CN116617420A - 靶向成纤维细胞活化蛋白α的化合物、药物组合物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示多种靶向成纤维细胞活化蛋白‑α的化合物、药物组合物及其在成像及治疗多个FAP‑α相关疾病及病症中的用途。

Description

靶向成纤维细胞活化蛋白α的化合物、药物组合物及用途
本申请为申请号201880083520.X(PCT申请号为PCT/US2018/057086)、申请日2018年10月23日、发明名称“靶向成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)的成像剂及放射治疗剂”的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年10月23日提交的美国临时申请第62/575,607号的优先权，其全部内容通过引用合并于此。
联邦政府赞助的研究或开发
本发明是在国立卫生研究院的国家癌症研究授予的NIH CA197470的政府支持下完成，政府对本发明享有一定的权利。
背景技术
已在>90％的上皮癌(包括：恶性乳腺癌、结肠直肠癌、皮肤癌、前列腺癌及胰腺癌)周围的所述基质中的多个成纤维细胞的表面检测到成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)表达。(Garin-Chesa等人，1990；Rettig等人，1993；Tuxhorn等人，2002；Scanlan等人，1994)。成纤维细胞活化蛋白-α是癌症相关的成纤维细胞(CAF)的特征性标志物，在促进血管生成、增殖、侵袭及抑制肿瘤细胞死亡中起着至关重要的作用。(Allinen等人，2004；Franco等人，2010)。在多个健康的成人组织中，成纤维细胞活化蛋白-α表达仅限于组织重塑或伤口愈合的多个区域。(Scanlan等人，1994；Yu等人，2010；Bae等人，2008；Kraman等人，2010)。另外，在胚胎发生期间、在慢性发炎、关节炎及纤维化的多个区域，以及在软组织及骨肉瘤中观察到多个成纤维细胞活化蛋白-α阳性细胞。(Scanlan等人，1994；Yu等人，2010)。所述多个特性使成纤维细胞活化蛋白-α成为癌症及炎症疾病的一潜在的成像及放射治疗靶标。
由于成纤维细胞活化蛋白-α在肿瘤基质中表达，因此已针对多个抗成纤维细胞活化蛋白抗体进行了放射免疫靶向恶性肿瘤的研究，包括：鼠类F19、西布妥珠单抗(F19抗体的一人源化版本)、ESC11、ESC14等。(Welt等人，1994；Scott等人，2003；Fischer等人，2012)。多个抗体还证明了对例如类风湿关节炎的炎症进行成像的可行性。(Laverman等人，2015年)。然而，使用多个抗体作为多个分子显像剂会受到药代动力学的多个限制，包括：血液缓慢及非目标组织清除(通常2至5天或更长时间)以及非特异性器官吸收。多个低分子量(LMW)剂在给药后的临床方便时间内显示出多个更快的药代动力学及一更高的特异性信号。它们还可以更轻松地以放射性标记的形式合成，并且可能为获得监管批准提供一更短的途径。(Coenen等人，2010；Coenen等人，2012；Reilly等人，2015)。然而，迄今为止还没有报道过关于LMW配体对于成纤维细胞活化蛋白-α核成像具有多个理想性质。
发明内容
在一些方面，当前揭露的主题提供了一种如化学式(I)的化合物：
B-L-A (I)
其中：A为成纤维细胞活化蛋白-α的一靶向部分；B为适用于光学成像、正电子发射断层扫描成像、单光子发射计算机断层扫描成像或放射治疗的任何光学或放射性标记的官能团；及L为双官能化的一连接子，适于与B及A形成一化学键。
在多个特定的方面，A为具有以下结构的成纤维细胞活化蛋白-α的一靶向部分：
其中每个y独立地选自于由0、1及2所组成的群组的一整数；R1x、R2x及R3x'各自独立地选自于H、OH、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基所组成的群组；R3x选自于由H、-CN、-B(OH)2、-C(O)烷基、-C(O)芳基-、-C＝C-C(O)芳基、-C＝CS(O)2芳基、-CO2H、-SO3H、-SO2NH2、-PO3H2及5-四唑基所组成的群组；R4x为H；R5x、R6x及R7x各自独立地选自于由H、-OH、氧代、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR8xR9x、-OR12x、-Het2及-Ar2所组成的群组；每个C1-6烷基可选择性地被1至3个选自于-OH及卤素的取代基取代；R8x、R9x及R12x各自独立地选自于H、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-Ar3所组成的群组；R10x、R11x、R13x及R14x各自独立地选自于H、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基所组成的群组；Ar1、Ar2及Ar3各自独立地为一个5元或6元芳族单环，所述5元或6元芳族单环可选择性地包括1或2个选自于O、N及S的杂原子；Ar1、Ar2及Ar3中的每一个可选择性地及独立地被1至3个选自于-NR10xR11x、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基的取代基取代；Het2为一个5元或6元芳族单环，所述5元或6元芳族单环可选择性地包括1或2个选自于O、N及S的杂原子；Het2可选择性地被1至3个选自于-NR13xR14x、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基的取代基取代；v为0、1、2或3；及
代表一个5元至10元含N的芳族或非芳族单环或双环杂环，所述杂环可选择性地进一步包含1、2或3个选自于O、N及S的杂原子；其中表示所述成纤维细胞活化蛋白-α结合配体与所述连接子L或所述报告子部分B的一连接点，其中所述连接点可通过含有所述5元至10元含N的芳族或非芳族单环或双环杂环的所述多个碳原子中的任一个；以及所述结构的多个立体异构体及多个药学上可接受的盐。
在多个更特定的方面，A为具有以下结构的成纤维细胞活化蛋白-α的一靶向部分：
其中表示所述成纤维细胞活化蛋白-α结合配体与所述连接子L或所述报告子部分B的一连接点，其中所述连接点可通过所述成纤维细胞活化蛋白-α结合配体的所述喹啉环的第5、6、7或8个碳原子中的任何一个；以及所述结构的多个立体异构体及多个药学上可接受的盐。
在多个更加特定的方面，A选自于由
及/>所组成的群组。
在其它方面，当前揭露的主题提供了一种包括如化学式(I)的一化合物的一药物组合物。
在一些方面，当前揭露的主题提供了一种使与成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)有关的一疾病或病症成像的方法，所述方法包括：向一对象以如化学式(I)的一化合物进行给药，其中如化学式(I)的所述化合物包括适用于光学成像、正电子发射断层扫描成像或单光子发射计算机断层扫描成像的一光学或放射性标记的官能团；以及获取一图像。
在其它方面，一种抑制成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)的方法，所述方法包括：向一有需要的对象以一有效量的如化学式(I)的一化合物进行给药。
在其它方面，当前揭露的主题提供了一种治疗一成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)相关的疾病或病症的方法，其特征在于：所述方法包括：向一需要治疗的对象以一有效量的如化学式(I)的一化合物进行给药，其中如化学式(I)所述的化合物包括适用于放射治疗的一放射标记的官能团。
在某些方面，所述与成纤维细胞活化蛋白-α有关的疾病或病症选自于由一增生性疾病，包括但不限于：乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、骨骼及结缔组织肉瘤、肾细胞癌、巨细胞癌、鳞状细胞癌及腺癌；以组织重塑及/或慢性炎症为特征的多个疾病；涉及内分泌功能障碍的多个病症；及血液凝固障碍所组成的群组。
以上已经陈述了本揭露的主题的某些方面，所述多个方面全部或部分地由本揭露的主题解决，当结合如以下在此最佳描述的多个示例及多个附图进行描述时，其他方面将变得显而易见。
附图说明
专利或申请文件包含至少一彩色附图，将根据专利局的要求提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本及提交必要的费用。
因此，已经以一般术语描述了本揭露的主题，现在将参考附图，所述多个附图不一定按比例绘制，以及其中：
图1A、图1B及图1C示出了多个代表性以成纤维细胞活化蛋白(FAP)为目标的试剂XY-FAP-01及[111In]-XY-FAP-02的合成途径及多个结构。图1A示出了所述配体前体叔丁基(S)-(3-((4-((2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)氨基甲酸酯的多步合成。每个步骤后，将所述反应混合物加载到一个25g的C18管柱中，并以乙腈(MeCN)/水/三氟乙酸(TFA)梯度纯化。多个中间产物的识别是通过氢核磁共振(1H NMR)确认。图1B示出了光学成像剂XY-FAP-01的完整结构，XY-FAP-01是在所述前体与IRDye800CW-NHS之间进行一步反应制得的。用高效液相色谱法(HPLC)纯化后，以85％的产率获得主要产物。图1C示出了所述单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像剂[111In]-XY-FAP-02的完整结构。首先，通过所述前驱体及DOTA-GA(t-Bu)4-NHS之间的一步反应，以DOTA对所述前驱体进行功能化。通过高效液相色谱法纯化未标记的产物以产生XY-FAP-02。随后用111In及HPLC纯化进行放射性标记，得到所述放射性标记的产物[111In]-XY-FAP-02；
图2示出了XY-FAP-01对人类重组成纤维细胞活化蛋白的抑制活性，使用一荧光的成纤维细胞活化蛋白测定试剂盒测定XY-FAP-01的抑制活性。XY-FAP-01以一浓度依赖性方式抑制人类重组成纤维细胞活化蛋白在一天然底物上的酶活性，建立XY-FAP-01活性的多个半对数抑制曲线，并且所述测得的XY-FAP-01的Ki值为1.26纳摩尔浓度(nM)。
图3A、图3B、图3C示出了对XY-FAP-01及[111In]-XY-FAP-02的在体外的结合能力及特异性的评估。图3A示出了XY-FAP-01在各种细胞株中的浓度依赖性吸收。以LI-COR珍珠脉冲成像仪对与各种浓度(范围：50纳摩尔浓度至0.78纳摩尔浓度)的XY-FAP-01温育的细胞进行成像，以评估各种成纤维细胞活化蛋白阳性及成纤维细胞活化蛋白阴性细胞株中试剂的摄取(左)，生成了多个成纤维细胞活化蛋白阳性细胞株(NCIH2228、U87及SKMEL24)及多个成纤维细胞活化蛋白阴性细胞株(PC3、NCIH226及HCT116)的XY-FAP-01摄取的多个剂量响应曲线(右)。图3B示出了在多个成纤维细胞活化蛋白阳性细胞株中对XY-FAP-01摄取的抑制。以25纳摩尔浓度的XY-FAP-01温育的多个细胞与各种浓度的二肽酶IV(DPPIV)及成纤维细胞活化蛋白抑制剂塔拉博他(Talabostat)或仅有二肽酶IV抑制剂西格列汀(Sitagliptin)温育。测量了XY-FAP-01的摄取，并生成了塔拉博他及西他列汀的多个半对数抑制剂反应曲线。图3C示出了在成纤维细胞活化蛋白阳性的U87及成纤维细胞活化蛋白阴性的PC3细胞株中[111In]-XY-FAP-02的摄取。将多个细胞与1微居里(μCi)[111In]-XY-FAP-02温育，并以冷的磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤，测量所述多个细胞沉淀的放射性，并将述多个细胞沉淀标准化为温育剂量；
图4示出了[111In]-XY-FAP-01在多个荷瘤小鼠中的所述离体组织的生物分布的一表格。注射10微居里的[111In]-XY-FAP-01后5分钟(min)、0.5小时(h)、2小时、6小时及12小时处死带有U87及PC3肿瘤异种移植物的非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷小鼠(NOD/SKID)小鼠，并收集多个组织进行生物分布分析。额外地，在注射后6小时处死以未标记XY-FAP-02及10微居里的[111In]-XY-FAP-01共注射的多个小鼠，以研究阻断对放射性标记化合物摄取的影响。数据以平均值±标准偏差表示。a学生t检验比较了PC3肿瘤及U87肿瘤的平均每克注射剂量的百分比(％ID/g)，证明两组在注射后5分钟、0.5小时、2小时及6小时之间存在显着差异(p<0.0001)。在6小时的阻断研究中，两组之间没有显着差异。b学生的t检验比较了PC3肿瘤与U87肿瘤的平均％ID/g，表明注射后12小时的两组之间存在显着差异(p＝0.0006)。c学生的t检验比较了PC3肿瘤及U87肿瘤在注射后6小时的％ID/g，表明在所述阻断研究中6小时的％ID/g肿瘤与正常6小时的生物分布结果之间存在显着差异(p<0.0001)；
参照图5A及图5B示出了[111In]-XY-FAP-02的离体生物分布的时间-活性关系，图5A示出了U87肿瘤、PC3肿瘤及血液中[111In]-XY-FAP-02活性的多个组织时间活性曲线(TAC)，图5B显示U87肿瘤及PC3肿瘤、血液及肌肉(mm)之间的％ID/g的比率与时间的关系；
图6示出了在多个荷瘤小鼠中的XY-FAP-01的连续的近红外荧光(NIRF)成像，向带有成纤维细胞活化蛋白阳性U87(黄色圆圈)及成纤维细胞活化蛋白阴性PC3(红色圆圈)的肿瘤异种移植物的非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷小鼠经尾巴静脉注射10毫摩尔浓度的XY-FAP-01，然后在LI-COR珍珠脉冲成像仪上进行连续的近红外荧光成像，示出了注射后0.5小时、1小时、2.5小时及4小时的多个代表性图像；
图7示出了在多个上侧腹部中带有U87及PC3肿瘤异种移植物的非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷的雌性小鼠中注射[111In]-XY-FAP-02的30分钟、2小时、6小时及24小时后的多个单光子发射断层扫描/X射线断层扫描组合成像仪(SPECT-CT)图像；及
图8示出了在向在上侧腹带有U87及PC3肿瘤异种移植物的非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷的雌性小鼠注射后30分钟、2小时、6小时及24小时后的[111In]-XY-FAP-02的多个三维的单光子发射断层扫描/X射线断层扫描组合成像仪的图像。
具体实施方式
现在将参考附图在下文中更全面地描述本揭露的主题，所述多个附图中显示当前揭露的主题的一些但不是全部的实施例。在本说明书中相同的数字表示相同的元素。当前揭露的主题可以以许多不同的形式实施，并且不应被解释为限于本说明书记载的实施方案；反而，提供这些实施方案，使得本揭露将满足适用的法律要求。实际上，具有前述描述和相关附图中呈现的教导的益处的本揭露主题所属领域的技术人员将想到本说明书所记载的本揭露主题的许多修改和其他实施方案。因此，应当理解，本揭露主题不限于公开的特定实施例，并且修改和其他实施例旨在包括于所附权利要求的范围内。
I.靶向成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)的显像剂及放射治疗剂
成纤维细胞活化蛋白-α是脯氨酰寡肽酶家族的一第II型跨膜丝氨酸蛋白酶，其特征在于其裂解所述Pro-AA肽键的能力(其中AA代表任何氨基酸)。已表明它通过所述酶活性修饰多个生物活性信号肽而在癌症中起作用(Kelly等人，2005；Edosada等人，2006)。已在超过90％的所述多个上皮癌周围的所述基质中的多个成纤维细胞的表面检测到成纤维细胞活化蛋白-α的表达，包括但不限于：恶性乳腺癌、结肠直肠癌、皮肤癌、前列腺癌、胰腺癌等以及炎症，包括但不限于：关节炎、纤维化等，而在多个健康组织中几乎没有表达。因此，专门针对成纤维细胞活化蛋白-α的成像及放射治疗剂具有临床重要性。
成纤维细胞活化蛋白-α以一同型二聚体的形式存在，以执行其酶促功能。已经报道了多个选择性靶向成纤维细胞活化蛋白-α的抑制剂(Lo等人，2009；Tsai等人，2010；Ryabtsova等人，2012；Poplawski等人，2013；Jansen等人，2013；Jansen等人，2014)。当前揭露的主题部分提供了可以以一光学染料、一放射性金属螯合配合物及其他放射性标记的辅基修饰的一靶向成纤维细胞活化蛋白-α选择性靶向部分，从而为靶向靶向成纤维细胞活化蛋白-α的成像及放射治疗提供一平台。
包括正电子发射断层扫描(PET)在内的放射性核素分子成像是最成熟的分子成像技术，并且没有组织穿透的多个限制。由于放射性核素分子成像具有高灵敏度及可定量性的优势，因此在临床及临床前研究中发挥着一重要作用(Youn等人，2012；Chen等人，2014)。许多放射性核素(主要是β-及α发射体)已被研究用于靶向放射免疫治疗，包括多个放射性卤素及多个放射性金属(多个代表性的治疗性放射性核素，请参见表1)。
靶向成纤维细胞活化蛋白-α的高效且特异的结合部分使其能够用于核显像及放射治疗，本揭露的主题提供了首个基于成纤维细胞活化蛋白-β的所述双重靶向部分的核成像剂及放射治疗剂的合成。
因此，在一些实施例中，本揭露的主题提供了成纤维细胞活化蛋白-α的有效的及选择性的多个低分子量(LMW)配体，即成纤维细胞活化蛋白-α选择性抑制剂，其与一靶向部分缀合，所述靶向部分对于以多个光学染料及放射性标记组进行修饰是可行的，包括：多个金属螯合剂及多个金属络合物，可实现体内光学成像、核成像(光学、正电子发射断层扫描及单光子发射计算机断层扫描(SPECT))以及靶向成纤维细胞活化蛋白-α的放射治疗。重要的是，当前揭露的多个化合物可以被修饰，例如：与多个标记基团缀合而不会显着丧失其效力。当前公开的方法允许以多个光学染料及PET或SPECT同位素方便地标记所述成纤维细胞活化蛋白-α配体，包括但不限于：68Ga、64Cu、18F、86Y、90Y、89Zr、111In、99mTc、125I、124I，用于多个成纤维细胞活化蛋白-α相关成像应用。此外，目前公开的方法允许用放射性同位素对成纤维细胞活化蛋白-α配体进行放射性标记，包括但不限于：90Y、177Lu、125I、131I、211At、111In、153Sm、186Re、188Re、67Cu、212Pb、225Ac、213Bi、212Bi、212Pb及67Ga，用于成纤维细胞活化蛋白-α相关的放射治疗。
在一特定的实施例中，合成了与IRDye-800CW(XY-FAP-01)缀合的一光学剂，并在一成纤维细胞活化蛋白-α阳性(FAP-α+)的U87细胞株中及在体外的成纤维细胞活化蛋白-α阳性(FAP-α+)的U87肿瘤上示出了选择性摄取，并且清楚地检测到所述肿瘤。在另一特定的实施例中，成功地以一金属螯合剂从其前体以高收率及纯度获得了一111In标记的配体(XY-FAP-02-[111In])。在体内的研究显示，在携带成纤维细胞活化蛋白-α阳性的多个U87肿瘤的小鼠中肿瘤放射性示踪剂的吸收明显，而在非特异性器官的吸收则最小，这允许表达多个成纤维细胞活化蛋白-α的肿瘤具有特异性成像。当前揭露的成纤维细胞活化蛋白-α靶向部分可适于与本领域已知的用于靶向成纤维细胞活化蛋白-α的成像及多个治疗应用的多个光学染料及多个放射性同位素一起使用。
更特别地，在一些实施例中，当前揭露的主题提供了一种化学式(I)的基本结构的化合物：
B-L-A (I)
A为成纤维细胞活化蛋白-α的一靶向部分；B为适用于光学成像、正电子发射断层扫描成像(PET)、单光子发射计算机断层扫描成像(SPECT)或放射治疗的任何光学或放射性标记的官能团；及L为双官能化的一连接子，适于与B及A形成一化学键。
成纤维细胞活化蛋白-α的代表性靶向部分公开在Jansen等人于2014年12月4日公布的美国专利申请公开号US2014/0357650关于新型成纤维细胞活化蛋白的多个抑制剂；Jansen等人于2016年5月24日获得授权的美国专利第9,346,814号关于多个新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂；以及Jansen等人于2013年7月25日公布的国际PCT专利公布号WO 2013/107820关于新型FAP抑制剂，其全部内容通过引用合并于此。
更特别地，Jansen等人的美国专利第9,346,814号公开了一种适用于本发明的主题的化学式(X)的多个成纤维细胞活化蛋白-α抑制剂或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、盐、水合物或溶剂合物：
其中：
R1x及R2x各自独立地选自于由H、OH、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基所组成的群组；
R3x选自于由H、-CN、-B(OH)2、-C(O)烷基、-C(O)芳基-、-C＝C-C(O)芳基、-C＝CS(O)2芳基、-CO2H、-SO3H、-SO2NH2、-PO3H2及5-四唑基所组成的群组；
R4x为H；
R5x、R6x及R7x各自独立地选自于由H、-OH、氧代、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR8xR9x、-OR12x、-Het2及-Ar2所组成的群组；每个C1-6烷基可选择性地被1至3个选自于-OH及卤素的取代基取代；
R8x、R9x及R12x各自独立地选自于H、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-Ar3所组成的群组；
R10x、R11x、R13x及R14x各自独立地选自于H、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基所组成的群组；Ar1、Ar2及Ar3各自独立地为一个5元或6元芳族单环，所述5元或6元芳族单环可选择性地包括1或2个选自于O、N及S的杂原子；Ar1、Ar2及Ar3中的每一个可选择性地及独立地被1至3个选自于-NR10xR11x、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het2为一个5元或6元芳族单环，所述5元或6元芳族单环可选择性地包括1或2个选自于O、N及S的杂原子；Het2可选择性地被1至3个选自于-NR13xR14x、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基的取代基取代；
v为0、1、2或3；及
代表一个5元至10元含N的芳族或非芳族单环或双环杂环，所述杂环可选择性地进一步包含1、2或3个选自于O、N及S的杂原子。
在多个特定的实施例中，选自于由
及所组成的群组；
其中*表示所述5元至10元含氮芳族或非芳族单环或双环杂环与-(CH2)v-的所述连接点。
因此，在一些实施例中，A是具有以下结构的FAP-α靶向部分：
其中每个y独立地选自于由0、1及2所组成的群组的一整数；
R1x、R2x及R3x'各自独立地选自于H、OH、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基所组成的群组；
R3x选自于由H、-CN、-B(OH)2、-C(O)烷基、-C(O)芳基-、-C＝C-C(O)芳基、-C＝CS(O)2芳基、-CO2H、-SO3H、-SO2NH2、-PO3H2及5-四唑基所组成的群组；
R4x为H；
R5x、R6x及R7x各自独立地选自于由H、-OH、氧代、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR8xR9x、-OR12x、-Het2及-Ar2所组成的群组；每个C1-6烷基可选择性地被1至3个选自于-OH及卤素的取代基取代；
R8x、R9x及R12x各自独立地选自于H、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-Ar3所组成的群组；
R10x、R11x、R13x及R14x各自独立地选自于H、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基所组成的群组；Ar1、Ar2及Ar3各自独立地为一个5元或6元芳族单环，所述5元或6元芳族单环可选择性地包括1或2个选自于O、N及S的杂原子；Ar1、Ar2及Ar3中的每一个可选择性地及独立地被1至3个选自于-NR10xR11x、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het2为一个5元或6元芳族单环，所述5元或6元芳族单环可选择性地包括1或2个选自于O、N及S的杂原子；Het2可选择性地被1至3个选自于-NR13xR14x、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基的取代基取代；
v为0、1、2或3；及
代表一个5元至10元含N的芳族或非芳族单环或双环杂环，所述杂环可选择性地进一步包含1、2或3个选自于O、N及S的杂原子；
其中表示所述成纤维细胞活化蛋白-α结合配体与例如L的一连接子L或例如适合于光学成像、正电子发射断层扫描成像、单光子发射计算机断层扫描成像或放射治疗的一光学或放射性标记的官能团的一报告子部分B的一连接点，其中所述点连接可以通过其5至10元含N的芳族或非芳族单环或双环杂环的任何碳原子进行；以及所述结构的多个立体异构体及多个药学上可接受的盐。
在多个特定的实施例中，选自于由
及
在一些实施例中，A为具有以下结构的成纤维细胞活化蛋白-α的一靶向部分：
其中y；R1x、R2x、R3x′如上面所定义；表示所述成纤维细胞活化蛋白-α结合配体与例如L的一连接子L或例如适合于光学成像、正电子发射断层扫描成像、单光子发射计算机断层扫描成像或放射治疗的一光学或放射性标记的官能团的一报告子部分B的一连接点，其中所述连接点可通过所述成纤维细胞活化蛋白-α结合配体的所述喹啉环的第5、6、7或8个碳原子中的任何一个；以及。/>
在特定的实施例中，A选自于由
及/>
所组成的群组。
在更具体的实施例中，A选自于由
及/>及其立体异构体所组成的群组。
在更特定的实施例中，A选自于由
及/>所组成的群组。
在一些实施例中，L及B的组合可以表示为：
其中p1、p2、p3及p4可以是任何顺序；t为选自于由1、2、3、4、5、6、7及8所组成的群组中的一整数；p1、p3及p4各自独立地为0或1；p2为选自于由0、1、2及3所组成的群组中的一整数，并且当p2为2或3时，则每个R1为相同或不同的；m1及m2各自独立地选自于0、1、2、3、4、5及6所组成的群组中的一整数；W1选自于由一键结、-S-、-C(＝O)-NR-及-NR-C(＝O)-所组成的群组；W2选自于由一键结、-S-、-CH2-C(＝O)-NR-、-C(O)-、-NRC(O)-、-NR′C(O)NR-、-NRC(S)NR’2-、-NRC(O)O-、-OC(O)NR-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NR-C(O)-、-C(O)O-、-(O-CH2-CH2)q-及-(CH2-CH2-O)q所组成的群组，其中q选自于1、2、3、4、5、6、7及8所组成的群组；每个R或R’独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基及-OR4、其中R4选自于由H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基及取代的杂环烷基所组成的群组，其中q如上面所定义；Tz是可以存在或不存在的三唑基，若存在Tz，则Tz为选自于由
及/>所组成的群组；每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C3-C12芳基、-(CH2)q-C3-C12芳基、-C4-C16烷基芳基或-(CH2)q-C4-C16烷基芳基；R2及R3各自独立为H及-CO2R5，其中R5选自于由H、C1-C6烷基、C3-C12的芳基及C4-C16烷基芳基所组成的群组，其中当R2或R3中的一个为CO2R5，则另一个为H；V选自于由-C(O)-、-C(S)-、-NRC(O)-、-NRC(S)-及-OC(O)-所组成的群组；B为适用于光学成像、正电子发射断层扫描成像、单光子发射计算机断层扫描成像或放射治疗的任何光学或放射性标记的官能团；以及所述多个结构的多个立体异构体及多个药学上可接受的盐。
在一些实施例中，L具有以下基本结构：
其中p1、p2、p3、m1、m2、q、t、Tz、W2、R、R1、R2、R3及V如上所述。
在一些实施例中，L选自于-L1-、-L2-L3-或-L1-L2-L3-，其中：
L1为-NR-(CH2)q-[O-CH2-CH2-O]q-(CH2)q-C(＝O)-；
L2为-NR-(CH2)q-C(COOR5)-NR-；及
L3为-(O＝)C-(CH2)q-C(＝O)-；
其中每个q独立地选自于由1、2、3、4、5、6、7及8所组成的群组的一整数；R及R5如上面所定义；
在特定的实施例中，L为：
-(CR6H)q-(CH2)q-C(＝O)-NR-(CH2)q-O-或-NR-(CH2)q-O-；
其中每个q及R如以上中定义；及R6为H或-COOR5。
在又一个更具体的实施例中，L选自于由
的群组；
其中u选自于由1、2、3、4、5、6、7及8的一整数；以及R及R5如上面所定义。
多个合适的连接子揭露Pomper等人在2011年3月17日公布的美国专利申请公开号US2011/0064657 A1的关于用于“前列腺特异性膜抗原(PSMA)、生物学评估及用作成像剂的多个被标记的抑制剂”、Pomper等人在2012年1月12日公布的美国专利申请公开号US2012/0009121 A1的关于“靶向前列腺特异性膜抗原的多个化合物及其用途”，其每一个的全部内容均通过引用并入。
在一些实施例中，B是包含选自于18F、124I、125I、131I及211At的一放射性同位素的一放射性标记的辅基，多个代表性的放射性标记的辅基包括但不限于：
及/>
其中每个X独立地选自于18F、124I、125I、131I及211At所组成的群组中的一放射性同位素；每个R及R’如上面所定义；及每个n独立地选自于0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20所组成的群组的一整数。
在更具体的实施例中，所述放射性标记的辅基选自于由
及/>所组成的群组。
在其他实施例中，B包含一螯合剂。多个代表性螯合剂包括但不限于：
/>
/> 及所组成的群组。
在一些实施例中，B包括一光学染料，例如：在多个特定的实施例中，一荧光染料。在一些实施例中，所述荧光染料部分包括：碳花青素、吲哚碳花青素、氧杂碳花青素、硫杂碳花青素及部花青素、聚次甲基、香豆碱、罗丹明、氧杂蒽、荧光素、硼二吡咯甲烷(BODIPY)、Cy5、Cy5.5、Cy7、VivoTag-680、VivoTag-S680、VivoTag-S750、AlexaFluor660、AlexaFluor680、AlexaFluor700、AlexaFluor750、AlexaFluor790、Dy677、Dy676、Dy682、Dy752、Dy780、DyLight547、Dylight647、HiLyte Fluor 647、HiLyte Fluor 680、HiLyteFluor 750、IRDye 800CW、IRDye 800RS、IRDye 700DX、ADS780WS、ADS830WS及ADS832WS所组成的群组。
多个代表性的光学染料包括但不限于：
/>
及
所组成的群组。
在一些实施例中，当前揭露的主题提供一种化合物，所述化合物选自于由及/>所组成的群组。
在多个特定的实施例中，所述化合物选自于：
及
B.多个药物成分及给药
在另一方面，本揭露提供了一种药物，其包含与药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂混合的化学式(I)的化合物。本领域技术人员将认识到，所述多个药物组合物包括以上所述的多个化合物的所述多个药学上可接受的盐或水合物。
多个药学上可接受的盐通常为本领域普通技术人员所熟知，并且包括根据本说明书中所描述的所述多个化合物上存在的多个特定取代部分，以多个相对无毒的酸或碱制备而成的多个活性化合物的盐。当本揭露的多个化合物含有多个相对地酸性的官能团时，可以通过在无溶剂(neat)条件下或在一合适的惰性溶剂中或通过离子交换(由此一离子复合物中的一个碱性抗衡离子(碱)被另一个取代)，使所述多个化合物的中性形式与一足够量的所需的碱接触来获得多个碱加成盐。多个药学上可接受的碱加成盐的多个示例包括：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐或类似的盐。
当本揭露的多个化合物含有多个相对碱性的官能团时，可以通过直接在无溶剂条件下或在一合适的惰性溶剂中或通过离子交换(由此离一子复合物中的一个酸性抗衡离子(酸)被另一个取代)，使所述多个化合物的中性形式与一足够量的所需酸接触来获得多个酸加成盐。多个药学上可接受的酸加成盐的多个示例包括：衍生自多个无机酸的多个酸加成盐，例如：盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢氟酸或亚磷酸等的盐，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，例如：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐，还包括氨基酸的盐，例如：精氨酸盐等，以及有机酸的盐、例如：葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如，Berge等人，“药用盐”，药物科学杂志，1977，66，1-19)。本揭露内容的某些特定化合物同时包含碱性官能团及酸性官能团，其允许所述多个化合物被转化成碱加成盐或酸加成盐。
因此，适合与本揭露的主题一起使用的多个药学上可接受的盐包括但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖酸酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐或8-氯茶碱盐。其他药学上可接受的盐可在，例如，《雷明顿药物科学与实践》(第20版)利平科特，威廉斯和威尔金斯出版社(2000年)中找到。
在治疗和/或诊断应用中，本揭露的所述多个化合物可以配制为多种给药模式，包括全身或局部给药。技术和配方通常可在《雷明顿药物科学与实践》(第20版)利平科特，威廉斯和威尔金斯出版社(2000年)中找到。
根据所治疗的具体条件，可以将这些试剂配制成液体或固体剂型，并且全身或局部给药。如以本领域技术人员已知的，所述多个药剂可以定时或持续缓慢释放的形式递送。可以在《雷明顿：药学科学与实践》(第20版)利平科特，威廉斯和威尔金斯出版社(2000年)中找到制剂及给药的多个技术。多个合适的途径可包括：口服、颊、经吸入喷雾、舌下、直肠、透皮、阴道、透粘膜、鼻或肠道施用；肠道外递送，包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内(intrathecal)、直接心室内、静脉内、关节内、胸骨内、滑膜内、肝内、病灶内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其他递送模式。
对于注射，本揭露的所述多个试剂可以在多个水溶液中配制并稀释，例如在生理上相容的缓冲液如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中。对于这种透粘膜施用，在制剂中使用适合于待透过的屏障的渗透剂，这种渗透剂在本领域中通常是已知的。
使用药学上可接受的惰性载体配制本说明书揭露的化合物以将本揭露的实践成适于全身施用的剂量在本公开的范围内。通过适当选择载体和合适的制造实践，本揭露的组合物，特别是配制成溶液的那些组合物可以肠胃外施用，例如通过静脉内注射。可以使用本领域熟知的药学上可接受的载体很容易地将化合物配制成适于口服施用的剂量。这种载体能够使本揭露的化合物配制成用于被待治疗的受试者(例如：患者)口服摄取的片剂、丸剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、众剂、混悬剂等，以供一待治疗的对象(例如：患者)口服摄取。
对于经鼻腔或吸入递送，本揭露的试剂也可以通过本领域技术人员已知的方法配制，并且可以包括，例如但不限于；增溶、稀释或分散物质的多个示例，例如：盐水；防腐剂，例如：苯甲醇；吸收促进剂；及碳氟化合物。
适用于本揭露的药物组合物包括：当中含有一有效量的活性成分以实现其预期目的的多个组合物。所述多个有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本说明书提供的详细的揭露内容。通常地，根据本发明的所述多个化合物在一宽剂量范围内有效。例如：在成年人的治疗中，每天使用0.01至1000毫克(mg)、0.5至100毫克、每天1至50毫克以及每天5至40毫克的多个剂量为可以使用的剂量的多个示例。一非限制性剂量为每天10至30毫克。确切的剂量将取决于给药途径、所述化合物的给药形式、待治疗的所述对象、待治疗的所述对象的体重、所述(多个)化合物的所述生物利用度、吸附、分布、新陈代谢及所述(多个)化合物的排泄(ADME)毒性、以及主治医生的偏好及经验。
除所述多个活性成分外，所述多个药物组合物还可含有多个合适的药学上可接受的载体，所述载体包括多个有助于加工所述多个活性化合物制成可药用的多个制剂的辅料及助剂。所配制的用于口服给药的所述多个制剂可以是片剂、糖衣丸、胶囊或溶液形式。
用于口服使用的多个药物制剂可以通过将所述多个活性化合物与多个固体赋形剂混合，可选地研磨一所得到的混合物，并在需要时加入多个合适的助剂后，加工所述多个颗粒混合物以获得多个片剂或多个糖衣丸芯来获得。多个合适的赋形剂，特别是填充剂，例如：糖，包括：乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如：玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)及/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。在需要时可以加入多个崩解剂，例如：交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如：藻酸钠。
多个糖衣丸芯具有多个合适的涂层。为此目的，可以使用多个浓缩的糖溶液，其可以可选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇(PEG)及/或二氧化钛、漆溶液及多个合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将多个染料或多个颜料添加到所述多个片剂或多个糖衣丸包衣中，以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的多个药物制剂包括：由明胶制成的多个推入-契合胶囊，以及由明胶制成的多个密封软胶囊，以及一增塑剂，例如：甘油或山梨糖醇。所述多个推入-契合胶囊可以含有与所述填充剂(例如：乳糖)、多个粘合剂(例如：淀粉)及/或多个润滑剂(例如：滑石粉或硬脂酸镁)以及可选地的多个稳定剂混合的多个活性成分。在多个软胶囊中，可以将所述多个活性化合物溶解或悬浮在多个合适的液体中，例如：脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEG)。额外地，可以添加多个稳定剂。
C.使用化学式(I)的所述多个化合物或其多个药物组合物的成像方法
在一些实施例中，当前揭露的主题提供了一种用于对与成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)有关的疾病或病症成像的方法，所述方法包括以化学式(I)的一化合物进行给药，其中化学式(I)的一化合物包括：适用于光学成像、正电子发射断层扫描成像或单光子发射计算机断层扫描成像的一光学或放射性标记的官能团；并获取一图像。
因此，在一些实施例中，当前揭露的主题提供了一种用于使一个或多个细胞、器官或组织成像的方法，所述方法包括暴露多个细胞或向一对象施用一有效量的化学式(I)的一化合物和适合成像的一光学或放射性同位素标记。在一些实施例中，所述一个或多个器官或组织包括前列腺组织、肾脏组织、脑组织、血管组织或肿瘤组织。
本发明的所述多个成像方法适用于对涉及成纤维细胞活化蛋白-α的任何生理过程或特征进行成像，例如：识别表现出或表达多个高浓度的成纤维细胞活化蛋白-α的多个组织或多个标靶的区域。成纤维细胞活化蛋白-α涉及的多个生理过程包括但不限于：(a)增殖性疾病(包括但不限于：癌症)；(b)组织重塑及/或慢性炎症(包括但不限于：纤维化疾病、伤口愈合、瘢痕形成、骨关节炎、类风湿性关节炎及涉及软骨降解的多个相关疾病)；(c)多个内分泌失调(包括但不限于：葡萄糖代谢失调)。
在某些实施例中，所述放射性标记的化合物在体内是稳定的。
在某些实施例中，通过正电子发射断层摄影(PET)或单光子发射计算机断层摄影(SPECT)检测所述放射性标记的化合物。
在某些实施例中，所述光学报告子部分通过荧光检测，例如：荧光显微镜。
在某些实施例中，本揭露的多个化合物快速地从身体组织排泄，以防止给予对象的放射性标记化合物长时间暴露于辐射下。通常地，本揭露的化合物在少于约24小时内从体内清除。更典型地，本揭露的化合物在少于约16小时、12小时、8小时、6小时、4小时、2小时、90分钟或60分钟内从体内清除。多个示例性化合物在约60分钟至约120分钟之间被消除。在某些实施例中，本揭露的多个化合物在体内是稳定的，从而基本上所有例如超过约50％、60％、70％、80％或90％的所述注射化合物在排泄前不会被人体代谢。
额外地，对于多个体外应用，例如：体外诊断应用及研究应用，以上的所述多个对象的多个体液及多个细胞样品将适用于，例如：哺乳动物，特别是灵长类动物，例如：人、血液、尿液或组织样品、或提到的用于多个兽医应用的所述多个动物的血尿液s或组织样品。
其他实施例提供了多种包括化学式(I)的化合物的试剂盒。在某些实施例中，所述试剂盒提供了多种包装的药物组合物，其包括一药学上可接受的载体及化学式(I)的一化合物。在某些实施例中，所述包装的药物组合物将包括在与一放射性标记的前体组合时产生化学式(I)的所述化合物所必需的所述多个反应前体。其他包装的药物组合物还包括包含以下至少一种的标记：由多个所提供的前体制备出化学式(I)的多个化合物的多个指示，使用所述组合物对表达成纤维细胞活化蛋白-α的多个细胞或多个组织进行成像的多个指示。
在某些实施例中，提供了一种试剂盒，所述试剂盒含有约1至约30毫居里(mCi)的以上所述的放射性核素标记的成像剂与一药学上可接受的载体的组合。所述显像剂及载体可以以溶液或冻干的形式提供。当所述试剂盒的所述显像剂及载体为冻干形式时，所述试剂盒可以可选择性地包含一无菌且生理上可接受的重建介质，例如：水、盐水、缓冲盐水等。所述试剂盒可以以溶液或冻干形式提供化学式(I)的一化合物，并且所述试剂盒的所述多个组分可以可选地包含多个稳定剂，例如：氯化钠(NaCl)、硅酸盐、磷酸盐缓冲剂、抗坏血酸、龙胆酸等。所述实施例中可以例如通过提供处于一抗氧化形式的所述还原剂来提供多个试剂盒组分的额外稳定性。所述多个稳定剂及多个稳定化方法的确定及优化完全在本领域的技术水平内。
在某些实施例中，一试剂盒提供一非放射性标记的前体，以与一放射性标记的试剂就地结合。
本领域技术人员可以根据目前公开的多个方法使用多个显像剂，可以通过与成纤维细胞活化蛋白-α接触时聚集在一部位的所述多个成像剂的空间分布的多个差异来生成多个图像。可以使用适用于所述特定的标签的任何手段来测量所述空间分布，例如：一伽马相机、正电子发射断层扫描设备、单光子发射计算机断层扫描设备等。可以使用用于量化多个放射性发射或荧光的多个已知的方法来量化所述显像剂的累积程度。一种特别有用的成像方法采用了一个以上的成像剂来进行多个同步的研究。
通常地，将一可检测的有效量的本发明的所述显像剂施用于一对象，所述显像剂的一“可检测的有效量”被定义为足以使用可用于临床的设备产生一可接受图像的一用量。可在多于一次的注射中以一可检测有效量的所述显像剂进行施用。本发明的所述显像剂的所述可检测有效量可以根据例如所述个体的敏感性程度、所述个体的年龄、性别及体重、所述个体的特异反应以及剂量测定法等因素而变化。所述显像剂的多个可检测有效量还可以根据仪器及胶卷相关的多个因素而变化。所述多个因素的优化完全在本领域技术水平内。用于多个诊断目的的成像剂的所述用量及所述成像研究的持续时间将取决于用于标记所述试剂的所述放射性核素、所述患者的所述体重、所治疗的病症的性质及严重程度、患者已经经历过的多个治疗疗法的性质，以及取决于所述患者的多个特异性反应。最终，所述主治医师将决定要向每个患者施用的显像剂的所述用量以及所述显像研究的持续时间。
D.使用化学式(I)的多个化合物或其多个药物组合物治疗成纤维细胞活化蛋白-α相关的疾病或病症的多个方法
在其他实施例中，当前揭露的化学式(I)化合物可用于治疗患有一个或多个与成纤维细胞活化蛋白-α相关的疾病或病症的一对象，所述与成纤维细胞活化蛋白-α相关的疾病或病症包括但不限于：(a)增殖(包括但不限于：癌症)；(b)组织重塑及/或慢性炎症(包括但不限于：纤维化疾病、伤口愈合、瘢痕形成、骨关节炎、类风湿性关节炎以及多个涉及软骨降解的相关疾病)；(c)多个内分泌失调(包括但不限于：葡萄糖代谢失调)。
因此，在一些实施例中，所述一个或多个成纤维细胞活化蛋白-α相关的疾病或病症选自于一增生性疾病，包括但不限于：乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、骨骼及结缔组织肉瘤、肾细胞癌、巨细胞癌、鳞状细胞癌及腺癌；多个以组织重塑及/或慢性炎症为特征的疾病；多个涉及内分泌功能障碍的疾病；及多个血液凝固障碍。
通常地，一活性剂或药物递送装置的“有效量”是指引起所需生物反应所必需的用量。如本领域普通技术人员将理解的，一试剂或装置的所述有效量可以根据例如所期望的生物学终点、要递送的所述试剂、所述药物组合物的组成、所述标靶组织等。
在其他实施例中，可以通过在例如一培养皿或试管的一受控环境中引入，并且优选地混合所述化合物及(多个)细胞或(多个)肿瘤，在体外或离体实践所述方法。所述方法可以在体内实施，在这种情况下，接触意味着将一对象中的所述靶标暴露于当前揭露的主题的至少一化合物，例如：通过任何合适的途径以所述化合物向一对象进行给药。根据当前揭露的主题，接触可以包括在一距离待接触的所述多个细胞较远的一部位处引入、暴露等所述化合物，并且允许所述对象的所述身体功能或多个液体的自然的(例如：扩散)或人为引起的(例如：搅动)的运动，使得所述化合物与所述标靶接触。
在本公开的方法的许多实施例中，通过本公开的方法治疗的所述对象理想地为一人类对象，尽管应当理解，本说明书所描述的所述多个方法对于所有脊椎动物物种都是有效的，所述多个脊椎动物物种旨在包括在术语“对象”中。因此，一“对象”可以包括出于多个医学目的的一人类对象，例如：用于治疗一现有病症或疾病或用于预防一病症或疾病发作的一预防性治疗、或、用于医疗、兽医或发展目的的一动物(非人类)对象。多个合适的动物对象包括：哺乳动物，包括但不限于：灵长类动物，例如：人，猴，猿等；牛科动物，例如：牛(cattle)、牛(oxen)等；绵羊科动物，例如：绵羊(sheep)等；山羊科动物，例如：山羊(goat)等；猪科动物，例如：猪(pigs)、猪(hogs)等；马科动物，例如：马、驴、斑马等；猫科动物，包括：野猫及家猫；犬科动物，包括：狗；兔类动物，包括：兔子、野兔等；以及啮齿动物，包括：小鼠、大鼠等。一动物可以是一转基因动物。在一些实施例中，所述对象是一人类，包括但不限于：胎儿、新生儿、婴儿、青少年及成人对象。此外，“对象”可以包括患有或怀疑患有病症或疾病的患者。因此，术语“对象”及“患者”在本文可互换使用。在一些实施例中，所述对象是人类。在其他实施例中，所述对象是非人类。
如本说明书所用，术语“治疗”可以包括逆转、减轻、抑制所述疾病的发展、预防或降低所述疾病或所述术语所适用的状况或所述疾病或病症的一个或多个症状或表现。
“预防”是指不引起一疾病、病症、症状或表现或严重程度的恶化。因此，可以预防性地以当前公开的所述多个化合物进行给药，以预防或减少所述疾病或病症的发生或复发。
二.定义
尽管本说明书采用了多个特定的术语，但所述多个特定的术语仅以一般性和描述性意义使用，而不是出于限制的目的。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语及科学术语具有与当前所述主题所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
尽管以下与如化学式(I)的多个化合物有关的多个术语被本领域的普通技术人员很好地理解，但阐述以下的多个定义以促进对本揭露的主题的解释。所述多个定义旨在补充及说明而非排除，所述多个定义对本领域普通技术人员而言在阅读本揭露后将会显而易见。
如本说明书所用的术语取代的及取代基，无论是否在术语“可选择地”之前，是指如本领域技术人员所理解的在保持所有原子的化合价的前提下将一分子上的一官能团改变为另一官能团的能力。当任何给定的结构中的多于一个位置可以被选自于一指定的群组中的多于一个的取代基取代时，所述取代基在每个位置上可以相同的或不同的。所述多个取代基也可以进一步地被取代(例如：一芳基取代基可以具有另一个取代基，例如：在一个或多个位置进一步地被取代的另一个芳基)。
当多个取代基或多个连接基团通过其常规化学式从左至右书写来说明时，所述多个取代基或多个连接基团同样涵盖从右至左书写的结构所产生的在化学上相同的多个取代基，例如：-CH2O-等同于-OCH2-；-C(＝O)O-等同于-OC(＝O)-；-OC(＝O)NR-等同于-NRC(＝O)O-等。
当使用术语“独立地选自”时，所指的所述多个取代基(例如：多个R基团、例如：基团R1、R2等或变量，例如：“m”及“n”)，可以是相同的或不同的。例如：R1及R2都可以是多个取代的烷基，或R1可以是氢，并且R2可以是一取代的烷基等。
当用于提及本说明书的一取代基团时，术语“一(a)”、“一(an)”、“一(a(n))”意指至少一个。例如，当一化合物被“一”烷基或芳基取代时，所述化合物可选地被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代。此外，当一部分(moiety)被一R取代基取代时，所述基团可以被称为“R-取代的”。当一部分是R-取代的时，所述部分被至少一个R取代基取代，并且可选地每个R取代基是不同的。
除非本说明书另有说明，否则所命名的“R”或基团通常具有本领域公认与具有所述名称的一基团相对应的结构。出于说明的目的，如上所阐述的某些代表性“R”基团定义如下。
本揭露的多个化合物的多个描述受本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，在一基团可以被一个或多个取代基取代的情况下，选择所述取代是为了符合化学键合的多个原理，并且提供不是固有地不稳定及/或本领域普通技术人员可能已知的在多个环境条件下，例如：水性、中性及几个已知的生理条件下可能不稳定的多个化合物。例如：根据本领域技术人员已知的多个化学键合原理，将杂环烷基或杂芳基通过一环杂原子与所述分子的其余部分连接，从而避免多个固有地不稳定的化合物。
除非另有明确定义，否则本说明书所用的一“取代基”包括选自于本说明书所定义的一个或多个以下多个部分中的一官能团：
如本说明书所用，术语烃是指包含氢及碳的任何化学基团。所述烃可以是取代的或未取代的。如本领域技术人员所知，在进行任何取代时必须满足所有化合价。烃可以是不饱和的、饱和的、支链的、非支链的、环状的、多环的或杂环的。示例性的烃在下文中进一步定义，并且包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、烯丙基、乙烯基、正丁基、叔丁基、乙炔基、环己基等。
除非另有说明，否则术语“烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指直链(即非支链)或支链、无环或环状烃基或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并且可以包括二价和多价基团，其具有指定的碳原子数目(即C1-C10指一至十个碳，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9和10个碳)。在多个特定的实施例中，术语“烷基”是指C1-20(包括端值在内)，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20个碳的线性(即“直链”)、支链或环状、饱和的或至少部分不饱和的及在一些情况下完全不饱和的(即烯基及炔基)烃基，其通过除去一单一氢原子而衍生自含有一至二十个碳原子的烃部分。
代表性的饱和烃基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基及其同系物及异构体。
“支链”是指一烷基，其中例如：甲基、乙基或丙基的一低级烷基基团连接至一线性烷基链。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子的烷基基团(即一C1-8烷基)，例如：1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子的烷基基团，例如：10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。在某些实施方案中，“烷基”特别是指C1-8直链烷基。在某些实施方案中，“烷基”特别是指C1-8支链烷基。
烷基基团可选择性地被一个或多个烷基基团取代基取代(一“取代的烷基”)，所述烷基基团取代基可以相同或不同。术语“烷基基团取代基”包括但不限于：烷基、取代的烷基、卤素、烷基氨基、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷基氧基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代和环烷基。可以选择性地沿着所述烷基链插入一个或多个氧、硫或取代的或未取代的氮原子，其中所述氮取代基为氢、低级烷基(在本说明书中也称为“烷基氨基烷基”)或芳基。
因此，如本说明书所用，术语“取代的烷基”包括如本说明书所定义的多个烷基基团，其中所述烷基基团的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团替代，所述另一个原子或官能团包括：例如：烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巯基。
除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指一稳定的直链或支链、或环状烃基、或其组合，其由至少一个碳原子和至少一个杂原子组成，所述杂原子选自于由O、N、P及Si及S组成的群组，并且其中所述氮、磷及硫原子可以选择性地被氧化，并且所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂原子O、N、P及S及Si可以位于所述杂烷基基团的任意内部位置，或位于烷基基团与所述分子的其余部分连接的位置。多个示例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH25-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3及-CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如：-CH2-NH-OCH3及-CH2-O-Si(CH3)3。
如上所述，本说明书所用的杂烷基基团包括通过杂原子至分子其余部分连接的那些基团，例如：C(O)NR’、NR’R”、OR’、SR、S(O)R及/或-S(O2)R’。当列举“杂烷基”而随后列举具体的杂烷基基团，例如：-NR’R等时，应当理解，所述术语杂烷基和-NR’R”不是多余的或互斥的。而是，列举所述多个具体的杂烷基基团以增加清楚性。因此，所述术语“杂烷基”在本说明书中不应被解释为排除多个具体的杂烷基基团，例如：-NR’R”等。
“环状的”及“环烷基”是指具有约3至约10个碳原子，例如：3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的一非芳族单环或多环系统。所述环烷基可以选择性地是部分不饱和的。所述环烷基还可以选择性地被本说明书所定义的烷基取代基、氧代及/或烯基取代。可以选择性地沿着环状烷基链可选地插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基为氢、未取代的烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，从而提供杂环基。代表性的单环环烷基包括：环戊基、环己基及环庚基。多环环烷基环包括：金刚烷基、八氢萘基、十氢萘、樟脑、莰烷及去甲金刚烷基、以及稠环体系，例如：二氢萘及四氢萘等。
如本说明书所用，术语“环烷基烷基”是指如上面所定义的环烷基，其通过同样如上面所定义的烷基连接至母体分子部分。环烷基烷基的多个示例包括：环丙基甲基及环戊基乙基。
术语“环杂烷基”或“杂环烷基”是指非芳族环系统，不饱和或部分不饱和的环系统，例如3至10元取代或未取代的环烷基环系统，包括一个或多个杂原子，其可以是相同或不同，并且选自于氮(N)，氧(O)，硫(S)，磷(P)及硅(Si)，并且可以选择性地包括一个或多个双键。
所述环杂烷基环可以选择性地与其他环杂烷基环和/或非芳族烃环稠合或以其它方式连接。多个杂环包括具有一至三个独立地选自于氧、硫及氮的杂原子的那些杂环，其中氮及硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。在某些实施例中，术语杂环是指非芳族5元环、6元环或7元环或多环基团，其中至少一个环原子是选自于O、S及N的杂原子(其中所述氮原子及硫杂原子可以选择性地被氧化)，其包括但不限于：双环或三环基团，其包括具有一至三个杂原子的多个稠合六元环，所述杂原子独立地选自于氧、硫和氮，其中(i)每个5元环具有0至2个双键，每个6元环具有0至2个双键，并且每个7元环具有0至3个双键，(ii)所述氮原子及硫杂原子可以选择性地被氧化，(iii)所述氮杂原子可以选择性地被季铵化，以及(iv)任意上述杂环的环可以与芳基或杂芳基环稠合。多个代表性环杂烷基环的体系包括但不限于：吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、硫代吗啉基、噻二嗪基、四氢咲喃基等。
除非另有说明，否则术语“环烷基”及“杂环烷基”本身或与其它术语组合，分别表示“烷基”及“杂烷基”的环状形式。另外，对于杂环烷基，一杂原子可以占据所述杂环与所述分子的其余部分连接的位置。环烷基的多个示例包括但不限于：环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的多个示例包括但不限于：1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。术语“环烯基”及“杂环烯基”分别指环烷基及杂环烷基的二价衍生物。
一不饱和烷基基团是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基基团的多个示例包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基(crotyl)、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基和更高级的同系物和异构体。限于烃基的烷基被称为“同烷基(homoalkyl)。
更特别地，如本说明书所用的术语“烯基”是指衍生自C1-20(包括端值在内)直链或支链烃部分的单价基团，其通过去除一单个氢分子而具有至少一个碳-碳双键。多个烯基基团包括：例如：乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丙烯基及丁烯基。
如本说明书所用的术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的环烃。多个环烯基基团的多个示例包括：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、1,3-环己二烯、环庚烯基、环庚三烯基及环辛烯基。
如本说明书所使用的术语“炔基”是指衍生自一指定数目的碳原子的一直链或支链的C1-20烃的一单价基团，其含有至少一个碳-碳三键。“炔基”的多个示例包括：乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基、戊炔基、己块基及庚炔基等。
术语“烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自具有1至约20个碳原子，例如：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的一烷基基团的一直链或支链二价脂族烃基。所述烯基可以是直链、支链或环状的。所述烯基还可以选择性地是不饱和的及/或被一个或多个“烷基基团取代基”取代。可以选择性地沿所述烯基基团插入一个或多个氧、硫或多个取代的或未取代的氮原子(在本说明书中也称为“烷基氨基烷基”)，其中所述氮取代基为如前所述的烷基。多个示例性烯基基团包括：亚甲基(-CH2-)；亚乙基(-CH2-CH2-)；亚丙基(-(CH2)3-)；亚环己基(-C6H10-)；-CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH2-；-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CsCCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-、-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r各自独立地为0至约20的一整数，例如：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且R为氢或低级烷基；亚甲二氧基(-O-CH2-O-)；及亚乙基二氧基(-O-(CH2)2-O)。烯基基团可以具有约2至约3个碳原子并且可以进一步具有6至20个碳。典型地，烷基(或烯基)基团将具有1至24个碳原子，具有10个或更少个碳原子的那些基团是本公开的一些实施例。一“低级烷基”或“低级烯基”是一较短链的烷基或烯基基团，其通常具有八个或更少的碳原子。
术语“杂烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于：-CH2-CH2-S-CH2-CH2-及-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于多个杂烯基，杂原子也可以占据一个或两个所述链的末端(例如：烯基氧代、烯基二氧代、烯基氨基、烯基二氨基等)。更进一步地，对于烯基及多个杂烯基连接基团，所述连接基团的化学式的书写方向不暗示所述连接基团的取向。例如：化学式-C(O)OR’表示-C(O)OR’-及-R’OC(O)-。
除非另有说明，术语“芳基”是指芳族烃取代基，所述芳族烃取代基可以是单环或稠合在一起或共价连接的单环或多环(例如：1至3个环)。术语“杂芳基”是指包含选自于含有N、O及S的一至四个杂原子(在多环的情况下在每个单环中)的多个芳基(或多个环)，其中所述氮及所述硫原子可选地被氧化，并且所述(多个)氮原子可选地被季铵化。杂芳基可通过碳原子或杂原子连接至所述分子的其余部分。芳基及杂芳基的多个非限制性示例包括：苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基及6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环体系中的每一个的取代基选自于下面描述的可接受的取代基组。术语“亚芳基”及“杂亚芳基”分别指芳基及杂芳基的二价形式。
为简洁起见，当术语“芳基”与其他术语(例如：芳氧基、芳基硫基、芳基烷基)组合使用时，术语“芳基”包括如上定义的芳基及杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”及“杂芳基烷基”旨在包括其中芳基或杂芳基连接至烷基的那些基团(例如：苄基、苯乙基、吡啶基甲基、呋喃基甲基等)，包括其中碳原子(例如：亚甲基)已被例如氧原子(例如：苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)取代。然而，本说明书所用的术语“卤代芳基”是指仅涵盖被一个或多个卤素取代的芳基。
当杂烷基、杂环烷基或杂芳基包括一特定数目的成员(例如：“3元至7元”)时，术语“成员”是指碳或杂原子。
进一步地，如本说明书所使用的通常由以下化学式表示的结构：
是指一个环结构，例如但不限于：3-碳、4-碳、5-碳、6-碳、7-碳等，脂族及/或芳族环状化合物，所述环结构包含含有一取代基R基团的一饱和环结构、部分饱和环结构及不饱和环结构，其中所述R基团可以存在或不存在，并且当存在时，一个或多个R基团可以各自被取代在所述环结构的一个或多个可用碳原子上。所述R基团的存在与否及R基团的数目是由变量“n”的数值确定，所述变量“n”通常是一整数，所述整数的一数值的范围为0至可用于替代的所述环上的多个碳原子的数量。若多于一个R基团，则每个R基团取代所述环结构中的一可用的碳上，而不是在另一个R基团上。例如：以上结构(其中n为0至2)将包括但不限于以下多个化合物基团：
等。
代表在一环状环结构中的一键结的一虚线表示所述键可以在所述环中存在或不存在。即表示在一环状环结构中的一键结的一虚线表示所述环结构选自于由饱和环结构、部分饱和环结构及不饱和环结构所组成的群组。
符号表示一个部分(moiety)与所述分子的其余部分的连接点。
当一个芳族环或一个杂环芳族环的一命名原子被定义为“不存在”时，所述命名原子被替代为一直接键结。
上述每个术语(例如：“烷基”、“杂烷基”、“环烷基及“杂环烷基”、“芳基”，“杂芳基”、“膦酸酯”及“磺酸酯”以及它们的二价衍生物)旨在包括所示基团的取代及未取代形式。下面提供了每种基团的多个可选的取代基。
烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基一价衍生物基团及二价衍生物基团(包括通常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基及杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自于的基团中的一个或多个，但不限于：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R’”、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’,-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R’”、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN及-NO2的一数量范围为零至(2m’+1)，其中m’为所述多个基团中的多个碳原子的总数。R’、R”、R”’及R””各自独立地是指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如：被1至3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。如本说明书所用，一“烷氧基”基团是通过一个二价氧连接至所述分子的其余部分的一烷基。当本揭露的一化合物包括一个以上的R基团时，例如：当存在一个以上的R’、R”、R””及R””基团时，所述多个R基团中的每一个各自独立地被选择为R’、R”、R””及R””。当R’及R”与相同的氮原子连接时，它们可以与氮原子结合形成4、5、6或7元环。例如：-NR’R”是指包括但不限于：1-吡咯烷基及4-吗啉基。从以上关于多个取代基的讨论中，本领域技术人员将理解术语“烷基”是指在包括含有与氢基以外的多个基团结合的碳原子，例如：卤代烷基(例如：-CF3和-CH2CF3)及酰基(例如：-CF3及-CH2CF3)结合的多个含碳原子的基团。酰基(例如：-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于以上关于多个烷基基团描述的所述多个取代基，芳基及杂芳基(及其二价衍生物)的多个示例性取代基是变化的，并且选自于例如：卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R’”、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R’”、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”R’”)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR”’-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN及-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基及氟代(C1-C4)烷基，一数量范围为0至芳香环体系上的多个开放化合价的总数；并且其中R’，R”，R”’及R“”可独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基及取代的或未取代的杂芳基。当本公开的化合物包括多于一个R基团时，例如当存在多于一个这些基团时，所述多个R基团中的每一个各自独立地被选择为R’、R”、R””及R””。
芳基或杂芳基环的多个相邻原子上的两个取代基可以选择性地形成化学式-T-C(O)-(CRR’)q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR’-或一单键，并且q是0至3的整数。替代地，芳基或杂芳基环的多个相邻原子上的两个取代基可以选择性地被化学式-A-(CH2)r-B-的一取代基取代，其中A和B独立地为-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或一单键，并且r是1至4的整数。
如此形成的所述新环的所述多个单键中的一个可以选择性地被一双键替代。替代地，芳基或杂芳基环的多个相邻原子上的两个取代基可以选择性地被化学式-(CRR’)s-X’-(C”R’”)d-的取代基取代，其中s和d独立地为0至3的一整数，并且X’是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及-S(O)2NR’-，所述多个取代基R”、R”’及R””可独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“酰基”是指一个有机酸基团，其中所述羧基基团的-OH已被另一个取代基替代，并且具有通式RC(＝O)-，其中R是如本说明书所定义的烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环或芳族杂环基团)。这样，术语“酰基”具体包括多个芳基酰基基团，例如：2-(呋喃-2-基)乙酰基)-及2-苯基乙酰基。多个酰基基团的多个具体的示例包括：乙酰基及苯甲酰基。多个酰基基团还旨在包括：酰胺、-RC(＝O)NR’、酯、-RC(＝O)OR’、酮、-RC(＝O)R’及醛、-RC(＝O)H。
术语“烷氧基”(“alkoxyl”或“alkoxy”)在本说明书中可互换使用，并且是指通过一个氧原子与所述母体分子部分连接的一个饱和的(即烷基-O-)或不饱和的(即烯基-O-和炔基-O-)基团，其中术语“烷基”、“烯基”及“炔基”如前所述，并且可以包括C1-20(包括端值)直链、支链或环状的饱和或不饱和的氧代烃链，包括例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基及正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。
如本文所用的术语“烷氧基烷基”是指烷基-O-烷基醚，例如：甲氧基乙基或乙氧基甲基基团。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中所述芳基基团如前所述，包括一取代的芳基。如本说明书所用的术语“芳氧基”可以指苯氧基或己氧基、及烷基、取代的烷基、卤素或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述，并且包括取代的芳基及取代的烷基。多个示例性的芳烷基基团包括：苄基、苯乙基及萘基甲基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中所述芳烷基基团如前所述。一示例性的芳烷氧基基团是苄氧基，即C6H5-CH2-O-。芳烷氧基基团可以选择性地被取代。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(＝O)-基团，多个示例性的烷氧基羰基基团包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基及叔丁氧基羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(＝O)-基团。多个示例性的芳氧基羰基基团包括苯氧基-羰基及萘氧基-羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(＝O)-基团，一示例性的芳烷氧基羰基是苄氧基羰基。
“氨基甲酰基”是指化学式-C(＝O)NH2的酰胺基团。“烷基氨基甲酰基”是指R’RN-C(＝O)-基团，其中R及R’中的一个是氢，并且R及R’中的另一个是如前所述的烷基及/或取代的烷基。“二烷基氨基甲酰基”是指R’RN-C(＝O)-基团，其中R及R’各自独立地是如前所述的烷基及/或取代的烷基。
如本文所用的术语羰基二氧基是指化学式-OC(＝O)-OR的碳酸酯基团。
“酰基氧基”是指酰基-O-基团，其中酰基如前所述。
术语“氨基”是指-NH2基团，并且指如本领域已知的一含氮基团，所述含氮基团衍生自通过以多个有机自由基替代一个或多个氢自由基而成的氨。例如：术语“酰基氨基”及“烷基氨基”分别指具有酰基及烷基取代基基团的多个特定的N-取代的有机自由基。
如本说明书所用的“氨基烷基”是指共价结合至烯基连接子的氨基。更特别地，本说明书所用的术语烷基氨基、二烷基氨基及三烷基氨基分别是指通过一个氮原子与母体分子部分连接的如前所定义的一个、两个或三个烷基基团。术语烷基氨基是指具有结构-NHR’的一基团，其中R’是如前所定义的烷基基团；而术语二烷基氨基是指具有结构-NR’R”的一基团，其中R’和R”各自独立地选自于由多个烷基基团组成的群组。术语三烷基氨基是指具有-NR’R”R”’结构的一基团，其中R’、R”和R”’各自独立地选自于由烷基基团组成的群组。额外地，R’、R”及/或R”’一起可以选择性地为-(CH2)k-,其中k为2至6的一整数。多个示例包括但不限于：甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶基、三甲基氨基及丙基氨基。
氨基是-NR’R”，其中R’及R”通常选自于氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
术语烷基硫醚及硫代烷氧基是指通过硫原子与母体分子部分连接的饱和(即烷基-S-)或不饱和(即烯基-S-及炔基-S-)基团。多个硫代烷氧基部分的多个示例包括但不限于：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
“酰基氨基”是指酰基-NH-基团，其中酰基如前所述。“芳酰基氨基”是指芳酰基-NH-基团，其中芳酰基如前所述。
术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，可以包含由通式R-C(＝O)H表示的醛基。
术语“羧基”是指-COOH基团，这样的基团在本说明书中也称为一“羧酸”部分。
本说明书所用的术语“卤代”，“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴及碘基团。额外地，例如“卤代烷基”的术语旨在包括单卤代烷基及多卤代烷基。例如：术语“卤代(C1-C4)烷基”是指包括但不限于：三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“羟烷基”是指被-OH基团取代的烷基。
术语“巯基”是指-SH基团。
如本说明书所用，术语“氧代”是指与碳原子或另一元素双键的氧原子。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“硫代”是指本说明书先前描述的一化合物，其中碳或氧原子被一硫原子代替。
术语“硫酸盐”是指-SO4基团。
如本说明书所用，术语硫羟基或硫醇是指化学式-SH的一基团。
更具体地，术语“硫化物”是指具有化学式-SR的一基团的化合物。
术语“砜”是指具有磺酰基-S(O2)R的化合物。
术语“亚砜”是指具有亚磺酰基-S(O)R的一化合物
术语脲基是指化学式-NH-CO-NH2的脲基。
在整个说明书及权利要求书中，一给定的化学式或名称应涵盖所有互变异构体、同类物、及旋光异构体及立体异构体，以及存在此类异构体及混合物的外消旋混合物。
本揭露的某些化合物可以具有多个不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；就绝对立体化学而言，可以被定义为(R)-或(S)-或对于氨基酸定义为D-或L-的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体的形式，并且多个单独的异构体被包含在本揭露的范围内。本揭露的化合物不包括本领域已知的对于合成和/或分离而言太不稳定的化合物。本揭露意在包括外消旋、非外消旋(scalemic)及光学纯形式的化合物。可以使用多个手性合成子或多个手性试剂制备，或使用多个常规技术拆分光学活性(R)-和(S)-异构体或D-和L-异构体。除非另有说明，否则当本说明书所述的化合物含有多个烯键(olefenic bonds)或其他几何不对称中心时，其意指所述多个化合物包括E及Z几何异构体。
除非另有说明，否则本说明书描述的结构还意在包括所述结构的所有立体化学形式；例如：即每个不对称中心的R及S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体及非对映异构体混合物在本揭露的范围内。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，本揭露的某些化合物可以以互变异构的形式存在，所述多个化合物的所有此种互变异构形式均在本揭露的范围内。如本说明书所用，术语“互变异构体”是指两个或多个结构异构体中的一种，所述多个结构异构体平衡存在，并且轻易于从一异构体形式转化为另一异构体形式。
如本说明书所用，术语“单体”是指可以进行聚合，从而将多个构成单元贡献给一大分子或聚合物的基本结构的一分子。
一“聚合物”是相对分子质量高的一分子，所述分子的结构主要包括源自于多个低的相对分子质量的分子的单元的多个重复，即一单体。
“树形分子”是具有多个纳米级尺寸的高度分支的多个星形的大分子。
如本说明书所用，一“低聚物”包括一些单体单元，例如：与可能可包含一无限数量的单体的一聚合物相反。二聚体、三聚体及四聚体是低聚物的多个非限制性示例。
术语“保护基”是指阻断一化合物的一些或全部反应性部分并阻止所述多个部分参与多个化学反应直到所述保护基被去除之前的多个化学部分，例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts中列出及描述的所述多个部分，有机合成中的多个保护基，第三版，约翰威利父子公司(1999)。在采用不同的保护基的情况下，每个(不同的)保护基可以通过一不同的方式去除可以是有利的。在完全不同的反应条件下裂解的多个保护基允许有区别地去除这些保护基。例如：多个保护基可以通过酸、碱及氢解作用去除。例如：三苯甲基、二甲氧基三苯甲基，乙缩醛及叔丁基二甲基甲硅烷基的多个基团是不耐酸的，并且在可被氢解去除的多个Cbz基团及不耐碱的Fmoc基团保护的多个氨基的存在下，可用于保护羧基及羟基反应性部分。羧酸及羟基反应性部分在被例如氨基甲酸叔丁酯的多个不耐酸的基团所阻断的胺的存在下可以被多个不耐碱的基团例如但不限于：甲基、乙基及乙酰基所阻断，或者酸碱中皆稳定但可水解去除的氨基甲酸酯所阻断。
羧酸及多个羟基反应性部分也可以被可水解去除的多个保护基团例如苄基所阻断，而能够与酸以氢键结合的多个胺基可以被例如Fmoc的多个不耐碱的基团所阻断。多个羧酸反应性部分可以被例如2,4-二甲氧基苄基的多个可氧化除去的保护基团所阻断，而多个共存的氨基可以被不耐氟的甲硅烷基氨基甲酸酯所阻断。
多个烯丙基保护基在存在酸及碱保护基的情况下是有用的，因为前者是稳定的，随后可被金属或π-酸催化剂去除。例如：在不耐酸的氨基甲酸叔丁酯或不耐碱的乙酸胺保护基的存在下，烯丙基阻断的羧酸可以以钯(O)催化的反应进行去保护化。保护基的另一种形式是可以连接一化合物或中间体的一树脂。只要所述残留物附着在所述树脂上，所述官能团就被阻断并且不能反应。一旦从所述树脂中释放出来，所述官能团就可以反应。
多个典型的阻断/保护基包括但不限于以下多个部分：
遵循长期的专利法规约，当在本申请，包括权利要求书中使用时，术语“一(a)”、“一(an)”及“所述”是指“一个或多个”。因此，例如，除非上下文明确相反(例如，多个主题)，否则提及“一主题”包括多个主题，等等。
在整篇说明书及权利要求书中，除非上下文另外要求，否则术语“包括(comprise)”，“包括(comprises)”及“包括(comprising)”以一非排他性的意义使用。同样地，术语“包含(include)”及其语法变体旨在为非限制性的，使得列表中的项目的列举不排除可被取代或添加到所列项目的其他类似项目。
出于本说明书和所附权利要求书的目的，除非另外指明，否则说明书和权利要求书中使用的表示量、大小、尺寸、比例、形状、配方、参数、百分比、数量、特性及其他数值的所有数字都被理解为在所有情况下均由术语“约(about)”修饰，尽管术语“约”可能未明确地与所述数值、数量或范围一起出现。因此，除非有相反指示，否则在下面的说明书和所附权利要求书中阐述的数字参数不是也不必是精确的，而是根据本发明揭露的主题试图获得的预期性质因为预期、反映公差、转换因子、舍入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，其可以是近似的和/或更大或更小。例如，当提及数值时，术语“约”可以意指涵盖在一些实施方式中具体数量的±100％变化、在一些实施例中为±50％、在一些实施例中为±20％、在一些实施例中为±10％、在一些实施例中为±5％、在一些实施例中为±1％、在一些实施例中为±0.5％、在一些实施例中为±0.1％，因为这样的变化适于执行所揭露的方法或者使用所揭露的组合物。
此外，术语“约”当与一个或多个数字或数值范围结合使用时，应理解为是指所有这样的数字，包括一个范围内的所有数字，并通过扩展数值之上及之下的边界来修改所述范围。通过多个端点对多个数值范围的叙述包括所述范围内的所有数字，例如：整数，包括其分数(例如：1到5的叙述包括1、2、3、4及5以及分数(例如：1.5、2.25、3.75、4.1等)以及所述范围内的任何范围。
多个示例：
已经包括以下多个示例以向本领域的普通技术人员提供用于实践本揭露主题的多个代表性实施例的指导。根据本揭露及本领域的基本技术水平，技术人员可以理解，以下多个实施例仅旨在作为示例，并且可以在不脱离本揭露的主题的范围的情况下采用多种改变、修改及变更。以下的合成描述和具体实施例仅用于说明的目的，并且不被解释为以任何方式限制通过其他方法制备本揭露的化合物。
示例1：
多个实验步骤：
1.1XY-FAP-01的合成。
(6-羟基喹啉-4-羰基)甘氨酸甲酯(3)：将6-羟基喹啉-4-羧酸(1)210毫克(1.1毫摩尔浓度(mmol))、甘氨酸甲酯的盐酸(HCl)盐(2)143毫克(1.1毫摩尔浓度)、四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)420毫克(1.1毫摩尔浓度)及羟基苯并三唑(HOBt)170毫克(1.1毫摩尔浓度)溶于12毫升(mL)的干燥的二甲基甲酰胺(DMF)。向所述溶液中加入0.77mL的二异丙基乙胺(DIPEA)(4.4毫摩尔浓度)。将所述反应在室温搅拌6小时。在真空下去除所述溶剂后，将所述混合物加载到25g的C18管柱(Silicycle，加拿大)上，并以乙腈(MeCN)/水/三氟乙酰丙酮(TFA)梯度(0/100/0.1至90/10/0.1)纯化所述产物，获得作为黄色粉末的290毫克的产物3，一产率为76％。1H-NMR(400兆赫兹(MHz)，氘代甲醇(CD3OD))：δ8.69(s，1H)，7.94(d，J＝7.92赫兹(Hz)，1H)，7.57-7.51(m，3H)，7.42-7.37(m，1H)，4.21(s，2H)，3.81(s，3H)。碳核磁共振(13C-NMR)(100兆赫兹，CD3OD)：δ172.4、160.9、145.1、143.7、129.7、129.4、128.3、121.8、119.6、112.4、109.1、56.8、44.8。MS：对于[C C13H13N2O4]+的计算值261.3[M+H]+；实测值261.1。
(6-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)喹啉-4-羰基)甘氨酸甲酯(5)：将(6-羟基喹啉-4-羰基)甘氨酸甲酯(3)360毫克(1.0毫摩尔浓度)、叔(3-溴丙基)氨基甲酸丁酯(4)500毫克(2.1毫摩尔浓度)溶解在20毫升的DMF中。向所述溶液中加入1克(g)的碳酸铯(Cs2CO3)(3.0毫摩尔浓度)，并将所述反应在室温下搅拌过夜。过滤后，在真空下去除所述溶剂，并且将所述剩余的混合物加载到一25g的C18管柱中(Silicycle，加拿大)。以一MeCN/水/TFA梯度(0/100/0.1至90/10/0.1)纯化所述产物，获得270毫克的产物5，产率为54％。1H-NMR(400兆赫兹，氘化氯仿(CDCl3))：δ8.68-8.37(m，2H)，8.02(d，J＝9.1赫兹，1H)，7.80(s，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.40(d，J＝9.1赫兹，1H)，4.94(br s，1H)，4.41-4.31(m，2H)，4.27-4.18(m，2H)，3.85(s，3H)，3.44-3.30(m，2H))，2.13-2.00(m，2H)，1.43(s，9H)。13C NMR(100兆赫兹，CDCl3)：δ170.1、167.2、158.4、144.7、142.3、128.4、126.1、124.7、119.1、103.7、79.5、60.4、52.5、41.4、37.7、29.3、28.4。MS：[C21H28N3O6]+的计算值为418.5[M+H]+；实测值418.3。
叔丁基(S)-(3-((4-((2-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(7)：将化合物5 110毫克(0.21毫摩尔浓度)及氢氧化锂(LiOH)30毫克(1.2毫摩尔浓度)在4毫升的水/四氢呋喃(H2O/THF)(1/1)中搅拌6小时。在真空下去除大部分的所述THF后，将所述混合物加载到25g的C18管柱(Silicycle，加拿大)上，并用一MeCN/水/TFA梯度(0/100/0.1至90/10/0.1)去除所述盐类。将所述获得的产物6与(S)-吡咯烷-2-腈53毫克(0.4毫摩尔浓度)、HOBT 68毫克(0.4毫摩尔浓度)HBTU 152毫克(0.4毫摩尔浓度)及DIPEA 0.56毫升(1.6毫摩尔浓度)混合在10毫升的干燥DMF中。6小时后，在真空下去除所述溶剂，并将所述剩余的混合物加载到25g的C18管柱(Silicycle，加拿大)上。以一MeCN/水/TFA梯度(0/100/0.1至90/10/0.1)纯化所述产物，获得99毫克的7，产率为80％。1H NMR(400兆赫兹，CDCl3)：δ8.73(s，1H)，7.95(d，J＝10.2赫兹，1H)，7.68(br s，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.56-7.48(m，1H)，7.38-7.29(m，1H)，5.27(br s，1H)，4.84-4.72(m，1H)，4.46-4.35(m，1H)，4.33-4.20(m，1H)，4.17-4.09(m，2H)，3.78-3.64(m，1H)，3.59-3.46(m，1H)，3.36(s，2H)，2.38-2.17(m，4H)，1.42(s，9H)，1.35 -1.27(m，2H)。13C NMR(100兆赫兹，CDCl3)：δ167.6，167.5，157.9，156.2，146.3，130.2，125.7，123.7，119.3，118.0，103.3，79.0，65.9，46.8，45.7，42.2，37.6，29.8，29.3，28.4，25.1。MS：[C25H32N5O5]+的计算值为482.6[M+H]+；实测值482.3。
XY-FAP-01。以1毫升的TFA/二氯甲烷(1/1)溶液处理化合物7(1毫克，1.7微摩尔浓度(μmol))2小时。在真空下去除所述溶剂，并将所述剩余的物质重新溶解在0.5毫升的二甲基亚砜(DMSO)中。向所述溶液中加入0.5毫克(0.43微摩尔浓度)的LICOR800CW-NHS酯及10微升(μL)的三乙胺(Et3N)。在室温下1小时后，去除所述溶剂，并通过HPLC纯化所述产物，得到0.5毫克产物，产率为85％。HPLC条件：飞诺美(Phenomenex)管柱，卢纳(Luna)10×250毫米(mm)，10u。在15分钟内以3毫升/分钟(mL/min)的一流速将10/90/0.1的MeCN/水(H2O)/TFA梯度降至80/20/0.1的MeCN/H2O/TFA，所述产物在10.1分钟时被洗脱。MS：[C66H76N7O17S4]+，计算值1366.4[M+H]+；计算值：1366.4；实测值1366.8。
1.2XY-FAP-02的合成
2,2'，2”-(10-(1-羧基-4-((3-((4-((2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)氨甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丙基)氨基)-4-氧代丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(XY-FAP-02)：以1毫升的TFA/二氯甲烷(1/1)溶液对化合物7(15毫克，31.3微摩尔浓度)进行处理1小时。在真空下除去溶剂，并将所述剩余的材料重新溶解在0.5毫升的DMF中。向所述溶液中添加DIPEA(27微升，156.5微摩尔浓度)，然后在0.5毫升DMF中的溶液中逐滴添加DOTA-GA(t-Bu)4-NHS(25毫克，31.3微升)。将所述反应混合物在环境温度下搅拌4小时，然后在真空下进行浓缩。使用1毫升的TFA、H2O及三乙基硅烷(TES)(95：2.5：2.5)的一混合物，无需进一步纯化即可将叔丁基(t-Bu)保护的中间体在原位去保护。然后浓缩反应混合物，并通过半制备HPLC进行纯化，得到作为一白色固体的所述产物(8.5毫克，33％产率)。MS：[C39H54N9O12]+的计算值为840.9[M+H]+。实测值840.5。HPLC(10毫米x 250毫米的飞诺美卢纳C18管柱，10微米，流动相在20分钟内从95/5/0.1％变成75/25/0.1％的水/乙腈/TFA，流速5毫升/分钟)XY-FAP-02在11.8分钟时被洗脱。
XY-FAP-02-[In]。113/115铟(III)2,2’，2”-(10-(1-羧基-4-((3-((4-((2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丙基)氨基)-4-氧代丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯(XY-FAP-02-[In])：向在1毫升的0.2摩尔浓度(M)的乙酸钠(AcONa)中的2毫克(2.4微摩尔浓度(μmol))的XY-FAP-02溶液中加入在0.5毫升中的1.4毫克(4.6微摩尔浓度)的硝酸铟In(NO3)3溶液，并在60℃的浴中加热30分钟。冷却至环境温度后，将所述混合物通过半制备的HPLC纯化，获得为一白色固体的所述产物(1.8毫克，79％产率)。MS：[C39H51N9O12In]+的计算值为951.7[M+H]+；实测值952.5。HPLC(10毫米x 250毫米飞诺美卢纳C18管柱，10微米，流动相在20分钟内从95/5/0.1％变成75/25/0.1％水/乙腈/TFA，流速为5毫升/分钟)，XY-FAP-02-[In]在14.0分钟时被洗脱。
1.3放射性标记方法。简而言之，将在0.2摩尔浓度的NaOAc中的20毫克XY-FAP-02溶液添加到10毫升4.6毫居里的三氯化铟(111InCl3)溶液(诺迪安，渥太华，加拿大)中，并调节至一最终pH为5.5至6。将所述混合物在70℃的水浴中加热30分钟，并且在所述反应完成之后，以200毫升的水稀释以进行HPLC纯化。使用一飞诺美5微米C18卢纳4.6x 250平方毫米(mm2)管柱(托兰斯，加利福尼亚州)以0.6毫升/毫升的一流速用水(0.1％TFA)(A)及MeCN(0.1％TFA)(B)作为所述多个洗脱溶剂进行纯化。将88％的A及12％的B的一等压溶液用于纯化，得到所述被标记的化合物111In-XY-FAP-02，述被标记的化合物111In-XY-FAP-02首先在18.6分钟时被洗脱，然后在23.5分钟时洗脱未标记的起始原料。获得3.2微居里的标记化合物，作为纯产物，产率为69％。在相同的条件下进行另一反应，产率为74％。将所述收集的放射性以20毫升的水稀释，并且加载到被活化的Sep-Pak(WAT020515，瓦特斯，米尔福德，马萨诸塞州)上。用10毫升水洗涤Sep-Pak后，用1.5毫升的乙醇洗脱111In-XY-FAP-02。在一温和的氮气(N2)气流下蒸发乙醇(至一总体积<50微升)，将所得的溶液配制成盐水，以进行成像及生物分布研究。
1.4FAP抑制测定。使用一荧光FAP测定试剂盒(BPS生物科学，圣地亚哥，加利福尼亚)确定了XY-FAP-01的抑制活性。简而言之，将XY-FAP-01、DPP底物及人类重组FAP加载到一96孔板中，以启动酶反应。将所述反应在室温下放置10分钟，然后以一VICTOR3 V多标记酶标仪(珀金埃尔默公司，沃尔瑟姆，马萨诸塞州)测量荧光。将数据标准化并生成多个半对数抑制曲线，以便确定XY-FAP-01的IC50值(XY-FAP-01的浓度，其中酶活性被抑制50％)及随后的酶抑制常数(Ki)，程普鲁索夫(Cheng-Prusoff)转换。使用格拉帕德棱镜(GraphPadPrism)(圣地亚哥，加利福尼亚州)完成多个半对数抑制曲线及多个IC50值的生成。
1.5多个细胞株。六个人类癌细胞株被用于评估与成纤维细胞活化蛋白的结合：胶质母细胞瘤(U-87-MG)、黑色素瘤(SK-MEL-24)、前列腺癌(PC-3)、非小细胞肺癌(NC1-H2228)、结直肠癌(HCT 116)及肺鳞状细胞癌(NC1-H226)。从文献中，可以确定U-87-MG、SK-MEL-24及NC1-H2228细胞株具有多个高水平的成纤维细胞活化蛋白表达[成纤维细胞活化蛋白阳性(+)]，而PC-3、NC1-H226及HCT 116细胞表达了非常低的成纤维细胞活化蛋白的水平[FAP-阴性(-)]。通过与一APC偶联的抗FAP抗体(研发系统(R&DSystems)，明尼阿波利斯市，明尼苏达州)通过流式细胞仪及定量实时的聚合酶链反应(PCR)进一步证实了这些表达图谱。所有细胞株购自美国典型培养物保藏中心(ATCC，马纳萨斯，弗吉尼亚州)。
将多个U-87-MG细胞保存在最低必需培养基(MEM)培养基(康宁赛格罗，马纳萨斯，弗吉尼亚州)中，所述培养基含有10％胎牛血清(FBS)(西格玛·奥尔德里奇，圣路易斯，密苏里州)及1％青霉素-链霉素(西格玛·奥尔德里奇，马纳萨斯，弗吉尼亚州)，补充有碳酸氢钠(康宁)、丙酮酸钠(吉博科(Gibco)，盖瑟斯堡，马萨诸塞)及MEM非必需氨基酸(吉博科)。将SK-MEL-24细胞保持在MEM培养基中，所述培养基含有15％FBS及1％青霉素-链霉素，并补充有碳酸氢钠、丙酮酸钠及MEM非必需氨基酸。多个PC-3细胞在补充有10％FBS及1％青霉素-链霉素的汉姆的F12(Ham's F-12K)培养基(康宁赛格罗)中生长。在补充有10％FBS及1％青霉素-链霉素的RPMI 1640培养基(Corning Cellgro)中培养NC1-H2228细胞、NC1-H226细胞及HCT 116细胞，将所有细胞培养物在一加湿培养箱中保持在37℃及5％二氧化碳(CO2)下。
1.6多个细胞摄取研究。进行所有细胞摄取及多个特异性结合研究三重复，以确保可重复性。使用0.05％胰蛋白酶(康宁)使多个细胞脱离，重悬成1百万个细胞等分试样的结合缓冲液中，并在37℃及5％ CO2下与各种浓度(50纳摩尔浓度(nM)至0.78纳摩尔浓度)的XY-FAP-01温育1小时％。为了评估多个XY-FAP-02细胞的特异性摄取，将多个细胞用一FAP及DPP-IV特异性抑制剂(Val-boroPro，密理博西格玛，伯灵顿，马萨诸塞)或DPP-IV特异性抑制剂(磷酸西他列汀，圣克鲁斯生物技术公司)进行预阻断在与结合缓冲液中的25纳摩尔浓度的XY-FAP-02溶液在37℃及5％CO2下温育1小时之前，应先以各种浓度(10-10摩尔浓度至10-4摩尔浓度)在各种浓度下(美国德克萨斯州达拉斯)用冰冷的PBS(1x)洗涤细胞3次，以终止细胞摄取。将多个细胞重悬于结合缓冲液中，并转移至一96孔板进行成像。在LI-COR珍珠脉冲成像仪(林肯，内布拉斯加州)上使用785纳米的激发波长及800纳米的发射波长检测图像。使用LI-COR珍珠脉冲软件(2.0版)分析图像，并针对背景信号校正荧光强度，并将其标准化为孔洞区域。
还评估了多个细胞中111In-XY-FAP-02的细胞摄取，将细胞等分试样(1百万份)与在生理盐水中的1微居里的111In-XY-FAP-02一起温育在37℃及5％CO2的温度下30分钟，以冷PBS(1x)洗涤多个细胞三次，并以1282CompuGamma CSγ孔计数器(法玛西亚(Pharmacia)/LKB核能公司，盖瑟斯堡，马萨诸塞州)测量所述多个细胞沉淀的活性，通过与一标准剂量的多个样品比较来计算所述施用活性的所述摄取百分比。
1.7小动物近红外荧光(NIRF)成像。在LI-COR珍珠脉冲成像仪上使用785纳米的激发波长及800纳米的检测波长采集多个近红外光谱图像。将用于多个成像研究的多个小鼠用3％异氟烷(v/v)麻醉，并在所述成像过程中保持在1.5％异氟烷下。通过尾静脉注射，向带有成纤维细胞活化蛋白阳性(FAP+)的U-87-MG及FAP-PC-3肿瘤异种移植物的NOD/SKID小鼠注射10钠摩尔浓度的XY-FAP-01，并在注射示踪剂后30分钟、1小时、2小时、2.5小时、4小时时获取多个图像，使用LI-COR珍珠脉冲软件(2.0版)显示及分析数据。
1.8小动物SPECT-CT成像。对携带成纤维细胞活化蛋白阳性的U-87-MG及FAP-PC-3肿瘤异种移植物的NOD/SKID小鼠进行多个SPECT-CT研究。为了进行多个成像研究，将多个小鼠以3％的异氟烷进行麻醉，然后将所述多个小鼠放在扫描仪床上，并且用一外部光源保持温暖。在其余的所述成像过程中，将异氟烷的多个含量水平降低到1.5％。在给多个小鼠注射在200微升的盐水中的300微居里的111In-XY-FAP-02后，在放射性示踪剂注射后的多个指定的时间点(30分钟、2小时、6小时及24小时)使用装有一X射线断层扫描组合成像仪(CT)的伽玛医学-思想的单光子发射断层扫描扫描仪(北岭，加利福尼亚州)进行成像。在每次SPECT扫描结束时进行一CT扫描，以进行解剖共配准。使用所提供的伽玛医学-思想的软件重建所获得的数据集，并使用软件(FEI，希尔斯博罗，俄勒冈州)准备最终数据的可视化及图像生成。/>
1.9离体生物分布。向带有FAP+U-87-MG及FAP-PC-3肿瘤异种移植物的多个NOD/SKID小鼠经尾静脉注射在200微升的盐水中的10微居里的111In-XY-FAP-02。在注射后5分钟、30分钟、2小时、6小时及12小时，通过CO2窒息处死多个小鼠(n＝4)，并通过心脏穿刺立即收集血液。此外，收集心脏、肺、肝、胃、胰腺、脾脏、脂肪、肾脏、小肠、大肠、膀胱、肌肉、股骨，FAP+U-87-MG异种移植物及FAP-PC-3异种移植物进行生物分布分析。称量每一组织，并使用一2480Wizard2自动伽玛计数器(珀金埃尔默，沃尔瑟姆，马萨诸塞州)测量放射活性。校正多个放射性测量的衰减量，并将所述多个放射性测量与初始剂量的一标准稀释样品进行比较，以计算出的每克注射剂量的百分比(％ID/g)。
为了进行多个阻断研究，将多个小鼠(每组n＝5)与未标记的XY-FAP-02(每只小鼠50微克)及10微居里的111In-XY-FAP-02共注射200微升的盐水。多个小鼠(n＝5)在200微升的盐水中注射10微居里的111In-XY-FAP-02。注射后6小时，处死多个小鼠，收集组织，并且以所述γ孔计数器测量放射性。
1.10数据分析。数据以平均值±标准差(SD)表示。使用棱镜(Prism)软件(格拉帕德(GraphPAD)，圣地亚哥，加利福尼亚州)进行分析，并通过一双尾的学生t检验计算统计显着性，一P值<0.05被认为是显着的。
1.11异种移植肿瘤模型。分别向6周大的雌性NOD/SCID小鼠的左上侧及右上侧皮下注射了在补充有1％FBS的RPMI 1640培养基中的约100万个U87(成纤维细胞活化蛋白阳性)细胞及PC3细胞(成纤维细胞活化蛋白阴性(FAP-))。监测多个小鼠的肿瘤大小，并且在肿瘤大小达到约100立方毫米(mm3)时用于光学或单光子发射断层扫描/X射线断层扫描组合成像仪成像。
示例2：
多个代表性的结果：
2.1成纤维细胞活化蛋白的抑制试验。XY-FAP-01表现出对人类重组成纤维细胞活化蛋白的高结合亲及力。测定所述化合物的酶抑制常数(Ki)为1.26纳摩尔浓度。
2.2细胞摄取研究。成纤维细胞活化蛋白阳性的多个细胞株显示出XY-FAP-01的浓度依赖性的摄取，而成纤维细胞活化蛋白阴性的多个细胞株在所有浓度下均未显示XY-FAP-01的显着性结合(参见，例如：图3A)。在浓度为25纳摩尔浓度时观察到XY-FAP-01的饱和的结合，随后将所述XY-FAP-01用作所有结合抑制研究的基础浓度。当用一成纤维细胞活化蛋白及二肽酶IV特异性抑制剂进行预先阻断时，XY-FAP-01结合在多个成纤维细胞活化蛋白阳性细胞中显着地被抑制(图3B)。有趣的是，在以二肽酶IV特异性抑制剂进行预阻断的成纤维细胞活化蛋白阳性细胞株中未观察到此现象。由于二肽酶IV的阻断不会导致XY-FAP-01的结合能力发生变化，所述多个结果进一步证明了XY-FAP-01相对于二肽酶IV对成纤维细胞活化蛋白的特异性。
以所述放射性类似物111In-XY-FAP-02观察到相似的特异性。在温育后，成纤维细胞活化蛋白阳性细胞株U-87-MG表现出吸收了超过30％的所给药的放射性剂量，而成纤维细胞活化蛋白阴性细胞株PC-3吸收了0.01％的所给药的剂量(图3C)。综合两者，所述多个结果支持XY-FAP-01及111In-XY-FAP-02在成纤维细胞活化蛋白的在体外的接合中的特异性。
2.3离体生物分布。多个111In-XY-FAP-02结果的离体生物分布与所观察到的多个成像结果相关(图4)。最初地，所述血池活性非常高，注射后30分钟时的每克注射剂量的百分比(％ID/g)超过10％。随着所述化合物的清除，我们看到在分配2小时后的所述血池活性显着地下降，并且从注射后2小时开始保持小于5％ID/g(图5A)。直到注射后2小时，在胰腺，小肠及膀胱中也观察到高活性。阳性肿瘤摄取在注射后30分钟达到峰值，直至6小时仍保持在13至11％的％ID/g之间。注射后12小时观察到肿瘤洗净，并且％ID/g降低至5％以下。在所有时间点中，所述PC-3成纤维细胞活化蛋白阴性的异种移植物的％ID/g均低于3.5％。
冷化合物与111In-XY-FAP-02的共同注射导致多个U-87异种移植物中示踪剂摄取的显着阻断，％ID/g从无阻断的11.20％下降到有阻断的0.27％(p<0.0001)。此外，以冷的化合物阻断会导致所有组织的％ID/g显着下降，大多数值小于0.1％，这种吸收的减少很可能是由于在多个U-87异种移植物中阻断了示踪剂对多个非标靶组织的非特异性结合以及阻断了FAP的特异性结合。
2.4小动物近红外荧光(NIRF)成像。XY-FAP-01的NIRF成像最早在注射后30分钟就证明了U-87-MG异种移植物中的示踪剂的特异性摄取(图6)。分布一小时后，观察到通过膀胱进行示踪剂的清除，同时在成纤维细胞活化蛋白阳性的异种移植物中保留了示踪剂摄取。分布四个小时后，示踪剂摄取被保留在所述阳性异种移植物中。相反，在所有的成像时间点，在成纤维细胞活化蛋白阴性的肿瘤中均未观察到显着的示踪剂摄取。
参考文献：
说明书中提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献指示了本揭露的主题所属领域的技术人员的水平。所有的出版物、专利申请、专利及其他参考文献通过引用并入本说明书中，其程度如同每个出版物、专利申请、专利和其他参考文献被具体地及单独地通过引用并入。应当理解的是，尽管本说明书提及了许多专利申请、专利和其他参考文献，但是这种参考文献并不构成承认任意这些文献中构成本领域公知常识的一部分。如果说明书与所引用的任何参考文献之间存在冲突，则以所述说明书(包括其任何修改，该修改能基于并入的参考文献)为准。除非另有说明，否则本说明书使用术语的标准领域接受的含义，本说明书使用各种术语的标准缩写。
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Jansen等人于2014年12月4日公布的美国专利申请公开号US2014/0357650的关于新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂。
Jansen等人于2016年5月24日获授予的美国专利第9,346,814号的关于新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂。
2013年7月25日公布的有关Jansen等人的新型FAP抑制剂的国际PCT专利公布WO2013/107820。
尽管为了清楚理解的目的已经通过举例说明及示例详细描述了前述主题，但是本领域技术人员将会理解，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变及修改。

Claims (27)

1.一种如化学式(I)的化合物，其特征在于：
B-L-A (I)
其中：
A为成纤维细胞活化蛋白-α的一靶向部分；
B为适用于光学成像、正电子发射断层扫描成像、单光子发射计算机断层扫描成像或放射治疗的任何光学或放射性标记的官能团；及
L为双官能化的一连接子，适于与B及A形成一化学键。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：A为具有以下结构的成纤维细胞活化蛋白-α的一靶向部分：
其中每个y独立地选自于由0、1及2所组成的群组的一整数；
R1x、R2x及R3x'各自独立地选自于H、OH、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基所组成的群组；
R3x选自于由H、-CN、-B(OH)2、-C(O)烷基、-C(O)芳基-、-C＝C-C(O)芳基、-C＝CS(O)2芳基、-CO2H、-SO3H、-SO2NH2、-PO3H2及5-四唑基所组成的群组；
R4x为H；
R5x、R6x及R7x各自独立地选自于由H、-OH、氧代、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR8xR9x、-OR12x、-Het2及-Ar2所组成的群组；每个C1-6烷基可选择性地被1至3个选自于-OH及卤素的取代基取代；
R8x、R9x及R12x各自独立地选自于H、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-Ar3所组成的群组；
R10x、R11x、R13x及R14x各自独立地选自于H、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基所组成的群组；Ar1、Ar2及Ar3各自独立地为一个5元或6元芳族单环，所述5元或6元芳族单环可选择性地包括1或2个选自于O、N及S的杂原子；Ar1、Ar2及Ar3中的每一个可选择性地及独立地被1至3个选自于-NR10xR11x、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het2为一个5元或6元芳族单环，所述5元或6元芳族单环可选择性地包括1或2个选自于O、N及S的杂原子；Het2可选择性地被1至3个选自于-NR13xR14x、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-S-C1-6烷基的取代基取代；
v为0、1、2或3；及
代表一个5元至10元含N的芳族或非芳族单环或双环杂环，所述杂环可选择性地进一步包含1、2或3个选自于O、N及S的杂原子；其中表示所述成纤维细胞活化蛋白-α结合配体与所述连接子L或所述报告子部分B的一连接点，其中所述连接点可通过含有所述5元至10元含N的芳族或非芳族单环或双环杂环的所述多个碳原子中的任一个；以及
所述结构的多个立体异构体及多个药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：选自于由
及所组成的群组；
其中*表示所述5元至10元含氮芳族或非芳族单环或双环杂环与-(CH2)v-的所述连接点。
4.如权利要求2的化合物，其特征在于：A为具有以下结构的成纤维细胞活化蛋白-α的一靶向部分：
其中表示所述成纤维细胞活化蛋白-α结合配体与所述连接子L或所述报告子部分B的一连接点，其中所述连接点可通过所述成纤维细胞活化蛋白-α结合配体的所述喹啉环的第5、6、7或8个碳原子中的任何一个；以及
所述结构的多个立体异构体及多个药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于：A选自于由
及/>所组成的群组。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于：A选自于由
及/>
及其多个立体异构体所组成的群组。
7.如权利要求5所述的化合物，其特征在于：A选自于由
及/>所组成的群组。
8.如权利要求1至7任一项所述的化合物，其特征在于：L及B选自于由(a)、(b)、(c)或(d)所组成的群组：
(a)
其中：
p1、p2、p3及p4可以是任何顺序；
t为选自于由1、2、3、4、5、6、7及8所组成的群组中的一整数；
p1、p3及p4各自独立地为0或1；
p2为选自于由0、1、2及3所组成的群组中的一整数，并且当p2为2或3时，则每个R1为相同或不同的；
m1及m2各自独立地选自于0、1、2、3、4、5及6所组成的群组中的一整数；
W1选自于由一键结、-S-、-C(＝O)-NR-及-NR-C(＝O)-所组成的群组；
W2选自于由一键结、-S-、-CH2-C(＝O)-NR-、-C(O)-、-NRC(O)-、-NR’C(O)NR-、-NRC(S)NR’2-、-NRC(O)O-、-OC(O)NR-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NR-C(O)-、-C(O)O-、-(O-CH2-CH2)q-及-(CH2-CH2-O)q所组成的群组，其中q选自于1、2、3、4、5、6、7及8所组成的群组；
每个R或R'独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基及-OR4、其中R4选自于由H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基及取代的杂环烷基所组成的群组，其中q如上面所定义；
Tz是可以存在或不存在的三唑基，若存在Tz，则Tz为选自于由及所组成的群组；
每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C3-C12芳基、-(CH2)q-C3-C12芳基、-C4-C16烷基芳基或-(CH2)q-C4-C16烷基芳基；R2及R3各自独立为H及-CO2R5，其中R5选自于由H、C1-C6烷基、C3-C12的芳基及C4-C16烷基芳基所组成的群组，其中当R2或R3中的一个为CO2R5，则另一个为H；
V选自于由-C(O)-、-C(S)-、-NRC(O)-、-NRC(S)-及-OC(O)-所组成的群组；
(b)
其中p1、p2、p3、m1、m2、Tz、W2、R、R1、R2、R3及V如上所述；
(c)-L1-、-L2-L3-或-L1-L2-L3-，其中：
L1为-NR-(CH2)q-[O-CH2-CH2-O]q-(CH2)q-C(＝O)-；
L2为-NR-(CH2)q-C(COOR5)-NR-；及
L3为-(O＝)C-(CH2)q-C(＝O)-；
其中每个q独立地选自于由1、2、3、4、5、6、7及8所组成的群组的一整数；R及R5如上面所定义；
(d)B-(CR6H)q-(CH2)q-C(＝O)-NR-(CH2)q-O-或B-NR-(CH2)q-O-；其中每个q及R如以上中定义；R6为H或-COOR5；及
B为适用于光学成像、正电子发射断层扫描成像、单光子发射计算机断层扫描成像或放射治疗的任何光学或放射性标记的官能团；以及
所述多个结构的多个立体异构体及多个药学上可接受的盐。
9.如权利要求1至8任一项所述的化合物，其特征在于：L选自于由
及/>所组成的群组；
其中u选自于由1、2、3、4、5、6、7及8的一整数；以及R及R5如上面所定义。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其特征在于：B是包含选自于18F、124I、125I、131I及211At的一放射性同位素的一放射性标记的辅基。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于：所述放射性标记的辅基选自于由
及/>
其中每个X独立地选自于18F、124I、125I、131I及211At所组成的群组中的一放射性同位素；每个R及R'如上面所定义；及每个n独立地选自于0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20所组成的群组的一整数。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于：所述放射性标记的辅基选自于由
及/>所组成的群组。
13.如权利要求1至9任一项所述的化合物，其特征在于：B包括一螯合剂。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于：所述螯合剂选自于由
所组成的群组。
15.如权利要求1至9任一项所述的化合物，其特征在于：B包括一光学染料。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于：所述光学染料包括一荧光染料。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于：所述荧光染料选自于碳花青素、吲哚碳花青素、氧杂碳花青素、硫杂碳花青素及部花青素、聚次甲基、香豆碱、罗丹明、氧杂蒽、荧光素、硼二吡咯甲烷(BODIPY)、Cy5、Cy5.5、Cy7、VivoTag-680、VivoTag-S680、VivoTag-S750、AlexaFluor660、AlexaFluor680、AlexaFluor700、AlexaFluor750、AlexaFluor790、Dy677、Dy676、Dy682、Dy752、Dy780、DyLight547、Dylight647、HiLyte Fluor647、HiLyte Fluor680、HiLyte Fluor 750、IRDye 800CW、IRDye 800RS、IRDye 700DX、ADS780WS、ADS830WS及ADS832WS所组成的群组。
18.如权利要求15所述的化合物，其特征在于：所述光学染料选自于由
及/>
所组成的群组。
19.如权利要求1至9所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自于由
及
所组成的群组。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自于由
及
所组成的群组。/>
21.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括如权利要求1至20任一项所述的化合物。
22.如权利要求21所述的组合物，其特征在于：所述组合物进一步包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂中的一个或多个。
23.一种如权利要求1至20中任一项所述的化合物或如权利要求21所述的药物组合物用于制备与成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)相关的疾病或病症成像的药物的用途，其特征在于：如化学式(I)的所述化合物包括适用于光学成像、正电子发射断层扫描成像或单光子发射计算机断层扫描成像的一光学或放射性标记的官能团；以及获取一图像。
24.一种如权利要求1至20中任一项所述的化合物或如权利要求21所述的药物组合物用于制备抑制成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)的药物的用途。
25.一种如权利要求1至20中任一项所述的化合物或如权利要求21所述的药物组合物用于制备治疗与成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)相关的疾病或病症的用途，其特征在于：如化学式(I)所述的化合物包括适用于放射治疗的一放射标记的官能团。
26.如权利要求25所述的用途，其特征在于：与成纤维细胞活化蛋白-α有关的疾病或病症选自于由一增生性疾病；以组织重塑及/或慢性炎症为特征的多个疾病；涉及内分泌功能障碍的多个病症；及血液凝固障碍所组成的群组。
27.如权利要求26所述的用途，其特征在于：所述增生性疾病选自于由乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、骨骼及结缔组织肉瘤、肾细胞癌、巨细胞癌、鳞状细胞癌及腺癌所组成的群组。
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