TW202219056A - 巨環化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明所提供者尤其為巨環化合物。

Description

巨環化合物及其使用方法
細胞維持及正常功能需要細胞蛋白質之受控降解。例如，調節蛋白之降解觸發細胞週期中的事件，諸如 DNA 複製、染色體分離等。據此，蛋白質的這種降解對細胞之增殖、分化及死亡有影響。
小分子抑制劑是針對細胞內蛋白質的主要靶向治療藥物。例如，最近的研究結果已經證明，溴結構域及額外終端域 (BET) 家族之含溴結構域蛋白（諸如 BRD4）的小分子抑制可能在多種人類疾病（包括癌症、發炎、纖維化及病毒複製）中具有臨床效用。參見例如 Stratton MS, Haldar SM 和 McKinsey TA. BRD4 inhibition for the treatment of pathological organ fibrosisF1000Research 2017, 6:F1000 Faculty Rev:1015；Prinjha 等人, Trends Pharm. Sci., 33(3):146-153 (2012)；以及 Muller 等人, Expert Rev., 13(29):1‑20（2011 年 9 月）。此係可能者，蓋因根本之機制在於轉錄調控。因此，整個家族中溴結構域的選擇性抑制創造了作為人類功能障礙之新型治療劑的各種機會。
雖然蛋白質抑制劑可以阻斷或降低細胞中的蛋白質活性，但小分子抑制劑具有局限性。首先，標靶蛋白必須有口袋或活性位點來結合小分子抑制劑，據估計，大約 75% 的人類蛋白體缺乏小分子可及的口袋，因此使用這種策略無法成藥。其次，需要可持續地高的全身藥物含量來維持適當之細胞內濃度以達到治療效力，這往往造成脫靶效應及副作用。第三，小分子通常只破壞多域蛋白質之一個域的活性。其他域之功能活性及其與其他蛋白質的相互作用得以保留。例如，BRD4 是一種多域蛋白質，其包含數個功能域，包括兩個關鍵的溴結構域。BRD4 抑制劑可能只影響彼等域之一個子集以及隨之而來的 BRD4 活性，而 BRD4 蛋白含量之耗乏預計會產生更深遠的影響，藉由 BRD4 剔除研究進行模擬。在癌細胞中，多域激酶之抑制可能經由其他替代性激酶導致其下游傳訊級聯反應的補償性反饋活化。最後，許多癌症基因係經高度突變，導致蛋白質結構及表現含量之構形改變以及隨之而來的抗藥性。
細胞中的蛋白質降解不僅可以降低活性，亦可完全去除標靶蛋白。因此，利用細胞的蛋白質降解途徑可以提供一種用於降低蛋白質含量及蛋白質活性的方法。細胞的主要蛋白質降解途徑之一被稱為泛素-蛋白酶體系統。在該系統中，蛋白質被蛋白酶體藉由將該蛋白質泛素化而標記進行降解。蛋白質之泛素化藉由 E3 泛素連接酶完成，該連接酶結合標靶蛋白並且將泛素分子加成到該蛋白質。E3 泛素連接酶是包括 E1 泛素連接酶及 E2 泛素連接酶之途徑的一部分，其使得 E3 泛素連接酶可以將泛素加成到蛋白質中。
為了在藥理學上利用這種降解途徑，已開發出異雙功能小分子以藉由化學降解誘導劑 (CIDE) 誘導標靶蛋白降解。CIDE 利用細胞內泛素-蛋白酶體系統選擇性地降解標靶蛋白。CIDE 將 E3 泛素連接酶與待被靶定以進行降解的蛋白質結合在一起。為了促進蛋白質被蛋白酶體降解，CIDE 由一個結合 E3 泛素連接酶之基團及一個結合待被靶定以進行降解之蛋白質的基團組成。此等基團通常以連接子連結。這種分子構建體可以將 E3 泛素連接酶帶至與蛋白質接近，使該蛋白質被泛素化並被蛋白酶體標記進行降解。
一種具有治療潛力的 E3 連接酶是 von Hippel-Lindau (VHL) 腫瘤抑制因子，它是 E3 連接酶複合體 VCB 的受質辨識次單元，VCB 亦由延伸蛋白 B、延伸蛋白 C、Cul2 及 Rbx1 組成。VHL 之主要內源性受質為缺氧誘導因子 1α (HIF-1α)，這是一種轉錄因子，可因應低氧含量而上調基因諸如促血管生成生長因子 VEGF 紅血球誘導細胞激素紅血球生成素。雖然 HIF-1α 是組成性表現的，但在常氧條件下，經由脯胺醯羥化酶域 (PHD) 蛋白之羥基化和隨後的 VHL 媒介之泛素化，其細胞內含量保持為非常低之含量。
儘管 CIDE 解決了與細胞內蛋白質靶向療法中之小分子抑制劑相關的許多問題，但它們帶來了一系列新挑戰。例如，小分子 CIDE 的效力往往取決於標靶蛋白、CIDE 及泛素系統之間形成的三元複合體之安定性。因此，有效 CIDE 設計的一個關鍵方面為標靶蛋白與泛素系統之間的三元複合體之穩定化。通常之（線性）CIDE 分子包含長的可撓性連接子元件。這導致動態分子展現出多種構形及高的熵結合懲罰，因此不適合兩種蛋白質之間的三元結構之穩定化。
因此，需要用於涉及疾病諸如癌症、纖維化、免疫疾患中的不需要或有缺陷之蛋白質諸如溴結構域蛋白質如 BRD4 的疾病和病況的治療措施，並且需要可以抑制或降解彼等蛋白質的化合物。
[0001]本文提供包含 E3 泛素連接酶結合模體 (EULBM) 及至少一個胺基酸的巨環化合物，以及製備及使用此類巨環 EULBM 的方法。本 文亦提供包含由至少一個胺基酸連接的 E3 泛素連接酶結合模體 (EULBM) 及標靶蛋白結合模體 (TPBM) 的巨環異雙功能化學降解誘導劑 (CIDE)，以及製備及使用此類巨環異雙功能 CIDE 的方法。
在一方面，本文提供一種包含 EULBM 及至少一個胺基酸的巨環化合物。在實施例中，EULBM 與三個或更多個胺基酸形成環多肽。在實施例中，EULBM 為 VHL 結合模體。在實施例中，巨環化合物進一步包含在所述巨環化合物中與至少一個胺基酸結合之 TPBM。
在一方面，本文提供一種具有下列式之化合物：
Figure 02_image003
(I) 其中 X 1、X 2、L 1A、L 1B、L 1C、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在另一方面，X 1為 EULBM，並且 L 1A、L 1B、L 1C、X 2、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在又一方面，X 1為 EULBM，X 2為 TPBM，並且 L 1A、L 1B、L 1C、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在其他方面，X 2為 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸，L 2C為 D-α 胺基酸或 D-β 胺基酸或鍵。L 2A及 L 2B各自獨立地為鍵或胺基酸。L 1A、L 1B及 L 1C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在一方面，本文提供了一種環狀 VHL 結合模體寡肽，其包括選自由 SEQ ID NO: 1-68 所組成之群組的序列。
在一方面，本文提供了一種環寡肽，該環寡肽與 EULBM 諸如 VHL 結合模體連接以形成巨環 EULBM，該巨環 EULBM 包括選自由 SEQ ID NO: 69-111 所組成之群組之序列。
在一方面，本文提供了醫藥組成物，其包括如本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑，包括實施例。
在一方面，本文提供一種治療癌症之方法，包括向需要彼之受試者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一方面，本文提供一種治療纖維化病況諸如特發性肺纖維化 (IPF) 之方法，包括向需要彼之受試者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一方面，本文提供了一種可整合至 CIDE 中之巨環 EULBM。
優先權聲明
本申請要求於 2020 年 6 月 23 日提交的美國臨時專利申請第 63/043,071 號之權益及優先權，其全部內容藉由引用併入本文。 序列表
本申請案包含序列表，其已經以 ASCII 格式以電子方式提交，並藉由引用全文併入本文。該 ASCII 副本創建於 2021 年 6 月 21 日，命名為 P35749-WO_SL.txt，大小為 60,173 位元組。 I. 定義
此處使用之縮寫具有其在化學及生物學領域中之常規意義。根據化學領域中已知之化學價的標準規則構建本文中闡述的化學結構及式。
當取代基團藉由其從左到右書寫之常規化學式指定時，它們同樣包括將會導致從右到左書寫之結構的化學上相同之取代基，例如，-CH 2O- 等效於 -OCH 2-。
除非另有說明，否則術語「烷基」本身或作為另一取代基之一部分意指直鏈（即，未分支）或分支碳鏈（或碳）或其組合，其可以為完全飽和、單或多未飽和且可包括單價、二價及多價基團。烷基可包括指定數目之碳（例如，C 1-C 10意指一到十個碳）。烷基為未環化之鏈。飽和烴基之示例包括但不限於，基團諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物及異構物。未飽和烷基為具有一個或多個雙鍵或三鍵者。未飽和烷基之示例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、3-丁炔基以及高級同系物及異構物。烷氧基為經由氧連接子 (-O-) 接附至分子其餘部分的烷基。烷基部分可以為烯基部分。烷基部分可以為炔基部分。烷基部分可以為完全飽和。烯基可包括一個以上雙鍵，及/或除了包括一個或多個雙鍵之外，亦可包括一個或多個三鍵。炔基可包括一個以上三鍵，及/或除了包括一個或多個三鍵之外，亦可包括一個或多個雙鍵。
除非另有說明，否則術語「伸烷基」本身或作為另一取代基之一部分意指衍生自烷基的二價基團，例如但不限於，-CH 2CH 2CH 2CH 2-。通常，烷基（或伸烷基）將具有 1 至 24 個碳原子，本文中以彼等具有 10 個或更少碳原子之基團為佳。「低級烷基」或「低級伸烷基」為較短鏈之烷基或伸烷基，通常具有八個或更少的碳原子。除非另有說明，否則術語「伸烯基」本身或作為另一取代基之一部分意指衍生自烯烴的二價基團。
除非另有說明，否則術語「雜烷基」本身或與另一術語組合意指安定之直鏈或分支鏈或其組合，包括至少一個碳原子及至少一個雜原子（例如，O、N、 P、Si 及 S），並且其中氮原子和硫原子可以視情況被氧化，並且氮雜原子可以視情況被四級化。雜原子（例如，O、N、S、Si 或 P）可位於雜烷基之任何內部位置或烷基與分子其餘部分接附的位置。雜烷基為未環化之鏈。示例包括但不限於：-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-S-CH 2、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH=CH-O-CH 3、-Si(CH 3) 3、-CH 2-CH=N-OCH 3、-CH=CH-N(CH 3)-CH 3、-O-CH 3、-O-CH 2-CH 3及 -CN。至多兩個或三個雜原子可以為接續者，諸如，舉例而言，-CH 2-NH-OCH 3及 -CH 2-O-Si(CH 3) 3。雜烷基部分可包括一個雜原子（例如，O、N、S、Si 或 P）。雜烷基部分可包括兩個視情況不同之雜原子（例如，O、N、S、Si 或 P）。雜烷基部分可包括三個視情況不同之雜原子（例如，O、N、S、Si 或 P）。雜烷基部分可包括四個視情況不同之雜原子（例如，O、N、S、Si 或 P）。雜烷基部分可包括五個視情況不同之雜原子（例如，O、N、S、Si 或 P）。雜烷基部分可包括至多 8 個視情況不同之雜原子（例如，O、N、S、Si 或 P）。除非另有說明，否則術語「雜烯基」本身或與另一術語組合意指包括至少一個雙鍵之雜烷基。雜烯基可視情況包括一個以上雙鍵，及/或除了包括一個或多個雙鍵之外，亦可包括一個或多個三鍵。除非另有說明，否則術語「雜炔基」本身或與另一術語組合意指包括至少一個三鍵之雜烷基。雜炔基可視情況包括一個以上三鍵，及/或除了包括一個或多個三鍵之外，亦可包括一個或多個雙鍵。
類似地，除非另有說明，否則術語「伸雜烷基」本身或作為另一取代基之一部分意指衍生自雜烷基的二價基團，例如但不限於，-CH 2-CH 2-S-CH 2-CH 2- 及 -CH 2-S-CH 2-CH 2-NH-CH 2-。對於伸雜烷基，雜原子也可以佔據一個或兩個鏈末端（例如，伸烷氧基、伸烷二氧基、伸烷胺基、伸烷二胺基等）。更進一步，對於伸烷基及伸雜烷基連接基團，連接基團之式書寫方向並不暗示連接基團之取向。例如，式 -C(O) 2R'- 表示 -C(O) 2R'- 及 -R'C(O) 2- 兩者。如上文所揭示，如本文所用之雜烷基包括彼等透過雜原子接附至分子其餘部分之基團，諸如 -C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R' '、-OR'、-SR' 及/或 -SO 2R'。當後隨有具體雜烷基諸如 -NR'R'’ 等而敘述「雜烷基」時，應理解術語雜烷基及 -NR'R'’ 並非多餘或相互排斥。相反，所敘述之具體雜烷基是為了更清楚起見。因此，術語「雜烷基」在本文中不應解釋為排除具體雜烷基，諸如 -NR'R'’ 等。
除非另有說明，否則術語「環烷基」及「雜環烷基」本身或與其他術語組合分別表示環狀形式之「烷基」及「雜烷基」。環烷基及雜環烷基並非芳香族。此外，對於雜環烷基，雜原子可佔據雜環接附至分子其餘部分之位置。環烷基之示例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環烷基之示例包括但不限於 1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-𠰌啉基、3-𠰌啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌基、2-哌基等。「伸環烷基」及「伸雜環烷基」，單獨或作為另一取代基之一部分，分別意指衍生自環烷基及雜環烷基的二價基團。
在實施例中，術語「環烷基」意指單環、雙環或多環狀環烷基環系。在實施例中，單環狀環系為含有 3 至 8 個碳原子之環狀烴基，其中該等基團可以是飽和或未飽和基團，但不是芳香族基團。在實施例中，環烷基是完全飽和的。單環狀環烷基的示例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。雙環狀環烷基環為橋接之單環狀環或稠合之雙環狀環。在實施例中，橋接之單環狀環包含單環狀環烷基環，其中單環狀環的兩個不相鄰之碳原子藉由具有一個至三個額外碳原子之伸烷基橋（亦即，形式為 (CH 2) w的橋接基團，其中 w 為 1、2 或 3）連接。雙環狀環系的代表性示例包括但不限於雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷及雙環[4.2.1]壬烷。在實施例中，稠合之雙環狀環烷基環系包含與苯基、單環狀環烷基、單環狀環烯基、單環狀雜環基或單環狀雜芳基稠合的單環狀環烷基環。在實施例中，橋接或稠合之雙環狀環烷基透過包含在單環狀環烷基環內的任意碳原子接附至母體分子部分。在實施例中，環烷基視情況經一個或兩個基團取代，該等基團獨立地為側氧基或硫基。在實施例中，稠合雙環狀環烷基是與苯環、5 或 6 員單環狀環烷基、5 或 6 員單環狀環烯基、5 或 6 員單環狀雜環基或 5 或 6 員單環狀雜芳基稠合的 5 或 6 員單環狀環烷基環，其中稠合雙環狀環烷基視情況經一個或兩個基團取代，該等基團獨立地為側氧基或硫基。在實施例中，多環狀環烷基環系是與下列者稠合的單環狀環烷基環（基環）：(i) 選自由以下所組成之群組的一個環系：雙環狀芳基、雙環狀雜芳基、雙環狀環烷基、雙環狀環烯基和雙環狀雜環基；或 (ii) 獨立地選自由以下所組成之群組的兩個其他環系：苯基、雙環狀芳基、單環或雙環狀雜芳基、單環或雙環狀環烷基、單環或雙環狀環烯基和單環或雙環狀雜環基。在實施例中，多環狀環烷基透過包含在基環內之任意碳原子接附至母體分子部分。在實施例中，多環狀環烷基環系是與下列者稠合的單環狀環烷基環（基環）：(i) 選自由以下所組成之群組的一個環系：雙環狀芳基、雙環狀雜芳基、雙環狀環烷基、雙環狀環烯基和雙環狀雜環基；或 (ii) 獨立地選自由以下所組成之群組的兩個其他環系：苯基、單環狀雜芳基、單環狀環烷基、單環狀環烯基和單環狀雜環基。多環狀環烷基的示例包括但不限於十四氫菲基、全氫啡噻-1-基和全氫啡㗁-1-基。
在實施例中，環烷基是環烯基。術語「環烯基」係根據其簡單的普通意義使用。在實施例中，環烯基為單環、雙環或多環狀環烯基環系。在實施例中，單環狀環烯基環系是包含 3 至 8 個碳原子之環狀烴基，其中該等基團是未飽和基團（亦即，包含至少一個環內碳碳雙鍵），但並非芳香族基團。單環狀環烯基環系的示例包括環戊烯基和環己烯基。在實施例中，雙環狀環烯基環是橋接之單環狀環或稠合之雙環狀環。在實施例中，橋接之單環狀環包含單環狀環烯基環，其中單環狀環的兩個不相鄰之碳原子藉由具有一個至三個額外碳原子之伸烷基橋（亦即，形式為 (CH 2) w的橋接基團，其中 w 為 1、2 或 3）連接。雙環狀環烯基的代表性示例包括但不限於降[艹伯]烯基和雙環[2.2.2]辛-2-烯基。在實施例中，稠合之雙環狀環烯基環系包含與苯基、單環狀環烷基、單環狀環烯基、單環狀雜環基或單環狀雜芳基稠合的單環狀環烯基環。在實施例中，橋接或稠合之雙環狀環烯基透過包含在單環狀環烯基環內的任意碳原子接附至母體分子部分。在實施例中，環烯基視情況經一個或兩個基團取代，該等基團獨立地為側氧基或硫基。在實施例中，多環狀環烯基環包含與下列者稠合的單環狀環烯基環（基環）：(i) 選自由以下所組成之群組的一個環系：雙環狀芳基、雙環狀雜芳基、雙環狀環烷基、雙環狀環烯基和雙環狀雜環基；或 (ii) 獨立地選自由以下所組成之群組的兩個環系：苯基、雙環狀芳基、單環或雙環狀雜芳基、單環或雙環狀環烷基、單環或雙環狀環烯基和單環或雙環狀雜環基。在實施例中，多環狀環烯基透過包含在基環內之任意碳原子接附至母體分子部分。在實施例中，多環狀環烯基環包含與下列者稠合的單環狀環烯基環（基環）：(i) 選自由以下所組成之群組的一個環系：雙環狀芳基、雙環狀雜芳基、雙環狀環烷基、雙環狀環烯基和雙環狀雜環基；或 (ii) 獨立地選自由以下所組成之群組的兩個環系：苯基、單環狀雜芳基、單環狀環烷基、單環狀環烯基和單環狀雜環基。
在實施例中，雜環烷基是雜環基。如本文所用，術語「雜環基」意指單環、雙環或多環狀雜環。雜環基單環狀雜環是含有至少一個獨立地選自 O、N 和 S 之雜原子的 3、4、5、6 或 7 員環，其中該環是飽和或未飽和的，但不是芳香族的。3 或 4 員環含有 1 個選自由 O、N 和 S 所組成之群組的雜原子。5 員環可含有 0 個或 1 個雙鍵以及 1、2 或 3 個選自由 O、N 和 S 所組成之群組的雜原子。6 或 7 員環含有 0、1 或 2 個雙鍵以及 1、2 或 3 個選自由 O、N 和 S 所組成之群組的雜原子。
雜環基單環狀雜環透過包含在雜環基單環狀雜環內之任意碳原子或任意氮原子連結至母體分子部分。雜環基單環狀雜環的代表性示例包括但不限於吖呾基、吖𠰢基、吖𠰂基、二吖𠰢基 (diazepanyl)、1,3-二烷基、1,3-二氧戊烷 (dioxolanyl)、1,3-二噻𠷬基、1,3-二噻𠮿基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異四氫噻唑基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、㗁二唑基、㗁二唑啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、哌基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、四氫噻唑基、硫代𠰌啉基、1,1-二氧化硫代𠰌啉基（硫代嗎啉碸）、噻喃基和三噻唍基。
雜環基雙環狀雜環是與苯基、單環狀環烷基、單環狀環烯基、單環狀雜環或單環狀雜芳基稠合之單環狀雜環。雜環基雙環狀雜環透過包含在雙環狀環系之單環狀雜環部分中的任意碳原子或任意氮原子連結至母體分子部分。雙環狀雜環基的代表性示例包括但不限於，2,3-二氫苯并呋喃-2-基、2,3-二氫苯并呋喃-3-基、吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、2,3-二氫苯并噻吩-2-基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫-1H-吲哚基和八氫苯并呋喃基。雙環狀雜環基的示例包括但不限於苯并二吖呯和三唑并二吖呯。 苯并二吖呯的非限制性示例是：
Figure 02_image005
，其中三唑并二吖呯 (triazolopine) 可經取代或未經取代。三唑并二吖呯的非限制性示例是：
Figure 02_image007
，其中三唑并二吖呯 (triazolopine) 可經取代或未經取代。在實施例中，雜環基視情況經一個或兩個基團取代，該等基團獨立地為側氧基或硫基。在某些實施例中，雙環狀雜環基是與苯環、5 或 6 員單環狀環烷基、5 或 6 員單環狀環烯基、5 或 6 員單環狀雜環基或 5 或 6 員單環狀雜芳基稠合的 5 或 6 員單環狀雜環基環，其中雙環狀雜環基視情況經一個或兩個基團取代，該等基團獨立地為側氧基或硫基。
多環狀雜環基環系是與下列者稠合的單環狀雜環基環（基環）：(i) 選自由以下所組成之群組的一個環系：雙環狀芳基、雙環狀雜芳基、雙環狀環烷基、雙環狀環烯基和雙環狀雜環基；或 (ii) 獨立地選自由以下所組成之群組的兩個其他環系：苯基、雙環狀芳基、單環或雙環狀雜芳基、單環或雙環狀環烷基、單環或雙環狀環烯基和單環或雙環狀雜環基。多環狀雜環基透過包含在基環內之任意碳原子或氮原子接附至母體分子部分。在實施例中，多環狀雜環基環系是與下列者稠合的單環狀雜環基環（基環）：(i) 選自由以下所組成之群組的一個環系：雙環狀芳基、雙環狀雜芳基、雙環狀環烷基、雙環狀環烯基和雙環狀雜環基；或 (ii) 獨立地選自由以下所組成之群組的兩個其他環系：苯基、單環狀雜芳基、單環狀環烷基、單環狀環烯基和單環狀雜環基。多環狀雜環基的示例包括但不限於噻吩并三唑并二吖呯和三唑并苯并二吖呯。
噻吩并三唑并二吖呯的非限制性示例是：
Figure 02_image009
，其中噻吩并三唑并二吖呯可經取代或未經取代。
「苯并三唑并二吖呯」或「三唑并苯并二吖呯」的非限制性示例是：
Figure 02_image011
，其中苯并三唑并二吖呯或三唑并苯并二吖呯可經取代或未經取代。
除非另有說明，術語「鹵代」或「鹵素」本身或作為另一取代基之一部分意指氟、氯、溴或碘原子。此外，術語諸如「鹵代烷基」意指包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語「鹵代(C 1-C 4)烷基」包括但不限於，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有說明，否則術語「醯基」表示 -C(O)R，其中 R 是經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
除非另有說明，否則術語「芳基」表示多未飽和芳香族烴取代基，其可以是單環或稠合在一起（亦即稠環芳基）或共價連接之多環（較佳 1 至 3 個環）。稠環芳基指代稠合在一起之多個環，其中該等經稠合之環中之至少一者是芳基環。術語「雜芳基」指代包含至少一個雜原子諸如 N、O 或 S 之芳基（或環），其中氮原子和硫原子視情況經氧化，並且氮原子視情況被四級化。因此，術語「雜芳基」包括稠環雜芳基（亦即，稠合在一起的多個環，其中經稠合之環中之至少一者是雜芳環）。5,6-稠環伸雜芳基指代兩個環稠合在一起，其中一個環有 5 個成員，另一個環有 6 個成員，並且其中至少一個環是雜芳基環。同樣，6,6-稠環伸雜芳基指代兩個環稠合在一起，其中一個環有 6 個成員，另一個環有 6 個成員，並且其中至少一個環是雜芳基環。而 6,5-稠環伸雜芳基指代兩個環稠合在一起，其中一個環有 6 個成員，另一個環有 5 個成員，並且其中至少一個環是雜芳基環。雜芳基可以透過碳或雜原子接附至分子之其餘部分。芳基及雜芳基的非限制性示例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、嗒基、三基、嘧啶基、咪唑基、吡基、嘌呤基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、異喹啉基、喹㗁啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡基、2-㗁唑基、4-㗁唑基、2-苯基-4-㗁唑基、5-㗁唑基、3-異㗁唑基、4-異㗁唑基、5-異㗁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹㗁啉基、5-喹㗁啉基、3-喹啉基和 6-喹啉基。上述芳基及雜芳基環系各自之取代基選自由下文所揭示之可接受的取代基所組成之群組。「伸芳基」及「伸雜芳基」，單獨或作為另一取代基之一部分，分別意指衍生自芳基及雜芳基的二價基團。雜芳基取代基可以 -O- 鍵接至環雜原子氮。
稠環雜環烷基-芳基是與雜環烷基稠合的芳基。稠環雜環烷基-雜芳基是與雜環烷基稠合的雜芳基。稠環雜環烷基-環烷基是與環烷基稠合的雜環烷基。稠環雜環烷基-雜環烷基是與另一個雜環烷基稠合的雜環烷基。稠環雜環烷基-芳基、稠環雜環烷基-雜芳基、稠環雜環烷基-環烷基或稠環雜環烷基-雜環烷基可各自獨立地為未經取代或經一個或多個本文所揭示之取代基取代。
螺環是兩個或更多個環，其中相鄰之環透過單個原子接附。螺環內的個體環可以相同或不同。螺環狀環中之個體環可以為經取代或未經取代，並且可以具有與一組螺環內的其他個體環不同之取代基。當不是螺環狀環之一部分時，螺環內個體環之可能取代基是同一環的可能取代基（例如環烷基或雜環烷基環的取代基）。螺環可以是經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之伸雜環烷基，並且螺環狀環基團內的個體環可以是前文最後所列述者中之任一者，包括具有一種類型的所有環（例如所有環皆為經取代之伸雜環烷基，其中每個環可以為相同或不同的經取代之伸雜環烷基）。當指代螺環狀環系時，雜環狀螺環狀環意指螺環狀環，其中至少一個環是雜環狀環並且其中每個環可以是不同的環。當指代螺環狀環系時，經取代之螺環狀環意指至少一個環為經取代並且每個取代基可以視情況而不同。
符號「
Figure 02_image013
」表示化學部分與分子或化學式之其餘部分的接附點。同樣，虛線鍵（「----」）亦表示化學部分與分子或化學式之其餘部分的接附點，諸如在下式中：
Figure 02_image015
，其中與末端胺及末端羰基接附之虛線鍵表示化學部分與分子之其餘部分的接附點。
如本文所用，術語「側氧基」抑制與碳原子雙鍵鍵接之氧。
如本文所用，術語「烷基磺醯基」意指具有式 ‑S(O 2)‑R’ 的部分，其中 R’ 是如上文定義的經取代或未經取代之烷基。R’ 可以具有指定數目之碳（例如，「C 1-C 4烷基磺醯基」）。
術語「伸烷基芳基」作為與伸烷基部分（在本文中也稱為伸烷基連接子）共價鍵接之伸芳基部分。在實施例中，伸烷基芳基具有下式：
Figure 02_image017
。
伸烷基芳基部分可以在伸烷基部分或伸芳基部分（例如，在碳 2、3、4 或 6）上經下列者取代（例如，具有取代基團）：鹵素、側氧基、-N 3、-CF 3、-CCl 3、-CBr 3、-CI 3、-CN、-CHO、-OH、-NH 2、-COOH、-CONH 2、-NO 2、-SH、-SO 2CH 3-SO 3H、、-OSO 3H、-SO 2NH 2、-NHNH 2、-ONH 2、-NHC(O)NHNH 2、經取代或未經取代之 C 1-C 5烷基或經取代或未經取代之 2 至 5 員雜烷基。在實施例中，伸烷基芳基係未經取代。
上述術語（例如，「烷基」、「雜烷基」、「環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」及「雜芳基」）各自包括指定基團的經取代及未經取代形式。每種類型之基團的較佳取代基提供於下。
烷基及雜烷基基團之取代基（包括彼等往往指代為伸烷基、烯基、伸雜烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基及雜環烯基之基團）可以為選自但不限於下列者之多種基團中的一者或多者：-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-鹵素、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO 2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O) 2R'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O) 2R'、-S(O) 2NR'R''、-NRSO 2R'、-NR'NR''R'''、-ONR'R''、-NR'C(O)NR''NR'''R''''、-CN、-NO 2、-NR'SO 2R''、-NR'C(O)R''、-NR'C(O)-OR''、-NR'OR''，其數目在零至 (2m'+1) 的範圍內，其中 m’ 為該基團中碳原子之總數。R、R'、R''、R''’ 及 R'''’ 各自較佳獨立地指代氫、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基（例如，經 1-3 個鹵素取代之芳基）、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷基、烷氧基、或硫代烷氧基或芳基烷基。當本文所揭示化合物包括超過一個 R 基團時，例如，R 基團各自獨立地選擇為每個 R'、R''、R''' 和 R'''' 基團（當存在此等基團中之超過一者時）。當 R' 和 R'' 接附至同一個氮原子時，它們可以與氮原子組合形成 4、5、6 或 7 員環。例如，-NR'R'’ 包括但不限於 1-吡咯烷基和 4-𠰌啉基。根據上述對於取代基之討論，本領域之熟練人士將理解，術語「烷基」意指包括包含與除氫基團以外之基團鍵接之碳原子的基團，諸如鹵代烷基（例如，-CF 3和 -CH 2CF 3）及醯基（例如，-C(O)CH 3、-C(O)CF 3、-C(O)CH 2OCH 3等）。
與針對烷基基團所揭示之取代基相似，芳基及雜芳基的取代基可變並且選自，例如：-OR'、-NR'R''、-SR'、-鹵素、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO 2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O) 2R'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O) 2R'、-S(O) 2NR'R''、-NRSO 2R'、-NR'NR''R'''、-ONR'R''、-NR'C(O)NR''NR'''R''''、-CN、-NO 2、-R'、-N 3、-CH(Ph) 2、氟代(C 1-C 4)烷氧基和氟代(C 1-C 4)烷基、-NR'SO 2R''、-NR'C(O)R''、-NR'C(O)-OR''、-NR'OR''，其數目在零至芳香族環系上開放價之總數的範圍內；並且其中 R'、R''、R''’ 及 R'''’ 較佳獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基和經取代或未經取代之雜芳基。當本文所揭示化合物包括超過一個 R 基團時，例如，R 基團各自獨立地選擇為每個 R'、R''、R''' 和 R'''' 基團（當存在此等基團中之超過一者時）。
環（例如環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、伸環烷基、伸雜環烷基、伸芳基或伸雜芳基）之取代基可以描述為環上的取代基，而不是環之特定原子上的取代基（通常指代為浮動取代基）。在這種情況下，取代基可以接附至任何環原子上（遵守化學價規則），在稠環或螺環的情況下，取代基被描述為與稠環或螺環的一個成員締合（單環上之浮動取代基），可以是稠環或螺環中任一者上的取代基（多個環上的浮動取代基）。當一個取代基接附至一個環上而不是一個具體原子（浮動取代基），並且該取代基之下標為一個大於一的整數時，多個取代基可以在相同原子、相同環、不同原子、不同稠環、不同螺環上，並且每個取代基可以視情況而不同。當環與分子其餘部分之接附點不受限於單個原子（浮動取代基）時，接附點可以是環之任意原子，並且在稠環或螺環的情況下，是任意稠環或螺環之任意原子，同時遵守化學價規則。若環、稠環或螺環含有一個或多個環雜原子，並且環、稠環或螺環顯示為具有一個或多個浮動取代基（包括但不限於與分子其餘部分之接附點），則浮動取代基可以與雜原子鍵接。若環雜原子顯示為與具有浮動取代基之式的結構中的一個或多個氫鍵接（例如，具有兩個與環原子鍵接之鍵以及與氫鍵接之第三個鍵的環氮），則當雜原子與浮動取代基鍵接時，將理解為取代基替換該氫，同時遵守化學價規則。
兩個或更多個取代基可視情況接合以形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。該等所謂成環取代基通常（儘管不是必須）被發現接附至環狀基礎結構。在一個實施例中，成環取代基接附至基礎結構之相鄰成員。例如，接附至環狀基礎結構之相鄰成員的兩個成環取代基形成稠環結構。在另一個實施例中，成環取代基接附至基礎結構之單個成員。例如，接附至環狀基礎結構之單個成員的兩個成環取代基形成螺環結構。在又一個實施例中，成環取代基接附至基礎結構之非相鄰成員。
芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可視情況形成式 -T-C(O)-(CRR') q-U- 的環，其中 T 和 U 獨立地為 -NR-、-O-、-CRR '- 或單鍵，並且 q 為 0 至 3 的整數。替代性地，芳基或雜芳基環上之相鄰原子上的取代基中之兩者可視情況被式 -A-(CH 2) r-B- 之取代基替換，其中 A 及 B 獨立地為 -CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O) -、-S(O) 2-、-S(O) 2NR'- 或單鍵，並且 r 為 1 至 4 的整數。如此形成之新環的單鍵之一可以視情況被雙鍵替換。替代性地，芳基或雜芳基環上之相鄰原子上的取代基中之兩者可視情況被式 -(CRR') s-X'- (C''R''R''') d- 之取代基替換，其中 s 及 d 獨立地為 0 至 3 的整數，並且 X' 為 -O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2- 或 -S(O) 2NR'-。取代基 R、R'、R'’ 和 R''’ 較佳獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基和經取代或未經取代之雜芳基。
如本文所用，術語「雜原子」或「環雜原子」意指包括氧 (O)、氮 (N)、硫 (S)、磷 (P) 和矽 (Si)。
本文所用，「取代基團」意指選自下列部分之基團： (A) 側氧基、鹵素、‑CCl 3、‑CBr 3、‑CF 3、‑CI 3、‑CH 2Cl、‑CH 2Br、 ‑CH 2F、‑CH 2I、‑CHCl 2、‑CHBr 2、‑CHF 2、‑CHI 2、‑CN、‑OH、‑NH 2、 ‑COOH、‑CONH 2、‑NO 2、‑SH、‑SO 3H、‑SO 4H、‑SO 2NH 2、-NHNH 2、-ONH 2、-NHC(O)NHNH 2、‑NHC(O)NH 2、‑NHSO 2H、‑NHC(O)H、 ‑NHC(O)OH、‑NHOH、‑OCCl 3、‑OCF 3、‑OCBr 3、‑OCI 3,‑OCHCl 2、 ‑OCHBr 2、‑OCHI 2、‑OCHF 2、‑N 3、未經取代之烷基（例如，C 1-C 8烷基、C 1-C 6烷基或 C 1-C 4烷基）、未經取代之雜烷基（例如，2 至 8 員雜烷基、2 至 6 員雜烷基 或 2 至 4 員雜烷基）、未經取代之環烷基（例如，C 3-C 8環烷基、C 3-C 6環烷基或 C 5-C 6環烷基）、未經取代之雜環烷基（例如，3 至 8 員雜環烷基、3 至 6 員雜環烷基或 5 至 6 員雜環烷基）、未經取代之芳基（例如，C 6-C 10芳基、C 10芳基或苯基）或未經取代之雜芳基（例如，5 至 10 員雜芳基、5 至 9 員雜芳基或 5 至 6 員雜芳基），以及 (B) 烷基（例如，C 1-C 8烷基、C 1-C 6烷基或 C 1-C 4烷基）、雜烷基（例如，2 至 8 員雜烷基、2 至 6 員雜烷基或 2 至 4 員雜烷基）、環烷基（例如， C 3-C 8環烷基、C 3-C 6環烷基或 C 5-C 6環烷基）、雜環烷基（例如，3 至 8 員雜環烷基、3 至 6 員雜環烷基或 5 至 6 員雜環烷基）、芳基（例如，C 6-C 10芳基、C 10芳基或苯基）、雜芳基（例如，5 至 10 員雜芳基、5 至 9 員雜芳基或 5 至 6 員雜芳基），經選自下列者之至少一個取代基取代： (i)  側氧基、鹵素、-CCl 3、-CBr 3、-CF 3、-CI 3、-CH 2Cl、-CH 2Br、-CH 2F、-CH 2I、-CHCl 2、-CHBr 2、-CHF 2、-CHI 2、-CN、-OH、-NH 2、-COOH、-CONH 2、-NO 2、-SH、-SO 3H、-SO 4H、-SO 2NH 2、-NHNH 2、-ONH 2、-NHC(O)NHNH 2、-NHC(O)NH 2、-NHSO 2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl 3、-OCF 3、-OCBr 3、-OCI 3、-OCHCl 2、-OCHBr 2、-OCHI 2、-OCHF 2、-N 3、-未經取代之烷基（例如，C 1-C 8烷基、C 1-C 6烷基或 C 1-C 4烷基）、未經取代之雜烷基（例如，2 至 8 員 雜烷基、2 至 6 員雜烷基l或 2 至 4 員雜烷基）、未經取代之環烷基（例如，C 3-C 8環烷基、C 3-C 6環烷基或 C 5-C 6環烷基)、未經取代之雜環烷基（例如，3 至 8 員雜環烷基、3 至 6 員雜環烷基或 5 至 6 員雜環烷基）、未經取代之芳基（例如，C 6-C 10芳基、C 10芳基或苯基）或未經取代之雜芳基（例如，5 至 10 員雜芳基、5 至 9 員雜芳基或 5 至 6 員雜芳基），以及 (ii) 烷基（例如，C 1-C 8烷基、C 1-C 6烷基或 C 1-C 4烷基）、雜烷基（例如，2 至 8 員雜烷基、2 至 6 員雜烷基或 2 至 4 員雜烷基）、環烷基（例如， C 3-C 8環烷基、C 3-C 6環烷基或 C 5-C 6環烷基）、雜環烷基（例如，3 至 8 員雜環烷基、3 至 6 員雜環烷基或 5 至 6 員雜環烷基）、芳基（例如，C 6-C 10芳基、C 10芳基或苯基）、雜芳基（例如，5 至 10 員雜芳基、5 至 9 員雜芳基或 5 至 6 員雜芳基），經選自下列者之至少一個取代基取代： (a) 側氧基、鹵素、-CCl 3、-CBr 3、-CF 3、-CI 3、-CH 2Cl、-CH 2Br、-CH 2F、-CH 2I、-CHCl 2、-CHBr 2、-CHF 2、-CHI 2、-CN、-OH、-NH 2、-COOH、-CONH 2、-NO 2、-SH、-SO 3H、-SO 4H、-SO 2NH 2、-NHNH 2、-ONH 2、-NHC(O)NHNH 2、-NHC(O)NH 2、-NHSO 2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl 3、-OCF 3、-OCBr 3、-OCI 3、-OCHCl 2、-OCHBr 2、-OCHI 2、-OCHF 2、-N 3、-未經取代之烷基（例如，C 1-C 8烷基、C 1-C 6烷基或 C 1-C 4烷基）、未經取代之雜烷基（例如，2 至 8 員 雜烷基、2 至 6 員雜烷基l或 2 至 4 員雜烷基）、未經取代之環烷基（例如，C 3-C 8環烷基、C 3-C 6環烷基或 C 5-C 6環烷基)、未經取代之雜環烷基（例如，3 至 8 員雜環烷基、3 至 6 員雜環烷基或 5 至 6 員雜環烷基）、未經取代之芳基（例如，C 6-C 10芳基、C 10芳基或苯基）或未經取代之雜芳基（例如，5 至 10 員雜芳基、5 至 9 員雜芳基或 5 至 6 員雜芳基），以及 (b) 烷基（例如，C 1-C 8烷基、C 1-C 6烷基或 C 1-C 4烷基）、雜烷基（例如，2 至 8 員雜烷基、2 至 6 員雜烷基或 2 至 4 員雜烷基）、環烷基（例如，C 3-C 8環烷基、C 3-C 6環烷基或 C 5-C 6環烷基）、雜環烷基（例如，3 至 8 員雜環烷基、3 至 6 員雜環烷基或 5 至 6 員雜環烷基）、芳基（例如，C 6-C 10芳基、C 10芳基或苯基）、雜芳基（例如，5 至 10 員雜芳基、5 至 9 員雜芳基或 5 至 6 員雜芳基），經選自下列者之至少一個取代基取代：側氧基、鹵素、-CCl 3、-CBr 3、-CF 3、-CI 3、-CH 2Cl、-CH 2Br、-CH 2F、-CH 2I、-CHCl 2、-CHBr 2、-CHF 2、-CHI 2、-CN、-OH、-NH 2、-COOH、-CONH 2、-NO 2、-SH、-SO 3H、-SO 4H、-SO 2NH 2、-NHNH 2、-ONH 2、 -NHC(O)NHNH 2、-NHC(O)NH 2、-NHSO 2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl 3、-OCF 3、-OCBr 3、-OCI 3、-OCHCl 2、-OCHBr 2、-OCHI 2、-OCHF 2、-N 3、未經取代之烷基（例如，C 1-C 8烷基、C 1-C 6烷基或 C 1-C 4烷基）、未經取代之雜烷基（例如，2 至 8 員雜烷基、2 至 6 員雜烷基或 2 至 4 員雜烷基）、未經取代之環烷基（例如，C 3-C 8環烷基、C 3-C 6環烷基或 C 5-C 6環烷基）、未經取代之雜環烷基（例如，3 至 8 員雜環烷基、3 至 6 員雜環烷基或 5 至 6 員雜環烷基）、未經取代之芳基（例如，C 6-C 10烷基l、C 10芳基或烷基）或未經取代之雜芳基（例如，5 至 10 員雜芳基、5 至 9 員雜芳基或 5 至 6 員雜芳基）。
如本文所用，「尺寸受限之取代基」或「尺寸受限之取代基團」意指選自上文關於「取代基團」所揭示之所有取代基的基團，其中每個經取代或未經取代之烷基為經取代或未經取代之 C 1-C 20烷基，每個經取代或未經取代之雜烷基為經取代或未經取代之 2 至 20 員雜烷基，每個經取代或未經取代之環烷基為經取代或未經取代之 C 3-C 8環烷基，每個經取代或未經取代之雜環烷基為經取代或未經取代之 3 至 8 員雜環烷基，每個經取代或未經取代之芳基為經取代或未經取代之 C 6-C 10芳基，並且每個經取代或未經取代之雜芳基為經取代或未經取代之 5 至 10 員雜芳基。
如本文所用，「低級取代基」或「低級取代基團」意指選自上文關於「取代基團」所揭示之所有取代基的基團，其中每個經取代或未經取代之烷基為經取代或未經取代之 C 1-C 8烷基，每個經取代或未經取代之雜烷基為經取代或未經取代之 2 至 8 員雜烷基，每個經取代或未經取代之環烷基為經取代或未經取代之 C 3-C 7環烷基，每個經取代或未經取代之雜環烷基為經取代或未經取代之 3 至 7 員雜環烷基，每個經取代或未經取代之芳基為經取代或未經取代之苯基，並且每個經取代或未經取代之雜芳基為經取代或未經取代之 5 至 6 員雜芳基。
在一些實施例中，本文化合物中揭示之每個經取代之基團經至少一個取代基團取代。更詳而言，在一些實施例中，本文之化合物中揭示之每個經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸環烷基、經取代之伸雜環烷基、經取代之伸芳基及/或經取代之伸雜芳基經至少一個取代基團取代。在其他實施例中，此等基團中之至少一個或所有皆經至少一個尺寸受限的取代基取代。在其他實施例中，此等基團中之至少一個或所有皆經至少一個較小的取代基取代。
在本文之化合物的其他實施例中，每個經取代或未經取代之烷基可以為經取代或未經取代之 C 1-C 20烷基，每個經取代或未經取代之雜烷基為經取代或未經取代之 2 至 20 員雜烷基，每個經取代或未經取代之環烷基為經取代或未經取代之 C 3-C 8環烷基，每個經取代或未經取代之雜環烷基為經取代或未經取代之 3 至 8 員雜環烷基，每個經取代或未經取代之芳基為經取代或未經取代之 C 6-C 10芳基，並且/或者每個經取代或未經取代之雜芳基為經取代或未經取代之 5 至 10 員雜芳基。在本文之化合物的一些實施例中，每個經取代或未經取代之伸烷基為經取代或未經取代之 C 1-C 20伸烷基，每個經取代或未經取代之伸雜烷基為經取代或未經取代之 2 至 20 員伸雜烷基，每個經取代或未經取代之伸環烷基為經取代或未經取代之 C 3-C 8伸環烷基，每個經取代或未經取代之伸雜環烷基為經取代或未經取代之 3 至 8 員伸雜環烷基，每個經取代或未經取代之伸芳基為經取代或未經取代之 C 6-C 10伸芳基，並且/或者每個經取代或未經取代之伸雜芳基為經取代或未經取代之 5 至 10 員伸雜芳基。
在一些實施例中，每個經取代或未經取代之烷基為經取代或未經取代之 C 1-C 8烷基，每個經取代或未經取代之雜烷基為經取代或未經取代之 2 至 8 員雜烷基，每個經取代或未經取代之環烷基為經取代或未經取代之 C 3-C 7環烷基，每個經取代或未經取代之雜環烷基為經取代或未經取代之 3 至 7 員雜環烷基，每個經取代或未經取代之芳基為經取代或未經取代之 C 6-C 10芳基，並且/或者每個經取代或未經取代之雜芳基為經取代或未經取代之 5 至 9 員雜芳基。在一些實施例中，每個經取代或未經取代之伸烷基為經取代或未經取代之 C 1-C 8伸烷基，每個經取代或未經取代之伸雜烷基為經取代或未經取代之 2 至 8 員伸雜烷基，每個經取代或未經取代之伸環烷基為經取代或未經取代之 C 3-C 7伸環烷基，每個經取代或未經取代之伸雜環烷基為經取代或未經取代之 3 至 7 員伸雜環烷基，每個經取代或未經取代之伸芳基為經取代或未經取代之 C 6-C 10伸芳基，並且/或者每個經取代或未經取代之伸雜芳基為經取代或未經取代之 5 至 9 員伸雜芳基。在一些實施例中，化合物為下文實施例部分、圖或表中闡述之化學物質。
在實施例中，經取代或未經取代之部分（例如，經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基及/或經取代或未經取代之伸雜芳基）係未經取代（例如，分別為未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基、未經取代之伸烷基、未經取代之伸雜烷基、未經取代之伸環烷基、未經取代之伸雜環烷基、未經取代之伸芳基及/或未經取代之伸雜芳基）。在實施例中，經取代或未經取代之部分（例如，經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基及/或經取代或未經取代之伸雜芳基）係經取代（例如，分別為經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸環烷基、經取代之伸雜環烷基、經取代之伸芳基及/或經取代之伸雜芳基）。
在實施例中，經取代之部分（例如，經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸環烷基、經取代之伸雜環烷基、經取代之伸芳基及/或經取代之伸雜芳基）經至少一個取代基團取代，如果該經取代之部分經複數個取代基團取代，則每個取代基團可視情況而不同。在實施例中，如果經取代之部分經複數個取代基團取代，則每個取代基團不同。
在實施例中，經取代之部分（例如，經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸環烷基、經取代之伸雜環烷基、經取代之伸芳基及/或經取代之伸雜芳基）經至少一個尺寸受限之取代基團取代，如果該經取代之部分經複數個尺寸受限之取代基團取代，則每個尺寸受限之取代基團可視情況而不同。在實施例中，如果經取代之部分經複數個尺寸受限之取代基團取代，則每個尺寸受限之取代基團不同。
在實施例中，經取代之部分（例如，經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸環烷基、經取代之伸雜環烷基、經取代之伸芳基及/或經取代之伸雜芳基）經至少一個低級取代基團取代，如果該經取代之部分經複數個低級取代基團取代，則每個低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，如果經取代之部分經複數個低級取代基團取代，則每個低級取代基團不同。
在實施例中，經取代之部分（例如，經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸環烷基、經取代之伸雜環烷基、經取代之伸芳基及/或經取代之伸雜芳基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果該經取代之部分經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，如果經取代之部分經複數個選自取代基、尺寸受限之取代基和低級取代基的基團取代；則每個取代基、尺寸受限之取代基和/或低級取代基不同。
本揭露之某些化合物具有不對稱碳原子（光學或手性中心）或雙鍵；根據絕對立體化學可以定義為 (R)- 或 (S)- 或針對胺基酸定義為 (D)- 或 (L)- 的鏡像異構物、外消旋物、非鏡像異構物、互變異構物、幾何異構物、立體異構形式，以及單獨的異構物皆包含在本揭露之範疇內。本揭露之化合物不包括彼等本領域已知之太不安定而無法合成及/或單離者。本揭露旨在包括外消旋形式及光學純形式的化合物。光學活性 (R)- 和 (S)- 異構物或 (D)- 和 (L)- 異構物可以使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。當本文所揭示之化合物包含烯鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則意指該化合物包括 E 幾何異構物及 Z 幾何異構物兩者。
如本文所用，術語「異構物」指代下述化合物，其具有相同數目及種類之原子，因此具有相同的分子量，但在原子之結構排列或組態方面不同。
如本文所用，術語「互變異構物」指代兩種或更多種結構異構物中的一者，其平衡存在且易於從一種異構形式轉化為另一種異構形式。
對於本領域技術人員顯而易見，本揭露之某些化合物可以互變異構形式存在，該等化合物之所有此類互變異構形式皆處於本揭露之範疇內。
除非另有說明，否則本文中描述的結構亦意指包括該結構之所有立體化學形式；亦即，每個不對稱中心的 R 和 S 組態。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構物與非鏡像異構物混合物處於本揭露之範疇內。
除非另有說明，否則本文描述的結構亦意指包括其區別之處僅在於一種或多種同位素富集原子存在的多種化合物。例如，除了氫被氘或氚替換或者碳被富含 13C 或 14C 的碳替換之外，具有本發明之結構的化合物皆處於本揭露之範疇內。
本揭露之化合物亦可在構成此類化合物的一個或多個原子處包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素例如氚 ( 3H)、碘-125 ( 125I) 或碳-14 ( 14C) 進行放射性標記。本揭露之化合物的所有同位素變異體，無論是否具有放射性，皆包含在本揭露之範疇內。
應注意，在整個申請中，替代方案以馬庫什群組 (Markush group) 書寫，例如，包含一個以上可能胺基酸的每個胺基酸位置。特別慮及馬庫什群組之每個成員應單獨考慮，從而包括另一個實施例，並且馬庫什群組不能理解為單個單元。
如本文所用，術語「生物結合物反應性部分」和「生物結合物反應性基團」指代由於生物結合物反應性基團之原子或分子之間的締合而能夠形成生物結合物（例如，共價連接子或生物結合物連接子）的部分或基團。締合可以是直接締合或間接締合。例如，本文提供的第一生物結合物反應性基團（例如，–NH 2、–COOH、–N-羥基琥珀醯亞胺或 -馬來醯亞胺）與第二生物結合物反應基團（例如，巰基、含硫胺基酸、胺、含有胺側鏈之胺基酸、或羧酸鹽）之間的結合可以是直接的，例如藉由共價鍵或連接子（例如第一個連接子或第二個連接子）；或間接的，例如藉由非共價鍵（例如靜電相互作用（例如離子鍵、氫鍵、鹵素鍵）、凡得瓦相互作用（例如偶極-偶極、偶極誘導偶極、倫敦分散）、環堆積（π 效應）、疏水相互作用等）。在實施例中，在第一生物結合物反應性基團與第二生物結合物反應性基團之間形成的連接子是共價連接子。第一生物結合物基團與第二生物結合物之間的反應可產生連接子部分，其在本文中可指代為生物結合物連接子。在實施例中，生物結合物連接子包括胜肽部分。在實施例中，胜肽部分是擬肽胜肽部分。在實施例中，生物結合物或生物結合物連接子係使用生物結合化學法（亦即，兩個生物結合物反應性基團之締合）形成，包括但不限於親核取代（例如胺和醇與醯鹵、活性酯的反應）、親電取代（例如，烯胺反應）以及碳-碳與碳-雜原子多重鍵的加成（例如，麥可反應、狄-阿加成）。此等及其他有用之反應在例如 March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1985；Hermanson, BIOCONJUGATE TECHNIQUES, Academic Press, San Diego, 1996；及 Feeney 等人, MODIFICATION OF PROTEINS; Advances in Chemistry Series, Vol. 198, American Chemical Society, Washington, D.C., 1982 中討論。在實施例中，第一生物結合物反應性基團（例如，馬來醯亞胺部分）共價接附至第二生物結合物反應性基團（例如巰基）。在實施例中，第一生物結合物反應性基團（例如，鹵代乙醯基部分）共價接附至第二生物結合物反應性基團（例如巰基）。在實施例中，第一生物結合物反應性基團（例如，吡啶基部分）共價接附至第二生物結合物反應性基團（例如巰基）。在實施例中，第一生物結合物反應性基團（例如，-N-羥基琥珀醯亞胺基部分）共價接附至第二生物結合物反應性基團（例如胺）。在實施例中，第一生物結合物反應性基團（例如，馬來醯亞胺部分）共價接附至第二生物結合物反應性基團（例如巰基）。在實施例中，第一生物結合物反應性基團（例如，-磺基-N-羥基琥珀醯亞胺基部分）共價接附至第二生物結合物反應性基團（例如胺）。
用於本文之生物結合化學法的有用生物結合物反應性部分包括，例如： (a) 羧基及其各種衍生物，包括但不限於 N-羥基琥珀醯亞胺酯、N-羥基苯并三唑酯、醯鹵、醯基咪唑、硫酯、對硝基苯酯、烷基、烯基、炔基和芳香族酯； (b) 可以轉化為酯、醚、醛等的羥基。 (c) 鹵代烷基，其中鹵化物隨後可被親核基團（諸如胺、羧酸根陰離子、硫醇基陰離子、碳負離子或烷氧離子）替代，從而導致新基團共價接附在鹵素原子的位點； (d) 能夠參與狄-阿反應的親二烯體基團，例如馬來醯亞胺基或馬來醯亞胺基團； (e) 醛或酮基團，使得可能經由羰基衍生物（例如亞胺、腙、縮胺脲或肟）之形成或經由格氏加成或烷基鋰加成等機制進行隨後之衍生化； (f) 磺醯鹵基團，用於隨後與胺反應，例如形成磺醯胺； (g) 硫醇基團，其可轉化為二硫化物，與醯鹵反應，或與金等金屬鍵接，或與馬來醯亞胺反應； (h) 胺或巰基基團（例如，存在於半胱胺酸中），其可以被例如醯化、烷基化或氧化； (i) 烯烴，其可以進行例如環加成、醯化、麥可加成等； (j) 環氧化物，其可與例如胺和羥基化合物反應； (k) 亞磷醯胺及其他有用於核酸合成的標準官能基； (l) 金屬氧化矽鍵接；和 (m) 金屬與反應性磷基團（例如膦）鍵接以形成例如磷酸二酯鍵。 (n) 疊氮化物，其使用銅催化之環加成點擊化學法與炔烴偶合。 (o) 生物素結合物可與卵白素或鏈黴親和素反應以形成卵白素-生物素複合體或鏈黴親和素-生物素複合體。
可選擇生物結合物反應性基團，使得它們不參與或干擾本文所揭示之結合物的化學安定性。或者，可藉由保護基團之存在保護反應性官能基免於參與交聯反應。在實施例中，生物結合物包含衍生自未飽和鍵（諸如馬來醯亞胺）與巰基之反應的分子實體。
「類似物」(analog) 或「類似物」(analogue) 根據其在化學和生物學中之普通含義使用，指代結構上與另一種化合物（亦即所謂「參考」化合物）相似但組成上有所區別的化合物，例如，區別之處在於一個原子被不同元素之原子替換，或在於特定官能基之存在，或在於一個官能基被另一官能基替換，或有別於參考化合物之一個或多個手性中心的絕對立體化學。據此，類似物是與參考化合物在功能和外觀上相似或相當但在結構或來源上不相似或相當的化合物。
本文中使用的術語「一個」(a) 或「一個」(am) 意指一個或多個。此外，本文所用之短語「經...取代」意指所指定的基團可以經所指之任意或所有取代基中的一者或多者取代。例如，當基團諸如烷基或雜芳基「經未經取代之 C 1-C 20烷基或未經取代之 2 至 20 員雜烷基取代」時，該基團可包含一個或多個未經取代之 C 1-C 20烷基及/或一個或多個未經取代之 2 至 20 員雜烷基。
此外，當一個部分經 R 取代基取代時，該基團可指代為「經 R 取代」。當一個部分經 R 取代時，該部分經至少一個 R 取代基取代並且每個 R 取代基視情況而不同。在化學品類（諸如式 (I)）之描述中存在特定 R 基團時，可以使用羅馬字母符號來區分該特定 R 基團之每次出現。例如，當存在多個 R 13取代基時，每個 R 13取代基可以區別為 R 13A、R 13B、R 13C、R 13D等，其中 R 13A、R 13B、R 13C、R 13D等之每一者定義為處於 R 13定義之範疇內並且視情況不同地定義。
如本文所用，術語「約」意指包括指定值在內之一系列值，本領域普通技術人員會合理地考慮類似於指定值者。在實施例中，約意指處於使用本領域大體可接受之量測值的標準偏差內。在實施例中，約意指延伸至指定值之 +/-10% 範圍。在實施例中，約包括指定值。
「可偵檢之劑」或「可偵檢之部分」是可藉由適當手段偵檢之組成，該適當手段諸如光譜、光化學、生物化學、免疫化學、化學、磁共振成像或其他物理學手段。例如，可用的可偵檢之劑包括 18F、 32P、 33P、 45Ti、 47Sc、 52Fe、 59Fe、 62Cu、 64Cu、 67Cu、 67Ga、 68Ga、 77As、 86Y、 90Y。 89Sr、 89Zr、 94Tc、 94Tc、 99mTc、 99Mo、 105Pd、 105Rh、 111Ag、 111In、 123I、 124I、 125I、 131I、 142Pr、 143Pr、 149Pm、 153Sm、 154-1581Gd、 161Tb、 166Dy、 166Ho、 169Er、 175Lu、 177Lu、 186Re、 188Re、 189Re、 194Ir、 198Au、 199Au、 211At、 211Pb、 212Bi、 212Pb、 213Bi、 223Ra、 225Ac、Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、 32P、螢光團（例如螢光染料、電子緻密試劑、酶（例如，如 ELISA 中常用者）、生物素、長葉毛地黃配質、順磁性分子、順磁性奈米顆粒、超小超順磁性氧化鐵（「USPIO」）奈米顆粒、USPIO 奈米顆粒集聚體、超順磁性氧化鐵（「SPIO」）奈米顆粒、SPIO 奈米顆粒集聚體、單晶氧化鐵奈米顆粒、單晶氧化鐵、奈米顆粒造影劑、含有釓螯合物（「Gd-螯合物」）分子之脂質體或其他遞送媒介物、釓、放射性同位素、放射性核種（例如，碳-11、氮-13、氧-15、氟-18、銣-82）、氟代去氧葡萄糖（例如經氟-18 標記）、任意 γ 射線發射放射性核種、正子發射放射性核種、經放射性標記之葡萄糖、經放射性標記之水、經放射性標記之氨、生物膠體、微氣泡（例如，包括微氣泡外殼，其包括白蛋白、半乳糖、脂質及/或聚合物；微氣泡氣體芯，其包括空氣、一種或多種重氣、全氟碳化物、氮、八氟丙烷、perflexane 脂質微球、perflutren 等）、經碘化之造影劑（例如，碘苯六醇、碘克沙醇 (iodixanol)、碘佛醇 (ioversol)、碘巴美度、碘昔蘭 (ioxilan)、碘普羅胺 (iopromide)、泛影酸鹽 (diatrizoate)、甲泛影酸鹽 (metrizoate)、碘克酸(ioxaglate)）、硫酸鋇、二氧化釷、金、金奈米顆粒、金奈米顆粒集聚體、螢光團、二光子螢光團、或半抗原及蛋白質或其他實體，其可例如藉由將放射性標記整合至可與胜肽或可與標靶胜肽特異性地反應之抗體內而作成可偵檢者。可偵檢之部分為單價可偵檢之劑或能夠與另一組成形成鍵的可偵檢之劑。
可用作根據本揭露之實施例的顯像劑及/或標記劑的放射活性物質（例如，放射性同位素）包括但不限於， 18F、 32P、 33P、 45Ti、 47Sc、 52Fe、 59Fe、 62Cu、 64Cu、 67Cu、 67Ga、 68Ga、 77As、 86Y、 90Y。 89Sr、 89Zr、 94Tc、 94Tc、 99mTc、 99Mo、 105Pd、 105Rh、 111Ag、 111In、 123I、 124I、 125I、 131I、 142Pr、 143Pr、 149Pm、 153Sm、 154-1581Gd、 161Tb、 166Dy、 166Ho、 169Er、 175Lu、 177Lu、 186Re、 188Re、 189Re、 194Ir、 198Au、 199Au、 211At、 211Pb、 212Bi、 212Pb、 213Bi、 223Ra and 225Ac。根據本揭露之實施例，可用作額外顯像劑的順磁性離子包括但不限於，過渡金屬及鑭系金屬（例如，原子序數為 21-29、42、43、44 或 57-71 之金屬）。此等金屬包括Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb 和 Lu 之離子。
本揭露之化合物的描述受到本領域熟練人士已知之化學鍵接原理的限制。據此，當一個基團可以經許多取代基中之一者或多者取代時，選擇此類取代以符合化學鍵接原則並給出並非本質上不安定之化合物及/或本領域普通技術人員已知的可能在環境條件（諸如水性、中性和數種已知之生理條件）下不安定之化合物。例如，雜環烷基或雜芳基按照本領域技術人員已知之化學鍵接原則經由環雜原子接附至分子之其餘部分，從而避免本質上不安定之化合物。
術語「離去基團」根據其在化學中之普通含義使用並且指代在化學反應（例如，鍵形成、還原性消除、縮合、交叉偶合反應）之後從分子分離的部分（例如，原子、官能基、分子） ，該化學反應涉及離去基團所接附之原子或化學部分（在本文中亦指代為「離去基團反應性部分」）與互補反應性部分（亦即，與離去基團反應性部分反應之化學部分）反應以在離去基團反應性部分之殘餘部分與互補反應性部分之間形成新鍵。因此，離去基團反應性部分與互補反應性部分形成互補反應性基團對。離去基團的非限制性示例包括氫、氫氧根、有機錫部分（例如，有機錫雜烷基）、鹵素（例如，Br）、全氟烷基磺酸根（例如三氟甲磺酸根）、甲苯磺酸根、甲磺酸根、水、醇、硝酸根、磷酸根、硫醚、胺、氨、氟化物、羧酸根、酚氧、硼酸、硼酸根及烷氧根。在實施例中，允許兩個具有離去基團之分子接觸，並且在反應及/或鍵形成（例如，醇酮縮合、醛醇縮合、克萊森縮合、Stille 反應）後，離去基團從各自之分子分離。在實施例中，離去基團是生物結合物反應性部分。在實施例中，允許至少兩個離去基團接觸，使得離去基團足夠接近以反應、相互作用或物理接觸。在實施例中，離去基團被設計為促進反應。
術語「保護基團」根據其在有機化學中之普通含義使用，並且指代與雜原子、雜環烷基或雜芳基共價鍵接以防止雜原子、雜環烷基或雜芳基在去除保護基之前進行之一個或多個化學反應期間發生反應的部分。通常，在其中不希望雜原子與試劑反應（例如，化學還原）之多部分合成的一部分期間，保護基團與雜原子（例如，O）鍵接。在保護之後，可以去除保護基團（例如，藉由調節 pH）。在實施例中，保護基團是醇保護基團。醇保護基團的非限制性示例包括三級丁基、乙醯基、苯甲醯基、苄基、甲氧基甲基醚 (Mom)、四氫吡喃基 (Thp) 及矽基醚（例如，三甲基矽基 (Tms)）。在實施例中，保護基團是胺保護基團。胺保護基團的非限制性示例包括苄氧基 (Cbz)、叔丁氧羰基 (Boc)、9-茀基甲氧羰基 (Fmoc)、烯丙氧羰基 (Alloc)、(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)乙基 (Dde)、1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環己-1-亞基)-3-甲基丁基 (ivDde)、乙醯基、苯甲醯基、苄基、胺甲酸酯、對甲氧基苄基醚 (Pmb) 和甲苯磺醯基 (Ts)。
本領域普通技術人員將理解，當藉由其所有化合價皆被填充之獨立化合物的名稱或式來揭示化合物或化合物品類（例如，本文所揭示之品類）之變量（例如，部分或連接子）時，變量的未填充之化合價將由使用該變量的上下文決定。例如，當如本文所揭示之化合物的變量透過單鍵連結（例如，鍵接）到化合物之其餘部分時，該變量理解為代表單價形式（亦即，由於未填充之化合價能夠形成單鍵）的獨立化合物（例如，如果變量在實施例中被命名為「甲烷」，但已知該變量藉由單鍵接附至化合物之其餘部分，則本領域普通技術人員會理解，該變量實際上為甲烷的單價形式，亦即甲基或-CH 3 ）。同樣，對於連接子變量（例如，如本文所揭示之 L 1、L 2或 L 3），本領域普通技術人員將理解，該變量為獨立化合物的二價形式（例如，如果該變量在實施例中被分配給「PEG」或「聚乙二醇」，但該變量藉由兩個單獨的鍵連結到化合物之其餘部分，則本領域普通技術人員將理解該變量為二價（亦即，能夠兩個未填充的價形成兩個鍵）形式的 PEG 而不是獨立的化合物 PEG）。
術語「外源的」指代源自給定細胞或生物體外部的分子或物質（例如，化合物、核酸或蛋白質）。例如，如本文中所指代之「外源啟動子」為不源自表現它之植物的啟動子。相反，術語「內源性」或「內源性啟動子」指代對給定細胞或生物體而言是天然的或起源於其內部的分子或物質。
術語「脂質部分」根據其在化學中的普通含義使用並且指代通常以脂族烴鏈為特徵的疏水性分子。在實施例中，脂質部分包括 3 至 100 個碳的碳鏈。在實施例中，脂質部分包括 5 至 50 個碳的碳鏈。在實施例中，脂質部分包括 5 至 25 個碳的碳鏈。在實施例中，脂質部分包括 8 至 525 個碳的碳鏈。脂質部分可以包括飽和或未飽和之碳鏈，並且可以視情況經取代。在實施例中，脂質部分視情況在末端經帶電部分取代。在實施例中，脂質部分是在末端視情況經羧酸部分取代的烷基或雜烷基。
帶電部分指代具有豐富電子密度（亦即，帶負電性）或缺乏電子密度（亦即，帶正電性）的官能基。帶電部分的非限制性示例包括羧酸、醇、磷酸根、醛和磺醯胺。在實施例中，帶電部分能夠形成氫鍵。
術語「偶合劑」根據其在本領域中的普通含義使用，指代參與化學反應並導致形成共價鍵（例如，在生物結合物反應性部分之間，在生物結合物反應性部分與偶合劑之間）的物質（例如，化合物或溶液）。在實施例中，試劑含量在化學反應過程中耗盡。這與溶劑形成對比，溶劑通常不會在化學反應過程中消耗掉。偶合試劑的非限制性示例包括苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯 (PyBOP)、7-偶氮苯并三氮唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯 (PyAOP)、6-氯-苯并三唑-1-基氧基-參-吡咯啶合鏻六氟磷酸鹽 (PyClock)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸鹽 (HATU) 或 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽 (HBTU)。
術語「溶液」根據其在化學中的普通含義使用並且指代其中次要組分（例如，溶質或化合物）均勻分佈在主要組分（例如，溶劑）中的液體混合物。
如本文所用，術語「有機溶劑」根據其在化學中的普通含義使用並且指代包含碳的溶劑。有機溶劑的非限制性示例包括乙酸、丙酮、乙腈、苯、1-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、三級丁醇、四氯化碳、氯苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烷、二甘醇、乙醚、diglyme（二甘醇二甲醚）、1,2-二甲氧乙烷（glyme，DME）、二甲基甲醯胺 (DMF)、二甲亞碸 (DMSO)、1,4-二㗁烷、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甘油、庚烷、六甲基磷醯胺 (HMPA)、三(二甲胺基)膦 (HMPT)、己烷、甲醇、甲基三級丁基醚 (MTBE)、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯啶酮 (NMP)、硝基甲烷、戊烷、石油醚 (ligroine)、1-丙醇、2-丙醇、吡啶、四氫呋喃 (THF)、甲苯、三乙胺、鄰二甲苯、間二甲苯或對二甲苯。在實施例中，有機溶劑是或包括氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃或二㗁烷。
如本文所用，術語「鹽」指代本發明之方法中使用的化合物的酸鹽或鹼鹽。可接受之鹽的說明性示例為無機酸（鹽酸、氫溴酸、磷酸等）鹽、有機酸（乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸等）鹽、四級銨鹽（碘化甲基銨、碘化乙基銨等）。
如本文所用，術語「結合」和「結合的」根據其簡單和普通的含義使用並且指代原子或分子之間的締合。締合可以是直接締合或間接締合。例如，結合的原子或分子可以是直接的，例如藉由共價鍵或連接子（例如第一連接子或第二連接子）；或是間接的，例如藉由非共價鍵（例如靜電相互作用（例如離子鍵、氫鍵、鹵鍵）、凡得瓦相互作用（例如偶極-偶極、偶極誘導偶極、倫敦分散）、環堆積（π 效應）、疏水相互作用等）。
如本文所用，術語「能夠結合」指代能夠可量測地結合靶標（例如，VHL 連接酶、BRD4 蛋白）的部分（例如，如本文所揭示之化合物）。在其中部分能夠結合靶標的實施例中，該部分能夠以小於約 20 μM、10 μM、5 μM、1 μM、500 nM、250 nM、100 nM、75 nM、 50 nM、25 nM、15 nM、10 nM、5 nM、1 nM 或約 0.1 nM 的 Kd 結合。
如本文所用，當提及兩個部分時，術語「結合的」指代兩個部分經鍵接，其中連結兩個部分的一個或多個鍵可以是共價的或非共價的。在實施例中，CIDE 之標靶蛋白結合模體與 CIDE 之 E3 泛素連接酶結合模體彼此共價鍵接（例如直接鍵接或透過共價結合中間體諸如環肽鍵接）。在實施例中，兩個部分經非共價鍵接（例如透過離子鍵、凡得瓦鍵/相互作用、氫鍵、極性鍵或其組合或混合物），諸如 CIDE 之標靶蛋白結合模體與其標靶蛋白結合配偶體之間以及 CIDE 之 E3 泛素連接酶結合模體與其 E3 泛素連接酶結合配偶體之間的相互作用以形成三元複合體。
如本文所用，術語「非親核鹼」指代作為不佳親核試劑的任意空間受阻鹼。
如本文所用，術語「親核試劑」指代向親電子試劑提供電子對以形成與反應相關之化學鍵的化學物質。所有具有自由電子對或至少一個 π 鍵之分子或離子都可以充當親核試劑。
如本文所用，術語「強酸」指代在水溶液中完全離解或電離的酸。常見之強酸的示例包括鹽酸 (HCl)、硝酸 (HNO 3)、硫酸 (H 2SO 4)、氫溴酸 (HBr)、氫碘酸 (HI)、高氯酸 (HClO 4) 或氯酸 (HClO 3)。
如本文所用，術語「碳陽離子穩定化溶劑」指代能夠與碳陽離子形成偶極-偶極相互作用從而安定碳陽離子的任意極性質子溶劑。
術語「胺基酸」或「胺基酸殘基」涉及天然存在及合成（非天然存在）之胺基酸，以及以類似於天然存在之胺基酸的方式作用的胺基酸類似物和胺基酸模擬物。天然存在的胺基酸是藉由遺傳密碼編碼的胺基酸，以及之後被修飾的胺基酸，例如羥基脯胺酸、γ-羧基麩胺酸和 O-磷酸絲胺酸。胺基酸類似物涉及具有與天然存在之胺基酸相同的基本化學結構的化合物，亦即，α 碳、羧基、胺基和一個或兩個 R 基團，例如高絲胺酸、正白胺酸、甲硫胺酸硫氧化物、甲硫胺酸甲基锍及胺基異丁酸 。此類類似物具有經修飾之 R 基團（例如正白胺酸）或經修飾之胜肽骨幹，但是保留了與天然存在之胺基酸相同的基本化學結構。胺基酸模擬物涉及具有與胺基酸一般化學結構不同的結構但以類似於天然存在之胺基酸的方式作用的化合物。術語「非天然存在之胺基酸」和「非天然胺基酸」涉及在自然界中不存在的胺基酸類似物、合成胺基酸和胺基酸模擬物。在實施例中，胺基酸為 D-胺基酸。在實施例中，胺基酸為 L-胺基酸。在實施例中，胺基酸為天然胺基酸。在實施例中，胺基酸為天然 α 胺基酸（亦即，具有一個或多個天然胺基酸側鏈的 α 胺基酸）。在實施例中，胺基酸為非天然 α 胺基酸（亦即，具有一個或多個非天然胺基酸側鏈的 α 胺基酸）。在實施例中，胺基酸為天然 β 胺基酸（亦即，具有一個或多個天然胺基酸側鏈的 β 胺基酸）。在實施例中，胺基酸為非天然 β 胺基酸（亦即，具有一個或多個非天然胺基酸側鏈的 β 胺基酸）。在實施例中，胺基酸為天然 γ 胺基酸（亦即，具有一個或多個天然胺基酸側鏈的 γ 胺基酸）。在實施例中，胺基酸為非天然 γ 胺基酸（亦即，具有一個或多個非天然胺基酸側鏈的 γ 胺基酸）。在實施例中，胺基酸為天然 δ 胺基酸（亦即，具有一個或多個天然胺基酸側鏈的 δ 胺基酸）。在實施例中，胺基酸為非天然 δ 胺基酸（亦即，具有一個或多個非天然胺基酸側鏈的 δ 胺基酸）。
胺基酸在本文中可以用它們一般已知的三個字母符號或 IUPAC-IUB 生物化學命名委員會推薦的單一字母符號或本揭露中定義之其他方式來指代。
術語「巨環」或「巨環化合物」在本文中用於指代在環中包含 12 個或更多個原子的分子，其中該環視情況經取代。在實施例中，巨環為環肽。在實施例中，巨環為在環中含有 16 至 30 個原子的環肽。在實施例中，巨環為在環中含有 16 至 28 個原子的環肽。在實施例中，巨環為在環中含有 18 至 24 個原子的環肽。在實施例中，巨環在環中含有至少 16 個原子。在實施例中，巨環在環中含有至少 17 個原子。在實施例中，巨環在環中含有至少 18 個原子。在實施例中，巨環在環中含有 18 個原子。在實施例中，巨環在環中含有 19 個原子。在實施例中，巨環在環中含有 20 個原子。在實施例中，巨環為在環中含有 21 個原子的環肽。在實施例中，巨環為在環中含有 22 個原子的環肽。在實施例中，巨環為在環中含有 23 個原子的環肽。在實施例中，巨環在環中含有 24 個原子。
如本文所用，「胜肽」指代至少兩個胺基酸或胺基酸殘基透過其 N-端和 C-端處的醯胺鍵連接在一起的聚合物。胜肽可以結合至不包括胺基酸的部分。在實施例中，胜肽包括一種或多種非天然胺基酸。在實施例中，胜肽內的非天然胺基酸為 D-胺基酸。在實施例中，擬肽胜肽內的天然胺基酸為天然 α 胺基酸（亦即，具有一個或多個天然胺基酸側鏈的 α 胺基酸）。在實施例中，擬肽胜肽內的非天然胺基酸為非天然 α 胺基酸（亦即，具有一個或多個非天然胺基酸側鏈的 α 胺基酸）。在實施例中，擬肽胜肽內的胺基酸為天然 β 胺基酸（亦即，具有一個或多個天然胺基酸側鏈的 β 胺基酸）。在實施例中，擬肽胜肽內的胺基酸為非天然 β 胺基酸（亦即，具有一個或多個非天然胺基酸側鏈的 β 胺基酸）。在實施例中，擬肽胜肽內的胺基酸為天然 γ 胺基酸（亦即，具有一個或多個天然胺基酸側鏈的 γ 胺基酸）。在實施例中，擬肽胜肽內的胺基酸為非天然 γ 胺基酸（亦即，具有一個或多個非天然胺基酸側鏈的 γ 胺基酸）。在實施例中，擬肽胜肽內的非天然胺基酸為非天然 δ 胺基酸（亦即，具有一個或多個天然或非天然胺基酸側鏈的 δ 胺基酸）。在實施例中，擬肽胜肽內的非天然胺基酸為 N-烷基化之胺基酸，諸如 N-甲基化。在實施例中，擬肽胜肽內的非天然胺基酸為含有 Cα 二取代的非天然胺基酸（亦即，具有三級 Cα 的胺基酸，諸如胺基異丁酸）。在實施例中，兩個胺基酸之間的胜肽鍵連替換為雜芳基，諸如三唑、噻唑、㗁唑、異㗁唑、㗁二唑。在實施例中，該鍵連為擬肽鍵連，其中兩個胺基酸之間的胜肽鍵連被替換為硫醯胺、磺醯胺、酯肽（酯鍵連）、硫酯肽（硫酯鍵連）、硫醚、醚、烯烴或氟烯烴。
如本文所用，「胜肽部分」指代二價胜肽部分（亦即，胜肽的二價形式）。在實施例中，胜肽部分形成如本文所闡述之巨環的一部分。在實施例中，二價處於二價胜肽之 N 端和 C 端處（亦即，胜肽部分在二價胜肽之 N 端和 C 端接附至巨環之剩餘部分）。
當蛋白質中之胺基酸殘基與給定殘基佔據該蛋白質中之相同的基本結構位置時，該胺基酸殘基「對應於」給定殘基。例如，當所選擇之殘基佔據與 Von Hippel-Lindau 腫瘤抑制蛋白中之 His115 相同的基本空間或其他結構關係時，所選擇之蛋白質中的所選殘基對應於 Von Hippel-Lindau 腫瘤抑制蛋白之 His115。在一些實施例中，當所選擇之蛋白質與 Von Hippel-Lindau 腫瘤抑制蛋白進行最大同源性比對時，將被比對的所選擇之蛋白質中與 His115 對準的位置稱為對應於 His115。代替一級序列比對，也可以使用三維結構比對，例如，將所選擇之蛋白質的結構與其標靶蛋白（諸如 E3 連接酶或 BRD4 蛋白質）進行關於最大對應性之比對，並比較整體結構。在這種情況下，在結構模型中佔據與 His115 相同之基本位置的胺基酸稱為對應於 His 殘基。
「接觸」根據其完全普通的含義使用，並涉及允許至少兩種不同的種類（例如，包括生物分子或細胞的化學化合物）變得足夠近以進行反應、相互作用或物理接觸的過程。
術語「接觸」可以包括允許兩種物質反應、相互作用或物理接觸，其中這兩種物質可以是如本文所揭示之化合物和蛋白質或酶。在一些實施例中，接觸包括允許本文所揭示之化合物與參與傳訊途徑之蛋白質或酶相互作用。
術語「E3 泛素連接酶結合模體」或「EULBM」指代巨環之一部分，如本文所闡述，其能夠結合 E3 泛素連接酶。在實施例中，E3 泛素連接酶結合模體為 E3泛素連接酶配體的單價形式，其與巨環共價鍵接。在實施例中，E3 泛素連接酶結合模體為 E3泛素連接酶配體的二價形式，其被整合到巨環內。E3 泛素連接酶的受質辨識次單元包括例如 Von Hippel-Lindau (VHL)、cereblon (CRBN)、凋亡抑制劑 (IAP) 和小鼠雙微體 2 同源物 (MDM2) 連接酶。
術語「VHL」和「VHL 蛋白」根據其簡單和普通的含義使用，指代 Von Hippel-Lindau 腫瘤抑制蛋白（包括其同源物、同功型和功能片段），其通常形成 E3 泛素連接酶複合體。通常，VHL 是 E3 泛素連接酶複合體的受質辨識組分。在實施例中，E3 泛素連接酶是一種蛋白質，其募集已裝載泛素的 E2 泛素結合酶，辨識蛋白質受質，並輔助或直接催化泛素從 E2 轉移至蛋白質受質。通常，泛素藉由異肽鍵接附至標靶蛋白上之離胺酸。在實施例中，E3 泛素連接酶用 Lys48 連接的泛素鏈將它們的受質多泛素化，靶定受質以使其蛋白酶體破壞。該術語包括任意重組或天然存在之形式的 Von Hipper-Lindau 腫瘤抑制蛋白或其變異體，其維持 VHL 活性（例如，與野生型 VHL 相比，在至少 30%、40%、50%、60%、70%、80%、90 %、95% 或 100% 內的活性）。在實施例中，由 VHL 基因編碼之 VHL 蛋白具有在 UniProt P40337 或 RefSeq（蛋白質）NP 000542 中闡述或與之對應的胺基酸序列。在實施例中，VHL 基因具有在 RefSeq (mRNA) NM 000551 中闡述之核酸序列。在實施例中，胺基酸序列或核酸序列是在提交本申請時已知的序列。在實施例中，該序列對應於 GI:4507891。在實施例中，該序列對應於 NP 000542.1。在實施例中，該序列對應於 NM 000551.3。在實施例中，序列對應於 GI: 319655736。
術語「VHL 結合模體」指代巨環之一部分，如本文所闡述，其能夠結合 VHL。在實施例中，VHL 結合模體為 VHL 配體的單價形式，其與巨環共價鍵接。在實施例中，VHL 結合模體為 VHL 配體的二價形式，其被整合到巨環內。用作 VHL 結合模體之 VHL 配體在例如 Crews 等人 (WO 2013/106646) 中闡述。一個有用之 VHL 配體的示例包括：
Figure 02_image019
。包含相似化學結構並適用於本文所提供之巨環構建體的 VHL 配體在本文中可指代為 VHL 結合模體。在實施例中，藉由將 VHL 配體接附在如本文公所揭露之巨環內而適於在本文所提供之巨環構建體中使用，其中 VHL 配體之端羰基部分接附至巨環之胺部分以形成第一醯胺鍵，並且其中 VHL 配體之端胺部分接附至巨環之羰基以形成第二醯胺鍵，如本文所示例。
術語「標靶蛋白結合模體」或「TPBM」指代巨環之一部分，如本文所闡述，其能夠結合標靶蛋白。如本文所用，標靶蛋白結合模體包括標靶蛋白部分或配體。在實施例中，標靶蛋白結合模體包括標靶蛋白配體的單價形式，其共價接附至巨環。在實施例中，標靶蛋白結合模體包括標靶蛋白配體的二價形式，其被整合到巨環內。
在實施例中，標靶蛋白選自溴結構域和含溴結構域蛋白的額外終端域 (BET) 家族，諸如 BRD4 蛋白。術語「BRD4」和「BRD4」和「BRD4 蛋白」根據其簡單和普通的含義使用，指代含溴結構域的蛋白 4 蛋白（包括其同源物、同功型和功能片段）。在實施例中，BRD4 為 BET（溴結構域和額外終端域）家族的成員，其還包括 BRD2、BRD3 和 BRDt。BRD4 與其他 BET 家族成員相似，通常包含兩個溴結構域，該等溴結構域可辨識乙醯化離胺酸殘基的。該術語包括任意重組或天然存在之形式的 BRD4 蛋白或其變異體，其維持 BRD4 活性（例如，與野生型 BRD4 相比，在至少 30%、40%、50%、60%、70%、80%、90 %、95% 或 100% 內的活性）。在實施例中，由 BRD4 基因編碼之 BRD4 蛋白具有在 UniProt O60885 或 RefSeq（蛋白質）NP 490597 中闡述或與之對應的胺基酸序列。在實施例中，BRD4 基因具有在 RefSeq (mRNA) NM 058243 中闡述之核酸序列。在實施例中，胺基酸序列或核酸序列是在提交本申請時已知的序列。在實施例中，該序列對應於 GI:19718731。在實施例中，該序列對應於 NP 490597.1。在實施例中，該序列對應於 NM 058243.2。在實施例中，序列對應於 GI: 112789559。
在實施例中，術語「BRD4結合模體」指代環肽或巨環的包括 BRD4 結合模體的部分，其可以結合 BRD4，並且在一些實施例中，亦抑制 BRD4 之功能。BRD4 配體部分之示例為具有下式之 JQ1：
Figure 02_image021
。其他 BRD4 配體可參見，例如，Tian Lu, Wenchao Lu & Cheng Luo, A patent review of BRD4 inhibitors (2013-2019), Expert Opinion on Therapeutic Patents, 30:1, 57-81(2020)，其藉由引用併入本文。
如本文所用，「靶定部分」或「標靶蛋白配體」指代能夠結合標靶蛋白的標靶蛋白結合模體內之單價化學部分。在實施例中，靶定部分為 BRD4 靶定部分或 BRD4 配體。
術語「醫藥上可接受之鹽」意指包括用相對無毒之酸或鹼製備的活性化合物之鹽，這取決於在本文所揭示之化合物上發現的特定取代基。當本揭露之化合物含有相對酸性的官能基時，鹼加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足量的所欲之鹼接觸（無論是與純淨物接觸還是在合適的惰性溶劑中接觸）而獲得。醫藥上可接受的鹼加成鹽的示例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽，或類似的鹽。當本揭露之化合物含有相對鹼性的官能基時，酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足量的所欲之酸接觸（無論是與純淨物接觸還是在合適的惰性溶劑中接觸）而獲得。醫藥上可接受的酸加成鹽的示例包括彼等衍生自無機酸（如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等）者，以及衍生自相對無毒之有機酸（如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等）者。亦包括胺基酸（諸如精胺酸等）的鹽以及有機酸（如葡醣醛酸或半乳醣醛酸等）的鹽（參見，例如，Berge 等人, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19）。本揭露之某些具體化合物同時包含鹼性官能基和酸性官能基，這使得化合物能夠轉化為鹼加成鹽或酸加成鹽。
因此，本揭露之化合物可以以鹽的形式存在，諸如與醫藥上可接受的酸形成的鹽。本揭露包括該等鹽。該等鹽的非限制性示例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽（例如，(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽，或其混合物，包括外消旋混合物）、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽以及與胺基酸（諸如麩胺酸）形成的鹽以及四級銨鹽（例如碘化甲基銨、碘化乙基銨等）。此等鹽可以藉由本領域技術人員已知的方法製備。
化合物的中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸並以常規方式單離母體化合物而再生。化合物的母體形式在某些物理性質上可能不同於各種鹽形式，諸如在極性溶劑中的溶解度。
除了鹽形式之外，本揭露亦提供前驅藥形式的化合物。本文所揭示之化合物的前驅藥為彼等在生理條件下容易發生化學變化以提供本揭露之化合物的化合物。本文所揭示之化合物的前驅藥可在投予後在體內轉化。此外，前驅藥可以在離體環境中藉由化學或生物化學方法轉化為本揭露之化合物，例如，當與合適的酶或化學試劑接觸時。
本揭露之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式。大體上，溶劑化形式等同於非溶劑化形式並且包括在本揭露之範圍內。本揭露之某些化合物可以多種結晶或非晶形式存在。大體上，所有物理形式對於本揭露所設想的用途皆為等效，並且旨在落入本揭露之範圍內。
「醫藥上可接受之賦形劑」和「醫藥上可接受之載劑」涉及有助於向受試者投予活性劑並被其吸收的物質，並且可被包括於本揭露之組成物中而不會對患者產生明顯的不良毒理作用。醫藥上可接受之賦形劑的非限制性示例包括水、NaCl、生理鹽水溶液、乳酸林格氏 (Ringer) 液、正蔗糖 (normal sucrose)、正葡萄糖 (normal glucose)、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、塗覆劑、甜味劑、調味劑、鹽溶液（例如，林格氏液）、醇、油、明膠、碳水化合物諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及著色劑等。可對該等製劑進行滅菌，並且如果需要，可與不會與本揭露之化合物有害地反應的輔助劑混合，諸如與潤滑劑、防腐劑、安定劑、濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽類、緩衝劑、著色劑及/或芳香物質等。本領域技術人員將認識到，其他藥物賦形劑可用於本揭露。
「抑制劑」指代當與對照相比時，諸如在該化合物不存在下或具有已知無活性的化合物下，降低活性的化合物（例如本文所揭示之化合物）。
如本文所定義，關於蛋白質-抑制劑相互作用的術語「抑制」（名詞、動詞、動名詞形式）等意指，相對於在抑制劑不存在下的蛋白質活性或功能，對蛋白質的活性或功能造成負面影響（例如降低）。在實施例中，抑制指代相對於抑制劑不存在時的蛋白質濃度或含量，對蛋白質的濃度或含量造成負面影響（例如降低）。在實施例中，抑制指代疾病或疾病症候的減少。在實施例中，抑制指代特定蛋白質靶標之活性的降低。因此，抑制至少部分地或完全地阻斷刺激，減少、阻止或延遲活化，或使信號轉導或酶活性或蛋白質的量失活、減敏或下調。在實施例中，抑制指代由直接相互作用（例如抑制劑結合標靶蛋白）引起的標靶蛋白之活性的減弱。在實施例中，抑制指代標靶蛋白之活性因間接相互作用而減弱（例如抑制劑結合活化標靶蛋白的蛋白質，從而阻止標靶蛋白活化）。
在本揭露中，「包含」、「含有」和「具有」等可以具有美國專利法中賦予它們的含義，並且可以表示「包括」等。「基本由……組成」或「基本上由……組成」同樣具有美國專利法中賦予的含義，並且該術語是開放式的，只要所引用內容的基本或新穎特徵不因超過列述者之存在而改變，允許存在比所引用內容更多的內容，但排除先前技術實施例。
如本文所用，術語「癌症」指代在哺乳動物（例如人類）中發現的所有類型之癌症、腫瘤或惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌和肉瘤。可用本文提供的化合物或方法治療的示例性癌症包括腦癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、前列腺癌、大腸直腸癌、胰腺癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、子宮頸癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、頭部癌症、霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤。可用本文提供的化合物或方法治療的示例性癌症包括甲狀腺癌、內分泌系統癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、直腸癌、胃癌和子宮癌.另外的示例包括甲狀腺癌、膽管癌、胰腺癌、皮膚惡性黑色素瘤、大腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部鱗狀細胞癌、浸潤性乳癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦腫瘤、惡性胰腺胰島瘤、惡性類癌、尿路膀胱癌、癌前皮膚病變、睾丸癌、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、內分泌或外分泌胰腺腫瘤、甲狀腺髓樣癌症、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、大腸直腸癌、乳頭狀甲狀腺癌、肝細胞癌或前列腺癌。
術語「纖維化病況」或「纖維化」指代涉及器官或組織中的組織重塑導致該器官或組織的正常功能被破壞之任意病況。這種病況往往由於因應組織之炎症或損傷而以纖維及/或結締組織及其組分替換正常實質性組織所致。纖維化病況可作為肺纖維化諸如囊腫纖維化、特發性肺纖維化、以及作為進行性大塊纖維化、硬皮病/全身性硬化症和輻射誘導的肺損傷在肺中發生。纖維化病況亦可在肝臟中發生，諸如橋接纖維化和肝硬化。纖維化狀況可以進一步作為膠質瘢痕在大腦中發生，作為心肌纖維化、間質纖維化和替代纖維化在心臟中發生，作為動脈僵硬在動脈中發生，作為動脈硬化和關節囊炎在關節中發生，作為克羅恩病在腸中發生，作為 Dupuytren 氏攣縮在手和手指中發生，作為瘢痕疙瘩、腎源性系統纖維化和硬皮病/全身性硬化症在皮膚中發生，作為縱隔纖維化在縱隔中發生，作為腹膜後纖維化在腹膜後發生，作為骨髓纖維化在骨髓中發生，以及作為佩羅尼氏病 (Peyronies’s disease) 在陰莖中發生。
術語「特發性肺纖維化」或「IPF」指代原因不明的慢性進行性纖維化間質性肺炎，僅限於肺部並與尋常性間質性肺炎 (UIP) 的放射學和/或組織病理學模式相關。隨著肺組織變得疤痕累累且變厚，肺更加難以將氧氣轉移到血液中。結果，大腦、心臟和其他器官無法獲得正常運作所需的氧氣。IPF 之特征亦可在於正常肺、纖維化和影響外周和胸膜下實質的間質炎症之交替區域。纖維化的標誌包括上皮下肌纖維母細胞/纖維母細胞灶以及膠原蛋白和細胞外基質沉積增加。這種多餘的疤痕組織會導致肺泡壁變硬並降低順應性，從而導致總肺活量不可逆轉的喪失和將氧氣輸送到毛細血管的能力降低。
IPF 與許多間質性肺病 (ILD) 具有相似之特徵，其中許多會導致肺纖維化。有 200 多種肺部相關疾病稱為 ILD，也稱為瀰漫性實質肺病或 DPLD。因為此等疾病影響間質亦即肺泡周圍的空間，ILD 被歸類為一個群組。惟，ILD 亦可能影響肺部的其他部位。
有一個稱為特發性間質性肺炎 (IIP) 的 ILD 亞組，其中肺組織會發炎並且也會出現疤痕。如本文所用，「肺炎」用於揭示炎症而非感染，諸如細菌性肺炎。IIP 可分為多種病理亞型。此等亞型包括尋常性間質性肺炎 (UIP)、非特異性間質性肺炎 (NSIP)、脫屑性間質性肺炎 (DIP)、呼吸性細支氣管炎相關間質性肺病 (RB-ILD)、急性間質性肺炎 (AIP)、隱原性器質化肺炎 (COP) 和淋巴細胞性間質性肺炎 (LIP)。IPF 是 IIP 的一個亞型，IPF 中所見的病理模式與 UIP 基本相同。
患有 IPF 的受試者在高解析度電腦斷層 (HRCT) 掃描下具有 UIP 模式，具有下列三個特徵：(1) 胸膜下、基底纖維化佔優勢；(2) 網狀異常；(3) 伴或不伴牽引性支氣管擴張的蜂窩區域之存在。此外，IPF 受試者不具有下列與 UIP 模式不一致的任意特徵：(i) 上肺或中肺纖維化佔優勢；(ii) 支氣管血管周圍纖維化佔優勢；(iii) 廣泛的毛玻璃樣異常（廣泛 ＞ 網狀異常）；(iv) 大量微結節（雙側，主要在上葉）；(v) 離散囊腫（多個，在雙側遠離蜂窩區域處）；(vi) 瀰漫性馬賽克衰減/空氣滯留（雙側，在三個或更多個葉中）；(vii) 支氣管肺段和/或肺葉實質化。此等標準代表美國胸科學會 (ATS)、歐洲呼吸學會 (ERS)、日本呼吸學會 (JRS) 和拉丁美洲胸科學會 (ALAT) 的官方聲明。（參見 Raghu G, 等人 Am J Respir Crit Care Med. (2011) 183: (6):788-824。）
患有 IPF 的受試者也可以在 HRCT 掃描中具有可能的 UIP 模式，並具有 UIP 的組織病理學確認。受試者的 HRCT 掃描具有下列兩個特徵：(1) 胸膜下、基底纖維化佔優勢；(2) 網狀異常。此外，不存在下列與 UIP 模式不一致的特徵：(i) 上肺或中肺纖維化佔優勢；(ii) 支氣管血管周圍纖維化佔優勢；(iii) 廣泛的毛玻璃樣異常（廣泛 ＞ 網狀異常）；(iv) 大量微結節（雙側，主要在上葉）；(v) 離散囊腫（多個，在雙側遠離蜂窩區域處）；(vi) 瀰漫性馬賽克衰減/空氣滯留（雙側，在三個或更多個葉中）；(vii) 支氣管肺段和/或肺葉實質化。（參見 Raghu G 等人，同上）。
對於 UIP 模式的組織病理學確認，滿足下列四個標準：(I) 明顯纖維化/結構變形的證據，± 蜂窩區域主要分佈在胸膜下/間隔旁；(2) 存在纖維化對肺實質的斑片狀侵犯；(3) 存在纖維母細胞灶；以及 (4) 缺乏提示另一種診斷的與 UIP 診斷相反之特徵，例如，透明膜病 (hyaline membranes)、器質化肺炎、肉芽腫、遠離蜂窩區域的明顯間質炎性細胞浸潤、佔據優勢的以氣道為中心之改變等（參見 Raghu，同上）。
術語「治療」（動名詞或名詞形式）指代治療或改善損傷、疾病、病理或病況的任意之成功標記，包括任意客觀或主觀參數，諸如減輕；緩解；減輕症候或使患者更容易忍受損傷、病理或狀況；減慢退化或衰退的速度；使退化的最終點不那麼衰弱；改善患者的身體或心理健康。症候之治療或改善可以基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神病學檢查和/或精神病學評估的結果。術語「治療」及其詞形變化可以包括預防損傷、病理、病況或疾病。在實施例中，治療為預防。在實施例中，治療不包括預防。
如本文所用（並且如本領域所熟知的）「治療」（動名詞或名詞形式）亦廣泛地包括用於在受試者的病況中獲得有益或所欲結果（包括臨床結果）的任意方法。有益或所欲之臨床結果可以包括但不限於，減輕或改善一種或多種症候或病況、減輕疾病的程度、安定（即，不惡化）疾病狀態、預防疾病的傳播或擴散、延遲或減緩疾病進展、改善或緩解疾病狀態、減少和緩解疾病復發，無論是部分的還是全部的，無論是可偵檢的還是不可偵檢的。換言之，本文所用之「治療」包括疾病的任意治癒、改善或預防。治療可以預防疾病的發生；抑制疾病的傳播；緩解疾病的症候，完全或部分地消除疾病的根本原因；縮短疾病的持續時間；或將此等事情結合起來。
如本文所用，「治療」（動名詞或名詞形式）包括預防性治療。治療方法包括向受試者投予治療有效量的活性劑。投予步驟可以由單次投予組成或可以包括一系列投予。治療期的長短取決於多種因素，諸如病況的嚴重程度、患者的年齡、活性劑的濃度、治療中使用之組成物的活性或其組合。亦應理解，用於治療或預防之藥劑的有效劑量可以在特定治療或預防方案的過程中增加或減少。劑量的改變可以藉由本領域已知標準診斷檢定法獲得並且變得顯而易見。在某些情況下，可能需要長期投予。例如，將組成物以足以治療患者的量和持續時間投予至受試者。在實施例中，治療（動名詞或名詞形式）不是預防性治療。
「患者」或「有需要的受試者」涉及罹患或易患疾病或症狀的生物體，其可藉由投予本文所提供的醫藥組成物來治療。非限制性示例包括人類、其他哺乳動物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、綿羊、牛、鹿和其他非哺乳動物。在一些實施例中，患者為人類。
「有效量」是化合物足以在化合物不存在下完成規定目的之量（例如，達成投予之效果、治療疾病、減弱酶活性、增加酶活性、減弱傳訊通路，或減弱疾病或病況的一種或多種症候）。「有效量」的示例為足以有助於治療、預防或減弱疾病之一種或多種症候的量，其亦可稱為「治療有效量」。一種或多種症候的「減弱」（以及該短語的語法等價物）意指降低症候的嚴重性或頻率，或消除症候。藥物的「預防有效量」為當投予至受試者時將具有預期之預防效果的藥物量，例如預防或延遲損傷、疾病、病理或病況的發作（或復發），或降低損傷、疾病、病理或狀況或其症候發作（或復發）的可能性。完全的預防效果不一定藉由投予一次劑量而發生，並且可能僅在投予一系列劑量後發生。因此，預防有效量可於一次或多次投藥中投予。如本文所用，「活性降低量」指代相對於拮抗劑不存在時降低酶活性所需的拮抗劑之量。如本文所用，「功能破壞量」指代相對於拮抗劑不存在時破壞酶或蛋白質的功能所需的拮抗劑之量。確切的量將取決於治療之目的，並且將由本領域技術人員使用已知技術確定（參見，例如 Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(vols. 1-3, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999); Pickar, Dosage Calculations(1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第 20 版, 2003, Gennaro 編, Lippincott, Williams & Wilkins）。
對於本文所揭示之任意化合物，治療有效量可最初由細胞培養檢定法測定。目標濃度將為彼等能夠達成本文所揭示之方法的活性化合物之濃度，如使用本文所揭示或本領域已知的方法量測者。
如本領域習知者，用於人類的治療有效量也可以從動物模型測定。例如，可以配製用於人的劑量以達成已發現對動物有效的濃度。如上文所揭示，可以藉由監測化合物有效性和上調或下調劑量來調整人體劑量。基於上揭方法和其他方法調整劑量以在人類中達成最大效力完全在普通技術人員的能力範圍內。
如本文所用，術語「治療有效量」指代足以改善上揭病況的治療劑之量。例如，對於給定參數，治療有效量將顯示至少 5%、10%、15%、20%、25%、40%、50%、60%、75%、80%、90% 或至少 100% 的增加或降低。治療效力也可以表示為「倍」增加或降低。例如，治療有效量可以具有至少1.2 倍、1.5 倍、2 倍、5 倍或更多倍於對照的效果。
劑量可根據患者和所使用之化合物的需要而變。在本揭露之上下文中，投予患者的劑量應足以隨著時間經過而在患者中產生有益的治療反應。劑量的大小亦將取決於任何不良副作用的存在、性質和程度。確定用於特定情況的適當劑量在執業人員的技術範圍內。通常，以低於化合物最優劑量的較小劑量開始治療。此後，劑量以小的增量增加，直到在情況下達到最優效果。可個別地調節劑量和間隔以對所治療的特定臨床適應症提供有效的投予化合物的含量。此將提供與個體疾病狀態嚴重程度相稱的治療方案。
如本文所用，術語「投予」意指口服投予；作為栓劑投予；局部接觸投予；靜脈內、腸胃外、腹膜內、肌肉內、病灶內、鞘內、鼻內或皮下投予；或緩釋裝置之植入，例如，將微型滲透幫浦植入到受試者體內。藉由任意途徑投予，包括腸胃外途徑和經粘膜（例如，頰、舌下、腭、牙齦、鼻、陰道、直腸或經皮）途徑。腸胃道外投予包括例如靜脈內、肌肉內、小動脈內、皮內、皮下、腹膜內、心室內和顱內。其他遞送方式包括，但不限於脂質體調配物之使用、靜脈內輸注、透皮貼劑等。在實施例中，投予不包括投予除所述活性劑以外之任意活性劑。
如本文所用，術語「三元複合體」指代透過三個不同部分之間同時相互作用形成的蛋白質複合體，該三個不同部分為：標靶蛋白、CIDE 和泛素系統組分諸如 E3 泛素連接酶。特別地，CIDE 之標靶蛋白結合模體與其標靶蛋白結合配偶體之間以及 CIDE 之 E3 泛素連接酶結合模體與其 E3 泛素連接酶結合配偶體之間相互作用或締合以形成蛋白質複合體。相互作用可以是非共價的。三元複合體之形成可以是靜態的、短暫的或間歇性的。
如本文所用，術語「降解」（動名詞或名詞形式）指代蛋白質中之一個或多個肽鍵的蛋白水解或水解。蛋白質降解可以藉由本領域已知之任意合適方法量測，包括藉由免疫螢光、免疫墨點分析、ELISA、免疫組織化學、質譜或放射性標記監測標靶蛋白質含量。 II. 化合物
本揭露涉及包含由至少一種胜肽連接之 E3 泛素連接酶結合模體 (EULBM) 及標靶蛋白結合模體 (TPBM) 的環肽和巨環異雙功能化學降解誘導劑 (CIDE)，以及製備和使用這種巨環異雙功能 CIDE 的方法。本文亦提供環狀胜肽及巨環 EULBM。
在一方面，本文提供一種具有下列式之化合物：
Figure 02_image023
(I) 其中 X 1、X 2、L 1A、L 1B、L 1C、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在一方面，X 1為 EULBM。
在另一方面，X 1為 VHL 結合模體。
在進一步之方面，X 1為包含羥基脯胺酸之 VHL 結合模體。
在又一方面，X 2為 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸。
在又一方面，X 2為包含 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸之 TPBM。
在又一方面，X 1為 VHL 結合模體，並且 X 2為包含 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸之 TPBM。
在又一方面，X 1為包含羥基脯胺酸之 VHL 結合模體，並且 X 2為包含 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸之 TPBM。
在一方面，X 1為 EULBM，X 2為 TPBM，並且 L 1A、L 1B、L 1C、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在又一方面，X 1為 VHL 結合模體，X 2為 TPBM，並且 L 1A、L 1B、L 1C、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在又一方面，X 1為包含羥基脯胺酸之 VHL 結合模體，X 2為 TPBM，並且 L 1A、L 1B、L 1C、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在一方面，X 1為 EULBM，X 2為包含 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸之 TPBM，並且 L 1A、L 1B、L 1C、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在又一方面，X 1為 VHL 結合模體，X 2為包含 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸之 TPBM，並且 L 1A、L 1B、L 1C、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在又一方面，X 1為包含羥基脯胺酸之 VHL 結合模體，X 2為包含 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸之 TPBM，並且 L 1A、L 1B、L 1C、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在另一方面，X 1為 EULBM，並且 L 1A、L 1B、L 1C、X 2、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在另一方面，X 1為 VHL 結合模體，並且 L 1A、L 1B、L 1C、X 2、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在另一方面，X 1為包含羥基脯胺酸之 VHL 結合模體，並且 L 1A、L 1B、L 1C、X 2、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在另一方面，X 1為 EULBM，X 2為 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸，並且 L 1A、L 1B、L 1C、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在另一方面，X 1為 VHL 結合模體，X 2為 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸，並且 L 1A、L 1B、L 1C、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在另一方面，X 1為包含羥基脯胺酸之 VHL 結合模體，X 2為 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸，並且 L 1A、L 1B、L 1C、L 2A、L 2B、L 2C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在其他方面，X 2為 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸，L 2C為 D-α 胺基酸或 D-β 胺基酸或鍵。L 2A及 L 2B各自獨立地為鍵或胺基酸。L 1A、L 1B及 L 1C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在一方面，X 1為 EULBM，X 2為包含 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸之 TPBM，L 2C為 D-α 胺基酸或 D-β 胺基酸或鍵。L 2A及 L 2B各自獨立地為鍵或胺基酸。L 1A、L 1B及 L 1C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在又一方面，X 1為 VHL 結合模體，X 2為包含 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸之 TPBM，L 2C為 D-α 胺基酸或 D-β 胺基酸或鍵。L 2A及 L 2B各自獨立地為鍵或胺基酸。L 1A、L 1B及 L 1C各自獨立地為鍵或胺基酸。
在又一方面，X 1為包含羥基脯胺酸之 VHL 結合模體，X 2為包含 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸之 TPBM，L 2C為 D-α 胺基酸或 D-β 胺基酸或鍵。L 2A及 L 2B各自獨立地為鍵或胺基酸。L 1A、L 1B及 L 1C各自獨立地為鍵或胺基酸。 X 1
X 1為 E3 泛素連接酶結合模體 (EULBM) 諸如 VHL 結合模體。在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為接附至 L 1C之 L-α 胺基酸，X 1B為 L-羥基脯胺酸或 L-氟羥基脯胺酸，並且 X 1C為接附至 L 2C之 D-α 胺基酸或 D-β 胺基酸。
X 1A可以為鍵或胺基酸。在實施例中，X 1A為 L-α 胺基酸或 L-β 胺基酸。在實施例中，X 1A為 L-Tle、L-bMe-Ile、L-Val、L-Ala、L-Abu、L-Pen、L-Cha、L-Cpa、L-Cba、L-bMe2AllylGly、L-AdaGly、L-Tle-Tria、NMe-L-Tle-Tria、L-Tle-Tria-CyP 或 L-ThpGly。
在實施例中，X 1A為 –NH-L 13A-L 13B-C(R 1A)(R 1B)-C(O)– 或
Figure 02_image025
， 其中 X 1A胺接附至 L 1C，並且 X 1A羰基接附至 X 1B。L 13A為鍵、未經取代之 C 1-C 8伸烷基或未經取代之 2 至 8 員伸雜烷基。L 13B為鍵、經取代或未經取代之 C 1-C 8伸烷基、未經取代之伸芳基或未經取代之伸雜芳基。R 1A及 R 1B各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6環烷基、三唑基或 C 1-C 6硫醇基。
在實施例中，經取代之 L 13B（例如，經取代之 C 1-C 8伸烷基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 L 13B經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 L 13B經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 L 13B經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 L 13B經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，X 1A為 –NH-C(R 1A)(R 1B)-C(O)– 或
Figure 02_image027
， 其中 X 1A胺係接附至 L 1C且 X 1A羰基係接附至 X 1B。R 1A及 R 1B各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 8烯基、C 1-C 6環烷基、三唑基或 C 1-C 6硫醇基。
在實施例中，R 1B為氫。
在實施例中，X 1A為 –NH-CH(R 1A)-C(O)– 或
Figure 02_image029
， 其中 X 1A胺接附至 L 1C，並且 X 1A羰基接附至 X 1B。R 1A為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 8烯基、C 3-C 6環烷基、三唑基或 C 1-C 6硫醇基。
在實施例中，R 1A為未經取代之 C 1-C 6烷基。在實施例中，R 1A為未經取代之 C 1-C 6硫醇基。在實施例中，R 1A為未經取代之 C 3-C 6環烷基。在實施例中，R 1A係選自由以下所組成之群組：甲基、乙基、異丙基、三級丁基、異丙基-硫醇基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃基和金剛烷基。在實施例中，R 1A為三級丁基。
在實施例中，X 1A為：
Figure 02_image031
在實施例中，X 1A為 –NR 16-L 13A-L 13B-C(R 1A)(R 1B)-C(O)– 或
Figure 02_image033
，其中 X 1A胺係接附至 L 1C且 X 1A羰基係接附至 X 1B，並且中 L 13B為視情況經取代之三伸唑基，或者 R 1A為視情況經取代之三唑基。
在實施例中，R 1A為視情況經取代之三唑基，其中 X 1A具有式：
Figure 02_image035
，其中 X 1A胺係接附至 L 1C且 X 1A羰基係接附至 X 1B。
在實施例中，X 1A為經三唑基取代 Gly 或 α 胺基酸。
在實施例中，L 13B為 C 1-C 6伸烷基、C 3-C 6伸環烷基、C 1-C 6伸雜烷基、C 3-C 6伸雜環烷基或 C 1-C 6伸硫醇基。例如，在實施例中，R 1A為視情況經取代之三唑基，並且 L 13B為 C 2伸硫醇基，其中 X 1A具有式：
Figure 02_image037
。在實施例中，R 1A為視情況經取代之三唑基，並且 L 13B為 C 6伸雜環烷基，其中 X 1A具有式：
Figure 02_image039
。
在實施例中，L 13A及 L 13B各自獨立地選自鍵、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
Figure 02_image045
及
Figure 02_image047
。
在實施例中，L 13A選自鍵、
Figure 02_image049
或
Figure 02_image051
。
在實施例中，L 13B為視情況經取代之三伸唑基，其中 X 1A具有式：
Figure 02_image053
；其中 X 1A胺係接附至 L 1C且 X 1A羰基係接附至 X 1B。
在實施例中，R 15選自氫、鹵素、‑CN、‑C(O)NR 15AR 15B、經取代或未經取代之 C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之 2 至 6 員雜烷基、經取代或未經取代之 C 3-C 6環烷基、經取代或未經取代之苯基和經取代或未經取代之 5 至 6 員雜芳基，其中 R 15A及 R 15B獨立地選自氫和經取代或未經取代之 C 1-C 6烷基。
在實施例中，R 15為氫。在實施例中，R 15為鹵素。在實施例中，R 15為 –CN。在實施例中，R 15為 ‑C(O)NR 15AR 15B。在實施例中，R 15為經取代或未經取代之 C 1-C 6烷基。在實施例中，R 15為經取代或未經取代之 2 至 6 員雜烷基。在實施例中，R 15為經取代或未經取代之 C 3-C 6環烷基。在實施例中，R 15為經取代或未經取代之苯基。在實施例中，R 15為經取代或未經取代之 5 至 6 員雜芳基。在實施例中，R 15為未經取代之 C 1-C 6烷基。在實施例中，R 15為未經取代之 2 至 6 員雜烷基。在實施例中，R 15為未經取代之 C 3-C 6環烷基。在實施例中，R 15為未經取代之苯基。在實施例中，R 15為未經取代之 5 至 6 員雜芳基。
在實施例中，經取代之 R 15（例如，經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之苯基及/或經取代之雜芳基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 R 15A經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 R 15經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 R 15經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 R 15經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，經取代之 R 15A（例如，經取代之伸烷基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 R 15A經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 R 15A經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 R 15A經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 R 15A經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，經取代之 R 15B（例如，經取代之伸烷基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 R 15B經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 R 15B經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 R 15B經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 R 15B經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，L 13B為視情況經取代之三伸唑基，L 13A為鍵、經取代或未經取代之 C 1-C 8伸烷基、未經取代之 C 5-C 6伸芳基或經取代、或未經取代之 2 至 8 員伸雜烷基或其組合。在實施例中，L 13A可視情況經選自下列者之一個或多個取代基取代：C 1-C 6烷基、C 3-6環烷基和 ‑C(O)NR 13AR 13B，其中 R 13A及 R 13B各自獨立地選自氫和經取代或未經取代之 C 1-C 6烷基。
在實施例中，經取代之 R 13A（例如，經取代之伸烷基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 R 13A經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 R 13A經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 R 13A經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 R 13A經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，經取代之 R 13B（例如，經取代之伸烷基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 R 13B經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 R 13B經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 R 13B經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 R 13B經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在該等實施例中，L 13A為 L 13A1-L 13A2-L 13A3，其中 L 13A1、L 13A2及 L 13A3各自獨立地選自鍵、‑NH‑、‑S‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、 ‑NHC(O)‑、‑C(O)NH‑、‑NHC(O)NH‑、‑NHC(NH)NH‑、‑C(S)‑、經取代或未經取代之伸烷基（例如，C 1-C 8、C 1-C 6、C 1-C 4或 C 1-C 2）、經取代或未經取代之伸雜烷基（例如，2 至 8員、2 至 6 員、4 至 6 員、2 至 3 員或 4 至 5 員）、經取代或未經取代之伸環烷基（例如，C 3-C 8、C 3-C 6、C 4-C 6或 C 5-C 6）、經取代或未經取代之伸雜環烷基（例如，3 至 8 員、3 至 6 員、4 至 6 員、4 至 5 員或 5 至 6 員）、經取代或未經取代之伸芳基（例如，C 6-C 10或伸苯基）或經取代或未經取代之伸雜芳基（例如，5 至 10 員、5 至 9 員或 5 至 6 員）。
在實施例中，L 13B為視情況經取代之三伸唑基，並且 L 13A選自
Figure 02_image055
Figure 02_image057
。
R 16可以為 H、C 1-C 6烷基或 C 1-C 6伸烷基，其與 L 13A連結以形成 5 或 6 員雜環狀環。在實施例中，R 16為伸烷基，其連結回 L 13A以形成 5 或 6 員雜環狀環。在實施例中，–NR 16-L 13A– 具有結構
Figure 02_image059
。在實施例中，–NR 16-L 13A– 具有結構
Figure 02_image061
。
在實施例中，-N-R 16-L 13A- 係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
。
在實施例中，X 1A為
Figure 02_image071
(IIA) 或
Figure 02_image073
(IIB)，其中 X 1A胺接附至 L 1C，並且 X 1A羰基接附至 X 1B。
L 13A為 L 13A1-L 13A2-L 13A3。
L 13B為 L 13B1-L 13B2-L 13B3。
L 13A1、L 13A2、L 13A3、L 13B1、L 13B2、L 13B3獨立地選自由以下所組成之群組：鍵、‑NH‑、‑S‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑NHC(O)‑、 ‑C(O)NH‑、‑NHC(O)NH‑、‑NHC(NH)NH‑、‑C(S)‑、經取代或未經取代之伸烷基（例如，C 1-C 8、C 1-C 6、C 1-C 4或 C 1-C 2）、經取代或未經取代之伸雜烷基（例如，2 至 8員、2 至 6 員、4 至 6 員、2 至 3 員或 4 至 5 員）、經取代或未經取代之伸環烷基（例如，C 3-C 8、C 3-C 6、C 4-C 6或 C 5-C 6）、經取代或未經取代之伸雜環烷基（例如，3 至 8 員、3 至 6 員、4 至 6 員、4 至 5 員或 5 至 6 員）、經取代或未經取代之伸芳基（例如，C 6-C 10或伸苯基）及經取代或未經取代之伸雜芳基（例如，5 至 10 員、5 至 9 員或 5 至 6 員）。
R 15選自氫、鹵素、‑CN、‑C(O)NR 15AR 15B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基和經取代或未經取代之雜芳基，其中 R 15A及 R 15B獨立地選自氫和經取代或未經取代之烷基。
R 16為 H 或烷基，其與 L 13A連結以形成 5 或 6 員環。
在實施例中，經取代之L 13A1（例如，經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸雜環烷基及/或經取代之伸雜芳基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 L 13A1經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 L 13A1經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 L 13A1經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 L 13A1經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，經取代之 L 13A2（例如，經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸雜環烷基及/或經取代之伸雜芳基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 L 13A2經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 L 13A2經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 L 13A2經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 L 13A2經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，經取代之 L 13A3（例如，經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸雜環烷基及/或經取代之伸雜芳基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 L 13A3經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 L 13A3經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 L 13A3經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 L 13A3經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，經取代之 L 13B1（例如，經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸雜環烷基及/或經取代之伸雜芳基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 L 13B1經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 L 13B1經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 L 13B1經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 L 13B1經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，經取代之 L 13B2（例如，經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸雜環烷基及/或經取代之伸雜芳基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 L 13B2經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 L 13B2經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 L 13B2經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 L 13B2經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，經取代之 L 13B3（例如，經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸雜環烷基及/或經取代之伸雜芳基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 L 13B3經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 L 13B3經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 L 13B3經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 L 13B3經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，L 13A為鍵、未經取代之 C 1-C 8伸烷基、鄰-雙-乙基苯或未經取代之 2 至 8 員伸雜烷基；L 13B為鍵、經取代或未經取代之 C 1-C 8伸烷基、未經取代之伸芳基或未經取代之伸雜芳基；並且 R 1A及 R 1B各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6環烷基或 C 1-C 6硫醇基。
在實施例中，L 13A為鍵、未經取代之 C 1-C 8伸烷基或未經取代之 2 至 8 員伸雜烷基。
在實施例中，L 13B為鍵、經取代或未經取代之 C 1-C 8伸烷基、未經取代之伸芳基或未經取代之伸雜芳基。
在實施例中，R 1A及 R 1B各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6環烷基、C 1-C 6硫醇基或三唑。
在實施例中，X 1A為
Figure 02_image075
。在實施例中，X 1A為
Figure 02_image077
。在實施例中，X 1A為
Figure 02_image079
。在實施例中，X 1A為
Figure 02_image081
。在實施例中，
Figure 02_image083
。在實施例中，X 1A為
Figure 02_image085
。在實施例中，X 1A為
Figure 02_image087
。在實施例中，X 1A為
Figure 02_image089
。在實施例中，X 1A為
Figure 02_image091
。在實施例中，X 1A為
Figure 02_image093
。在實施例中，X 1A為
Figure 02_image095
。在實施例中，X 1A為
Figure 02_image097
。
在實施例中，X 1A為
Figure 02_image099
，其中 R 1A及 R 1B如本文中（包括在實施例中）揭示。在實施例中，X 1A為
Figure 02_image101
，其中 R 1A及 R 1B如本文中（包括在實施例中）揭示。在實施例中，X 1A為
Figure 02_image103
，其中 R 1A及 R 1B如本文中（包括在實施例中）揭示。
在實施例中，X 1A為
Figure 02_image105
。在實施例中，X 1A為
Figure 02_image107
。在實施例中，X 1A為
Figure 02_image109
。
X 1B可以為具有式
Figure 02_image111
或
Figure 02_image113
的經取代之脯胺酸，其中 X 1B氮接附至 X 1A羰基，並且 X 1B羰基接附至 X 1C之胺。R 2及 R 50各自獨立地為氫、羥基或鹵素。
在實施例中，R 2為羥基，並且 R 50為氫。
在實施例中，R 2為羥基，並且 R 50為氟。
在實施例中，X 1B為 L-羥基脯胺酸 (L-Hyp) 或 L-氟羥基脯胺酸 (F-L-Hyp)。
在實施例中，X 1B為
Figure 02_image115
。
X 1C可以為鍵或胺基酸。在實施例中，X 1C為 α 胺基酸或 β 胺基酸。在實施例中，X 1C為 D-α 胺基酸或 D-β 胺基酸。
在實施例中，X 1C係選自由以下所組成之群組：D-MTPG、D-BiPhe、D-Ala、Aib、D-Bta、L-Bta、D-bMtpg、L-bMtpg、D-MtPhe、L-BiPhe、L-Tyr(O-Me)、D-bBiPhe、D-bRMeBiPhe、D-bSMeBiPhe、D-Phe(4Br)、D-Phe(4Cl)、D-Phe(4F)、D-Phe(4CN) 和 D-Phe(4I)。
在實施例中，X 1C係選自由以下所組成之群組：D-MTPG、L-MTPG、D-BiPhe、D-Ala、Aib、D-Bta、D-bMtpg、D-MtPhe、D-Phe、D-bRMeBiPhe、D-bSMeBiPhe、D-Phe(4Br)、D-Phe(4Cl)、D-Phe(4F)、D-Phe(4CN) 和 D-Phe(4I)。
在實施例中，X 1C具有式：
Figure 02_image117
或
Figure 02_image119
，其中胺接附至 X 1B，並且羰基接附至 L 2C。R 3A及 R 3B各自獨立地為氫；側氧基；鹵素；鹵代烷基諸如 -CCl 3、-CBr 3、-CF 3、-CI 3、-CH 2Cl、-CH 2Br、-CH 2F、-CH 2I、-CHCl 2、-CHBr 2、-CHF 2和 -CHI 2；-O-鹵代烷基諸如 -OCCl 3、-OCBr 3、-OCF 3、-OCI 3、-OCH 2Cl、-OCH 2Br、-OCH 2F、-OCH 2I、‑OCHCl 2、-OCHBr 2、-OCHF 2和 -OCHI 2；-CN；-OH；-NH 2；-COOH；-CONH 2；-NO 2；-SH；‑SO 3H；-SO 4H；-SO 2NH 2；-NHNH 2；-ONH 2；-NHC(O)NHNH 2；-NHC(O)NH 2；-NHSO 2H；-NHC(O)H；-NHC(O)OH；-NHOH；經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之聯芳基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之聯雜芳基。變量 n18 為 0 或 1。
在實施例中，經取代之 R 3A（例如，經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基、經取代之聯芳基、經取代之雜芳基及/或經取代之聯雜芳基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 R 3A經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 R 3A經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 R 3A經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 R 3A經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，經取代之 R 3B（例如，經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基、經取代之聯芳基、經取代之雜芳基及/或經取代之聯雜芳基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 R 3B經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 R 3B經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 R 3B經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 R 3B經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，R 3B為氫或 C 1-C 3烷基。
在實施例中，R 3A為氫、C 1-C 4烷基或
Figure 02_image121
。
在實施例中，R 3A為
Figure 02_image123
，
L 3為鍵、經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之伸雜烷基。在實施例中，L 3為鍵或未經取代之 C 1-C 2伸烷基。在實施例中，L 3為鍵。在實施例中，L 3為亞甲基。
在實施例中，經取代之 L 3（例如，經取代之伸烷基及/或經取代之伸雜烷基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 L 3經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 L 3經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 L 3經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 L 3經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
A 1為 C 5-C 6芳基、5 至 6 員雜芳基或 5 至 6 員雜環烷基，A 1為 C 5-C 6芳基、5 至 6 員雜芳基或 5 至 6 員雜環烷基。在實施例中，A 1為 C 5-C 6芳基、5 至 6 員雜芳基或 5 至 6 員雜環烷基。在實施例中，A 1為苯基。在實施例中，A 1為噻吩基。
在實施例中，R 3A為
Figure 02_image125
。
R 9為氫、經取代之 C 1-C 4烷基、鹵素、‑CN、‑OH、‑NH 2、-COOH、‑CONH 2、‑NO 2、‑SH、‑SO 3H、‑SO 4H、‑SO 2NH 2、-NHNH 2、-ONH 2、-NHC(O)NHNH 2、-NHC(O)NH 2、‑NHSO 2H、-NHC(O)H、‑NHC(O)OH、 ‑NHOH、‑OCCl 3、‑OCF 3、‑OCBr 3、‑OCI 3、-OCHCl 2、‑OCHBr 2、‑OCHI 2、 ‑OCHF 2、‑N 3、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該芳基、雜芳基和雜環烷基視情況經一個或多個取代基取代。
在實施例中，經取代之R 9（例如，經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之環烷基及/或經取代之雜環烷基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 R 9經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 R 9經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 R 9經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 R 9經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，R 9為經鹵素取代之 C 1-C 4烷基，其係選自由以下所組成之群組：-CCl 3、-CBr 3、-CF 3、-CI 3、-CH 2Cl、-CH 2Br、-CH 2F、‑CH 2I、 ‑CHCl 2、‑CHBr 2、‑CHF 2和 ‑CHI 2。
在實施例中，R 9為氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、鹵素、C 5-C 6芳基、5 至 6 原雜芳基或 5 至 6 員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基及雜環烷基視情況經一個或多個選自由未經取代之 C 1-C 4烷基和鹵素所組成之群組的取代基取代。
在實施例中，R 9為氫。
在實施例中，R 9為經取代或未經取代之雜芳基。在實施例中，R 9為未經取代之雜芳基。在實施例中，R 9為經取代之雜芳基。
在實施例中，R 9為經取代或未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之吡咯基、經取代或未經取代之噻吩基、經取代或未經取代之咪唑基、經取代或未經取代之吡唑基、經取代或未經取代之㗁唑基、經取代或未經取代之異㗁唑基、經取代或未經取代之噻唑基、經取代或未經取代之異噻唑基或經取代或未經取代之苯并噻唑基。
在實施例中，R 9為經取代之呋喃基、經取代之吡咯基、經取代之噻吩基、經取代之咪唑基、經取代之吡唑基、經取代之㗁唑基、經取代之異㗁唑基、經取代之噻唑基、經取代之異噻唑基或經取代之苯并噻唑基。
在實施例中，R 9為經取代或未經取代之噻唑基。在實施例中，噻唑基經至少一個未經取代之 C 1-C 6烷基取代。在實施例中，噻唑基經至少一個選自下列者的取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和三級丁基。在實施例中，噻唑基經至少一個甲基取代。
在實施例中，R 9為未經取代之芳基。在實施例中，R 9為苯基。在實施例中，R 9為鹵素。在實施例中，R 9為經甲基取代之噻唑基。
在實施例中，A 為苯基，並且 R 9為苯基。在實施例中，A 為苯基，並且 R 9為未經取代之苯基。在實施例中，A 為苯基，並且 R 9為經甲基取代之噻唑基。在實施例中，A 為苯基，並且 R 9為碘。在實施例中，A 為噻吩基，並且 R 9為溴。
在實施例中，L 3為亞甲基，A 為苯基，並且 R 9為經甲基取代之噻唑基。在實施例中，L 3為亞甲基，A 為苯基，R 9為經甲基取代之噻唑基，並且 n18 為 1。在實施例中，n18 為 0。
在實施例中，R 3A為
Figure 02_image127
。
在實施例中，R 3A為
Figure 02_image129
。
在實施例中，R 3A為
Figure 02_image131
。
在實施例中，R 3A為
Figure 02_image133
。
在實施例中，R 3A為
Figure 02_image135
。
在實施例中，X 1C係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image137
在實施例中，X 1C係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image139
X 1可具有結構：
Figure 02_image141
其中 X 1A之胺接附至 L 1C，並且 * 指示接附至 L 2C之接附點。L 13A為鍵、未經取代之 C 1-C 8伸烷基、未經取代之 2 至 8 員伸雜烷基或未經取代之 3 至 8 員伸雜環烷基。L 13B為鍵、經取代或未經取代之 C 1-C 8伸烷基、未經取代之伸芳基或未經取代之伸雜芳基。R 1A及 R 1B各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6環烷基或 C 1-C 6硫醇基。R 2及 R 50各自獨立地為氫、羥基或鹵素。R 10為氫或未經取代之 C 1-C 3烷基。R 3B為氫或 C 1-C 3烷基。變量 n18 為 0 或 1。R 3A係選自由以下所組成之群組：甲基、
Figure 02_image143
在實施例中，X 1具有結構：
Figure 02_image145
其中 X 1A之胺接附至 L 1C，並且 * 指示接附至 L 2C之接附點。L 13A為鍵、未經取代之 C 1-C 8伸烷基、未經取代之 2 至 8 員伸雜烷基或未經取代之 3 至 8 員伸雜環烷基。L 13B為鍵、經取代或未經取代之 C 1-C 8伸烷基、未經取代之伸芳基或未經取代之伸雜芳基。R 1A為 C 1-C 6烷基、C 1-C 6環烷基或 C 1-C 6硫醇基。R 2為羥基，並且 R 50為氫、羥基或鹵素。R 10為氫或未經取代之 C 1-C 3烷基。變量 n18 為 0 或 1。R 3A係選自由以下所組成之群組：甲基、
Figure 02_image147
在實施例中，–X 1– 或 –X 1A-X 1B-X 1C– 係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
和
Figure 02_image153
。 在實施例中，L 13A和 L 13B各自為鍵。
在實施例中，R 1A係選自由以下所組成之群組：甲基、乙基、異丙基、三級丁基、異丙基-硫醇基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基和四氫吡喃基。
在實施例中，R 1B為氫。
在實施例中，R 2為羥基，並且 R 50為氫。
在實施例中，R 10為氫。
在實施例中，R 3A為甲基，並且 R 3B為氫。
在實施例中，R 3A及 R 3B各自為甲基。
在實施例中，X 1係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image155
Figure 02_image157
Figure 02_image159
Figure 02_image161
Figure 02_image163
Figure 02_image165
Figure 02_image167
Figure 02_image169
Figure 02_image171
Figure 02_image173
和
Figure 02_image175
。
在實施例中，X 1為 E3 泛素連接酶結合模體 (EULBM)，諸如 VHL 結合模體，其具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A選自 L-Tle、L-bMe-Ile、L-Abu、L-Val、L-Ala、L-Pen、L-Cha、L-Cpa、L-Cba、L-bMe2AllylGly、L-AdaGly、L-Tle-Tria、NMe-L-Tle-Tria、L-Tle-Tria-Cyp 和 L-ThpGly；X 1B為 L-羥基脯胺酸或 L-氟羥基脯胺酸；並且 X 1C選自 D-MTPG、L-MTPG、D-BiPhe、D-Ala、Aib、D-Bta、D-bMtpg、D-MtPhe、D-Phe、D-bRMeBiPhe、D-bSMeBiPhe、D-Phe(4Br)、D-Phe(4Cl)、D-Phe(4F)、D-Phe(4CN) 和 D-Phe(4I)。 L 2C
在實施例中，L 2C為鍵或與 X 1及 L 2B形成肽鍵或擬肽鍵的天然或非天然胺基酸。當 L 2C為天然或非天然胺基酸時，L 2C之胺基可以接附至 X 1，並且 L 2C之羰基可以接附至 L 2B。在實施例中，L 2C為甘胺酸、D-α 胺基酸或 D-β 胺基酸。
在實施例中，L 2C為甘胺酸。
在實施例中，L 2C為 D-α 胺基酸。
在實施例中，L 2C為 D-β 胺基酸。
在實施例中，L 2C係選自由以下所組成之群組：Gly、D-Ala、L-Ala、bAla、D-PyrAla、D-Phe、D-BiPhe、D-Val、D-Gln、D-Lys 和 D-Lys(N3)。
在實施例中，L 2C係選自由以下所組成之群組：Gly、D-Ala、bAla、D-PyrAla、D-Phe、D-BiPhe、D-Val、D-Gln、D-Lys 及 D-Lys(N3)。
在實施例中，L 2C選自：
Figure 02_image177
Figure 02_image179
Figure 02_image181
和
Figure 02_image183
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。
在實施例中，L 2C係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image185
在實施例中，L 2C為
Figure 02_image187
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。在實施例中，L 2C為
Figure 02_image189
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。在實施例中，L 2C為
Figure 02_image191
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。在實施例中，L 2C為
Figure 02_image193
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。在實施例中，L 2C為
Figure 02_image195
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。在實施例中，L 2C為
Figure 02_image197
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。在實施例中，L 2C為
Figure 02_image199
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。在實施例中，L 2C為
Figure 02_image201
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。在實施例中，L 2C為
Figure 02_image203
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。在實施例中，L 2C為
Figure 02_image205
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。在實施例中，L 2C為
Figure 02_image207
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。在實施例中，L 2C為
Figure 02_image209
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。在實施例中，L 2C為
Figure 02_image211
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。在實施例中，L 2C為
Figure 02_image213
，其中 L 2C羰基接附至 L 2B。
在實施例中，L 2C係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image215
Figure 02_image217
Figure 02_image219
，其中 L 2C羰基接附至 X 2A胺，並且 L 2C胺接附至 X 1C羰基。 L 2B
在實施例中，L 2B為位於 L 2C與 L 2A之間的鍵或與 L 2C及 L 2A形成肽鍵或擬肽鍵的天然或非天然胺基酸。當 L 2B為天然或非天然胺基酸時，L 2B之胺基可以接附至 L 2C，並且 L 2B之羰基可以接附至 L 2A。
在實施例中，L 2B為位於 L 2C與 L 2A之間的鍵。 L 2A
在實施例中，L 2A為位於 L 2B與 X 2之間的鍵或與 L 2B及 X 2形成肽鍵或擬肽鍵的天然或非天然胺基酸。當 L 2A為天然或非天然胺基酸時，L 2A之胺可以接附至 L 2B，並且 L 2A之羰基可以接附至 X 2。
在實施例中，L 2A為鍵。
在實施例中，L 2A為位於 L 2B與 X 2之間的鍵。
在實施例中，L 2A、L 2B和 L 2C在 X 1與 X 2之間形成單鍵。
在實施例中，L 2A和 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成單鍵。 L 1A
在實施例中，L 1A為位於 X 2與 L 1B之間的鍵或與 X 2及 L 1B形成肽鍵或擬肽鍵的天然或非天然胺基酸。當 L 1A為天然或非天然胺基酸時，L 1A之胺可以接附至 X 2，並且 L 1A之羰基可以接附至 L 1B。
在實施例中，L 1A為鍵。
在實施例中，L 1A為位於 X 2與 L 1B之間的鍵。 L 1B
在實施例中，L 1B為鍵或與 L 1A及 L 1C形成肽鍵或擬肽鍵的天然或非天然胺基酸。當 L 1B為天然或非天然胺基酸時，L 1B之胺可以接附至 L 1A，並且 L 1B之羰基可以接附至 L 1C。
在實施例中，L 1B為鍵。
在實施例中，L 1B為鍵或 L-α 胺基酸。
在實施例中，L 1B為位於 L 1A與 L 1C之間的鍵。
在實施例中，L 1B為 L-α 胺基酸。
在實施例中，L 1B為 L-Gln 或 L-Ala。
在實施例中，L 1B為
Figure 02_image221
。在實施例中，L 1B羰基接附至 L 1C。 L 1C
在實施例中，L 1C為鍵或與 L 1B及 X 1形成肽鍵或擬肽鍵的天然或非天然胺基酸。當 L 1B為天然或非天然胺基酸時，L 1C之胺可以接附至 L 1B，並且 L 1C之羰基可以接附至 X 1。
在實施例中，L 1C為 D-α 胺基酸、γ 胺基酸、δ 胺基酸或 ε 胺基酸。在實施例中，L 1C為 D-α 胺基酸。在實施例中，L 1C為 γ 胺基酸。在實施例中，L 1C為 δ 胺基酸。在實施例中，L 1C為 ε 胺基酸。
在實施例中，L 1C係選自由以下所組成之群組：D-Cys(S-ac)、Gly、D-hCys(S-ac)、NMe-D-Cys(S-ac)、O1Pen、NMe-O1Pen、GABA、Ava、AEP、Ahx、Ahp、S1Pen、D-Cys(3Gly, S-ac)、L-Gln、L-Ala、NMe-Ava、2-胺基MePheAc、NMe-Ahx、αMe-Ava、βMe-Ava、γMe-Ava、δMe-Ava 和 4PipAc。在實施例中，L 1C係選自由以下所組成之群組：D-Cys(S-ac)、Gly、D-hCys(S-ac)、NMe-D-Cys(S-ac)、O1Pen、NMe-O1Pen、GABA、Ava、AEP、Ahx、Ahp、S1Pen、NMe-Ava、2-胺基MePheAc、Nme-Ahx、αMe-Ava、βMe-Ava、γMe-Ava 和 4PipAc。在實施例中，L 1C為 D-Cys(S-ac)。在實施例中，L 1C為 Gly。在實施例中，L 1C為 D-hCys(S-ac)。在實施例中，L 1C為 NMe-D-Cys(S-ac)。在實施例中，L 1C為 O1Pen。在實施例中，L 1C為 NMe-O1Pen。在實施例中，L 1C為 GABA。在實施例中，L 1C為 Ava。在實施例中，L 1C為 AEP。在實施例中，L 1C為 Ahx。在實施例中，L 1C為 Ahp。在實施例中，L 1C為 S1Pen。在實施例中，L 1C為 NMe-Ava。在實施例中，L 1C為 2-胺基MePheAc。在實施例中，L 1C為 Nme-Ahx。在實施例中，L 1C為 αMe-Ava。在實施例中，L 1C為 βMe-Ava。在實施例中，L 1C為 γMe-Ava。在實施例中，L 1C為 4PipAc。
在實施例中，L 1C為經取代或未經取代之伸烷基連接子，其包含與 X 2鍵接之氮原子。伸烷基連接子之一個或多個碳原子可替換為雜原子諸如 N、O 或 S。經取代或未經取代之伸烷基連接子 L 1C可具有設置在連接子 L 1C之兩端之間的居間伸芳基單元。伸芳基單元可以經由鄰位、間位或對位排列而分隔連接子 L 1C之多個伸烷基部分。在實施例中，伸烷基可以被烷基、偕-二烷基(gem-dialkyl)、螺環碳環或雜環、側氧基、烷氧基、硫基等取代。取代和雜原子替換可以組合以形成官能基，諸如醯胺和酯。在實施例中，伸烷基連接子 L 1C可包括 5 至 10 個線性原子，或 5 至 8 個線性原子。
在實施例中，L 1C為：
Figure 02_image223
。
在實施例中，L 1C為：
Figure 02_image225
。
在實施例中，L 1C為：
Figure 02_image227
。
在實施例中，L 1C為鍵、
Figure 02_image229
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
Figure 02_image235
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
Figure 02_image241
，其中 L 1C羰基接附至 X 1。
在實施例中，L 1C為： 鍵、
Figure 02_image243
Figure 02_image245
Figure 02_image247
，其中 L 1C羰基接附至 X 1。
在實施例中，L 1C係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image249
、
Figure 02_image251
Figure 02_image253
。
在實施例中，L 1C為鍵。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image255
。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image257
。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image259
。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image261
。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image263
。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image265
。在實施例中，L 1C為：
Figure 02_image267
。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image269
。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image271
。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image273
。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image275
。在實施例中，L 1C為：
Figure 02_image277
。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image279
。在實施例中，L 1C為：
Figure 02_image281
。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image283
。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image285
。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image287
。在實施例中，L 1C為
Figure 02_image289
。在實施例中，L 1C為：
Figure 02_image291
。在實施例中，L 1C為：
Figure 02_image293
。在實施例中，L 1C為：
Figure 02_image295
。在實施例中，L 1C為：
Figure 02_image297
。在實施例中，L 1C為：
Figure 02_image299
。
在實施例中，L 1A、L 1B和 L 1C在 X 1與 X 2之間形成單鍵。
在實施例中，L 1A和 L 1B在 L 1C與 X 2之間形成單鍵。 X 2
在實施例中，X 2為與 L 1B及 X 1形成肽鍵或擬肽鍵的天然或非天然胺基酸。L 1C之胺可接附至 L 1B，並且 L 1C之羰基可接附至 X 1。
在實施例中，X 2為 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸。
在實施例中，X 2為標靶蛋白結合模體 (TPBM)。X 2包括靶定部分。靶定部分可以是單價形式之標靶蛋白配體，其共價地接附或結合至與 X 2之另一部分形成鍵的巨環，或者靶定部分可以是二價形式之標靶蛋白配體，其被整合到與L 1A及 L 2A形成鍵的巨環中。
單價形式之標靶蛋白配體可以以任意合適方式接附或結合至巨環，包括與 X 2之一部分形成胜肽、磺醯胺、酯、硫醚、醚或三唑鍵連。在實施例中，單價標靶蛋白配體所接附或結合至的 X 2之一部分為與 L 1A及 L 2A形成鍵的至少一個天然或非天然胺基酸。例如，一個或多個胺基酸可以與 L 1A及 L 2A形成肽鍵或擬肽鍵。至少一個胺基酸可包括 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸。
在實施例中，X 2為包含 D-α 胺基酸 D-δ 胺基酸之 TPBM。
在實施例中，X 2包括 D-α 胺基酸。
在實施例中，X 2包括 D-δ 胺基酸。
在實施例中，-X 2A–L 10- 為 D-Dap、D-Dap-NMe、D-b2Orn、D-Dab、L-Dap、D-Pip、D-bLys、D-Dap(Peg3)、(D/L)-二胺基乙酸、D-Orn、L-Orn、D-Lys4ene 或 NMe-D-Dap。
在實施例中，-X 2A–L 10- 係選自由以下所組成之群組：D-Dap、D-Dap-NMe、NMe-D-Dap、D-b2Orn 和 D-Pip。 [0002]在實施例中，X 2具有式
Figure 02_image301
IIA 或
Figure 02_image303
IIB， 其中 X 2A為與 L 1A及 L 2A形成鍵的至少一個天然或非天然胺基酸。在式 IIA 中，標靶蛋白配體 X 3透過任意之合適連接子 L 10接附或結合至 X 2A。在式 IIB 中，一級或二級胺經由任意之合適連接子 L 11接附至 X 2A，並且 R 11為氫或未經取代之 C 1-5烷基。
在實施例中，X 2具有式
Figure 02_image305
IIA， 其中 X 2A為與 L 1A及 L 2A形成鍵的至少一個天然或非天然胺基酸；L 10為鍵、肽連接子或非肽連接子；及 X 3為靶定部分。
在實施例中，X 2基友式
Figure 02_image307
，其中 X 2A為與 L 1A及 L 2A形成鍵的至少一個天然或非天然胺基酸；L 11為鍵或者經取代或未經取代之伸烷基；及 R 11為氫或未經取代之 C 1-C 5烷基。
在實施例中，經取代之 L 11（例如，經取代之伸烷基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 L 11經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 L 11經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 L 11經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 L 11經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，式 IIA 為
Figure 02_image309
。
在實施例中，式 IIB 為
Figure 02_image311
。
在實施例中，X 2A包括 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸。
在實施例匯總，X 2A具有式
Figure 02_image313
，其中 X 2A羰基接附至 L 1A，X 2A胺接附至 L 2A，並且第三接附點分別接附至式 IIA 及 IIB 之 L 10或 L 11；L 12及 L 13各自獨立地為鍵或者經取代或未經取代之飽和、未飽和或部分未飽和 C 1-C 10烷基；及 R 12為氫或未經取代之 C 1-C 5烷基，或者 R 12視情況與 L 10或 L 11接合以形成未經取代之雜環烷基。在實施例中，X 2A具有式
Figure 02_image315
，其中 X 2A羰基係接附至 L 1A胺基，且 X 2A胺係接附至 L 2A羰基，且第三接附點係接附至 L 10；L 12及 L 13各自獨立地為鍵或者經取代或未經取代之飽和、未飽和或部分未飽和 C 1-C 10烷基；及 R 12為氫或未經取代之 C 1-C 5烷基。
在實施例中，經取代之 L 12（例如，經取代之 C 1-C 10伸烷基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 L 12經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 L 12經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 L 12經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 L 12經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，經取代之 L 13（例如，經取代之 C 1-C 10伸烷基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 L 13經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 L 13經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 L 13經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 L 13經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，R 12為氫。
在實施例中，R 12為甲基。
在實施例中，L 12及 L 13各自為鍵。
在實施例中，L 12及 L 13各自獨立地為未經取代之飽和 C 1-C 10烷基。
在實施例中，L 12及 L 13各自獨立地為未經取代之未飽和 C 1-C 10烷基。
在實施例中，L 12及 L 13各自獨立地為未經取代之部分飽和 C 1-C 10烷基。
在實施例中，L 12為鍵，並且 L 13為未經取代之飽和 C 1-C 10烷基。
在實施例中，L 12為鍵，並且 L 13為亞甲基。
在實施例中，L 12為未經取代之飽和 C 1-C 10烷基，並且 L 13為鍵。
在實施例中，L 12為亞甲基，並且 L 13為鍵。
在實施例中，L 12為鍵，並且 L 13為未經取代之未飽和 C 1-C 10烷基。
在實施例中，L 12為未經取代之未飽和 C 1-C 10烷基，並且 L 13為鍵。
在實施例中，L 12為鍵，並且 L 13為未經取代之部分飽和 C 1-C 10烷基。
在實施例中，L 12為未經取代之部分飽和 C 1-C 10烷基，並且 L 13為鍵。
在實施例中，L 12為未經取代之未飽和 C 1-C 10烷基，並且 L 13為未經取代之飽和 C 1-C 10烷基。
在實施例中，L 12為未經取代之飽和 C 1-C 10烷基，並且 L 13為未經取代之未飽和 C 1-C 10烷基。
在實施例中，L 12為未經取代之飽和 C 1-C 10烷基，並且 L 13為未經取代之部分飽和 C 1-C 10烷基。
在實施例中，L 12為未經取代之未飽和 C 1-C 10烷基，並且 L 13為未經取代之部分飽和 C 1-C 10烷基。
在實施例中，L 12為未經取代之部分飽和 C 1-C 10烷基，並且 L 13為未經取代之飽和 C 1-C 10烷基。
在實施例中，L 12為未經取代之部分飽和 C 1-C 10烷基，並且 L 13為未經取代之未飽和 C 1-C 10烷基。
X 2A的示例如下：
Figure 02_image317
其中 X 2A羰基接附至 L 1A胺基，X 2A胺接附至 L 2A羰基，並且第三接附點接附至 L 10。
L 10可以為任意合適之連接子，包括鍵、胜肽連接子或非肽連接子。在實施例中，L 10為肽連接子諸如 –N(R 105)C(O)– 或 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–C(O)–(CH 2) n14–[O-CH 2-CH 2] n13-N(R 116)–；或非肽連接子諸如 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–、–(CH(R 112)) n12–C(O)– –S(O) 2–、–N(R 105) –、–O–、–S–、–C(O)–、–C(O)O–、–OC(O)–、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基或經取代或未經取代之伸雜芳基。
R 105、R 110、R 112及 R 116各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、鹵素、‑CCl 3、‑CBr 3、‑CF 3、‑CI 3、‑CH 2Cl、‑CH 2Br、‑CH 2F、‑CH 2I、‑CHCl 2、‑CHBr 2、‑CHF 2、‑CHI 2、‑CN、‑OH、‑NH 2、‑COOH、‑CONH 2、‑NO 2、‑SH、‑SO 3H、‑SO 4H、‑SO 2NH 2、-NHNH 2、-ONH 2、-NHC(O)NHNH 2、 ‑NHC(O)NH 2、‑NHSO 2H、‑NHC(O)H、‑NHC(O)OH、‑NHOH、‑OCCl 3、 ‑OCF 3、‑OCBr 3、‑OCI 3,‑OCHCl 2、‑OCHBr 2、‑OCHI 2、‑OCHF 2、‑N 3、未經取代之烷基或未經取代之雜烷基。
在實施例中，R 105、R 110、R 112及 R 116各自獨立地為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基。
在實施例中，R 105、R 110、R 112及 R 116各自獨立地為氫或未經取代之甲基。
在實施例中，R 105為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基。
在實施例中，R 105為氫。
變量 n12、n13、n14 及 n18 各自獨立地為 0 至 6 之整數。
在實施例中，經取代之 L 10（例如，經取代之伸烷基、經取代之伸雜烷基、經取代之伸雜環烷基及/或經取代之伸雜芳基）經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團取代；其中如果經取代之 L 10經複數個選自取代基團、尺寸受限之取代基團及低級取代基團之基團取代，則每個取代基團、尺寸受限之取代基團及/或低級取代基團可視情況而不同。在實施例中，當 L 10經取代時，其經至少一個取代基取代。在實施例中，當 L 10經取代時，其經至少一個尺寸受限之取代基取代。在實施例中，當 L 10經取代時，其經至少一個低級取代基取代。
在實施例中，L 10為伸㗁二唑基。在實施例中，L 10為三伸唑基。在實施例中，L 10為酯連接子。
在實施例中，L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–。
在實施例中，R 110為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基；
在實施例中，R 110為氫。
在實施例中，R 112為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基。
在實施例中，R 112為氫。
在實施例中，R 110為氫或未經取代之甲基。
在實施例中，n12 為 0、1、2、3 或 4。
在實施例中，n12 為 1。
在實施例中，n18 為 1。
在實施例中，R 112為氫，R 110為氫或未經取代之甲基，n12 為 1，並且 n18 為 1。
在實施例中，L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110及 R 112各自獨立地為氫或 C 1-C 6烷基，並且 n12 為 0 至 6 之整數。
在實施例中，L 10為 –(CH 2) n5–N(R 105)–，其中 R 105為氫或未經取代之甲基，並且 n5 為 0、1、2、3 或 4。
在實施例中，L 10為 –CH 2–NH–。
在實施例中，‑CH(R 112) n12- 之碳接附至 X 2之 α 碳。在實施例中，如果 L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，則 R 110視情況與 R 12形成未經取代之雜環烷基。
在實施例中，L 10視情況與 X 2A之骨幹胺形成未經取代之伸雜環烷基諸如
Figure 02_image319
。
L 11可以為任意之合適連接子，包括鍵或經取代或未經取代之伸烷基。
在實施例中，X 2為選自下列者之 TPBM：
Figure 02_image321
Figure 02_image323
，其中 X 2羰基接附至 L 1A，並且 X 3如本文（包括其實施例）中定義。
在實施例中，X 2係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image325
其中 X 2羰基接附至 L 1A，並且 X 3如本文（包括其實施例）中定義。
在實施例中，X 2為
Figure 02_image326
。在實施例中，X 2為
Figure 02_image328
。在實施例中，X 2為
Figure 02_image330
。在實施例中，X 2為
Figure 02_image332
。在實施例中，X 2為
Figure 02_image334
。在實施例中，X 2為
Figure 02_image336
。在實施例中，X 2為
Figure 02_image338
。 X 3
X 3可以為靶定部分或配體，諸如 BRD4 靶定部分。
在實施例中，X 3為吖呯衍生物，諸如三唑并二吖呯或異㗁唑吖呯。在實施例中，X 3為噻吩并三唑并二吖呯。在實施例中，X 3為苯并三唑并二吖呯。在實施例中，X 3為噻吩并異㗁唑并吖呯。在實施例中，X 3為苯并異㗁唑并吖呯。
在實施例中，X 3為經取代（例如，經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團）或未經取代之三唑并二吖呯。在實施例中，X 3為經取代（例如，經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團）或未經取代之噻吩并三唑并二吖呯。在實施例中，X 3為經取代（例如，經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團）或未經取代之苯并三唑并二吖呯。在實施例中，X 3為經取代（例如，經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團）或未經取代之異㗁唑吖呯。在實施例中，X 3為經取代（例如，經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團）或未經取代之噻吩并異㗁唑并吖呯。在實施例中，X 3為經取代（例如，經至少一個取代基團、尺寸受限之取代基團或低級取代基團）或未經取代之苯并異㗁唑并吖呯。每個取代基、尺寸受限至取代基或低級取代基視情況而不同。
靶定部分或配體 X 3可以為吖呯衍生物，諸如具有下式的衍生物：
Figure 02_image340
，其中
環 A 及環 B 各自獨立地為 C 5-6碳環、5-6 員雜環、C 5-6芳基或 5-6 員雜芳基。例如，環 A 及環 B 可以包括選自由以下所組成之群組的環：三唑并環、異㗁唑并環、噻吩并環、苯并環、呋喃環、硒吩環和吡啶環。在實施例中，環 A 為三唑并，並且環 B 為噻吩并。在實施例中，環 A 為三唑并，並且環 B 為苯并。在實施例中，環 A 為異㗁唑并，並且環 B 為噻吩并。在實施例中，環 A 為異㗁唑并，並且環 B 為噻吩并。
每個 R 113獨立地為氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、-O-R 113A或 –CF 3，其中 R 113A為未經取代之 C 1-C 4烷基。在實施例中，R 113為未經取代之甲基。變量 n21 為 1、2 或 3。在實施例中，n21 為 1。
每個 R 107獨立地為氫、鹵素或視情況經鹵素或羥基取代之 C 1-C 4烷基。變量 n20 為 1、2 或 3。在實施例中，n20 為 1。
各 R 108獨立地為鹵素或視情況經鹵素取代之苯基、未經取代之 C 1-C 4烷基、未經取代之 C 1-C 4烷氧基、氰基、—NR 109—(CH 2) v5—R 110或 —NR 109—C(O)-(CH 2) v5—R 110。R 109為氫或未經取代之 C 1-C 4烷基。變量 v5 為 0 至 4 之整數。R 110為視情況經鹵素取代之苯基或視情況經鹵素取代之吡啶基。變量 n19 為 1 或 2。在實施例中，n19 為 1。
L 15為將靶定部分 X 3與 L 10連接的任意之合適連接子。例如，L 15可以為鍵、伸烷基、胺或羰基連接子。羰基連接子可以為伸烷基-羰基連接子，胺連接子可以為伸烷基-胺連接子。在實施例中，L 15為羰基連接子諸如 -(CH 2) n11C(O)-。在實施例中，L 15為胺連接子諸如 -(CH 2) n11NH-。變量 n11 可以為 0、1、2 或 3 的整數。在實施例中，L 15為 -(CH 2) n11C(O)-，其中 n11 為 1。在實施例匯總，L 15為 -(CH 2) n11NH-，其中 n11為 0。在實施例中，L 15之羰基與 L 10之胺形成鍵。在實施例中，L 15之胺與 L 10之羰基形成鍵。在實施例中，L 15與 L 10之間的鍵為肽鍵。
在實施例中，L 15為鍵、-(CH 2) n11C(O)-、-(CH 2) n11NH-，其中 n11 為 0、1、2 或 3。
靶定部分或配體可以為三唑并二吖呯衍生物，諸如具有下式的衍生物：
Figure 02_image342
，其中
環 A 為 C 5-6碳環、5-6 員雜環、C 5-6芳基或 5-6 員雜芳基。環 A 可以包括選自由以下所組成之群組的環：噻吩并環、苯并環、呋喃環、硒吩環和吡啶環。
每個 R 107獨立地為氫、鹵素或視情況經鹵素或羥基取代之 C 1-C 4烷基。變量 n20 為 1、2 或 3。在實施例中，n20 為 1。
各 R 108獨立地為鹵素或視情況經鹵素取代之苯基、未經取代之 C 1-C 4烷基、未經取代之 C 1-C 4烷氧基、氰基、—NR 109—(CH 2) v5—R 110或 —NR 109—C(O)-(CH 2) v5—R 110。R 109為氫或未經取代之 C 1-C 4烷基。變量 v5 為 0 至 4 之整數。R 110為視情況經鹵素取代之苯基或視情況經鹵素取代之吡啶基。變量 n19 為 1 或 2。在實施例中，n19 為 1。
R 113為氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、-O-R 113A或 –CF 3，其中 R 113A為未經取代之 C 1-C 4烷基。在實施例中，R 113為甲基。
L 15為羰基連接子 -(CH 2) n11C(O)- 或 -(CH 2) n11NH-，其中 n11 為 0、1、2 或 3。在實施例中，L 15為 -(CH 2) n11C(O)-，其中 n11 為 1。在實施例匯總，L 15為 -(CH 2) n11NH-，其中 n11為 0。
靶定部分或配體可以為三唑并二吖呯衍生物，諸如具有下式的衍生物：
Figure 02_image344
。
X 4為 S 或 –CH=CH-。在實施例中，X 4為 –CH=CH-。在實施例中，X 4為 S。
R 106為氫或未經取代之 C 1-C 4烷基。在實施例中，R 106為氫。在實施例中，R 106為未經取代之 C 1-C 4烷基。
R 107為氫、鹵素或視情況經鹵素或羥基取代之 C 1-C 4烷基。
各 R 108獨立地為鹵素或視情況經鹵素取代之苯基、未經取代之 C 1-C 4烷基、未經取代之 C 1-C 4烷氧基、氰基、—NR 109—(CH 2) v5—R 110或 —NR 109—C(O)-(CH 2) v5—R 110。R 109為氫或未經取代之 C 1-C 4烷基。變量 v5 為 0 至 4 之整數。R 110為視情況經鹵素取代之苯基或視情況經鹵素取代之吡啶基。變量 n19 為 1 或 2。在實施例中，n19 為 1。
R 113為氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、-O-R 113A或 –CF 3，其中 R 113A為未經取代之 C 1-C 4烷基。在實施例中，R 113為甲基。
L 15為羰基連接子 -(CH 2) n11C(O)- 或 -(CH 2) n11NH-，其中 n11 為 0、1、2 或 3。在實施例中，L 15為 -(CH 2) n11C(O)-，其中 n11 為 1。在實施例匯總，L 15為 -(CH 2) n11NH-，其中 n11為 0。
在實施例中，X 3為噻吩并三唑并二吖呯衍生物諸如 ( S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6 H-噻吩并[3,2- f][1,2,4]三唑并[4,3- a][1,4]二吖呯-6-基)乙酸第三丁酯 (JQ1) 及其衍生物，諸如彼等於國際 PCT 公開第 WO2006129623 號、國際 PCT 公開第 WO2009084693 號及國際 PCT 公開第 WO2011143651 中揭露者，其內容藉由引用併入本文。其他噻吩并三唑并二吖呯衍生物揭露於國際 PCT 公開第 WO2011143669 號中，其內容藉由引用併入本文。
在實施例中，X 3具有下列式：
Figure 02_image346
。 R 106為 C 1-C 4烷基。R 107為氫、鹵素或視情況經鹵素或羥基取代之 C 1-C 4烷基。R 108為鹵素或視情況經鹵素取代之苯基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或氰基、—NR 109—(CH 2) v5—R 110或 —NR 109—C(O)-(CH 2) v5—R 110。R 109為氫或 C 1-C 4烷基。變量 v5 為 0 至 4 之整數。R 110為視情況經鹵素取代之苯基或視情況經鹵素取代之吡啶基。
L 15為羰基連接子 -(CH 2) n11C(O)- 或 -(CH 2) n11NH-，其中 n11 為 0、1、2 或 3。在實施例中，L 15為 -(CH 2) n11C(O)-，其中 n11 為 1。在實施例匯總，L 15為 -(CH 2) n11NH-，其中 n11為 0。
在實施例中，R 107為 C 1-C 4烷基，並且 R 108為鹵素。
在實施例中，R 106及 R 107各自為甲基。
在實施例中，R 108為氯。
在實施例中，X 3為
Figure 02_image348
。
在實施例中，X 3為
Figure 02_image350
。
靶定部分或配體可以為三唑并二吖呯衍生物，諸如具有下式的衍生物：
Figure 02_image352
。
每個 R 107獨立地為氫、鹵素或視情況經鹵素或羥基取代之 C 1-C 4烷基。變量 n20 為 1、2 或 3。在實施例中，n20 為 1。
各 R 108獨立地為鹵素或視情況經鹵素取代之苯基、未經取代之 C 1-C 4烷基、未經取代之 C 1-C 4烷氧基、氰基、—NR 109—(CH 2) v5—R 110或 —NR 109—C(O)-(CH 2) v5—R 110。R 109為氫或未經取代之 C 1-C 4烷基。變量 v5 為 0 至 4 之整數。R 110為視情況經鹵素取代之苯基或視情況經鹵素取代之吡啶基。變量 n19 為 1 或 2。在實施例中，n19 為 1。
R 113為氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、-O-R 113A或 –CF 3，其中 R 113A為未經取代之 C 1-C 4烷基。在實施例中，R 113為甲基。
L 15為羰基連接子 -(CH 2) n11C(O)- 或 -(CH 2) n11NH-，其中 n11 為 0、1、2 或 3。在實施例中，L 15為 -(CH 2) n11C(O)-，其中 n11 為 1。在實施例匯總，L 15為 -(CH 2) n11NH-，其中 n11為 0。
三唑并苯并二吖呯衍生物包括化合物諸如 N-(1-甲基-6-苯基-4 H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二吖呯-4-基)胺甲酸苄酯 (GW841819X) 和 US5185331 中揭露之其他化合物；2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二吖呯-4-基]-N-乙基乙醯胺 (molibresib) 和國際 PCT 公開第 WO2011054553 號、第 WO2011054844 號和第 WO2011054845 號中揭露之化合物，其內容藉由引用併入本文。其他三唑并苯并二吖呯類可以 包括 8-氯-1,4-二甲基-6-苯基-4h-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,3,4]苯并三吖呯，諸如 US4163104 中揭露之彼等化合物和國際 PCT 公開第 WO2011161031 號中揭露之彼等化合物，其內容藉由引用併入本文。
在實施例中，X 3選自：
Figure 02_image354
。
靶定部分或配體可以為異㗁唑并吖呯衍生物，諸如具有下式之衍生物：
Figure 02_image356
，其中
環 A 為 C 5-6碳環、5-6 員雜環、C 5-6芳基或 5-6 員雜芳基。環 A 可以包括選自由以下所組成之群組的環：噻吩并環、苯并環、呋喃環、硒吩環和吡啶環。
每個 R 107獨立地為氫、鹵素或視情況經鹵素或羥基取代之 C 1-C 4烷基。變量 n20 為 1、2 或 3。在實施例中，n20 為 1。
各 R 108獨立地為鹵素或視情況經鹵素取代之苯基、未經取代之 C 1-C 4烷基、未經取代之 C 1-C 4烷氧基、氰基、—NR 109—(CH 2) v5—R 110或 —NR 109—C(O)-(CH 2) v5—R 110。R 109為氫或未經取代之 C 1-C 4烷基。變量 v5 為 0 至 4 之整數。R 110為視情況經鹵素取代之苯基或視情況經鹵素取代之吡啶基。變量 n19 為 1 或 2。在實施例中，n19 為 1。
R 113為氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、-O-R 113A或 –CF 3，其中 R 113A為未經取代之 C 1-C 4烷基。在實施例中，R 113為甲基。
L 15為羰基連接子 -(CH 2) n11C(O)- 或 -(CH 2) n11NH-，其中 n11 為 0、1、2 或 3。在實施例中，L 15為 -(CH 2) n11C(O)-，其中 n11 為 1。在實施例匯總，L 15為 -(CH 2) n11NH-，其中 n11為 0。
靶定部分或配體可以為異㗁唑并吖呯衍生物，諸如具有下式之衍生物：
Figure 02_image358
。
X 4為 S 或 –CH=CH-。在實施例中，X 4為 –CH=CH-。在實施例中，X 4為 S。
R 106為氫或未經取代之 C 1-C 4烷基。在實施例中，R 106為氫。在實施例中，R 106為未經取代之 C 1-C 4烷基。
R 107為氫、鹵素或視情況經鹵素或羥基取代之 C 1-C 4烷基。
各 R 108獨立地為鹵素或視情況經鹵素取代之苯基、未經取代之 C 1-C 4烷基、未經取代之 C 1-C 4烷氧基、氰基、—NR 109—(CH 2) v5—R 110或 —NR 109—C(O)-(CH 2) v5—R 110。R 109為氫或未經取代之 C 1-C 4烷基。變量 v5 為 0 至 4 之整數。R 110為視情況經鹵素取代之苯基或視情況經鹵素取代之吡啶基。變量 n19 為 1 或 2。在實施例中，n19 為 1。
R 113為氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、-O-R 113A或 –CF 3，其中 R 113A為未經取代之 C 1-C 4烷基。在實施例中，R 113為甲基。
L 15為羰基連接子 -(CH 2) n11C(O)- 或 -(CH 2) n11NH-，其中 n11 為 0、1、2 或 3。在實施例中，L 15為 -(CH 2) n11C(O)-，其中 n11 為 1。在實施例匯總，L 15為 -(CH 2) n11NH-，其中 n11為 0。
在實施例中，X 3具有下列式：
Figure 02_image360
。 R 106為 C 1-C 4烷基。R 107為氫、鹵素或視情況經鹵素或羥基取代之 C 1-C 4烷基。R 108為鹵素或視情況經鹵素取代之苯基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或氰基、—NR 109—(CH 2) v5—R 110或 —NR 109—C(O)-(CH 2) v5—R 110。R 109為氫或 C 1-C 4烷基。變量 v5 為 0 至 4 之整數。R 110為視情況經鹵素取代之苯基或視情況經鹵素取代之吡啶基。L 15為羰基連接子 -(CH 2) n11C(O)- 或 -(CH 2) n11NH-，其中 n11 為 0、1、2 或 3。在實施例中，L 15為 -(CH 2) n11C(O)-，其中 n11 為 1。在實施例匯總，L 15為 -(CH 2) n11NH-，其中 n11為 0。
在實施例中，R 107為 C 1-C 4烷基，並且 R 108為鹵素。
在實施例中，R 106及 R 107各自為甲基。
在實施例中，R 108為氯。
在實施例中，X 3為噻吩并異㗁唑并吖呯衍生物諸如 (S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異㗁唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙醯胺 (CPI-3) 及其衍生物，諸如下列者中揭露之彼等：Gehling 等人, Discovery, Design, and Optimization of Isoxazole Azepine BET Inhibitors, ACS Med. Chem. Lett.2013, 4, 835−840 和 M. C. Hewitt 等人, Development of methyl isoxazoloazepines as inhibitors of BET, Bioorg. Med. Chem. Lett.25 (2015) 1842–1848，其內容藉由引用併入本文。
在實施例中，X 3為
Figure 02_image362
。
靶定部分或配體可以為苯并異㗁唑并吖呯衍生物，諸如具有下式之衍生物：
Figure 02_image364
。
每個 R 107獨立地為氫、鹵素或視情況經鹵素或羥基取代之 C 1-C 4烷基。變量 n20 為 1、2 或 3。在實施例中，n20 為 1。
各 R 108獨立地為鹵素或視情況經鹵素取代之苯基、未經取代之 C 1-C 4烷基、未經取代之 C 1-C 4烷氧基、氰基、—NR 109—(CH 2) v5—R 110或 —NR 109—C(O)-(CH 2) v5—R 110。R 109為氫或未經取代之 C 1-C 4烷基。變量 v5 為 0 至 4 之整數。R 110為視情況經鹵素取代之苯基或視情況經鹵素取代之吡啶基。變量 n19 為 1 或 2。在實施例中，n19 為 1。
R 113為氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、-O-R 113A或 –CF 3，其中 R 113A為未經取代之 C 1-C 4烷基。在實施例中，R 113為甲基。
L 15為羰基連接子 -(CH 2) n11C(O)- 或 -(CH 2) n11NH-，其中 n11 為 0、1、2 或 3。在實施例中，L 15為 -(CH 2) n11C(O)-，其中 n11 為 1。在實施例匯總，L 15為 -(CH 2) n11NH-，其中 n11為 0。
苯并異㗁唑并吖呯衍生物包括化合物諸如 2-[(4 S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4 H-[1,2]㗁唑并[5,4-d][2]苯并吖呯-4-基]乙醯胺 (CPI-0610)，如下列者中揭示者：Albrecht 等人, Identi fi cation of a Benzoisoxazoloazepine Inhibitor (CPI-0610) of the Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Family as a Candidate for Human Clinical Trials, J. Med. Chem. 2016, 59, 1330−1339 和國際 PCT 公開第 WO2012075383 號，其內容藉由引用併入本文。
在實施例中，X 3為
Figure 02_image366
。
在實施例中，X 3為 4-乙醯胺基-3-氟-N-((1r,4S)-4-羥基環己基)-5-((S)-1-苯基乙氧基)苯甲醯胺 (GSK046)，其揭露於 Gilan 等人, Science 368, 387–394 (2020) 中，具有結構
Figure 02_image368
在實施例中，X 3選自揭露於國際 PCT 公開第 WO2017/037116 號中之化合物，其內容藉由引用併入本文， 諸如 1-苄基-N5-環丙基-N3-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3,5-二甲醯胺 (GSK-620) 和 1-苄基-N3,N5-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3,5-二甲醯胺，其分別具有結構
Figure 02_image370
。
在實施例中，X 3為
Figure 02_image372
在實施例中，X 3為
Figure 02_image374
。
在另一方面，本文提供具有下列式之化合物：
Figure 02_image376
(I) 其中 X 1為 E3 泛素連接酶結合模體，諸如 VHL 結合模體，其具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A選自 L-Tle、L-bMe-Ile、L-Val、L-Ala、L-Abu、L-Pen、L-Cha、L-Cpa、L-Cba、L-bMe2AllylGly、L-AdaGly 或 L-ThpGly； X 1B為 L-羥基脯胺酸或 L-氟羥基脯胺酸；及 X 1C選自 D-MTPG、D-BiPhe、D-Ala、Aib、D-Bta、D-MtPhe、D-bRMeBiPhe、D-bSMeBiPhe、D-Phe(4Br)、D-Phe(4Cl)、D-Phe(4F)、D-Phe(4CN) 和 D-Phe(4I)； L 2C係選自由以下所組成之群組：Gly、D-Ala、bAla、D-PyrAla、D-Phe、D-BiPhe、D-Val、D-Gln、D-Lys 和 D-Lys(N3)； L 2A及 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成單鍵； L 2A及 L 2B在 L 1C與 X 2之間形成單鍵； L 1C係選自由以下所組成之群組：D-Cys(S-ac)、Gly、D-hCys(S-ac)、NMe-D-Cys(S-ac)、O1Pen、NMe-O1Pen、GABA、Ava、AEP、Ahx、Ahp、S1Pen、NMe-Ava、2-胺基MePheAc、Nme-Ahx、αMe-Ava、βMe-Ava、γMe-Ava 及 4PipAc；及 X 2為標靶蛋白結合模體，其具有下列式
Figure 02_image378
，其中 X 2A–L 10- 係選自由以下所組成之群組：D-Dap、D-Dap-NMe、NMe-D-Dap、D-b2Orn 及 D-Pip，及 X 3係選自由以下所組成之群組：(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二吖呯-6-基)乙酸第三丁酯、(S)-2-(2,3,9-三甲基-4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二吖呯-6-基)乙酸第三丁酯、 N-(1-甲基-6-苯基-4 H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二吖呯-4-基)胺甲酸苄酯、2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二吖呯-4-基]-N-乙基乙醯胺、8-氯-1,4-二甲基-6-苯基-4h-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,3,4]苯并三吖呯、(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異㗁唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙醯胺、2-[(4 S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4 H-[1,2]㗁唑并[5,4-d][2]苯并吖呯-4-基]乙醯胺、4-乙醯胺基-3-氟-N-((1r,4S)-4-羥基環己基)-5-((S)-1-苯基乙氧基)苯甲醯胺、1-苄基-N5-環丙基-N3-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3,5-二甲醯胺及 1-苄基-N3,N5-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3,5-二甲醯胺。
在進一步之方面，本文提供具有下列式之化合物：
Figure 02_image380
(I) 其中 X 1為 E3 泛素連接酶結合模體，諸如 VHL 結合模體，其具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為 –NH-CH(R 1A)-C(O)– 或
Figure 02_image382
， 其中 X 1A胺接附至 L 1C，並且 X 1A羰基接附至 X 1B，並且 R 1A為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 8烯基、C 1-C 6環烷基或 C 1-C 6硫醇基， X 1B為
Figure 02_image384
，其中 X 1B氮接附至 X 1A羰基，並且 X 1B羰基接附至 X 1C之胺，並且 R 2和 R 50各自獨立地為氫、羥基或鹵素；並且 X 1C為
Figure 02_image386
，其中胺接附至 X 1B，並且羰基接附至 L 2C；R 3A為氫、C 1-C 4烷基或
Figure 02_image388
，其中 L 3為鍵或亞甲基；A 1為 C 5-C 6-芳基、5 員至 6 員雜芳基或 5 員至 6 員雜環烷基， A 1為 C 5-C 6芳基、5 員至 6 員雜芳基或 5 員至 6 員雜環烷基， R 9為氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、鹵素、C 5-C 6芳基、5 至 6 原雜芳基或 5 至 6 員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基及雜環烷基視情況經一個或多個選自由未經取代之 C 1-C 4烷基和鹵素所組成之群組的取代基取代 R 3B為氫或 C 1-C 3烷基；並且 n18 為 0 或 1； L 2C係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image390
其中 L 2C羰基接附至 L 2B，並且 L 2C胺接附至 X 1C； L 2A及 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成單鍵； L 1A及 L 1B在 L 1C與 X 2之間形成單鍵； L 1C選自 鍵、
Figure 02_image392
Figure 02_image394
Figure 02_image396
，其中 L 1C胺接附至 L 1B，並且 L 1C羰基接附至 X 1A；並且 X 2為標靶蛋白結合模體，其具有下列式
Figure 02_image398
， 其中 X 2A具有式
Figure 02_image400
，其中 X 2A羰基接附至 L 1A，X 2A胺接附至 L 2A，並且第三接附點接附至 L 10； L 12及 L 13各自獨立地為鍵或者經取代或未經取代之飽和、未飽和或部分未飽和 C 1-C 10烷基；及 R 12為氫或未經取代之 C 1-C 5烷基，或 R 12係視情況與 L 10相接以形成未經取代之雜環烷基；及 X 3為
Figure 02_image402
，其中 環 A 及環 B 各自獨立地選自由三唑并環、異㗁唑并環、噻吩并環、苯并環、呋喃環、硒吩環及吡啶環所組成之群組； 每個 R 113獨立地為氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、-O-R 113A或 –CF 3，其中 R 113A為未經取代之 C 1-C 4烷基； n21 為 1、2 或 3； 每個 R 107獨立地為氫、鹵素或視情況經鹵素或羥基取代之 C 1-C 4烷基； n20 為 1、2 或 3； 各 R 108獨立地為鹵素或視情況經鹵素取代之苯基、未經取代之 C 1-C 4烷基、未經取代之 C 1-C 4烷氧基、氰基、—NR 109—(CH 2) v5—R 110或 —NR 109—C(O)-(CH 2) v5—R 110；且 n19 為 1 或 2。 環寡肽 EULBM
一方面，本文提供環寡肽和巨環 EULBM。在該等實施例中，X 2包含 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸。在實施例中，X 2具有式 IIB 之結構
Figure 02_image404
IIB， 其中 X 2A為與 L 1A及 L 2A形成鍵的至少一個天然或非天然胺基酸；並且一級或二級胺經由任意之合適連接子 L 11接附至 X 2A，並且 R 11為氫、未經取代之 C 1-5烷基，或者 R 11視情況與 X 2A接合以形成未經取代之雜環烷基。
在該等實施例中，X 2選自
Figure 02_image406
Figure 02_image408
。
在實施例中，胺基酸序列 -L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 與 EULBM 諸如 VHL 結合模體連接以形成巨環 EULBM。特別地，L 1C之羰基和 L 2C之胺基可以與 EULBM 連接以形成巨環 EULBM。在實施例中，環寡肽 -L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image410
Figure 02_image412
Figure 02_image414
，
Figure 02_image416
Figure 02_image418
Figure 02_image420
，
Figure 02_image422
，或
Figure 02_image424
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接。R 52A及 R 52B各自獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-CH 2-苯基、-CH 2-聯苯基、-CH 2-吡啶基、-CH 2-CH 2-C(O)-NH 2或 ‑(CH 2) n15-R 111。變量 n15 為 1 至 4 之整數。R 111為 -NH 2、N 3或 -C(O)-NH 2。R 53為氫、–C(O)NH 2、-[CH 2] n16-NH 2– 或 –[C(O)NH-CH 2] n17-C(O)NH 2–。變量 n16 和 n17 中之每一者皆為 1 至 3 的整數。R 54為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基。L 11為鍵或經取代或未經取代之伸烷基。R 11為氫、未經取代之 C 1-5烷基或保護基團。在實施例中，L 2A和 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成鍵；並且 L 1A和 L 1B在 X 2與 L 1C之間形成鍵，或者 L 1A、L 1B和 L 1C在 X 2與 X 1A之間形成鍵。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image426
Figure 02_image428
Figure 02_image430
Figure 02_image432
Figure 02_image434
Figure 02_image436
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、R 52B、R 53、R 54、L 11和 R 11如本文（包括其實施例）中所定義。在實施例中，L 2A和 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成鍵；並且 L 1A和 L 1B在 X 2與 L 1C之間形成鍵，或者 L 1A、L 1B和 L 1C在 X 2與 X 1A之間形成鍵。
在實施例中，化合物係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image438
Figure 02_image440
Figure 02_image442
、
Figure 02_image444
Figure 02_image446
Figure 02_image448
Figure 02_image450
Figure 02_image452
Figure 02_image454
Figure 02_image456
Figure 02_image458
Figure 02_image460
Figure 02_image462
Figure 02_image464
Figure 02_image466
Figure 02_image468
Figure 02_image470
Figure 02_image472
，或其 醫藥上可接受之鹽。
在實施例中，化合物係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image474
Figure 02_image476
Figure 02_image478
Figure 02_image480
Figure 02_image482
Figure 02_image484
Figure 02_image486
Figure 02_image488
Figure 02_image490
Figure 02_image492
，或其 醫藥上可接受之鹽。
在實施例中，環寡肽 EULBM 被整合到環寡肽 CIDE 中。在實施例中，環肽 EULBM 為環寡肽 CIDE 合成中的中間產物。 環寡肽 CIDE
在實施例中，包括 X 2作為 TPBM 的胺基酸序列 -L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 與 EULBM 連接以形成環寡肽巨環異雙功能 CIDE。特別地，L 1C之羰基和 L 2C之胺基可以與 EULBM 連接。在實施例中，胺基酸序列 -L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image494
Figure 02_image496
Figure 02_image498
Figure 02_image500
Figure 02_image502
，其中 L 1C或 X 2之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接。R 52A及 R 52B獨立地為氫、C 1-C 4烷基、-CH 2-苯基、-CH 2-聯苯基、-CH 2-吡啶基、-CH 2-CH 2-C(O)-NH 2或 ‑(CH 2) n15-R 111。變量 n15 為 1 至 4 之整數。R 111為 -NH 2、N 3或 -C(O)-NH 2。R 53為氫、–C(O)NH 2、-[CH 2] n16-NH 2– 或 –[C(O)NH-CH 2] n17-C(O)NH 2–。變量 n16 和 n17 中之每一者皆為 1 至 3 的整數。R 54為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基。在實施例中，L 2A和 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成鍵；並且 L 1A和 L 1B在 X 2與 L 1C之間形成鍵，或者 L 1A、L 1B和 L 1C在 X 2與 X 1A之間形成鍵。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image504
Figure 02_image506
Figure 02_image508
Figure 02_image510
Figure 02_image512
Figure 02_image514
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10、X 3、R 52B、R 53和 R 54如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image516
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10、X 3、R 53和 R 54如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image518
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10、X 3、R 53和 R 54如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image520
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10、X 3和 R 54如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image522
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10、X 3、R 53和 R 54如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image524
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10、X 3和 R 54如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image526
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10、X 3和 R 54如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image528
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10、X 3和 R 54如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image530
，其中 X 2之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10和 X 3如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image532
，其中 X 2之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10和 X 3如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image534
，其中 X 2之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10和 X 3如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image536
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10、X 3和 R 54如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image538
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10、X 3和 R 54如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image540
，其中L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10和 X 3如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image542
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10、X 3、R 52B、R 53和 R 54如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image544
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10、X 3、R 53和 R 54如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image546
，其中L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10和 X 3如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image548
，其中L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10和 X 3如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image550
，其中L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10和 X 3如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image552
，其中L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10和 X 3如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image554
，其中L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10和 X 3如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image556
，其中L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10和 X 3如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image558
，其中 L 1C之羰基和 L 2C之胺基與 EULBM 連接，並且 R 52A、L 10和 X 3如本文（包括實施例）中所定義。
在實施例中，R 52A為氫、甲基、-CH 2-苯基、-CH 2-聯苯基、-CH 2-吡啶基、異丙基、-CH 2-CH 2-C(O)-NH 2、-(CH 2) 4-N 3或 -(CH 2) 4-NH 2。在實施例中，R 52A為氫。在實施例中，R 52A為甲基。在實施例中，R 52A為 -CH 2-苯基。在實施例中，R 52A為 -CH 2-聯苯基。在實施例中，R 52A為 -CH 2-吡啶基。在實施例中，R 52A為異丙基。在實施例中，R 52A為 -CH 2-CH 2-C(O)-NH 2。在實施例中，R 52A為 -(CH 2) 4-N 3。在實施例中，R 52A為 -(CH 2) 4-NH 2。在實施例中，R 52A和 R 52B各自為氫 。在實施例中，R 52A為甲基。在實施例中，R 52A為 -(CH 2) n15-R 111。
在實施例中，R 52B為氫或 C 1-C 4烷基。
在實施例中，R 53為氫、–C(O)NH 2、-CH 2-CH 2-NH 2和 –C(O)NH-CH 2-C(O)NH-CH 2-C(O)NH-CH 2-C(O)NH 2。在實施例中，R 53為氫。在實施例中，R 53為 –C(O)NH 2、-CH 2-CH 2-NH 2。在實施例中，R 53為 –C(O)NH-CH 2-C(O)NH-CH 2-C(O)NH-CH 2-C(O)NH 2。
在實施例中，R 54為氫或甲基。在實施例中，R 54為氫。在實施例中，R 54為甲基。
在實施例中，R 53為 –C(O)NH 2。
在實施例中，n16 為 2。
在實施例中，n17 為 2。
在實施例中，L 2A和 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成單鍵，並且 L 1A和 L 1B在 L 1C與 X 2之間形成單鍵，意味著在 L 1C與 X 2之間存在直接鍵接並且在 L 2C與 X 2之間存在直接鍵接，亦即，L 1A和 L 1B和 L 2A和 L 2B不存在。
在實施例中， -X 1A-X 1B- 為
Figure 02_image560
； X 1C係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image562
L 2C係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image564
L 2A和 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成單鍵； X 2係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image566
Figure 02_image568
，其中 X 3為
Figure 02_image570
； L 1A和 L 1B在 X 2與 L 1C之間形成單鍵；並且 L 1C係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image572
Figure 02_image574
在實施例中，-X 1A-X 1B- 係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image576
X 1C係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image578
Figure 02_image580
L 2C係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image582
L 2A和 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成單鍵； X 2係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image584
Figure 02_image586
，其中 X 3為
Figure 02_image588
； L 1A和 L 1B在 X 2與 L 1C之間形成單鍵，其中 L 1C為
Figure 02_image590
，或者 L 1A、L 1B和 L 1C在 X 2與 X 1之間形成單鍵。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image592
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image594
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image596
，其中 R 3A為
Figure 02_image598
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image600
，其中 R 52A和 R 54各自獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；R 53為 –C(O)NH 2或 -[CH 2] n16-C(O)NH 2–，其中 n16 為 1 至 3 整數；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基，R 112為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image602
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image604
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image606
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image608
，其中 R 3A為
Figure 02_image610
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image612
，其中 R 52A和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；R 53為 –C(O)NH 2或 -[CH 2] n16-C(O)NH 2–，其中 n16 為 1 至 3 之整數；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image614
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image616
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image618
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image620
，其中 R 3A為
Figure 02_image622
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image624
，其中 R 52A、R 52B和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；R 53為 –C(O)NH 2或 -[CH 2] n16-C(O)NH 2–，其中 n16 為 1 至 3 之整數；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image626
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image628
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image630
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C
Figure 02_image632
，其中 R 3A為
Figure 02_image634
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image636
，其中 R 52A、R 52B和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；R 53為 –C(O)NH 2或 -[CH 2] n16-C(O)NH 2–，其中 n16 為 1 至 3 之整數；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image638
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image640
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image642
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image644
，其中 R 3A為 C 1-C 4烷基，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image646
，其中 R 52A和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；R 53為 –C(O)NH 2或 -[CH 2] n16-C(O)NH 2–，其中 n16 為 1 至 3 之整數；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image648
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image650
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image652
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image654
，其中 R 3A為
Figure 02_image656
，R 3B為氫，並且 n18 為 0 或 1；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image658
，其中 R 52A和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image660
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image662
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image664
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image666
，其中 R 3A為
Figure 02_image668
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image670
，其中 R 52A、R 53和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image672
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image674
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image676
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image678
，其中 R 3A為
Figure 02_image680
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image682
，其中 R 52A、R 53和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image684
。
在實施例中，X 1為
Figure 02_image686
；L 2C為
Figure 02_image688
；L 2B為鍵；L 2A為鍵；X 2為
Figure 02_image690
；X 2A為
Figure 02_image692
；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；X 3為
Figure 02_image694
；L 1A為鍵；L 1B為鍵；並且 L 1C為
Figure 02_image696
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image698
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image700
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image702
，其中 R 3A為
Figure 02_image704
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image706
，其中 R 52A、R 53和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image708
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image710
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image712
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image714
，其中 R 3A為
Figure 02_image716
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；L 2C為
Figure 02_image718
；L 2A和 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成單鍵；X 2為
Figure 02_image720
；L 1A和 L 1B在 L 1C與 X 2之間形成單鍵； L 1C為
Figure 02_image722
；並且 X 3為
Figure 02_image724
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image726
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image728
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image730
，其中 R 3A為
Figure 02_image732
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；L 2C為
Figure 02_image734
；L 2A和 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成單鍵；X 2為
Figure 02_image736
；X 2A為
Figure 02_image738
；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；L 1A為鍵；L 1B為
Figure 02_image740
； L 1C為
Figure 02_image742
；並且 X 3為
Figure 02_image744
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image746
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image748
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image750
，其中 R 3A和 R 3B各自為甲基，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image752
，其中 R 52A和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；R 53為 –C(O)NH 2or -[CH 2] n16-C(O)NH 2–，其中 n16 為 1 至 3 之整數；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基，R 112為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image754
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image756
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image758
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image760
，其中 R 3A為
Figure 02_image762
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image764
，其中 R 52A和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基，R 112為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image766
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image768
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image770
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image772
，其中 R 3A為
Figure 02_image774
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image776
，其中 R 52A為 -CH 2-苯基、 -CH 2-聯苯基、-CH 2-吡啶基或 ‑(CH 2) n15-R 111，其中 R 111為 –NH 2或 –N 3，並且 n15 為 1 至 4 之整數； R 53和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image778
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image780
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image782
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image784
，其中 R 3A為
Figure 02_image786
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image788
，其中 R 52A、R 53和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基，R 112為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image790
。
在實施例中，X 1具有式s –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image792
，其中 R 15和 R 16為氫，L 13A為
Figure 02_image794
，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image796
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image798
，其中 R 3A為
Figure 02_image800
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image802
，其中 R 52A為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image804
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image806
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image808
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image810
，其中 R 3A為
Figure 02_image812
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image814
，其中 R 52A和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基，R 112為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image816
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image818
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image820
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image822
，其中 R 3A為
Figure 02_image824
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image826
，其中 R 52A和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基，R 112為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image828
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image830
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image832
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image834
，其中 R 3A為
Figure 02_image836
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image838
，其中 R 52A和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基，R 112為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image840
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image842
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image844
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image846
，其中 R 3A為
Figure 02_image848
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image850
，其中 R 52A和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基，R 112為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image852
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image854
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image856
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image858
，其中 R 3A為
Figure 02_image860
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image862
，其中 R 52A、R 52B、R 53和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image864
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image866
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image868
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image870
，其中 R 3A為
Figure 02_image872
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image874
，其中 R 52A為 -CH 2-CH 2-C(O)-NH 2， R 53和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12為 1；並且 X 3為
Figure 02_image876
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image878
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image880
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image882
，其中 R 3A為
Figure 02_image884
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image886
，其中 R 52A、R 52B、R 53和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image888
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image890
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image892
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image894
，其中 R 3A為
Figure 02_image896
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；L 2A、L 2B和 L 2C各自為鍵；X 2為
Figure 02_image898
；X 2A為
Figure 02_image900
；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；L 1A和 L 1B各自為鍵； L 1C為
Figure 02_image902
；並且 X 3為
Figure 02_image904
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image906
，其中 L 13A與 L 13B形成單鍵，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image908
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image910
，其中 R 3A為
Figure 02_image912
，R 3B為氫，並且 n18 為 0 或 1；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image914
，其中 R 52A和 R 54獨立地為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image916
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image918
，其中 R 15為氫，R 16為氫或未經取代之甲基，L 13A為
Figure 02_image920
，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image922
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image924
，其中 R 3A為
Figure 02_image926
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；-L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 為
Figure 02_image928
，其中 R 52A為氫或 C 1-C 4烷基；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110為氫或未經取代之甲基，R 112為氫，並且 n12 為 1；並且 X 3為
Figure 02_image930
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image932
，其中 R 15為氫，R 16為氫或未經取代之甲基，L 13A為
Figure 02_image934
，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image936
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image938
，其中 R 3A為
Figure 02_image940
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；L 2A、L 2B和 L 2C各自為鍵；X 2為
Figure 02_image942
；X 2A為
Figure 02_image944
；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；L 1A、L 1B和 L 1C各自為鍵；並且 X 3為
Figure 02_image946
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image948
，其中 R 15為氫，R 16為氫或未經取代之甲基，L 13A為
Figure 02_image950
，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image952
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image954
，其中 R 3A為
Figure 02_image956
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；L 2A、L 2B和 L 2C各自為鍵；X 2為
Figure 02_image958
；X 2A為
Figure 02_image960
；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；L 1A、L 1B和 L 1C各自為鍵；並且 X 3為
Figure 02_image962
。
在實施例中，X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image964
，其中 R 15為氫，R 16為氫或未經取代之甲基，L 13A為
Figure 02_image966
，並且 R 1A和 R 1B獨立地為氫或 C 1-C 6烷基；X 1B為
Figure 02_image968
，其中 R 2為羥基，並且 R 50為氫；X 1C為
Figure 02_image970
，其中 R 3A為
Figure 02_image972
，R 3B為氫，並且 n18 為 0；L 2A、L 2B和 L 2C各自為鍵；X 2為
Figure 02_image974
；X 2A為
Figure 02_image976
；L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110和 R 112獨立地為氫，並且 n12 為 1；L 1A和 L 1B各自獨立為鍵；L 1C為
Figure 02_image978
；並且 X 3為
Figure 02_image980
。
在進一步之方面，本文提供具有下列式之化合物：
Figure 02_image982
(I)， 其中 X 1為 VHL 結合模體，其具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
Figure 02_image984
(IIA) 或
Figure 02_image986
(IIB)， 其中 X 1A胺係接附至 L 1C且 X 1A羰基係接附至 X 1B； L 13A為 L 13A1-L 13A2-L 13A3； L 13B為 L 13B1-L 13B2-L 13B3； L 13A1、L 13A2、L 13A3、L 13B1、L 13B2、L 13B3獨立地選自由以下所組成之群組：鍵、‑NH‑、‑S‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑NHC(O)‑、 ‑C(O)NH‑、‑NHC(O)NH‑、 ‑NHC(NH)NH‑、‑C(S)‑、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、及經取代或未經取代之伸雜芳基； R 15選自氫、鹵素、‑CN、‑C(O)NR 15AR 15B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基和經取代或未經取代之雜芳基，其中 R 15A及 R 15B獨立地選自氫和經取代或未經取代之烷基； R 16為 H 或烷基，其與 L 13A連結以形成 5 或 6 員環； X 1B為
Figure 02_image988
，其中 X 1B氮係接附至 X 1A羰基，且 X 1B羰基係接附至 X 1C胺，且 R 2及 R 50各自獨立地為氫、羥基或鹵素；及 X 1C為
Figure 02_image990
，其中 X 1C胺係接附至 X 1B羰基，且 X 1C羰基係接附至 L 2C胺； R 3A為氫、C 1-C 4烷基或
Figure 02_image992
，其中 L 3為鍵或亞甲基， A 1為 C 5-C 6芳基、5 員至 6 員雜芳基或 5 員至 6 員雜環烷基， R 9係由以下所組成之群組：氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、鹵素、C 5-C 6芳基、5 員至 6 員雜芳基及 5 員至 6 員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基及雜環烷基係視情況經一個或多個取代基取代，該取代基選自未經取代之 C 1-C 4烷基及鹵素；及 n18 為 0 或 1； L 2C係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image994
其中 L 2C羰基係接附至 X 2A胺，且 L 2C胺係接附至 X 1C羰基； L 2A及 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成單鍵； L 1A及 L 1B在 L 1C與 X 2之間形成單鍵； L 1C為鍵或甘胺酸； X 2為標靶蛋白結合模體，其具有下列式
Figure 02_image996
，其中 X 2A具有式
Figure 02_image998
，其中 X 2A羰基係接附至 L 1C胺，X 2A胺係接附至 L 2C羰基，且第三接附點係接附至 L 10，且其中 L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110及 R 112各自獨立地為氫或 C 1-C 6烷基，且 n12 為 0 至 6 之整數； L 12及 L 13各自獨立地為鍵或者經取代或未經取代之飽和、未飽和或部分未飽和 C 1-C 10烷基；及 R 12為氫或未經取代之 C 1-C 5烷基，或 R 12係視情況與 L 10相接以形成未經取代之雜環烷基；及 X 3具有下列式
Figure 02_image1000
，其中 L 15為鍵、-(CH 2) n11C(O)-、-(CH 2) n11NH-，其中 n11 為 0、1、2 或 3； 環 A 及環 B 各自獨立地選自由三唑并環、異㗁唑并環、噻吩并環、苯并環、呋喃環、硒吩環及吡啶環所組成之群組； 各 R 113獨立地為氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、-O-R 113A或 –CF 3，其中 R 113A為未經取代之 C 1-C 4烷基；且 n21 為 1、2 或 3； 各 R 107獨立地為氫、鹵素、或 C 1-C 4烷基，其視情況經鹵素或羥基取代；且 n20 為 1、2 或 3；及 各 R 108獨立地為鹵素或視情況經鹵素取代之苯基、未經取代之 C 1-C 4烷基、未經取代之 C 1-C 4烷氧基、氰基、—NR 109—(CH 2) v5—R 110或 —NR 109—C(O)-(CH 2) v5—R 110；且 n19 為 1 或 2。
在實施例中，化合物係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image1002
Figure 02_image1004
在一方面，提供包含環寡肽的化合物，其中環寡肽包含選自由表 1 中所闡述之 SEQ ID NO: 1-68 和 112-120 所組成之群組的胺基酸序列，其中序列中第一個胺基酸的胺基與序列中最後一個胺基酸的羰基形成肽鍵，以形成環寡肽。 表 1.  胺基酸序列之列述。
SEQ ID NO:
SEQ ID NO: 01 D-MTPG、 Gly、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 02 L-MTPG、 Gly、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 03 MTPG、 Gly、 D-Dap、 D-hCys、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 04 MTPG、 bAla、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 05 D-MTPG、 bAla、 D-Dap、 D-hCys、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 06 D-MTPG、 Gly、 D-Dap、 L-Gln、 Gly、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 07 L-MTPG、 Gly、 D-Dap、 L-Gln、 Gly、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 08 D-Ala、 Gly、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 09 D-MTPG、 Gly、 D-Dab、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 10 L-MTPG、 Gly、 D-Dab、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 11 D-MTPG、 Gly、 D-Dap、 D-Cys(3Gly, S-ac) L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 12 D-MTPG、 L-Ala、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 13 D-MTPG、 Gly、 L-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 14 L-MTPG、 Gly、 L-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 15 D-MTPG、 Gly、 D-Dap、 NMe-D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 16 D-MTPG、 Gly、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 17 L-MTPG、 Gly、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 18 D-BiPhe、 Gly、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 19 L-BiPhe、 Gly、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 20 L-Bta、 Gly、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 21 D-Bta、 Gly、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 22 L-Tyr(O-Me)、 Gly、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 23 D-MTPG、 Gly、 D-Pip D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 24 D-MTPG、 D-Ala、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 25 D-MTPG、 Gly、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 D-Hyp、
SEQ ID NO: 26 D-MTPG、 Gly、 D-Dap、 D-hCys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 27 D-MTPG、 Gly、 D-Dap-NMe、 L-Cys、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 28 L-MTPG、 Gly、 D-Dap、 AEP、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 29 L-MTPG、 D-Ala、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 30 D-MTPG、 Gly、 D-Dap、 AEP、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 31 D-MTPG、 Gly、 D-Dap、 Gly、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 32 Aib、 Gly、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 33 L-MTPG、 L-Ala、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 34 D-MTPG Gly、 D-bLys、 Gly、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 35 L-MTPG Gly、 D-bLys、 Gly、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 36 D-MTPG Gly、 D-Dap、 Ahx、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 37 L-MTPG Gly、 D-Dap、 Ahx、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 38 D-BiPhe Gly、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 39 D-BiPhe D-Ala、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 40 D-BiPhe D-Val、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 41 D-BiPhe D-PyrAla、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 42 D-BiPhe D-Phe、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 43 D-BiPhe D-BiPhe、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 44 D-MTPG Gly、 D-Dap、 S1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 45 L-MTPG Gly、 D-Dap、 S1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 46 D-BiPhe Gly、 D-Dap、 L-Tle-Tria、 L-Hyp
SEQ ID NO: 47 D-MTPG Gly、 D-Dap(Peg3)、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 48 L-MTPG Gly、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 49 D-BiPhe D-Val、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 50 D-bMTPG Gly、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 51 L-bMTPG Gly、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 52 D-BiPhe D-Ala、 D-Dap、 O1Pen、 L-bMe-Ile、 L-Hyp
SEQ ID NO: 53 D-BiPhe L-Ala、 D-Dap、 L-Tle-Tria、 L-Hyp
SEQ ID NO: 54 D-BiPhe D-Ala、 D-Dap、 Ava、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 55 D-BiPhe D-Ala、 D-Dap、 GABA、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 56 D-BiPhe D-Ala、 D-Dap、 Ahx、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 57 D-BiPhe D-Ala、 D-Dap、 Ahp、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 58 D-BiPhe bAla、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 59 D-BiPhe D-Ala、 D-Dap、 NMe-O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 60 D-dBiPhe Gly、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 61 D-dBiPhe D-Ala、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 62 D-BiPhe D-Gln、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 63 D-BiPhe D-b2Orn、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 64 D-MTPG Gly、 L-二胺基乙酸 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 65 D-MTPG Gly、 D-二胺基乙酸 D-Cys(S-ac)、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 66 D-MTtPhe D-Ala、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 67 D-BiPhe D-Lys(N3)、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 68 D-BiPhe D-Lys、 D-Dap、 O1Pen、 L-Tle、 L-Hyp
SEQ ID NO: 112 D-BiPhe Gly、 D-Dap、       L-Tle-Tria、 L-Hyp
SEQ ID NO: 113 D-BiPhe D-Ala、 D-Dap、       L-Tle-Tria、 L-Hyp
SEQ ID NO: 114 D-BiPhe D-Val、 D-Dap、       L-Tle-Tria、 L-Hyp
SEQ ID NO: 115 D-BiPhe Gly、 D-Dap-NMe、       L-Tle-Tria、 L-Hyp
SEQ ID NO: 116 D-BiPhe Gly、 D-Dap-NMe、       NMe-L-Tle-Tria、 L-Hyp
SEQ ID NO: 117 D-BiPhe Gly、 D-Dap、       NMe-L-Tle-Tria、 L-Hyp
SEQ ID NO: 118 D-BiPhe    D-b2Orn、       L-Tle-Tria、 L-Hyp
SEQ ID NO: 119 D-BiPhe    D-b2Orn、       L-Tle-Tria-CyP、 L-Hyp
SEQ ID NO: 120 D-BiPhe    D-b2Orn、    Gly L-Tle-Tria-CyP、 L-Hyp
在實施例中，所揭露之化合物包括環寡肽，其中環寡肽包含選自由 SEQ ID NO: 1、3-8、15-21、23、24、27、31、32、36-44、46、49-59、62-63、66-68 和 112-120 所組成之群組的胺基酸序列。
在一方面，提供化合物，該等化合物包括整合到環多肽中的具有 EULBM 之環寡肽，諸如整合到環多肽中的 VHL 結合模體，其中環寡肽包含選自由表 2 中所闡述之 SEQ ID NO: 69-111 所組成之群組的胺基酸序列，其中第一個胺基酸接附至 EULBM 的第一接附點，最後一個胺基酸接附至 EULBM 的第二接附點。在實施例中，EULBM 的第一接附點和第二接附點是相同的接附點。在實施例中，該化合物包括整合到環多肽中的具有 EULBM 之環寡肽，其中所述環寡肽包含選自由 SEQ ID NO: 69-111 所組成之群組之胺基酸序列。 表 2.  序列之列述
SEQ ID NO: 69 Gly、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)
SEQ ID NO: 70 Gly、 D-Dap、 D-hCys
SEQ ID NO: 71 bAla、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)
SEQ ID NO: 72 bAla、 D-Dap、 D-hCys
SEQ ID NO: 73 Gly、 D-Dap、 L-Gln、 Gly
SEQ ID NO: 74 Gly、 D-Dab、 D-Cys(S-ac)
SEQ ID NO: 75 Gly、 D-Dap、 D-Cys(3Gly S-ac)
SEQ ID NO: 76 L-Ala、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)
SEQ ID NO: 77 Gly、 L-Dap、 D-Cys(S-ac)
SEQ ID NO: 78 Gly、 D-Dap、 NMe-D-Cys(S-ac)
SEQ ID NO: 79 Gly、 D-Dap、 O1Pen
SEQ ID NO: 80 Gly、 D-Pip D-Cys(S-ac)
SEQ ID NO: 81 D-Ala、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)
SEQ ID NO: 82 Gly、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)
SEQ ID NO: 83 Gly、 D-Dap、 D-hCys(S-ac)
SEQ ID NO: 84 Gly、 D-Dap-NMe、 L-Cys、
SEQ ID NO: 85 Gly、 D-Dap、 AEP
SEQ ID NO: 86 Gly、 D-Dap、 Gly
SEQ ID NO: 87 L-Ala、 D-Dap、 O1PEN
SEQ ID NO: 88 Gly、 D-bLys、 Gly
SEQ ID NO: 89 Gly、 D-Dap、 Ahx
SEQ ID NO: 90 D-Ala、 D-Dap、 O1Pen
SEQ ID NO: 91 D-Val、 D-Dap、 O1Pen
SEQ ID NO: 92 D-PyrAla、 D-Dap、 O1Pen
SEQ ID NO: 93 D-Phe、 D-Dap、 O1Pen
SEQ ID NO: 94 D-BiPhe、 D-Dap、 O1Pen
SEQ ID NO: 95 Gly、 D-Dap、 S1Pen
SEQ ID NO: 96 Gly、 D-Dap
SEQ ID NO: 97 Gly、 D-Dap(Peg3)、 D-Cys(S-ac)
SEQ ID NO: 98 D-Val、 D-Dap、 D-Cys(S-ac)
SEQ ID NO: 99 L-Ala、 D-Dap
SEQ ID NO: 100 D-Ala、 D-Dap、 Ava
SEQ ID NO: 101 D-Ala、 D-Dap、 GABA
SEQ ID NO: 102 D-Ala、 D-Dap、 Ahx
SEQ ID NO: 103 D-Ala、 D-Dap、 Ahp
SEQ ID NO: 104 bAla、 D-Dap、 O1Pen
SEQ ID NO: 105 D-Ala、 D-Dap、 NMe-O1Pen
SEQ ID NO: 106 D-Gln、 D-Dap、 O1Pen
SEQ ID NO: 107 D-b2Orn、 O1Pen
SEQ ID NO: 108 Gly、 L-二胺基乙酸、 D-Cys(S-ac)
SEQ ID NO: 109 Gly、 D-二胺基乙酸、 D-Cys(S-ac)
SEQ ID NO: 110 D-Lys(N3)、 D-Dap、 O1Pen
SEQ ID NO: 111 D-Lys、 D-Dap、 O1Pen
在實施例中，所揭露之化合物包含整合到環多肽中的具有 EULBM 之環寡肽，其中所述環寡肽包含選自由 SEQ ID NO: 69-73、78-82、84、86、89-96、98-107 和 110-111 所組成之群組的胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含具有整合到環多肽中的 EULBM 的環寡肽，其中環寡肽包含選自由下列者組成之群組的二肽：Gly、D-Dap；L-Ala、D-Dap；D-Ala、D-Dap；D-Val、D-Dap；Gly、D-Dap-NMe；D-b2Orn、O1Pen；D-b2Orn、Gly。在實施例中，所揭露之化合物包含具有整合到環多肽中的 EULBM 的環寡肽，其中環寡肽包含單個胜肽，諸如 D-b2Orn。
在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 17 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 18 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 27 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 28 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 31 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 32 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 33 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 34 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 39 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 40 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 42 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 45 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 47 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 49 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 51 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 52 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 53 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 54 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 56 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 57 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 60 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 62 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 63 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 64 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 67 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 68 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 69 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 70 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 71 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 72 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 73 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 74 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 75 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 76 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 77 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 78 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 79 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 80 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 81 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 82 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 83 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 84 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 85 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 86 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 87 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 88 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 89 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 90 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 91 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 92 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 93 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 94 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 95 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 96 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 97 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 98 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 99 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 100 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 101 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 102 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 103 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 104 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 105 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 106 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 107 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 108 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 109 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 110 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 111 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 112 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 113 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 114 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 115 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 116 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 117 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 118 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 119 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，其包括 SEQ ID NO: 120 之胺基酸序列。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，該環寡肽包括二肽 Gly、D-Dap。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，該環寡肽包括二肽 D-Ala、D-Dap。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，該環寡肽包括二肽 D-Val、D-Dap。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，該環寡肽包括二肽 Gly、D-Dap-NMe。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，該環寡肽包括二肽 D-b2Orn、Gly。在實施例中，所揭露之化合物包含環寡肽，該環寡肽包括胜肽 D-b2Orn。
在實施例中，X 1A係選自由以下所組成之群組：L-Tle、L-Val、L-Ala、L-Abu、L-Pen、L-Cha、L-Cpa、L-Cba、L-bMe2AllylGly、L-AdaGly、L-bMe-Ile 和 L-ThpGly。
在實施例中，X 1B係選自由以下所組成之群組：L-Hyp
在實施例中，X 1C係選自由以下所組成之群組：D-MTPG、L-MTPG、L-bMTPG、D-bMTPG、D-BiPhe、L-BiPhe、D-MTtPhe、Aib、L-Bta、D-Bta 和 D-Ala。
在實施例中，L 1A、L 1B、L 2A和 L 2B各自為鍵。
在實施例中， X 1A係選自由以下所組成之群組：L-Tle、L-Val、L-Ala、L-Abu、L-Pen、L-Cha、L-Cpa、L-Cba、L-bMe2AllylGly、L-AdaGly、L-bMe-Ile 和 L-ThpGly；X 1B係選自由以下所組成之群組：L-Hyp；並且 X 1C係選自由以下所組成之群組：D-MTPG、L-MTPG、L-bMTPG、D-bMTPG、D-BiPhe、L-BiPhe、D-MTtPhe、Aib、L-Bta、D-Bta 和 D-Ala。
在實施例中，L 1C係選自由以下所組成之群組：Gly、Ava、Ahx、Ahp、AEP、GABA、L-Cys、D-hCys、D-Cys(S-ac)、D-hCys(S-ac)、D-Cys(3Gly S-ac)、NMe-D-Cys(S-ac)、O1Pen、NMe-O1Pen、S1Pen，
在實施例中，L 2C係選自由以下所組成之群組：Gly、bAla、L-Ala、D-Ala、D-PyrAla、D-Val、D-Phe、D-BiPhe、D-Gln、D-Lys 和 D-Lys(N3)。
在實施例中，X 2係選自由以下所組成之群組：D-Dap、D-Dap-NMe、D-bLys、D-Dap(Peg3)、D-b2Orn、L-二胺基乙酸和 D-二胺基乙酸。
在實施例中，L 1A、L 1B、L 2A和 L 2B各自為鍵；L 1C係選自由以下所組成之群組：Gly、Ava、Ahx、Ahp、AEP、GABA、L-Cys、D-hCys、D-Cys(S-ac)、D-hCys(S-ac)、D-Cys(3Gly S-ac)、NMe-D-Cys(S-ac)、O1Pen、NMe-O1Pen、S1Pen；L 2C係選自由以下所組成之群組：Gly、bAla、L-Ala、D-Ala、D-PyrAla、D-Val、D-Phe、D-BiPhe、D-Gln、D-Lys 和 D-Lys(N3)；並且 X 2係選自由以下所組成之群組：D-Dap、D-Dap-NMe、D-bLys、D-Dap(Peg3)、D-b2Orn、L-二胺基乙酸和 D-二胺基乙酸。
在實施例中，X 1A係選自由以下所組成之群組：L-Tle、L-Val、L-Ala、L-Abu、L-Pen、L-Cha、L-Cpa、L-Cba、L-bMe2AllylGly、L-AdaGly、L-bMe-Ile 和 L-ThpGly；X 1B係選自由以下所組成之群組：L-Hyp；並且 X 1C係選自由以下所組成之群組：D-MTPG、L-MTPG、L-bMTPG、D-bMTPG、D-BiPhe、L-BiPhe、D-MTtPhe、Aib、L-Bta、D-Bta 和 D-Ala；L 1A、L 1B、L 2A和 L 2B各自為鍵；L 1C係選自由以下所組成之群組：Gly、Ava、Ahx、Ahp、AEP、GABA、L-Cys、D-hCys、D-Cys(S-ac)、D-hCys(S-ac)、D-Cys(3Gly S-ac)、NMe-D-Cys(S-ac)、O1Pen、NMe-O1Pen、S1Pen；L 2C係選自由以下所組成之群組：Gly、bAla、L-Ala、D-Ala、D-PyrAla、D-Val、D-Phe、D-BiPhe、D-Gln、D-Lys 和 D-Lys(N3)；並且d X 2係選自由以下所組成之群組：D-Dap、D-Dap-NMe、D-bLys、D-Dap(Peg3)、D-b2Orn、L-二胺基乙酸和 D-二胺基乙酸。
在實施例中，X 1A係選自由以下所組成之群組：L-Tle、L-Tle-Tria、NMe-L-Tle-Tria 和 L-Tle-Tria-CyP。
在實施例中，X 1B係選自由以下所組成之群組：L-Hyp
在實施例中，X 1C選自由下列者所組成i群組：D-MTPG、L-MTPG、L-bMTPG、D-bMTPG、D-BiPhe、L-BiPhe、D-MTtPhe、Aib、L-Bta、D-Bta 和 D-Ala。在實施例中，L 1A、L 1B、L 2A和 L 2B各自為鍵。
在實施例中，X 1A係選自由以下所組成之群組：L-Tle、L-Tle-Tria、NMe-L-Tle-Tria 和 L-Tle-Tria-CyP；X 1B係選自由以下所組成之群組：L-Hyp；並且 X 1C係選自由以下所組成之群組：D-MTPG、L-MTPG、L-bMTPG、D-bMTPG、D-BiPhe、L-BiPhe、D-MTtPhe、Aib、L-Bta、D-Bta 和 D-Ala。
在實施例中，L 1C為鍵或 Gly。
在實施例中，L 2C係選自由以下所組成之群組：Gly、bAla、L-Ala、D-Ala、D-PyrAla、D-Val、D-Phe、D-BiPhe、D-Gln、D-Lys 和 D-Lys(N3)。
在實施例中，X 2係選自由以下所組成之群組：D-Dap、D-Dap-NMe、D-bLys、D-Dap(Peg3)、D-b2Orn、L-二胺基乙酸和 D-二胺基乙酸。
在實施例中，L 1A、L 1B、L 2A和 L 2B各自為鍵；L 1C為鍵或 Gly；並且 X 2係選自由以下所組成之群組：D-Dap、D-Dap-NMe、D-bLys、D-Dap(Peg3)、D-b2Orn、L-二胺基乙酸和 D-二胺基乙酸。
在實施例中，X 1A係選自由以下所組成之群組：L-Tle、L-Tle-Tria、NMe-L-Tle-Tria 和 L-Tle-Tria-CyP；X 1B係選自由以下所組成之群組：L-Hyp；並且 X 1C係選自由以下所組成之群組：D-MTPG、L-MTPG、L-bMTPG、D-bMTPG、D-BiPhe、L-BiPhe、D-MTtPhe、Aib、L-Bta、D-Bta 和 D-Ala；L 1A、L 1B、L 2A和 L 2B各自為鍵；L 1C為鍵或 Gly、Ava、Ahx、Ahp、AEP、GABA、L-Cys、D-hCys、D-Cys(S-ac)、D-hCys(S-ac)、D-Cys(3Gly S-ac)、NMe-D-Cys(S-ac)、O1Pen、NMe-O1Pen、S1Pen；L 2C係選自由以下所組成之群組：Gly、bAla、L-Ala、D-Ala、D-PyrAla、D-Val、D-Phe、D-BiPhe、D-Gln、D-Lys 和 D-Lys(N3)；並且 X 2係選自由以下所組成之群組：D-Dap、D-Dap-NMe、D-bLys、D-Dap(Peg3)、D-b2Orn、L-二胺基乙酸和 D-二胺基乙酸。
在一方面，提供一種選自由以下所組成之群組的化合物：
Figure 02_image1006
Figure 02_image1008
Figure 02_image1010
Figure 02_image1012
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Figure 02_image1028
Figure 02_image1030
，或其醫藥上可接受之鹽。
在實施例中，化合物係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image1032
Figure 02_image1034
Figure 02_image1036
Figure 02_image1038
Figure 02_image1040
Figure 02_image1042
Figure 02_image1044
Figure 02_image1046
，或其醫藥上可接受之鹽。
在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1048
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1050
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1052
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1054
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1056
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1058
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1060
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1062
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1064
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1066
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1068
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1070
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1072
，或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1074
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1076
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1078
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1080
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1082
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1084
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1086
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1088
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1090
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1092
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1094
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1096
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1098
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1100
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1102
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1104
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1106
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1108
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1110
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1112
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1114
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1116
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1118
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1120
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1122
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1124
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1132
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1146
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1160
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
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或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1188
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1190
或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1192
(207) 或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1194
(208) 或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1196
(206) 或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1198
(202) 或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1200
(203) 或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1202
(205) 或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1204
(204) 或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1206
(201) 或其醫藥上可接受之鹽。在實施例中，本文所提供之化合物為
Figure 02_image1208
(200) 或其醫藥上可接受之鹽。 蛋白複合體
在一方面，提供一種複合體，其包括 VHL 蛋白和非共價結合如本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽的標靶蛋白，其中 VHL 蛋白結合 VHL 結合模體，並且標靶蛋白被結合到標靶蛋白結合模體。
在實施例中，標靶蛋白為 BRD4 蛋白，並且標靶蛋白結合模體為 BRD4 結合模體。
在實施例中，VHL 結合模體接觸 VHL 蛋白之選自 His 110、Ser 111、Tyr 112 和 His 115 的至少一個胺基酸殘基。
在實施例中，BRD4 結合模體接觸 BRD4 蛋白之選自 Leu 92、Cys 136、Asn 140 和 Ile 146 的至少一個胺基酸殘基。
在一方面，提供如本文（包括實施例）所揭示之化合物，其用於治療癌症。
在一方面，提供如本文（包括實施例）所揭示之化合物，其用於治療纖維化病況。 III. 醫藥組成物
在一方面，本文提供了醫藥組成物，其包括如本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑，包括實施例。
在實施例中，醫藥組成物用於治療癌症。
在實施例中，醫藥組成物用於治療纖維化，諸如特發性肺纖維化 (IPF)。 IV. 使用方法
在一方面，本文提供一種治療癌症之方法，包括向需要彼之受試者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一方面，本文提供一種治療纖維化病況之方法，包括向需要彼之受試者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一方面，本文提供一種治療纖維化諸如特發性肺纖維化 (IPF) 之方法，包括向需要彼之受試者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 V. 實施例
實施例 P1.   一種巨環化合物，其包含 E3 泛素連接酶結合模體 (EULBM) 及至少一個胺基酸。
實施例 P2.   實施例 P1 之巨環化合物，其中 EULBM 和三個或更多個胺基酸形成環多肽。
實施例 P3.   實施例 P1 之巨環化合物，其中 EULBM 為 VHL 結合模體。
實施例 P4.   實施例 P1 之巨環化合物，其進一步包含在所述巨環化合物中與至少一個胺基酸結合的標靶蛋白結合模體 (TPBM)。
實施例 P5.   一種化合物，其具有下列式：
Figure 02_image1210
(I) 其中 X 1為 EULBM； X 2為 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸； L 2C為 D-α 胺基酸或 D-β 胺基酸或鍵； L 2B為鍵或胺基酸； L 2A為鍵或胺基酸；及 L 1A、L 1B及 L 1C各自獨立地為鍵或胺基酸。
實施例 P6.   實施例 P5 之化合物，其中 L 2B為鍵。
實施例 P7.   實施例 P5 至 P6 中任一項之化合物，其中，L 2A為鍵。
實施例 P8.   實施例 P5 至 P7 中任一項之化合物，其中，L 1A為鍵。
實施例 P9.   實施例 P5 至 P8 中任一項之化合物，其中，L 1B為鍵或 L-α 胺基酸。
實施例 P10.  實施例 P5 至 P9 中任一項之化合物，其中，L 1B為 L-Gln 或 L-Ala。
實施例 P11.  實施例 P5 至 P10 中任一項之化合物，其中，L 1C為 D-α 胺基酸。
實施例 P12.  實施例 P5 至 P11 中任一項之化合物，其中 L 1C係選自由以下所組成之群組：D-Cys(S-ac)、Gly、D-hCys(S-ac)、NMe-D-Cys(S-ac)、O1Pen、NMe-O1Pen、GABA、Ava、AEP、Ahx、Ahp、S1Pen、NMe-Ava、2-胺基MePheAc、Nme-Ahx、δMe-Ava、αMe-Ava、βMe-Ava 及 4PipAc。
實施例 P13.  實施例 P5 至 P12 中任一項之化合物，其中 X 1為包含羥基脯胺酸之 VHL 結合模體。
實施例 P14.  實施例 P5 至 P13 中任一項之化合物，其中 X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為 L-α 胺基酸或 L-β 胺基酸，其接附至 L 1C； X 1B為 L-羥基脯胺酸或 L-氟羥基脯胺酸；及 X 1C為 D-α 胺基酸或 D-β 胺基酸，其接附至 L 2C。
實施例 P15.  實施例 P14 之化合物，其中 X 1A係選自由以下所組成之群組：L-Tle、L-bMe-Ile、L-Tle-Tria、L-Val、L-Ala、L-Pen、L-Cha、L-Cpa、L-Cba、L-bMe2AllylGly、L-AdaGly 和 L-ThpGly。
實施例 P16.  實施例 P14 之化合物，其中 X 1C係選自由以下所組成之群組：D-MTPG、D-BiPhe、D-Ala、Aib、D-Bta、L-Bta、D-bMtpg、L-bMtpg、D-MtPhe、L-BiPhe、L-Tyr(O-Me)、D-bBiPhe 和 D-Phe(4I)。
實施例 P17.  實施例 P5 至 P16 中任一項之化合物，其中 L 2C係選自由以下所組成之群組：Gly、D-Ala、L-Ala、bAla、D-PyrAla、D-Phe、D-BiPhe、D-Val、D-Gln、D-Lys 和 D-Lys(N3)。
實施例 P18.  實施例 P5 至 P17 中任一項之化合物，其中 X 2為包含 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸的 TPBM。
實施例 P19.  實施例 P18 之化合物，其中 X 2具有下式
Figure 02_image1212
，其中 X 2A為至少一個天然或非天然胺基酸，其與 L 1A及 L 2A形成鍵； L 10為鍵、肽連接子或非肽連接子；及 X 3為靶定部分。
實施例 P20.  實施例 P19 之化合物，其中 X 2A具有下式
Figure 02_image1214
，其中 X 2A羰基係接附至 L 1A胺基，且 X 2A胺係接附至 L 2A羰基，且第三接附點係接附至 L 10； L 12及 L 13各自獨立地為鍵或者經取代或未經取代之飽和、未飽和或部分未飽和 C 1-C 10烷基；及 R 12為氫或未經取代之 C 1-C 5烷基。
實施例 P21.  實施例 P19 至 P20 中任一項之化合物，其中 L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110及 R 112各自獨立地為氫或 C 1-C 6烷基，並且 n12 為 0 至 6 之整數。
實施例 P22.  實施例 P19 至 P20 中任一項之化合物，其中，-X 2A–L 10- 係選自由以下所組成之群組：D-Dap、D-Dap-NMe、D-b2Orn、D-Dab、L-Dap、D-Pip、D-bLys、D-Dap(Peg3)、(D/L)-二胺基乙酸、D-Orn、L-Orn 和 NMe-D-Dap。
實施例 P23.  實施例 P19 至 P22 中任一項之化合物，其中 X 3為三唑并二吖呯或異㗁唑吖呯。
實施例 P24.  實施例 P19 至 P23 中任一項之化合物，其中 X 3係選自由以下所組成之群組：噻吩并三唑并二吖呯、苯并三唑并二吖呯、噻吩并異㗁唑并吖呯和苯并異㗁唑并吖呯。
實施例 P25.  實施例 P19 至 P24 中任一項之化合物，其中 X 3選自由下列者組成之群組：
Figure 02_image1216
實施例 P26.  實施例 P19 之化合物，其中 L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image1218
Figure 02_image1220
Figure 02_image1222
Figure 02_image1224
Figure 02_image1226
和
Figure 02_image1228
其中 R 52A及 R 52B獨立地選自由以下所組成之群組：氫、C 1-C 4烷基、-CH 2-苯基、-CH 2-聯苯基、-CH 2-吡啶基、-CH 2-CH 2-C(O)-NH 2及 -(CH 2) n15-R 111，其中 n15 為 1 至 4 之整數，且 R 111係選自由 -NH 2、N 3及 -C(O)-NH 2所組成之群組； R 53係選自由以下所組成之群組：氫、–C(O)NH 2、-[CH 2] n16-NH 2– 及 –[C(O)NH-CH 2] n17-C(O)NH 2–，其中 n16 及 n17 各自獨立地為 1 至 3 之整數； R 54為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基； L 10為鍵、肽連接子或非肽連接子；及 X 3為靶定部分。
實施例 P27.  實施例 P1 至 P26 中任一項之化合物，其中所述化合物選自由下列者組成之群組：
Figure 02_image1230
Figure 02_image1232
Figure 02_image1234
Figure 02_image1236
Figure 02_image1238
Figure 02_image1240
Figure 02_image1242
Figure 02_image1244
Figure 02_image1246
，或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 P28.  實施例 P5 至 P17中任一項之化合物，其中 X 2具有下式
Figure 02_image1248
，其中 X 2A為至少一個天然或非天然胺基酸，其與 L 1A及 L 2A形成鍵； L 11為鍵或者經取代或未經取代之伸烷基；及 R 11為氫或未經取代之 C 1-5烷基。
實施例 P29.  實施例 P28 之化合物，其中 -L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image1250
Figure 02_image1252
Figure 02_image1254
Figure 02_image1256
Figure 02_image1258
或
Figure 02_image1260
，其中 L 1C的羰基基團及 L 2C的胺基基團連接至 X1； R 52A及 R 52B各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫、C 1-C 4烷基、-CH 2-苯基、-CH 2-聯苯基、-CH 2-吡啶基、-CH 2-CH 2-C(O)-NH 2及 ‑(CH 2) n15-R 111，其中 n15 為 1 至 4 之整數，且 R 111為 -NH 2、N 3或 -C(O)-NH 2； R 53為氫、–C(O)NH 2、-[CH 2] n16-NH 2– 或 –[C(O)NH-CH 2] n17-C(O)NH 2–，其中 n16 及 n17 各自獨立地為 1 至 3 之整數； R 54為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基； L 11為鍵或者經取代或未經取代之伸烷基；及 R 11為氫、未經取代之 C 1-5烷基或保護基團。
實施例 P30.  實施例 P27 至 P29 中任一項之化合物，其中所述化合物係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image1262
Figure 02_image1264
Figure 02_image1266
Figure 02_image1268
Figure 02_image1270
Figure 02_image1272
Figure 02_image1274
Figure 02_image1276
及
Figure 02_image1278
，或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 P31.  一種化合物，其具有下列式：
Figure 02_image1280
(I) 其中 X 1為 VHL 結合模體，其具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A係選自由以下所組成之群組：L-Tle、L-bMe-Ile、L-Tle-Tria、L-Val、L-Ala、L-Pen、L-Cha、L-Cpa、L-Cba、L-bMe2AllylGly、L-AdaGly 和 L-ThpGly； X 1B為 L-Hyp 或 F-L-Hyp；並且 X 1C係選自由以下所組成之群組：D-MTPG、D-BiPhe、D-Ala、Aib、D-Bta、D-MtPhe、D-bRMeBiPhe、D-bSMeBiPhe、D-Phe(4Br)、D-Phe(4Cl)、D-Phe(4F)、D-Phe(4CN) 及 D-Phe(4I)； L 2C係選自由以下所組成之群組：Gly、D-Ala、bAla、D-PyrAla、D-Phe、D-BiPhe、D-Val、D-Gln、D-Lys 及 D-Lys(N3)； L 2A及 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成單鍵； L 1A及 L 1B在 L 1C與 X 2之間形成單鍵； L 1C係選自由以下所組成之群組：D-Cys(S-ac)、Gly、D-hCys(S-ac)、NMe-D-Cys(S-ac)、O1Pen、NMe-O1Pen、GABA、Ava、AEP、Ahx、Ahp、S1Pen、NMe-Ava、2-胺基MePheAc、Nme-Ahx、αMe-Ava、βMe-Ava、γMe-Ava 及 4PipAc；及 X 2為標靶蛋白結合模體，其具有下列式
Figure 02_image1282
，其中 X 2A–L 10- 係選自由以下所組成之群組：D-Dap、D-Dap-NMe、NMe-D-Dap、D-b2Orn 及 D-Pip，及 X 3係選自由以下所組成之群組：(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二吖呯-6-基)乙酸第三丁酯、(S)-2-(2,3,9-三甲基-4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二吖呯-6-基)乙酸第三丁酯、 N-(1-甲基-6-苯基-4 H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二吖呯-4-基)胺甲酸苄酯、2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二吖呯-4-基]-N-乙基乙醯胺、8-氯-1,4-二甲基-6-苯基-4h-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,3,4]苯并三吖呯、(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異㗁唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙醯胺、2-[(4 S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4 H-[1,2]㗁唑并[5,4-d][2]苯并吖呯-4-基]乙醯胺、4-乙醯胺基-3-氟-N-((1r,4S)-4-羥基環己基)-5-((S)-1-苯基乙氧基)苯甲醯胺、1-苄基-N5-環丙基-N3-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3,5-二甲醯胺及 1-苄基-N3,N5-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3,5-二甲醯胺。
實施例 P32.  一種化合物，其具有下列式：
Figure 02_image1284
(I)， 其中 X 1為 VHL 結合模體，其具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為 –NH-CH(R 1A)-C(O)– 或
Figure 02_image1286
， 其中 X 1A胺係接附至 L 1C且 X 1A羰基係接附至 X 1B胺，及 R 1A為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 8烯基、C 1-C 6環烷基或 C 1-C 6硫醇基， X 1B為
Figure 02_image1288
，其中 X 1B氮係接附至 X 1A羰基，且 X 1B羰基係接附至 X 1C胺，且 R 2及 R 50各自獨立地為氫、羥基或鹵素；及 X 1C為
Figure 02_image1290
，其中 X 1C胺係接附至 X 1B羰基，且 X 1C羰基係接附至 L 2C胺； R 3A為氫、C 1-C 4烷基或
Figure 02_image1292
，其中 L 3為鍵或亞甲基， A 1為 C 5-C 6芳基、5 員至 6 員雜芳基或 5 員至 6 員雜環烷基， R 9係由以下所組成之群組：氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、鹵素、C 5-C 6芳基、5 員至 6 員雜芳基及 5 員至 6 員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基及雜環烷基係視情況經一個或多個取代基取代，該取代基選自未經取代之 C 1-C 4烷基及鹵素；及 n18 為 0 或 1； L 2C係選自由以下所組成之群組：
Figure 02_image1294
其中 L 2C羰基係接附至 L 2B胺，且 L 2C胺係接附至 X 1C羰基； L 2A及 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成單鍵； L 1A及 L 1B在 L 1C與 X 2之間形成單鍵； L 1C係選自由以下所組成之群組：鍵、
Figure 02_image1296
Figure 02_image1298
Figure 02_image1300
Figure 02_image1302
，其中 L 1C胺接附至 L 1B羰基，並且 L 1C羰基接附至 X 1A胺；並且 X 2為標靶蛋白結合模體，其具有下列式
Figure 02_image1304
，其中 X 2A具有式
Figure 02_image1306
，其中 X 2A羰基係接附至 L 1A胺，X 2A胺係接附至 L 2A羰基，且第三接附點係接附至 L 10，且其中 L 12及 L 13各自獨立地為鍵或者經取代或未經取代之飽和、未飽和或部分未飽和 C 1-C 10烷基；及 R 12為氫或未經取代之 C 1-C 5烷基，或 R 12係視情況與 L 10相接以形成未經取代之雜環烷基；及 X 3具有下列式
Figure 02_image1308
，其中 環 A 及環 B 各自獨立地選自由三唑并環、異㗁唑并環、噻吩并環、苯并環、呋喃環、硒吩環及吡啶環所組成之群組； 各 R 113獨立地為氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、-O-R 113A或 –CF 3，其中 R 113A為未經取代之 C 1-C 4烷基；且 n21 為 1、2 或 3； 各 R 107獨立地為氫、鹵素、或 C 1-C 4烷基，其視情況經鹵素或羥基取代；且 n20 為 1、2 或 3；及 各 R 108獨立地為鹵素或視情況經鹵素取代之苯基、未經取代之 C 1-C 4烷基、未經取代之 C 1-C 4烷氧基、氰基、—NR 109—(CH 2) v5—R 110或 —NR 109—C(O)-(CH 2) v5—R 110；且 n19 為 1 或 2。
實施例 P33.  一種包含環肽之化合物，該環肽包含選自由 SEQ ID NO: 1-68 所組成之群組之序列，其中該序列中第一個胺基酸的胺端與該序列中最後一個胺基酸的羧端共價鍵接。
實施例 P34.  一種包含環寡肽之化合物，該環寡肽具有經整合至環多肽之 EULBM，其中該環寡肽包含選自由 SEQ ID NO: 69-111 所組成之群組之胺基酸序列。
實施例 P35.  實施例 P34 之化合物，其中胺基酸序列之第一個胺基酸接附至 EULBM 之第一接附點，並且胺基酸序列之最後一個胺基酸附接至 EULBM 之第二接附點。
實施例 P36.  實施例 P35 之化合物，其中 EULBM 的第一接附點和第二接附點是相同的接附點。
實施例 P37.  一種複合體，其包含 VHL 蛋白和非共價地結合實施例 P4、P18-P27、P31 和 P32 之化合物或其醫藥上可接受之鹽的標靶蛋白，其中 VHL 蛋白結合 EULBM，並且標靶蛋白被結合到標靶蛋白結合模體。
實施例 P38.  實施例 P37 之複合體，其中標靶蛋白為 BRD4 蛋白，並且標靶蛋白結合模體為 BRD4 結合模體。
實施例 P39.  實施例 P4、P18-P27、P31 和 P32 之化合物，其用於治療癌症。
實施例 P40.  實施例 P4、P18-P27、P31 和 P32 之化合物，其用於治療纖維化病況。
實施例 P41.  實施例 P4、P18-P27、P31 和 P32 之化合物用於治療癌症的用途。
實施例 P42.  實施例 P4、P18-P27、P31 和 P32 之化合物用於治療纖維化病況的用途。
實施例 P43.  一種醫藥組成物，其包含實施例 P4、P18-P27、P31 和 P32 之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
實施例 P44.  實施例 P41 之醫藥組成物，其用於治療癌症。
實施例 P45.  實施例 P41 之醫藥組成物，其用於治療纖維化病況。
實施例 P46.  一種治療癌症的方法，其包括向需要彼之受試者投予治療有效量的實施例 P4、P18-P27、P31 和 P32 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 P47.  一種治療纖維化病況的方法，其包括向需要彼之受試者投予治療有效量的實施例 P4、P18-P27、P31 和 P32 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 P48.  如本文中所述之本發明。
應理解，本文揭示之實例及實施例僅用於說明目的，且鑒於其之各種修改或改變將由熟習此項技術者想到，且將包括在本申請之精神及範圍以及隨附申請專利範圍之範疇內。本文引用之所有出版物、專利及專利申請出於所有目的以引用之方式整體併入本文。 實例
所使用之縮寫的定義：Boc， 三級- 丁氧羰基Boc-D-b2Orn(Fmoc)-OH，Boc-D-β2-高鳥胺酸-Fmoc-N-ε DCM：二氯甲烷 DIC，N,N'-二異丙碳二亞胺 DIPEA，二異丙乙胺 DMF，二甲基甲醯胺 DMSO，二甲亞碸 DTT，1,4-二硫蘇糖醇 Fmoc， 茀基甲氧羰基Fmoc-AEEEA-OH，Fmoc-11-胺基-3,6,9-三氧代十一酸 Fmoc-AEP-OH，Fmoc-6-胺基-4-氧代己酸 Fmoc-Ahp-OH，Fmoc-7-胺基庚酸 Fmoc-Ahx-OH，Fmoc-6-胺基己酸 Fmoc-Aib-OH，Fmoc-2-胺基異丁酸 Fmoc-α-胺基-D-Gly(Boc)-OH，(R)-2-(Fmoc-胺基)-2-(Boc-胺基)-乙酸 Fmoc-α-胺基-L-Gly(Boc)-OH，(S)-2-(Fmoc-胺基)-2-(Boc-胺基)-乙酸 Fmoc-Ava-OH，Fmoc-5-戊胺酸 Fmoc-D-Bta-OH，Fmoc-D-2-(5-溴噻吩基)丙胺酸 Fmoc-D-Bip-OH，Fmoc-D-丙胺酸(4,4'-聯苯)-OH Fmoc-D-bBip-OH，Fmoc-D-β-高丙胺酸(4,4'-聯苯)-OH Fmoc-D-bMtpg-OH，Fmoc-4-甲基噻唑-D-β-苯甘胺酸-OH Fmoc-L-bMtpg-OH，Fmoc-4-甲基噻唑-L-β-苯甘胺酸-OH Fmoc-D-Dab(Boc)-OH，Fmoc-N-γ-Boc-D-2,4-二胺基丁酸 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH，Fmoc-N-β-Boc-D-2,3-二胺基丙酸 Fmoc-D-Dap(bNMEBoc)-OH，Fmoc-N-betaMe-Boc-D-2,3-二胺基丙酸 Fmoc-D-homoCys(Trt)-OH，Fmoc-D-高半胱胺酸(三苯甲基)-OH Fmoc-D-Lys(N 3)-OH，N-α-Fmoc-ε-疊氮基-D-離胺酸 Fmoc-D-MtPhe-OH，Fmoc-4-甲基噻唑-D-苯丙胺酸-OH Fmoc-D-Pip(Boc)-OH，(R)-1-(Fmoc)-4-(Boc)哌-2-羧酸 Fmoc-D-Pyr-OH，Fmoc-L-Ala(4'-吡啶基)-OH Fmoc-GABA-OH，Fmoc-γ-胺基丁酸 Fmoc-L-bMe-Ile-OH，Fmoc-L-β-甲基異白胺酸 Fmoc-L-bLys(Boc)-OH，Fmoc-L-β-HomoLys(Boc)-OH Fmoc-L-Bta-OH，Fmoc-L-2-(5-溴噻吩基)丙胺酸 Fmoc-L-順式-Hyp(tBu)-OH，Fmoc-O-三級丁基-L-順式-羥基脯胺酸 Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH，Fmoc-O-三級丁基-L-反式-羥基脯胺酸 Fmoc-L-Tyr(OMe)-OH，Fmoc-O-甲基-L-酪胺酸 Fmoc-L-Tle-OH，Fmoc-L-α-三級丁基-甘胺酸-OH Fmoc-L-Tle-Tria-CyP-OH，Fmoc-胺甲基-環丙基-三唑-L-三級丁基-甘胺酸-OH Fmoc-L-Tle-Tria-OH，Fmoc-2-胺乙氧甲基-三唑-L-三級丁基-甘胺酸-OH Fmoc-Mtpg-OH，Fmoc-4-甲基噻唑-苯甘胺酸-OH Fmoc-NMe-L-Tle-Tria-OH，Fmoc-2-甲胺乙氧甲基-三唑-L-三級丁基-甘胺酸-OH Fmoc-NMe-O1Pen-OH， Fmoc-5-甲基胺基-3-氧戊酸 Fmoc-O1Pen-OH，Fmoc-5-胺基-3-氧戊酸 Fmoc-S1Pen-OH，Fmoc-5-胺基-3-硫代戊酸 HATU，O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽 HFIP，六氟異丙醇 HOAt，1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑 HPLC，高壓液相層析法 I-BET726，4-[(2S,4R)-1-乙醯基-4-[(4-氯苯基)胺基]-1,2,3,4-四氫-2-甲基-6-喹啉基]-苯甲酸 JQ1，(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4]二吖呯-6-基)乙酸 (-)-JQ1，(R)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4]二吖呯-6-基)乙酸 L-Abu，L-胺基丁酸 Oxyma，氰基羥亞胺基乙酸乙酯 PyAOP，(7-偶氮苯并三氮唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯 tBu，三級丁基 TEA，三乙胺 TFA，三氟乙酸 TIS，三異丙基矽烷
胺基酸結構：
縮寫 結構
2-胺基MePheAc
Figure 02_image1310
4PipAc
Figure 02_image1312
AEP
Figure 02_image1314
Ahp
Figure 02_image1316
Ahx
Figure 02_image1318
Aib
Figure 02_image1320
Ava
Figure 02_image1322
bAla
Figure 02_image1324
D-Ala
Figure 02_image1326
D-b2Orn
Figure 02_image1328
D-bBiPhe
Figure 02_image1330
D-BiPhe
Figure 02_image1332
D-bLys
Figure 02_image1334
D-bMtpg
Figure 02_image1336
D-bRMeBiPhe
Figure 02_image1338
D-bSMeBiPhe
Figure 02_image1340
D-Bta
Figure 02_image1342
D-Cys(3Gly, S-ac)
Figure 02_image1344
D-Cys(S-ac)
Figure 02_image1346
D-Dab
Figure 02_image1348
D-Dap
Figure 02_image1350
D-Dap(Peg3)
Figure 02_image1352
D-Dap-NMe
Figure 02_image1354
D-二胺基乙酸
Figure 02_image1356
D-Gln
Figure 02_image1358
D-hCys(S-ac)
Figure 02_image1360
D-Lys
Figure 02_image1362
D-Lys(N3)
Figure 02_image1364
D-Lys4ene
Figure 02_image1366
D-MTPG
Figure 02_image1368
D-MtPhe
Figure 02_image1370
D-Orn
Figure 02_image1372
D-Phe
Figure 02_image1374
D-Phe(4Br)
Figure 02_image1376
D-Phe(4Cl)
Figure 02_image1378
D-Phe(4CN)
Figure 02_image1380
D-Phe(4F)
Figure 02_image1382
D-Phe(4I)
Figure 02_image1384
D-Pip
Figure 02_image1386
D-PyrAla
Figure 02_image1388
D-Val
Figure 02_image1390
F-L-Hyp
Figure 02_image1392
GABA
Figure 02_image1394
Gly
Figure 02_image1396
L-Abu
Figure 02_image1398
L-AdaGly
Figure 02_image1400
L-Ala
Figure 02_image1402
L-bBiPhe
Figure 02_image1404
L-BiPhe、
Figure 02_image1406
L-bMe2AllylGly
Figure 02_image1408
L-bMe-Ile
Figure 02_image1410
L-bMtpg
Figure 02_image1412
L-Bta
Figure 02_image1414
L-Cba
Figure 02_image1416
L-Cha
Figure 02_image1418
L-Cpa
Figure 02_image1420
L-Cys(S-ac)
Figure 02_image1422
L-Dap
Figure 02_image1424
L-二胺基乙酸
Figure 02_image1426
L-Gln
Figure 02_image1428
L-Hyp
Figure 02_image1430
L-MTPG
Figure 02_image1432
L-MtPhe
Figure 02_image1434
L-Orn
Figure 02_image1436
L-Pen
Figure 02_image1438
L-ThpGly
Figure 02_image1440
L-Tle
Figure 02_image1442
L-Tle-Tria
Figure 02_image1444
L-Tle-Tria-CyP
Figure 02_image1446
L-Val
Figure 02_image1448
NMe-Ahx
Figure 02_image1450
NMe-Ava
Figure 02_image1452
NMe-D-Cys(S-ac)
Figure 02_image1454
NMe-D-Dap
Figure 02_image1456
NMe-L-Tle-Tria
Figure 02_image1458
NMe-O1Pen
Figure 02_image1460
O1Pen
Figure 02_image1462
S1Pen
Figure 02_image1464
αMe-Ava
Figure 02_image1466
βMe-Ava
Figure 02_image1468
γMe-Ava
Figure 02_image1470
δMe-Ava
Figure 02_image1472
化學合成
一般合成方案
Figure 02_image1474
實例 1化合物 1 和 2 的合成。
Figure 02_image1476
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-D-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。純化最終產物並藉由反相 HPLC 分離兩種立體異構物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。化合物 1 ：rt 1.3 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1142.35 Da，測得質量：1142.4。化合物 2 ：rt 1.37 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1142.35 Da，測得質量：1142.4。
實例 2化合物 3
Figure 02_image1478
的合成 步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：
藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-homoCys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化 將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 3 ：rt 1.32 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1156.37 Da，測得質量：1156.4。
實例 3化合物 4
Figure 02_image1480
的合成 步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：
藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-β-丙胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 4 ：rt 1.34 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1156.37 Da，測得質量：1156.4。
實例 4化合物 5
Figure 02_image1482
的合成 步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-homoCys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-β-丙胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化 將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。 步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。純化最終產物並藉由反相 HPLC 分離主要立體異構物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 5 ：rt 1.35 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1170.39 Da，測得質量：1170.4。 實例 5化合物 8
Figure 02_image1484
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。 將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-D-丙胺酸-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。 步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 8 ：rt 1.21 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：983.34 Da，測得質量：983.3。藉由結晶學確認結構。 實例 6化合物 9和 10的合成
Figure 02_image1486
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dab(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。 步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。純化最終產物並藉由反相 HPLC 分離兩種立體異構物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 9 ：rt 1.34 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1156.37 Da，測得質量：1156.4。 化合物 10 ：rt 1.39 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1156.37 Da，測得質量：1156.4。 實例 7化合物 11
Figure 02_image1488
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-甘胺酸-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-甘胺酸-OH、Fmoc-甘胺酸-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 11 ：rt 1.19 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1313.42 Da，測得質量：1313.4。 實例 8化合物 12
Figure 02_image1490
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-L-丙胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。 步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 12 ：rt 1.28 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1156.37 Da，測得質量：1156.4。 實例 9化合物 13和 14的合成
Figure 02_image1492
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-L-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。純化最終產物並藉由反相 HPLC 分離兩種立體異構物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 13 ：rt 1.31 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1142.36 Da，測得質量：1142.4。 化合物 14 ：rt 1.36 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1142.36 Da，測得質量：1142.4。 實例 10化合物 15
Figure 02_image1494
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-NMeCys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 15 ：rt 1.32 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1156.37 Da，測得質量：1156.4。 實例 11化合物 18
Figure 02_image1496
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-D-BiPhe-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 18 ：rt 1.54 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1135.40 Da，測得質量：1135.4。 實例 12化合物 19的合成
Figure 02_image1498
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-L-BiPhe-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 19 ：Rt 1.56 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1135.40 Da，測得質量：1135.4。 實例 13化合物 20
Figure 02_image1500
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-L-Bta-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 20 ：rt 1.58 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1143.24 Da，測得質量：1143.2。 實例 14化合物 21
Figure 02_image1502
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化 將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.I-BET726 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 I-BET726 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 I-BET726 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 21 ：rt 1.16 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1176.42 Da，測得質量：1176.4。 實例 15化合物 22
Figure 02_image1504
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.BET 碸偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 BET 碸羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 BET 碸反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 22 ：rt 1.19 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1242.38 Da，測得質量：1242.4。 實例 16化合物 23
Figure 02_image1506
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-D-Bta-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 23 ：rt 1.59 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1143.24 Da，測得質量：1143.3。 實例 17化合物 24
Figure 02_image1508
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-L-Tyr(OMe)-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 24 ：rt 1.53 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1089.38 Da，測得質量：1089.4 Da。 實例 18化合物 25
Figure 02_image1510
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Pip(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 25 ：rt 1.41 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1168.37 Da，測得質量：1168.4。 實例 19化合物 26和 31的合成
Figure 02_image1512
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-D-丙胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。純化最終產物並藉由反相 HPLC 分離兩種立體異構物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 26 ：rt 1.35 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1156.37 Da，測得質量：1156.4。 化合物 31 ：rt 1.38 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1156.37 Da，測得質量：1156.4。立體化學證實 實例 20化合物 27
Figure 02_image1514
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-順式-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 27 ：rt 1.3 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1142.36 Da，測得質量：1142.4。 實例 21化合物 28
Figure 02_image1516
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-L-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 28 ：rt 1.31 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1142.36 Da，測得質量：1142.4。 實例 22化合物 29
Figure 02_image1518
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(bNMeBoc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 29 ：rt 1.36 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1156.37 Da，測得質量：1156.4。 實例 23化合物 34
Figure 02_image1520
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 34 ：rt 1.25 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：997.36 Da，測得質量：997.4。 實例 24化合物 49
Figure 02_image1522
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.PE3 與 JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 Fmoc-AEEEA-OH（相對於經環化之胜肽，1.1 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物，並添加到乾燥的經環化之胜肽中。將反應孵育 3 小時，然後用 0.5 mL DMF 中的 20% 4-甲哌啶使 Fmoc 去保護。反應產物藉由乙醚沉澱法沉澱。藉由下述者加裝 JQ1：在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到經 PEG 修飾之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 49 ：rt 1.21 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1331.46 Da，測得質量：1331.5。 實例 25化合物 50和 51的合成
Figure 02_image1524
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸-OH、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.標靶蛋白結合部分 4 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備標靶蛋白結合部分 4 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將標靶蛋白結合部分 4 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到標靶蛋白結合部分 4 羧酸被耗盡。純化最終產物並藉由反相 HPLC 分離兩種立體異構物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 50 ：rt 1.32 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1138.38 Da，測得質量：1138.4。 化合物 51 ：rt 1.34 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1138.38 Da，測得質量：1138.4。 實例 26化合物 53
Figure 02_image1526
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Dap(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.(-)-JQ1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 (-)-JQ1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 (-)-JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 (-)-JQ1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 53 ：rt 1.2 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1142.36 Da，測得質量：1142.4。 實例 27化合物 68
Figure 02_image1528
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-α-胺基-D-Gly(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 68 ：rt 1.24 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1128.34 Da，測得質量：1128.3。 實例 28化合物 69
Figure 02_image1530
的合成
步驟 1.自動固相胜肽合成。將 Rink-醯胺樹脂 (0.25 mmol) 添加到胜肽合成儀反應容器中。樹脂在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上用 DMF溶脹（10 分鐘）。排乾溶劑並使用下列方法偶合第一胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從 Rink-醯胺樹脂中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Cys(Trt)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-α-胺基-L-Gly(Boc)-OH、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 2.加裝 Cl-乙醯基團。將 10% 氯乙酐與 10 當量TEA 在 DCM 中混合並添加到樹脂中。將混合物孵育 30 分鐘並用 3x DCM、3x DMF 和 3x DCM 充分洗滌。
步驟 3.線性胜肽之裂解和全局去保護。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備裂解/去保護溶液。將溶液加入樹脂中，反應 1 小時。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。游離且經去保護之胜肽用 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 沉澱。藉由離心收集所沉澱之胜肽。
步驟 4.溶液中之環化和胜肽純化。將所沉澱之粗物質重新懸浮在 300 mL 20% 乙腈水溶液中，並藉由添加 10 mM 碳酸氫銨來提高 pH 值以誘導環化。環化反應孵育 4 小時。環化完成後，藉由冷凍乾燥去除溶劑。將粗環化物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 15% - 50% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 5.JQ1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 69 ：rt 1.27 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1128.34 Da，測得質量：1128.3。
內醯胺巨環化合物的一般合成方案
Figure 02_image1532
實例 29化合物 16和 17的合成
Figure 02_image1534
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。純化最終產物並藉由反相 HPLC 分離兩種立體異構物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 16 ：rt 1.34 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1083.37 Da，測得質量：1083.4。 化合物 17 ：rt 1.37 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1083.37 Da，測得質量：1083.4。藉由結晶學確認立體化學。 實例 30化合物 32和 30的合成
Figure 02_image1536
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-AEP-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。純化最終產物並藉由反相 HPLC 分離兩種立體異構物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 32 ：rt 1.36 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1097.39 Da，測得質量：1097.4。 化合物 30 ：rt 1.39 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1097.39 Da，測得質量：1097.4。 實例 31化合物 33
Figure 02_image1538
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-L-丙胺酸-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-甘胺酸、 Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-L-Tle-OH 和 Fmoc-甘胺酸-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-甘胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 33 ：rt 1.34 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1110.38 Da，測得質量：1110.4。 實例 32化合物 35
Figure 02_image1540
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-L-丙胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-Tle 上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 35 ：rt 1.36 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1097.39 Da，測得質量：1097.9。 實例 33化合物 36和 37的合成
Figure 02_image1542
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-甘胺酸-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-L-bLys(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-Tle 上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。純化最終產物並藉由反相 HPLC 分離兩種立體異構物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 36 ：rt 1.26 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1095.41 Da，測得質量：1095.4。 化合物 37 ：rt 1.29 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1095.41 Da，測得質量：1095.4。 實例 34化合物 38和 39的合成
Figure 02_image1544
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-Ahx-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-Tle 上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。純化最終產物並藉由反相 HPLC 分離兩種立體異構物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 38 ：rt 1.33 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1095.41 Da，測得質量：1095.4。 化合物 39 ：rt 1.36 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1095.41 Da，測得質量：1095.4。藉由結晶學確認立體化學。 實例 35化合物 40
Figure 02_image1546
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-甘胺酸-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 40 ：rt 1.59 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1076.42 Da，測得質量：1076.4。藉由結晶學確認結構。 實例 36化合物 41
Figure 02_image1548
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-丙胺酸-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 45% - 85% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 41 ：rt 1.63 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1090.44 Da，測得質量：1090.4。 實例 37化合物 42
Figure 02_image1550
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-纈胺酸-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 50% - 90% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 42 ：rt 1.7 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1118.46 Da，測得質量：1118.5。藉由結晶學確認結構。 實例 38化合物 43
Figure 02_image1552
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Pyr-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 85% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 43 ：rt 1.65 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1167.46 Da，測得質量：1167.5。 實例 39化合物 44
Figure 02_image1554
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-苯丙胺酸-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 50% - 90% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 44 ：rt 1.73 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1166.47 Da，測得質量：1166.5。 實例 40化合物 45
Figure 02_image1556
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 65% - 95% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 45 ：rt 1.82 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1242.50 Da，測得質量：1242.5。 實例 41化合物 46和 47的合成
Figure 02_image1558
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-S1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-甘胺酸、Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。純化最終產物並藉由反相 HPLC 分離兩種立體異構物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 46 ：rt 1.38 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1099.35 Da，測得質量：1099.4。 化合物 47 ：rt 1.42 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1099.35 Da，測得質量：1099.4。藉由結晶學確認立體化學。 實例 42化合物 48
Figure 02_image1560
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-甘胺酸-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Bip-OH 和 Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH。如上文所揭示，將末端殘基上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 48 ：rt 1.63 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1100.43 Da，測得質量：1100.4。 實例 43化合物 52
Figure 02_image1562
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-纈胺酸-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.標靶蛋白結合部分 4 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備標靶蛋白結合部分 4 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將標靶蛋白結合部分 4 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到標靶蛋白結合部分 4 羧酸被耗盡。純化最終產物並藉由反相 HPLC 分離兩種立體異構物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 50% - 90% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 52 ：rt 1.68 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1114.49 Da，測得質量：1114.5。藉由結晶學確認結構。 實例 44化合物 54
Figure 02_image1564
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-甘胺酸、Fmoc-D-bMtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 54 ：rt 1.33 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1097.39 Da，測得質量：1097.4。藉由結晶學確認結構。 實例 45化合物 55
Figure 02_image1566
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-甘胺酸、Fmoc-L-bMtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 純化最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 55 ：rt 1.35 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1097.39 Da，測得質量：1097.4。藉由結晶學確認結構。 實例 46化合物 56
Figure 02_image1568
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-丙胺酸-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Bip-OH 和 Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH。如上文所揭示，將末端殘基上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 56 ：rt 1.64 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1114.45 Da，測得質量：1114.5。 實例 47化合物 57
Figure 02_image1570
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-丙胺酸-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-bMe-Ile-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-bMe-Ile 上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 90% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 57 ：rt 1.69 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1104.45 Da，測得質量：1104.5。 實例 48化合物 58
Figure 02_image1572
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-Ava-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-丙胺酸-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 90% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 58 ：rt 1.66 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1088.46 Da，測得質量：1088.5。 實例 49化合物 59
Figure 02_image1574
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-GABA-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-丙胺酸-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 90% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 59 ：rt 1.65 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1074.44 Da，測得質量：1074.4。 實例 50化合物 60
Figure 02_image1576
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-Ahx-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-丙胺酸-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 50% - 90% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 60 ：rt 1.68 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1102.47 Da，測得質量：1102.5。 實例 51化合物 61
Figure 02_image1578
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-Ahp-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-丙胺酸-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 50% - 90% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 61 ：rt 1.7 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1116.49 Da，測得質量：1116.5。 實例 52化合物 62
Figure 02_image1580
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-β-丙胺酸-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 62 ：rt 1.63 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1090.44 Da，測得質量：1090.4。 實例 53化合物 63
Figure 02_image1582
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-NMe-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-丙胺酸-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 50% - 90% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 63 ：rt 1.67 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1104.45 Da，測得質量：1104.5 Da 實例 54化合物 6和 7的合成
Figure 02_image1584
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-L-麩醯胺酸（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-甘胺酸、 Fmoc-Mtpg-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-L-Tle-OH 和 Fmoc-甘胺酸。如上文所揭示，將末端 Fmoc-甘胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 4 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。純化最終產物並藉由反相 HPLC 分離兩種立體異構物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 70% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 6 ：rt 1.21 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1167.41 Da，測得質量：1167.4。 化合物 7 ：rt 1.24 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1167.41 Da，測得質量：1167.4。藉由結晶學確認立體化學。 實例 55化合物 64
Figure 02_image1586
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-甘胺酸-OH、Fmoc-D-bBip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 64 ：rt 1.68 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1090.44 Da，測得質量：1090.4。 實例 56化合物 65
Figure 02_image1588
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-丙胺酸-OH、Fmoc-D-bBip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 85% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 65 ：rt 1.71 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1118.46 Da，測得質量：1118.4。 實例 57化合物 66
Figure 02_image1590
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-麩醯胺酸-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 66 ：rt 1.6 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1147.46 Da，測得質量：1147.5。 實例 58化合物 67
Figure 02_image1592
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的Boc-D-b2Orn(Fmoc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 50% - 90% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 67 ：rt 1.64 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1061.45 Da，測得質量：1061.4。 實例 59化合物 70
Figure 02_image1594
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-丙胺酸-OH、Fmoc-D-MtPhe-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 70 ：rt 1.49 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1111.40 Da，測得質量：1111.4。 實例 60化合物 71
Figure 02_image1596
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-O1Pen-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Lys(N 3)-OH、Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-OH。如上文所揭示，將末端 Fmoc-L-三級-白胺酸上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 71 ：rt 1.53 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1173.49 Da，測得質量：1173.5。 實例 61化合物 72
Figure 02_image1598
的合成
將 化合物 71在室溫下與 100 mM DTT 一起孵育並反應越夜，以將疊氮基還原為相應的胺。所得化合物藉由反相 HPLC 純化（Phenomenex Luna 5µm C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 72 ：rt 1.43 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1147.49 Da，測得質量：1147.5。 實例 62化合物 207
Figure 02_image1600
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。
將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Boc-D-b2Orn(Fmoc)-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。
在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：
藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Bip-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-Tria-CyP-OH。如上文所揭示，將末端殘基上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。
藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。
用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。
在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。
在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5u C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 207 ：rt 1.69 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1081.46 Da，測得質量：1081.5。 實例 63化合物 208
Figure 02_image1602
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。
將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Boc-D-b2Orn(Fmoc)-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。
在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：
藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Bip-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH、 Fmoc-L-Tle-Tria-CyP-OH 和 Fmoc-Glycine-OH。如上文所揭示，將末端殘基上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。
藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。
用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。
在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。
在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5u C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 208 ：rt 1.67 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1138.48 Da，測得質量：1138.5。 實例 64化合物 206
Figure 02_image1604
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。
將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Boc-D-b2Orn(Fmoc)-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。
在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：
藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-Bip-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-Tria-OH。如上文所揭示，將末端殘基上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。
藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。
用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。
在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。
在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5u C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 206 ：rt 1.58 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1085.45 Da，測得質量：1085.5。 實例 64化合物 202
Figure 02_image1606
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。
將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。
在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：
藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-纈胺酸-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-Tria-OH。如上文所揭示，將末端殘基上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。
藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。
用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。
在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。
在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5u C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 202 ：rt 1.66 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1142.47 Da，測得質量：1142.5。 實例 65化合物 203
Figure 02_image1608
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。
將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-D-Dap(bNMEBoc)-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。
在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：
藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-甘胺酸-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-Tria-OH。如上文所揭示，將末端殘基上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。
藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。
用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。
在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。
在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5u C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 203 ：rt 1.63 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1114.44 Da，測得質量：1114.5。 實例 66化合物 205
Figure 02_image1610
的合成
步驟 1.加載第一胺基酸。
將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。
在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：
藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-甘胺酸-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-NMe-L-Tle-Tria-OH。如上文所揭示，將末端殘基上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。
藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。
用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。
在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。
在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5u C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 205 ：rt 1.64 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1114.44 Da，測得質量：1114.5。 實例 67化合物 204的合成
Figure 02_image1612
步驟 1.加載第一胺基酸。
將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-D-Dap(bNMEBoc)-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。
在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：
藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-甘胺酸-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-NMe-L-Tle-Tria-OH。如上文所揭示，將末端殘基上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。
藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。
用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。
在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。
在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5u C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 204 ：rt 1.67 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1128.46 Da，測得質量：1128.5。 實例 68化合物 201的合成
Figure 02_image1614
步驟 1.加載第一胺基酸。
將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。
在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：
藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-D-丙胺酸-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-Tria-OH。如上文所揭示，將末端殘基上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。
藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。
用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。
在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。
在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5u C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 201 ：rt 1.64 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1114.45 Da，測得質量：1114.5。 實例 69化合物 200的合成
Figure 02_image1616
步驟 1.加載第一胺基酸。
將 2-氯三苯甲基氯 (CTC) 樹脂 (0.25 mmol) 添加到塑膠合成容器中。添加 10mL DCM 並使樹脂在氮氣下溶脹 30 分鐘。在真空下排乾樹脂後，添加 Fmoc-D-Dap(Boc)-OH（2.0 當量）和 DIPEA（5.0 當量）在 DCM 中的混合物。將樹脂搖動 1 小時，並將反應混合物過濾。向樹脂中添加 10%甲醇、10% DIPEA 在 DCM 中的溶液並將混合物搖動 10 分鐘。然後在真空下排乾溶劑並且將樹脂先後用 10mL DCM、10mL DMF洗滌 3 次，並在真空中乾燥。
步驟 2.自動固相胜肽合成。
在 Liberty Blue 自動微波輔助胜肽合成儀（CEM 公司）上，將來自步驟 1 的樹脂用 DMF 溶脹（10 分鐘）並在反應容器中混合。排乾溶劑並使用下列方法偶合第二胺基酸：
藉由將樹脂與 10 mL 20% 4-甲哌啶之 DMF 溶液在 75℃ 下孵育 15 秒，然後在 90℃ 下孵育 50 秒，從第一胺基酸構件中去除 Fmoc 基團。樹脂用 7mL DMF 洗滌 4 次。藉由將在 5 mL DMF 中的 Fmoc-甘胺酸-OH（4.0 當量）、Oxyma（4.0 當量）和 DIC（4.0 當量）添加到反應容器中來起始偶合。將反應混合物加熱至 75℃，持續 15 秒，然後在 90℃ 孵育 110 秒並藉由鼓泡氮氣混合。對下列構件依次重複該去保護、洗滌和偶合序列：Fmoc-D-Bip-OH、Fmoc-L-Hyp(tBu)-OH 和 Fmoc-L-Tle-Tria-OH。如上文所揭示，將末端殘基上的 Fmoc 基團去保護，並使用 DCM 將樹脂轉移到 15 mL 聚丙烯燒結容器中。之後用 DCM (3x 10 mL) 充分洗滌。
步驟 3.從樹脂上裂解掉線性胜肽。
藉由在 10 mL DCM 中混合 20% HFIP 來製備裂解混合液。藉由將裂解混合物添加到聚丙烯燒結容器並孵育 30 分鐘，將線性胜肽從樹脂上裂解下來。重複裂解過程兩次，將含有游離胜肽的經過濾之溶液收集到 100 mL 圓底燒瓶中。在真空下從所收集之溶液中去除溶劑。
步驟 4.溶液中之環化。
用 250 mL DCM 重新懸浮乾燥的經裂解之胜肽。藉由在 DCM 中混合 PyAOP（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（4.0 當量）來製備環化混合物。將環化混合物添加到上述線性胜肽在 DCM 中之溶液中，反應 3 小時。
步驟 5.全局去保護和胜肽純化。
在真空下從經環化之胜肽溶液中去除溶劑。藉由在 TFA 中混合 3% TIS、2% 水來製備去保護溶液。將溶液添加到半乾的經環化之胜肽中，反應 1 小時。在真空下去除 TFA。將經環化和去保護之胜肽與 50 mL 冷乙醚 (-20℃) 混合以沉澱化合物。藉由離心收集所沉澱之胜肽。將所沉澱之粗物質用 DMSO 重新懸浮並藉由反相製備型 HPLC（Phenomenex C18 Luna 30 x 250 mm，使用 30% - 60% 乙腈梯度）純化；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。合併所欲之產物級分並藉由凍乾冷凍乾燥。
步驟 6.JQ-1 偶合。
在 0.5 mL DMF 中製備 JQ-1 羧酸（相對於經環化之胜肽，0.95 當量）、HATU（2.0 當量）、HOAt（2.0 當量）和 DIPEA（2.0 當量）的反應混合物。將 JQ1 反應混合物添加到步驟 5 後獲得的乾燥的經環化之胜肽中。藉由 LC-MS 監測反應，直到 JQ-1 羧酸耗盡。藉由反相 HPLC 分離最終產物（Phenomenex Luna 5u C18(2) 150 x 4.6，使用 40% - 80% 乙腈梯度）；流動相 A（0.1% TFA 水溶液），流動相 B（100% 乙腈）。將所欲之產物冷凍乾燥，得到最終化合物，為白色粉末，HPLC 純度 ＞95%。 化合物 200 ：rt 1.63 分鐘，MS (ESI+) 預期質量 (M + H) +：1100.43 Da，測得質量：1100.4。 實例 70 ：生物活性
基於 SPR 的三元複合體半衰期量測
將一系列 S SA（鏈黴卵白素）晶片用於 Biacore T200 或 Biacore 8k (GE Health Sciences) 中。運行緩衝液為 50 mM HEPES pH 7.5、150 mM NaCl、0.2% (w/v) PEG-3350、0.5 mM TCEP、0.001% 吐溫 20 和 2% (v/v) DMSO。將 BRD4 BD1 或 BRD4 BD2 以大約 500 RU 之含量固定在感測器晶片上，俾可於同一檢定中分析來自單獨之化合物的訊號以及三元複合體訊號。流道 1 用作參考。藉由注入 100 μg/mL 胺-PEG-生物素 (Thermo Fisher)，封閉所有通道上之鏈黴卵白素。以 3 倍劑量反應注入 100 nM – 11 nM 的化合物，並以 1 µM 之恆定濃度共同注入 VHL。使用 Biacore S200評估軟體中之自定義模型分析資料，全局擬合 k off，同時令 k on和 R max局部擬合，或者在 Biacore 8k 上僅擬合解離。資料報告為半衰期 (t 1/2) = ln(2)/ k off。
EOL1 細胞中的 BRD4 降解檢定
在第 1 天，將 EoL-1 嗜酸性球白血病細胞以 45,000 個細胞/孔的密度接種在 Corning PureCoat Amine Microplates (Corning # 354719) 中的 45 μL/孔之檢定培養基（RPMI，10% FBS，含有 L-麩醯胺酸）中。在細胞接附至細胞板上後，將化合物在二甲亞碸 (DMSO) 中連續稀釋 1/3，以在 384 孔 v 底聚丙烯微孔板 (Greiner #781091) 中產生 20 點稀釋度。將 2 μL 來自連續稀釋液的每個樣品轉移到 98 μL 檢定培養基中作為中間稀釋液。將每孔 5 μL 中間稀釋液加入到 45 μL 細胞板中。第 1、2、23 和 24 列僅用最終濃度為 0.2% 的 DMSO 處理，以將資料標準化為「中性對照」。進行化合物處理後，細胞板在 37℃ 培養箱中保存 4 小時。4 小時後，藉由將 15 μL 16% w/v 多聚甲醛 (Electron Microscopy Sciences #15710-S) 直接添加到細胞板中的 50 μL 培養基和化合物中，將細胞固定在 3.7% w/v 終濃度的多聚甲醛中。將混合物在室溫下孵育 20 分鐘。吸出孔內容物並用 100 μL/孔 PBS 洗滌 3 次。將含有 0.5% w/v 牛血清蛋白、0.5% w/v Triton X-100（封閉/滲透緩衝液）的 50 ul/孔磷酸鹽緩衝鹽水 (PBS) (pH 7.5) 添加到每個孔中。將樣本孵育 20 分鐘。吸出孔內容物並用 100 μL/孔的 PBS 洗滌 3 次。從孔中吸出 PBS，每孔加入 50 μL EoL-1 封閉緩衝液（PBS，含有 10% 正常山羊血清 (AbCam #ab7481)）。將板在室溫下孵育 30 分鐘。從孔中倒出封閉緩衝液。藉由將 mAB 抗 BRD4 [EPR5150] 抗體 (Abcam 128874) 1:500 稀釋到抗體稀釋緩衝液（PBS，2% 正常山羊血清）中，進行 BRD4 的免疫螢光染色。每孔加入 25 μL 在緩衝液中稀釋的 BRD4 抗體，並在 4℃ 下孵育越夜。
在第 2 天，樣本用 100 μL/孔的 PBS 洗滌 3 次。將 25 μL/孔的二級抗體溶液（山羊抗兔 IgG、DyLight 488 結合高度交叉吸附 Thermo Fisher #35553）和 Hoechst 33342 1 μg/ml 在抗體稀釋緩衝液中稀釋）分配到每個孔中。Hoechst 33342 僅作為「抑制劑對照」添加到底部 3 列以進行資料標準化。樣本在室溫下孵育 2 小時。樣本用 100 μL PBS 洗滌 3 次。使用 Opera Phenix 高內涵影像篩選系統對 BRD4 進行定量螢光成像。使用 488nm 和 405nm 通道捕獲樣本之螢光圖像。Hoechst 通道用於辨識核區。經定量之核區 BRD4 平均強度為 488。使用 Genedata 篩選儀進行資料分析，使用 DMSO 和無一級抗體對照處理的樣本來定義 BRD4 的 0% 和 100% 變化。用於定義曲線拐點 (DC 50) 和最大效應平台期的劑量反應 log(抑制劑) 與反應的關係。
使用 Chemdraw v.15.1 (PerkinElmer) 計算單個拓撲極性表面積 (TPSA) 和 cLogP 值。表 3 提供三元 VHL/BD1 和 VHL/BD2 複合體的半衰期、EOL1 細胞中 BRD4 的 DC 50、分子的拓撲極性表面積 (TPSA) 和 clogP（親脂性）。
表 3
細胞 BRD4 降解圖例：-/+，DC 50＞ 20 μM；+，DC 50＜ 20 μM；++，DC 50＜ 1 μM；+++，DC 50＜ 0.05 μM
化合物編號 t 1/2 三元 VHL/BD1 ， SPR （秒） t 1/2 三元 VHL/BD2 ， SPR （秒） EOL1 細胞中的 BRD4 降解 TPSA clogP
1 260.6 4.1 ++ 310.9 3.8
2 8 6 -/+ 310.9 3.8
3 271.5 8.1 ++ 310.9 3.8
4 58.9 24.2 + 310.9 3.5
5 26.6 32.7 + 310.9 3.5
6 210.7 8.6 + 340.0 2.7
7 38.8 12.1 + 340.0 2.7
8 29.3 10.8 + 298.5 2.1
9 32.8 11.9 -/+ 310.9 3.1
10 16.7 5.1 -/+ 310.9 3.1
11 164.6 6.1 -/+ 398.2 2.2
12 23 11 -/+ 310.9 4.3
13 29.3 13.9 -/+ 310.9 3.7
14 - - -/+ 310.9 3.7
15 59.7 9.4 + 302.1 4.6
16 280.6 119.9 ++ 277.0 4.1
17 45.9 250.2 ++ 277.0 4.1
18 109.5 79.2 ++ 298.5 5.4
19 10.6 - + 298.5 5.4
20 70.8 6.1 ++ 298.5 4.1
21 - - -/+ 302.9 5.2
22 - - -/+ 352.7 0.9
23 247.6 29.6 ++ 298.6 4.1
24 7.3 13.3 -/+ 307.8 3.4
25 8.4 0.8 + 293.3 4.7
26 1477.9 35.5 ++ 310.9 4.3
27 - - -/+ 310.9 3.8
28 1.5 10.3 -/+ 310.9 3.8
29 117.3 0.4 + 302.1 4.3
30 5.8 8.4 -/+ 277.1 4.0
31 9.8 21.3 -/+ 310.9 4.3
32 143.2 6.4 -/+ 277.1 4.0
33 119.5 4.2 ++ 296.9 4.5
34 186.8 10.4 ++ 298.6 2.6
35 7.5 30.3 -/+ 277.1 4.7
36 - - -/+ 267.8 4.5
37 - - -/+ 267.8 4.5
38 1224.6 27.1 ++ 267.8 5.1
39 20 72.6 ++ 267.8 5.1
40 415.1 ＞ 2310.5 +++ 264.7 5.8
41 785 1608.2 +++ 264.7 6.3
42 1703.1 ＞ 2310.5 +++ 264.7 7.2
43 1061.5 ＞ 2310.5 +++ 277.1 6.2
44 839.2 ＞ 2310.5 +++ 264.7 7.7
45 1888.7 ＞ 2310.5 ++ 264.7 9.6
46 149.1 10.1 ++ 267.8 4.7
47 15.5 13.1 -/+ 267.8 4.7
48 739 1741.6 +++ 263.6 5.4
49 5.5 7.6 -/+ 367.7 2.9
50 215.3 10.2 ++ 320.1 3.3
51 12.8 9.4 -/+ 320.1 3.3
52 2106.8 ＞ 2310.5 +++ 273.9 6.5
53 - - -/+ 310.9 3.8
54 63.6 746.1 +++ 277.1 3.8
55 34.8 453.0 ++ 277.1 3.8
56 ＞ 2310.5 ＞ 2310.5 +++ 263.6 5.9
57 635.9 2069.1 +++ 264.7 6.8
58 - 1310 +++ 255.5 6.7
59 - - ++ 255.5 6.1
60 - ＞ 2310 +++ 255.5 7.2
61 - - +++ 255.5 7.8
62 - - ++ 264.7 5.5
63 - ＞ 2310 +++ 255.9 6.9
64 - - -/+ 264.7 5.6
65 - - -/+ 264.7 6.1
66 - ＞ 2310 ++ 307.8 4.5
67 - 2099 +++ 235.6 6.3
68 - - -/+ 310.9 3.7
69 - - -/+ 310.9 3.7
70 - - +++ 277.1 5.0
71 - ＞ 2310 ++ 313.5 8.1
72 - ＞ 2310 ++ 290.7 6.0
200 739 1741.6 +++ 263.6 5.4
201 ＞ 2310.5 ＞ 2310.5 +++ 263.6 5.9
202 - - +++ 263.6 6.8
203 - - ++ 254.8 5.9
204 - - -/+ 246 6.6
205 - - +++ 254.8 6.1
206 - - +++ 234.5 5.8
207 - - +++ 225.2 6.8
208 - - ++ 254.3 6.3 
<![CDATA[<110> 美商建南德克公司 (GENENTECH, INC.)]]>
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          <![CDATA[<140>]]>
          <![CDATA[<141>]]>
          <![CDATA[<150> 63/043,071]]>
          <![CDATA[<151> 2020-06-23]]>
          <![CDATA[<160> 111   ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn 3.5 版]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Xaa Gly Xaa Cys Xaa Pro 
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          Xaa Ala Xaa Cys Xaa Pro 
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          Xaa Gly Xaa Gln Gly Xaa Pro 
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          Phe Gly Xaa Xaa Xaa Pro 
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          Phe Ala Xaa Xaa Xaa Pro 
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          Phe Xaa Xaa Xaa Pro 
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          Phe Ala Xaa Xaa Xaa Pro 
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          Phe Lys Xaa Xaa Xaa Pro 
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          Phe Lys Xaa Xaa Xaa Pro 
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          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> D-Cys(S-ac) ]]>
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Ala Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> βAla ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> D-高半胱胺酸 ]]>
          <![CDATA[<400> 72]]>
          Ala Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Gly Xaa Gln Gly 
          1               
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,4-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> D-Cys(S-ac) ]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Gly Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> D-Cys(S-ac)，其中 Gly 連結至序列 GGG]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Gly Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> D-Cys(S-ac) ]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Ala Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> 2,3-二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> D-Cys(S-ac) ]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Gly Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> NMe-D-Cys(S-ac) ]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Gly Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> 5-胺基-3-氧戊酸]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Gly Xaa Xaa 
          1           
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-哌]]>𠯤-2-羧酸
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> D-Cys(S-ac) ]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Gly Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> D-Ala]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> D-Cys(S-ac) ]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Ala Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> D-Cys(S-ac) ]]>
          <![CDATA[<400> 82]]>
          Gly Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> D-高半胱胺酸(S-ac) ]]>
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Gly Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸(NMe)]]>
          <![CDATA[<400> 84]]>
          Gly Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> 6-胺基-4-氧雜己酸]]>
          <![CDATA[<400> 85]]>
          Gly Xaa Xaa 
          1           
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Gly Xaa Gly 
          1           
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> 5-胺基-3-氧戊酸]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Ala Xaa Xaa 
          1           
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-βLys]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Gly Lys Gly 
          1           
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> 6-胺基己酸]]>
          <![CDATA[<400> 89]]>
          Gly Xaa Xaa 
          1           
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> D-Ala]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> 5-胺基-3-氧戊酸]]>
          <![CDATA[<400> 90]]>
          Ala Xaa Xaa 
          1           
          <![CDATA[<210> 91]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          Val Xaa Xaa 
          1           
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          Ala Xaa Xaa 
          1           
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          Phe Xaa Xaa 
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          Phe Xaa Xaa 
          1           
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          Gly Xaa Xaa 
          1           
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          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          Gly Xaa 
          1       
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Gly Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
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          <![CDATA[<223> D-Cys(S-ac) ]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          Val Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 99]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400> 99]]>
          Ala Xaa 
          1       
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> D-Ala]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> 5-胺基戊酸]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Ala Xaa Xaa 
          1           
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> D-Ala]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> γ-胺基丁酸]]>
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          Ala Xaa Xaa 
          1           
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> D-Ala]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          <![CDATA[<223> 6-胺基己酸]]>
          <![CDATA[<400> 102]]>
          Ala Xaa Xaa 
          1           
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          <![CDATA[<400> 103]]>
          Ala Xaa Xaa 
          1           
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          <![CDATA[<400> 104]]>
          Ala Xaa Xaa 
          1           
          <![CDATA[<210> 105]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> 5-甲基胺基-3-氧雜戊酸]]>
          <![CDATA[<400> 105]]>
          Ala Xaa Xaa 
          1           
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> D-Gln]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 106]]>
          Gln Xaa Xaa 
          1           
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 2]]>
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          Xaa Xaa 
          1       
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> D-Cys(S-ac)]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Gly Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-二胺基乙酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> D-Cys(S-ac) ]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          Gly Xaa Cys 
          1           
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> N-α-Fmoc-ε-疊氮基-D-離胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> 5-胺基-3-氧戊酸]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Lys Xaa Xaa 
          1           
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：合成胜肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> D-Lys]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> D-2,3-二胺基丙酸 ]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> 5-胺基-3-氧戊酸]]>
          <![CDATA[<400> 111]]>
          Lys Xaa Xaa 
          1
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
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Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
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Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
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Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
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Figure 12_A0101_SEQ_0031
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Figure 12_A0101_SEQ_0039
Figure 12_A0101_SEQ_0040
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Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 12_A0101_SEQ_0051
Figure 12_A0101_SEQ_0052
Figure 12_A0101_SEQ_0053
Figure 12_A0101_SEQ_0054
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Figure 12_A0101_SEQ_0060
Figure 12_A0101_SEQ_0061
Figure 12_A0101_SEQ_0062
Figure 12_A0101_SEQ_0063
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Figure 12_A0101_SEQ_0077
Figure 110122822-A0101-11-0001-1

Claims (56)

  1. 一種巨環化合物，其包含 E3 泛素連接酶結合模體 (EULBM) 及至少一個胺基酸。
  2. 如請求項 1 之巨環化合物，其中該 EULBM 及三個或更多個胺基酸形成環多肽。
  3. 如請求項 1 之巨環化合物，其中該 EULBM 為 VHL 結合模體。
  4. 如請求項 1 之巨環化合物，其進一步包含標靶蛋白結合模體 (TPBM)，該標靶蛋白結合模體在該巨環化合物中與至少一個胺基酸結合。
  5. 一種化合物，其具有下列式：
    Figure 03_image1618
    (I) 其中 X 1為 EULBM； X 2為 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸； L 2C為 D-α 胺基酸或 D-β 胺基酸或鍵； L 2B為鍵或胺基酸； L 2A為鍵或胺基酸；及 L 1A、L 1B及 L 1C各自獨立地為鍵或胺基酸。
  6. 如請求項 5 之化合物，其中 L 2B為鍵。
  7. 如請求項 5 至 6 中任一項之化合物，其中 L 2A為鍵。
  8. 如請求項 5 至 7 中任一項之化合物，其中 L 1A為鍵。
  9. 如請求項 5 至 8 中任一項之化合物，其中 L 1B為鍵或 L-α 胺基酸。
  10. 如請求項 5 至 9 中任一項之化合物，其中 L 1B為 L-Gln 或 L-Ala。
  11. 如請求項 5 至 10 中任一項之化合物，其中 L 1C為 D-α 胺基酸。
  12. 如請求項 5 至 11 中任一項之化合物，其中 L 1C係選自由以下所組成之群組：D-Cys(S-ac)、Gly、D-hCys(S-ac)、NMe-D-Cys(S-ac)、O1Pen、NMe-O1Pen、GABA、Ava、AEP、Ahx、Ahp、S1Pen、NMe-Ava、2-胺基MePheAc、Nme-Ahx、δMe-Ava、αMe-Ava、βMe-Ava 及 4PipAc。
  13. 如請求項 5 至 12 中任一項之化合物，其中 X 1為 VHL 結合模體，其包含羥基脯胺酸。
  14. 如請求項 5 至 13 中任一項之化合物，其中 X 1具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為 L-α 胺基酸或 L-β 胺基酸，其接附至 L 1C； X 1B為 L-羥基脯胺酸或 L-氟羥基脯胺酸；及 X 1C為 D-α 胺基酸或 D-β 胺基酸，其接附至 L 2C。
  15. 如請求項 14 之化合物，其中 X 1A係選自由以下所組成之群組：L-Tle、L-bMe-Ile、L-Tle-Tria、L-Val、L-Ala、L-Abu、L-Pen、L-Cha、L-Cpa、L-Cba、L-bMe2AllylGly、L-AdaGly 及 L-ThpGly。
  16. 如請求項 14 之化合物，其中 X 1C係選自由以下所組成之群組：D-MTPG、D-BiPhe、D-Ala、Aib、D-Bta、L-Bta、D-bMtpg、L-bMtpg、D-MtPhe、L-BiPhe、L-Tyr(O-Me)、D-bBiPhe、D-bRMeBiPhe、D-bSMeBiPhe、D-Phe(4Br)、D-Phe(4Cl)、D-Phe(4F)、D-Phe(4CN) 及 D-Phe(4I)。
  17. 如請求項 5 至 16 中任一項之化合物，其中 L 2C係選自由以下所組成之群組：Gly、D-Ala、L-Ala、bAla、D-PyrAla、D-Phe、D-BiPhe、D-Val、D-Gln、D-Lys 及 D-Lys(N3)。
  18. 如請求項 5 至 17 中任一項之化合物，其中 X 2為 TPBM，其包含 D-α 胺基酸或 D-δ 胺基酸。
  19. 如請求項 18 之化合物，其中 X 2具有下列式
    Figure 03_image1620
    ，其中 X 2A為至少一個天然或非天然胺基酸，其與 L 1A及 L 2A形成鍵； L 10為鍵、肽連接子或非肽連接子；及 X 3為靶定部分。
  20. 如請求項 19 之化合物，其中 X 2A具有下列式
    Figure 03_image1622
    ，其中 X 2A羰基係接附至 L 1A胺基，且 X 2A胺係接附至 L 2A羰基，且第三接附點係接附至 L 10； L 12及 L 13各自獨立地為鍵或者經取代或未經取代之飽和、未飽和或部分未飽和 C 1-C 10烷基；及 R 12為氫或未經取代之 C 1-C 5烷基。
  21. 如請求項 19 至 20 中任一項之化合物，其中 L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110及 R 112各自獨立地為氫或 C 1-C 6烷基，且 n12 為 0 至 6 的整數。
  22. 如請求項 19 至 20 中任一項之化合物，其中 -X 2A–L 10- 係選自由以下所組成之群組：D-Dap、D-Dap-NMe、D-b2Orn、D-Dab、L-Dap、D-Pip、D-bLys、D-Dap(Peg3)、(D/L)-二胺基乙酸、D-Orn、L-Orn 及 NMe-D-Dap。
  23. 如請求項 19 至 22 中任一項之化合物，其中 X 3為三唑并二吖呯或異㗁唑吖呯。
  24. 如請求項 19 至 23 中任一項之化合物，其中 X 3係選自由以下所組成之群組：噻吩并三唑并二吖呯、苯并三唑并二吖呯、噻吩并異㗁唑并吖呯及苯并異㗁唑并吖呯。
  25. 如請求項 19 至 24 中任一項之化合物，其中 X 3係選自由以下所組成之群組：
    Figure 03_image1624
    Figure 03_image1626
    Figure 03_image1628
    及
    Figure 03_image1630
    。
  26. 如請求項 19 之化合物，其中 L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C係選自由以下所組成之群組：
    Figure 03_image1632
    Figure 03_image1634
    Figure 03_image1636
    Figure 03_image1638
    Figure 03_image1640
    其中 R 52A及 R 52B獨立地選自由以下所組成之群組：氫、C 1-C 4烷基、-CH 2-苯基、-CH 2-聯苯基、-CH 2-吡啶基、-CH 2-CH 2-C(O)-NH 2及 -(CH 2) n15-R 111，其中 n15 為 1 至 4 之整數，且 R 111係選自由 -NH 2、N 3及 -C(O)-NH 2所組成之群組； R 53係選自由以下所組成之群組：氫、–C(O)NH 2、-[CH 2] n16-NH 2– 及 –[C(O)NH-CH 2] n17-C(O)NH 2–，其中 n16 及 n17 各自獨立地為 1 至 3 之整數； R 54為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基； L 10為鍵、肽連接子或非肽連接子；及 X 3為靶定部分。
  27. 如請求項 1 至 26 中任一項之化合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群組：
    Figure 03_image1642
    Figure 03_image1644
    Figure 03_image1646
    Figure 03_image1648
    Figure 03_image1650
    Figure 03_image1652
    Figure 03_image1654
    Figure 03_image1656
    或其醫藥上可接受之鹽。
  28. 如請求項 5 至 17 中任一項之化合物，其中 X 2具有下列式
    Figure 03_image1658
    ，其中 X 2A為至少一個天然或非天然胺基酸，其與 L 1A及 L 2A形成鍵； L 11為鍵或者經取代或未經取代之伸烷基；及 R 11為氫或未經取代之 C 1-5烷基。
  29. 如請求項 28 之化合物，其中 -L 2C-L 2B-L 2A-X 2-L 1A-L 1B-L 1C- 係選自由以下所組成之群組：
    Figure 03_image1660
    ，
    Figure 03_image1662
    Figure 03_image1664
    Figure 03_image1666
    Figure 03_image1668
    或
    Figure 03_image1670
    ，其中 L 1C的羰基基團及 L 2C的胺基基團連接至 X1； R 52A及 R 52B各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫、C 1-C 4烷基、-CH 2-苯基、-CH 2-聯苯基、-CH 2-吡啶基、-CH 2-CH 2-C(O)-NH 2及 ‑(CH 2) n15-R 111，其中 n15 為 1 至 4 之整數，且 R 111為 -NH 2、N 3或 -C(O)-NH 2； R 53為氫、–C(O)NH 2、-[CH 2] n16-NH 2– 或 –[C(O)NH-CH 2] n17-C(O)NH 2–，其中 n16 及 n17 各自獨立地為 1 至 3 之整數； R 54為氫或未經取代之 C 1-C 6烷基； L 11為鍵或者經取代或未經取代之伸烷基；及 R 11為氫、未經取代之 C 1-5烷基或保護基團。
  30. 如請求項 27 至 29 中任一項之化合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群組：
    Figure 03_image1672
    Figure 03_image1674
    Figure 03_image1676
    Figure 03_image1678
    Figure 03_image1680
    Figure 03_image1682
    Figure 03_image1684
    Figure 03_image1686
    Figure 03_image1688
    Figure 03_image1690
    Figure 03_image1692
    及
    Figure 03_image1694
    ，或其醫藥上可接受之鹽。
  31. 一種化合物，其具有下列式：
    Figure 03_image1696
    (I) 其中 X 1為 VHL 結合模體，其具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A係選自由以下所組成之群組：L-Tle、L-bMe-Ile、L-Tle-Tria、L-Val、L-Ala、L-Abu、L-Pen、L-Cha、L-Cpa、L-Cba、L-bMe2AllylGly、L-AdaGly 和 L-ThpGly；X 1B為 L-Hyp 或 F-L-Hyp；及 X 1C係選自由以下所組成之群組：D-MTPG、D-BiPhe、D-Ala、Aib、D-Bta、D-MtPhe、D-bRMeBiPhe、D-bSMeBiPhe、D-Phe(4Br)、D-Phe(4Cl)、D-Phe(4F)、D-Phe(4CN) 及 D-Phe(4I)； L 2C係選自由以下所組成之群組：Gly、D-Ala、bAla、D-PyrAla、D-Phe、D-BiPhe、D-Val、D-Gln、D-Lys 及 D-Lys(N3)； L 2A及 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成單鍵； L 1A及 L 1B在 L 1C與 X 2之間形成單鍵； L 1C係選自由以下所組成之群組：D-Cys(S-ac)、Gly、D-hCys(S-ac)、NMe-D-Cys(S-ac)、O1Pen、NMe-O1Pen、GABA、Ava、AEP、Ahx、Ahp、S1Pen、NMe-Ava、2-胺基MePheAc、Nme-Ahx、αMe-Ava、βMe-Ava、γMe-Ava 及 4PipAc；及 X 2為標靶蛋白結合模體，其具有下列式
    Figure 03_image1698
    ，其中 X 2A–L 10- 係選自由以下所組成之群組：D-Dap、D-Dap-NMe、NMe-D-Dap、D-b2Orn 及 D-Pip，及 X 3係選自由以下所組成之群組：(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二吖呯-6-基)乙酸第三丁酯、(S)-2-(2,3,9-三甲基-4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二吖呯-6-基)乙酸第三丁酯、 N-(1-甲基-6-苯基-4 H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二吖呯-4-基)胺甲酸苄酯、2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二吖呯-4-基]-N-乙基乙醯胺、8-氯-1,4-二甲基-6-苯基-4h-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,3,4]苯并三吖呯、(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-異㗁唑并[5,4-c]噻吩并[2,3-e]吖呯-6-基)乙醯胺、2-[(4 S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4 H-[1,2]㗁唑并[5,4-d][2]苯并吖呯-4-基]乙醯胺、4-乙醯胺基-3-氟-N-((1r,4S)-4-羥基環己基)-5-((S)-1-苯基乙氧基)苯甲醯胺、1-苄基-N5-環丙基-N3-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3,5-二甲醯胺及 1-苄基-N3,N5-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3,5-二甲醯胺。
  32. 一種化合物，其具有下列式：
    Figure 03_image1700
    (I)， 其中 X 1為 VHL 結合模體，其具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為 –NH-CH(R 1A)-C(O)– 或
    Figure 03_image1702
    ， 其中 X 1A胺係接附至 L 1C且 X 1A羰基係接附至 X 1B胺，及 R 1A為氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 8烯基、C 1-C 6環烷基或 C 1-C 6硫醇基， X 1B為
    Figure 03_image1704
    ，其中 X 1B氮係接附至 X 1A羰基，且 X 1B羰基係接附至 X 1C胺，且 R 2及 R 50各自獨立地為氫、羥基或鹵素；及 X 1C為
    Figure 03_image1706
    ，其中 X 1C胺係接附至 X 1B羰基，且 X 1C羰基係接附至 L 2C胺； R 3A為氫、C 1-C 4烷基或
    Figure 03_image1708
    ，其中 L 3為鍵或亞甲基， A 1為 C 5-C 6芳基、5 員至 6 員雜芳基或 5 員至 6 員雜環烷基， R 9係由以下所組成之群組：氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、鹵素、C 5-C 6芳基、5 員至 6 員雜芳基及 5 員至 6 員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基及雜環烷基係視情況經一個或多個取代基取代，該等取代基選自未經取代之 C 1-C 4烷基及鹵素；及 n18 為 0 或 1； L 2C係選自由以下所組成之群組：
    Figure 03_image1710
    其中 L 2C羰基係接附至 L 2B胺，且 L 2C胺係接附至 X 1C羰基； L 2A及 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成單鍵； L 1A及 L 1B在 L 1C與 X 2之間形成單鍵； L 1C係選自由以下所組成之群組： 鍵、
    Figure 03_image1712
    Figure 03_image1714
    Figure 03_image1716
    及
    Figure 03_image1718
    ，其中 L 1C胺係接附至 L 1B羰基，且 L 1C羰基係接附至 X 1A胺；及 X 2為標靶蛋白結合模體，其具有下列式
    Figure 03_image1720
    ，其中 X 2A具有式
    Figure 03_image1722
    ，其中 X 2A羰基係接附至 L 1A胺，X 2A胺係接附至 L 2A羰基，且第三接附點係接附至 L 10，且其中 L 12及 L 13各自獨立地為鍵或者經取代或未經取代之飽和、未飽和或部分未飽和 C 1-C 10烷基；及 R 12為氫或未經取代之 C 1-C 5烷基，或 R 12係視情況與 L 10相接以形成未經取代之雜環烷基；及 X 3具有下列式
    Figure 03_image1724
    ，其中 環 A 及環 B 各自獨立地選自由三唑并環、異㗁唑并環、噻吩并環、苯并環、呋喃環、硒吩環及吡啶環所組成之群組； 各 R 113獨立地為氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、-O-R 113A或 –CF 3，其中 R 113A為未經取代之 C 1-C 4烷基；且 n21 為 1、2 或 3； 各 R 107獨立地為氫、鹵素、或 C 1-C 4烷基，視情況經鹵素或羥基取代；且 n20 為 1、2 或 3；及 各 R 108獨立地為鹵素或視情況經鹵素取代之苯基、未經取代之 C 1-C 4烷基、未經取代之 C 1-C 4烷氧基、氰基、—NR 109—(CH 2) v5—R 110或 —NR 109—C(O)-(CH 2) v5—R 110；且 n19 為 1 或 2.33。
  33. 如請求項 5 之化合物，其具有下列式：
    Figure 03_image1726
    (I)， 其中 X 1為 VHL 結合模體，其具有式 –X 1A-X 1B-X 1C–，其中 X 1A為
    Figure 03_image1728
    (IIA) 或
    Figure 03_image1730
    (IIB) 其中 X 1A胺係接附至 L 1C且 X 1A羰基係接附至 X 1B； L 13A為 L 13A1-L 13A2-L 13A3； L 13B為 L 13B1-L 13B2-L 13B3； L 13A1、L 13A2、L 13A3、L 13B1、L 13B2、L 13B3獨立地選自由以下所組成之群組：鍵、‑NH‑、‑S‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、 ‑OC(O)‑、‑NHC(O)‑、‑C(O)NH‑、‑NHC(O)NH‑、 ‑NHC(NH)NH‑、‑C(S)‑、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸雜烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、及經取代或未經取代之伸雜芳基； R 15係選自氫、鹵素、‑CN、–C(O)NR 15AR 15B、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、及經取代或未經取代之雜芳基，其中 R 15A和 R 15B獨立地選自氫及經取代或未經取代之烷基； R 16為 H 或烷基，其連接至 L 13A以形成 5 員或 6 員環，X 1B為
    Figure 03_image1732
    ，其中 X 1B氮係接附至 X 1A羰基，且 X 1B羰基係接附至 X 1C胺，且 R 2及 R 50各自獨立地為氫、羥基或鹵素；及 X 1C為
    Figure 03_image1734
    ，其中 X 1C胺係接附至 X 1B羰基，且 X 1C羰基係接附至 L 2C胺； R 3A為氫、C 1-C 4烷基或
    Figure 03_image1736
    ，其中 L 3為鍵或亞甲基， A 1為 C 5-C 6芳基、5 員至 6 員雜芳基或 5 員至 6 員雜環烷基， R 9係選自由以下所組成之群組：氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、鹵素、C 5-C 6芳基、5 員至 6 員雜芳基及 5 至 6 員雜環烷基，其中該芳基、雜芳基及雜環烷基係視情況經一個或多個取代基取代，該等取代基選自未經取代之 C 1-C 4烷基及鹵素；及 n18 為 0 或 1； L 2C係選自由以下所組成之群組：
    Figure 03_image1738
    其中 L 2C羰基係接附至 X 2A胺，且 L 2C胺係接附至 X 1C羰基； L 2A及 L 2B在 L 2C與 X 2之間形成單鍵； L 1A及 L 1B在 L 1C與 X 2之間形成單鍵； L 1C係選自由以下所組成之群組：
    Figure 03_image1740
    Figure 03_image1742
    Figure 03_image1744
    及
    Figure 03_image1746
    ； X 2為標靶蛋白結合模體，其具有下列式
    Figure 03_image1748
    ，其中 X 2A具有式
    Figure 03_image1750
    ，其中 X 2A羰基係接附至 L 1C胺，X 2A胺係接附至 L 2C羰基，且第三接附點係接附至 L 10，且其中 L 10為 –(CH(R 112)) n12–N(R 110)–，其中 R 110及 R 112各自獨立地為氫或 C 1-C 6烷基，且 n12 為 0 至 6 之整數； L 12及 L 13各自獨立地為鍵或者經取代或未經取代之飽和、未飽和或部分未飽和 C 1-C 10烷基；及 R 12為氫或未經取代之 C 1-C 5烷基，或 R 12係視情況與 L 10相接以形成未經取代之雜環烷基；及 X 3具有下列式
    Figure 03_image1752
    ，其中 L 15為鍵、-(CH 2) n11C(O)-、-(CH 2) n11NH-，其中 n11 為 0、1、2 或 3； 環 A 及環 B 各自獨立地選自由三唑并環、異㗁唑并環、噻吩并環、苯并環、呋喃環、硒吩環及吡啶環所組成之群組； 各 R 113獨立地為氫、未經取代之 C 1-C 4烷基、-O-R 113A或 –CF 3，其中 R 113A為未經取代之 C 1-C 4烷基；且 n21 為 1、2 或 3； 各 R 107獨立地為氫、鹵素、或 C 1-C 4烷基，其視情況經鹵素或羥基取代；且 n20 為 1、2 或 3；及 各 R 108獨立地為鹵素或視情況經鹵素取代之苯基、未經取代之 C 1-C 4烷基、未經取代之 C 1-C 4烷氧基、氰基、—NR 109—(CH 2) v5—R 110或 —NR 109—C(O)-(CH 2) v5—R 110；且 n19 為 1 或 2。
  34. 如請求項 33 之化合物，其中 X 1A為：
    Figure 03_image1754
    (IIA)。
  35. 如請求項 33 或 34 之化合物，其中 N-R 16-L 13A- 為
    Figure 03_image1756
    。
  36. 如請求項 33 或 34 之化合物，其中 N-R 16-L 13A- 為：
    Figure 03_image1758
    。
  37. 如請求項 33 或 34 之化合物，其中 N-R 16-L 13A- 為：
    Figure 03_image1760
    。
  38. 如請求項 33 之化合物，其中 L 13A為鍵、未經取代之 C 1-C 8伸烷基、鄰-雙-乙基苯或未經取代之 2 員至 8 員伸雜烷基；L 13B為鍵、經取代或未經取代之 C 1-C 8伸烷基、未經取代之伸芳基或未經取代之伸雜芳基；且 R 1A及 R 1B各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6環烷基或 C 1-C 6硫醇基。
  39. 如請求項 33 或 34 之化合物，其中 X 1A為 L-Tle-Tria、NMe-L-Tle-Tria 或 L-Tle-Tria-CyP。
  40. 如請求項  33 之化合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群組：
    Figure 03_image1762
    Figure 03_image1764
    202
    Figure 03_image1766
    203                                  204
    Figure 03_image1768
    205                            206
    Figure 03_image1770
    207                            208                 。
  41. 一種包含環肽之化合物，該環肽包含選自由 SEQ ID NO: 1-68 所組成之群組之序列，其中該序列中第一個胺基酸的胺端與該序列中最後一個胺基酸的羧基端共價鍵接。
  42. 一種包含環寡肽之化合物，該環寡肽具有經整合至環多肽之 EULBM，其中該環寡肽包含選自由 SEQ ID NO: 69-111 所組成之群組之胺基酸序列。
  43. 如請求項 42 之化合物，其中該胺基酸序列的第一個胺基酸係接附至該 EULBM 的第一接附點，且該胺基酸序列的最後一個胺基酸係接附至該 EULBM 的第二接附點。
  44. 如請求項 43 之化合物，其中該 EULBM 的該第一接附點及該第二接附點是相同接附點。
  45. 一種複合體，其包含 VHL 蛋白和標靶蛋白，該標靶蛋白與如請求項 4、18 至 27、31 及 32 至 38 之化合物或其醫藥上可接受之鹽非共價結合，其中該 VHL 蛋白與 EULBM 結合，且該標靶蛋白是與標靶蛋白結合模體結合。
  46. 如請求項 45 之複合體，其中該標靶蛋白為 BRD4 蛋白，且該標靶蛋白結合模體為 BRD4 結合模體。
  47. 一種如請求項 4、18 至 27、31 及 32 至 38 中任一項之化合物，其用於治療癌症。
  48. 一種如請求項 4、18 至 27、31 及 32 至 38 中任一項之化合物，其用於治療纖維化病況。
  49. 一種如請求項 4、18 至 27、31 及 32 至 38 中任一項之化合物用於治療癌症之用途。
  50. 一種如請求項 4、18 至 27、31 及 32 至 38 中任一項之化合物用於治療纖維化病況之用途。
  51. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 4、18 至 27、31 及 32 至 38 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑。
  52. 如請求項 51 之醫藥組成物，其用於治療癌症。
  53. 如請求項 51 之醫藥組成物，其用於治療纖維化病況。
  54. 一種治療癌症之方法，其包含將治療有效量之如請求項 4、18 至 27、31 及 32 至 38 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽投予有此需要之個體。
  55. 一種治療纖維化病況之方法，其包含將治療有效量之如請求項 4、18 至 27、31 及 32 至 38 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽投予有此需要之個體。
  56. 如本文中所述之本發明。
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