JPH05246852A - トリアゾロベンゾジアゼピン類 - Google Patents

トリアゾロベンゾジアゼピン類

Info

Publication number
JPH05246852A
JPH05246852A JP4165277A JP16527792A JPH05246852A JP H05246852 A JPH05246852 A JP H05246852A JP 4165277 A JP4165277 A JP 4165277A JP 16527792 A JP16527792 A JP 16527792A JP H05246852 A JPH05246852 A JP H05246852A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
lower alkyl
halogen
independently
compound
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4165277A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger M Freidinger
エム.フレイディンガー ロジャー
Ben E Evans
イー.エヴァンス ベン
Mark G Bock
ジー.ボック マーク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JPH05246852A publication Critical patent/JPH05246852A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【構成】 下記式I 〔式中、RはH,OH、低級アルキルなど、R
H、低級アルキル、フェニルなど、Rは−(CH
,−(CHCH(OH)Rなど、R
ナフチル、フェニルなど、nは0〜4、R及びR10
はH,−OH又は−CH、R13はH、低級アルキ
ル、アシルなど、pは0又は1、XはH,−NO
CFなど、rは1又は2を示す〕のトリアゾロベンゾ
ジアゼピンを含有する医薬組成物。 【効果】 本組成物は、恐怖症や不安症の治療に有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本願は、メルク社の米国特許第46633
21号に関連している。コレシストキニン(CCK)
は、その最初に単離された形である33アミノ酸からな
る神経ペプチドである。マット(Mutt)及びジョル
ペス(Jorpes),Biochem.J.125
巻,678頁(1971)参照。また、循環においては
39、12、及び8アミノ酸形が生じる。カルボキシ末
端オクタペプチド(CCK)は最小の活性配列である。
ガストリンは循環において34、17、及び14アミノ
酸形において生じ、C−末端ペンタペプチドGly−T
rp−Met−Asp−Phe−NH2 の一致によって
CCKに関連する。ガストリン及びCCKは胃腸組織及
び中枢神経系の両方に存在する。V.マット,胃腸ホル
モン,G.B.J.グラス編集,Raven Pres
s,N.Y.,169頁、及びG.Nisson.同
書,127頁。
【0002】豚の腸からの33−アミノ酸ポリペプチ
ド、コレシストキニン(CCK−33)の単離〔V.Mutt
等の論文、"Structure of Porcine Cholecystokininpan
creoymin. 1.Cleavage with Thrombin and Trypsin"
European J. Biochem.6,156(1968)]に続いてこれが
末梢および中枢神経系の全体にわたり各種部位でさまざ
まの分子形態で現われることが発見された[L. Larsson
等の論文,"Localizationand Molecular Heterogeneity
of Cholecystokin in the Central and Peripheral N
ervous System", Brain Res.,165,201(1979)]。哺乳動
物の脳での支配的フラグメントはカルボキシ末端オクタ
ペプチド、H-Asp-Try(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-
NH2 (CCK-8s,CCK26-33)およびテトラペプチド、CCK
−4(CCK30-33) である。
【0003】このカルボキシ末端オクタペプチドはCC
Kの完全な生物学的輪郭を有しており[G.J. Dockray 等
の論文"Isolation,Structure and Biological Activity
ofTwo Cholecystokinin Octapeptides from Sheep Bra
in", Nature 274,711(1978)] 、そして神経伝達物質を
特徴づける多くの解剖学的、生化学的基準に合致する
[J.J. Vanderhaeghen 等の論文"J. Neuronal Cholecyst
okinin "Ann.N,Y.Acad.Sci.,448(1985)]。哺乳動物中枢
神経系にCCK−8sが高濃度で存在していることは特
異的高親和性膜結合CCK結合部位の発見によって補足
された[R.B. Innis 等の論文"Distinct Cholecystokini
n Receptors in Brain and Pancreas "Proc.Natl.Acad.
Sci.U.S.A.,77,6917(1980)] 。
【0004】CCKレセプターには1つ以上の形が存在
するであろうという推測の証明は最初にInnis とSnyder
によって1980年にもたらされた〔R.B. Innis等の論文"D
istinct Cholecystokinin Receptors in Brain and pan
creas "Proc. Natl. Acad.Sci U.S.A.,77,6917(1980)]
。現在、CCKレセプターは、CCKフラグメントお
よび類似体に対する親和性に基いて主に2つのサブタイ
プに分類されている[R.B.Innis等の論文"Distinct Chol
ecystokinin Receptors in Brain and Pancreas"Proc.
Natl.Acad.Sci.U.S.A.,77, 6917(1980)]。そのあとさら
に異種CCKレセプタータイプ間の識別を行なうための
薬剤の開発によってレセプターの帰属が一層確立される
こととなった[R.S.L. Chang 等の論文"Biochemical and
Pharmacological Characterization of an Extremely
Potent and Selective NonpeptideCholecystokinin Ant
agonist "Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A., 83, 4923(19
86)] 。
【0005】CCK−Aレセプターは以前は末梢CCK
レセプターとして知られていたものであり、すい臓、胆
嚢、結腸などの器官に存在する。これらはCCK−8s
に対して高い親和性を示しそして対応する脱硫酸塩フラ
グメントCCK−8d,CCK−4およびガストリンに
対する親和性は低い。最近のオートラジオグラフィー検
査の結果はCCK−Aレセプターが脳にも存在している
ことを示した[D.R.Hill 等の論文、"Autoradiographic
Localization and Biochemical Characterization of P
eripheral Type CCK Receptors in Rat CNS Using High
ly Selective Nonpeptide CCK Antagonists",J,Neurosc
i,,7,2967(1987) 。
【0006】脳に存在するCCKレセプターの大部分は
CCK−Bタイプである。これらレセプターは以前は中
枢レセプターと呼ばれていた。CCK−Bレセプターは
脳に広く分布しておりそしてCCK−8d,CCK−4
およびペンタガストリンに対して高い親和性を示す[D.
R. Hill等の論文"Autoradiographic Localization andB
iochemical Characterization of Peripheral Type CCK
Receptors in Rat CNS Using Highly Selective Nonpe
ptide CCK Antagonists" , J.Neurosci,7,2967(1987)]
【0007】上記したCCKレセプターのサブタイプに
加えてさらに第3のタイプがあり、これはCCK−Bレ
セプターサブタイプに近縁しているとみられる胃ガスト
リンレセプターである[M.C.Beinfeld の論文"Cholecyst
okinin in the Central Nervous System; a Minirevie
w" Neuropeptides, 3,4111(1983)]。このレセプターに
おける最少完全効力CCKアミノ酸配列はCCK−4で
ある[R.A.Gregoryの論文"A Review of some Recent Dev
elopment in the Chemistry of the Gastrins",Biorg.C
hem. 8,497(1979)]。
【0008】広範な生理学的応答がCCKに帰因すると
考えられている。CCKの生物学的役割を解明する研究
において、研究者は主にCCK−A拮抗体の蒐集に依存
してきた。そしてその蒐集は確実に増えそして非常に選
択性のある親和性の高い剤を含むほどに今や向上されて
いる[ B.E. Evansの論文 "Recent Developments inChol
ecystokinin Antagonist Research " Drugs Future, 1
4,971(1986)] 。研究手段としての価値に加えて、CC
Kアンタゴニストは相当な治療学的能力を保有している
[ B.J. Gertzの "Potential Clinical Applications, o
f a CCK Antagonist in Cholecystokinin Antagonists"
,米国ニューヨーク、Alan R.Liss, Inc. 社出版(1988
年)327 頁〕。
【0009】近年、CCKのアゴニストおよびアンタゴ
ニストに関する関心がこれらの化合物の臨床応用の可能
性によって刺激されている[M.A.Silverman等の論文" Ch
olecystokinin Receptor Antagonists , a Review " A
m.J. Gastroenterol 82, 703,(1986)] 。脳にCCKが
存在していることの発見ならびにそれらがドーパミン作
働機能変調に関して重要であること、飽満感におよぼす
作用、痛覚、不安、その他脳機能におけるその役割など
の発見[J. J. Vanderhaeghen等の論文 "J. Neuronal Ch
olecystokinin " Ann. N, Y. Acad. Sci.,448(1985) 参
照〕は当然のことながらCCK−B選択性剤の研究に拍
車をかけた。関連する生物学的に活性なフラグメント、
CCK−8sは半減期が1時間以下であるから[K.Desch
odt-Lanckman等の論文、" Degradation of Cholecystok
inin-like Peptides by a Crude Rat Brain Synaptosom
al Fraction: a Study by High Pressure Liquid Chrom
atography ",Reg. Pept.,2,15(1981) 参照〕、臨床使用
候補物質の開発においては、高い効力、選択性、長い生
体内寿命、経口による体内摂取可能性および血液−脳障
壁透過可能性の有無が判断基準となる。これらは薬とし
ての資格薄弱なペプチドにとっては厳しい前提条件であ
る[D.F.Veber等の論文”The Design of Metabolically-
stable Peptide Analogs”,Trends Neurosci.8,392(19
85) 〕。
【0010】それにもかかわらず、ペプチド構造を安定
化するという方策を用いることによって、高能力かつ選
択性のあるペプチド系CCK−B受容体リガンドの開発
が進められた[B.Charpentier等の論文、"Cyclic Cholec
ystokinin Analogues with High Selectivity for Cent
ral Receptors ", Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,
85,1968(1988)]。現在では酸素分解に対して抵抗性を有
することが証明されている類似体が入手可能である[B.C
harpentier等の論文、"Enzyme-resistant CCKAnalogs w
ith High Affinities for Central Receptors ",Peptid
es., 9,835(1988)]。好ましいレセプター結合プロフィ
ールを有しているけれども、このクラスの化合物は薬候
補物質に必要な前記した重要な条件を満足することはで
きない。このため、研究者は広い構造範囲と生理化学的
特性を提供する非ペプチド化合物の方に関心を転じた。
【0011】今回、本発明によって式Iの化合物を含有
する薬剤組成物が哺乳動物、特にヒトの恐怖症または不
安症の処置のために有効であることが見い出された。式
Iの化合物はさらに腫よう性疾患の処置、目の瞳孔収縮
の調節、痛みの処置または無痛覚の誘起、薬(麻薬)又
はアルコール長期治療または濫用により生じた禁断反応
の処置のためにも有用である。
【0012】本発明の製薬組成物は下記式Iの化合物又
はその製薬的に許容される塩、及び製薬的に許容される
担体を含む。
【化49】 式中、R1 はH、OH、低級アルキル、シクロ低級アル
キル、低級アルケニル、置換又は未置換フェニル(置換
基は1又は2個のハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、又はヒドロキシでありうる)、−(CH2m
45 、CX10 3 、又は−(CH2n COOR6
あり;R2 はH、低級アルキル、置換又は未置換フェニ
ル(置換基は1又は2個のハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、カル
ボキシ低級アルキル、ニトロ、−CF3 、−OC(O)
−R4 又はヒドロキシでありうる)、又は−(CH2
m COOR6 であり;R3
【化50】 であり;R4 とR5 は独立にH、低級アルキル、又はシ
クロ低級アルキルであるか、又は結合してヘテロ環
【化51】 (nは2乃至6である)を形成し;R6 はH、低級アル
キル、シクロ低級アルキル、置換又は未置換フェニル
(置換基は1又は2個のハロゲン、低級アルキル、低級
アルコキシ、ニトロ、又は−CF3 でありうる)、又は
置換又は未置換フェニル低級アルキル(置換基は1又は
2個のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、又は−CF3 でありうる);R7 とR7 aは独立にα
−又はβ−ナフチル、置換又は未置換フェニル(置換基
は1又は2個のハロゲン、−NO2 、−OH、−NR4
5 、低級アルキル、シアノ、フェニル、トリフルオロ
メチル、アセチルアミノ、アセチルオキシ、低級アルキ
ルチオ、SCF3 、−C≡CH、CH2 SCF3 、−O
CHF2 、SH、S−フェニル、PO3 H、又は低級ア
ルコキシでありうる)、
【化52】 (ただし、R7 又はR7 a
【化53】 である時、qは−(CHn NH(CH2q7
中で0又は1でなく、そしてqは
【化54】 中で0ではない)であり;R8 はH、低級アルキル、シ
クロ低級アルキル、−(CH2m CONH2 、−(C
2m COOR6 、−(CH2n −シクロ低級アル
キル、−(CH2m NR45
【化55】 であり;R9 とR10は独立にH、−OH、又は−CH3
であり;R11とR12は独立に低級アルキル、又はシクロ
低級アルキルであり;R13はH、低級アルキル、アシ
ル、O、又はシクロ低級アルキルであり;R14は低級ア
ルキル、又はフェニル低級アルキルであり;R18はH、
低級アルキル、又はアシルであり;mは1乃至4であ
り;nは0乃至4であり;pはその隣接する
【化56】 が不飽和である時0であり、そしてその隣接する
【化57】 が飽和である時1(ただし、R13が0である時、p=1
そして
【化58】 は不飽和である)であり;qは0乃至4であり;rは1
又は2であり;X1 はH、−NO2 、CF3 、CN、O
H、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級
アルコキシ、−(CH2n COOR6 、−NR4
5 、又はOC(O)−R4 であり;X2 とX3 は独立に
H、−OH、−NO2 、ハロゲン、低級アルキルチオ、
低級アルキル、低級アルコキシ、又はOC(O)−R4
であり;X4 はS、O、CH2 、又はNR8 であり;X
5 はH、CF3 、CN、−COOR6 、−NO2 、又は
ハロゲンであり;X6 はO、又はNHであり;X8
H、又は低級アルキルであり;X9 とX9 aは独立にNR
18、Oであり;X10はF、Cl、Brであり;
【化59】 は飽和又は不飽和結合である。
【0013】ここに使用される各記号及び表現(即ち、
m、n、p、低級アルキル等)の定義は、それが構造式
中で一回以上現われる時、同じ構造式中のどこでもその
定義に関してそれぞれ独立の意味を持つものとする。こ
の様に、環部分
【化60】 は、それぞれのpが独立に1又は0であるから、R13
0でない時、下記の3構造を表わす。
【化61】
【0014】ここに使用されるハロゲンはF、Cl、B
r、又はIであり、低級アルキルは1乃至4個の炭素原
子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキルであり、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、及びt−ブチルを含む。低級アルコキシ及び低級ア
ルキルチオ中のアルキル部分は先に定義した低級アルキ
ルであり、シクロ低級アルキルは3乃至5個の炭素原子
を持つシクロアルキルであり、低級アルケニルは1乃至
5個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖のアルケニルであ
り、そしてアシルはホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、又はブチリルである。低級アルキルまたは1乃至5
個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖のアルキルでもあ
る。
【0015】式Iの化合物の薬物学的に許容される塩の
例は常用の塩、たとえば非毒性無機酸または有機酸から
生成される式Iの化合物の非毒性塩または第四アンモニ
ウム塩である。常用の非毒性塩の例を示せば、塩化水素
酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
などの無機酸から得られた塩ならびに酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニール
酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスル
ホン酸、p−アミノ安息香酸、p−アセトアミド安息香
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ
酸、イセチオン酸などの有機酸から得られた塩である。
【0016】本発明による薬物学的に許容される塩は塩
基性または酸性部分を含有する式Iの化合物から常用の
化学的方法によって製造することができる。一般的には
これらの塩は適当な溶剤または溶剤混合物中で当該遊離
塩基または酸を化学当量または過剰量の所望の塩形成無
機または有機酸または塩基と反応させることによって製
造される。
【0017】式Iの化合物の薬物学的に許容される塩
は、また、式Iの酸を適当量の塩基で処理するなどの常
用法で容易に製造することができる。塩基の例としては
つぎのものが考慮される。ナトリウム、カリウム、リチ
ウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物;アミンたとえばジベンジルエチレ
ンジアミン、トリメチルアミン、ピペラジン、ピロリジ
ン、ベンジルアミンのごとき有機塩基;テトラメチルア
ンモニウム水酸化物のごとき第四アンモニウム水酸化
物。
【0018】式Iの化合物の製造方法も本発明に包含さ
れる。
【0019】式Iの化合物は神経学的および精神医学的
失調を含む中枢神経系疾患の処置または予防のために使
用することができる。中枢神経系疾患の例としては不安
症および恐怖症があげられる。中枢神経系疾患のその他
の例をあげれば恐怖症候群、予期不安症、恐怖症的不安
症、恐怖不安症、慢性的不安症、内因性不安症などであ
る。
【0020】式Iの化合物はさらに腫よう学的疾患の処
置のためにも有効である。腫よう学的疾患の例をあげれ
ば小細胞腺ガンおよび中枢神経系グリア細胞およびニュ
ーロン細胞の一次腫ようである。非限定的にかかる腺ガ
ンおよび腫ようの例をあげれば下部食道、胃、消化管、
結腸、肺(小細胞肺ガンを含む)腫ようである。
【0021】式Iの化合物はさらに目の瞳孔収縮の調節
のためにも使用することができる。したがって、本化合
物は眼検査および眼手術の間瞳孔縮小を防止するために
治療学的目的で使用することができる。また、本化合物
は虹彩炎、目のぶどう膜炎および外傷に関連して起こる
瞳孔縮小を防止するために使用することもできる。
【0022】式Iの化合物はさらに麻酔によって媒介さ
れたまたは非麻酔媒介の無痛覚状態を誘起するためまた
は麻酔あるいは痛感覚喪失のために直接使用することも
できる。
【0023】式Iの化合物はさらに慢性的処置または薬
の濫用またはアルコールにより生じた禁断反応の処置の
ためにも有用である。禁断症状をもたらす薬の例を非限
定的に示せばコカイン、アルコールまたはニコチンであ
る。
【0024】式Iの化合物は単独であるいは、好ましく
は、標準的薬剤の慣用に従って、単独で、好ましくは薬
物学的に許容されるキャリヤまたは稀釈剤と組合せてヒ
トに投与することができる。本化合物は経口的または非
経口的に投与することができる。非経口的投与には静脈
内、筋肉内、腹腔内、皮下に、あるいは局所的に投与が
ある。
【0025】本発明によるCCK又はガストリンのアン
タゴニストを経口的に使用するためには、選択された化
合物を、たとえば、錠剤またはカプセルの形で、あるい
はまた水性溶液または懸濁物の形で投与することができ
る。経口用錠剤の場合は常用のキャリヤ、たとえば、ラ
クトースやコーンスターチ、および潤滑剤たとえばステ
アリン酸マグネシウムが通常添加される。カプセルの形
で経口投与する場合は、ラクトースや乾燥コーンスター
チなどの稀釈剤が使用できる。経口用懸濁物が必要な場
合は活性成分を乳化剤および沈殿防止剤と組合わせれば
よい。所望の場合は適当な甘味剤および/または芳香剤
をさらに添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下
または静脈内に投与する場合は、通常活性成分の無菌蒸
留水溶液をつくりそして溶液のpH値を適当に調整しそし
て緩衝させる。静脈内投与の場合は、溶液の全濃度を製
剤が等張液となるように調節しなければならない。
【0026】式Iの化合物がCCKまたはガストリンの
アンタゴニストとしてヒトに使用される場合は、医師の
処方によって1日の投与量が決定される。この投与量は
一般に個々の患者の年令、体重、反応ならびに患者の症
状の重さによって変る。しかしながら多くの場合には1
日の有効投与量は体重1kgあたり約0.005乃至約5
0mgの範囲である。好ましくは約0.05mg/kg乃至5
0mg/kg、最も好ましくは0.5mg/kg乃至20mg/kg
を1日一回または数回に分けて投与する。
【0027】しかしながら、ケースによっては上記した
限度範囲外の投与レベルを使用することが必要なことも
あろう。たとえば、およそ1ng/kgていどの低レベル、
あるいは約0.005μg /kg乃至0.05μg /kg、
あるいは約100ng/kg乃至100μg /kgの低レベル
投与がありうる。
【0028】恐怖徴候群、恐怖症、不安症などの有効処
置の場合は、好ましくはCCKアンタゴニスト約0.0
5mg/kg乃至0.5mg/kgを経口(p.o.)で1日一
回または数回に分けて(b.i.d.)投与する。他の
投与経路も適当である。
【0029】無痛覚、麻酔または痛みの感覚の喪失を直
接に誘起するためには、腹腔内へ有効投与量範囲として
約100ng/kg乃至1mg/kgを投与するのが好ましい。
別の投与経路として経口その他を使用することもでき
る。
【0030】式Iの化合物は以下の図式にしたがって調
製される。反応図式I
【化62】
【化63】
【化64】 (R13がアルキル又は置換されたアルキルでXはハロゲ
ンである。R13がアシルでXはハロゲン、Oである。)反応図式II
【化65】 (R7 の付加原子がCであるならnは少なくとも1であ
る。それ以外はnは少なくとも2である。) *(R7 の付加原子がC以外のときを除く。)
【化66】 *(R7 の付加原子がC以外のときを除く。)反応図式III
【化67】 或は(若し過酸化物が存在するなら)
【化68】 (R に近接する原子がC以外の場合を除く。)反応図式IV
【化69】
【化70】 反応図式V
【化71】 反応図式Va
【化72】
【0031】反応図式Iによれば、式IIのべンゾジア
ゼピノンは有機溶媒中でラウェソン試薬(Lawesson's re
agent)
【化73】 と反応し、不活性ガス雰囲気下で加熱還溜される。冷却
後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって
分離し、ベンゾジアゼピンチオン(III) を生成する。
【0032】トリアゾベンゾジアゼピン(VI) は、 1)III をヒドラジンと反応させベンゾジアゼピンヒド
ラゾン(V)を生成させ、それから酸性pHでトリアルキ
ルオルトエステルと合わせる。または 2)加熱有機溶媒中アシルヒドラジドとIII 反応させ、
アシルアミドラゾンIVを生成させ、それから加熱してVI
を生成させる。 によってIII からつくられる。化合物Vはまたカルボニ
ルジイミダゾールで処理してXXVIIIに転換される。
【0033】VIを酢酸中10℃で攪拌し、ナトリウムシ
アノボロハイドライドで処理する。混合物を5乃至60
分、好ましくは5分攪拌し、反応を薄層クロマトグラフ
ィー(tlc)でモニターする。混合物を冷水で希釈
し、塩基性にし有機溶媒で抽出する。有機層を合わせ、
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、
真空で蒸発乾固させる。残渣をシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィー若しくは再結晶で精製し、5,6−
ジクロロ−ベンゾジアゼピンVII を得る。
【0034】塩化メチレン中の化合物VII を過剰のアシ
ルハライド又はアンハイドライド、例えばベンゾイルク
ロライド又は無水酢酸或はアルキルハライド例えばヨウ
化メチル又は臭化エチルで処理する。そして室温で攪拌
する。アシルハライド又はアンハイドライドとともに、
4−ジメチルアミノピリジン又はトリエチルアミンのよ
うな塩基を触媒として加える。反応完了後(1−92時
間)、混合物を水で希釈し分離する。有機層を水で洗浄
し、硫酸カルシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残
渣を再結晶又はシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、5−アルキル及び5−アシル−5,6−ジ
ヒドロ−4H−s−トリアゾロ〔4,3−a〕−1,4
−ベンゾジアゼピンVIIIを得る。
【0035】或は、IVをグリニャール試薬で処理し、ア
ミンIXを得、それから同様にVII へと処理してN−アル
キル又はN−アシル類似体Xを得る。
【0036】今、反応図式IIによると、リチウムジイソ
プロピルアミド(LDA)又はナトリウムtert−ブ
トキサイドを用いてJ.Org.Chem.,46,3945(19
81)の方法によりアニオンXII をXIからつくる。
【0037】XII はさまざまに処理することができる。
例えば、ヒドロキシアルキル誘導体XIIIを、XII の溶液
にアルデヒドを加えることによって発生させる。エポキ
サイドによるXII の処理でヒドロキシエチル誘導体XIV
を得る。アルキルハライドによりXII を処理することに
よって、アルキル誘導体XVが生成される。最後に、ケト
ンによるXII の処理からヒドロキシアルキル化合物XVI
が誘導される。
【0038】XVを得るための別法としてはXIをアルキル
ハライドと1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウン
デク−7−エン(DBU)などのような強塩基で処理し
加熱するものがある。
【0039】これらの方法はまたXVIIb に類似している
XIII-XVIの異性体をも生成する(反応図式III)。尚、過
酸化物の存在中、該異性体の類似体及びヒドロキシ誘導
体XVIIIa及びXVIIIbが生成される。
【0040】反応図式III は式IのR3 がケトである化
合物の生成を記述している。これらはアニオンXII を酸
ハライド又は酸無水物で処理することで生成される。こ
の反応は異性体XVIIa とXVIIb の両方を生成する。反応
が過酸化物の存在下で行なわれるときは、ヒドロキシ化
合物XVIIIaとXVIIIbが生成される。
【0041】反応図式IVはR3 がアミノ又はアミノメチ
ルで置換された式Iの化合物の形成を記述している。
【0042】トリアゾロベンゾジアゼピンXIX は既知で
あるか又は既知の化合物から容易に導かれる。先の化合
物はまたXII のニトロ化続いてのラネーニッケル及び水
素による還元オキシムXXXIの還元によって得てもよい。
【0043】XIX がアルキルハライドによって処理され
るとき、N−アルキル誘導体XXが生成される。
【0044】XIX がa−ハロ酸、エステル、アミドなど
のアルファ−ハロカルボン酸誘導体によって処理される
とき、それは対応するα−アミノ化合物XXI を得る。
【0045】酸ハライド又は酸無水物でのXIX の処理は
N−アシル誘導体XXIIを生ずる。
【0046】化合物XIX はまたN−保護されたα−アミ
ノ酸及びDCCやDPPA(ジフェニルホスフォリルア
ジド)などのようなカップリング試薬で処理し得、構造
XXIII のアミドを与える。
【0047】イソシアネートによる化合物XIX の処理は
ウレアXXXII を与える。
【0048】今、反応図式V/Vaによれば、4−ヒドロ
キシ−トリアゾロベンゾロジアゼピン(XXVIII) チオニ
ルクロライドで処理され、4−クロロ−トリアゾベンゾ
ジアゼピンXXIVが得られる。該クロライド過剰量のエチ
レン又はプロピレンジアミンで処理され、置換されたジ
アミンXXV を得る。XXV はアルキルハライドで処理する
ことができ、アルキル誘導体XXVIを得る。XXVIはまた、
モノアルキルエチレン又はプロピレンジアミンによるXX
IVの処理によりXXIVから直接に誘導されることができ
る。ヒドロキシ化合物(XXVIII) はまたアシル化または
アルキル化されてよく、それぞれXXVIII及びXXX を与え
る。
【0049】アシルハライドまたは酸無水物によるXXIV
の処理はN−アシルジアミンXXVIIを生成する。これは
モノアシルエチレン又はプロピレンジアミンによるXXIV
の処理によってXXIVから直接に生成されることもでき
る。
【0050】出発物質が光学活性である場合、C4 にお
けるキラリティは合成によって制御される。ラセミ体の
出発物質が用いられる場合、ラセミ体の生成物が得られ
る。分割によってエナンチオマーが分離されてよい。
【0051】式Iの化合物の試験管内活性 式Iの化合物の生物学的活性が下記の検定法を使用して
評価された。 (1)125 I−CCKレセプター結合アッセイおよび試
験管内単離組織標本 (2)125 I−ガストリンおよび3 H−ペンタガストリ
ン結合アッセイ。
【0052】試料と方法 CCKレセプター結合(すい臓) Sankara 等によって記載された方法(〔J.Biol.Chem.
254,9349−9351(1979)〕に従って
125 I Bolton Hunter試薬(2000Ci/ミリモル)で
CCK−33に放射線ラベルをつけた。レセプター結合
は付加的に2つのプロテアーゼ阻害剤を添加するという
わずかな変更を加えてInnis とSnyderの方法〔Proc.Nat
l.Acad.Sci. 77;6917−6921(198
0)〕に従って実施された。付加されたプロテアーゼ阻
害剤はフェニルメタンスルホニルフルオライドとo−フ
ェナントロリンであり、この2つの化合物は125 I−C
CKレセプター結合アッセイには全く影響をおよぼさな
いものである。
【0053】オスのSprague-Dawleyラット(200乃至
350g)の複数を首を切って殺した。すい臓の全部を
脂肪組織を除いて切出しそしてBrinkmann Polytron PT
10で氷冷50ミリモルトリスHCl(25℃でpH7.
7)の20容量部に入れて均質化した。この均質懸濁物
を48000gで10分間遠心分離した。得られたペレ
ットを再度トリス緩衝液に懸濁し、上記と同様遠心分離
しそして結合アッセイ緩衝液(50ミリモルのトリスH
Cl,pH7.7,温度25℃、5ミリモルのジチオトレ
イトール、0.1ミリモルのバシトラシン、1.2ミリ
モルのフェニルメタンスルホニルフルオライドおよび
0.5ミリモルのo−フェナントロリン)に入れた。結
合アッセイのため、複数のマイクロフュージ管(microf
uge tube) の450μlの膜懸濁物の中に,緩衝液25
μl(全結合のため)、または未標識化CCK−8を硫
酸塩を最終濃度が1μモルとなるまで(非特異性結合の
ため),または式Iの化合物(125 I−CCK結合の阻
害を調べるため)、および125 I−CCK−33(30
000−40000cpm )25μlを添加した。すべて
のアッセイは2重または3重に実施された。反応混合物
を37℃で30分間インキュベートしそして氷冷培養緩
衝液1mlを添加直後にベックマンマイクロフュージ管内
で遠心分離した(4分間)。上澄みを吸い出して捨て、
ペレットをベックマンγ−5000でカウントした。ス
キャッチャード分析(Scatchard analysis)〔Ann.N.Y.Ac
ad.Sci. 51,660(1949)参照〕のため、125
I−CCK−33はCCK−33の濃度増加と共に漸進
的に稀釈された。
【0054】CCKレセプター結合(脳) Saito 等による変更(〔J.Neurochem.37,483−4
90(1981)〕を加えて前記すい臓の場合と同様な
方法でCCK−33に放射線標識をつけた。
【0055】オスのHartley モルモット(300乃至5
00g)の複数を首を切って殺しそして脳を取り出して
50ミリモルのトリスHClに7.58g/l のTrizma-
7.4(25℃でpH7.4)を加えた氷冷液に入れた。
大脳皮質を切り出してレセプター源として使用した。新
鮮なモルモット脳組織の各1gをBrinkman polytronPT
−10でトリスTrizma緩衝液10mlの中に懸濁して均質
化した。この均質懸濁物を42000gで15分間遠心
分離した。得られたペレットを再度トリス緩衝液に懸濁
し、上記と同様に遠心分離して結合アッセイ緩衝液〔1
0ミリモルのN−2−ヒドロキシエチル−ピペラジン−
N’−2−エタンスルホン酸(HEPES),5ミリモ
ルのMgCl2 ,0.25mg/mlのバシトラシン、リエ
トール、0.1ミリモルのバシトラシン、1ミリモルの
エチレングリコール−ビス−(β−アミノエチル−エー
テル−N,N’−テトラ酢酸(EGTA)および0.4
%ウシ血清アルブミン(BSA)〕の200容量部に入
れた。結合アッセイのため、複数のマイクロフュージ管
(microfuge tube) の450μlの膜懸濁物の中に,緩
衝液25μl(全結合のため)、または未標識化CCK
−8硫酸塩を最終濃度が1μモルとなるまで(非特異性
結合のため),または式Iの化合物(125 I−CCK結
合の阻害を調べるため)、および125 I−CCK−33
(30000−40000cpm )25μlを添加した。
すべてのアッセイは2重または3重に実施された。反応
混合物を25℃で2時間培養しそして氷冷培養緩衝液1
mlを添加直後にベックマンマイクロフュージ管内で遠心
分離した(4分間)。上澄みを吸い出して捨て、ペレッ
トをベックマンγ−5000でカウントした。
【0056】後記検定法で式Iの化合物がCCKの競合
的拮抗体であるかどうかを調べた。
【0057】単離モルモット胆嚢 オスのHartley モルモット(400乃至600g)の複
数を首を切って殺した。胆嚢全部を周囲の組織から切り
分けて取り出しそして2等分に切断した。この胆嚢の複
数の短冊状部片を5mlの器官浴の中に1gの張力を加え
て胆管の軸方向に懸垂した。器官浴はクレブの重炭酸溶
液(Kreb's bicarbonate solution) 〔Nacl 118
mM,KCl 4.74mM,CaCl 2.54mM,KH
2 PO41.19,MgSO4 1.2mM,NaHCO3
25mMおよびデキストロース11mMからなる;なおここ
でmMはミリモルである)を含有しており、32℃の温度
に保持されそして95%O2 と5%CO2 で泡立てられ
ていた。Statham 型(60g;0.12mm)ひずみ計と
Hewlett-Packard 型(77588)記録装置を使用して
等尺性収縮を記録した。実験開始前に平衡が得られるよ
う組織は1時間の間10分間毎に洗浄された。CCK−
8を浴に累積的に添加しそして退行分析によりEC50
決定した。洗浄(1時間の間10分間毎)後、式Iの化
合物をCCK−8添加の少なくとも5分前に添加しそし
て式Iの化合物の存在下でのCCK−8のEC50を同様
に測定した。
【0058】モルモット回腸の単離された縦筋肉 Brit.J.Pharmac . 23,356−363(1964);
J.Physiol.194,13−33(1979に記載された
方法で神経叢の付いた縦方向筋肉条片を準備した。オス
のHartley モルモットを首を切って殺しそして回腸を取
り出した。(腸末端10cmは捨て、それに続く20cmの
部分を使用)。この回腸の1部片(10cm)をガラスピ
ペット上にのばした。一端の腸間膜付着物を接線方向に
そぎ取るためコットンアプリケータを使用して縦筋肉を
下部環条筋肉から分離した。このあと、その縦筋肉を糸
に結びつけそしておだやかに引っ張って全筋肉から剥離
した。約2cmのピースをクレブ溶液を含有している器官
浴5ml中に0.5gの張力を加えて懸垂した。この浴は
37℃の温度に保持されそして95%O2 と5%CO2
で泡立てられていた。前記した胆嚢の場合と同様な手順
でCCK−8を浴に累積的に添加しそして式Iの化合物
の存在下及び不存在下でのEC50の値を測定した。
【0059】ガストリン拮抗作用 式Iの化合物のガストリンアンタゴニスト活性を以下の
検定法で調べた。モルモットのガストリン腺内でのガス
トリンレセプター結合モルモットのガストリン粘膜腺の調製 モルモットのガストリン粘膜腺をPraissman 等によって
C.J.Receptor Res. (1983)に記載されたわずか
な変更を加えてBerglihgh とObrinkによってActa Physi
ol.Scand. 96,150(1976)に記載された方法
に従って調製した。モルモット(体重300乃至500
g、Hartley 種のオス)から得たガストリン粘膜を下記
組成の標準緩衝液に入れて微小ハサミでこま切れにし
た。緩衝液の組成:NaCl 130mM、NaHCO3
12mM,NaH2 PO4 3mM,Na2 HPO4 3mM,K
2 HPO4 3mM,MgSO4 2mM,CaCl2 1mM,グ
ルコース5mM,L−グルタミン4mMおよびHEPES2
5mM。pH価は7.4。このこま切れにした組織を洗浄し
そして37℃の温度のシェーカー浴内で40分間インキ
ュベートした。この浴には0.1%コラーゲナーゼと1
%BSAが含有されておりそして95%O2 と5%CO
2 で泡立てられていた。この組織を5mlガラス注射器に
2回通してガストリン腺を遊離させ、そのあと200メ
シュナイロンで濾過した。濾過されたガストリン腺を2
70gで5分間遠心分離しそして再懸濁と遠心分離によ
って2回洗浄した。
【0060】結合試験 上記のように調製した洗浄モルモットガストリン腺をバ
シトラシン0.25mg/mlを含む標準バッファー25ml
中に再懸濁した。結合試験のために、3つのチューブ中
の220μlのガストリン腺に、10μlのバッファー
(全結合のため)又はガストリン(1μM 最終濃度、非
特異的結合のため)又はテスト化合物及び10μlの
125 I−ガストリン(NEN、2200Ci/mmole 、2
5pM最終)又は3 H−ペンタガストリン(NEN、22
Ci/mmole 、1nM最終)を加えた。そのチューブを95
%O2 及び5%CO2 で曝気し、栓をした。25℃で3
0分間インキュベートした後、反応混合物を、ガラスG
/Fフィルター(Whatman) において減圧下で濾過し、直
ちに、0.1%BSAを含む標準バッファー4mlで4回
さらに洗浄した。フィルターに付いた放射能を、125
−ガストリンについてはベックマンガンマ5500を使
用して、また3 H−ペンタガストリンについては液体シ
ンチレーションカウントを使用して測定した。
【0061】代表的な式Iの化合物をアッセイしてガス
トリン阻害活性を有することがわかった。
【0062】試験管内の試験結果 1. 125 I−CCK−33レセプター結合における式I
の化合物の効果 好ましい式Iの化合物は濃度に依存する態様で特異性
125 I−CCK−33結合を阻害するものである。
【0063】式Iの化合物の存在および不存在での特異
125 I−CCK−33レセプター結合のスキャッチャ
ード分析の結果は式Iの化合物が競合的に特異性125
−CCK−33レセプター結合を阻害することを示し
た。なぜならば、それはBmax(最大レセプター数)に
影響を及ぼすことなくKD (会離定数)を増加させたか
らである。式Iの化合物のKi 値(レセプターの会離定
数)が推定された。
【0064】後記表Iに下記構造の化合物について得ら
れたデータが示されている。
【化74】 表1 CCKレセプター結合結果
【表1】
【0065】式Iの好適な化合物はR1 がH、メチル、
カルボキシル、カルボキシエチル、カルボキシメチル、
又はトリフルオロメチルである系列のものである。
【0066】好適な化合物の他の系列は、R2 がフェニ
ル、p−クロロフェニル、o−フルオロフェニル、o−
クロロフェニル、p−フルオロフェニル、2,4−ジク
ロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、−CH2
COO−t−ブチル、または−CH2 COOEtである
ものである。
【0067】好適な化合物の他の系列は、R3 は2−若
しくは3−インドリルメチル、CO−2−(1−メチル
−インドリル)、CO−3−(1−メチル−インドリ
ル)、−CO−チオフェン、−CHOH−1−メチルイ
ンドール−3−イル、NHCONH−p−Cl−フェニ
ル、NHCO−R7 ここでR7 は2−インドリル、2−
(1−メチル−インドリル)、2−(5−F−インドリ
ル)、−2−ベンゾフラニル、−2−ベンゾチエニル、
−2−(3−メチルインデニル)、シンナモイル、モノ
若しくはジハロフェニル、モノ若しくはジメチル若しく
はトリフルオロメチルフェニルであるものである。
【0068】R9 、R10又はR13のいずれかに対してp
は1である場合、R9 がH又はヒドロキシル、R10がH
又はヒドロキシル、そしてR13がHであることが好まし
い。
【0069】X1 rがH、Cl、F、CF3 、OH又は
NO2 であることが好ましい。
【0070】式I化合物の例を以下に表にする。表2
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】 表3
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】 表4
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】 表5
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【表18】 表6
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
【表23】 表7
【表24】
【表25】
【表26】
【表27】
【表28】 表8
【表29】
【表30】
【表31】
【表32】 表9
【表33】
【表34】
【表35】
【表36】 表10
【表37】
【表38】
【表39】
【表40】
【表41】 表11
【表42】
【表43】
【表44】
【表45】
【表46】 表12
【表47】
【表48】
【表49】
【表50】
【0071】下記の製造方法および実施例を参照にし
て、本発明をさらに説明する。しかしながら、これらは
本発明を説明するためのものであって制限するものでは
ない。
【0072】温度は、すべて摂氏である。
【実施例】製造 1 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
(R)−(3’−インドリル)−メチル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−2−オン 2−アミノ−2’−フルオロベンゾフェノン(12.5
g、58mmole)を、氷浴中の乾燥テトラヒドロフランの
100ml中で攪拌した。テトラヒドロフランの50ml中
のD−トリプトファン酸クロライド塩酸塩(16g、6
2mmole)のスラリーを10分間にわたって加え、この混
合物を氷浴中において2時間混合した。得られた固体を
濾過し、次に水200mlを含有する200mlのメタノー
ルに加えた。10%の水酸化ナトリウムを用いて、pHを
8.5乃至9.0に調節した。この混合物を、3日間、
攪拌し、濾過した。固体を、真空下において、40℃で
乾燥した。
【0073】製造 2 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−(R)−(3’−インドリル)−メチル−2H−1,
4−ベンゾジアゼピン−2−チオン 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−(R)−(3’−インゾリル)−メチル−2H−1,
2−ベンゾジアゼピン−2−オン(2.5g、6.5mm
ol)と2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−2,
4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアホスフェタン
(1.6g、3.95mmole)とを、トルエン(35ml)
中で合せ、窒素雰囲気下において、45分間還流加熱し
た。この混合物を冷却し、シリカゲル(230〜400
メッシュ)を充填した23cm(9インチ)のカラム(直
径55mm)の頂上に直接加え、塩化メチレン(CH2
2 )を用い、次にCH2 Cl2 中のエーテル〔1%乃
至5%(v/v) 〕の勾配を用いて溶離した。生成物のフラ
クションを合せ、真空下で蒸発させて、表題の化合物を
白色固体として得た。 融点;147〜148℃ Pmr;表題の化合物の構造を確認した。
【0074】製造 3 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−(R)−(3’−インドリル)−メチル−2H−1,
4−ベンゾジアゼピン−2−ヒドラゾン 製造2からの化合物(0.49g、1.22mmole)と9
5%ヒドラジン(0.24g、7.5mmole)とをメタノ
ール(8ml)中で合せ、室温において、30分間、攪拌
した。ヒドラジンの0.24gを、さらに加え、この混
合物を、さらに60分間攪拌し、次に氷水(100ml)
中に注いだ。この混合物を塩化メチレン(CH2 Cl
2 )で抽出し(3×50ml)、CH2 Cl2 層を水洗
し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して表題
の化合物を得た。
【0075】実施例1 6−(2−フルオロフェニル)−4−(R)−4−
(3’−インドリル)メチル−1−メチル−4H−s−
トリアゾロ〔4,3−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−(R)−(3’−インドリル)メチル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−2−ヒドロゾン(0.5g、7.
1mmol) とトリエチルオルトアセタート(1.15g、
7.1mmole)とを、無水エタノール(15ml)中におい
て、合せた。濃硫酸(0.16ml)を加え、この混合物
を、室温において、30分間攪拌した。重炭酸ナトリウ
ムの飽和溶液を用いて酸を中和し、この混合物を真空中
において蒸発させた。残渣を水(30ml)で処理し、塩
化メチレン(CH2 Cl2 )で抽出した(3×30m
l)。CH2 Cl2 層を合せ、水洗し、炭酸カリウム上
で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル
(230〜400メッシュ)のカラムクロマトグラフィ
ー〔23cm(9インチ)長、25mm径、CH2 Cl2
メタノールの1.5%および4%(v/v) で溶離〕にか
け、生成物のフラクションを真空中で蒸発乾固した。残
渣をエーテルから再結晶して表題の化合物を得た〔融
点、約80℃(発泡)〕。元素分析 計算値(C2620FN5 、0.4Et2 O、0.5H2
Oとして) C,72.04;H,5.48;N,15.22; 分析値 C,72.05;H,5.13;N,15.22 この化合物は、シリカゲルのTLC〔CH2 Cl2 中5
%のメタノール(v/v)で溶離〕でRf=0.32に唯一
つのスポットを示した。nmrスペクトルは、表題の構
造と一致し、そしてエーテル(約0.5mole)および水
の存在を立証した。この化合物は、HPLCによって9
8.8%の純度であった。
【0076】実施例2 6−(2−フルオロフェニル)−4(R)−4−(3’
−インドリル)メチル−1−フェニル−4H−s−トリ
アゾロ〔4,3−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン 実施例1の手順に従って、1,3−ジヒドロ−5−(2
−フルオロフェニル)−3−(R)−(3’−インドリ
ル)メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−ヒドラ
ゾンの230mg(0.58mmole)とトリメチルオルトベ
ンゾエートの346mg(1.9mmole)とを、エタノール
の10ml中で反応させて、表題の化合物を得た。シリカ
ゲルのクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール
97:3v/v で溶離)によって分析用サンプルを得て、
完全に確認した。TLC、HPLC;純度は96%を超
えていた。 ms(14ev);483(M+ )、383、354、2
84 PMR(CDCl3 ):4.05(1H,dxd,J=
15.9),4.20(1H,dxd,J=15.
5),4.34(1H,dxd,J=9.5),6.9
4(1H,m),7.03(1H,m),7.10(1
H,m),7.19(1H,m),7.25−7.45
(11H,m),7.56(1H,m),7.68(2
H,m),8.14(1H,bs,N−H). 元素分析; 計算値(C3122FN5 0.55CHCl3 として) N,12.75;C,68.99;H,4.14 分析値 N,12.46;C,69.21;H,4.31
【0077】実施例3 6−(2−フルオロフェニル)−4(R)−4−(3’
−インドリル)メチル−4H−s−トリアゾロ〔4,3
−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン 実施例1の手順に従って、1,3−ジヒドロ−5−(2
−フルオロフェニル)−3−(R)−(3’−インドリ
ル)−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−
ヒドラゾンの230mg(0.58mmole)とトリメチルオ
ルトギ酸エステルの203mg(1.9mmole )とをエタ
ノールの5ml中で、濃硫酸(2滴)の存在下において、
反応させて、表題の化合物240mgを得た。シリカゲル
クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール95:
5v/v 溶離)によって分析用サンプルを調製し、完全に
確認した。TLC、HPLC:純度は98%を超えた。 ms(14ev):407(M+ ),278. pmr(CDCl3 ):4.05(1H,m),4.1
7(1H,m),4.35(1H,m),6.98(1
H,t,J=9),7.10(1H,t,J=7),
7.15−7.7(11H,m),8.12(1H,
b.s.,N−H),8.64(1H,s,C−Hトリ
アゾール). 元素分析: 計算値(C2518FN5 0.5CHCl3 として) N,14.99;C,65.56;H,3.99 分析値 N,14.96;C,65.81;H,4.15
【0078】実施例4 6−(2−フルオロフェニル)−4(R)−4−(3’
−インドリル)メチル−1−ジメチルアミノメチル−4
H−s−トリアゾロ〔4,3−a〕−1,4−ベンゾジ
アゼピン 6−(2−フルオロフェニル)−4(R)−4−(3’
−インドリル)メチル−4H−s−トリアゾロ〔4,3
−a〕−1,4−ベンジアゼピン(250mg、0.61
mmole )とジメチルメチレンアンモニウムクロリド(注
1)(80mg、0.8mmole )とを、脱ガスしたジメチ
ルホルムアミドの3ml中で合せ、80℃に3時間加熱し
た。この反応混合物を水50ml中に注ぎ、水酸化ナトリ
ウムでアルカリ性にし、クロロホルム(3×75ml)で
抽出した。有機抽出液を集め、水(50ml)および塩水
で洗浄し、乾燥し(MgSO4 )、ロータリー・エバポ
レーターを用いて蒸発して、粗生成物300mgを得た。
シリカゲルクロマトグラフィー〔塩化メチレン−メタノ
ール95:5(v/v) 〕にかけて分析用生成物を得て、完
全に確認した。 TLC、HPLC:純度は96%を超えた。 ms(70ev):464(M+ ),421,292.
pmr(CDCl3 ):2.63(6H,s,N(CH
32 ),3.65(2H,dxd),4.05(1
H,dxd),4.13(1H,dxd),4.28
(1H,dxd),6.96(1H,t),7.07
(1H,t),7.15−7.6(9H,m),7.6
8(1H,d),8.23(1H,d),8.27(1
H,b.s.). 元素分析: 計算値(C2825FN6 0.22CHCl3 として) N,17.21;C,69.05;H,5.18 分析値 N,17.18;C,69.00;H,5.34 (注1)下記の文献に従って製造した。 S.Kinast&L.Tietze,Angew.Chem.Int.Ed.,(1976)
15,239;H.Boehmeand K.Hartke,Chem.Ber., (1
960)93,1305.
【0079】実施例5 2,4−ジヒドロ−3(R)−(3’−インドリル)メ
チル−6−(2−フルオロフェニル)−1H−s−トリ
アゾロ−〔4,3−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン−
1−オン溶媒和物 1,3−ジヒドロ−3(R)−(3’−インドリル)メ
チル−6−(2−フルオロフェニル)−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−2−ヒドラゾン(160mg、0.4
0mmole )とカルボニル・ジイミダゾール(324mg、
2mmole )とを、乾燥テトラヒドロフランの30ml中に
おいて、室温で合せた。この反応混合物を湿気から保護
して、一晩放置した。室温において14時間放置した
後、この反応混合物を、3時間、還流加熱し、冷却し、
酢酸エチルの150mlで希釈した。この溶液を水洗し
(2×50ml)、塩水で洗った。乾燥した(MgSO
4 )有機抽出液を濃縮して、粗生成物300mgを得た。
分取用薄層クロマトグラフィー〔クロロホルム−メタノ
ール−アンモニア溶離、95:5:0.5(v/v) 〕にか
けて、分析用サンプルを得た。 HPLC:純度99%超、 PMR(CDCl3 ):理論通り MS(70ev):423(M+ ),294 元素分析: 計算値(C2518FN5 O、0.5CHCl3 として) N,14.49;C,63.34;H,3.86 分析値 N,14.55;C,63.65;H,4.00
【0080】実施例6 1−トリクロロメチル−4(R)−(3’−インドリ
ル)メチル−6−(2−フルオロフェニル)−4H−s
−トリアゾロ〔4,3−a〕−1,4−ベンゾジアゼピ
ン溶媒和物 1,3−ジヒドロ−3(R)−(3’−インドリル)メ
チル−5−(2−フルオロフェニル)−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−2−ヒドラゾン(90mg、0.23
mmole )とトリクロロアセトニトリル(79μl 、0.
79mmole )とを含むエタノールの1mlの溶液に、室温
において、濃硫酸1滴を加えた。4時間後に、この反応
混合物に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加え、減圧下
において溶剤を除去した。残渣を塩化メチレン(20m
l)中に溶解し、水洗し(3×30ml)、塩水で洗浄し
た。有機相を乾燥し(MgSO4 )、濃縮して、粗生成
物100mgを得た。これをシリカゲルのクロマトグラフ
ィー〔ヘキサン−酢酸エチル、3:2(v/v) 〕にかけて
分析用サンプル(90mg)を得た。 HPLC:純度99%超 PMR(CDCl3 ):理論通り MS(70ev):525(M+ ),523,406,
393. 元素分析: 計算値(C2617Cl3 FN5 、0.5CHCl3 とし
て) N,11.98;C,54.45;H,3.01 分析値 N,10.76;C,54.39;H,3.03
【0081】製造4 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−2−チオン 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−2−オン(6.5g、16.1mmole
)と2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−2,
4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアホスフェタン
(4.9g、12.1mmole )とを、トルエンの500
ml中で合せ、1.5時間、還流加熱した。この反応混合
物を冷却し、酢酸エチルを用いて700mlに希釈し、水
酸化ナトリウムの10%溶液で洗浄し(4×50ml)、
塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2 SO4 )、減
圧下において濃縮して、粗生成物12gを得た。これを
酢酸エチルとこね、分析用生成物4.0gを黄色の粉体
として得た。母液をシリカゲルのクロマトグラフィー
〔ヘキサン−酢酸エチル、1:1(v/v) で溶離〕にかけ
て、純品2.2g(融点;190〜191℃)を追加的
に得た。 PMR(CDCl3 ):表記の化合物の構造を確認 MS(14ev):419(M+ ),311,284,
256,243,224. 元素分析: 計算値(C2318FN32 Sとして) N,10.02;C,65.86;H,4.33 分析値 N,9.79;C,65.59;H,4.44
【0082】製造5 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−アミノ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオ
塩化メチレンと酢酸との等容量混合物(400ml)に、
1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−2−チオンの3.1g(7.39mmol
e )を加えた。この溶液に、攪拌しながら、臭化水素ガ
スを6〜8時間通した。減圧下において、溶剤と過剰の
試薬とを除去して、粗製のHBr塩8gを粉体として得
た。これを塩化メチレン中に懸濁させ、水酸化ナトリウ
ムを用いて塩基性とし、ロータリー・エバポレーターを
用いて蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィー(CHCl3 −CH3 OH、99:
1、次にCHCl3 −CH 3 OH−NH3 、90:1
0:1)にかけて、純アミン2.4gを得た。PMR
(CDCl3 /DMSO−d6 ):表題の化合物の構造
を確認
【0083】製造6 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−(4−クロロフェニル)カルボニルアミノ−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−アミノ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオ
ン(200mg、0.70mmole )、4−クロロ安息香酸
(120mg、0.77mmole )および1−エチル−3−
(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(150mg、0.77mmole )の混合物を、室温におい
て、乾燥N,N−ジメチルホルムアミドの2ml中で合せ
た。次に、この均一反応混合物のpHを、トリエチルアミ
ンを用いて、8に調節した。反応混合物を湿気から保護
して、室温において、一晩攪拌した(1時間後に、90
%完了)。減圧下において溶媒を除去し、残渣を酢酸エ
チルの100ml中に溶解した。次に、有機相を10%の
クエン酸溶液(2×20ml)、重炭酸ナトリウムの飽和
溶液(20ml)および塩水を用いて順次に洗浄した。有
機相を乾燥し(MgSO4 )、ロータリー・エバポレー
ターで蒸発乾固し、粗生成物300mgを得た。SiO2
上の分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エ
チル、2:1)にかけて、分析用サンプルを溶媒和物と
して得た。 融点;156〜158℃ PMR(DMSO−d6 ):表記の化合物の構造を確認
した。 MS(14ev):423(M+ ),391,284,
268,236,139 元素分析 計算値(C2215ClFN3 OS 0.10 C48
2 として) N,9.71;C,62.17;H,3.68 分析値 N,9.39;C,62.45;H,4.01
【0084】製造7 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−(2−インドール)カルボニルアミノ−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−2−チオン 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−アミノ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオ
ン(400mg、1.40mmole )、インドール−2−カ
ルボン酸(248mg、1.54mmole )および1−エチ
ル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド塩酸塩(295mg、1.54mmole )の混合物を、室
温において、乾燥N,N−ジメチルホルムアミドの10
ml中において合せた。次に、この均一反応混合物のpH
を、トリエチルアミンによって、8に調節した。この反
応混合物を湿気から保護し、室温において、一晩攪拌し
た(1時間後に50%完了)。減圧下において、溶媒を
除去し、残渣を酢酸エチルの200ml中に溶解した。次
に、有機相を、クエン酸の10%溶液(2×25ml)、
重炭酸ナトリウムの飽和溶液(25ml)および塩水で順
次に洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4 )、ロータ
リー・エバポレーターで蒸発乾固し、粗生成物1.4g
を得た。SiO2 上の分取用薄層クロマトグラフィー
(ヘキサン−酢酸エチル、1:1)にかけて、分析用サ
ンプルをベージュ色の粉末として得た。 融点;209〜211℃ PMR(CDCl3 ):表記化合物の構造を確認 MS(14ev):428(M+ ),396,394,
296,293,252,249 元素分析 計算値(C2417FN4 OS 0.15C482
して) N,12.69;C,66.89;H,4.15 分析値 N,12.92;C,66.69;H,3.90
【0085】製造8 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−2−ヒドラゾン 製造3に記載したのと同じ反応条件を用いて、1,3−
ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−2−チオン(1.64g、3.91mmole )
を、35mlのメタノール中のヒドラジン(95%)の
2.5mlによって、表題の化合物に変換した。
【0086】製造9 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−(4−クロロフェニル)カルボニルアミノ−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−2−ヒドラゾン 製造3に記載したのと同じ反応条件を用いて、1,3−
ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3−(4−
クロロフェニル)カルボニルアミノ−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピンを、5mlのメタノール中のヒドラジン
(95%)の1mlによって、表題の化合物に変換した。
【0087】製造10 1,3−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3
−(2−インドール)カルボニルアミノ−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−2−ヒドラゾン 製造3に記載したのと同じ反応条件を用いて、1,3−
ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3−(2−
インドール)−カルボニルアミノ−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−2−チオン(1.0g、2.33mmole
)を、20mlのメタノール中のヒドラジン(95%)
の2mlを用いて表題の化合物に変換した。
【0088】実施例7 6−(2−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェ
ニル)カルボニルアミノ−4H−s−トリアゾロ〔4,
3−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン 実施例1の手順に従って、1,3−ジヒドロ−5−(2
−フルオロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)カ
ルボニルアミノ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2
−ヒドラゾンの230mg(0.54mmole )と、5mlの
エタノール中のトリメチルオルトギ酸エステルの230
mg(2.17mmole )とを反応させて、表題の化合物を
得た。シリカゲルのクロマトグラフィー(クロロホルム
−メタノール、97:3)と、酢酸エチルからの再結晶
とによって、分析用サンプルを白色針状結晶として得
た。 融点;250〜251℃ PMR(DMSO−d6 ):6.38(1H,d,J=
8Hz,C4 プロトン),9.36(1H,s,トリア
ゾロプロトン);スペクトルは構造を確認。 MS(14ev):431(M+ ),292 元素分析: 計算値(C2315ClFN5 Oとして) N,16.22;C,63.97;H,3.50 分析値 N,15.92;C,64.14;H,3.70
【0089】実施例8 6−(2−フルオロフェニル)−4−(インドール−2
−イル)カルボニルアミノ−4H−s−トリアゾロ
〔4,3−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン 実施例1の手順に従って、1,3−ジヒドロ−5−(2
−フルオロフェニル)−3−(インドール−2−イル)
カルボニルアミノ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
2−ヒドラゾンの200mg(0.46mmole )と、5ml
のメタノール中のトリメチルオルトギ酸エステルの26
0mg(2.45mmole )とを反応させて、表題の化合物
を得た。分析用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム
−エタノール−アンモニア、90:10:1)にかけ、
次に酢酸エチルから再結晶して、分析用サンプルを得
た。 融点;291℃ PMR(DMSO−d6 ):6.44(1H,d,J=
8Hz,C4 プロトン),9.37(1H,s,トリア
ゾロプロトン),10.15(1H,d,J=8Hz,
アミドNH);スペクトルは構造帰属を確認。 MS(14ev):436(M+ ),292,160 元素分析 計算値(C2517FN6 O 0.10 C482
して) N,18.87;C,68.51;H,4.03 分析値 N,18.86;C,68.45;H,3.87
【0090】実施例9 6−(2−フルオロフェニル)−4−(インドール−2
−イル)カルボニルアミノ−1−メチル−4H−s−ト
リアゾロ〔4,3−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン 実施例1の手順に従って、1,3−ジヒドロ−5−(2
−フルオロフェニル)−3−(インドール−2−イル)
カルボニルアミノ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
2−ヒドラゾンの100mg(0.23mmole )と、5ml
のエタノール中のトリエチルオルトギ酸エステルの26
0mg(1.6mmole )とを反応させて、表題の化合物を
得た。分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−
エタノール−アンモニア、90:10:1)にかけ、次
にクロロホルム−メタノール−アンモニア(95:5:
0.5)のクロマトグラフィーに再度かけて、分析用サ
ンプルを得た。 融点;294℃(d). PMR(DMSO−d6 ):2.6(3H,s,CH
3 ),6.32(1H,d,J=8Hz,C4 プロト
ン),10.10(1H,d,J=8Hz,アミドN
H),11.10(1H,br,s.,インドールN
H);スペクトルは構造および溶媒和を確認. MS(14ev):450(M+ ),306 元素分析: 計算値(C2619FN6 O 0.20 C482
して) N,17.96;C,68.76;H,4.44 分析値 N,17.86;C,68.78;H,4.52
【0091】実施例10 6−(2−フルオロフェニル)−4−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−4H−s−トリアゾロ〔4,3−a〕
−1,4−ベンゾジアゼピン 実施例1の手順に従って、1,3−ジヒドロ−5−(2
−フルオロフェニル)−3−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−ヒドラ
ゾンの1.39g(3.33mmole )と、30mlのメタ
ノール中のトリメチルオルトギ酸エステルの5ml(4
5.7mmole )とを反応させて、表題の化合物を得た。
シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノ
ール−アンモニア、95:5:0.5で溶離)にかけ、
次に酢酸エチル−エーテルから再結晶して、分析用サン
プルを白色のロゼッタとして得た。 融点;123℃ PMR(CDCl3 ):5.03(2H,s,ベンジル
プロトン),6.09(1H,d,J=9Hz,C4
ロトン),8.67(1H,s,トリアゾロプロト
ン);スペクトルは構造帰属を確認 MS(14ev):427(M+ ),319,292,
287,264,108. 元素分析: 計算値(C2418FN52 として) N,16.38;C,67.43;H,4.24 分析値 N,16.38;C,67.26;H,4.32
【0092】製造11 〔5−(2−フェニル)−2,3−ジヒドロ−2−チオ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル〕カ
ルバミド酸フェニルメチルエステル 〔5−(2−フェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル〕カル
バミド酸フェニルメチルエステル(16mmole)とロエ
ソン(Lawesson's)試薬(12mmole )とを、トルエンの
500ml中で合せ、1.5時間、加熱還流した。反応混
合物を酢酸エチルの700mlで希釈し、水酸化ナトリウ
ム溶液(20%、4×50ml)および塩水(50ml)で
洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空下
において濃縮して、粗生成物を固体として得た。これ
を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィー
(ヘキサン−酢酸エチル1:1溶離)にかけて、表題の
化合物を純品として得た。
【0093】製造12 〔5−(2−フェニル)−3−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−イ
ル〕ヒドラジン 〔5−(2−フェニル)−2,3−ジヒドロ−2−チオ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル〕カ
ルバミド酸フェニルメチルエステル(0.87mmole )
の350mgを含有するメタノールの10ml溶液を、室温
において、95%ヒドラジンの1.5mlで処理した。得
られた溶液を湿気から保護して、1.5時間攪拌した。
反応混合物を濃縮し、残渣の油状物を酢酸エチルに溶解
し、50%塩水で洗浄し、次に飽和塩水で洗浄した。有
機相を乾燥し、濃縮して、表題の化合物400mgを得
た。
【0094】製造13 6−フェニル−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
4H−〔1,2,4〕トリアゾロ−〔4,3−a〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン トリメチルオルトギ酸エステル(398mg)と〔5−
(2−フェニル)−3−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−イル〕ヒド
ラジン(300mg)とを、10mlのメタノール中で合せ
た。この溶液を、室温において、触媒量の濃硫酸で処理
し、60時間攪拌した。この反応混合物を、重炭酸ナト
リウムの飽和溶液で処理し、濃縮した。残渣を、塩化メ
チレンに溶解し、水および塩水で洗浄した。減圧下にお
いて濃縮して、生成物270mgを得た。これを、シリカ
ゲル上の分取用薄層クロマトグラフィー(95:5:
0.5、クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウ
ム溶離)によって精製した。
【0095】製造14 6−フェニル−4H−〔1,2,4〕トリアゾロ−
〔4,3−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−4−イル
アミンホーメート塩 メタノール中の90%水性ギ酸の4.5%溶液に、窒素
雰囲気下において、炭素上の10%パラジューム触媒1
20mgを加えた。この懸濁物に、6−フェニル−4−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−4H−〔1,2,4〕
トリアゾロ−〔4,3−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ンの150mgを加えた。窒素雰囲気下において、23℃
で、この反応混合物を、1.5時間攪拌し、セライトに
通して濾過した。濾液を、減圧下において濃縮し、トル
エンとの共沸蒸留によって脱水して、表題の化合物を得
た。
【0096】実施例11 N−(4−クロロフェニル)−N’−(6−フェニル−
4H−〔1,2,4〕トリアゾロ−〔4,3−a〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−4−イル)尿素 10ml中の乾燥テトラヒドロフラン中において、6−フ
ェニル−4H−〔1,2,4〕トリアゾロ−〔4,3−
a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−4−イルアミンホー
メート塩(200mg、0.38mmole )を、4−クロロ
フェニルイソシアネート(57mg、0.37mmole )お
よびトリエチルアミン(57μl )と合せた。この混合
物を、室温において、一晩放置した。溶液から晶出した
分析的な純品を集め、乾燥した。 融点;294〜296℃ HPLC=214nmにおいて純度99.9% NMR(DMSO−D6 );構造帰属と一致し、溶媒の
存在を確認 FAB MS:429(M+ +1) 元素分析: 計算値(C23176 OClとして) C,64.41;H,4.00;N,19.60 分析値 C,64.19;H,4.22;N,19.27
【0097】製造15 1−メチル−6−フェニル−4−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−4H−〔1,2,4〕−トリアゾロ−
〔4,3−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン 製造13の手順を用いて、〔5−(2−フェニル)−3
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−2−イル〕ヒドラジン(400mg)と
トリメチルオルト酢酸エステル(481mg)とを合せ
て、粗生成物390mgを得た。これを、シリカゲル上の
分取用薄層クロマトグラフィー(95:5:0.5、ク
ロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム溶離)に
かけて精製して、分析用サンプル300mgを得た。
【0098】製造16 1−メチル−6−フェニル−4H−〔1,2,4〕トリ
アゾロ−〔4,3−a〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン
−4−イルアミンホーメート塩 製造14の手順に従って、1−メチル−6−フェニル−
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4H−〔1,
2,4〕トリアゾロ−〔4,3−a〕〔1,4〕ベンゾ
ジアゼピンから、95%を超える収率で、表題の化合物
を得た。
【0099】実施例12 N−(4−クロロフェニル)−N’−(1−メチル−6
−フェニル−4H−〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3
−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−4−イル)尿素 5mlの乾燥テトラヒドロフラン中において、1−メチル
−6−フェニル−4H−〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−4−イル
アミンホーメート塩(180mg、0.54mmole )を、
4−クロロフェニルイソシアネート(83mg、0.54
mmole )およびトリエチルアミン(84μl)と合せ
た。この混合物を、室温において、一晩放置した。シリ
カゲル上の分取用薄層クロマトグラフィー(94:6:
0.6、クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウ
ム溶離)によって、分析的に純粋な生成物を得た。 Mp:292〜294℃ HPLC=214nmにおいて純度98.2% NMR(DMSO−D6 );構造帰属と一致し、溶媒の
存在を確認 FAB MS:443(M+ +1) 元素分析: 計算値(C24196 OCl・0.35H2 Oとして) C,64.16;H,4.42;N,18.71 分析値 C,64.33;H,4.73;N,18.50
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 // C07D 487/04 156 7019−4C (72)発明者 ベン イー.エヴァンス アメリカ合衆国,19446 ペンシルヴァニ ア,ランスデール,パーキオメン アヴェ ニュー 501 (72)発明者 マーク ジー.ボック アメリカ合衆国,19440 ペンシルヴァニ ア,ハットフィールド,レオン ドライヴ 1603

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 恐慌障害又は不安障害の治療に有用な製
    薬組成物において、治療有効量の式 【化1】 {式中、R1 はH、OH、低級アルキル、シクロ低級ア
    ルキル、低級アルケニル、置換又は未置換フェニル(置
    換基は1又は2個のハロゲン、低級アルキル、低級アル
    コキシ、又はヒドロキシである)、−(CH2m NR
    45 、CX10 3 、又は−(CH2n COOR6 であ
    り;R2 はH、低級アルキル、置換又は未置換フェニル
    (置換基は1又は2個のハロゲン、低級アルキル、低級
    アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、カルボ
    キシ低級アルキル、ニトロ、−CF3 、−OC(O)−
    4 又はヒドロキシである)、又は−(CH2m CO
    OR6 であり;R3 は 【化2】 であり;R4 とR5 は独立にH、低級アルキル、又はシ
    クロ低級アルキルであるか、又は結合してヘテロ環 【化3】 (nは2乃至6である)を形成し;R6 はH、低級アル
    キル、シクロ低級アルキル、置換又は未置換フェニル
    (置換基は1又は2個のハロゲン、低級アルキル、低級
    アルコキシ、ニトロ、又は−CF3 である)、又は置換
    又は未置換フェニル低級アルキル(置換基は1又は2個
    のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、
    又は−CF3 でありうる):R7 とR7 aは独立にα−又
    はβ−ナフチル、置換又は未置換フェニル(置換基は1
    又は2個のハロゲン、−NO2 、−OH、−NR4
    5 、低級アルキル、シアノ、フェニル、トリフルオロメ
    チル、アセチルアミノ、アセチルオキシ、低級アルキル
    チオ、SCF3 、−C≡CH、CH2 SCF3 、−OC
    HF2 、SH、S−フェニル、PO3 H、又は低級アル
    コキシである)、 【化4】 (ただし、R7 又はR7 aが 【化5】 である時、qは−(CHn NH(CH2q7
    中で0または1でなく、そしてqは 【化6】 中で0ではない)であり;R8 はH、低級アルキル、シ
    クロ低級アルキル、−(CH2m CONH2 、−(C
    2m COOR6 、−(CH2n −シクロ低級アル
    キル、−(CH2m NR45 、 【化7】 であり;R9 とR10は独立にH、−OH、又は−CH3
    であり;R11とR12は独立に低級アルキル、又はシクロ
    低級アルキルであり;R13はH、低級アルキル、アシ
    ル、O、又はシクロ低級アルキルであり;R14は低級ア
    ルキル、又はフェニル低級アルキルであり;R18はH、
    低級アルキル、又はアシルであり;mは1乃至4であ
    り;nは0乃至4であり;pはその隣接する 【化8】 が不飽和である時又はR3 が=CHR7 である時0であ
    り、そしてその隣接する 【化9】 が飽和である時1(ただし、R13が0である時、p=1
    そして 【化10】 は不飽和である事を除く)であり;qは0乃至4であ
    り;rは1又は2であり;X1 はH、−NO2 、CF
    3 、CN、OH、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキ
    ルチオ、低級アルコキシ、−(CH2n COOR6
    −NR45 、又はOC(O)−R4 であり;X2 とX
    3 は独立にH、−OH、−NO2 、ハロゲン、低級アル
    キルチオ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は−OC
    (O)−R4 であり;X4 はS、O、CH2 、又はNR
    8 であり;X5 はH、CF3 、CN、−COOR6 、−
    NO2 、又はハロゲンであり;X6 はO、又はNHであ
    り;X8 はH、又は低級アルキルであり;X9 とX9 a
    独立にNR18、Oであり;X10はF、Cl,Brであ
    り; 【化11】 は飽和又は不飽和結合であり、式I中の7員環中の両方
    の 【化12】 結合は飽和であることができる(単結合、ただし両方が
    不飽和二重結合であることはない)である}の化合物又
    はその製薬的に許容される塩、及び製薬的に許容される
    担体を含む事を特徴とする製薬組成物。
  2. 【請求項2】 化合物中のR1 がH、低級アルキル、未
    置換フェニル、−(CH2n COOR6 、又は−(C
    2m NR45 であり;R2 が置換又は未置換フェ
    ニル(置換基は1又は2個のハロゲン、低級アルキル、
    低級アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキ
    ル、ニトロ、−CF3、又はヒドロキシである)、又は
    −(CH2m COOR6 であり;R3 が 【化13】 であり;R4 とR5 が独立にH、又は低級アルキルであ
    り;R6 がH、又は低級アルキルであり;R7 がα−又
    はβ−ナフチル、 【化14】 置換又は未置換フェニル(置換基は1又は2個のハロゲ
    ン、−NO2 、−OH、−NR45 、低級アルキル、
    CF3 、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、CN、−
    C≡CH、SCF3 、OC(O)CH3 、−OCHF
    2 、又はSPhでありうる)、 【化15】 であり;R8 がH、低級アルキル、又は 【化16】 であり;R9 とR10が独立的にH、−OH、又は−CH
    3 であり;R11とR12が独立に低級アルキルであり;R
    13がH、O、低級アルキル、又はアシルであり;R14
    低級アルキルであり;mが1乃至4であり;nが0乃至
    4であり;pがその隣接する 【化17】 が不飽和である時0であり、そしてその隣接する 【化18】 が飽和である時1(ただし、R13が0である時、p=
    1そして 【化19】 は不飽和である事を除く)であり;qが0乃至4であ
    り;rが1又は2であり;X1 がH、−NO2 、CF
    3 、CN、OH、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキ
    ルチオ、低級アルコキシ、−(CH2n COOR6
    又は−NR45 であり;X2 とX3 が独立にH、−O
    H、−NO2 、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アル
    キル、又は低級アルコキシであり;X4 がS、O、又は
    NR8 であり;X6 が0、又はNHであり; 【化20】 が飽和又は不飽和結合である、請求項1記載の化合物又
    はその製薬的に許容される塩の治療有効量、及び製薬的
    に許容される担体を含む事を特徴とする恐慌障害又は不
    安障害の治療に有用な製薬組成物。
  3. 【請求項3】 化合物中のR1 がH、メチル、エチル、
    未置換フェニル、カルボキシル、カルボキシメチル、又
    は−CH2 N(CH32 であり;R2 が置換又は未置
    換フェニル(置換基は1又は2個のハロゲン又はカルボ
    キシルである)、又は−(CH21-2 COOR6 であ
    り;R3 が 【化21】 であり;R6 がH、又は低級アルキルであり;R7 がα
    −又はβ−ナフチル、 【化22】 置換フェニル(置換基は1又は2個のハロゲン、低級ア
    ルキル、又はCF3 でありうる)、又は 【化23】 であり;R8 がH、メチル、又はエチルであり;R9
    10が独立にH、−OH、又は−CH3 であり;R13
    H、メチル、又はホルミルであり;R14がt−ブチルで
    あり;nが0乃至4であり;pがその隣接する 【化24】 が不飽和である時0であり、そしてその隣接する 【化25】 が飽和である時1であり;qが0乃至4であり;rが1
    又は2であり;X1 がH、−NO2 、CF3 、CN、O
    H、又はハロゲンであり;X2 とX3 が独立にH、−O
    H、−NO2 、又はハロゲンであり; 【化26】 が飽和又は不飽和結合である、請求項2記載の化合物又
    はその製薬的に許容される塩の治療有効量、及び製薬的
    に許容される担体を含む事を特徴とする恐慌障害又は不
    安障害の治療に有用な製薬組成物。
  4. 【請求項4】 化合物中のR1 がH、メチル、又はカル
    ボキシルであり;R2 がフェニル、o−フルオロフェニ
    ル、p−フルオロフェニル、o−クロロフェニル、p−
    クロロフェニル、o−カルボキシフェニル、2,6−ジ
    フルオロフェニル、−CH2 COOEt、−CH2 CO
    O−t−Bu、−CH2 CH2 COOEt、又は−CH
    2 CH2 COOt−Buであり;R3 が 【化27】 であり;R6 がH、メチル、又はエチルであり;R7
    α−又はβ−ナフチル、 【化28】 又はメチルフェニル、モノ−又はジ−ハロゲンフェニル
    であり;R9 とR10が独立にH、又は−OHであり;R
    13がHであり;R14がt−ブチルであり;pがその隣接
    する 【化29】 が不飽和である時0であり、そしてその隣接する 【化30】 が飽和である時1であり;rが1であり;X1 がH、ク
    ロロ、フルオロ又はニトロであり;X2 とX3 が独立に
    H、−OH、フルオロ、又はクロロであり; 【化31】 が飽和又は不飽和結合である、請求項3記載の化合物又
    はその製薬的に許容される塩の治療有効量、及び製薬的
    に許容される担体を含む事を特徴とする恐慌障害又は不
    安障害の治療に有用な製薬組成物。
  5. 【請求項5】 化合物が6−(2−フルオロフェニル)
    −4−(R)−4−(3’−インドリル)メチル−1−
    メチル−4H−s−トリアゾロ〔4,3−a〕−1,4
    −ベンゾジアゼピン、6−(2−フルオロフェニル)−
    4(R)−4−(3’−インドリル)メチル−1−フェ
    ニル−4H−s−トリアゾロ〔4,3−a〕−1,4−
    ベンゾジアゼピン、6−(2−フルオロフェニル)−4
    (R)−4−(3’−インドリル)メチル−4H−s−
    トリアゾロ〔4,3−a〕−1,4−ベンゾジアゼピ
    ン、6−(2−フルオロフェニル)−4(R)−4−
    (3’−インドリル)メチル−1−ジメチルアミノメチ
    ル−4H−s−トリアゾロ〔4,3−a〕−1,4−ベ
    ンゾジアゼピン、2,4−ジヒドロ−3(R)−(3’
    −インドリル)メチル−6−(2−フルオロフェニル)
    −1H−s−トリアゾロ〔4,3−a〕−1,4−ベン
    ゾジアゼピノ−1−オン溶媒和物、1−トリクロロメチ
    ル−4(R)−(3’−インドリル)メチル−6−(2
    −フルオロフェニル)−4H−s−トリアゾロ〔4,3
    −a〕−1,4−ベンゾジアゼピン溶媒和物、6−(2
    −フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)カ
    ルボニルアミノ−4H−s−トリアゾロ〔4,3−a〕
    −1,4−ベンゾジアゼピン、6−(2−フルオロフェ
    ニル)−4−(インドリ−2−イル)カルボニルアミノ
    −4H−s−トリアゾロ〔4,3−a〕−1,4−ベン
    ゾジアゼピン、6−(2−フルオロフェニル)−4−
    (インドリ−2−イル)カルボニルアミノ−1−メチル
    −4H−s−トリアゾロ〔4,3−a〕−1,4−ベン
    ゾジアゼピン、6−(2−フルオロフェニル)−4−ベ
    ンゾキシカルボニルアミノ−4H−s−トリアゾロ
    〔4,3−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン、N−(4
    −クロロフェニル)−N’−(6−フェニル−4H−
    〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕〔1,4〕ベ
    ンゾジアゼピニ−4−イル)尿素、N−(4−クロロフ
    ェニル)−N’−(1−メチル−6−フェニル−4H−
    〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕〔1,4〕ベ
    ンゾジアゼピニ−4−イル)尿素、N−(3−メチルフ
    ェニル)−N’−(6−フェニル−4H−〔1,2,
    4〕トリアゾロ〔4,3−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
    ピニ−4−イル)尿素、又はN−(3−メチルフェニ
    ル)−N’−(1−メチル−6−フェニル−4H−
    〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−a〕〔1,4〕ベ
    ンゾジアゼピニ−4−イル)尿素である請求項1記載の
    化合物の治療有効量を含む事を特徴とする恐慌障害又は
    不安障害の治療に有用な製薬組成物。
  6. 【請求項6】 式 【化32】 (式中、R1 がH、又はCH3 であり;R3 が−NH−
    CO−インドリ−2−イル、−NH−CO−3−クロロ
    フェニル、−NH−CO−NH−3−メチルフェニル、
    −NH−CO−NH−4−クロロフェニル、又は−NH
    −CO−O−CH2 −フェニルである)を有する請求項
    1記載の化合物又はその製薬的に許容される塩の治療有
    効量、及び製薬的に許容される担体を含む事を特徴とす
    る恐慌障害又は不安障害の治療に有用な製薬組成物。
  7. 【請求項7】 腫瘍疾患治療、眼中の瞳孔収縮制御、疼
    痛治療又は無痛覚誘導、又は慢性的治療又はドラッグ又
    はアルコールの乱用によって引き起こされる禁断反応の
    治療に有用な製薬組成物において、請求項1記載の化合
    物又はその製薬的に許容される塩の治療有効量、及び製
    薬的に許容される担体を含む事を特徴とする製薬組成
    物。
  8. 【請求項8】 腫瘍疾患治療、眼中の瞳孔収縮制御、疼
    痛治療又は無痛覚誘導、慢性的治療又はドラッグ又はア
    ルコールの乱用によって引き起こされる禁断反応の治療
    に有用な請求項1の製薬組成物において、式I{式中、
    1 がH、低級アルキル、未置換フェニル、−(CH
    2n COOR6 、又は−(CH2m NR45 であ
    り;R2 が置換又は未置換フェニル(置換基は1又は2
    個のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボ
    キシル、カルボキシ低級アルキル、ニトロ、−CF3
    又はヒドロキシである)、又は−(CH2m COOR
    6 であり;R3 が 【化33】 であり;R4 とR5 が独立にH、又は低級アルキルであ
    り;R6 がH、又は低級アルキルであり;R7 がα−又
    はβ−ナフチル、 【化34】 置換又は未置換フェニル(置換基は1又は2個のハロゲ
    ン、−NO2 、−OH、−NR45 、低級アルキル、
    低級アルコキシ、CF3 、低級アルキルチオ、CN、−
    C≡CH、SCF3 、OC(O)CH3 、OCHF2
    又はSPhである)、 【化35】 であり;R8 がH、低級アルキル、又は 【化36】 であり;R9 とR10が独立にH、−OH、又は−CH3
    であり;R11とR12が独立に低級アルキルであり;R13
    がH、O、低級アルキル、又はアシルであり;R14が低
    級アルキルであり;mが1乃至4であり;nが0乃至4
    であり;pがその隣接する 【化37】 が不飽和である時0であり、そしてその隣接する 【化38】 が飽和である時1(ただし、R13が0である時、p=1
    そして 【化39】 は不飽和である事を除く)であり;qが0乃至4であ
    り;rが1又は2であり;X1 がH、−NO2 、CF
    3 、CN、OH、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキ
    ルチオ、低級アルコキシ、−(CH2n COOR6
    又は−NR45 であり;X2 とX3 が独立にH、−O
    H、−NO2 、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アル
    キル、又は低級アルコキシであり;X4 がS、O、又は
    NR8 であり;X6 がO、又はNHであり; 【化40】 が飽和又は不飽和結合である}の化合物又はその製薬的
    に許容される塩の治療有効量、及び製薬的に許容される
    担体を含む事を特徴とする製薬組成物。
  9. 【請求項9】 式Iの化合物の治療有効量が体重1kg当
    たり、約0.005mg乃至約50mgであることを特徴と
    する請求項1記載の製薬組成物。
  10. 【請求項10】 式Iの化合物の治療有効量が体重1kg
    当たり、約0.005mg乃至約50mgであることを特徴
    とする請求項7記載の製薬組成物。
  11. 【請求項11】 請求項1記載の化合物の治療有効量を
    哺乳類に投与することを特徴とする恐慌障害又は不安障
    害を治療する方法。
  12. 【請求項12】 請求項1記載の化合物の治療有効量を
    哺乳類に投与して恐慌障害又は不安障害を治療する方法
    において、化合物中のR1 がH、低級アルキル、未置換
    フェニル、−(CH2n COOR6 、又は−(CH
    2m NR45 であり;R2 が置換又は未置換フェニ
    ル(置換基は1又は2個のハロゲン、低級アルキル、低
    級アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキ
    ル、ニトロ、−CF3、又はヒドロキシである)、又は
    −(CH2m COOR6 であり;R3 が 【化41】 であり;R4 とR5 が独立にH、又は低級アルキルであ
    り;R6 がH、又は低級アルキルであり;R7 がα−又
    はβ−ナフチル、 【化42】 置換又は未置換フェニル(置換基は1又は2個のハロゲ
    ン、−NO2 、−OH、−NR45 、低級アルキル、
    低級アルコキシ、CF3 、低級アルキルチオ、CN、−
    C≡CH、SCF3 、OC(O)CH3 、OC(O)C
    3 、−OCHF 2 、又はSPhでありうる)、 【化43】 であり;R8 がH、低級アルキル、又は 【化44】 であり;R9 とR10が独立にH、−OH、又は−CH3
    であり;R11とR12が独立に低級アルキルであり;R13
    がH、O、低級アルキル、又はアシルであり;R14が低
    級アルキルであり;mが1乃至4であり;nが0乃至4
    であり;pがその隣接する 【化45】 が不飽和である時0であり、そしてその隣接する 【化46】 が飽和である時1(ただし、R13が0である時、p=1
    そして 【化47】 は不飽和である事を除く)であり;qが0乃至4であ
    り;rが1又は2であり;X1 がH、−NO2 、CF
    3 、CN、OH、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキ
    ルチオ、低級アルコキシ、−(CH2n COOR6
    又は−NR45 であり;X2 とX3 が独立にH、−O
    H、−NO2 、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アル
    キル、又は低級アルコキシであり;X4 がS、O、又は
    NR8 であり;X6 がO、又はNHであり; 【化48】 が飽和又は不飽和結合である、ことを特徴とする方法。
  13. 【請求項13】 腫瘍疾患治療、眼中の瞳孔収縮制御、
    疼痛治療又は無痛覚誘導、慢性的治療又はドラッグ又は
    アルコールの乱用によって引き起こされる禁断反応の治
    療を行なう方法に於て、請求項1記載の化合物の治療有
    効量を哺乳類に投与することを特徴とする方法。
  14. 【請求項14】 一度に或は分割して投与される式Iの
    化合物の治療有効量が体重1kg当たり、約0.005mg
    乃至約50mgであることを特徴とする請求項11記載の
    方法。
  15. 【請求項15】 一度に或は分割して投与される式Iの
    化合物の治療有効量が体重1kg当たり、約0.005mg
    乃至約50mgであることを特徴とする請求項13記載の
    方法。
JP4165277A 1991-05-14 1992-05-14 トリアゾロベンゾジアゼピン類 Pending JPH05246852A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US699850 1991-05-14
US07/699,850 US5185331A (en) 1991-05-14 1991-05-14 Triazolobenzodiazepines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05246852A true JPH05246852A (ja) 1993-09-24

Family

ID=24811187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4165277A Pending JPH05246852A (ja) 1991-05-14 1992-05-14 トリアゾロベンゾジアゼピン類

Country Status (4)

Country Link
US (1) US5185331A (ja)
EP (1) EP0514125A1 (ja)
JP (1) JPH05246852A (ja)
CA (1) CA2068433A1 (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0730596A4 (en) * 1993-11-22 1997-07-30 Merck & Co Inc BENZODIAZEPINES
WO1998035707A1 (en) 1997-02-18 1998-08-20 Thomas Jefferson University Compositions that bind to pancreatic cancer cells and methods of using the same
US7160880B1 (en) * 1999-05-14 2007-01-09 Cenes Limited Short-acting benzodiazepines
KR20170091770A (ko) 2006-07-10 2017-08-09 파이온 유케이 리미티드 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태
EP2955524A3 (en) * 2009-11-05 2016-03-23 GlaxoSmithKline LLC Novel process
US8492376B2 (en) * 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
EP2864336B1 (en) 2012-06-06 2016-11-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo[b]isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
EP3157928B1 (en) 2014-06-20 2019-02-13 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
TW202219056A (zh) 2020-06-23 2022-05-16 美商建南德克公司 巨環化合物及其使用方法
KR20240035395A (ko) 2021-06-14 2024-03-15 스코르피온 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 암 치료에 사용할 수 있는 요소 유도체

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5973521A (ja) * 1982-09-16 1984-04-25 ザ・アツプジヨン・カンパニ− 恐慌障害の治療用組成物
JPS6187684A (ja) * 1984-10-01 1986-05-06 ベーリンガー インゲルハイム コマンデイツト ゲゼルシヤフト ジアゼピン含有医薬組成物
JPS63166883A (ja) * 1986-12-23 1988-07-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド 5−員環の複素環を有する1,4−ベンゾジアゼピン類

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3332830A1 (de) * 1982-09-16 1984-03-22 The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. Verwendung von benzodiazepinen zur bekaempfung oder bei der behandlung von panikzustaenden
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US4663321A (en) * 1984-06-26 1987-05-05 Merck & Co., Inc. Triazolobenzodiazepines and pharmaceutical use
SE8901149D0 (sv) * 1989-04-03 1989-04-03 Pharmacia Ab Medel foer inducering respektive foerhindrande av pupillkonstriktion i oegat
EP0411668B2 (en) * 1989-08-04 1998-11-11 MERCK SHARP & DOHME LTD. Central cholecystokinin antagonists for treatment of psychiatric disorders
US7852478B1 (en) * 2010-02-18 2010-12-14 National Formosa University Detecting assembly for a multi-axis machine tool

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5973521A (ja) * 1982-09-16 1984-04-25 ザ・アツプジヨン・カンパニ− 恐慌障害の治療用組成物
JPS6187684A (ja) * 1984-10-01 1986-05-06 ベーリンガー インゲルハイム コマンデイツト ゲゼルシヤフト ジアゼピン含有医薬組成物
JPS63166883A (ja) * 1986-12-23 1988-07-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド 5−員環の複素環を有する1,4−ベンゾジアゼピン類

Also Published As

Publication number Publication date
CA2068433A1 (en) 1992-11-15
US5185331A (en) 1993-02-09
EP0514125A1 (en) 1992-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2135486C1 (ru) Производные 1,5-бензодиазепина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав
US5324726A (en) Benzodiazepine analogs
US5206234A (en) Benzolactam analogs as antagonists of cck
JPH05246852A (ja) トリアゾロベンゾジアゼピン類
EP0434364A2 (en) Benzodiazepine analogs for treating panic syndrome and for directly inducing analgesia
IE904560A1 (en) New benzodiazepine analogs
US4663321A (en) Triazolobenzodiazepines and pharmaceutical use
EP0434369A1 (en) New benzodiazepine analogs
CA2056809A1 (en) Benzodiazepine analogs
JPH05255279A (ja) コレシストキニン拮抗薬
US5177071A (en) 1,4-benzodiazepines with 6-membered heterocyclic rings to treat panic and anxiety disorder
JPH06321917A (ja) 新規なベンゾジアゼピン類似体
US5218114A (en) Cholecystokinin antagonists
US5218115A (en) Cholecystokinin antagonists
JP3012086B2 (ja) コレシストキニン拮抗剤
US5210082A (en) 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders
JPH05255090A (ja) 5員ヘテロ環式環を有する1,4−ベンゾジアゼピン
US5206237A (en) Benzodiazepine analogs
JPH06239750A (ja) 5員及び6員複素環式環を有する1,4−ベンゾジアゼピン類
US5206238A (en) Cholecystokinin antagonists
JPH051045A (ja) コレシストキニン拮抗薬

Legal Events

Date Code Title Description
A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 19960605