CN109476655B - 靶向碳酸酐酶ix的核成像剂和放射治疗剂及其用途 - Google Patents

Abstract

公开了具有最小的非特异性器官摄取的靶向碳酸酐酶IX的高度有效的和选择性的基于放射性核素的成像剂和治疗剂。还公开了成像和/或治疗表达碳酸酐酶IX的细胞或肿瘤的方法。

Description

靶向碳酸酐酶IX的核成像剂和放射治疗剂及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年5月13日提交的美国临时申请第62/336,043号的权益，该临时申请通过引用以其整体并入本文。

联邦政府资助的研究或开发

本发明在以美国国立卫生研究院(National Institute ofHealth)(NIH)授予的CA183031、CA197470、CA184228和CA134675的名义的政府支持下进行。政府在本发明中具有某些权利。

背景

肾细胞癌(RCC)是最常见的肾脏赘生物(Srigley等人,2013)，美国每年诊断出估计60,000名患者(Siegel等人,2015)。在RCC的病例中，透明细胞亚型(ccRCC)是最普遍的，占RCC的多达70％(Pichler等人,2010；Lipworth等人,2014；Umbreit等人,2012)。ccRCC常见的是失去Von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤阻抑基因(Shuch等人,2015)。失去VHL继而导致碳酸酐酶IX(CAIX)的过表达(Bragmaier等人,2004)，碳酸酐酶IX(CAIX)是一种负责催化二氧化碳可逆水合成碳酸氢根阴离子和质子的膜相关酶(Supuran,2008；Alterio等人,2012)。CAIX的过表达已经在约95％的ccRCC肿瘤样本中被证实(Bui等人,2003；Atkins等人,2005；Leibovitch等人,2007)，使其成为用于此疾病的有用的生物标志物。

CAIX在除胃肠道、胆囊和胰管之外的正常组织和器官中具有有限的表达(Alterio等人,2012；Clare和Supuran,2006；Ivanov等人,2001；Potter和Harris,2004)。没有报告证实在正常肾实质或良性肾肿块(renal mass)中的CAIX表达(Supuran,2008；Alterio等人,2012；Clare和Supuran,2006；Ivanov等人,2001；Potter和Harris,2004)。基于CAIX表达的ccRCC的非侵入性诊断的可行性已经用放射性标记的抗体G250证明(Oosterwijk等人,1986)并且其临床潜力已经被综述(Smaldone等人,2012)。然而，作为分子成像剂的抗体受到药代动力学限制，包括缓慢的血液和非靶组织清除(通常为2天-5天或更长)和非特异性器官摄取。低分子量(LMW)剂证实在施用之后的临床便利时间(clinically convenienttime)内更快的药代动力学和更高的特异性信号。它们还提供了通常通过更广泛范围的化学方法和放射性核素进行的位点特异性放射性标记，并且可以提供较短的监管机构批准路径(Coenen等人,2010；Cho等人,2012；Reilly等人,2015)。

用LMW抑制剂靶向CAIX已经证明具有挑战性，部分是因为已经识别了15种具有高序列同源性的人类碳酸酐酶的同种型。这些同种型共享共同的结构特征，包括含锌催化位点、被螺旋连接包围的中心扭曲的β-折叠和另外的β-链。然而，同种型在细胞内位置、表达水平以及组织和器官分布方面确实广泛地变化(Supuran,2008；Alterio等人,2012)。巨大的努力已经被耗费在用于CAIX的核成像的磺酰胺类和其他LMW CAIX配体的开发上，但是大多数报告的剂已经伴随着低肿瘤摄取和显著的脱靶积累(Pan等人,2014；Akurathi等人,2010；Lu等人,2013；Doss等人,2014；Rana等人,2012；Peeters等人,2015)。

最近已经报告了新的LMW CAIX靶向剂，它包含两个结合基序，一个接近CAIX活性位点，而另一个结合至尚未识别的位点(Wichert等人,2015)。与红外染料

750缀合，双基序抑制剂示出了10％注射剂量每克肿瘤(ID/g)的肿瘤摄取。相比之下，仅靶向活性位点的剂示出了2％ID/g肿瘤摄取(Wichett等人,2015)。然而，该光学剂还证实了在施用后24h的高肾脏摄取以及其他非特异性器官摄取。此外，由于光学剂固有的通过组织的光发射的显著衰减，该剂对于体内研究的效用在某种程度上是受限的。这样的限制要求对CAIX保持亲和力，但迅速地从非靶组织清除并且可以用现有的临床仪器检测的剂。

概述

在一些方面中，目前公开的主题提供了式(I)的化合物：

其中：B是任选地包含金属或放射性金属的金属螯合部分、或卤代辅基或放射性卤代辅基；L₁、L₂、L₃和L₄是-C₁-C₂₄烷基-，其中每个烷基基团任选地被1个至4个选自由＝O、＝S和-COOR组成的组的基团取代，并且每个烷基基团中的亚甲基基团中的1个至6个任选地被-O-、-S-或-(NR’)-替代，条件是两个相邻的亚甲基基团没有都被-O-、-S-或-(NR’)-替代；每个R和R’独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₁₂芳基和C₄-C₁₆烷基芳基；Tz是选自由以下组成的组的三唑基团：

S是选自由以下组成的组的磺酰胺：

每个R₁独立地选自由以下组成的组：氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基；每个R₂选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、-CF₃、被取代的或未被取代的胺、硝基、磺酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、和被取代的或未被取代的萘基、被取代的或未被取代的联苯基；m是选自由1、2、3和4组成的组的整数；n是选自由1、2和3组成的组的整数；每个Z₁独立地选自由CR₃和N组成的组；每个Z₂独立地选自由CR₃和S组成的组；每个R₃独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、-CF₃、氨基、硝基、磺酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、和被取代的或未被取代的萘基、被取代的或未被取代的联苯基；A是

R₄独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、和被取代的或未被取代的炔基；R₅独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、-CF₃、被取代的或未被取代的胺、硝基、磺酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、和被取代的或未被取代的萘基、被取代的或未被取代的联苯基；或其药学上可接受的盐。

在其他方面中，目前公开的主题提供了用于成像或治疗一种或更多种表达碳酸酐酶IX的肿瘤或细胞的方法，所述方法包括使一种或更多种肿瘤或细胞与有效量的式(I)的化合物接触，和制作图像。

上文已经陈述了目前公开的主题的某些方面，其全部或部分由目前公开的主题所解决，当与如本文以下最佳描述的伴随实施例和附图一起使用时，其他方面随着描述进行将变得明显。

附图简述

已经以一般术语如此描述了目前公开的主题，现将参考附图，附图不必按比例绘制，并且其中：

图1A、图1B、图1C和图1D示出了(A)被报告的具有对CAIX的双重靶向部分的光学成像剂1和光学成像剂2(Wichert等人,2015)；(B)在左下侧腹内隐匿(harboring)表达CAIX的SK-RC-52肿瘤的两只小鼠的落射荧光(epi-fluorescence)成像；在经由尾静脉注射3nmol的化合物1和化合物2之后1h、2h、4h、6h、8h、11h和23h获得图像；(C)化合物1和化合物2的定量生物分布分析；在静脉内施用3nmol的1和2之后24h，器官中的化合物积累被报告为每克组织注射剂量的百分比(％ID g^-1)；数据点是三只小鼠的平均值；误差棒指示标准偏差；和(D)小鼠中的各种器官的落射荧光成像；在经由尾静脉注射3nmol的化合物1之后24h获得图像；

图2A、图2B和图2C示出了(A)FITC缀合的荧光配体1的结构；(B)用于结合至CAIX阴性BxPC3细胞的8的FACS分析；和(C)用于结合至表达CAIX的SK-RC-52细胞的8的FACS分析；流式细胞术用30min孵育用10nM、100nM和1μM的8进行；

图3A、图3B和图3C示出了(A)阳性对照CAIX靶向剂3；(B)XYIMSR-01；和(C)[^{113/ 115}In]XYIMSR-01的IC₅₀值；IC₅₀值相对于对于CAIX具有已知的0.2nM的K_d的FITC标记的8的荧光偏振的抑制来确定；化合物3、XYIMSR-01和[^113/115In]XYIMSR-01证实了与CAIX的高结合亲和力；

图4A、图4B、图4C和图4D示出了(A)3、(B)[^63/65Cu]XYIMSR-06、(C)[Al¹⁹F]XYIMSR-04和(D)[¹⁷⁵Lu]XYIMSR-01的结合亲和力；

图5示出了化合物3的合成方案；

图6示出了化合物XYIMSR-01的合成方案；

图7示出了化合物XYIMSR-01-[In]的合成方案；

图8示出了化合物XYIMSR-01-[Ga]的合成方案；

图9示出了化合物XYIMSR-01-[Lu]的合成方案；

图10示出了化合物XYIMSR-02的合成方案；

图11示出了化合物XYIMSR-03的合成方案；

图12示出了化合物XYIMSR-04的合成方案；

图13示出了化合物XYIMSR-04-[AlF]的合成方案；

图14示出了化合物XYIMSR-05的合成方案；

图15示出了化合物XYIMSR-06的合成方案；

图16示出了化合物XYIMSR-06-Cu的合成方案；

图17示出了在左下侧腹内隐匿表达CAIX的SK-RC-52肿瘤的两只小鼠的SPECT/CT成像；在经由尾静脉注射14.8MBq(400μCi)的[¹¹¹In]XYIMSR-01之后1h、4h、8h、24h和48h获得图像；箭头指示肿瘤；[¹¹¹In]XYIMSR-01能够特异性成像表达CAIX的SK-RC-52肿瘤；

图18示出了在左下侧腹内隐匿表达CAIX的SK-RC-52肿瘤的两只小鼠的SPECT/CT成像；在经由尾静脉注射740kBq(20μCi)的[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01之后1h、4h、8h、24h和48h获得图像；箭头指示肿瘤；

图19示出了在左下侧腹内隐匿表达CAIX的SK-RC-52肿瘤的小鼠中的[Al¹⁸F]XYIMSR-04的PET/CT成像；在经由尾静脉注射7.4MBq(200μCi)的[Al¹⁸F]XYIMSR-04之后1h获得图像；

图20示出了在右上侧腹内隐匿表达CAIX的SK-RC-52肿瘤的小鼠中的[⁶⁴Cu]XYIMSR-06的PET/CT成像；在经由尾静脉注射22.2MBq(600μCi)的[⁶⁴Cu]XYIMSR-06之后1h获得图像；箭头指示肿瘤；和

图21示出了在SK-RC-52肿瘤小鼠中的[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01的治疗应答。

本专利或申请文件包含以彩色展示的至少一幅图。具有彩色附图的本专利或专利申请公布的副本经请求并支付必要的费用后将由专利局提供。

详细描述

现在将参考附图在下文中更全面地描述目前公开的主题，在附图中示出了本发明的一些但非全部的实施方案。相似的数字自始至终指的是相似的元件。目前公开的主题可以以许多不同的形式来体现并且不应该被解释为限于本文阐述的实施方案；相反，提供这些实施方案使得本公开内容将满足适用的法律要求。事实上，受益于前面的描述和相关的附图中呈现的教导，本文阐述的目前公开的主题的许多修改和其他实施方案将被目前公开的主题所涉及的领域中的技术人员所想到。因此，应理解，目前公开的主题不限于公开的具体实施方案并且修改和其他实施方案意图被包括在所附的权利要求书的范围内。

I.靶向碳酸酐酶IX的核成像剂和放射治疗剂及其用途

A.式(I)的化合物

因此，在一些实施方案中，目前公开的主题提供了式(I)的化合物：

其中：B是任选地包含金属或放射性金属的金属螯合部分、或卤代辅基或放射性卤代辅基；L₁、L₂、L₃和L₄是-C₁-C₂₄烷基-，其中每个烷基基团任选地被1个至4个选自由＝O、＝S和-COOR组成的组的基团取代，并且每个烷基基团中的亚甲基基团中的1个至6个任选地被-O-、-S-或-(NR’)-替代，条件是两个相邻的亚甲基基团没有都被-O-、-S-或-(NR’)-替代；每个R和R’独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₁₂芳基和C₄-C₁₆烷基芳基；Tz是选自由以下组成的组的三唑基团：

S是选自由以下组成的组的磺酰胺：

每个R₁独立地选自由以下组成的组：氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基；每个R₂选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、-CF₃、被取代的或未被取代的胺、硝基、磺酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、和被取代的或未被取代的萘基、被取代的或未被取代的联苯基；m是选自由1、2、3和4组成的组的整数；n是选自由1、2和3组成的组的整数；每个Z₁独立地选自由CR₃和N组成的组；每个Z₂独立地选自由CR₃和S组成的组；每个R₃独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、-CF₃、氨基、硝基、磺酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、和被取代的或未被取代的萘基、被取代的或未被取代的联苯基；A是

R₄独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、和被取代的或未被取代的炔基；R₅独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、-CF₃、被取代的或未被取代的胺、硝基、磺酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、和被取代的或未被取代的萘基、被取代的或未被取代的联苯基；或其药学上可接受的盐。

在具体的实施方案中，式(I)的化合物是式(II)的化合物：

其中：p是选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；q是选自由1、2、3和4组成的组的整数；每个R₆独立地选自由H和-COOR组成的组；或其药学上可接受的盐。

在另外的实施方案中，式(II)的化合物是式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在又另外的实施方案中，S选自由以下组成的组：

在具体的实施方案中，B是选自以下组的任选地包含金属或放射性金属的金属螯合部分：

或者B是选自由以下组成的组的卤代辅基或放射性卤代辅基：

其中：X是卤素或放射性卤素；n是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数；t是选自由1、2和3组成的组的整数；每个R₇选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、-CF₃、被取代的或未被取代的胺、硝基、磺酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、和被取代的或未被取代的萘基、被取代的或未被取代的联苯基；或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，金属螯合剂包含选自由以下组成的组的金属：Y、Lu、Tc、Zr、In、Sm、Re、Cu、Pb、Ac、Bi、Al、Ga、Re、Ho和Sc。在其他实施方案中，金属是放射性金属并且选自由以下组成的组：⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、Al-¹⁸F、Al-¹⁹F、⁸⁶Y、⁹⁰Y、⁸⁹Zr、¹¹¹In、^99mTc、¹⁷⁷Lu、¹⁵³Sm、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、⁶⁷Cu、²¹²Pb、²²⁵Ac、²¹³Bi、²¹²Bi、²¹²Pb、⁶⁷Ga、²⁰³Pb、⁴⁷Sc和¹⁶⁶Ho。

在另外的实施方案中，卤素选自由以下组成的组：F、Br、I和At。在又另外的实施方案中，放射性卤素选自由以下组成的组：¹⁸F、⁷⁶Br、⁷⁷Br、^80mBr、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I和²¹¹At。

在某些实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

在具体的实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

在其他具体的实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

B.使用式(I)的化合物用于成像或治疗表达碳酸酐酶IX的肿瘤或细胞的方法

因此，在一些实施方案中，目前公开的主题提供了用于成像或治疗一种或更多种表达碳酸酐酶IX的肿瘤或细胞的方法，所述方法包括使一种或更多种肿瘤或细胞与有效量的式(I)的化合物接触和制作图像，所述式(I)的化合物包括：

其中：B是包含放射性金属的金属螯合部分、或放射性卤代辅基；L₁、L₂、L₃和L₄是-C₁-C₂₄烷基-，其中每个烷基基团任选地被1个至4个选自由＝O、＝S和-COOR组成的组的基团取代，并且每个烷基基团中的亚甲基基团中的1个至6个任选地被-O-、-S-或-(NR’)-替代，条件是两个相邻的亚甲基基团没有都被-O-、-S-或-(NR’)-替代；每个R和R’独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₁₂芳基和C₄-C₁₆烷基芳基；Tz是选自由以下组成的组的三唑基团：

S是选自由以下组成的组的靶向CAIX的催化口袋的磺酰胺：

每个R₁独立地选自由以下组成的组：氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基；每个R₂选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、-CF₃、被取代的或未被取代的胺、硝基、磺酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、和被取代的或未被取代的萘基、被取代的或未被取代的联苯基；m是选自由1、2、3和4组成的组的整数；n是选自由1、2和3组成的组的整数；每个Z₁独立地选自由CR₃和N组成的组；每个Z₂独立地选自由CR₃和S组成的组；每个R₃独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、-CF₃、氨基、硝基、磺酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、和被取代的或未被取代的萘基、被取代的或未被取代的联苯基；A是

R₄独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、和被取代的或未被取代的炔基；R₅独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、-CF₃、被取代的或未被取代的胺、硝基、磺酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、和被取代的或未被取代的萘基、被取代的或未被取代的联苯基；或其药学上可接受的盐。

在具体的实施方案中，式(I)的化合物是式(II)的化合物：

其中：p是选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；q是选自由1、2、3和4组成的组的整数；每个R₆独立地选自由H和-COOR组成的组；或其药学上可接受的盐。

在另外的实施方案中，式(II)的化合物是式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在又另外的实施方案中，S选自由以下组成的组：

在具体的实施方案中，B是选自以下组的包含放射性金属的金属螯合部分：

或者B是选自由以下组成的组的放射性卤代辅基：

其中：X是放射性卤素；n是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数；t是选自由1、2和3组成的组的整数；每个R₇选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、-CF₃、被取代的或未被取代的胺、硝基、磺酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、和被取代的或未被取代的萘基、被取代的或未被取代的联苯基；或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，放射性金属选自由以下组成的组：⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、Al-¹⁸F、Al-¹⁹F、⁸⁶Y、⁹⁰Y、⁸⁹Zr、¹¹¹In、^99mTc、¹⁷⁷Lu、¹⁵³Sm、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、⁶⁷Cu、²¹²Pb、²²⁵Ac、²¹³Bi、²¹²Bi、²¹²Pb、⁶⁷Ga、²⁰³Pb、⁴⁷Sc和¹⁶⁶Ho。

在其他实施方案中，放射性卤素选自由以下组成的组：¹⁸F、⁷⁶Br、⁷⁷Br、^80mBr、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I和²¹¹At。

在某些实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

在具体的实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

在其他具体的实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

“接触”意指导致目前公开的主题的包含成像剂的至少一种化合物物理地接触至少一种表达CAIX的肿瘤或细胞的任何行动。接触可以包括使细胞或肿瘤暴露于足以导致至少一种化合物与至少一种细胞或肿瘤接触的量的化合物。该方法可以通过在受控环境诸如培养皿或管中引入、并且优选地混合化合物和细胞或肿瘤而在体外或离体实践。该方法可以在体内实践，在该情况中接触意指使受试者中的至少一种细胞或肿瘤暴露于目前公开的主题的至少一种化合物，诸如经由任何适合的途径将化合物施用至受试者。根据目前公开的主题，接触可以包括在远离待接触的细胞的部位将化合物引入、暴露等，并且允许受试者的身体机能或天然(例如，扩散)或人为诱导的(例如，旋流(swirling))的流体运动导致化合物和细胞或肿瘤接触。

“制作图像”意指使用PET或SPECT以形成细胞、组织、肿瘤、身体的部分等的图像。

如本文使用的，术语“治疗”可以包括逆转、减轻、抑制这样的术语适用的癌症的进展、防止或降低这样的术语适用的癌症的可能性，或这样的疾病、紊乱或状况的一种或更多种症状或表现，包括杀死或消除感染原。防止指的是导致疾病、紊乱、状况、或这样的疾病、紊乱、状况的症状或表现，或这样的疾病、紊乱、状况的严重程度的恶化不发生。

在其他实施方案中，一种或更多种表达碳酸酐酶IX的肿瘤或细胞选自由以下组成的组：肾细胞癌、前列腺肿瘤或细胞、转移的前列腺肿瘤或细胞、肺肿瘤或细胞、肾肿瘤或细胞、成胶质细胞瘤、胰腺肿瘤或细胞、膀胱肿瘤或细胞、肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤或细胞、结肠肿瘤或细胞、生殖细胞、嗜铬细胞瘤、食管肿瘤或细胞、胃肿瘤或细胞、及其组合。在具体的实施方案中，一种或更多种表达碳酸酐酶IX的肿瘤或细胞是肾细胞癌。在其他实施方案中，一种或更多种表达碳酸酐酶IX的肿瘤或细胞是体外、体内或离体的。在具体的实施方案中，一种或更多种表达碳酸酐酶IX的肿瘤或细胞存在于受试者中。

通过目前公开的方法在其许多实施方案中治疗的“受试者”合意地是人类受试者，然而应理解，本文描述的方法关于所有脊椎动物物种是有效的，所述所有脊椎动物物种意图被包括在术语“受试者”中。因此，“受试者”可以包括用于医学目的，诸如用于现有状况或疾病的治疗或用于防止状况或疾病的发作的预防性治疗的人类受试者，或用于医学目的、兽医目的或发育目的的动物(非人)受试者。适合的动物受试者包括哺乳动物，哺乳动物包括但不限于，灵长类动物(primates)，例如，人类、猴、猿等；牛科动物(bovines)，例如，家牛(cattle)、公牛(oxen)等；绵羊类(ovines)，例如，绵羊(sheep)等；山羊类(caprines)，例如，山羊(goat)等；猪类(porcines)，例如，生猪、阉猪(hogs)等；马科动物(equines)，例如，马、驴、斑马等；猫科动物(felines)，包括野生猫和家养猫；犬科动物(canines)，包括狗；兔形目动物(lagomorphs)，包括家兔、野兔等；和啮齿类动物(rodents)，包括小鼠、大鼠等。动物可以是转基因动物。在一些实施方案中，受试者是人类，包括但不限于胎儿、新生儿、婴儿、青少年和成年受试者。此外，“受试者”可以包括罹患或怀疑罹患状况或疾病的患者。因此，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换地使用。

在一些实施方案中，可检测地有效量的目前公开的方法的成像剂被施用至受试者。根据目前公开的主题，成像剂的“可检测地有效量”被定义为足以使用可用于临床使用的设备产生可接受的图像的量。可检测地有效量的成像剂可以以多于一次注射被施用。成像剂的可检测地有效量可以根据诸如以下因素变化：个体的易感性程度，个体的年龄、性别和体重，个体的特异体质(idiosyncrasy)应答，剂量学，以及仪器和胶片相关的因素。这样的因素的优化完全在本领域的技术水平内。

优选的是，目前公开的主题的化合物从身体的组织快速排泄。典型地，目前公开的主题的化合物在小于约48小时内从身体消除。更优选地，目前公开的主题的化合物在小于约24小时、16小时、12小时、8小时、6小时、4小时、2小时、90分钟或60分钟内从身体消除。

在一些实施方案中，目前公开的方法包括从受试者中的肿瘤或细胞清除包含成像剂的化合物。在一些其他实施方案中，成像剂从受试者的肾脏比从受试者中的肿瘤更快地清除。

在一些实施方案中，目前公开的方法使用在体内稳定的化合物，使得基本上所有，例如，多于约50％、60％、70％、80％或更优选地90％的注射的化合物在排泄之前不被身体代谢。在其他实施方案中，包含成像剂的化合物在体内是稳定的。

通常，活性剂的“有效量”指的是引发期望的生物学应答所必需的量。如将由本领域普通技术人员理解的，剂或装置的有效量可以取决于诸如期望的生物学终点、待递送的剂、药物组合物的组成、靶组织等因素而变化。

在一些实施方案中，疾病或状况是癌症。

因此，目前公开的化合物可以被预防地施用，以防止或降低癌症的发生或复发。

在受试者中的“癌症”指的是拥有致癌细胞的典型特性的细胞的存在，致癌细胞的典型特性例如不受控的增殖、专门化功能的损失、永生、显著的转移潜能、抗凋亡活性的显著增加、快速的生长速率和增殖速率以及某些特性形态和细胞标志物。在一些情况下，癌细胞将呈肿瘤的形式；这样的细胞可以局部存在于受试者内，或作为独立的细胞，例如白血病细胞在血流中循环。

癌症可以包括但不限于肾癌、头癌、颈癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、胃癌、白血病/淋巴瘤、子宫癌、皮肤癌、内分泌癌、泌尿癌、胰腺癌、胃肠道癌、卵巢癌、宫颈癌和腺瘤。在一些实施方案中，目前公开的方法的可检测有效量的治疗剂被施用至受试者。

在任何上文描述的方法中，化合物的施用可以导致释放的碳酸酐酶IX的量减少至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或甚至100％。

C.药物组合物和施用

在另一个方面中，本公开内容提供了药物组合物，所述药物组合物包含单独的或与在与药学上可接受的赋形剂的掺合物中的一种或更多种另外的治疗剂组合的式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(III)的化合物、式(IVa)的化合物、式(IVb)的化合物、式(IVc)的化合物和/或式(IVd)的化合物中的一种化合物。本领域技术人员将认识到，药物组合物包含上文描述的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐通常是本领域普通技术人员熟知的，并且包括取决于本文描述的化合物上发现的特定的取代基部分用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开内容的化合物包含相对酸性的官能度时，碱加成盐可以通过使中性形式的这样的化合物与纯的或在适合的惰性溶剂中的足够量的期望的碱接触来获得或通过离子交换(由此在离子络合物中的一种碱平衡离子(碱)被另一种取代)来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐、或类似的盐。

术语“组合”以其最广泛的意义使用，并且意指受试者被施用至少两种剂，更具体地，式(I)的化合物和任选地一种或更多种治疗剂，所述式(I)的化合物包括式(II)的化合物、式(III)的化合物、式(IVa)的化合物、式(IVb)的化合物、式(IVc)的化合物和/或式(IVd)的化合物。更具体地，术语“组合”指的是同时施用用于治疗例如单一的疾病状态的两种(或更多种)活性剂。如本文使用的，活性剂可以被组合并且以单一剂型施用，可以同时作为单独的剂型施用，或者可以作为在相同或隔开的日子交替地或顺序地施用的单独的剂型施用。在目前公开的主题的一个实施方案中，活性剂被组合并以单一剂型施用。在另一个实施方案中，活性剂以单独的剂型施用(例如，其中改变一种剂型的量而不改变另一种剂型的量是合意的)。单一剂型可以包括用于治疗疾病状态的另外的活性剂。

有利地，这样的组合疗法利用较低剂量的常规治疗剂，因此避免了当那些剂被用作单一疗法时引起的可能的毒性和不良副作用。

式(I)的化合物(包括式(II)的化合物、式(III)的化合物、式(IVa)的化合物、式(IVb)的化合物、式(IVc)的化合物和/或式(IVd)的化合物)和至少一种另外的治疗剂的施用时间可以改变，只要这些剂的组合的有益效果被实现。因此，措辞“与……组合”指的是同时地、顺序地或其组合地施用式(I)的化合物(包括式(II)的化合物、式(III)的化合物、式(IVa)的化合物、式(IVb)的化合物、式(IVc)的化合物和/或式(IVd)的化合物)和至少一种另外的治疗剂。因此，被施用式(I)的化合物(包括式(II)的化合物、式(III)的化合物、式(IVa)的化合物、式(IVb)的化合物、式(IVc)的化合物和/或式(IVd)的化合物)和至少一种另外的治疗剂的组合的受试者可以同一时间(即同时地)或在不同的时间(即在相同的日子或在不同的日子以任一顺序顺序地)接收式(I)的化合物(包括式(II)的化合物、式(III)的化合物、式(IVa)的化合物、式(IVb)的化合物、式(IVc)的化合物和/或式(IVd)的化合物)和至少一种另外的治疗剂，只要两种剂的组合的效果在受试者中实现。

当顺序地施用时，剂可以在彼此的1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、60分钟、120分钟、180分钟、240分钟或更长的时间内被施用。在其他实施方案中，被顺序地施用的剂可以在彼此的1天、5天、10天、15天、20天或更多天内被施用。在式(I)的化合物(包括式(II)的化合物、式(III)的化合物、式(IVa)的化合物、式(IVb)的化合物、式(IVc)的化合物和/或式(IVd)的化合物)和至少一种另外的治疗剂被同时施用的情况下，它们可以作为单独的药物组合物被施用至受试者，每种药物组合物包含式(I)的化合物(包括式(II)的化合物、式(III)的化合物、式(IVa)的化合物、式(IVb)的化合物、式(IVc)的化合物和/或式(IVd)的化合物)或至少一种另外的治疗剂，或者它们可以作为包含两种剂的单一药物组合物被施用至受试者。

当组合施用时，引起特定的生物学应答的剂中的每一种的有效浓度可以小于每种剂在单独施用时的有效浓度，从而允许剂中的一种或更多种的剂量相对于如果该剂作为单一的剂被施用将需要的剂量的减少。多种剂的作用可以但不必是累加的或协同的。剂可以被施用多次。

在一些实施方案中，当组合施用时，两种或更多种剂可以具有协同作用。如本文使用的，术语“协同”、“协同的”、“协同地”及其衍生词，例如在“协同作用”或“协同组合”或“协同组合物”中，指的是式(I)的化合物(包括式(II)的化合物、式(III)的化合物、式(IVa)的化合物、式(IVb)的化合物、式(IVc)的化合物和/或式(IVd)的化合物)和至少一种另外的治疗剂的组合的生物活性大于单独施用时各自剂的生物活性之和的情况。

协同可以以“协同指数(SI)”表示，这通常可以通过由F.C.Kull等人,AppliedMicrobiology 9,538(1961)描述的方法由通过以下确定的比率来确定：

Q_a/Q_A+Q_b/Q_B＝协同指数(SI)

其中：

Q_A是单独作用的组分A的浓度，其产生与组分A相关的终点；

Q_a是混合物中的组分A的浓度，其产生终点；

Q_B是单独作用的组分B的浓度，其产生与组分B相关的终点；并且

Q_b是混合物中的组分B的浓度，其产生终点。

通常，当Q_a/Q_A和Q_b/Q_B之和大于1时，指示拮抗作用。当和等于1时，指示累加。当和小于1时，证明协同作用。SI越低，由该特定的混合物示出的协同越大。因此，“协同组合”具有高于可以基于当单独使用时观察到的单独组分的活性所预期的活性的活性。此外，组分的“协同有效量”指的是在例如组合物中存在的另一种治疗剂中引起协同作用所需要的组分的量。

当本公开内容的化合物包含相对碱性的官能度时，酸加成盐可以通过使中性形式的这样的化合物与纯的或在适合的惰性溶剂中的足够量的期望的酸接触来获得或通过离子交换(由此在离子络合物中的一种酸性平衡离子(酸)被另一种取代)来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自如以下的无机酸的那些盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonic acid)、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自如以下的相对无毒的有机酸的盐：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括了氨基酸的盐例如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,Journal ofPharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本公开内容的某些特定的化合物包含允许化合物被转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性官能度和酸性官能度两者。

因此，适合于与目前公开的主题一起使用的药学上可接受的盐包括但不限于例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐(carnsylate)、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)(恩波酸盐(embonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐或茶氯酸盐(teoclate)。其他药学上可接受的盐可以在例如Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)中找到。

在治疗和/或诊断应用中，本公开内容的化合物可以被配制用于多种施用模式，包括全身施用及局部施用或局部化施用。技术和制剂通常可以在Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)中找到。

取决于所治疗的具体状况，这样的剂可以被配制为液体剂型或固体剂型，并且被全身或局部施用。剂可以例如，以如本领域技术人员已知的时间-或持续-缓慢释放的形式被递送。用于配制和施用的技术可以在Remington:The Science and Practice ofPharmacy(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)中找到。适合的途径可以包括口服、经颊、通过吸入喷雾、舌下、直肠、透皮、阴道、透粘膜、经鼻或肠施用；肠胃外递送，包括肌内、皮下、髓内注射、以及鞘内、直接心室内、静脉内、关节内、胸骨内、滑膜内、肝内、病灶内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其他递送模式。

对于注射，本公开内容的剂可以在水溶液中，例如在生理学上相容的缓冲液诸如Hank’s溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中配制和稀释。对于这样的透粘膜施用，在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的。

使用药学上可接受的惰性载体将用于本公开内容的实践的本文公开的化合物配制为适合于全身施用的剂型在本公开内容的范围内。随着适当选择载体和适合的制造实践，本公开内容的组合物，特别是被配制为溶液的那些，可以被肠胃外施用，例如通过静脉内注射。化合物可以使用本领域熟知的药学上可接受的载体被容易地配制为适合于口服施用的剂量。这样的载体使得本公开内容的化合物能够被配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆体、悬浮液等，用于由待治疗的受试者(例如，患者)口服摄入。

对于经鼻或吸入递送，本公开内容的剂还可以通过本领域技术人员已知的方法来配制，并且可以包括但不限于例如增溶、稀释、或分散物质的实例，诸如盐水；防腐剂，诸如苄醇；吸收促进剂；和碳氟化合物。

适合于在本公开内容中使用的药物组合物包括其中活性成分以实现其意图目的的有效量被包含的组合物。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力内，尤其是根据本文提供的详细的公开内容。通常，根据本公开内容的化合物在宽剂量范围内有效。例如，在治疗成年人中，每天从0.01mg至1000mg、从0.5mg至100mg、从1mg至50mg和每天从5mg至40mg的剂量是可以使用的剂量的实例。非限制性剂量是每天10mg至30mg。确切的剂量将取决于施用途径、化合物被施用的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重、化合物的生物利用度、化合物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)毒性、以及主治医师的偏好和经验。

除了活性成分以外，这些药物组合物可以包含含有有助于将活性化合物加工成可以被药学上使用的制剂的赋形剂和助剂的适合的药学上可接受的载体。被配制用于口服施用的制剂可以呈片剂、糖衣丸(dragee)、胶囊或溶液的形式。

用于口服使用的药物制剂可以通过以下获得：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨产生的混合物，并且如期望的在添加适合的助剂之后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。适合的赋形剂特别地是填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。如期望，可以添加崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。

糖衣丸芯被提供适合的包衣。为了此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆(lacquer)溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。

可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推入配合胶囊可以包含与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉、和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁、和任选地稳定剂掺合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以被溶解或悬浮于适合的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEG)中。此外，可以添加稳定剂。

D.试剂盒

在又其他实施方案中，目前公开的主题提供了包含式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(III)的化合物、式(IVa)的化合物、式(IVb)的化合物、式(IVc)的化合物和/或式(IVd)的化合物的试剂盒。在某些实施方案中，试剂盒提供了包装的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂、以及目前公开的化合物。在某些实施方案中，包装的药物组合物将包含在与放射性标记的前体组合后对产生本发明的化合物所必要的反应前体。由本发明提供的其他包装的药物组合物还包括标记，所述标记包括以下中的至少一种：用于由供应的前体制备根据本发明的化合物的使用说明、用于使用组合物对表达碳酸酐酶IX的细胞或组织成像的使用说明、或用于使用组合物对患有应激相关的紊乱的患者中的谷氨酸能神经传递成像的使用说明、或用于使用组合物对前列腺癌成像的使用说明。

II.定义

尽管本文中采用了具体术语，但它们仅以一般的和描述性的意义，而非以限制的目的使用。除非另外定义，本文使用的所有技术术语和科学术语具有与由目前描述的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

尽管关于式(I)的化合物的以下术语被认为是本领域普通技术人员充分理解的，但阐述以下定义以有助于解释目前公开的主题。这些定义意图补充和说明而非排除对于本领域普通技术人员在阅读本公开内容之后将明显的定义。

如本文使用的，术语被取代的，无论前面是否有术语“任选地”，以及取代基，指的是如本领域技术人员所理解的，将分子上的一种官能团改变为另一种官能团的能力，条件是所有原子的化合价被保持。当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自指定组的多于一个取代基取代时，取代基在每个位置处可以是相同的或不同的。取代基还可以被进一步取代(例如，芳基基团取代基可以具有远离它的另一个的取代基，诸如另一个芳基基团，该另一个芳基基团在一个或更多个位置处被进一步取代)。

在取代基基团或连接基团由其从左至右书写的常规化学式指定的情况下，它们同样涵盖将由从右至左书写结构而产生的化学上等同的取代基，例如，-CH₂O-等效于-OCH₂-；-C(＝O)O-等效于-OC(＝O)-；-OC(＝O)NR-等效于-NRC(＝O)O-，及类似的。

当使用术语“独立地选自”时，所提及的取代基(例如，R基团，诸如基团R₁、R₂等，或变量诸如“m”和“n”)可以是相同的或不同的。例如，R₁和R₂两者可以是被取代的烷基，或R₁可以是氢，并且R₂可以是被取代的烷基等。

当关于在本文中的取代基的基团被使用时，术语“a(一)”、“an(一)”或“a(n)(一)”意指至少一个。例如，在化合物被“an(一)个”烷基或芳基取代的情况下，化合物任选地被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代。此外，在部分被R取代基取代的情况下，基团可以被称为“R-取代的”。在部分是R-取代的情况下，该部分被至少一个R取代基取代并且每个R取代基任选地是不同的。

被命名的“R”或基团将通常具有在本领域中被认为对应于具有该名称的基团的结构，除非本文另外指明。为了说明的目的，如上文阐述的某些代表性的“R”基团在下文中被定义。

本公开内容的化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合的原理的限制。因此，在基团可以被许多取代基中的一个或更多个取代的情况下，这样的取代基被选择以便遵守化学键合的原理并且给出以下的化合物：该化合物不是固有地不稳定的和/或将被本领域普通技术人员认为在环境条件，诸如水性、中性和若干已知的生理条件下可能是不稳定的。例如，杂环烷基或杂芳基经由环杂原子、依照本领域技术人员已知的化学键合的原理被附接至分子的剩余部分，从而避免固有地不稳定的化合物。

除非另外明确定义，否则如本文使用的“取代基基团”包括选自本文定义的以下部分中的一种或更多种的官能团：

如本文使用的术语烃指的是包含氢和碳的任何化学基团。烃可以是被取代的或未被取代的。如本领域技术人员将已知的，在进行任何取代时必须满足所有化合价。烃可以是不饱和的、饱和的、支链的、无支链的、环状的、多环的或杂环的。说明性烃还在以下的本文中被定义并且包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、烯丙基、乙烯基、正丁基、叔丁基、乙炔基、环己基等。

除非另外陈述，否则术语“烷基(alkyl)”本身或作为另一取代基的部分意指直链(即，无支链)的或支链的、无环或环状的烃基团或其组合，所述烃基团可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的并且可以包括具有指定的碳原子的数目(即，C₁-C₁₀意指一个至十个碳，包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个和10个碳)的二价基团和多价基团。在具体的实施方案中，术语“烷基”指的是C_1-20(包含端点)(包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个和20个碳)的直链的(linear)(即，“直链的(straight-chain)”)、支链的、或环状的、饱和的或至少部分不饱和的且在某些情况下完全不饱和的(即，烯基和炔基)烃基团(hydrocarbon radical)，所述烃基团通过去除单个氢原子衍生自包含在1个和20个之间的碳原子的烃部分。

代表性的饱和烃基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、及其同系物和异构体。

“支链的”指的是其中低级烷基基团，诸如甲基、乙基或丙基被附接至直链烷基链的烷基基团。“低级烷基”指的是具有1个至约8个碳原子例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的烷基基团(即，C_1-8烷基)。“高级烷基”指的是具有约10个至约20个碳原子，例如，10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个碳原子的烷基基团。在某些实施方案中，“烷基”特别地指的是C_1-8直链烷基。在其他实施方案中，“烷基”特别地指的是C_1-8支链烷基。

烷基基团可以任选地被一个或更多个烷基基团取代基取代(“被取代的烷基”)，所述一个或更多个烷基基团取代基可以是相同的或不同的。术语“烷基基团取代基”包括但不限于烷基、被取代的烷基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳基氧基、烷氧基、烷基硫代、芳基硫代、芳烷基氧基、芳烷基硫代、羧基、烷氧基羰基、氧代和环烷基。可以沿着烷基链任选地插入一个或更多个氧、硫、或被取代或未被取代的氮原子，其中氮取代基是氢、低级烷基(在本文中也被称为“烷基氨基烷基”)、或芳基。

因此，如本文使用的，术语“被取代的烷基”包括如本文定义的烷基基团，其中烷基基团的一个或更多个原子或官能团被另一个原子或官能团替代，所述另一个原子或官能团包括例如烷基、被取代的烷基、卤素、芳基、被取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯和巯基。

除非另外陈述，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语组合意指由至少一个碳原子和选自由O、N、P、Si及S组成的组的至少一个杂原子组成的稳定的直链或支链的、或环状的烃基团或其组合，并且其中氮原子、磷原子和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或更多个杂原子O、N、P以及S和Si可以位于杂烷基基团的任何内部位置处或在烷基基团被附接至分子的剩余部分的位置处。实例包括但不限于-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃、-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃、O-CH₃、-O-CH₂-CH₃、和-CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，诸如例如-CH₂-NH-OCH₃和-CH₂-O-Si(CH₃)₃。

如上文描述的，如本文使用的杂烷基基团包括通过杂原子被附接至分子的剩余部分的那些基团，诸如-C(O)NR’、-NR’R”、-OR’、-SR、-S(O)R、和/或-S(O₂)R’。在叙述“杂烷基”，然后叙述具体的杂烷基基团(诸如-NR’R等)的情况下，将理解，术语杂烷基和-NR’R”不是冗余的或相互排斥的。更确切地说，叙述具体的杂烷基基团以增加清楚性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除具体的杂烷基基团诸如-NR'R”等。

“环状的”和“环烷基”指的是约3个至约10个碳原子，例如，3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子的非芳香族的单环或多环环体系。环烷基基团可以任选地是部分不饱和的。环烷基基团还可以任选地被如本文定义的烷基基团取代基、氧代和/或亚烷基取代。可以沿着环状烷基链任选地插入一个或更多个氧、硫、或被取代或未被取代的氮原子，其中氮取代基是氢、未被取代的烷基、被取代的烷基、芳基或被取代的芳基，由此提供杂环基团。代表性的单环状环烷基环包括环戊基、环己基和环庚基。多环状环烷基环包括金刚烷基、八氢萘基、十氢萘、樟脑、莰烷和正金刚烷基、以及稠环体系诸如二氢萘和四氢萘等。

如本文使用的术语“环烷基烷基”指的是如上文定义的环烷基基团，其通过也如上文定义的烷基基团被附接至母体分子部分。环烷基烷基基团的实例包括环丙基甲基和环戊基乙基。

术语“环杂烷基”或“杂环烷基”指的是包含一个或更多个杂原子的非芳香族环体系、不饱和的或部分不饱和的环体系，诸如3元至10元被取代的或未被取代的环烷基环体系，并且任选地可以包含一个或更多个双键，所述一个或更多个杂原子可以是相同的或不同的并且选自由氮(N)、氧(O)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)组成的组。

环杂烷基环可以任选地被稠合至或以其他方式附接至其他环杂烷基环和/或非芳香族烃环。杂环状环包括具有从1个至3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的那些环，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。在某些实施方案中，术语杂环指的是非芳香族的5元、6元或7元环或多环基团，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化)，包括但不限于双环基团或三环基团，包括具有独立地选自氧、硫和氮的在一个和三个之间的杂原子的稠合的六元环，其中(i)每个5元环具有0至2个双键，每个6元环具有0至2个双键，并且每个7元环具有0至3个双键，(ii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iii)氮杂原子可以任选地被季铵化，并且(iv)任何上文的杂环状环可以被稠合至芳基环或杂芳基环。代表性的环杂烷基环体系包括但不限于吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、硫代吗啉基、噻二嗪基(thiadiazinanyl)、四氢呋喃基等。

除非另外陈述，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合分别代表“烷基”和“杂烷基”的环状形式。此外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环被附接至分子的剩余部分处的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。术语“亚环烷基”和“亚杂环烷基”分别指的是环烷基和杂环烷基的二价衍生物。

不饱和的烷基基团是具有一个或更多个双键或三键的烷基基团。不饱和的烷基基团的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基、以及高级的同系物和异构体。被限制于烃基团的烷基基团被称为“同烷基(homoalkyl)”。

更具体地，如本文使用的术语“烯基”指的是通过去除单个氢分子衍生自具有至少一个碳-碳双键的C_1-20(包含端点)的直链的或支链的烃部分的单价基团。烯基基团包括例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丙二烯基和丁二烯基。

如本文使用的术语“环烯基”指的是包含至少一个碳-碳双键的环状烃。环烯基基团的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯、环己烯基、1,3-环己二烯、环庚烯基、环庚三烯基和环辛烯基。

如本文使用的术语“炔基”指的是包含至少一个碳-碳三键的衍生自指定碳原子数目的直链的或支链的C_1-20烃的单价基团。“炔基”的实例包括乙炔基基团、2-丙炔基(炔丙基)基团、1-丙炔基基团、戊炔基基团、己炔基基团、和庚炔基基团等。

术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的部分指的是衍生自具有从1个至约20个碳原子，例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个碳原子的烷基基团的直链的或支链的二价脂肪族烃基团。亚烷基基团可以是直链的、支链的或环状的。亚烷基基团还可以任选地是不饱和的和/或被一个或更多个“烷基基团取代基”取代。可以沿着亚烷基基团任选地插入一个或更多个氧、硫或被取代的或未被取代的氮原子(在本文中也被称为“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基是如先前描述的烷基。示例性的亚烷基基团包括亚甲基(-CH₂-)；亚乙基(-CH₂-CH₂-)；亚丙基(-(CH₂)₃-)；亚环己基(-C₆H₁₀-)；-CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH₂-；-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH＝CHCH₂-、-CH₂CsCCH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₂CH₂CH₃)CH₂-、-(CH₂)_q-N(R)-(CH₂)_r-，其中q和r中的每一个独立地是从0至约20的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且R是氢或低级烷基；亚甲基二氧基(-O-CH₂-O-)；和亚乙基二氧基(-O(CH₂)₂-O-)。亚烷基基团可以具有约2个至约3个碳原子并且还可以具有6个-20个碳。典型地，烷基(或亚烷基)基团将具有从1个至24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团是本公开内容的一些实施方案。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有8个或更少碳原子的较短链的烷基基团或亚烷基基团。

术语“亚杂烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团，如例示的，但不限于，-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-和-CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-。对于亚杂烷基基团，杂原子还可以占据链末端的任一个或两个(例如，亚烷基氧代、亚烷基二氧代、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。还另外地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的取向不由其中连接基团的式被书写的方向暗示。例如，式-C(O)OR’-代表-C(O)OR’-和-R’OC(O)-两者。

除非另外陈述，否则术语“芳基”意指芳香族烃取代基，其可以是单环或被稠合在一起或共价地连接的多环(例如从1个至3个环)。术语“杂芳基”指的是包含从1个至4个选自N、O和S的杂原子(在多个环的情况下在每个单独的环中)的芳基基团(或环)，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基基团可以通过碳或杂原子被附接至分子的剩余部分。芳基基团和杂芳基基团的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于上文提到的芳基环体系和杂芳基环体系中的每一个的取代基选自下文描述的可接受的取代基的组。术语“亚芳基”和“亚杂芳基”分别指的是芳基和杂芳基的二价形式。

为简洁起见，术语“芳基”当与其他术语组合使用时(例如，芳基氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)包括如上文定义的芳基环和杂芳基环两者。因此，术语“芳基烷基”和“杂芳基烷基”意指包括其中芳基基团或杂芳基基团被附接至烷基基团的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基、呋喃基甲基等)，所述烷基基团包括其中碳原子(例如，亚甲基基团)已经被例如氧原子替代的那些烷基基团(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。然而，如本文使用的术语“卤代芳基”意指仅包括被一个或更多个卤素取代的芳基。

在杂烷基、杂环烷基或杂芳基包括特定数目的成员(例如“3元至7元”)的情况下，术语“成员”指的是碳或杂原子。

此外，如本文使用的通常由下式代表的结构：

指的是包含取代基R基团的环结构，例如，但不限于3-碳、4-碳、5-碳、6-碳、7-碳等、脂肪族的和/或芳香族的环状化合物，包括饱和的环结构、部分饱和的环结构和不饱和的环结构，其中R基团可以存在或不存在，并且当存在时，一个或更多个R基团可以各自在环结构的一个或更多个可用的碳原子上被取代。R基团的存在或不存在和R基团的数目由变量“n”的值确定，变量“n”是通常具有在从0至环上可用于取代的碳原子数目的范围内的值的整数。如果多于一个，每个R基团在环结构的可用的碳上而不是在另一个R基团上被取代。例如，其中n是0至2的上文的结构将包括化合物组，包括但不限于：

等。

代表环状环结构中的键的虚线指示该键可以存在或不存在于环中。即，代表环状环结构中的键的虚线指示，该环结构选自由饱和的环结构、部分饱和的环结构和不饱和的环结构组成的组。

符号

表示部分与分子的剩余部分的附接点。

当芳香族环或杂环芳香族环的被命名的原子被定义为“不存在”时，被命名的原子被直接键替代。

上文的术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”和“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“膦酸酯”和“磺酸酯”以及其二价衍生物)中的每一个意指包括指示基团的被取代的和未被取代的形式两者。下文提供了每种类型的基团的任选的取代基。

用于烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基单价和二价衍生基团(包括通常被称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是以在从零至(2m’+l)的范围内的数目的选自但不限于以下的各种基团中的一种或更多种：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R’”、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO₂R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R’”、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR’R”、-NRSO₂R’、-CN和-NO₂，其中m’是这样的基团中的碳原子的总数。R’、R”、R”’和R””各自可以独立地指氢、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基(例如，被1个-3个卤素取代的芳基)、被取代的或未被取代的烷基基团、烷氧基基团或硫代烷氧基基团或芳基烷基基团。如本文使用的，“烷氧基”基团是通过二价氧被附接至分子的剩余部分的烷基。当本公开内容的化合物包含多于一个R基团时，例如，R基团中的每个是独立地选择的，如在多于一个的这些基团存在时各自为R’、R”、R”’和R””基团。当R'和R"被附接至相同的氮原子时，它们可以与氮原子组合以形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR’R”意指包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从取代基的上文讨论中，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意指包括包含结合至除氢基团以外的基团的碳原子的基团，例如卤代烷基(例如，-CF₃和-CH₂CF₃)和酰基(例如，-C(O)CH₃、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂OCH₃等)。

与对于上文的烷基基团描述的取代基类似，用于芳基基团和杂芳基基团(以及它们的二价衍生物)的示例性取代基是变化的，并且选自例如：卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、SiR’R”R’”、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO₂R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R’”、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”R’”)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR’”-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR’R”、-NRSO₂R’、-CN和-NO₂、R’、-N₃、-CH(Ph)₂、氟代(C₁-C₄)烷氧代、和氟代(C₁-C₄)烷基，所述取代基是以在从零至芳香族环体系上的开放化合价(open valence)的总数的范围内的数目；并且其中R’、R”、R”’和R””可以独立地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基。当本公开内容的化合物包含多于一个R基团时，例如，R基团中的每一个是独立地选择的，如在多于一个的这些基团存在时各自为R’、R”、R”’和R””基团。

在芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR’)_q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR’-或单键，并且q是从0至3的整数。可选择地，在芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-A-(CH₂)_r-B-的取代基替代，其中A和B独立地是-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR’-或单键，并且r是从1至4的整数。

如此形成的新环的单键中的一个可以任选地被双键替代。可选择地，在芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-(CRR’)_s-X’-(C”R’”)_d-的取代基替代，其中s和d独立地是从0至3的整数，并且X’是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂NR’-。取代基R、R'、R”和R’”可以独立地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、以及被取代的或未被取代的杂芳基。

如本文使用的，术语“酰基”指的是有机酸基团，其中羧基基团的-OH已经被另一取代基替代并且具有通式RC(＝O)-，其中R是如上文定义的烷基基团、烯基基团、炔基基团、芳基基团、碳环基团、杂环基团或芳香族杂环基团。因此，术语“酰基”具体地包括芳基酰基基团，诸如2-(呋喃-2-基)乙酰基)-和2-苯基乙酰基基团。酰基基团的具体实例包括乙酰基和苯甲酰基。酰基基团还意图包括酰胺-RC(＝O)NR’、酯-RC(＝O)OR’、酮-RC(＝O)R’、和醛-RC(＝O)H。

术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”在本文中可互换使用，并且指的是通过氧原子被附接至母体分子部分的饱和基团(即烷基-O-)或不饱和基团(即烯基-O-和炔基-O-)，其中术语“烷基”、“烯基”和“炔基”如先前描述的，并且可以包括C_1-20(包含端点)的直链的、支链的、或环状的饱和的或不饱和的氧代烃链，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。

如本文使用的术语“烷氧基烷基”指的是烷基-O-烷基醚，例如，甲氧基乙基基团或乙氧基甲基基团。

“芳基氧基”指的是芳基-O-基团，其中芳基基团如先前描述的，包括被取代的芳基。如本文使用的术语“芳基氧基”可以指苯基氧基或己基氧基、和烷基、被取代的烷基、卤素或烷氧基取代的苯基氧基或己基氧基。

“芳烷基”指的是芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如先前描述的，并且包括被取代的芳基和被取代的烷基。示例性的芳烷基基团包括苄基、苯基乙基和萘基甲基。

“芳烷基氧基”指的是芳烷基-O-基团，其中芳烷基基团如先前描述的。示例性的芳烷基氧基基团是苄氧基，即C₆H₅-CH₂-O-。芳烷基氧基基团可以任选地被取代。

“烷氧基羰基”指的是烷基-OC(＝O)-基团。示例性的烷氧基羰基基团包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。

“芳氧基羰基”指的是芳基-OC(＝O)-基团。示例性的芳氧基羰基基团包括苯氧基-羰基和萘氧基-羰基。

“芳烷氧基羰基”指的是芳烷基-O-C(＝O)-基团。示例性的芳烷氧基羰基基团是苄氧基羰基。

“氨基甲酰基”指的是式-C(＝O)NH₂的酰胺基团。“烷基氨基甲酰基”指的是R’RN-C(＝O)-基团，其中R和R’中的一个是氢，并且R和R’中的另一个是如先前描述的烷基和/或被取代的烷基。“二烷基氨基甲酰基”指的是R’RN-C(＝O)-基团，其中R和R’中的每一个独立地是如先前描述的烷基和/或被取代的烷基。

如本文使用的术语羰基二氧基指的是式-O-C(＝O)-OR的碳酸酯基团。

“酰基氧基”指的是酰基-O-基团，其中酰基如先前描述的。

术语“氨基”指的是-NH₂基团，并且还指的是通过用有机基团替代一个或更多个氢基团衍生自氨的如本领域已知的含氮基团。例如，术语“酰基氨基”和“烷基氨基”分别指的是具有酰基和烷基取代基基团的特定的N-取代的有机基团。

如本文使用的“氨基烷基”指的是共价结合至亚烷基连接基的氨基基团。更具体地，如本文使用的术语烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基分别指的是通过氮原子被附接至母体分子部分的一个、两个或三个如先前定义的烷基基团。术语烷基氨基指的是具有结构-NHR’的基团，其中R’是如先前定义的烷基基团；而术语二烷基氨基指的是具有结构-NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立地选自由烷基基团组成的组。术语三烷基氨基指的是具有结构-NR’R”R”’的基团，其中R’、R”和R’”各自独立地选自由烷基基团组成的组。此外，R’、R”和/或R’”一起可以任选地是-(CH₂)_k-，其中k是从2至6的整数。实例包括但不限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶基、三甲基氨基和丙基氨基。

氨基基团是-NR’R”，其中R’和R”典型地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。

术语烷基硫醚和硫代烷氧基指的是通过硫原子被附接至母体分子部分的饱和的(即，烷基-S-)或不饱和的(即，烯基-S-和炔基-S-)基团。硫代烷氧基部分的实例包括但不限于甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代、异丙基硫代、正丁基硫代等。

“酰基氨基”指的是酰基-NH-基团，其中酰基如先前描述的。“芳酰基氨基”指的是芳酰基-NH-基团，其中芳酰基如先前描述的。

术语“羰基”指的是-C(＝O)-基团，并且可以包括由通式R-C(＝O)H代表的醛基团。

术语“羧基”指的是-COOH基团。这样的基团在本文还被称为“羧酸”部分。

如本文使用的术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”指的是氟基团、氯基团、溴基团和碘基团。此外，术语诸如“卤代烷基”意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C₁-C₄)烷基”意指包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

术语“羟基”指的是-OH基团。

术语“羟基烷基”指的是被-OH基团取代的烷基基团。

术语“巯基”指的是-SH基团。

如本文使用的术语“氧代”意指被双键结合至碳原子或另一元素的氧原子。

术语“硝基”指的是-NO₂基团。

术语“硫代”指的是本文先前描述的化合物，其中碳或氧原子被硫原子替代。

术语“硫酸酯”指的是-SO₄基团。

如本文使用的术语硫代羟基或硫醇指的是式-SH的基团。

更具体地，术语“硫化物”指的是具有式-SR的基团的化合物。

术语“砜”指的是具有磺酰基基团-S(O₂)R的化合物。

术语“亚砜”指的是具有亚磺酰基基团-S(O)R的化合物。

术语脲基指的是式-NH-CO-NH₂的脲基团。

在整个说明书和权利要求书中，给定的化学式或名称应涵盖所有互变异构体、同类物(congener)、光学异构体和立体异构体、以及外消旋混合物(在存在这样的异构体和混合物的情况下)。

本公开内容的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；可以依据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-或对于氨基酸被定义为(D)-或(L)-的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式，以及单独的异构体被涵盖在本公开内容的范围内。本公开内容的化合物不包括本领域已知的太不稳定以至不能合成和/或分离的那些化合物。本公开内容意指包括呈外消旋形式、非外消旋(scalemic)形式和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-异构体和(S)-异构体或D-异构体和L-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本文描述的化合物包含烯键或其他几何不对称的中心时，并且除非另外指明，意图的是化合物包括E几何异构体和Z几何异构体两者。

除非另外陈述，否则本文描绘的结构还意指包括该结构的所有立体化学形式；即，对于每个不对称中心的R构型和S构型。因此，目前的化合物的单个立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本公开内容的范围内。

对本领域技术人员将明显的是，本公开内容的某些化合物可以以互变异构形式存在，所述化合物的所有这样的互变异构形式在本公开内容的范围内。如本文使用的术语“互变异构体”指的是平衡地存在并且容易从一种异构体形式转化为另一种形式的两种或更多种结构异构体中的一种。

除非另外陈述，否则本文描绘的结构还意指包括仅在一个或更多个同位素富集的原子的存在方面不同的化合物。例如，在用氘或氚替代氢，或用¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代碳的情况下，具有目前结构的化合物在本公开内容的范围内。

本公开内容的化合物还可以在构成这样的化合物的一个或更多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素，诸如例如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)放射性标记。本公开内容的化合物的所有同位素变型，无论是否是放射性的，都被涵盖在本公开内容的范围内。

本公开内容的化合物可以作为盐存在。本公开内容包括这样的盐。可应用的盐形式的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸例如谷氨酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。还包括碱加成盐，诸如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似的盐。当本公开内容的化合物包含相对碱性的官能度时，酸加成盐可以通过使中性形式的这样的化合物与纯的或在适合的惰性溶剂中的足够量的期望的酸接触或通过离子交换来获得。可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些盐以及衍生自有机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐诸如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。本公开内容的某些具体的化合物包含碱性官能度和酸性官能度两者，允许化合物被转化为碱加成盐或酸加成盐。

化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面不同于各种盐形式。

本公开内容的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等效于非溶剂化形式，并且被涵盖在本公开内容的范围内。本公开内容的某些化合物可以以多种结晶形式或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本公开内容所预期的用途是等效的并且被意图在本公开内容的范围内。

除了盐形式，本公开内容提供了呈前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是在生理条件下容易经历化学变化以提供本公开内容的化合物的那些化合物。此外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法被转化为本公开内容的化合物。例如，前药当被置于具有适合的酶或化学试剂的透皮贴剂储库(transdermal patch reservoir)中时可以被缓慢地转化为本公开内容的化合物。

根据长期以来的专利法惯例，当在本申请(包括权利要求书)中使用时术语“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”指的是“一个或更多个”。因此，例如，提及的“受试者”包括多于一个受试者，除非上下文清楚地是相反的(例如，多于一个受试者)等等。

在整个本说明书和权利要求书中，术语“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”以非排他性含义使用，除了上下文另外要求的情况。同样地，术语“包括(include)”和其语法变体意图是非限制性的，使得清单中项目的列举不排除可以被取代或添加至所列项目的其他类似的项目。

为了本说明书和所附的权利要求书的目的，除非另外指示，否则在说明书和权利要求书中使用的表示量、尺寸、维度、比例、形状、制剂、参数、百分比、数量、特征、及其他数值的所有数字在所有情况下应理解为由术语“约”修饰，即使术语“约”可能未明确地与该值、量或范围一起出现。因此，除非相反地指示，否则在以下说明书和所附的权利要求书中阐述的数值参数不是精确的且不需要是精确的，但是如期望的可以是接近的和/或更大或更小，反映了公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，取决于通过目前公开的主题寻求获得的期望性质。例如，当术语“约”指的是值时可以意指涵盖与特定的量的在一些实施方案中±100％、在一些实施方案中±50％、在一些实施方案中±20％、在一些实施方案中±10％、在一些实施方案中±5％、在一些实施方案中±1％、在一些实施方案中±0.5％、以及在一些实施方案中±0.1％的差异，因为这样的差异对于进行公开的方法或采用公开的组合物是适当的。

此外，当与一个或更多个数值或数值范围关联使用时，术语“约”应被理解为指的是所有这样的数值，包括范围内的所有数值以及通过将边界延伸至高于和低于所列出的数值修改该范围。通过端点叙述的数值范围包括归入该范围内的所有数值，例如全部的整数，包括其分数(例如，1至5的叙述包括1、2、3、4和5，以及其分数，例如1.5、2.25、3.75、4.1等)以及在该范围内的任何范围。

实施例

以下实施例已经被包括以向本领域普通技术人员提供用于实践目前公开的主题的代表性实施方案的指导。根据本公开内容和本领域技术人员的一般水平，本领域技术人员可以理解，以下实施例意图仅是示例性的，并且可以采用许多变化、修改和改变而不偏离目前公开的主题的范围。以下合成的描述和具体实施例仅意图用于说明的目的，并且不被解释为以任何方式限制通过其他方法制备本公开内容的化合物。

实施例1

碳酸酐酶IX及其应用

碳酸酐酶IX。碳酸酐酶IX(CAIX)是碳酸酐酶(CA)家族的膜相关成员(Krishnamurthy等人,2008；Supuran,2008；Alterio等人,2012)。这些酶催化二氧化碳可逆水合成碳酸氢根阴离子和质子。已经识别了15种人类CA的同种型。这些同种型示出了高序列同源性，并且共享共同的结构特征，包括含锌催化位点、被螺旋连接包围的中心扭曲的β-折叠和另外的β-链(Altero等人,2006；Lindskog等人,1997；Hakansson等人,1992；Christianson和Fierke,1996)。同时，它们在分子特征、细胞定位、表达水平和组织分布方面差异很大(Clare和Supuran,2006)。CAIX是跨膜同种型(连同CAIV、CAXII和CAXIV)中的一种，并且在除胃肠道、胆囊和胰管之外的正常组织中具有有限的表达(Supuran,2008；Alterio等人,2012；Christianson和Fierke,1996)。

CAIX作为透明细胞RCC的生物标志物。RCC是肾实质的原发性上皮恶性肿瘤。迄今为止，已经描述了许多不同的RCC的组织学变体(Srigley等人,2013)。在这些中最常见的是透明细胞(ccRCC)亚型。ccRCC以失去位于3p25的Von Hippel-Lindau(VHL)基因为特征(Cancer Genome Atlas Research Network,2013)。在含氧量正常的条件下，VHL蛋白负责低氧诱导因子(HIF)的泛素化(Gossage,2015)。在感应低氧后，VHL基因释放其对HIF的控制，导致HIF定位于细胞核，在细胞核中，HIF上调包括CAIX和血管内皮生长因子(VEGF)的许多基因的表达。CAIX的过表达已经在约95％的ccRCC样本中被证实(Bui等人,2003；Atkins等人,2005；Leibovitch等人,2007)。鉴于CAIX在ccRCC的病例中普遍存在的过表达，CAIX代表了这种疾病的合理的(rationale)成像和治疗靶。此外，CAIX在许多其他癌症类型中未经调节，这是由于失去VHL和组织低氧(包括引用)两者。因此，能够选择性结合CAIX的配体在癌症成像和治疗中将具有广泛的效用。

用低分子量(LMW)剂对CAIX成像的意义。经由CAIX表达水平的ccRCC的非侵入性诊断的可行性已经用放射性标记的抗体G250广泛地研究，抗体G250是在1986年通过用人类ccRCC匀浆免疫小鼠开发的一种鼠科单克隆抗体(mAbG250)(Oosterwijk等人,1986)。该剂的临床应用已经被综述(Smaldone等人,2012)，并且其被报告为以86％灵敏度、87％特异性和95％阳性预测值识别ccRCC(Uzzo等人,2010)。然而，作为分子成像剂的抗体遭受某些药代动力学限制，包括缓慢的血液/组织清除(通常为2天-5天或更长)和非特异性器官摄取。LMW成像剂，尤其是¹⁸F-标记的LMW剂，原则上可以在2小时内提供优异的成像质量(Alauddin等人,2012；Coenen等人,2010；Cho等人,2012)。LMW剂还更便于合成和分布至成像中心。尽管已经将巨大的努力花费在磺酰胺类和其他CAIX配体上(Supuran,2008；Alterio等人,2012；Askoxylakis等人,2010)，但是没有报告成功的基于放射性核素的分子成像剂(Pan等人,2014；Akurathi等人,2010；Lu等人,2013；Doss等人,2014；Rana等人,2012)。大部分成像结果用光学剂报告(Cecchi等人,2005；Groves等人,2012；Bao等人,2012；Krall等人,2014)，但遭受低肿瘤摄取(<2％ID/g)和高度可变的成像质量。最近，CAIX成像领域的重要进展由Wichett和合作者报告，其中识别出了另外的表面结合口袋(Wichert等人,2015)。在ccRCC异种移植物模型中，这将常见磺酰胺类对CAIX的结合亲和力显著地增强至多达0.2nM，并且将肿瘤摄取改进了多于五倍，如图1A至图1D中公开的。此外，证明了分子的含氨基的蛋白质部分(western part)暴露于水，并且适合于各种修饰。然而，这种新一代双重靶向剂仍然存在两个问题：(1)光学剂的有限的组织穿透性，以及(2)高肾脏摄取，这排除使用这种剂来成像除肾脏背景以外的原发性肾肿瘤。

受CAIX的光学成像的最近的成功推动，已经研究了PET/SPECT放射性同位素标记的配体。如图2A中所示，该分子包含乙酰唑胺类似物、4,4-双(4-羟基苯基)戊酸、优化的连接基和可修饰的氨基基团。已经合成了FITC缀合的荧光配体1，其报告具有0.2nM Ki，并且已经证实了在CAIX+SK-RC-52细胞上的优良的细胞摄取性质，这与之前的报告一致(Wichert等人,2015)。

核成像和放射疗法的意义。包括PET的放射性核素分子成像是没有组织渗透限制的最成熟的分子成像技术。由于放射性核素分子成像的高灵敏度和可定量性的优点，它在临床和临床前研究中发挥着重要作用(Youn和Honk,2012；Chen等人,2014)。许多放射性核素，主要是β发射体和α发射体已经被研究用于靶向放射免疫疗法，并且包括放射性卤素和放射性金属两者(表1)。靶向CAIX的高度有效的和特异性的结合部分使得能够进行核成像和放射疗法。

在本文中，描述了基于对CAIX的双重靶向部分的核成像剂和放射治疗剂的首次合成。已经开发了用于透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的靶向碳酸酐酶IX(CAIX)的基于放射性核素的成像和疗法的新的支架。二价和低分子量配体XYIMSR-01(DOTA缀合的)、XYIMSR-04(NOTA缀合的)和XYIMSR-06(Bz-NOTA缀合的)具有靶向CAIX上的两个单独的位点的两个部分，赋予了高亲和力。

已经以73.8％-75.8％(n＝3)收率合成了[¹¹¹In]XYIMSR-01，比放射性在从118GBq/μmol-1,021GBq/μmol(3,200Ci/mmol-27,600Ci/mmol)的范围内。在携带表达CAIX的SK-RC-52肿瘤的免疫受损的小鼠中的[¹¹¹In]XYIMSR-01的单光子发射计算机断层扫描揭示了早在注射后1h在肿瘤中的放射性示踪剂摄取。从包括肾脏的非靶组织快速清除允许到24h的高的和特异性信号。生物分布研究证实了在1h在肿瘤内的26％注射剂量每克的放射性。在注射后24h，肿瘤与血液、肌肉和肾脏的比率分别为178.1±145.4、68.4±29.0和1.7±1.2。到评估的最后的时间点48h，仅在肿瘤中观察到放射性的保留。

已经以69.0％收率合成了[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01，比放射性为2,340Ci/mmol；以73.0％收率合成了[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01，比放射性为2239Ci/mmol，并且以60％(n＝12)的平均收率合成了[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01，平均比放射性为1,900Ci/mmol(范围从1,200Ci/mmol至2,500Ci/mmol)。在携带表达CAIX的SK-RC-52肿瘤的免疫受损的小鼠中的[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01的单光子发射计算机断层扫描揭示了早在注射后1h在肿瘤中的放射性示踪剂摄取。从包括肾脏的非靶组织快速清除允许到24h的高的和特异性信号。生物分布研究证实了SPECT/CT数据。在注射后24h，肿瘤与血液、肌肉和肾脏的比率分别为607.4±200.7、128.4±25.4和4.5±1.4。

已经以4.3％(n＝3)收率合成了[Al¹⁸F]XYIMSR-04，比放射性为2.1GBq/μM-3.4GBq/μM(57Ci/mmol-92Ci/mmol)。在携带表达CAIX的SK-RC-52肿瘤的免疫受损的小鼠中的[Al¹⁸F]XYIMSR-04的正电子发射断层扫描揭示了在注射后1h在肿瘤中的放射性示踪剂摄取。生物分布研究证实了在1h在肿瘤内的14.40％注射剂量每克的放射性。在注射后1h，肿瘤与血液、肌肉和肾脏的比率分别为22.1、9.74和0.28。

已经以51.0％±4.5％(n＝5)收率合成了[⁶⁴Cu]XYIMSR-06，比放射性为4.1GBq/μM-8.9GBq/μM(110Ci/mmol-240Ci/mmol)。在携带表达CAIX的SK-RC-52肿瘤的免疫受损的小鼠中的[⁶⁴Cu]XYIMSR-06的正电子发射断层扫描揭示了早在注射后1h在肿瘤中的放射性示踪剂摄取。到24h时，肿瘤内的放射性下降至6.2％注射剂量每克的放射性。在24h内，没有观察到肝内的显著的放射性示踪剂摄取，这指示NOTA-⁶⁴Cu螯合的体内稳定性。

使CAIX参与的双重靶向策略使得能够在这种异种移植物模型中特异性检测ccRCC，其中药代动力学超过先前描述的针对CAIX的基于放射性核素的探针的药代动力学。

实施例2

材料和方法

一般程序。从商业来源获得的溶剂和化学品是分析级或更纯的，且在没有进一步纯化的情况下使用。Fmoc保护的叠氮基赖氨酸、HBTU和N-α-fmoc-L-天冬氨酸α-叔丁酯购自Chem Impex International,Inc.(Wooddale,IL)。无载体的[¹¹¹In]InCl₃购自MDS Nordion(Ottawa,ON,Canada)。DOTA-NHS-酯(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸单N-羟基琥珀酰亚胺酯)购自Macrocyclics,Inc.(Dallas,TX)。硝酸铟(III)、三乙基甲硅烷(Et₃SiH)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、哌啶、4,4-双(4-羟基苯基)戊酸、碘化亚铜(CuI)和三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)购自Sigma-Aldrich(SaintLouis,MO)。三苯甲基树脂上预装载的O-双-(氨基乙基)乙二醇购自EMD Millipore(Billerica,MA)。快速色谱法使用购自Bodman(Aston,PA)的MP SiliTech 32-63D

硅胶进行。重组人类CAIX购自R&D Systems(Minneapolis,MN)。1H NMR光谱记录在BrukerUltrashield 500MHz光谱仪上。通过参考由NMR溶剂的不完全氘化产生的质子共振，以低场ppm报告化学位移(δ)。ESI质谱在Bruker Daltonics Esquire 3000Plus光谱仪(Billerica,MA)上获得。

未标记的化合物的HPLC纯化使用在Agilent 1260infinity LC系统(SantaClara,CA)上的Phenomenex C18Luna 10mm×250mm柱进行。放射性标记的(¹¹¹In)配体的HPLC纯化在另一个Phenomenex C18Luna 10mm×250mm和Varian Prostar系统(Palo Alto,CA)上进行，该Varian Prostar系统装配有均由Galaxie软件控制的Varian ProStar325UV-Vis可变波长检测器和Bioscan(Poway,CA)流动计数在线放射性检测器。比放射性被计算为在制备型HPLC纯化期间在产物的保留时间时洗脱的放射性与对应于UV吸收的曲线下面积的质量的比率。如通过分析型HPLC确定的具有在254nm处的吸收度的测试化合物的纯度为>95％。

N⁴-((S)-1-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代-6-(4-(4-氧代-4-((5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己-2-基)-N²-((S)-3-(4,4-双(4-羟基苯基)戊酰氨基)-3-羧基丙酰基)-L-天冬酰胺(3)的合成。参照图5，3通过建立的基于固相的程序合成(Wichert等人,2015)。

2,2’,2”-(10-((14S,18S,22S)-18,22-二羧基-27,27-双(4-羟基苯基)-2,13,16,20,24-五氧代-14-(4-(4-(4-氧代-4-((5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-6,9-二氧杂-3,12,15,19,23-五氮杂二十八烷基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(XYIMSR-01)的合成。参照图6，将N⁴-((S)-1-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代-6-(4-(4-氧代-4-((5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己烷-2-基)-N²-((S)-3-(4,4-双(4-羟基苯基)戊酰氨基)-3-羧基丙酰基)-L-天冬酰胺(3)19mg(0.017mmol)、DOTA-NHS 7 16mg(0.021mmol)和N,N-二异丙基乙胺150μL混合在2mL DMSO中。将反应在室温搅拌持续2h。将溶剂在真空下去除。在通过HPLC纯化之后，以82％收率获得作为白色粉末的21mg(0.014mmol)的产物XYIMSR-01。HPLC条件：Phenomenex，Luna 10mm×250mm，10μm。梯度10/90/0.1至50/50/0.1MeCN/H₂O/TFA，0min-10min，流速10mL/min。产物在6.3min洗脱。¹H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.01(s,1H),12.77(br.2H),9.17(br.s,2H),8.53(br,1H),8.33(s,2H),8.19(d,J＝8.0,1H),8.09(d,J＝7.9,1H),7.91(d,J＝8.1,1H),7.88(t,J＝6.0,1H),7.84(s,1H),7.45(br.2H),6.92(d,J＝8.4,4H),6.64(d,J＝8.4,4H),4.54–4.44(m,2H),4.24(t,J＝7.2,2H),4.17(td,J＝8.3,5.5,1H),4.0-3.0(36H,与水信号重叠),2.65(t,J＝7.5,2H),2.64–2.55(m,4H),2.51–2.41(m,2H),2.17(t,J＝8.2,2H)1.94(m,J＝7.5,2H),1.88–1.82(m,2H),1.75(m,J＝7.5,2H),1.66–1.60(m,1H),1.53–1.46(m,1H),1.45(s,3H),1.28–1.17(m,2H)。MS，对C₆₁H₈₈N₁₆NaO₂₂S₂ ⁺[M+Na]⁺计算为：1483.6；实测：1483.4。

DOTA-In缀合的化合物XYIMSR-01-[In]的合成。参照图7，将XYIMSR-01 2mg(0.0013mmol)溶解在1mL的0.2M NaOAc中。然后，添加20μL的In(NO₃)₃溶液(包含0.6mg的In(NO₃)₃)。将溶液在60℃保持持续30min。在HPLC纯化之后，获得作为白色晶体的2.0mgXYIMSR-01-[In]。收率为98％。HPLC条件：柱Phenomenex，Luna 10mm×250mm，10μm。20/80/TFA MeCN/H₂O/TFA，流速10mL/min。产物在10.6min洗脱。MS，对C₆₁H₈₅InN₁₆NaO₂₂S₂ ⁺[M+Na]⁺计算为：1595.4；实测：1595.3。

DOTA-Ga缀合的化合物XYIMSR-01-[Ga]的合成。参照图8，将XYIMSR-01 2mg(0.0013mmol)溶解在1mL的纯水中。然后，添加20μL的Ga(NO₃)₃溶液(包含0.5mg的Ga(NO₃)₃)。将溶液在60℃保持持续30min。在HPLC纯化之后，获得作为白色晶体的1.8mgXYIMSR-01-[Ga]。收率为90％。HPLC条件：柱Phenomenex，Luna 10mm×250mm，10μm。20/80/TFA MeCN/H₂O/TFA，流速10mL/min。产物在10.2min洗脱。MS，对C₆₁H₈₅GaN₁₆NaO₂₂S₂ ⁺[M+Na]⁺计算为：1549.5；实测：1549.7。

DOTA-Lu缀合的化合物[¹⁷⁵Lu]2,2’,2”-(10-((14S,18S,22S)-18,22-二羧基-27,27-双(4-羟基苯基)-2,13,16,20,24-五氧代-14-(4-(4-(4-氧代-4-((5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-6,9-二氧杂-3,12,15,19,23-五氮杂二十八烷基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸([Lu]XYIMSR-01)的合成。DOTA-Lu缀合的化合物[¹⁷⁵Lu]XYIMSR-01的合成。参照图9，将XYIMSR-01 1mg(0.0007mmol)溶解在1mL的0.2M NaOAc中。然后，添加10μL的Lu(NO₃)₃溶液(包含0.4mg的Lu(NO₃)₃)。将溶液在60℃保持持续30min。在HPLC纯化之后，获得作为白色晶体的1.0mg[¹⁷⁵Lu]XYIMSR-01。收率为90％。MS，对C₆₁H₈₅LuN₁₆NaO₂₂S₂ ⁺[M+Na]⁺计算为：1655.4766；实测：1655.4787。HPLC，柱Phenomenex，Luna 10mm×250mm，10μm。20/80/0.1MeCN/H₂O/TFA，流速10mL/min。产物在14.1min洗脱，其中游离配体在13.1首先洗脱。将其应用于制备型运行。

SFB缀合的化合物XYIMSR-02的合成。参照图10，将化合物3 10mg(0.009mmol)、化合物4 5mg(0.021mmol)和二异丙基乙胺10μL溶解在1mL DMF中。将反应在室温保持持续1.5小时。将溶剂在真空下去除。在HPLC之后获得作为白色粉末的9mg XYIMSR-02。收率为81％。HPLC条件：柱Phenomene，Luna 10mm×250mm，10μm。梯度15/85/0.1至60/40/0.1MeCN/H₂O/TFA，0min-10min，流速10mL/min。产物在7.1min洗脱。¹H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.01(s,1H),12.62(br,1H),12.49(br,1H),9.16(br.s,2H),8.55(br,1H),8.32(s,2H),8.17(d,J＝8.0,1H),8.09(d,J＝7.9,1H)7.91(d,J＝8.1,1H),7.88(t,J＝6.0,1H),7.84(s,1H),6.92(d,J＝8.4,4H),6.64(d,J＝8.4,4H),6.54(br,2H),4.51–4.45(m,2H),4.26(t,J＝7.2,2H),4.21(td,J＝8.3,5.5,1H),3.53(t,J＝5.3,2H),3.56–3.50(m,4H),3.38(t,J＝6.1,2H),3.24–3.15(m,2H),2.65(t,J＝7.5,2H),2.64–2.55(m,4H),2.51–2.41(m,2H),2.17(t,J＝8.2,2H)1.95(quin,J＝7.5,2H),1.88–1.82(m,2H),1.76(quin,J＝7.5,2H),1.66–1.60(m,1H),1.53–1.46(m,1H),1.45(s,3H),1.28–1.17(m,2H)。MS，对C₅₂H₆₅FN₁₂NaO₁₆S₂ ⁺[M+Na]⁺计算为：1219.4；实测：1219.3。

6-氟-吡啶-3-羰基缀合的化合物(XYIMSR-03)的合成。参照图11，将化合物3 5mg(0.0045mmol)、化合物5 4mg和二异丙基乙胺20μL溶解在1mL DMF中。将反应在室温保持持续2小时。将溶剂在真空下去除。在HPLC之后获得作为白色粉末的2.8mg XYIMSR-03。收率为52％。HPLC条件：柱Phenomenex，Luna 10mm×250mm，10μm。梯度15/85/0.1至60/40/0.1MeCN/H₂O/TFA，0min-10min，流速10mL/min。产物在6.9min洗脱。MS，对C₅₁H₆₃FN₁₃O₁₅S₂ ⁺[M+H-H₂O]⁺计算为：1180.4；实测：1180.4。

NOTA缀合的化合物2,2’-(7-((14S,18S,22S)-18,22-二羧基-27,27-双(4-羟基苯基)-2,13,16,20,24-五氧代-14-(4-(4-(4-氧代-4-((5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-6,9-二氧杂-3,12,15,19,23-五氮杂二十八烷基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(triazonane)-1,4-二基)二乙酸(XYIMSR-04)的合成。参照图12，将314mg(0.0126mmol)、NOTA-NHS10mg(0.0151mmol)和三乙胺50μL混合在2mL DMF中。将反应在室温搅拌持续2小时。将所有溶剂在真空下去除。在HPLC纯化之后，获得作为白色粉末的9.0mg产物XYIMSR-04。收率为52％。HPLC条件：柱Phenomenex，Luna 10mm×250mm，10μm。梯度10/90/0.1至50/50/0.1MeCN/H₂O/TFA，0min-10min，流速10mL/min。产物在6.9min洗脱。¹H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ12.99(s,1H),12.25(br.2H),9.15(br.s,2H),8.31(s,2H),8.24(m,1H),8.16(d,J＝8.0,1H),8.05(d,J＝7.9,1H),7.90(d,J＝8.1,1H),7.88(t,J＝6.0,1H),7.83(s,1H),6.92(d,J＝8.4,4H),6.64(d,J＝8.4,4H),6.50(br,2H),4.52–4.46(m,2H),4.24(t,J＝7.2,2H),4.17(td,J＝8.3,5.5,1H),4.0-2.84(与水信号重叠),2.65(t,J＝7.5,2H),2.64–2.55(m,4H),2.47–2.41(m,2H),2.17(t,J＝8.2,2H),1.94(m,J＝7.5,2H),1.88–1.82(m,2H),1.75(m,J＝7.5,2H),1.66–1.60(m,1H),1.53–1.46(m,1H),1.45(s,3H),1.28–1.17(m,2H)。MS，对C₅₇H₈₁N₁₅NaO₂₀S₂ ⁺[M+Na]⁺计算为：1382.5；实测：1382.8。

NOTA-Al-F缀合的化合物[Al¹⁹F]2,2’-(7-((14S,18S,22S)-18,22-二羧基-27,27-双(4-羟基苯基)-2,13,16,20,24-五氧代-14-(4-(4-(4-氧代-4-((5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-6,9-二氧杂-3,12,15,19,23-五氮杂二十八烷基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)二乙酸([Al¹⁹F]XYIMSR-04)的合成。参照图13，将XYIMSR-04 1mg(0.0007mmol)溶解在1mL水/乙醇1:1中。向该溶液添加500μL的AlCl₃2mmol/NaOAc2mmol水溶液(pH＝4)。然后，添加500μL的10mmol KF溶液，连同1mL的乙醇。将产生的溶液在110℃加热持续30min。在HPLC纯化之后，获得作为白色晶体的0.6mg的[Al¹⁹F]XYIMSR-04。收率为61％。HPLC条件：柱Phenomenex，Luna 10mm×250mm，10μm。20/80/TFAMeCN/H₂O/TFA，流速4mL/min。产物在35.5min洗脱。MS，对C₅₇H₇₉AlFN₁₅NaO₂₀S₂ ⁺[M+Na]⁺计算为：1426.4759；实测：1426.4777。

NOTA缀合的化合物XYIMSR-05的合成。参照图14，将化合物3 4mg(0.0036mmol)、化合物6 4mg和二异丙基乙胺20μL溶解在1mL DMF中。将反应在室温保持持续2小时。将溶剂在真空下去除。在HPLC之后获得作为白色粉末的2.9mg XYIMSR-05。收率为62％。HPLC条件：柱Phenomenex，Luna 10mm×250mm，10μm。梯度15/85/0.1至60/40/0.1MeCN/H₂O/TFA，0min-10min，流速10mL/min。产物在7.6min洗脱。MS，对C₅₂H₆₆IN₁₂O₁₆S₂ ⁺[M+H]+计算为：1305.3；实测：1305.2。

NOTA缀合的化合物2,2’,2”-(2-(4-(3-((11S,15S,19S)-15,19-二羧基-24,24-双(4-羟基苯基)-10,13,17,21-四氧代-11-(4-(4-(4-氧代-4-((5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-3,6-二氧杂-9,12,16,20-四氮杂二十五烷基)硫脲基)苄基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三基)三乙酸(XYIMSR-06)的合成。参照图15，将化合物3(Wichert等人,2015)12mg(0.0111mmol)、p-SCN-Bn-NOTA 8mg(0.0143mmol)和N,N-二异丙基乙胺50μL混合在2mL DMF中。将反应在室温搅拌持续2h。将溶剂在真空下去除。在HPLC纯化之后，获得作为白色粉末的14.0mg的产物XYIMSR-06。收率为83％。HPLC条件：柱Phenomenex，Luna 10mm×250mm，10μm。25/75/0.1MeCN/H₂O/TFA，流速10mL/min。产物在12.0min洗脱。¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ12.98(s,1H),12.63(br.2H),9.60(m,1H),9.15(br.s,2H),8.31(s,2H),8.16(d,J＝8.0,1H),8.05(d,J＝7.9,1H),7.90(d,J＝8.1,1H),7.88(t,J＝6.0,1H),7.83(s,1H),7.69(br,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝8.4,4H),6.64(d,J＝8.4,4H),6.50(br,2H),4.52–4.46(m,2H),4.24(t,J＝7.2,2H),4.17(td,J＝8.3,5.5,1H),4.0-2.90(与水信号重叠),2.65(t,J＝7.5,2H),2.64–2.55(m,4H),2.47–2.41(m,2H),2.17(t,J＝8.2,2H),1.94(m,J＝7.5,2H),1.88–1.82(m,2H),1.75(m,J＝7.5,2H),1.66–1.60(m,1H),1.53–1.46(m,1H),1.45(s,3H),1.28–1.17(m,2H)。MS，对C₆₅H₈₉N₁₆O₂₁S₃ ⁺[M+H]⁺计算为：1525.5545；实测：1525.5527。

[^63/65Cu]2,2’,2”-(2-(4-(3-((11S,15S,19S)-15,19-二羧基-24,24-双(4-羟基苯基)-10,13,17,21-四氧代-11-(4-(4-(4-氧代-4-((5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-3,6-二氧杂-9,12,16,20-四氮杂二十五烷基)硫脲基)苄基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三基)三乙酸([^63/65Cu]XYIMSR-06)的合成。参照图16，将XYIMSR-06 1mg(0.0007mmol)溶解在0.5mL 0.2M NaOAc溶液中。向溶液中添加在0.1mL的水中的0.2mg Cu(NO₃)₂3H₂O。将反应在100℃加热持续10min，并且然后装载到HPLC上用于纯化。获得作为蓝色晶体的0.5mg的产物。收率为48％。HPLC条件：柱Phenomenex，Luna 10mm×250mm，10μm。25/75/TFA MeCN/H₂O/TFA，流速10mL/min。产物在8.3min洗脱，起始材料在12.6min洗脱。MS，对C₆₅H₈₇CuN₁₆O₂₁S₃ ⁺[M+H]+计算为：1586.4684；实测：1586.4683。

[¹¹¹In]XYIMSR-01的放射性标记。将20μg XYIMSR-01溶解在10μL的0.2M NaOAc中，然后添加3.3mCi的¹¹¹InCl₃溶液，以提供最终pH＝5.5-6。将混合物在65℃的水浴中加热持续30min。通过HPLC监测放射性标记。在完成时，将反应混合物用1mL的水稀释，然后装载到制备型HPLC柱上用于纯化。将放射性标记的化合物[¹¹¹In]XYIMSR-01和起始材料XYIMSR-01的保留时间优化到基线分离的点，其中[¹¹¹In]XYIMSR-01首先洗脱。以75.8％的放射化学收率获得了2.5mCi的[¹¹¹In]XYIMSR-01，比放射性为118.4GBq/μmol(3,200Ci/mmol)。放射性标记的产物的身份通过与[^113/115In]XYIMSR-01共注射并在相同条件在HPLC上共洗脱来证实。另外两种合成在类似的条件下进行。平均收率为74％(n＝3)。比放射性在从118GBq/μmol至1021.2Gbq/μmol(3,200Ci/mmol至27,600Ci/mmol)的范围内。对于制备型运行，HPLC溶剂在真空下去除。将[¹¹¹In]XYIMSR-01配制在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中用于成像研究。HPLC条件：Phenomenex，Luna 10mm×250mm，10μm。19/81/0.1MeCN/H₂O/TFA，流速4mL/min。产物在28.3min洗脱，而起始材料在30.2min洗脱。

XYIMSR-01-[¹⁷⁷Lu]的放射性标记。将20μg XYIMSR-01溶解在10μL的0.2M NaOAc中，然后添加10.1mCi的¹⁷⁷LuCl₃溶液，以提供最终pH＝5.5-6。将混合物在65℃的水浴中加热持续30min。放射性标记通过HPLC监测。在完成时，将反应混合物用0.2mL的水稀释，然后装载到制备型HPLC柱上用于纯化。将放射性标记的化合物[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01和起始材料XYIMSR-01的保留时间优化到基线分离的点，其中XYIMSR-01-[¹⁷⁷Lu]首先洗脱。以69.0％的放射化学收率获得了6.97mCi的XYIMSR-01-[¹⁷⁷Lu]，比放射性为2,340Ci/mmol。放射性标记的产物的身份通过与XYIMSR-01-[Lu]共注射并在相同条件在HPLC上共洗脱来证实。另外的一种合成在类似的条件下进行，以10.2mCi开始，并且以73.0％的收率和2239Ci/mmol的比放射性获得7.30mCi。将产物用水稀释，装载到Sep-Pak上并用2mL纯乙醇洗脱。在氮气下浓缩之后，将XYIMSR-01-[¹⁷⁷Lu]配制在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中用于研究。HPLC条件：Phenomenex，Luna 4.6mm×250mm，5μm。22/78/0.1MeCN/H2O/TFA，流速0.5mL/min。产物在24.5min洗脱，而起始材料在29.0min洗脱。

又其他的合成在类似的条件下进行，以8.4mCi-20.7mCi开始。在完成时，将反应混合物用200μL的水稀释，装载到HPLC柱上用于纯化。在方法B的情况下，首先洗脱并收集[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01。实现了放射性标记的产物和起始材料之间的基线分离。平均放射化学收率为60％(n＝12)，平均比放射性为1,900Ci/mmol(在从1,200Ci/mmol至2,500Ci/mmol的范围内)。HPLC柱Phenomenex，Luna 4.6mm×250mm，5μm。21/79/0.1MeCN/H2O/TFA，流速0.5mL/min。产物在30.5min洗脱，其中游离配体在36.1min第二洗脱。

XYIMSR-04-[Al¹⁸F]的放射性标记。将20μL的在水/EtOH 1/1中的1mM XYIMSR-04添加到200μL的在具有1.3mCi活性的0.9％盐水中的Na¹⁸F中。向该混合物添加1μL的2mMAlCl₃/NaOAc溶液和200μL的乙醇。将反应在105℃保持持续20min，然后用1.5mL的水稀释并装载到制备型HPLC柱上用于纯化。将放射性标记的化合物XYIMSR-04-[Al¹⁸F]和起始材料XYIMSR-04的保留时间优化到基线分离的点，其中XYIMSR-04-[Al¹⁸F]首先洗脱。180μCi的XYIMSR-04-[Al¹⁸F]在1小时内以>1000Ci/mmol的比放射性以13.8％的放射化学收率获得。HPLC条件：Phenomenex，Luna 10mm×250mm，10μm。20/80/0.1MeCN/H2O/TFA，流速0.5mL/min。产物在35.5min洗脱，而起始材料在39.0min洗脱。

进行XYIMSR-04-[Al¹⁸F]的另外的放射合成。在盐水中的Na¹⁸F购自PETNET(Hackensack,NJ)，并且直接在合成中使用。将在200μL水/乙醇1:1中的400μg的XYIMSR-04添加到在包含0.17GBq–0.52GBq(4.6mCi-14.0mCi)的放射性的0.9％盐水中的1mL的Na¹⁸F中。向该混合物添加20μL的2mM AlCl₃/NaOAc溶液和200μL的乙醇。将反应在105℃保持持续20min，然后用水稀释至2.0mL并装载到制备型HPLC柱上用于纯化。将放射性标记的化合物[Al¹⁸F]XYIMSR-04和起始材料XYIMSR-04的保留时间优化到基线分离的点，其中[Al¹⁸F]XYIMSR-04首先洗脱。[Al¹⁸F]XYIMSR-04在1.5小时内以4.3％(n＝3)的放射化学收率获得，比放射性为2.1GBq/μmol-3.4GBq/μmol(57Ci/mmol-92Ci/mmol)。HPLC条件：Phenomenex，Luna 10mm×250mm，10μm。20/80/0.1MeCN/H₂O/TFA，流速4mL/min。产物在35.5min洗脱，而起始材料在39.0min洗脱。收集的活性用20mL的水稀释，并装载到活化的Sep-Pak柱上(WAT020515,Waters,Milford MA)。在用10mL的水洗涤Sep-Pak之后，将[Al¹⁸F]XYIMSR-04用2mL的乙醇洗脱。将乙醇在温和的N₂流下蒸发(至总体积<50μL)。将产生的溶液配制在盐水中，用于成像和生物分布研究。

[⁶⁴Cu]XYIMSR-06的放射性标记。将在20μL 0.2M NaOAc溶液中的40μg的XYIMSR-06添加到放射性为0.16GBq–0.26GBq(4.2mCi–6.9mCi)的60μL ⁶⁴CuCl₂中。将反应在65℃和pH5.5-6在水浴中加热持续0.5h。然后将反应用1.5mL的水稀释并注射到HPLC用于纯化。在[⁶⁴Cu]XYIMSR-06和XYIMSR-06之间实现基线分离，其中[⁶⁴Cu]XYIMSR-06首先洗脱。平均非衰变校正的放射化学收率为51.0％±4.5％(n＝5)，并且比放射性为4.1GBq/μmol-8.9GBq/μmol(110Ci/mmol-240Ci/mmol)。HPLC条件：柱Phenomenex，Luna 10mm×250mm，10μm。23/77/TFA MeCN/H₂O/TFA，流速4mL/min。产物在29.2min洗脱。收集的放射性用20mL的水稀释，并装载到活化的Sep-Pak上(WAT020515,Waters,Milford MA)。在用10mL的水洗涤Sep-Pak之后，将[⁶⁴Cu]XYIMSR-06用2mL的乙醇洗脱。将乙醇在温和的N₂流下蒸发(至总体积<50μL)。将产生的溶液配制在盐水中，用于成像和生物分布研究。

细胞系和小鼠模型。动物实验根据由约翰霍普金斯动物护理和使用委员会(ACUC)批准的方案进行。6周龄雌性NOD/SCID小鼠购自约翰霍普金斯西德尼金梅尔综合癌症中心的动物资源中心(the Animal Resource Core of the Sidney Kimmel ComprehensiveCancer Center of Johns Hopkins)，并且在左下侧腹或右上侧腹中皮下注射在补充有1％胎牛血清(FBS)的RPMI1640GlutaMAXTM培养基(Life Technologies,Frederick,MD)中的1×10⁶个SK-RC-52细胞。监测小鼠的肿瘤尺寸，并且当肿瘤的尺寸达到100mm³时，用于SPECT/CT成像。

FACS分析。将CAIX阳性SK-RC-52细胞和CAIX阴性BxPC3细胞在37℃加湿培养箱中维持在补充有10％FBS和1x青霉素-链霉素的RPMI1640培养基中。用胰蛋白酶将细胞从烧瓶中脱离，并且将细胞以1×10⁶个细胞/mL的密度重构在补充有1％FBS的RPMI 1640培养基中。将FITC标记的8以指定的浓度添加到细胞，并且在室温孵育持续30min。将细胞用相同的培养基洗涤两次用于染色，并使用FACSCalibur(BD Bioscience,San Jose,CA)仪器分析。

用于[^113/115In]XYIMSR-01的竞争性荧光偏振测定。荧光偏振(FP)实验在黑色平底384孔微板(Corning,Inc.,New York,NY)中在21μL的测定缓冲液(12.5mM Tris-HCl，pH7.5、75mM NaCl)中进行。FP反应采用测定缓冲液中的100nM的纯化的CAIX(R&D Systems,Minneapolis,MN)和80nM FITC标记的8(Wichert,等人,2015)。FP值使用装配有激发(485nm)滤光器和发射(535nm)滤光器的Victor3多标记板读取器(Perkin Elmer,Waltham,MA)以mP单位测量。将100nM CAIX与连续稀释(从1μM至61fM)浓度的三种靶向分子2、XYIMSR-01和[^113/115In]XYIMSR-01在室温在384孔板中孵育持续30min。将80nM 8添加到每个孔中，并且将反应在室温孵育持续30min，随后是FP测量。实验一式三份地进行，并且在GraphPad Prism 5(GraphPad Software,La Jolla,CA)中使用S型(sigmoidal)剂量-应答回归函数计算产生50％应答的浓度(IC₅₀)。

用于[Al¹⁹F]XYIMSR-04、[^63/65Cu]XYIMSR-06和[¹⁷⁵Lu]XYIMSR-01的竞争性荧光偏振测定。荧光偏振(FP)实验在透明平底384孔Small Volume^TMLoBase Microplates(GreinerBio-One,Frickenhausen Germany)中在21μL的测定缓冲液(12.5mM Tris-HCl，pH 7.5、75mM NaCl)中进行。FP反应采用测定缓冲液中的100nM的纯化的CAIX(R&D Systems,Minneapolis,MN)和80nM FITC标记的配体。FP值使用Safire2^TM板读取器(Tecan,Morrisville,NC)以mP单位测量，其中在475nm激发并且在532nm发射。将100nM CAIX与连续稀释(从8μM至488.2fM)浓度的四种靶向分子2、[Al¹⁹F]XYIMSR-04、[^63/65Cu]XYIMSR-06和[¹⁷⁵Lu]XYIMSR-01在室温在384孔板中孵育持续30min。将80nM FITC标记的配体添加到每个孔中，并且将反应在室温孵育持续30min，随后是FP测量。实验一式三份地进行，并且在GraphPad Prism 5(GraphPad Software,La Jolla,CA)中使用S型剂量-应答回归函数计算产生50％应答的浓度(IC₅₀)。

[¹¹¹In]XYIMSR-01的SPECT/CT成像。向在左下侧腹内隐匿皮下SK-RC-52肿瘤的小鼠静脉内地(尾静脉)注射在250μL的PBS(pH＝7.0)中的14.8MBq(400μCi)的[¹¹¹In]XYIMSR-01。然后麻醉用3％异氟烷诱导，并且用2％异氟烷维持。当小鼠在台架上时，用外部光源维持生理温度。成像采用装配有CT的Gamma Medica-Ideas SPECT扫描仪(Northridge,CA)。使用中等能量针孔准直仪，在64次投影中以每次投影65s采集SPECT数据。在每次SPECT扫描结束时，以512次投影进行CT扫描，用于解剖学共配准。CT扫描和SPECT扫描在[¹¹¹In]XYIMSR-01注射后1h、4h、8h、24h和48h进行。成像数据集使用制造商的软件重构。图像的显示利用Amide软件(Dice Holdings,Inc.NY)。

[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01的SPECT/CT成像。将小鼠静脉内地注射在250uL的PBS(pH7.0)中的1.7mCi的[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01，在被放置在扫描仪床上之前在3％异氟烷下麻醉并且在扫描时用外部光源保温。在整个扫描过程中，异氟烷水平降低至1％，以便确保小鼠存活。然后，小鼠的成像使用装配有CT的Gamma Medica-Ideas SPECT扫描仪(Northridge,CA)进行。CT扫描在每次SPECT扫描结束时进行，用于解剖学共配准。CT扫描和SPECT扫描在[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01注射后1h、4h、8h、24h和48h进行。获得的数据集随后使用提供的Gamma Medica-Ideas软件重构。最终的数据可视化和图像生成使用Amide软件(Dice Holdings,Inc.NY)来完成。

[Al¹⁸F]XYIMSR-04的PET/CT成像。向在左下侧腹内隐匿皮下SK-RC-52肿瘤的小鼠静脉内地(尾静脉)注射在250μL的PBS(pH＝7.0)中的7.4MBq(200μCi)的[Al¹⁸F]XYIMSR-04。然后麻醉用3％异氟烷诱导，并且用2％异氟烷维持。当小鼠在台架上时，用外部光源维持生理温度。成像采用装配有CT的Gamma Medica-Ideas SPECT扫描仪(Northridge,CA)。全身2床PET扫描使用ARGUS小动物PET/CT扫描仪(Sedecal,Madrid,Spain)在250keV-700keV能量窗口进行。PET采集时间为：[Al¹⁸F]XYIMSR-04注射后5min/床(1h)。将PET图像与相应的360个切片CT图像共配准。成像数据集使用制造商的软件，使用具有2次迭代和16个子集的3D-FORE/2D-OSEM迭代算法重构。图像的显示利用Amide软件(Dice Holdings,Inc.NY)。

[⁶⁴Cu]XYIMSR-06的PET/CT成像。向在右上侧腹内隐匿皮下SK-RC-52肿瘤的小鼠静脉内地(尾静脉)注射在250μL的PBS(pH＝7.0)中的22.2MBq(600μCi)的[⁶⁴Cu]XYIMSR-06。然后麻醉用3％异氟烷诱导，并且用2％异氟烷维持。当小鼠在台架上时，用外部光源维持生理温度。全身2床PET/CT成像使用SuperArgus小动物PET/CT扫描仪(Sedecal,Madrid,Spain)进行，CT采用250keV-700keV能量窗口。PET采集时间为：5min/床位置([⁶⁴Cu]XYIMSR-06注射后1h)；10min/床位置(4h和8h)和20min/床位置(24h)。将PET图像与相应的360个切片CT图像共配准。成像数据集使用制造商的软件，使用具有2次迭代和16个子集的3D-FORE/2D-OSEM迭代算法重构。成像数据集使用制造商的软件重构。图像的显示利用软件包PMOD(v3.3,PMOD Technologies Ltd,Zurich,Switzerland)。

[¹¹¹In]XYIMSR-01和[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01的生物分布。向在左下侧腹隐匿SK-RC-52异种移植物的小鼠静脉内地注射在200μL的PBS中的740kBq(20μCi)的[¹¹¹In]XYIMSR-01、或[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01。为了竞争性阻断，向相同的携带肿瘤的小鼠注射在200μL的PBS中的740kBq(20μCi)的[¹¹¹In]XYIMSR-01和200纳摩尔的1。在注射后1h、4h、8h、24h和48h，通过颈椎脱臼处死小鼠，并且通过心脏穿刺立即收集血液。收集心脏、肺、胰腺、脾、脂肪、脑、肌肉、小肠、肝、胃、肾脏、膀胱和肿瘤。将每个器官称重，并且用自动化γ计数器(1282CompugammaCS,Pharmacia/LKBNuclear,Inc.,Mt.Waverly,Vic.Australia)测量组织放射性。每克组织注射剂量的百分比(％ID/g)通过与初始剂量的标准稀释的样品比较来计算。将所有测量校正用于放射性衰变。

数据表示为平均值±标准偏差(SD)。Prism软件(GraphPAD,San Diego,California)用于确定统计学显著性。统计学显著性使用配对t检验来计算。P-值<0.0001被认为是显著的。

[Al¹⁸F]XYIMSR-04的生物分布。向在左下侧腹内携带SK-RC-52异种移植物的小鼠静脉内地注射在200μL的PBS中的740kBq(20μCi)的[Al¹⁸F]XYIMSR-04。在本文中提及的特定的1小时时间点，通过颈椎脱臼处死小鼠(n＝5)，并且通过心脏穿刺立即收集血液。收集心脏、肺、胰腺、脾、脂肪、脑、肌肉、小肠、肝、骨、胃、肾脏、膀胱和肿瘤。将每个器官称重，并且用自动化γ计数器(1282Compugamma CS,Pharmacia/LKBNuclear,Inc.,Mt.Waverly,Vic.Australia)测量组织放射性。每克组织注射剂量的百分比(％ID/g)通过与初始剂量的标准稀释的样品比较来计算。将所有测量校正用于放射性衰变。数据表示为平均值±标准偏差(SD)。Prism软件(GraphPAD,San Diego,California)用于确定统计学显著性。统计学显著性使用配对t检验来计算。P-值<0.0001被认为是显著的。

[⁶⁴Cu]XYIMSR-06的生物分布。向在右上侧腹内携带SK-RC-52异种移植物的小鼠静脉内地注射在200μL的PBS中的740kBq(20μCi)的[⁶⁴Cu]XYIMSR-06。对于体内竞争性(结合特异性)研究，向携带肿瘤的小鼠同时注射在200μL的PBS中的740kBq(20μCi)的[⁶⁴Cu]XYIMSR-06和200纳摩尔的1。在注射后的特定时间(1h、4h、8h和24h)，通过颈椎脱臼处死小鼠(n＝5)，通过心脏穿刺立即收集血液。还收集了心脏、肺、胰腺、脾、脂肪、脑、肌肉、小肠、肝、胃、肾脏、膀胱和肿瘤。将每个器官称重，并且用自动化γ计数器(1282Compugamma CS,Pharmacia/LKBNuclear,Inc.,Mt.Waverly,Vic.Australia)测量组织放射性。每克组织注射剂量的百分比(％ID/g)通过与初始剂量的标准稀释的样品比较来计算。将所有测量校正用于放射性衰变。数据表示为平均值±标准偏差(SD)。Prism软件(GraphPAD,San Diego,California)用于确定统计学显著性。统计学显著性使用配对t检验来计算。P-值<0.0001被认为是显著的。

[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01的放射疗法。向在左下侧腹携带SK-RC-52异种移植物的小鼠静脉内地注射PBS、在200μL的PBS中的11.1MBq(300μCi)和18.5MBq(500μCi)的[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01(n＝4)。在注射之后，肿瘤的尺寸每周测量两次。与对照未治疗的小鼠相比，从注射有[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01的小鼠观察到肿瘤生长延迟。对于11.1MBq和18.5MBq剂量，P-值分别为0.042和0.031。

实施例3

结果

XYIMSR-01、XYIMSR-04和XYIMSR-06的化学合成分别如在图5、图6、图12和图15中实现。按照报告的程序，关键中间体3经由固体载体合成法(solid support syntheticmethod)获得(Wichert等人,2015)。XYIMSR-01已经通过将可商购的DOTA-NHS酯与3缀合以82％收率产生。In(III)在60℃，在0.2M NaOAc缓冲液中，以几乎定量的收率掺入到DOTA中，提供了非放射性标记的标准物[^113/115In]XYIMSR-01(图7)。在优化之后，XYIMSR-01和[^{113/ 115}In]XYIMSR-01之间的基线分离可以通过高效液相色谱法(HPLC)实现。Lu(III)在60℃，在0.2M NaOAc缓冲液中，以优良的收率掺入到DOTA中，提供了非放射性标记的标准物[¹⁷⁵Lu]XYIMSR-01(图9)。在优化之后，XYIMSR-01和[¹⁷⁵Lu]XYIMSR-01之间的基线分离可以通过高效液相色谱法(HPLC)实现。XYIMSR-04已经通过将可商购的DOTA-NHS酯与3缀合以52％收率产生。Al(III)在60℃，在0.2M NaOAc缓冲液中，以相当的收率掺入到NOTA中，提供了非放射性标记的标准物[Al¹⁹F]XYIMSR-04(图13)。在优化之后，XYIMSR-04和[Al¹⁹F]XYIMSR-04之间的基线分离可以通过高效液相色谱法(HPLC)实现。XYIMSR-06已经通过将可商购的p-SCN-Bn-NOTA与3缀合以83％收率产生。Cu(II)在60℃，在0.2M NaOAc缓冲液中，以相当的收率掺入到Bn-NOTA中，提供了非放射性标记的标准物[^63/65Cu]XYIMSR-06(图16)。在优化之后，XYIMSR-06和[^63/65Cu]XYIMSR-06之间的基线分离可以通过高效液相色谱法(HPLC)实现。

如图2A中所示，已经将异硫氰酸荧光素(FITC)标记的8合成作为测量相应的放射性示踪剂的CAIX结合亲和力的标准物。化合物8特异性结合至表达CAIX的SK-RC-52细胞，但不结合至CAIX阴性的BxPC3细胞(图2B和图2C)(Rana等人,2012；Wichert等人,2015)。为了测试XYIMSR-01和[^113/115In]XYIMSR-01与CAIX的相对结合，已经修改了用于与8一起使用的竞争性荧光偏振测定(alquicer等人,2012)。对于竞争性结合测定，在优化背景荧光之后，分别为8和CAIX选择了80nM和100nM的浓度。作为阳性对照，已经采用非荧光的3，其具有报告的2.6nM的K_d值(Wichert等人,2015)。将增加浓度的1、XYIMSR-01和[^113/115In]XYIMSR-01与CAIX在室温孵育持续30min。在添加8之后，记录荧光偏振信号。对于3、XYIMSR-01和[^{113 /115}In]XYIMSR-01确定的IC₅₀值分别为75.9nM、67.0nM和108.2nM(图3A、图3B和图3C)。使用类似的方法，对于3、[^63/65Cu]XYIMSR-06、[Al¹⁹F]XYIMSR-04和[¹⁷⁵Lu]XYIMSR-01确定的IC₅₀值为63.6nM±2.8nM、156.5nM±4.3nM、96.7nM±3.3nM和122.4nM±3.8nM(图4A、图4B、图4C和图4D)。这些发现表明DOTA/NOTA修饰的加合物能够以阳性对照3的数量级的高亲和力结合CAIX。

还研究了[¹¹¹In]XYIMSR-01、[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01、[Al¹⁸F]XYIMSR-04和[⁶⁴Cu]XYIMSR-06使用PET或SPECT成像在体内检测表达CAIX的肿瘤的能力。[¹¹¹In]XYIMSR-01的合成和纯化在1.5h内完成，收率为73.8％-75.8％(n＝3)并且比放射性为118.4GBq/μM-1021.2GBq/μM(3,200Ci/mmol-27,600Ci/mmol)。[¹⁷⁵Lu]XYIMSR-01的合成和纯化在1.5h内完成，收率为69.0％，比放射性为2,340Ci/mmol；收率为73.0％，比放射性为2239Ci/mmol；和平均收率为60％(n＝12)，平均比放射性为1,900Ci/mmol(在从1,200Ci/mmol至2,500Ci/mmol的范围内)。[Al¹⁸F]XYIMSR-04的合成和纯化在1.5h内完成，收率为4.3％(n＝3)并且比放射性为2.1GBq/μM-3.4GBq/μM(57Ci/mmol-92Ci/mmol)。[⁶⁴Cu]XYIMSR-06的合成和纯化在1.5h内完成，收率为51.0％±4.5％(n＝5)并且比放射性为4.1GBq/μM-8.9GBq/μM(110Ci/mmo-240Ci/mmol)。

[¹¹¹In]XYIMSR-01的SPECT/CT成像。将[¹¹¹In]XYIMSR-01静脉内地施用至具有SK-RC-52侧腹肿瘤的两只小鼠，随后进行SPECT/CT。如图17中所示，在注射后1h，在肿瘤内观察到放射性示踪剂摄取。到注射后24h，已经消除了肾脏和其他器官中几乎所有的放射性，其中肿瘤仍然保留了显著量的放射性示踪剂。到注射后48h，图像对比度甚至进一步改进。

[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01的SPECT/CT成像。将[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01静脉内地施用至具有SK-RC-52侧腹肿瘤的小鼠，随后进行SPECT/CT。[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01呈现出体外CAIX特异性摄取。如图18中所示，SPECT/CT成像证实了到注射后1h的肿瘤可视化，并且到24h实现高信号对比度。

[Al¹⁸F]XYIMSR-04的PET/CT成像。将[Al¹⁸F]XYIMSR-04静脉内地施用至具有SK-RC-52侧腹肿瘤的小鼠，随后进行PET/CT。如图19中所示，PET/CT成像证实了到注射后1h的肿瘤可视化。

[⁶⁴Cu]XYIMSR-06的PET/CT成像。如图20中所示，成像发现与生物分布研究的结果紧密匹配(表3)。在1h，可以明显地观察到肿瘤，且在肾脏和膀胱中具有另外的可见信号。相对选择性的肿瘤成像可以在8h实现，其中靶选择性继续提高到24h，其中SK-RC-52ccRCC肿瘤异种移植物作为唯一剩余的可见放射性示踪剂-强烈的(avid)结构。不存在来自血液或肌肉的显著的背景信号。肝在任何时间都没有保留显著的放射性。

[¹¹¹In]XYIMSR-01的生物分布。表2示出了在注射后1h、4h、8h、24h和48h的[¹¹¹In]XYIMSR-01的生物分布；结果表示为每克组织注射剂量的百分比(％ID/g)，n＝5；通过同时注射200纳摩尔的未标记的1与[¹¹¹In]XYIMSR-01进行阻断。生物分布证实了成像研究中观察到的[¹¹¹In]XYIMSR-01的肿瘤选择性摄取和保留(表2)。在注射后1h，在肿瘤内观察到26.0％ID/g的放射性示踪剂摄取。肿瘤/血液和肿瘤/肌肉的比率分别为19.7和12.7。在肾脏、肺、胃、小肠和肝中观察到主要的非特异性器官摄取(表2)。

在稍后的时间点进行的生物分布研究示出，放射性示踪剂继续从那些器官中洗出，同时保留在肿瘤内。在注射后24h，肿瘤/血液和肿瘤/肌肉的比率分别达到178和68。重要地，肿瘤/肾脏的比率达到1.7，表明可能在24h检测肾脏中的局部ccRCC。相对于报告的光学类似物(Wichert等人,2015)，[¹¹¹In]XYIMSR-01的增强的亲水性可以有助于低的肝摄取。在24h，[¹¹¹In]XYIMSR-01和光学剂的肿瘤/肝的比率分别为8.5和4.0(Wichert等人,2015)。所有其他器官示出了接近或高于10的肿瘤/器官的比率，这指示可以从这些成像剂预期良好的图像对比度。在注射后24h和48h，与非放射性竞争物1同时注射的[¹¹¹In]XYIMSR-01的生物分布示出了到1％水平的对肿瘤的摄取的竞争性抑制(表2)。快速的正常组织清除和长期的肿瘤保留可以使得能够在适当选择的治疗放射性金属的情况下应用于放射性药物疗法。

[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01的生物分布。生物分布研究证实了SPECT/CT数据。在注射后24h，肿瘤与血液、肌肉和肾脏的比率分别为607.4±200.7、128.4±25.4和4.5±1.4。

[Al¹⁸F]XYIMSR-04的生物分布。在1h的生物分布数据在表4中示出。肿瘤摄取为14.40％ID/g，其中肿瘤相对于血液、肌肉和肾脏为22.1、9.74和0.28。

[⁶⁴Cu]XYIMSR-06的生物分布。表5示出了选择的器官中的放射性示踪剂摄取。肿瘤内的放射性示踪剂摄取在1h为14.5％ID/g，其中肿瘤与血液和肌肉的比率>10。在放射性示踪剂在4h在肿瘤中达到19.3％ID/g的最大值之后，放射性示踪剂开始慢慢从肿瘤中洗出。到24h，肿瘤内的放射性下降至6.2％ID/g。与[¹¹¹In]XYIMSR-01(在4h为20.8％ID/g、在8h为34.0％ID/g、在24h为25.6％ID/g和在48h为13.9％ID/g)³³相比，[⁶⁴Cu]XYIMSR-06证实了更快速的清除，可能是由于NOTA-Cu(II)的较大的亲水性质，NOTA-Cu(II)具有对于DOTA-In(III)不存在的另外的非配位的游离羧酸根。在注射后8h，肿瘤信号占优势，其中肾脏、肺和胃作为唯一容易可见的器官。肿瘤与血液、肌肉和肾脏的比率分别为129.6±18.8、84.3±21.0和2.1±0.26。原则上，这些比率将允许检测肾脏中的局部肿瘤。在24h，肿瘤与肾脏和肺的比率还被改进到7.1和4.9，其中所有其他的肿瘤与器官的比率测试为≥10.0。共注射200纳摩尔的1连同[⁶⁴Cu]XYIMSR-06阻断了[⁶⁴Cu]XYIMSR-06的肿瘤摄取(表3)，这指示该放射性示踪剂的特异性CAIX介导的结合。在24h内，在肝内没有观察到显著的放射性示踪剂摄取，指示NOTA-⁶⁴Cu螯合的体内稳定性。

[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01的放射疗法。与对照未治疗的小鼠相比，从注射有[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01的小鼠观察到肿瘤生长延迟。对于11.1MBq和18.5MBq剂量，P-值分别为0.042和0.031。

实施例4

讨论

最近，Wichert和合作者(Wichert等人,2015)从DNA编码的化学库将4,4-双(4-羟基苯基)戊酸/乙酰唑胺识别为双基序CAIX抑制剂(Krall等人,2013；Franzini等人,2014；Brenner和Lerner,1992；Dower等人,1993)。第二个结合基序的添加显著地改进了磺酰胺抑制剂的效力(多达40倍)(Wichert等人,2015)，同时还提出了产生由活性位点处的保守结构引起的同种型选择性CAIX抑制剂的问题的解决方案。已经假定，报告的光学剂的缓慢的肾清除和高肝摄取可以源于分子的疏水性。为了改进药代动力学，分子的

750部分已经被1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)替代，DOTA是一种更有亲水性的物质，其还能够方便地用金属同位素放射性标记用于正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和放射性药物疗法(Wadas等人,2010；Cutler等人,2013)。铟-111因其相对长的半衰期(2.8天)而被选择为初始放射性核素，以能够长时间监测药代动力学。

尽管在开发被设计为仅参与活性位点的CAIX抑制剂方面耗费了巨大努力，但核成像类似物继续证实了有限的成功，示出了肿瘤内<2％ID/g和肾脏和肝内的高放射性示踪剂摄取(Pan等人,2014；Akurathi等人,2010；Lu等人,2013；Doss等人,2014；Peeters等人,2015)。结合至CAIX的表面的肽可以提供选择性靶向的替代解决方案，但是它们受低效力和体内稳定性的限制(Rana等人,2012)。可以同时参与CAIX活性位点和表面结合的双基序配体证明了对于[¹¹¹In]XYIMSR-01、[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01、[Al¹⁸F]XYIMSR-04和[⁶⁴Cu]XYIMSR-06以及对于先前报告的光学剂的高效力和肿瘤摄取(Wichert等人,2015)。具有多个羧酸根和杂原子的这些化合物的亲水性改进了非靶向器官清除，包括从肾脏和肝的清除。

总之，具有双重靶向部分的碳酸酐酶IX(CAIX)的高度有效的和选择性的低分子量(LMW)配体与金属螯合剂、金属络合物和氟辅基缀合，使得能够用广泛系列的PET、SPECT和放射治疗同位素放射性标记。作为实例，以高收率和纯度成功地合成了¹¹¹In标记的配体([¹¹¹In]XYIMSR-01)、¹⁷⁷Lu标记的配体([¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01)、¹⁸F标记的配体([Al¹⁸F]XYIMSR-04)和⁶⁴Cu标记的配体([⁶⁴Cu]XYIMSR-06)。然后将这些化合物注射到携带CA IX+肿瘤(SK-RC-52)的小鼠内，并且允许具有快速摄取和最小非特异性器官摄取的成功成像。此外，[¹¹¹In]XYIMSR-01示出了长期的肿瘤停留，并且还证实了改进的药代动力学，具有从包括肾脏的非靶组织快速清除。此外，PET成像配体诸如[⁶⁴Cu]XYIMSR-06和[Al¹⁸F]XYIMSR-04能够以更高的灵敏度和分辨率检测表达CAIX的肿瘤。而且，对[⁶⁴Cu]XYIMSR-06和[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01的结构修饰能够显著改进用于成像和治疗应用两者的体内药代动力学。最后，[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01在控制肿瘤生长方面示出了显著的治疗效果。

放射性同位素标记的CAIX靶向剂能够进行宽范围的成像和治疗应用，包括但不限于肾细胞癌(RCC)。基于合成的配体的结构相似性，这些配体的动力学数据可以帮助预测其他PET/SPECT/放射治疗同位素标记的配体的体内性质。具有其他放射性金属的[¹¹¹In]XYIMSR-01、[¹⁷⁷Lu]XYIMSR-01、[Al¹⁸F]XYIMSR-04和[⁶⁴Cu]XYIMSR-06的这些类似物应允许它们用于其他核成像模式和靶向放射性药物疗法，包括但不限于肾细胞癌(RCC)。

参考文献

在说明书中提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献表示目前公开的主题所属领域的技术人员的水平。所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献在此通过引用并入，其程度如同每个单独出版物、专利申请、专利和其他参考文献被具体和单独地指明通过引用并入的相同程度。将理解，尽管一些专利申请、专利和其他参考文献在本文中被提及，这样的参考文献不构成任何这些文件形成本领域公知常识的部分的承认。如果本说明书与任何并入的参考文献之间有冲突，应当以本说明书(包括其的任何修改，该修改可能基于并入的参考文献)为准。本文中使用了术语的标准的领域接受的含义，除非另外指示。本文中使用了各种术语的标准缩写。

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尽管为了清楚理解的目的，已经通过说明和实例的方式详细描述了前述主题，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内实践某些改变和修改。

Claims (18)

1.一种式(IVc)或(IVd)的化合物：

其中：

B是金属螯合部分、或卤代辅基或放射性卤代辅基；

或其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的化合物，其中B是选自以下组的金属螯合部分：

或者其中B是选自由以下组成的组的卤代辅基或放射性卤代辅基：

其中：

X是卤素或放射性卤素；

n是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数；

t是选自由1、2和3组成的组的整数；

每个R₇选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、-CF₃、被取代的或未被取代的胺、硝基、磺酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、和被取代的或未被取代的萘基、被取代的或未被取代的联苯基；

或其药学上可接受的盐。

3.如权利要求2所述的化合物，其中所述金属螯合部分包含选自由以下组成的组的金属：Y、Lu、Tc、Zr、In、Sm、Re、Cu、Pb、Ac、Bi、Al、Ga、Ho和Sc。

4.如权利要求2所述的化合物，其中所述金属是放射性金属并且选自由以下组成的组：⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、Al-¹⁸F、Al-¹⁹F、⁸⁶Y、⁹⁰Y、⁸⁹Zr、¹¹¹In、^99mTc、¹⁷⁵Lu、¹⁷⁷Lu、¹⁵³Sm、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、²¹²Pb、²²⁵Ac、²¹³Bi、²¹²Bi、²⁰³Pb、⁴⁷Sc和¹⁶⁶Ho。

5.如权利要求2所述的化合物，其中所述卤素选自由以下组成的组：F、Br、I和At。

6.如权利要求2所述的化合物，其中所述放射性卤素选自由以下组成的组：¹⁸F、⁷⁶Br、⁷⁷Br、^80mBr、¹²³I、¹²⁵I、¹²⁴I、¹³¹I和²¹¹At。

7.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(IVc)或(IVd)的化合物为：

或其药学上可接受的盐。

8.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(IVc)或(IVd)的化合物为：

或其药学上可接受的盐。

9.式(IVc)或(IVd)的化合物在制备用于成像或治疗一种或更多种表达碳酸酐酶IX的肿瘤或细胞的药物组合物中的用途，其中所述一种或更多种表达碳酸酐酶IX的肿瘤或细胞与有效量的所述式(IVc)或(IVd)的化合物接触并制作图像：

其中：

B是包含放射性金属的金属螯合部分、或放射性卤代辅基；

或其药学上可接受的盐。

10.如权利要求9所述的用途，其中B是选自以下组的包含放射性金属的金属螯合部分：

并且所述放射性金属选自由以下组成的组：⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、Al-¹⁸F、Al-¹⁹F、⁸⁶Y、⁹⁰Y、⁸⁹Zr、¹¹¹In、^99mTc、¹⁷⁵Lu、¹⁷⁷Lu、¹⁵³Sm、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、²¹²Pb、²²⁵Ac、²¹³Bi、²¹²Bi、²⁰³Pb、⁴⁷Sc和¹⁶⁶Ho；

或者其中B是选自由以下组成的组的放射性卤代辅基：

其中：

X是选自由以下组成的组的放射性卤素：¹⁸F、⁷⁶Br、⁷⁷Br、^80mBr、¹²³I、¹²⁵I、¹²⁴I、¹³¹I和²¹¹At；

n是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数；

t是选自由1、2和3组成的组的整数；

每个R₇选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、-CF₃、被取代的或未被取代的胺、硝基、磺酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、和被取代的或未被取代的萘基、被取代的或未被取代的联苯基；

或其药学上可接受的盐。

11.如权利要求9所述的用途，其中所述式(IVc)或(IVd)的化合物为：

或其药学上可接受的盐，其中[Cu]是[⁶⁴Cu]。

12.如权利要求9所述的用途，其中所述一种或更多种表达碳酸酐酶IX的肿瘤或细胞选自由以下组成的组：肾细胞癌、前列腺肿瘤或细胞、转移的前列腺肿瘤或细胞、肺肿瘤或细胞、肾肿瘤或细胞、成胶质细胞瘤、胰腺肿瘤或细胞、膀胱肿瘤或细胞、肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤或细胞、结肠肿瘤或细胞、生殖细胞、嗜铬细胞瘤、食管肿瘤或细胞、胃肿瘤或细胞、及其组合。

13.如权利要求9所述的用途，其中所述一种或更多种表达碳酸酐酶IX的肿瘤或细胞是肾细胞癌。

14.如权利要求9所述的用途，其中所述成像包括正电子发射断层扫描(PET)成像或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像。

15.如权利要求9所述的用途，其中所述一种或更多种表达碳酸酐酶IX的肿瘤或细胞是体外、体内或离体的。

16.如权利要求9所述的用途，其中所述一种或更多种表达碳酸酐酶IX的肿瘤或细胞存在于受试者中。

17.如权利要求16所述的用途，其中包含成像剂的所述化合物从所述受试者中的所述一种或更多种表达碳酸酐酶IX的肿瘤或细胞中清除。

18.如权利要求16所述的用途，其中包含所述成像剂的所述化合物从受试者的肾脏比从受试者中的肿瘤更快地清除。

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