ）中で混合したものを、窒素雰囲気下にて１８０°まで１８時間加熱した。冷却した混合物を水（３００ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した後、合わせた抽出物を飽和塩水で洗浄し、蒸発した。残渣の褐色油状生成物を、エタノール／水、次いでトルエンで共沸させた。残渣をヘキサン−ＤＥ（１００：０〜９５：５）でクロマトグラフィ処理を行ったところ、鮮明な橙色固形生成物として標記化合物（３．２５ｇ）を得た。融点５８〜９°。Ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５ヘキサン−ＤＥ）Ｒｆ０．４５。中間体１２Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン中間体１１（１５．６ｇ）を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解したものを、触媒として５％白金／炭素（２ｇ）の存在下にて、２３°および１気圧の圧力で水素化を行った。１時間後に、混合物をハイフロを介して濾過し、濾液を蒸発させて、黄色固形生成物として標記化合物（１３．４５ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（９：１ヘキサン−ＤＥ）Ｒｆ０．２５。中間体１３２−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニルアミノ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチルブロミド（１２．８ｇ）を乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解したものを、中間体１２（１３．４５ｇ）および炭酸カリウム（２７．５ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中で混合したものに、窒素雰囲気下にて２３°で滴加した。混合物を６０°で４時間撹拌した後、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２×２５０ｍｌ）および飽和塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン−ＤＥ（５０：５０〜０：１００）でクロマトグラフィ処理を行い、淡褐色固形生成物として標記化合物（１４．１２ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（ＤＥ）Ｒｆ０．５３。中間体１４１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（フェニルーヒドラゾノ）−１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン中間体１３（１４．１２ｇ）および２−（フェニルーヒドラゾノ）−プロパンジオイルジクロリド（１１．０４ｇ）をそれぞれ乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解したものを、窒素雰囲気下にて−１０°まで冷却した乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に、同時に等しい速度で滴加した。添加が完了した後、混合物を室温まで温度上昇させ、３．５時間攪拌した。溶媒を留去すると、黄色のパリパリした起泡生成物として粗製の標記化合物（２３ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（ＥＡ）Ｒｆ０．５。中間体１５３−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン中間体１４（２３ｇ）を氷酢酸（２００ｍｌ）溶解したものを、低温水槽で氷酢酸（１００ｍｌ）に亜鉛末（２２．２ｇ）の攪拌懸濁したものに滴加した。混合物を２３°で２．５時間撹拌した後、亜鉛をハイフロに手濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を水（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とに分配させ、水性部分を固形Ｎａ₂ＣＯ₃で塩基性にした。層を分離し、水相を更に酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機抽出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。残渣を初期溶離剤としてＥＡ−ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）を用いてクロマトグラフィ処理を行った後、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（８０：２０）でクロマトグラフィ処理を行なうと、淡黄褐色粉末として、標記化合物（１１．０７ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．２３。中間体１６（３−｛３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−５−（２ −オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド）−酢酸ベンジルエステル中間体１５（３ｇ）を乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解したものを、窒素雰囲気下にて、トルエン（６０ｍｌ）にホスゲンを攪拌溶解したものに滴加した。生成する混合物を２３°で４時間撹拌した後、窒素を混合物を介してアンモニア溶液中に１８時間通じた。次いで、混合物を蒸発させ、残渣を真空で６０° にて３時間乾燥したところ、中間体イソシアネート（３．３ｇ）を黄褐色固形生成物として得て、これを更に特性決定することなく使用した。このイソシアネート（４００ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解したものを、窒素雰囲気下にて２３°で、（３−アミノ−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（２４１ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に攪拌溶解したものに滴加した。６０分後、溶媒を真空にて留去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。固形生成物を濾別し、乾燥すると、灰白色固形生成物として標記化合物（２６３ｍｇ）を得た。融点１０４〜６°。Ｔ．ｌ．ｃ．（ＥＡ）Ｒｆ０．５４。中間体１７２−ブロモ−１−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）エタノン３，３−ジメチルピペリジン（１０ｇ）およびトリエチルアミン（１２．３ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中で混合物したものを、乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中にブロモアセチルブロミド（７．７ｍｌ）を溶解した氷冷溶液に滴加した。混合物を２３°で１８時間撹拌した後、再度０°まで冷却した。氷水（２００ｍｌ）を加え、層分離を行った。水層を更にジクロロメタン（２ ×２００ｍｌ）で抽出した後、合わせた抽出物を２ＮＨＣｌ（２００ｍｌ）および飽和塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させると、褐色油状生成物として標記化合物（１７．２８ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（ＤＥ）Ｒｆ０．４９。中間体１８１−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−［２−（２−フルオロ −フェニルアミノ）−フェニルアミノ］−エタノン中間体１２（３ｇ）および炭酸カリウム（６．１５ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で混合したものを、２−ブロモ−１−（３，３−ジメチル−ピペリジン− １−イル）−エタノン（３．５ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解したもので処理し、窒素雰囲気下にて２３°で３日間攪拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発させると、褐色油状生成物を得た。これを、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００：０〜９７：３）を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行ったところ、淡褐色起泡生成物として標記化合物（３．１７ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（ＤＣＭ）Ｒｆ０．２３。中間体１９１−［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−（２−フルオロ−フェニル）−３−（フェニル−ヒドラゾノ）−１，５ −ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン中間体１８（３．０８ｇ）および２−（フェニルーヒドラゾノ）−プロパンジオイルジクロリド（２．１２ｇ）をそれぞれ乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解したものを、窒素雰囲気下にて−１０°に冷却した乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に等しい速度で加えた。添加が完了した後、混合物の温度を室温まで上げ、２時間攪拌した。溶媒を留去すると、黄色のパリパリした起泡生成物として粗製の標記化合物（５．２５ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．６８。中間体２０３−アミノ−１−［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン中間体１９（５．１５ｇ）を氷酢酸（７５ｍｌ）に溶解したものを、低温水槽中で亜鉛末（４．４７ｇ）を氷酢酸に攪拌懸濁したものに滴加した。混合物を２３°で６時間撹拌した後、亜鉛をハイフロにて濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルに分配し、水性部分を固形のＮａ₂ＣＯ₃で塩基性にした。有機抽出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。残渣を、ＤCＭ−ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行い、淡褐色固形生成物として標記化合物（２．３８ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．１８。中間体２１３−｛３−［１−［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝−安息香酸第三ブチルエステル０°で窒素雰囲気下にて、３−アミノ−安息香酸第三ブチルエステル（４２３ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したものに、トリエチルアミン（０．３１ｍｌ）およびトリホスゲン（２１７ｍｇ）を、順次加えた。更に、トリエチルアミン（０．３１ｍｌ）を加え、攪拌を０°で３０分間継続した。中間体２０（８００ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したものを加え、攪拌を２３°で１８時間継続した。次いで、混合物をリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）とジクロロメタンとに分配した。合わせた有機抽出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９７：３）を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行なうと、単緑色固形生成物を得て、これをＤＥ−ヘキサン（１：１）で粉砕すると、白色固形生成物、融点１７０°として標記化合物（１．０７ｇ）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（９７：３ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．１５。実施例１１−［１−シクロヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）尿素２３°で窒素雰囲気下にて、中間体５（２ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解したものに、４−フルオロフェニルイソシアネート（６５０μｌ）を加えた。生成する混合物を１時間撹拌した後、シリカに吸着させ、ＥＡ−ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）を溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行い、白色固形生成物として標記化合物（１．９２ｇ）、融点１８１〜３°を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（ＥＡ）Ｒｆ０．４２。実施例１の化合物（１．７ｇ）を、キラルＨＰＬＣによってその２種類の鏡像異性体（異性体１および異性体２）に分離した。カラム：Chiralcel OD 25 cmｘ20mm id 溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＨ（７０：３０）流速：２０ｍｌ・分^-1 検出：ｕｖ＠２５４ｎｍ異性体１、（４５２ｍｇ）白色固形生成物−Ｒ_T８．６分、Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．＞９９．５％ｅｅＴ．ｌ．ｃ．（ＥＡ）Ｒｆ０．４２Ｉ．ｒ．（ＣＨＣｌ₃溶液）３６２２；３０９１；２９３８；２８９５；２４０３；１６５７；１５１５；１４２５；１１８９；１０４７；９２９ｃｍ^-1。異性体２、（４８８ｍｇ）白色固形生成物−Ｒ_T１５．１分、Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．９８．８％ｅｅＴ．ｌ．ｃ．（ＥＡ）Ｒｆ０．４２Ｉ．ｒ．（ＫＢｒディスク）３３６６；２９３５；１６９５；１６５７；１５５８；１５１０；１４２２；１２０６；８３３；７６３ｃｍ^-1。実施例２３−｛３−［１−シクロヘキシル−２，４−ジオキソ−５−［２−オキソ−２− ピロリジン−１−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝−安息香酸中間体６（２４８ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したものを、触媒としての１０パラジウム／炭素（２５ｍｇ）の存在下にて、２３°で１気圧の圧力で一晩水素化した。更に、触媒（２５ｍｇ）を加え、水素化を２時間継続した後、混合物をハイフロにて濾過し、濾液を蒸発させると、白色固形生成物として標記化合物（２１６ｍｇ）を得た。融点２７５〜６°。Ｔ．ｌ．ｃ．（１００：２ＥＡ−ＡｃＯＨ）Ｒｆ０．２５Ｉ．ｒ．（ＫＢｒディスク）３３６９；２９３５；１７００；１６５９；１５５７；１４９９，１４３１；１２３３；７６０ｃｍ^-1。実施例３（３−｛３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−５−（２ −オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝−フェニル）−酢酸中間体１６（１７７ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したものを、触媒としての１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）の存在下にて、２３°で１気圧の圧力で水素化した。９０分後に、混合物をハイフロで濾過し、濾液を蒸発させると、白色固形生成物として標記化合物（６７ｍｇ）、融点１９７〜９°を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（ＥＡ）Ｒｆ０．１７。Ｉ．ｒ．（ＫＢｒディスク）３３３１；１７０８；１６５１；１５６２；１４９９；１４５４；１４０３；１２３８；７６１ｃｍ^-1。実施例４３−｛３−［１−［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝−安息香酸中間体２１（４００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解したものを、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、窒素雰囲気下にて２３°で１時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離剤としてクロマトグラフィ処理を行なうと、白色固形生成物として標記化合物（３４４ｍｇ）、融点２２５°（分解）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．２６。上記の一般的操作法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤを用いて、下記の本発明の化合物も製造した。調剤実施例錠剤ａ．活性成分 50mg ラクトース無水物ＵＳＰ 163mg 微晶質セルロースＮＦ 69mg 予備ゼラチン化澱粉Ｐｈ．Ｅｕｒ． 15mg ステアリン酸マグネシウムＵＳＰ 3mg 圧縮重量 300mg 活性成分、微晶質セルロース、ラクトース、および予備ゼラチン化澱粉を５００ミクロンの篩で整粒し、適当なミキサーでブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンの篩で整粒し、活性な混合物とブレンドする。このブレンドを適当なパンチを用いて圧縮して、錠剤とする。ｂ．活性成分 50mg ラクトース一水和物ＵＳＰ 120mg 予備ゼラチン化澱粉Ｐｈ．Ｅｕｒ． 20mg ＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅＮＦ 8mg ステアリン酸マグネシウムＵＳＰ 2mg 圧縮重量 200mg 活性成分、ラクトース、および予備ゼラチン澱粉をブレンドし、水で造粒する。湿ったマスを乾燥して、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよびＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅを２５０ミクロンの篩で整粒し、顆粒とブレンドする。生成する混合物を、適当な錠剤パンチを用いて圧縮する。カプセルａ．活性成分 50mg 予備ゼラチン化澱粉Ｐｈ．Ｅｕｒ． 148mg ステアリン酸マグネシウムＵＳＰ 2mg 充填重量 200mg 活性成分および予備ゼラチン化澱粉を５００ミクロンのメッシュの篩で整粒し、ブレンドし、（２５０メッシュの篩で整粒した）ステアリン酸マグネシウムで滑らかにする。ブレンドを、適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填する。ｂ．活性成分 50mg ラクトース一水和物ＵＳＰ 223mg ポビドンＵＳＰ 12mg ＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅＮＦ 12mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 充填重量 300mg 活性成分およびラクトースをブレンドし、ポビドンの溶液で造粒する。湿ったマスを乾燥して、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムとＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅを２５０ミクロンの篩で整粒し、顆粒とブレンドする。生成するブレンドを、適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填する。ＣＣＫ−Ｂレセプター結合親和性ＣＣＫ−Ｂレセプター結合の検討を、側頭部脳皮質（temporal cortex）ｃＤＮＡライブラリーからクローニングしたヒトＣＣＫ−Ｂレセプターで安定にトランスフェクションしたＨｅＬａ細胞膜を用いて、検討した。ＣＣＫ−Ｂ結合親和性の測定トランスフェクションしたＨｅＬａ細胞膜を、各種濃度の試験化合物（１ｐＭ〜１μＭ）の存在下にて、３０ｐＭ［¹²⁵Ｉ］ＢＨ−ｓＣＣＫ−８と共にインキュベーションした。全ての実験は、２５０μｌのアッセイ容積で行った。Cell H arvester（Brandel M-24R型）を用いる迅速濾過によってGF／Cガラス繊維濾紙（ Whatman、英国）上に採取し、４℃に冷却したHEPES Wash緩衝液で３回洗浄した。個々のフィルターディスク上に捕獲された放射能を、ガンマーカウンター（Mi ni Gammaカウンター、ＬＫＢ、ワラック、フィンランド）を用いて７７％の計数効率で６０秒間計数した。試験化合物の非存在下で、コントロール実験も行った。データーの分析は、コンピューターを利用した非線形回帰によって行った（AL LFITプログラムDeLeanら、１９７８年）。試験化合物についてのＩＣ₅₀値を、Ch engとPrussofの式（Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／（１＋［Ｌ］／Ｋ_D））（ChengとPrussof、１９７３年）を用いてＫ_iに変換した。この試験で本発明の代表的な化合物を用いて得た結果を、下記に示し、ｐＫ_i値として表す。ＣＣＫ−Ａレセプター結合親和性ＣＣＫ−Ａレセプター結合は、ヒト胆嚢ＣＣＫ−ＡレセプターｃＤＮＡで一過的に（transiently）トランスフェクションしたＣＯＳ−Ｍ６細胞膜を用いて検討した。クローンは、SeedとAraffo，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，84，3365，1987の方法に基づいたジメチルアミノエチル−デキストラン法を用いて８０％集密度まで生長したＣＯＳ−Ｍ６細胞に一過的にトランスフェクションした。次に、必要なトランスフェクションした細胞膜を、通常の方法で単離した。本発明の化合物のＣＣＫ−Ａレセプターに対する親和性を、ＣＣＫ−Ｂレセプターについて前記した操作法を用いて測定したが、これらの実験では試験化合物は、１０ｐＭ〜１０μＭの範囲の濃度で試験した。ＣＣＫ−Ｂ結合の検討本発明の化合物は、治療上活性な投与量では本質的に毒性がない。従って、実施例１の化合物（異性体１）を、０．３および１ｍｇ／ｋｇの投与量でガストリンフィステル（gastrin fistula）ラットに静脈内投与したときには、望ましくない作用は見られず、これらの投与量では、胃酸の分泌が著しく抑制された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 38/00 ＡＥＤＡ６１Ｋ 37/02 ＡＤＵ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シャー，プリトムイギリス国ハートフォードシャー、ウェア、パーク、ロード（番地なし）グラクソ、リサーチ、エンド、ディベロップメント、リミテッド内 (72)発明者カー，ロビンアーサーイギリス国ハートフォードシャー、ウェア、パーク、ロード（番地なし）グラクソ、リサーチ、エンド、ディベロップメント、リミテッド内

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の一般式（I）の化合物および生理学的に許容可能なその塩。（式中、基ＮＲ₁Ｒ₂は、１または２個のメチル基によって置換されていてもよい５〜７員の飽和複素環であり、Ｒ₃は、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、または場合によっては１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり、Ｒ₄は、フェニル、またはハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは（ＣＨ₂）_nＲ₅から選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり、ｎは０または１であり、Ｒ₅はＣ_1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＣＯ₂Ｒ₆、Ｓ（Ｏ）_pＣＨ₃、ＮＲ₇Ｒ₈、ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、ＳＯ₂ＮＲ₇ＣＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、テトラゾリル、カルボキサミドテトラゾリル、または３−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾリルであり、Ｒ₆は、水素、Ｃ_1〜4アルキルまたはベンジルであり、Ｒ₇は、水素またはＣ_1〜4アルキルであり、Ｒ₈は、水素、Ｃ_1〜4アルキル、ＳＯ₂ＣＨ₃、またはＳＯ₂ＣＦ₃であり、Ｘは、水素、Ｃ_1〜4アルキルまたはハロゲンであり、ｍは、０、１または２であり、ｐは、０、１または２である。）２．ＮＲ₁Ｒ₂が、ピロリジノ、２，５−ジメチルピロリジノ、ピペリジノ、３，３−ジメチルピペリジノ、４，４−ジメチルピペリジノ、または２，６−ジメチルピペリジノである、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．ＮＲ₁Ｒ₂が、ピロリジノである、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。４．Ｒ₃が、フェニル、２−フルオロフェニルまたはシクロヘキシルである、請求の範囲第１〜３項のいずれか一項に記載の化合物。５．Ｒ₃が、シクロヘキシルである、請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の化合物。６．Ｒ₄が、フェニル、３−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−シアノメチルフェニル、３− カルボキサミドフェニル、３−カルボキシフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、または３−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イルフェニルである、請求の範囲第１〜５項のいずれか一項に記載の化合物。７．Ｒ₄が、フェニル、４−フルオロフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−カルボキシフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、または３−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル−フェニルである、請求の範囲第１〜６項のいずれか一項に記載の化合物。８．１−［１−シクロヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（２−オキソ−２ −ピロリジン−１−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）尿素、およびその鏡像異性体。９．３−｛３−［１−シクロヘキシル−２，４−ジオキソ−５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝−安息香酸、（３−｛３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−５−（２ −オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝−フェニル）−酢酸、３−｛３−［１−［２−（３，３−ジメチル−ピペリジノ−１−イル）−２−オキソ−エチル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝−安息香酸、およびその鏡像異性体から選択される化合物。１０．治療に用いるための請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の化合物。１１．ガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の調節が治療上有効である症状の治療を目的とする医薬の製造における、請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の化合物の使用。１２．請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の化合物を１種類以上の生理学的に許容可能な担体または賦形剤と混合して含む、医薬上の比較。１３．ガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の調節が治療上有効である症状についてのヒトを含む哺乳動物の治療法であって、請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、方法。１４．請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法において、（a）下記式（II）のアミン：（但し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘおよびｎは、式（I）で定義した通りの意味を有する）と、イソシアネート（III）、塩化カルバモイル（IV）、イミダゾリド（V）、またはフェニルカルバメート（VI）から選択される化合物Ｒ₄Ｙ（但し、Ｒ_aは場合によってはフェノキシ基であり、Ｒ₄は、式（II）で定義した通りである）とを反応させ、（b）下記式（VII）の化合物：（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘおよびｍは、式（I）で定義した通りであり、ＹはＮＣＯ、ＮＨＣＯＣｌまたはＮＨＣＯＲ_aから選択される基であり、Ｒ_aは場合によっては置換されたフェノキシまたはイミダゾール基である）と、アミン：Ｒ₄ＮＨ₂（VIII）（但し、Ｒ₄は、式（I）で定義した通りである）とを反応させ、（c）下記式（IX）の化合物：（式中、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘおよびｍは、式（I）で定義した通りである）と、化合物：Ｒ₂Ｒ₁ＮＣＯＣＨ₂Ｚ（但し、Ｚは脱離基である）とを反応させ、（d）式（XV）の化合物の活性化誘導体：（但し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘおよびｍは、式（I）で定義した通りであり、Ｒ_bは水素である）と、アミン：Ｒ₁Ｒ₂ＮＨとを反応させ、その後、必要であればまたは所望ならば、立体化学的異性体に分離する前または後に、式（I）の一つの化合物を式（I）のもう一つの化合物へ転換する。