ES2912947T3 - Agentes de imagenología nuclear y radioterapéuticos dirigidos a la anhidrasa carbónica IX y usos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (IVc o IVd): **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en donde: B es un resto quelante de metal que comprende opcionalmente un metal o un radiometal, o un grupo prostético halogenado o radiohalogenado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Agentes de imagenología nuclear y radioterapéuticos dirigidos a la anhidrasa carbónica IX y usos de los mismos
Antecedentes
El carcinoma de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) es la neoplasia renal más común (Srigley et al., 2013), con una estimación de 60.000 pacientes diagnosticados anualmente en los Estados Unidos (Siegel et al., 2015). Entre los casos de RCC, el subtipo de células claras (ccRCC) es el más prevalente y representa hasta el 70 % de los RCC (Pichler et al., 2010; Lipworth et al., 2014; Umbreit et al., 2012). Es común en el ccRCC la pérdida del gen supresor de tumores de Von Hippel-Lindau (VHL) (Shuch et al., 2015). La pérdida de VHL a su vez conduce a la sobreexpresión de la anhidrasa carbónica IX (CAIX) (Bragmaier et al., 2004), una enzima asociada a la membrana responsable de catalizar la hidratación reversible del dióxido de carbono a un anión bicarbonato y un protón (Supuran, 2008; Alterio et al., 2012). Se ha demostrado la sobreexpresión de CAIX en aproximadamente el 95 % de las muestras de tumores de ccRCC (Bui et al., 2003; Atkins et al., 2005; Leibovitch et al., 2007), lo que lo convierte en un biomarcador útil para esta enfermedad.
La CAIX tiene una expresión limitada en tejidos y órganos normales con la excepción del tracto gastrointestinal, la vesícula biliar y los conductos pancreáticos (Alterio et al., 2012; Clare y Supuran, 2006; Ivanov et al., 2001; Potter y Harris, 2004). Ningún informe ha demostrado la expresión de CAIX en el parénquima renal normal o masas renales benignas (Supuran, 2008; Alterio et al., 2012; Clare y Supuran, 2006; Ivanov et al., 2001; Potter y Harris, 2004). Se ha demostrado la idoneidad del diagnóstico no invasivo de ccRCC basado en la expresión de CAIX con el anticuerpo radiomarcado G250 (Oosterwijk et al., 1986) y se ha revisado su potencial clínico (Smaldone et al., 2012). Sin embargo, los anticuerpos como agentes de imagenología molecular sufren limitaciones farmacocinéticas, que incluyen una eliminación lenta de la sangre y de tejidos no diana (normalmente de 2 a 5 días o más) y una captación de órganos no específica. Los agentes de bajo peso molecular (LMW) demuestran una farmacocinética más rápida y una señal específica más alta en tiempos clínicamente convenientes después de la administración. También ofrecen radiomarcaje específico del sitio a menudo mediante un rango más amplio de métodos químicos y radionúclidos, y pueden ofrecer un camino más corto hacia la aprobación regulatoria (Coenen et al., 2010; Cho et al., 2012; Reilly et al., 2015).
La toma como diana de CAIX con inhibidores de LMW ha demostrado ser un desafío, en parte porque se han identificado quince isoformas humanas de la anhidrasa carbónica, con una alta homología de secuencia. Estas isoformas comparten características estructurales comunes, incluyendo un sitio catalítico que contiene zinc, una lámina p central retorcida rodeada de conexiones helicoidales y cadenas p adicionales. Sin embargo, las isoformas varían ampliamente en términos de localización intracelular, niveles de expresión y distribución en tejidos y órganos (Supuran, 2008; Alterio et al., 2012). Se ha invertido un esfuerzo significativo en el desarrollo de sulfonamidas y otros ligandos de CAIX de LMW para imagenología nuclear de CAIX, pero la mayoría de los agentes informados han estado plagados de baja captación tumoral y acumulación significativa fuera de la diana (Pan et al., 2014; Akurathi et al., 2010; Lu et al., 2013; Doss et al., 2014; Rana et al., 2012; Peeters et al., 2015).
Recientemente, se ha informado de un nuevo agente de LMW dirigido a CAIX que se compone de dos restos de unión, uno que accede al sitio activo de CAIX y el otro que se une a un sitio aún no identificado (Wichert et al., 2015). Conjugado con el tinte infrarrojo IRDye®750, el inhibidor de doble resto mostró una captación tumoral de dosis inyectada del 10 % por gramo de tumor (ID/g). En comparación, los agentes que se dirigen solo al sitio activo muestran una captación tumoral del 2 % ID/g (Wichert et al., 2015). Sin embargo, este agente óptico también demostró una alta captación renal y de otros órganos no específicos a las 24 h después de la administración. Además, la utilidad de este agente para estudios in vivo está algo limitada debido a la atenuación sustancial de la emisión de luz a través del tejido inherente a los agentes ópticos. Tales limitaciones exigen un agente que retenga la afinidad por CAIX, pero que se elimine rápidamente de los tejidos no diana y pueda detectarse con la instrumentación clínica existente.
Xing Yang et al., Oncotarget, vol. 6, no. 32, páginas 33733-33742, describe la imagenología de CAIX con un Inhibidor de doble resto marcado con In111, compuesto XYIMSR-01, un ligando de bajo peso molecular, bivalente, conjugado con DOTA que tiene dos restos que están dirigidos a dos sitios separados en CAIX.
Resumen
El alcance de la invención se define en las reivindicaciones.
En algunos aspectos, el contenido de la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (IVc o IVd):
en donde: B es un resto quelante de metal que comprende opcionalmente un metal o un radiometal, o un grupo prostético halogenado o radiohalogenado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otros aspectos, el contenido de la presente descripción proporciona un método para la imagenología de uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX, comprendiendo el método poner en contacto uno o más tumores o células con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, en donde B comprende un grupo prostético radiometálico o radiohalogenado, y formar una imagen.
En otros aspectos, el contenido de la presente descripción proporciona un compuesto de la presente invención, en donde B es un resto quelante de metal que comprende un grupo prostético radiometálico o radiohalogenado, para su uso en el tratamiento de uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX.
Ciertos aspectos del contenido de la presente descripción se han establecido anteriormente en la presente memoria, que se abordan en su totalidad o en parte por el contenido de la presente descripción, otros aspectos serán evidentes a medida que avanza la descripción cuando se toman en relación con los Ejemplos y Figuras adjuntos como se describe mejor a continuación en la presente memoria.
Breve descripción de las figuras
Habiendo descrito así el contenido de la presente descripción en términos generales, ahora se hará referencia a las Figuras adjuntas, que no están necesariamente dibujadas a escala, y en las que:
La FIG. 1A, FIG. 1B, FIG. 1C, y FIG. 1D muestran (A) agentes de imagenología óptica 1 y 2 reportados con un resto de direccionamiento dual a CAIX (Wichert et al., 2015); (B) la imagenología de epifluorescencia de dos ratones que albergan tumores SK-RC-52 que expresan CAIX en el flanco inferior izquierdo; las imágenes se obtuvieron a las 1,2, 4, 6, 8, 11 y 23 h después de la inyección de 3 nmoles de los compuestos 1 y 2 a través de la vena de la cola; (C) análisis cuantitativo de biodistribución de los compuestos 1 y 2; las acumulaciones del compuesto en los órganos se reportan como el porcentaje de dosis inyectada por gramo de tejido (% ID g-1) 24 h después de la administración intravenosa de 3 nmoles de 1 y de 2 ; los puntos de datos son promedios de tres ratones; las barras de error indican desviaciones estándar; y (D) la imagenología de epifluorescencia de varios órganos en un ratón; las imágenes se obtuvieron a las 24 h después de la inyección de 3 nmoles del compuesto 1 a través de la vena de la cola;
La FIG. 2A, FIG. 2B, y FIG. 2C muestran (A) la estructura del ligando 1 fluorescente conjugado con FITC; (B) análisis FACS de 8 para su unión a células BxPC3 negativas para CAIX; y (C) análisis FACS de 8 para su unión a células SK-RC-52 que expresan CAIX; se realizó citometría de flujo con 8 a 10 nM, 100 nM y 1 pM con 30 min de incubación; La FIG. 3A, FIG. 3B, y FIG. 3C muestran los valores de CI50 valores de (A) control positivo de agente de direccionamiento a CAIX 3 ; (B) XYIMSR-01; y C) [113/115In]XYIMSR-01; los valores de CI50 se determinaron en relación
con la inhibición de la polarización de la fluorescencia de 8 marcado con FITC con una Kd conocida de 0,2 nM para CAIX; los compuestos 3 , XYIMSR-01 y [113/115In]XYIMSR-01 demuestran una alta afinidad de unión a CAiX;
La FIG. 4A, FIG. 4B, FIG. 4C, y FIG. 4D muestran la afinidad de unión de (A) 3 , (B) [63/65Cu]XYIMSR-06, (C) [Al19F]XYIMSR-04, y (D) [175Lu]XYIMSR-01;
La FIG. 5 muestra el esquema de síntesis del compuesto 3;
La FIG. 6 muestra el esquema de síntesis del compuesto XYIMSR-01;
La FIG. 7 muestra el esquema de síntesis del compuesto XYIMSR-01-[In];
La FIG. 8 muestra el esquema de síntesis del compuesto XYIMSR-01-[Ga];
La FIG. 9 muestra el esquema de síntesis del compuesto XYIMSR-01-[Lu];
La FIG. 10 muestra el esquema de síntesis del compuesto XYIMSR-02;
La FIG. 11 muestra el esquema de síntesis del compuesto XYIMSR-03;
La FIG. 12 muestra el esquema de síntesis del compuesto XYIMSR-04;
La FIG. 13 muestra el esquema de síntesis del compuesto XYIMSR-04-[AlF];
La FIG. 14 muestra el esquema de síntesis del compuesto XYIMSR-05;
La FIG. 15 muestra el esquema de síntesis del compuesto XYIMSR-06;
La FIG. 16 muestra el esquema de síntesis del compuesto XYIMSR-06-Cu;
La FIG. 17 muestra la imagenología SPECT/CT de dos ratones que albergan tumores SK-RC-52 que expresan CAIX en el flanco inferior izquierdo; las imágenes se obtuvieron a las 1,4, 8, 24 y 48 h después de la inyección de 14,8 MBq (400 pCi) de [111In]XYIMSR-01 a través de la vena de la cola; las flechas indican tumores; [111In]XYIMSR-01 permitió la imagenología específica de tumores SK-RC-52 que expresan CAIX;
La FIG. 18 muestra la imagenología SPECT/CT de dos ratones que albergan tumores SK-RC-52 que expresan CAIX en el flanco inferior izquierdo; las imágenes se obtuvieron a las 1,4, 8, 24 y 48 h después de la inyección de 740 kBq (20 pCi) de [177Lu]XYIMSR-01 a través de la vena de la cola; las flechas indican tumores;
La FIG. 19 muestra la imagenología PET/CT de [Al18F]XYIMSR-04 en ratones que albergan tumores SK-RC-52 que expresan CAIX en el flanco inferior izquierdo; las imágenes se obtuvieron 1 h después de la inyección de 7,4 MBq (200 pCi) de [Al18F]XYIMSR-04 a través de la vena de la cola;
La FIG. 20 muestra la imagenología PET/CT de [64Cu]XYIMSR-06 en ratones que albergan tumores SK-RC-52 que expresan CAIX en el flanco superior derecho; las imágenes se obtuvieron 1 h después de la inyección de 22,2 MBq (600 pCi) de [64Cu]XYIMSR-06 a través de la vena de la cola; las flechas indican tumores; y
La FIG. 21 muestra la respuesta al tratamiento de [177Lu]XYIMSR-01 en ratones con tumor SK-RC-52.
Descripción detallada
El contenido de la presente invención se describirá ahora con más detalle en lo sucesivo con referencia a las Figuras adjuntas, en las que se muestran algunas, pero no todas, las realizaciones de las invenciones. Números similares se refieren a elementos similares en todas partes.
I. Agentes de imagenología nuclear y radioterapéuticos dirigidos a la anhidrasa carbónica IX y usos de los mismos
A. Compuestos de Fórmula (IVc o IVd)
Por consiguiente, en algunas realizaciones, el contenido de la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (IVc o IVd):
en donde: B es un resto quelante de metal que comprende opcionalmente un metal o un radiometal, o un grupo prostético halogenado o radiohalogenado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describe como referencia un compuesto de fórmula (I):
en donde: B es un resto quelante de metal que comprende opcionalmente un metal o un radiometal, o un grupo prostético halogenado o radiohalogenado; L1, L2 , L3 , y L4 son -alquilo C1-C24-, en donde cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados del grupo que consiste en =O, =S y -COOR y uno a seis de los grupos metileno en cada grupo alquilo está opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, o -(NR')-, siempre que dos grupos metileno adyacentes no estén reemplazados ambos por -O-, -S-, o -(NR')-; cada R y R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 , arilo C2-C12 y aril alquilo C4-C16; Tz es un grupo triazol seleccionado del grupo que consiste en
S es una sulfonamida seleccionada del grupo que consiste en:
cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido; cada R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, -CN, -CF3, amina sustituida o no sustituida, nitro, sulfonilo, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido arilalquilo sustituido o no sustituido, alquilheteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilarilo sustituido o no sustituido y naftilo sustituido o no sustituido,
bifenilo sustituido o no sustituido; m es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3 y 4; n es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2 y 3; cada Z1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CR3 , y N; cada Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CR3 , y S; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, -CN, -CF3 , amino, nitro, sulfonilo, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, alquilheteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilarilo sustituido o no sustituido y naftilo sustituido o no sustituido, bifenilo sustituido o no sustituido; A es
R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido y alquinilo sustituido o no sustituido; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, -CN, -CF3 , amina sustituida o no sustituida, nitro, sulfonilo, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, alquilheteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilarilo sustituido o no sustituido y naftilo sustituido o no sustituido, bifenilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describe como referencia un compuesto de fórmula (II):
en donde: p es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; q es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3 y 4; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y -COOR; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describe como referencia un compuesto de fórmula (III):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La S puede seleccionarse del grupo que consiste en:
En realizaciones particulares, B es un resto quelante de metal que comprende opcionalmente un metal o un radiometal seleccionado del grupo de:
en donde: X es un halógeno o un radiohalógeno; n es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4, 5 y 6; t es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1 ,2 y 3; cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, -CN, -CF3 , amina sustituida o no sustituida, nitro, sulfonilo, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, alquilhete roarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilarilo sustituido o no sustituido y naftilo sustituido o no sustituido, bifenilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, el agente quelante de metal comprende un metal seleccionado del grupo que consiste en: Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho y Sc. En otras realizaciones, el metal es un radiometal y se selecciona del grupo que consiste en 68Ga, 64Cu, Al-18F, Al-19F, 86Y, 90Y, 89Zr, 111In, 99mTc, 177Lu, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 203Pb, 47Sc y 166Ho.
En realizaciones adicionales, el halógeno se selecciona del grupo que consiste en: F, Br, I y At. En aún otras realizaciones, el radiohalógeno se selecciona del grupo que consiste en: 18F, 76Br, 77Br, 80mBr, 125I, 123I, 124I, 131I y 211At. Descrito en la presente memoria como referencia, el compuesto de Fórmula (I) puede seleccionarse del grupo que consiste en:
o
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describen como referencia compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
En una realización, el compuesto de la invención es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización particular, el compuesto de la invención es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
B. Métodos de uso de compuestos de la invención para imagenología de un tumor o célula que expresa anhidrasa carbónica IX o compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX
Por consiguiente, en algunas realizaciones, el contenido de la presente descripción proporciona un método para imagenología de uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX, comprendiendo el método poner en contacto uno o más tumores o células con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (IVc o IVd) y hacer una imagen, el compuesto de fórmula (IVc o IVd):
en donde: B es un resto quelante de metal que comprende un radiometal o un grupo prostético radiohalogenado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el contenido de la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (IVc o IVd), el compuesto de fórmula (IVc o IVd):
o
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde B es un resto quelante de metal que comprende un radiometal o un grupo prostético radiohalogenado para su uso en el tratamiento de uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX.
En realizaciones particulares, B es un resto quelante de metal que comprende un radiometal seleccionado del grupo de:
o B es un grupo prostético radiohalogenado seleccionado del grupo que consiste en:
en donde: X es un radiohalógeno; n es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4, 5 y 6; t es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2 y 3; cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, -CN, -CF3 , amina sustituida o no sustituida, nitro, sulfonilo, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, alquilheteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilarilo sustituido o no sustituido y naftilo sustituido o no sustituido, bifenilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, el radiometal se selecciona del grupo que consiste en 68Ga, 64Cu, Al-18F, Al-19F, 86Y, 90Y, 89Zr, 111In, 99mTc, 177Lu, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 203Pb, 47Sc y 166Ho.
En otras realizaciones, el radiohalógeno se selecciona del grupo que consiste en: 18F, 76Br, 77Br, 80mBr, 125I, 123I, 124I, 131I y 211At.
En realizaciones particulares, el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otras realizaciones particulares, el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
"Poner en contacto" significa cualquier acción que da como resultado que al menos un compuesto que comprende el agente de imagenología del contenido presentemente descrito entre en contacto físicamente con al menos una célula o tumor que expresa CAIX. Poner en contacto puede incluir exponer la(s) célula(s) o tumor(es) al compuesto en una cantidad suficiente para dar como resultado el contacto de al menos un compuesto con al menos una célula o tumor. El método se puede practicar in vitro o ex vivo introduciendo, y preferiblemente mezclando, el compuesto y la(s) célula(s) o tumor(es) en un entorno controlado, tal como una placa o tubo de cultivo. El método se puede practicar in vivo, en cuyo caso poner en contacto significa exponer al menos una célula o tumor en un sujeto a al menos un compuesto del contenido presentemente descrito, tal como administrar el compuesto a un sujeto a través de cualquier vía adecuada. De acuerdo con el contenido presentemente descrito, poner en contacto puede comprender introducir, exponer y similares, el compuesto en un sitio distante de las células que se van a poner en contacto, y permitir que las funciones corporales del sujeto, o los movimientos naturales (p. ej., difusión) o inducidos por el hombre (p. ej., mezcla por rotación) de fluidos den como resultado el contacto del compuesto y la(s) célula(s) o tumor(es).
Por "hacer una imagen", se entiende usar PET o SPECT para formar una imagen de una célula, tejido, tumor, parte del cuerpo y similares.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "tratar" puede incluir revertir, aliviar, inhibir la progresión de, prevenir o reducir la probabilidad del cáncer al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, trastorno o afección, incluyendo matar o eliminar un agente infeccioso. Prevenir se refiere a hacer que no ocurra una enfermedad, trastorno, afección, o síntoma o manifestación de los mismos, o el empeoramiento de la gravedad de los mismos.
En otras realizaciones, el uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX se seleccionan del grupo que consiste en: un carcinoma de células renales, un tumor o célula de próstata, un tumor o célula de próstata con metástasis, un tumor o célula de pulmón, un tumor o célula renal, un glioblastoma, un tumor o célula pancreática, un tumor o célula de vejiga, un sarcoma, un melanoma, un tumor o célula de mama, un tumor o célula de colon, una célula germinal, un feocromocitoma, un tumor o célula esofágica, un tumor o célula estomacal, y combinaciones de los mismos. En realizaciones específicas, el uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX es un carcinoma de células renales. En otras realizaciones, el uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX son in vitro, in vivo, o ex vivo. En realizaciones particulares, el uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX están presentes en un sujeto.
El sujeto tratado es deseablemente un sujeto humano, aunque se pretende incluir todas las especies de vertebrados en el término "sujeto". En consecuencia, un "sujeto" puede incluir un sujeto humano con fines médicos, tales como el tratamiento de una afección o enfermedad existente o el tratamiento profiláctico para prevenir la aparición de una afección o enfermedad, o un sujeto animal (no humano) para fines médicos, veterinarios o de desarrollo. Los sujetos animales adecuados incluyen mamíferos que incluyen, pero no se limitan a, primates, p. ej., seres humanos, monos, simios y similares; bovinos, p. ej., vacas, bueyes y similares; ovinos, p. ej., ovejas y similares; caprinos, p. ej., cabras y similares; porcinos, p. ej., cerdos, puercos y similares; equinos, p. ej., caballos, burros, cebras y similares; felinos, incluyendo gatos salvajes y domésticos; caninos, incluyendo perros; lagomorfos, incluyendo conejos, liebres y similares; y roedores, incluyendo ratones, ratas y similares. Un animal puede ser un animal transgénico. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano que incluye, pero no se limita a, sujetos fetales, neonatales, infantiles, juveniles y adultos. Además, un "sujeto" puede incluir un paciente aquejado o sospechoso de estar aquejado de una afección o enfermedad. Por lo tanto, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en la presente memoria.
En algunas realizaciones, se administra a un sujeto una cantidad detectablemente efectiva del agente de imagenología de los métodos presentemente descritos. De acuerdo con el contenido de la presente descripción, "una cantidad detectablemente efectiva" del agente de imagenología se define como una cantidad suficiente para producir una imagen aceptable usando un equipo que está disponible para uso clínico. Se puede administrar una cantidad detectablemente efectiva del agente de imagenología en más de una inyección. La cantidad detectablemente efectiva del agente de imagenología puede variar según factores tales como el grado de susceptibilidad del individuo, la edad,
el sexo y el peso del individuo, las respuestas idiosincrásicas del individuo, la dosimetría y los factores relacionados con el instrumento y la película. La optimización de tales factores está dentro del nivel de experiencia en la técnica.
Es preferible que los compuestos del contenido presentemente descrito se excreten rápidamente de los tejidos del cuerpo. Típicamente, los compuestos del contenido presentemente descrito se eliminan del cuerpo en menos de aproximadamente 48 horas. Más preferiblemente, los compuestos del contenido presentemente descrito se eliminan del cuerpo en menos de aproximadamente 24 horas, 16 horas, 12 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 90 minutos o 60 minutos.
En algunas realizaciones, los métodos presentemente descritos comprenden la eliminación del compuesto que comprende el agente de imagenología del tumor o célula en el sujeto. En alguna otra realización, el agente de imagenología se elimina más rápidamente de los riñones de un sujeto que de un tumor en el sujeto.
En algunas realizaciones, los métodos presentemente descritos usan compuestos que son estables in vivo de modo que sustancialmente todo, p. ej., más de aproximadamente el 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, o más preferiblemente el 90 % del compuesto inyectado no se metaboliza por el cuerpo antes de la excreción. En otras realizaciones, el compuesto que comprende el agente de imagenología es estable in vivo.
En general, la "cantidad efectiva" de un agente activo se refiere a la cantidad necesaria para provocar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos en esta técnica, la cantidad efectiva de un agente o dispositivo puede variar dependiendo de factores tales como el punto final biológico deseado, el agente que se administrará, la composición de la composición farmacéutica, el tejido diana, y similares.
En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es un cáncer.
Por consiguiente, los compuestos presentemente descritos pueden administrarse profilácticamente para prevenir o reducir la incidencia o recurrencia del cáncer.
Un "cáncer" en un sujeto se refiere a la presencia de células que poseen características típicas de las células que causan cáncer, por ejemplo, proliferación descontrolada, pérdida de funciones especializadas, inmortalidad, potencial metastásico significativo, aumento significativo de la actividad antiapoptótica, rápido crecimiento y tasa de proliferación, y cierta morfología característica y marcadores celulares. En algunas circunstancias, las células cancerosas tendrán la forma de un tumor; dichas células pueden existir localmente dentro de un sujeto, o circular en el torrente sanguíneo como células independientes, por ejemplo, células leucémicas.
Un cáncer puede incluir, pero no está limitado a, cáncer renal, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de estómago, leucemia/linfoma, cáncer de útero, cáncer de piel, cáncer endocrino, cáncer urinario, cáncer de páncreas, cáncer gastrointestinal, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino y adenomas. En algunas realizaciones, se administra a un sujeto una cantidad detectablemente efectiva del agente terapéutico de los métodos presentemente descritos.
En cualquiera de los métodos descritos anteriormente, la administración de un compuesto puede dar lugar a al menos un 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o incluso 100 % de disminución en la cantidad de anhidrasa carbónica IX liberada.
C. Composiciones Farmacéuticas y Administración
En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (IVc) y/o fórmula (IVd), solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales mezclados con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un experto en la técnica reconocerá que las composiciones farmacéuticas incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos anteriormente. Las sales farmacéuticamente aceptables son generalmente bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales de compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los restos sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente memoria. Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición de base se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea sin disolvente o en un disolvente inerte adecuado o mediante intercambio iónico, mediante lo cual un contraión básico (base) en un complejo iónico se sustituye por otro. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar.
El término "combinación" se usa en su sentido más amplio y significa que a un sujeto se le administran al menos dos agentes, más particularmente un compuesto de Fórmula (IVc) y/o (IVd) y, opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos. Más particularmente, el término "en combinación" se refiere a la administración concomitante de dos (o más) agentes activos para el tratamiento de, p. ej., un único estado patológico. Tal y como se usa en la presente memoria, los agentes activos pueden combinarse y administrarse en una forma de dosificación única, pueden administrarse como formas de dosificación separadas al mismo tiempo, o pueden administrarse como formas de dosificación separadas que se administran alternativamente o secuencialmente en el mismo día o en días separados. En una realización del contenido presentemente descrito, los agentes activos se combinan y administran en una forma
de dosificación única. En otra realización, los agentes activos se administran en formas de dosificación separadas (p. ej., en las que es deseable variar la cantidad de uno, pero no del otro). La forma de dosificación única puede incluir agentes activos adicionales para el tratamiento del estado patológico.
Ventajosamente, dichas terapias de combinación utilizan dosificaciones más bajas de los agentes terapéuticos convencionales, evitando así la posible toxicidad y los efectos secundarios adversos que se producen cuando esos agentes se usan como monoterapias.
El curso de tiempo de la administración de un compuesto de Fórmula (IVc) y/o (IVd) y al menos un agente terapéutico adicional puede variar siempre que se consigan los efectos beneficiosos de la combinación de estos agentes. Por consiguiente, la frase "en combinación con" se refiere a la administración de un compuesto de Fórmula (IVc) y/o (IVd) y al menos un agente terapéutico adicional de forma simultánea, secuencial o una combinación de las mismas. Por lo tanto, un sujeto al que se le administra una combinación de un compuesto de Fórmula (IVc) y/o (IVd) y al menos un agente terapéutico adicional puede recibir un compuesto de Fórmula (I) que incluye los compuestos de fórmula (II), (III), (IVa), (IVb), (IVc) y/o (IVd), y al menos un agente terapéutico adicional al mismo tiempo (es decir, simultáneamente) o en momentos diferentes (es decir, secuencialmente, en cualquier orden, en el mismo día o en días diferentes), siempre que se consiga en el sujeto el efecto de la combinación de ambos agentes.
Cuando se administran secuencialmente, los agentes pueden administrarse dentro de 1,5, 10, 30, 60, 120, 180, 240 minutos o más entre sí. En otras realizaciones, los agentes administrados secuencialmente pueden administrarse dentro de 1,5, 10, 15, 20 o más días entre sí. Cuando el compuesto de Fórmula (IVc) y/o (IVd) y al menos un agente terapéutico adicional se administran simultáneamente, se pueden administrar al sujeto como composiciones farmacéuticas separadas, comprendiendo cada una un compuesto de Fórmula (IVc), y/o (IVd), o al menos un agente terapéutico adicional, o pueden administrarse a un sujeto como una única composición farmacéutica que comprende ambos agentes.
Cuando se administran en combinación, la concentración efectiva de cada uno de los agentes para provocar una respuesta biológica particular puede ser menor que la concentración efectiva de cada agente cuando se administra solo, lo que permite una reducción en la dosis de uno o más de los agentes en relación con la dosis que se necesitaría si el agente se administrara como agente único. Los efectos de múltiples agentes pueden, pero no necesitan ser, aditivos o sinérgicos. Los agentes pueden administrarse múltiples veces.
En algunas realizaciones, cuando se administran en combinación, los dos o más agentes pueden tener un efecto sinérgico. Tal y como se usa en la presente memoria, los términos "sinergia", "sinérgico", "sinérgicamente" y sus derivados, tal como en un "efecto sinérgico" o una "combinación sinérgica" o una "composición sinérgica" se refieren a circunstancias en las que la actividad biológica de una combinación de un compuesto de Fórmula (IVc) y/o (IVd) y al menos un agente terapéutico adicional es mayor que la suma de las actividades biológicas de los respectivos agentes cuando se administran individualmente.
La sinergia se puede expresar en términos de un "Índice de Sinergia (SI)", que generalmente se puede determinar mediante el método descrito por F. C. Kull et al., Applied Microbiology 9, 538 (1961), a partir de de la relación determinada por:
Q h/Q a CVQe - Indice de Sinergia (SI)
en donde:
Qa es la concentración de un componente A, actuando solo, que produjo un punto final en relación con el componente A;
Qa es la concentración del componente A, en una mezcla, que produjo un punto final;
Qb es la concentración de un componente B, actuando solo, que produjo un punto final en relación con el componente B; y
Qb es la concentración del componente B, en una mezcla, que produjo un punto final.
Generalmente, cuando la suma de Qa/QA y Qb/QB es mayor de uno, se indica antagonismo. Cuando la suma es igual a uno, se indica aditividad. Cuando la suma es menor de uno, se demuestra sinergismo. Cuanto menor sea el SI, mayor será la sinergia mostrada por esa mezcla en particular. Por lo tanto, una "combinación sinérgica" tiene una actividad superior a la que se puede esperar en base a las actividades observadas de los componentes individuales cuando se usan solos. Además, una "cantidad sinérgicamente efectiva" de un componente se refiere a la cantidad del componente necesaria para provocar un efecto sinérgico, por ejemplo, en otro agente terapéutico presente en la composición.
Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea sin disolvente o en un disolvente inerte adecuado o mediante intercambio iónico, mediante lo cual un contraión ácido (ácido) en un complejo iónico se sustituye por otro. Los ejemplos de sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galacturónicos y similares (véase, por ejemplo, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente descripción contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos.
Por consiguiente, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas para su uso con el contenido presentemente descrito incluyen, a modo de ejemplo pero sin limitación, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, carnsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato o teoclato. Otras sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000).
En aplicaciones terapéuticas y/o de diagnóstico, los compuestos de la descripción pueden formularse para una variedad de modos de administración, incluida la administración sistémica y tópica o localizada. Las técnicas y formulaciones generalmente se pueden encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000).
Dependiendo de las afecciones específicas que se traten, dichos agentes pueden formularse en formas de dosificación líquidas o sólidas y administrarse sistémica o localmente. Los agentes pueden administrarse, por ejemplo, en una forma de liberación lenta controlada en el tiempo o sostenida como saben los expertos en la técnica. Las técnicas de formulación y administración se pueden encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000). Las vías adecuadas pueden incluir la administración oral, bucal, mediante pulverización por inhalación, sublingual, rectal, transdérmica, vaginal, transmucosal, nasal o intestinal; administración parenteral, incluidas las inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como las inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraarticulares, intraesternales, intrasinoviales, intrahepáticas, intralesionales, intracraneales, intraperitoneales, intranasales o intraoculares u otras modos de administración.
Para inyección, los agentes de la descripción pueden formularse y diluirse en soluciones acuosas, tales como tampones fisiológicamente compatibles, tales como la solución de Hank, la solución de Ringer o el tampón de solución salina fisiológica. Para tal administración transmucosal, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a atravesar. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.
El uso de vehículos inertes farmacéuticamente aceptables para formular los compuestos descritos en la presente memoria para la práctica de la descripción en dosificaciones adecuadas para la administración sistémica está dentro del alcance de la descripción. Con la elección adecuada del vehículo y la práctica de fabricación adecuada, las composiciones de la presente descripción, en particular, las formuladas como soluciones, pueden administrarse por vía parenteral, tal como por inyección intravenosa. Los compuestos se pueden formular fácilmente usando vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en dosificaciones adecuadas para la administración oral. Dichos vehículos permiten que los compuestos de la descripción se formulen como comprimidos, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lodos, suspensiones y similares, para la ingestión oral por parte de un sujeto (p. ej., un paciente) a tratar.
Para la administración nasal o por inhalación, los agentes de la descripción también se pueden formular mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, pero sin limitarse a, ejemplos de sustancias solubilizantes, diluyentes o dispersantes, tales como solución salina; conservantes, tales como alcohol bencílico; promotores de la absorción; y fluorocarbonos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente descripción incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr el propósito previsto. La determinación de las cantidades efectivas está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en la presente memoria. Generalmente, los compuestos de acuerdo con la descripción son efectivos en un amplio rango de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, las dosificaciones de 0,01 a 1.000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por día y de 5 a 40 mg por día son ejemplos de dosificaciones que pueden usarse. Una dosificación no limitante es de 10 a 30 mg por día. La dosificación exacta dependerá de la vía de administración, la forma en que se administra el compuesto, el sujeto a tratar, el peso corporal del sujeto a tratar, la biodisponibilidad del o de los compuestos, la adsorción, distribución, metabolismo, y toxicidad de la excreción (ADME) del o de los compuestos, y la preferencia y experiencia del médico responsable.
Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Las preparaciones formuladas para administración oral pueden presentarse en forma de comprimidos, grageas, cápsulas o soluciones.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (CMC) y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona). Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como el alginato sódico.
Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden utilizar soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol (PEG) y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de gelatina que se ajustan a presión, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas que se ajustan a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con varga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles (PEG) líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores.
D. Kits
En aún otras realizaciones, el contenido presentemente descrito proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (IVc) y/o fórmula (IVd). En determinadas realizaciones, el kit proporciona composiciones farmacéuticas envasadas que comprenden un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto presentemente descrito. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica envasada comprenderá los precursores de reacción necesarios para generar el compuesto de la invención tras la combinación con un precursor radiomarcado. Otras composiciones farmacéuticas envasadas proporcionadas por la presente invención comprenden además indicios que comprenden al menos uno de: instrucciones para preparar los compuestos de acuerdo con la invención a partir de precursores suministrados, instrucciones para usar la composición para la imagenología de células o tejidos que expresan anhidrasa carbónica IX, o instrucciones para usar la composición para la imagenología de la neurotransmisión glutamatérgica en un paciente que padece de un trastorno relacionado con el estrés, o instrucciones para usar la composición para la imagenología del cáncer de próstata.
II. Definiciones
Aunque en la presente memoria se emplean términos específicos, estos se utilizan únicamente en un sentido genérico y descriptivo y no con fines de limitación. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece este contenido presentemente descrito.
Si bien se cree que los siguientes términos en relación con los compuestos de Fórmula (I) son bien entendidos por un experto en la técnica, las siguientes definiciones se establecen para facilitar la explicación del contenido presentemente descrito. Estas definiciones pretenden complementar e ilustrar, no excluir, las definiciones que serían evidentes para un experto en la técnica al revisar la presente descripción.
Los términos sustituidos, ya esté o no precedido por el término "opcionalmente", y sustituyente, tal y como se usan en la presente memoria, se refieren a la capacidad, como apreciará un experto en esta técnica, de cambiar un grupo funcional por otro grupo funcional en una molécula, siempre que se mantenga la valencia de todos los átomos. Cuando se puede sustituir más de una posición en cualquier estructura dada con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Los sustituyentes también pueden estar sustituidos (p. ej., un sustituyente del grupo arilo puede tener otro sustituyente, tal como otro grupo arilo, que está sustituido además en una o más posiciones).
Cuando los grupos sustituyentes o los grupos de enlace se especifican mediante sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, también abarcan los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, p. ej., -CH2O- es equivalente a -OCH2-; -C(=O)O- es equivalente a -OC(=O)-; -OC(=O)NR- es equivalente a -NRC(=O)O- y similares.
Cuando se usa el término "seleccionado independientemente", los sustituyentes a los se hace referencia (p. ej., grupos R, tales como los grupos R1, R2 , y similares, o variables, tales como "m" y "n"), pueden ser idénticos o diferentes. Por
ejemplo, tanto Ri como R2 pueden ser alquilos sustituidos, o Ri puede ser hidrógeno y R2 puede ser un alquilo sustituido y similares.
Los términos "un", "una" o "un(a)", cuando se usan en referencia a un grupo de sustituyentes en la presente memoria, significan al menos uno. Por ejemplo, cuando un compuesto está sustituido con "un" alquilo o arilo, el compuesto está opcionalmente sustituido con al menos un alquilo y/o al menos un arilo. Además, cuando un resto está sustituido con un sustituyente R, el grupo puede denominarse "sustituido con R". Cuando un resto está sustituido con R, el resto está sustituido con al menos un sustituyente R y cada sustituyente R es opcionalmente diferente.
Una "R" o grupo nombrado tendrá generalmente la estructura que se reconoce en la técnica como correspondiente a un grupo que tiene ese nombre, a menos que se especifique lo contrario en la presente memoria. Con fines de ilustración, ciertos grupos "R" representativos como se establece anteriormente se definen a continuación.
La descripción de los compuestos de la presente descripción está limitada por los principios de enlace químico conocidos por los expertos en la técnica. En consecuencia, cuando un grupo puede estar sustituido con uno o más de una serie de sustituyentes, dichas sustituciones se seleccionan de manera que se cumpla con los principios de enlace químico y para proporcionar compuestos que no son intrínsecamente inestables y/o que serían conocidos por un experto en la técnica como probablemente inestables en condiciones ambientales, tales como acuosas, neutras y varias condiciones fisiológicas conocidas. Por ejemplo, un heterocicloalquilo o heteroarilo se une al resto de la molécula a través de un heteroátomo en el anillo de conformidad con los principios de enlace químico conocidos por los expertos en la técnica, evitando así compuestos intrínsecamente inestables.
A menos que se defina explícitamente de otro modo, un "grupo sustituyente", tal y como se usa en la presente memoria, incluye un grupo funcional seleccionado de uno o más de los siguientes restos, que se definen en la presente memoria:
El término hidrocarburo, tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier grupo químico que comprende hidrógeno y carbono. El hidrocarburo puede estar sustituido o no sustituido. Como sabrá un experto en esta técnica, todas las valencias deben satisfacerse al realizar cualquier sustitución. El hidrocarburo puede ser insaturado, saturado, ramificado, no ramificado, cíclico, policíclico o heterocíclico. Los hidrocarburos ilustrativos se definen más adelante en la presente memoria e incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, alilo, vinilo, n-butilo, terc- butilo, etinilo, ciclohexilo y similares.
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarburo acíclico de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, o una combinación de los mismos. En realizaciones particulares, el término "alquilo" se refiere a radicales hidrocarburos C1-20 inclusive, incluyendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20 carbonos, lineales (es decir, " de cadena lineal"), o ramificados derivados de un resto hidrocarburo que contiene entre uno y veinte átomos de carbono mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno.
Los grupos de hidrocarburos saturados representativos incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-decilo, n-undecilo, dodecilo y homólogos e isómeros de los mismos.
"Ramificado" se refiere a un grupo alquilo en el que un grupo alquilo inferior, tal como metilo, etilo o propilo, está unido a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono (es decir, un alquilo C1-8), p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. "Alquilo superior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 átomos de carbono, p. ej., 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, "alquilo" se refiere, en particular, a alquilos C1-8 de cadena lineal. En otras realizaciones, "alquilo" se refiere, en particular, a alquilos C1-8 de cadena ramificada.
Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes del grupo alquilo, que pueden ser iguales o diferentes. El término "sustituyente del grupo alquilo" incluye, pero no está limitado a, alquilo, alquilo sustituido, halo, arilamino, acilo, hidroxilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, ariltio, aralquiloxilo, aralquiltio, carboxilo, alcoxicarbonilo, oxo y cicloalquilo. Pueden insertarse opcionalmente a lo largo de la cadena de alquilo uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente de nitrógeno es hidrógeno, alquilo inferior (también denominado en la presente memoria "alquilaminoalquilo") o arilo.
Por lo tanto, tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquilo sustituido" incluye grupos alquilo, como se define en la presente memoria, en los que uno o más átomos o grupos funcionales del grupo alquilo se reemplazan con otro átomo o grupo funcional, incluyendo, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, alcoxilo, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfato y mercapto.
El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada estable, o combinaciones de las mismas, que consiste en al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, P, Si y S, y donde los átomos de nitrógeno, fósforo y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El o los heteroátomos O, N, P y S y Si pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH25-S(O)-CH3, -CH2-CH2-(SO)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3 , -O-CH2-CH3 y -CN. Pueden ser consecutivos hasta dos o tres heteroátomos, tal como por ejemplo -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3.
Como se describió anteriormente, los grupos heteroalquilo, tal y como se usan en la presente memoria, incluyen aquellos grupos que están unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo, tal como -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR, -S(O)R, y/o -S(O2)R' Cuando se cite "heteroalquilo", seguido de menciones de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R o similares, se entenderá que los términos heteroalquilo y -NR'R" no son redundantes ni mutuamente excluyentes. En su lugar, los grupos heteroalquilo específicos se mencionan para añadir claridad. Por lo tanto, el término "heteroalquilo'' no debe interpretarse en la presente memoria como excluyente de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o similares.
"Cíclico" y "cicloalquilo" se refieren a un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, p. ej., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo también puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente de grupo alquilo como se define en la presente memoria, oxo y/o alquileno. Pueden insertarse opcionalmente a lo largo de la cadena de alquilo cíclico uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido o no sustituido, donde el sustituyente de nitrógeno es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, proporcionando así un grupo heterocíclico. Los anillos cicloalquilo monocíclicos representativos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los anillos cicloalquilo multicíclicos incluyen adamantilo, decalina, canfor, canfano y noradamantilo, y sistemas de anillos fusionados.
El término "cicloalquilalquilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente en la presente memoria, que está unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, también como se define anteriormente. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo y ciclopentiletilo.
Los términos "cicloheteroalquilo" o "heterocicloalquilo" se refieren a un sistema de anillo no aromático, tal como un sistema de anillo de cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 10 miembros, que incluye uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan del grupo que consiste en nitrógeno (N), oxígeno (O), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si), y opcionalmente puede incluir uno o más enlaces dobles.
El anillo cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente fusionado a o unido de otro modo a otros anillos cicloheteroalquilo y/o anillos de hidrocarburo no aromáticos. Los anillos heterocíclicos incluyen aquellos que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. En ciertas realizaciones, el término heterocíclico se refiere a un anillo no aromático de 5, 6 o 7 miembros o a un grupo policíclico en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de O, S y N (en el que los heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados), incluyendo, pero no limitado a, un grupo bicíclico o tricíclico, que comprende anillos fusionados de seis miembros que tienen entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que (i) cada anillo de 5 miembros tiene de 0 a 2 enlaces dobles, cada anillo de 6 miembros tiene de 0 a 2 enlaces dobles, y cada anillo de 7 miembros tiene de 0 a 3 enlaces dobles, (ii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iii) el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y (iv) cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores puede fusionarse con un anillo arilo o heteroarilo. Los sistemas de anillo de cicloheteroalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo. tiadiazinanilo, tetrahidrofuranilo y similares.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Además, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo y similares. Los términos "cicloalquileno" y "heterocicloalquileno" se refieren a los derivados divalentes de cicloalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente.
Un grupo alquenilo es uno que tiene uno o más enlaces dobles o triples. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1 y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores.
Más particularmente, el término "alquenilo" tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo monovalente derivado de un resto de hidrocarburo C1-20 inclusive lineal o ramificado que tiene al menos un enlace doble carbonocarbono mediante la eliminación de una sola molécula de hidrógeno. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), propenilo, butenilo, 1 -metil-2-buten-1 -ilo, pentenilo, hexenilo, octenilo, alenilo y butadienilo.
El término "cicloalquenilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un hidrocarburo cíclico que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadieno, ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadieno, cicloheptenilo, cicloheptatrienilo y ciclooctenilo.
El término "alquinilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo C1-20 lineal o ramificado con un número designado de átomos de carbono que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos de "alquinilo" incluyen grupos etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1 -propinilo, pentinilo, hexinilo y heptinilo, y similares.
El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo hidrocarburo alifático bivalente lineal o ramificado derivado de un grupo alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, p. ej., 1,2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 1 6 , 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. El grupo alquileno puede ser lineal, ramificado o cíclico. El grupo alquileno también puede estar opcionalmente insaturado y/o sustituido con uno o más "sustituyentes del grupo alquilo". Opcionalmente, se pueden insertar a lo largo del grupo alquileno uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido o no sustituido (también denominado en la presente memoria "alquilaminoalquilo"), en el que el sustituyente de nitrógeno es alquilo como se ha descrito previamente. Los grupos alquileno ejemplares incluyen metileno (-CH2-); etileno (-CH2-CH2-); propileno (-(CH2)3-); ciclohexileno (-C6H10-); -CH=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH2-; -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CsCCH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-, -(CH2)q-N(R)-(CH2)r-, donde cada q y r es independientemente un número entero de 0 a aproximadamente 20, p. ej., 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13 , 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y R es hidrógeno o alquilo inferior; metilendioxilo (-O-CH2-O-); y etilendioxilo (-O-(CH2)2-O-). Un grupo alquileno puede tener de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono y puede tener además de 6-20 carbonos. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, siendo aquellos grupos que tienen 10 átomos de carbono o menos algunas realizaciones de la presente descripción. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene ocho átomos de carbono o menos.
El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un grupo divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica, pero no se limita a, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos extremos de la cadena (p. ej., alquilenooxo, alquilendioxo, alquilenamino, alquilendiamino y similares). Aún más, para los grupos enlazantes alquileno y heteroalquileno, la dirección en la que se escribe la fórmula del grupo enlazante no implica ninguna orientación del grupo enlazante. Por ejemplo, la fórmula -C(O)OR'- representa tanto -C(O)OR'- como -R'OC(O)-.
El término "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente de hidrocarburo aromático que puede ser un solo anillo o anillos múltiples (tal como de 1 a 3 anillos), que están fusionados entre sí o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos (en cada anillo separado en el caso de anillos múltiples) seleccionados de N, O y S, donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6 -quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables que se describen a continuación. Los términos "arileno" y "heteroarileno" se refieren a las formas divalentes de arilo y heteroarilo, respectivamente.
Para abreviar, el término "arilo" cuando se usa en combinación con otros términos (p. ej., ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye tanto anillos arilo como heteroarilo como se define anteriormente. Por lo tanto, los términos "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se pretende que incluyan aquellos grupos en los que un grupo arilo o heteroarilo está unido a un grupo alquilo (p. ej., bencilo, fenetilo, piridilmetilo, furilmetilo y similares), incluyendo aquellos grupos alquilo en los que un átomo de carbono (p. ej., un grupo metileno) ha sido reemplazado, por ejemplo, por un átomo de oxígeno (p. ej., fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1 -naftiloxi)propilo y similares). Sin embargo, el término "haloarilo", tal y como se usa en la presente memoria, pretende abarcar solo los arilos sustituidos con uno o más halógenos.
Cuando un heteroalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo incluye un número específico de miembros (p. ej., "de 3 a 7 miembros"), el término "miembro" se refiere a un carbono o heteroátomo.
Además, una estructura representada generalmente por la fórmula:
tal y como se usa en la presente memoria se refiere a una estructura de anillo, por ejemplo, pero no limitado a, un compuesto cíclico alifático y/o aromático de 3 carbonos, 4 carbonos, 5 carbonos, 6 carbonos, 7 carbonos y similares, que incluye una estructura de anillo saturada, una estructura de anillo parcialmente saturada y una estructura de anillo insaturada, que comprende un grupo R sustituyente, en el que el grupo R puede estar presente o ausente, y cuando está presente, uno o más grupos R pueden estar sustituidos cada uno en uno o más átomos de carbono disponibles de la estructura del anillo. La presencia o ausencia del grupo R y el número de grupos R está determinada por el valor de la variable "n", que es un número entero que generalmente tiene un valor que oscila entre 0 y el número de átomos de carbono en el anillo disponibles para la sustitución. Cada grupo R, si hay más de uno, está sustituido en un carbono disponible de la estructura del anillo en lugar de en otro grupo R. Por ejemplo, la estructura anterior donde n es 0 a 2 comprendería grupos compuestos que incluyen, pero no se limitan a:
y similares.
Una línea discontinua que representa un enlace en una estructura de anillo cíclico indica que el enlace puede estar presente o ausente en el anillo. Es decir, una línea discontinua que representa un enlace en una estructura de anillo cíclico indica que la estructura de anillo se selecciona del grupo que consiste en una estructura de anillo saturada, una estructura de anillo parcialmente saturada y una estructura de anillo insaturada.
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MVWWW \
El símbolo^ > denota el punto de unión de un resto al resto de la molécula.
Cuando un átomo nombrado de un anillo aromático o un anillo aromático heterocíclico se define como "ausente", el átomo nombrado se reemplaza por un enlace directo.
Cada uno de los términos anteriores (p. ej., "alquilo", "heteroalquilo", "cicloalquilo y "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "fosfonato" y "sulfonato", así como sus derivados divalentes) pretenden incluir formas tanto sustituidas como no sustituidas del grupo indicado. A continuación, se proporcionan sustituyentes opcionales para cada tipo de grupo.
Los sustituyentes para grupos derivados monovalentes y divalentes de alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo (incluidos los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados de, pero no limitados a: -Or ', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2 R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R",-NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2 R', -CN y -NO2 en un número que oscila de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dichos grupos. Cada uno de R', R", R'" y R"" puede referirse independientemente a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (p. ej., arilo sustituido con 1-3 halógenos), alquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo. Tal y como se usa en la presente memoria, un grupo "alcoxi" es un alquilo unido al resto de la molécula a través de un oxígeno divalente. Cuando un compuesto de la descripción incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como cada grupo R', R'', R'" y R'''' cuando está presente más de uno de estos grupos. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" se pretende que incluya, pero no limitado a, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la discusión anterior de los sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" se pretende que incluya grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos distintos de los grupos de hidrógeno, tales como haloalquilo (p. ej., -CF3 y - CH2CF3) y acilo (p. ej., -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, y similares).
De manera similar a los sustituyentes descritos anteriormente para los grupos alquilo, los sustituyentes ejemplares para los grupos arilo y heteroarilo (así como sus derivados divalentes) varían y se seleccionan, por ejemplo, de: halógeno, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2 R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 , -R', -N3 , -CH(Ph)2 , fluoroalcoxo(C1-C4) y fluoroalquilo(C1-C4), en un número que oscila desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromáticos; y donde R', R'', R''' y R'''' pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la descripción incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como cada grupo R', R'', R'" y R'''' cuando está presente más de uno de estos grupos.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden formar opcionalmente un anillo de fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, donde T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente con un sustituyente de fórmula -A-(CH2)r-B-, donde A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -(SO)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 4.
Opcionalmente, uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado se puede reemplazar con un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de fórmula -(CRR')s-X'-(C"Rm)d-, donde s y d son independientemente números enteros de 0 a 3, y X' es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o (SO)2NR'-. Los sustituyentes R, R', R” y Rm pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "acilo" se refiere a un grupo de ácido orgánico en el que el -OH del grupo carboxilo se ha reemplazado con otro sustituyente y tiene la fórmula general RC(=O)-, en la que R es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbocíclico, heterocíclico o heterocíclico aromático como se define en la presente memoria). Como tal, el término "acilo" incluye específicamente grupos arilacilo, tales como un grupo 2-(furan-2-il)acetilo)- y 2-fenilacetilo. Los ejemplos específicos de grupos acilo incluyen acetilo y benzoílo. Los grupos acilo también pretenden incluir amidas, -RC(=O)n R', ésteres, -RC(=O)OR', cetonas, -RC(=O)R' y aldehídos, -RC(=O)H .
Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" se usan indistintamente en la presente memoria y se refieren a un grupo saturado (es decir, alquil-O-) o insaturado (es decir, alquenil-O- y alquinil-O-) unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno, donde los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" son como se describieron previamente y pueden incluir cadenas oxohidrocarbonadas C1-20 inclusive, saturadas o insaturadas, lineales, ramificadas o cíclicas, que incluyen, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, ferc-butoxilo, y npentoxilo, neopentoxilo, n-hexoxilo, y similares.
El término "alcoxialquilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un alquil-O-alquil éter, por ejemplo, un grupo metoxietilo o etoximetilo.
"Ariloxilo" se refiere a un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se describió anteriormente, incluido un arilo sustituido. El término "ariloxilo", tal y como se usa en la presente memoria, puede referirse a feniloxilo o hexiloxilo, y feniloxilo o hexiloxilo sustituido con alquilo, alquilo sustituido, halo o alcoxilo.
"Aralquilo" se refiere a un grupo aril-alquilo en el que arilo y alquilo son como se ha descrito previamente, e incluyen arilo sustituido y alquilo sustituido. Los grupos aralquilo ejemplares incluyen bencilo, feniletilo y naftilmetilo.
"Aralquiloxilo" se refiere a un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Un grupo aralquiloxilo ejemplar es benciloxilo, es decir, C6H5-CH2-O-. Un grupo aralquiloxilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alquil-O-C(=O)-. Los grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butiloxicarbonilo y ferc-butiloxicarbonilo.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo aril-O-C(=O)-. Los grupos ariloxicarbonilo ejemplares incluyen fenoxi y naftoxicarbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralquil-O-C(=O)-. Un grupo aralcoxicarbonilo ejemplar es benciloxicarbonilo.
"Carbamoílo" se refiere a un grupo amida de fórmula -C(=O)NH2. "Alquilcarbamoílo" se refiere a un grupo R'RN-C(=O)-en el que uno de R y R' es hidrógeno y el otro de R y R' es alquilo y/o alquilo sustituido como se ha descrito previamente. "Dialquilcarbamoílo" se refiere a un grupo R'RN-C(=O)- en el que cada uno de R y R' es independientemente alquilo y/o alquilo sustituido como se describió previamente.
El término carbonildioxilo, tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo carbonato de fórmula -O-C(=O)-OR.
"Aciloxilo" se refiere a un grupo acil-O- en el que acilo es como se ha descrito previamente.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2 y también se refiere a un grupo que contiene nitrógeno como se sabe en la técnica derivado del amoníaco mediante el reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno por radicales orgánicos. Por ejemplo, los términos "acilamino" y "alquilamino" se refieren a radicales orgánicos sustituidos en N específicos con grupos sustituyentes acilo y alquilo, respectivamente.
Un "aminoalquilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo amino unido covalentemente a un conector alquileno. Más particularmente, los términos alquilamino, dialquilamino y trialquilamino tal y como se usan en la presente memoria se refieren a uno, dos o tres, respectivamente, grupos alquilo, como se definió previamente, unidos al resto molecular parental a través de un átomo de nitrógeno. El término alquilamino se refiere a un grupo que tiene la estructura -NHR' en la que R' es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente; mientras que el término dialquilamino se refiere a un grupo que tiene la estructura -NR'R", en la que R' y R" se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo. El término trialquilamino se refiere a un grupo que tiene la estructura -NR'R"R"', en el que R', R" y Rm se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo. Además, R', R" y/o R'" tomados juntos pueden ser opcionalmente -(CH2)k- donde k es un número entero de 2 a 6. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dietilaminocarbonilo, metiletilamino, isopropilamino, piperidino, trimetilamino y propilamino.
El grupo amino es -NR'R", donde R' y R" se seleccionan típicamente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
Los términos alquiltioéter y tioalcoxilo se refieren a un grupo saturado (es decir, alquil-S-) o insaturado (es decir, alquenil-S- y alquinil-S-) unido al resto molecular parental a través de un átomo de azufre. Los ejemplos de restos tioalcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, y similares.
"Acilamino" se refiere a un grupo acil-NH- en el que acilo es como se ha descrito anteriormente. "Aroilamino" se refiere a un grupo aroil-NH- en el que aroil es como se ha descrito anteriormente.
El término "carbonilo" se refiere al grupo -C(=O)-, y puede incluir un grupo aldehído representado por la fórmula general R-C(=O)H.
El término "carboxilo" se refiere al grupo -COOH. Dichos grupos también se denominan en la presente memoria resto de "ácido carboxílico".
Los términos "halo", "haluro" o "halógeno", tal y como se usan en la presente memoria, se refieren a grupos flúor, cloro, bromo y yodo. Además, los términos tales como "haloalquilo" se pretende que incluyan monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo(C1-C4)" se pretende que incluya, pero no limitado a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo -OH.
El término "mercapto" se refiere al grupo -SH.
El término "oxo", tal y como se usa en la presente memoria, significa un átomo de oxígeno que tiene un enlace doble con un átomo de carbono o con otro elemento.
El término "nitro" se refiere al grupo -NO2.
El término "tio" se refiere a un compuesto descrito previamente en la presente memoria en el que un átomo de carbono o de oxígeno se reemplaza por un átomo de azufre.
El término "sulfato" se refiere al grupo -SO4.
El término tiohidroxilo o tiol, tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula -SH.
Más particularmente, el término "sulfuro" se refiere a un compuesto que tiene un grupo de fórmula -SR.
El término "sulfona" se refiere a un compuesto que tiene un grupo sulfonilo -S(O2)R.
El término "sulfóxido" se refiere a un compuesto que tiene un grupo sulfinilo -S(O)R.
El término ureido se refiere a un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH2.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, una fórmula o nombre químico dado deberá abarcar todos los tautómeros, congéneres y estereoisómeros y ópticos, así como las mezclas racémicas cuando existan tales isómeros y mezclas.
Ciertos compuestos de la presente descripción pueden poseer átomos de carbono asimétricos (centros ópticos o quirales) o enlaces dobles; los enantiómeros, racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S) o, como D o L para aminoácidos, e isómeros individuales están abarcados dentro del alcance de la presente descripción. Los compuestos de la presente descripción no incluyen los que se sabe en la técnica que son demasiado inestables para sintetizarlos y/o aislarlos. La presente descripción pretende incluir compuestos en formas racémicas, escalémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S), o D y L ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente memoria también incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la descripción.
Será evidente para un experto en la técnica que ciertos compuestos de esta descripción pueden existir en formas tautoméricas, estando todas estas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la descripción. El término "tautómero", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente memoria también incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras con el reemplazo de un hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido con 13C o C14 están dentro del alcance de esta descripción.
Los compuestos de la presente descripción también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente descripción, ya sean radiactivas o no, están abarcadas dentro del alcance de la presente descripción.
Los compuestos de la presente descripción pueden existir como sales. La presente descripción incluye dichas sales. Los ejemplos de formas de sal aplicables incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos, incluidas mezclas racémicas, succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas sales se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. También se incluyen sales de adición de bases tales como sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea sin disolvente o en un disolvente inerte adecuado o mediante intercambio iónico. Los ejemplos de sales de adición de ácido aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácido glucurónico o galacturónico y similares. Ciertos compuestos específicos de la presente descripción contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos.
Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto parental de la manera convencional. La forma parental del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares.
Ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están abarcadas dentro del alcance de la presente descripción. Ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente descripción y se pretende que estén dentro del alcance de la presente descripción.
Además de las formas de sal, la presente descripción proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente descripción. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente descripción mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente descripción cuando se ponen en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.
Siguiendo la convención de la ley de patentes de larga duración, los términos "un", "una" y "el/ella" se refieren a "uno o más" cuando se usan en esta solicitud, incluidas las reivindicaciones. Así, por ejemplo, la referencia a "un sujeto" incluye una pluralidad de sujetos, a menos que el contexto indique claramente lo contrario (p. ej., una pluralidad de sujetos), y así sucesivamente.
A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones, los términos "comprenden", "comprende" y "que comprende" se utilizan en un sentido no exclusivo, excepto cuando el contexto requiera lo contrario. Del mismo modo, el término "incluyen" y sus variantes gramaticales no pretenden ser limitativos, de modo que la recitación de elementos en una lista no excluya otros elementos similares que puedan sustituirse o añadirse a los elementos enumerados.
Para los fines de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se indique lo contrario, todos los números que expresen cantidades, tamaños, dimensiones, proporciones, formas, formulaciones, parámetros, porcentajes, cantidades, características y otros valores numéricos utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, deben entenderse modificados en todos los casos por el término "aproximadamente" aunque no aparezca expresamente el término "aproximadamente" con el valor, cantidad o rango. En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la siguiente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas no son ni necesitan ser exactos, sino que pueden ser aproximados y/o mayores o menores según se desee, reflejando tolerancias, factores de conversión, redondeo, error de medición y similares, y otros factores conocidos por los expertos en la técnica dependiendo de las propiedades deseadas que se pretenden obtener mediante el contenido presentemente descrito. Por ejemplo, el término "aproximadamente", cuando se refiere a un valor puede significar que abarca variaciones de, en algunas realizaciones, ± 100 %, en algunas realizaciones ± 50 %, en algunas realizaciones ± 20 %, en algunas realizaciones ± 10 %, en algunas realizaciones ± 5 %, en algunas realizaciones ± 1 %, en algunas realizaciones ± 0,5 % y en algunas realizaciones ± 0,1 % de la cantidad especificada, ya que tales variaciones son apropiadas para realizar los métodos descritos o emplear las composiciones descritas.
Además, el término "aproximadamente" cuando se usa en relación con uno o más números o rangos numéricos, debe entenderse que se refiere a todos esos números, incluidos todos los números en un rango y modifica ese rango al extender los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. La recitación de rangos numéricos por puntos finales incluye todos los números, p. ej., enteros completos, incluidas las fracciones de los mismos, incluidos dentro de ese rango (por ejemplo, la recitación de 1 a 5 incluye 1, 2, 3, 4 y 5, así como fracciones del mismo, p. ej., 1,5, 2,25, 3,75, 4,1 y similares) y cualquier rango dentro de ese rango.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos se han incluido para proporcionar una guía a un experto en la técnica para practicar realizaciones representativas del contenido presentemente descrito. A la luz de la presente descripción y del nivel general de experiencia en la técnica, los expertos pueden apreciar que los siguientes Ejemplos pretenden ser solo ejemplares y que se pueden emplear numerosos cambios, modificaciones y alteraciones sin apartarse del alcance del contenido presentemente descrito. Las descripciones sintéticas y se pretende que los ejemplos específicos que siguen sean solo para fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de ninguna manera para preparar los compuestos de la descripción por otros métodos.
Ejemplo 1
Anhidrasa carbónica IX y aplicaciones de la misma
Anhidrasa carbónica IX. La anhidrasa carbónica IX (CAIX) es un miembro asociado a la membrana de la familia de la anhidrasa carbónica (CA) (Krishnamurthy et al., 2008; Supuran, 2008; Alterio et al., 2012). Estas enzimas catalizan la hidratación reversible del dióxido de carbono a un anión bicarbonato y un protón. Se han identificado quince isoformas humanas de CA. Estas isoformas muestran una alta homología de secuencia y comparten características estructurales comunes, incluido un sitio catalítico que contiene zinc, una lámina p central retorcida rodeada de conexiones helicoidales y cadenas p adicionales (Altero et al., 2006; Lindskog et al., 1997; Hakansson et al., 1992; Christianson y Fierke, 1996). Al mismo tiempo, difieren ampliamente en características moleculares, localización celular, niveles de expresión y distribución tisular (Clare y Supuran, 2006). CAIX es una de las isoformas transmembrana (junto con CAIV, CAXII y CAXIV) y tiene una expresión limitada en los tejidos normales con la excepción del tracto gastrointestinal, la vesícula biliar y los conductos pancreáticos (Supuran, 2008; Alterio et al., 2012; Christianson y Fierke, 1996).
CAIX como Biomarcador de RCC de Células Claras. El RCC es una neoplasia maligna epitelial primaria del parénquima renal. Hasta la fecha, se han descrito varias variantes histológicas diferentes de RCC (Srigley et al., 2013). El más común entre estos es el subtipo de células claras (ccRCC). El ccRCC se caracteriza por la pérdida del gen de Von Hippel-Lindau (VHL) ubicado en 3p25 (Cancer Genome Atlas Research Network, 2013). En condiciones normóxicas, la proteína VHL es responsable de la ubiquitinación del factor inducible por hipoxia (HIF) (Gossage, 2015). Al detectar la hipoxia, el gen VHL libera su control sobre HIF, lo que conduce a su localización en el núcleo, donde regula al alza la expresión de una serie de genes, incluidos CAIX y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Se ha demostrado una sobreexpresión de CAIX en aproximadamente el 95 % de las muestras de ccRCC (Bui et al., 2003; Atkins et al., 2005; Leibovich et al., 2007). Dada la sobreexpresión ubicua de CAIX en casos de ccRCC, CAIX representa una diana para imagenología y terapéutica racional de esta enfermedad. Además, CAIX no está regulada en varios otros tipos de cáncer, tanto debido a la pérdida de VHL como a la hipoxia tisular (incluir citas). Por lo tanto, los ligandos capaces de unirse selectivamente a CAIX tendrían una amplia utilidad en la imagenología y la terapéutica del cáncer.
Significancia para la imagenología con CAIX con agentes de bajo peso molecular (LMW). La viabilidad del diagnóstico no invasivo de ccRCC a través del nivel de expresión de CAIX se ha estudiado ampliamente con el anticuerpo radiomarcado G250, un anticuerpo monoclonal murino (mAbG250) desarrollado mediante la inmunización de ratones con homogeneizados de ccRCC humano en 1986 (Oosterwijk et al., 1986). Se revisaron las aplicaciones clínicas de este agente (Smaldone et al., 2012) y se informó que identifica ccRCC con una sensibilidad del 86 %, una especificidad del 87 % y un valor predictivo positivo del 95 % (Uzzo et al., 2010). Sin embargo, los anticuerpos como agentes de
imagenología molecular sufren ciertas limitaciones farmacocinéticas, que incluyen una eliminación lenta de sangre/tejidos (normalmente de 2-5 días o más) y una captación de órganos no específica. Los agentes de imagenología de LMW, especialmente los agentes de LMW marcados con 18F, en principio, podrían proporcionar una calidad de imagen superior en 2 horas (Alauddin et al., 2012; Coenen et al., 2010; Cho et al., 2012). Los agentes de LMW también son más convenientes para sintetizar y distribuir a los centros de imagenología. Aunque se ha dedicado un esfuerzo significativo a las sulfonamidas y otros ligandos de CAIX (Supuran, 2008; Alterio et al., 2012; Askoxylakis et al., 2010), no se ha informado de ningún agente de imagenología molecular basado en radionúclidos exitoso (Pan et al., 2014; Akurathi et al., 2010; Lu et al., 2013; Doss et al., 2014; Rana et al., 2012). La mayoría de los resultados de imagenología se informaron con agentes ópticos (Cecchi et al., 2005; Groves et al., 2012; Bao et al., 2012; Krall et al., 2014), pero sufren de baja captación tumoral (<2 % ID/g) y una calidad de imagen muy variable. Recientemente, Wichert y colaboradores informaron de un progreso significativo en el campo de la imagenología de CAIX con la identificación de un bolsillo de unión en la superficie adicional (Wichert et al., 2015). Esto reforzó drásticamente la afinidad de unión de las sulfonamidas comunes sobre CAIX hasta 0,2 nM y mejoró la captación tumoral en más de cinco veces en el modelo de xenoinjertos de ccRCC como se describe en la FIG. 1A a la FIG. 1D. Además, se demostró que la parte occidental de la molécula que contiene amino se expone al agua y es adecuada para diversas modificaciones. Sin embargo, aún existen dos problemas con estos agentes de direccionamiento doble de nueva generación: (1) la penetración tisular limitada de los agentes ópticos y (2) la alta captación renal que impide el uso de este agente para la imagenología de tumores renales primarios aparte del fondo renal.
Impulsado por el reciente éxito de la imagenología óptica de CAIX, se han investigado los ligandos marcados con radioisótopos PET/SPECT. Como se muestra en la Fig. 2A, la molécula contiene un análogo de acetazolamida, ácido 4,4-bis(4-hidroxifenil)valérico, un conector optimizado y un grupo amino modificable. Se sintetizó el ligando 1 fluorescente conjugado con FITC, que se informó con Ki 0,2 nM y se demostró una excelente propiedad de captación celular en las células SK-RC-52 CAIX+, lo cual es consistente con el informe anterior (Wichert et al., 2015).
Significancia para imagenología nuclear y radioterapia. La imagenología molecular con radionúclidos, incluida la PET, es la técnica de imagenología molecular más madura sin limitaciones de penetración tisular. Debido a sus ventajas de alta sensibilidad y capacidad de cuantificación, la imagenología molecular de radionúclidos desempeña un papel importante en la investigación clínica y preclínica (Youn y Honk, 2012; Chen et al., 2014). Muchos radionúclidos, principalmente emisores p y alfa, se han investigado para radioinmunoterapia dirigida e incluyen tanto radiohalógenos como radiometales (Tabla 1). El resto de unión altamente potente y específico dirigido a CAIX permite su imagenología nuclear y radioterapia.
En la presente memoria, se describe la primera síntesis de imagenología nuclear y agentes de radioterapia basados en este resto de direccionamiento doble para CAIX. Se ha desarrollado un nuevo soporte para imagenología basada en radionúclidos y terapia del carcinoma de células renales de células claras (ccRCC) dirigido a la anhidrasa carbónica IX (CAIX). Los ligandos bivalentes y de bajo peso molecular XYIMSR-01, un conjugado DOTA, XYIMSR-04, un conjugado NOTA, y XYIMSR-06, un conjugado Bz-NOTA, tiene dos restos que se dirigen a dos sitios separados en CAIX, impartiendo una alta afinidad.
Se ha sintetizado [111In]XYIMSR-01 ¡n = 3) con radiactividades específicas que van desde 118 - 1.021 GBq/gmol (3.200 - 27.600 Ci/mmol). La tomografía computarizada por emisión de fotón único de [111In]XYIMSR-01 íocomprometidos que tenían tumores SK-RC-52 que expresaban CAIX reveló la captación del radiotrazador en el tumor tan pronto como 1 hora después de la inyección. La eliminación rápida de los tejidos no diana, incluidos los riñones, permitió una señal alta y específica a las 24 h. Los estudios de biodistribución demostraron una dosis inyectada del 26 % por gramo de radiactividad dentro del tumor a 1 h. Las proporciones de tumor a sangre, músculo y riñón fueron 178,1 ± 145,4, 68,4 ± 29,0 y 1,7 ± 1,2, respectivamente, a las 24 h después de la inyección. La retención de radiactividad se observó exclusivamente en tumores a las 48 h, el último punto de tiempo evaluado.
Se ha sintetizado [177Lu]XYIMSR-01 na radiactividad específica de 2.340 Ci/mmol; 73,0 % con una radiactividad específica de 2.239 Ci/mmol, y un rendimiento promedio del 60 % (n=12), con una actividad específica promedio de 1.900 Ci/mmol (rango de 1.200 Ci/mmol a 2.500 Ci/mmol). La tomografía computarizada por emisión de fotón único de [177Lu]XYIMSR-01 en ratones inmunocomprometidos que tenían tumores SK-RC-52 que expresaban CAIX reveló la captación del radiotrazador en el tumor tan pronto como 1 h después de la inyección. La eliminación rápida de los tejidos no diana, incluidos los riñones, permitió una señal alta y específica a las 24 h. Los estudios de biodistribución confirmaron los datos de SPECT/CT. Las proporciones de tumor a sangre, músculo y riñón fueron 607,4 ± 200,7, 128,4 ± 25,4 y 4,5 ± 1,4, respectivamente, a las 24 h después de la inyección.
Se ha sintetizado [Al18F]XYIMSR-04 con un rendimiento del 4,3 % (n = 3) con radiactividades específicas de 2,1 -3,4 GBq/gM (57-92 Ci/mmol). La tomografía por emisión de positrones de [Al18F]XYIMSR-04 en ratones inmunocomprometidos que tenían tumores SK-RC-52 que expresaban CAIX se reveló la captación del radiotrazador en el tumor 1 h después de la inyección. Los estudios de biodistribución demostraron una dosis inyectada del 14,40 % por gramo de radiactividad dentro del tumor a 1 h. La proporción de tumor a sangre, músculo y riñón fue de 22,1,9,74 y 0,28 respectivamente, 1 h después de la inyección.
Se ha sintetizado [64Cu]XYIMSR-06 con un rendimiento del 51,0 ± 4,5 % (n=5) con radiactividades específicas de 4,1 - 8,9 GBq/gM (110-240 Ci/mmol). La tomografía por emisión de positrones de [64Cu]XYIMSR-06 en ratones inmunocomprometidos que tenían tumores SK-RC-52 que expresaban CAIX se reveló la captación del radiotrazador en el tumor tan pronto como 1 h después de la inyección. A las 24 h, la radiactividad dentro de los tumores se redujo hasta el 6,2 % de la dosis inyectada por gramo de radiactividad. En 24 h, no se observó una captación significativa del radiotrazador en el hígado, lo que indica la estabilidad in vivo de la quelación NOTA-64Cu.
La estrategia de direccionamiento doble para involucrar a CAIX permitió la detección específica de ccRCC en este modelo de xenoinjerto, con una farmacocinética que superó a la de las sondas basadas en radionúclidos descritas anteriormente contra CAIX.
Ejemplo 2
Material y métodos
Procedimientos Generales. Los disolventes y productos químicos obtenidos de fuentes comerciales eran de grado analítico o superior y se utilizaron sin purificación adicional. La azidolisina protegida con Fmoc, e1HBTU y el éster aterc-butílico del ácido N-a-fmoc-L-aspártico se adquirieron de Chem Impex International, Inc. (Wooddale, IL). El [1111n]InCl3 libre de vehículo se adquirió en MDS Nordion (Ottawa, ON, Canadá). El éster de DOTA-NHS (éster de mono N-hidroxisuccinimida del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético) se adquirió en Macrociclics, Inc. (Dallas, TX). El nitrato de indio (III), trietilsilano (Et3SiH), N,N-diisopropiletilamina (DIEA), trietilamina (TEA), piperidina, ácido 4,4-bis(4-hidroxifenil)valérico, yoduro de cobre (CuI) y tris[(1 -bencil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amina (TBTA) Se adquirieron en Sigma-Aldrich (Saint Louis, MO). El O-bis-(aminoetil)etilenglicol precargado en resina de tritilo se adquirió en EMD Millipore (Billerica, MA). La cromatografía ultrarrápida se realizó utilizando gel de sílice MP SiliTech 32-63 D 60 Á adquirido en Bodman (Aston, PA). La CAIX humana recombinante se adquirió en R&D Systems (Minneapolis, MN). Los espectros de RMN 1H se registraron en un espectrómetro Bruker Ultrashield de 500 MHz. Los desplazamientos químicos (5) se informaron en ppm campo abajo con referencia a las resonancias de protones resultantes de la deuteración incompleta del solvente de RMN. Los espectros de masas ESI se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Daltonics Esquire 3000 Plus (Billerica, MA).
La purificación por HPLC de los compuestos no marcados se realizó usando una columna Phenomenex C18 Luna de 10 x 250 mm en un sistema LC Agilent 1260 infinity (Santa Clara, CA). La purificación por HPLC del ligando (111In) radiomarcado se realizó en otra Phenomenex C18 Luna de 10 x 250 mm y un sistema Varian Prostar (Palo Alto, CA), equipado con un detector de longitud de onda variable Varian ProStar 325 UV-Vis y un detector de radiactividad en línea por recuento de flujo Bioscan (Poway, CA), todo controlado por el software Galaxie. La radiactividad específica se calculó como la relación entre la radiactividad que eluía en el tiempo de retención del producto durante la purificación por HPLC preparativa y la masa correspondiente al área bajo la curva de la absorción UV. La pureza de los compuestos ensayados determinada por HPLC analítica con absorbancia a 254 nm fue > 95 %.
Síntesis de N4-((S)-1 -((2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)amino)-1 -oxo-6-(4-(4-oxo-4-((5-sulfamoil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)butil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)hexan-2-il)-N2-((S)-3-(4,4-bis(4-hidroxifenil)pentanamido)-3-carboxipropanoil)-L-asparagina (3). Haciendo referencia a la FIG. 5, 3 se sintetizó mediante un procedimiento basado en fase sólida establecido (Wichert et al., 2015).
Síntesis de ácido 2,2,2"-(10-((14S, 18S,22S)-18,22-dicarboxi-27,27-bis(4-hidroxifenil)-2,13,16,20,24-pentaoxo-14-(4-(4-(4-oxo-4-((5-sulfamoil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)butil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butil)-6,9-dioxa-3,12,15,19,23-pentaazaoctacosil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (XYIMSR-01). Haciendo referencia a la FIG. 6, se mezclaron N4-((S)-1 -((2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)amino)-1 -oxo-6-(4-(4-oxo-4-((5-sulfamoil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)butil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)hexan-2-il)-N2-((S)-3-(4,4-bis(4-hidroxifenil)pentanamido)-3-carboxipropanoil)-L-asparagina (3) 19 mg (0,017 mmoles), DOt A-Nh S 7 16 mg (0,021 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina 150 gl en 2 ml de DMSO. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío. Se obtuvieron 21 mg (0,014 mmoles) de producto XYIMSR-01 como un polvo blanco después de la purificación por HPLC con un rendimiento del 82 %. Condiciones de HPLC: Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 gm. Gradiente 10/90/0,1 a 50/50/0,1 MeCN/H2O/TFA, 0-10 min, flujo 10 ml/min. El producto eluyó a los 6,3 min. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 513,01 (s, 1H), 12,77 (br. 2H), 9,17 (br. s, 2H), 8,53 (br, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,19 (d, J = 8,0, 1H), 8,09 (d, J = 7,9, 1H), 7,91 (d, J = 8,1, 1H), 7,88 (t, J = 6,0, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,45 (br. 2H), 6,92 (d, J = 8,4, 4H), 6,64 (d, J =8,4, 4H), 4,54 - 4,44 (m, 2H), 4,24 (t, J = 7,2, 2H), 4,17 (td, J = 8,3, 5,5, 1H), 4,0-3,0 (36H, superposición con señal de agua), 2,65 (t, J = 7,5, 2H), 2,64 - 2,55 (m, 4H), 2,51 - 2,41 (m , 2H), 2,17 (t, J = 8,2, 2H) 1,94 (m, J = 7,5, 2H), 1,88 - 1,82 (m, 2H), 1,75 (m, J = 7,5, 2H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,53 - 1,46 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,28 - 1,17 (m, 2H). MS, calculado para C61H8eN16NaO22S2+ [M+Na]+: 1.483,6; Encontrado: 1.483,4.
Síntesis del compuesto XYIMSR-01-[In] conjugado con DOTA-In. Haciendo referencia a la FIG. 7, Se disolvió XYIMSR-01 2 mg (0,0013 mmoles) en 1 ml de NaOAc 0,2 M. Luego, se añadieron 20 pL de solución de In(NO3)3 (que contenía 0,6 mg de In(NO3)3). La solución se mantuvo a 60 °C durante 30 min. Se obtuvieron 2,0 mg de XYIMSR-0l-[In] como cristal blanco, después de la purificación por HPLC. El rendimiento es del 98 %. Condición de HPLC: columna Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 pm. 20/80/TFA MeCN/H2O/TFA, flujo 10 ml/min. El producto eluyó a los 10,6 min. MS, calculado para C61Hs5lnN16NaO22S2+ [M+Na]+: 1.595,4; Encontrado: 1.595,3.
Síntesis del compuesto XYIMSR-01-[Ga] conjugado con DOTA-Ga . Haciendo referencia a la FIG. 8, se disolvió XYIMSR-01 2 mg (0,0013 mmoles) en 1 ml de agua pura. Luego, se añadieron 20 pL de solución de Ga(NO3)3 (que contenía 0,5 mg de Ga(NO3)3). La solución se mantuvo a 60 °C durante 30 min. Se obtuvieron 1,8 mg de XYIMSR-0l-[Ga] como cristal blanco, después de la purificación por HPLC. El rendimiento es del 90 %. Condición de HPLC: columna Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 pm. 20/80/TFA MeCN/H2O/TFA, flujo 10 ml/min. El producto eluyó a los 10,2 min. MS, calculado para C61H85GaN16NaO22S2+ [M+Na]+: 1.549,5; Encontrado: 1.549,7.
Síntesis del compuesto [ 175Lu] ácido 2,2’,2"-(10-((14S,18S,22S)-18,22-dicarboxi-27,27-bis(4-hidroxifenil)-2,13,16,20,24-pentaoxo-14-(4-(4-(4-oxo-4-((5-sulfamoil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)butil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)butil)-6,9-dioxa-3,12,15,19,23-pentaazaoctacosil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético conjugado con DOTA-Lu ([Lu]XYIMSR-01) Síntesis del compuesto [175Lu]XYIMSR-01 conjugado con DOTA-Lu. Haciendo referencia a la FIG.
9, se disolvió XYIMSR-01 1 mg (0,0007 mmoles) en 1 ml de NaOAc 0,2 M. Luego, se añadieron 10 pL de solución de Lu(NO3)3 (que contenía 0,4 mg de Lu(NO3)3). La solución se mantuvo a 60 °C durante 30 min. Se obtuvo 1,0 mg de [175Lu]XYIMSR-01 como cristal blanco, después de la purificación por HPLC. El rendimiento es del 90 %. MS, calculado para C61Hs5LuN16NaO22S2+ [M+Na]+: 1.655,4766; Encontrado: 1.655,4787. HPLC, Columna Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 pm. 20/80/0,1 MeCN/H2O/TFA, flujo 10 ml/min. El producto eluyó a los 14,1 min, con el ligando libre eluyendo primero a los 13,1. Se aplica a operaciones preparativas.
Síntesis del compuesto XYIMSR-02 conjugado con SFB. Haciendo referencia a la FIG. 10, se disolvieron el compuesto 3 10 mg (0,009 mmoles), 45 mg (0,021 mmoles) y diisopropiletilamina 10 pl en 1 ml de DMF. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se eliminó al vacío. Se obtuvieron 9 mg de XYIMSR-02 después de HPLC como un polvo blanco. El rendimiento es del 81 %. Condición de HPLC: columna Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 pm. Gradiente 15/85/0,1 a 60/40/0,1 MeCN/H2O/TFA, 0-10 min, flujo 10 ml/min. El producto eluyó a los 7,1 min. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 13,01 (s, 1H), 12,62 (br, 1H), 12,49 (br, 1H), 9,16 (br. s, 2H), 8,55 (br, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,17 (d, J = 8,0, 1H), 8,09 (d, J = 7,9, 1H) 7,91 (d, J = 8,1, 1H), 7,88 (t, J = 6,0, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4, 4H), 6,64 (d, J = 8,4, 4H), 6,54 (br, 2H), 4,51 - 4,45 (m, 2H), 4,26 (t, J = 7,2, 2H), 4,21 (td, J = 8,3, 5,5, 1H), 3,53 (t, J = 5,3, 2H), 3,56 - 3,50 (m, 4H), 3,38 (t, J = 6 ,1,2H), 3,24 - 3,15 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7,5, 2H), 2,64-2,55 (m, 4H), 2,51 - 2,41 (m, 2H), 2,17 (t, J = 8,2, 2H) 1,95 ( quin, J = 7,5, 2H), 1,88 - 1,82 (m, 2H), 1,76 (quin, J = 7,5, 2H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,53 - 1,46 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,28 - 1,17 (m, 2H). MS, calculado para C52H65FN12NaO16S2+ [M+Na]+: 1.219,4; Encontrado: 1.219,3.
Síntesis del compuesto conjugado 6-fluoro-piridina-3-carbonilo (XYIMSR-03). Haciendo referencia a la FIG. 11, se disolvieron el compuesto 35 mg (0,0045 mmoles), 54 mg y diisopropiletilamina 20 pl en 1 ml de DMF. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío. Se obtuvieron 2,8 mg de XYIMSR-03 después de HPLC como un polvo blanco. El rendimiento es del 52 %. Condición de HPLC: columna Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 pm. Gradiente 15/85/0,1 a 60/40/0,1 MeCN/H2O/TFA, 0 - 10 min, flujo 10 ml/min. El producto eluyó a los 6,9 min. MS, calculado para C51H63FN13O15S2+ [M+H-H2O]+: 1.180,4; Encontrado: 1.180,4.
Síntesis del compuesto ácido 2,2’-(7-((14S,18S,22S)-18,22-dicarboxi-27,27-bis(4-hidroxifenil)-2,13,16,20,24-pentaoxo-14-(4-(4-(4-oxo-4-((5-sulfamoil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)butil)-1H-1,2,3-triazol-1il)butil)-6,9-dioxa-3.12.15.19.23- pentaazaoctacosil)-1,4,7-triazonano-1,4-diil)diacético conjugado con NOTA (XYIMSR-04) . Haciendo referencia a la FIG. 12, Se mezclaron 3 14 mg (0,0126 mmoles), NOt A-NHS 10 mg (0,0151 mmoles) y trietilamina 50 pl en 2 ml de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Todo el disolvente se eliminó al vacío. Se obtuvieron 9,0 mg del producto XYIMSR-04 como un polvo blanco, después de la purificación por HPLC. El rendimiento es del 52 %. Condición de HPLC: columna Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 pm. Gradiente 10/90/0,1 a 50/50/0,1 MeCN/H2O/TFA, 0-10 min, flujo 10 mL/min. El producto eluyó a los 6,9 min. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 12,99 (s, 1H), 12,25 (br. 2H), 9,15 (br. s, 2H), 8,31 (s, 2H), 8,24 (m, 1H), 8,16 (d, J = 8,0, 1H), 8,05 (d, J = 7,9, 1H), 7,90 (d, J = 8,1, 1H), 7,88 (t, J = 6,0, 1H), 7,83 (s, 1H) , 6,92 (d, J = 8,4, 4H), 6,64 (d, J = 8,4, 4H), 6,50 (br, 2H), 4,52 - 4,46 (m, 2H), 4,24 (t, J = 7,2, 2H), 4,17 (td, J = 8,3, 5,5, 1H), 4,0-2,84 (superposición con señal de agua), 2,65 (t, J = 7,5, 2H), 2,64 - 2,55 (m, 4H), 2,47 - 2,41 (m, 2H), 2,17 (t, J = 8,2, 2H), 1,94 (m, J = 7,5, 2H), 1,88 - 1,82 (m, 2H), 1,75 (m, J = 7,5, 2H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,53 - 1,46 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,28 - 1,17 (m, 2H). MS, calculado para C57H81N15NaO20S2+ [M+Na]+: 1.382,5; Encontrado: 1.382,8.
Síntesis del compuesto [A l19F] ácido 2,2’-(7-((14S,18S,22S)-18,22-dicarboxi-27,27-bis(4-hidroxifenil)-2,13,16,20,24-pentaoxo-14-(4-(4-(4-oxo-4-((5-sulfamoil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)butil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butil)-6,9-dioxa-3.12.15.19.23- pentaazaoctacosil)-1,4,7-triazonano-1,4-diil)diacético conjugado con NOTA-Al-F ([Al19F]XYIMSR-04) . Haciendo referencia a la FIG. 13, se disolvió XYIMSR-04 1 mg (0,0007 mmoles) en 1 ml de agua/etanol 1:1. A la solución, se añadieron 500 pL de solución acuosa de AlCh 2 mmoles/NaOAc 2 mmoles (pH = 4). Luego, se añadieron 500 pL de solución de KF 10 mmoles, junto con 1 mL de etanol. La solución resultante se calentó a 110 °C durante 30 min. Se obtuvieron 0,6 mg de [Al19F]XYIMSR-04 como cristal blanco, después de la purificación por HPLC. El
rendimiento es del 61 %. Condición de HPLC: columna Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 pm. 20/80/TFA MeCN/H2Ü/TFA, flujo 4 ml/min. El producto eluyó a los 35,5 min. MS, calculado para C57H79AlFN15NaO2üS2+ [M+Na]+: 1.426,4759; Encontrado: 1.426,4777.
Síntesis del compuesto XYIMSR-05 conjugado con NOTA. Haciendo referencia a la FIG. 14, se disolvieron el compuesto 34 mg (0,0036 mmoles), 64 mg y diisopropiletilamina 20 pl en 1 ml de DMF. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío. Se obtuvieron 2,9 mg de XYIMSR-05 después de HPLC como un polvo blanco. El rendimiento es del 62 %. Condición de HPLC: columna Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 pm. Gradiente 15/85/0,1 a 60/40/0,1 MeCN/H2O/TFA, 0 - 10 min, flujo 10 ml/min. El producto eluyó a los 7,6 min. MS, calculado para C52H66IN12O16S2+ [M+H]+: 1.305,3; Encontrado: 1.305,2.
Síntesis del compuesto ácido 2,2’,2"-(2-(4-(3-((11S,15S,19S)-15,19-dicarboxi-24,24-bis(4-hidroxifenil)-10,13,17,21-tetraoxo-11-(4-(4-(4-oxo-4-((5-sulfamoil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)butil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butil)-3,6-dioxa-9.12.16.20- tetraazapentacosil)tioureido)bencil)-1,4,7-tríazonano-1,4,7-triil)tríacético conjugado con NOTA ( XYIMSR-06) . Haciendo referencia a la FIG. 15, se mezclaron el compuesto 3 (Wichert et al., 2015) 12 mg (0,0111 mmoles), p-SCN-Bn-NOTA 8 mg (0,0143 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina 50 pl en 2 ml de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío. Se obtuvieron 14,0 mg de producto XYIMSR-06 como un polvo blanco después de la purificación por HPLC. El rendimiento fue del 83 %. Condiciones de HPLC: columna Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 pm. 25/75/0,1 MeCN/H2O/TFA, flujo 10 ml/min. El producto eluyó a los 12,0 min. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-ds): 5 12,98 (s, 1H), 12,63 (br. 2H), 9,60 (m, 1H), 9,15 (br. s, 2H), 8,31 (s, 2H), 8,16 (d, J = 8,0, 1H), 8,05 (d, J = 7,9, 1H), 7,90 (d, J = 8,1, 1H), 7,88 (t, J = 6,0, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (br, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4, 4H), 6,64 (d, J = 8,4, 4H), 6,50 (br, 2H), 4,52 - 4,46 (m, 2H), 4,24 (t, J = 7,2, 2H), 4,17 (td, J = 8,3, 5,5, 1H), 4,0-2,90 (superposición con señal de agua), 2,65 (t, J = 7,5, 2H), 2,64 - 2,55 (m, 4H), 2,47 - 2,41 (m, 2H), 2,17 (t, J = 8,2, 2H), 1,94 (m, J = 7,5, 2H), 1,88 - 1,82 (m , 2H), 1,75 (m, J = 7,5, 2H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,53 - 1,46 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,28 - 1,17 (m, 2H). MS, calculado para C65H89N16O21S3+ [M+H]+: 1.525,5545; Encontrado: 1.525,5527.
Síntesis de [63/65Cu]ácido 2,2',2"-(2-(4-(3-((11S, 15S, 19S)-15,19-dicarboxi-24,24-bis(4-hidroxifenil)-10,13,17,21-tetraoxo-11-(4-(4-(4-oxo-4-((5-sulfamoil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)butil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butil)-3,6-dioxa-9.12.16.20- tetraazapentacosil)tioureido)bencil)-1,4,7-triazonano-1,4,7-triil)triacético (¡63,65Cu]XYIMSR-06). Haciendo referencia a la FIG. 16, se disolvió XYIMSR-06 1 mg (0,0007 mmoles) en 0,5 ml de solución de NaOAc 0,2 M. A la solución se añadieron 0,2 mg de Cu(NO3)23H2O en 0,1 ml de agua. La reacción se calentó a 100 °C durante 10 min y luego se cargó en HPLC para su purificación. Se obtuvieron 0,5 mg de producto en forma de cristales azules. El rendimiento fue del 48 %. Condiciones de HPLC: columna Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 pm. 25/75/TFA MeCN/H2O/TFA, flujo 10 ml/min. El producto eluyó a los 8,3 min con el material de partida eluyendo a los 12,6 min. MS, calculado para C65H87CuN16O21S3+ [M+H]+: 1.586,4684; Encontrado: 1.586,4683.
Radiomarcaje de [ 111In]XYIMSR-01. Se disolvieron 20 pg de XYIMSR-01 en 10 pL de NaOAc 0,2 M seguido de la adición de 3,3 mCi de solución de 1111nCl3 para proporcionar un pH final = 5,5-6. La mezcla se calentó en un baño de agua a 65 °C durante 30 min. El radiomarcaje se controló por HPLC. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con 1 ml de agua y luego se cargó en una columna de HPLC preparativa para la purificación. Los tiempos de retención para el compuesto radiomarcado, [111In]XYIMSR-01, y material de partida, XYIMSR-01, se optimizaron hasta el punto de separación de línea base, con [111In]XYIMSR-01 eluyendo primero. Se obtuvieron 2,5 mCi de [111In]XYIMSR-01 con un rendimiento radioquímico del 75,8 % en radiactividades específicas de 118,4 GBq/pmol (3.200 Ci/mmol). La identidad del producto radiomarcado se confirmó mediante coinyección con [113/115In]XYIMSR-01 y coelución en HPLC con la misma condición. Se realizaron otras dos síntesis en condiciones similares. El rendimiento promedio fue del 74 % (n = 3). Las actividades específicas variaron de 118 a 1.021,2 GBq/pmol (3.200 a 27.600 Ci/mmol). Para los procesos preparativos, el disolvente de HPLC se eliminó al vacío. Se formuló [111In]XYIMSR-01 en solución salina tamponada con fosfato (PBS) para el estudio de imagenología. Condiciones de HPLC: Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 pm. 19/81/0,1 MeCN/H2O/TFA, flujo 4 ml/min. El producto eluyó a los 28,3 min, mientras que el material de partida eluyó a los 30,2 min.
Radiomarcaje de XYIMSR-01-[177Lu]. Se disolvieron 20 pg de XYIMSR-01 en 10 pL de NaOAc 0,2 M seguido de la adición de 10,1 mCi de solución de 177LuCl3 para proporcionar un pH final = 5,5-6. La mezcla se calentó en un baño de agua a 65 °C durante 30 min. El radiomarcaje se controló por HPLC. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con 0,2 ml de agua y luego se cargó en una columna de HPLC preparativa para su purificación. Los tiempos de retención para el compuesto radiomarcado, [177Lu]XYIMSR-01, y material de partida, XYIMSR-01, se optimizaron hasta el punto de separación de línea base, con XYIMSR-01-[177Lu] eluyendo primero. Se obtuvieron 6,97 mCi de XYIMSR-01-[177Lu] con un rendimiento radioquímico del 69,0 % en radiactividades específicas de 2.340 Ci/mmol. La identidad del producto radiomarcado se confirmó mediante coinyección con XYIMSR-01-[Lu] y coelución en HPLC con la misma condición. Se realizó otra síntesis en condiciones similares, partiendo de 10,2 mCi y obteniendo 7,30 mCi con un rendimiento del 73,0 % y una radiactividad específica de 2.239 Ci/mmol. El producto se diluyó con agua, se cargó en Sep-Pak y se eluyó con 2 ml de etanol puro. Después de la concentración bajo gas nitrógeno, se formuló XYIMSR-01 -[177Lu] en solución salina tamponada con fosfato (PBS) para el estudio. Condiciones de HPLC: Phenomenex, Luna 4,6 x 250 mm, 5 pm. 22/78/0,1 MeCN/H2O/TFA, flujo 0,5 ml/min. El producto eluyó a los 24,5 min, mientras que el material de partida eluyó a los 29,0 min.
Se realizaron otras síntesis más en condiciones similares, comenzando con 8,4-20,7 mCi. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con 200 pL de agua, se cargó en una columna de HPLC para su purificación. Con el Método B, [177Lu]XYIMSR-0l eluyó primero y se recogió. Se logró la separación de la línea base entre el producto radiomarcado y el material de partida. El rendimiento radioquímico promedio es del 60 % (n=12), con una actividad específica promedio de 1.900 Ci/mmol (que oscila entre 1.200 Ci/mmol y 2.500 Ci/mmol). Columna de HPLC Phenomenex, Luna 4,6 x 250 mm, 5 pm. 21/79/0,1 MeCN/H2O/TFA, flujo 0,5 ml/min. El producto eluyó a los 30,5 min, con el ligando libre eluyendo en segundo lugar a los 36,1 min.
Radiomarcaje de XYIMSR-04-[Al18F]. Se añadieron 20pL de XYIMSR-04 1 mM en agua/EtOH 1/1 a 200 pL de Na18F en solución salina al 0,9 % que contenía 1,3 mCi de actividad. A esta mezcla, se añadieron 1 pL de solución 2mM de AlCl3/NaOAc y 200 pL de etanol. La reacción se mantuvo a 105 °C durante 20 min, luego se diluyó con 1,5 ml de agua y se cargó en una columna de HPLC preparativa para su purificación. Los tiempos de retención para el compuesto radiomarcado, XYIMSR-04-[Al18F], y material de partida, XYIMSR-04, se optimizaron hasta el punto de separación de línea base, con XYIMSR-04-[Al18F] eluyendo primero. Se obtuvieron 180 pCi de XYIMSR-04-[Al18F] con un rendimiento radioquímico del 13,8 % en radiactividad específica de >1.000 Ci/mmol en 1 hora. Condiciones de HPLC: Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 pm. 20/80/0,1 MeCN/H2O/TFA, flujo 0,5 ml/min. El producto eluyó a los 35,5 min, mientras que el material de partida eluyó a los 39,0 min.
Se realizó otra radiosíntesis de XYIMSR-04 -[Al18F]. Se adquirió Na18F en solución salina en PETNET (Hackensack, NJ) y se usó directamente en la síntesis. Se añadieron 400 pg de XYIMSR-04 en 200 pL de agua/etanol 1:1 a 1 mL de Na18F en solución salina al 0,9 % que contenía 0,17 - 0,52 GBq (4,6-14,0 mCi) de radiactividad. A esta mezcla se añadieron 20 pL de solución 2 mM de AlCh/NaOAc y 200 pL de etanol. La reacción se mantuvo a 105 °C durante 20 min, luego se diluyó a 2,0 ml con agua y se cargó en una columna de HPLC preparativa para su purificación. Los tiempos de retención para el compuesto radiomarcado, [Al18F]XYIMSR-04, y material de partida, XYIMSR-04, se optimizaron hasta el punto de separación de línea base, con [Al18F]XYIMSR-04 eluyendo primero. Se obtuvo [Al18F]XYIMSR-04 con un rendimiento radioquímico del 4,3 % (n=3) con una radiactividad específica de 2,1 -3,4 GBq/pmol (57-92 Ci/mmol) en 1,5 h. Condiciones de HPLC: Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 pm. 20/80/0,1 MeCN/H2O/TFA, flujo 4 ml/min. El producto eluyó a los 35,5 min, mientras que el material de partida eluyó a los 39,0 min. La actividad recogida se diluyó con 20 ml de agua y se cargó en una columna Sep-Pak activado (WAT020515, Waters, Milford MA). Después de lavar el Sep-Pak con 10 mL de agua, [Al18F]XYIMSR-04 se eluyó con 2 ml de etanol. El etanol se evaporó bajo una corriente suave de N2 (hasta un volumen total de < 50 pL). La solución resultante se formuló en solución salina para los estudios de imagenología y biodistribución.
Radiomarcaje de ¡64Cu]XYIMSR-06. Se añadieron 40 pg de XYIMSR-06 en 20 pL de solución 0,2 M de NaOAc a 60 pL de 64CuCl2 con 0,16 - 0,26 GBq (4,2 - 6,9 mCi) de radiactividad. La reacción se calentó en un baño de agua a 65 °C y pH 5,5-6 durante 0,5 h. A continuación, la reacción se diluyó con 1,5 ml de agua y se inyectó en HPLC para su purificación. La separación de la línea de base se logró entre [64Cu]XYIMSR-06 y XYIMSR-06 con [64Cu]XYIMSR-06 eluyendo primero. El rendimiento radioquímico promedio sin corrección por desintegración fue de 51,0 ± 4,5 % (n=5) y las actividades específicas fueron de 4,1 - 8,9 GBq/pmol (110-240 Ci/mmol). Condiciones de HPLC: columna Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 pm. 23/77/TFA MeCN/H2O/TFA, flujo 4 ml/min. El producto eluyó a los 29,2 min. La radiactividad recogida se diluyó con 20 ml de agua y se cargó en Sep-Pak activado (WAT020515, Waters, Milford MA). Después de lavar el Sep-Pak con 10 ml de agua, [64Cu]XYIMSR-06 se eluyó con 2 ml de etanol. El etanol se evaporó bajo una corriente suave de N2 (hasta un volumen total de < 50 pL). La solución resultante se formuló en solución salina para los estudios de imagenología y biodistribución.
Líneas celulares y modelos de ratón. Los experimentos con animales se realizaron de acuerdo con los protocolos aprobados por el Comité de Uso y Cuidado de Animales (ACUC) de Johns Hopkins. Se adquirieron ratones NOD/SCID hembra de seis semanas de edad en el Animal Resource Core del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de Johns Hopkins y se les inyectaron por vía subcutánea en el flanco inferior izquierdo o en el flanco superior derecho 1 x 106 células s K-RC-52 en medio RPMI 1640 GlutaMAX™ (Life Technologies, Frederick, MD) suplementado con suero fetal bovino (FBS) al 1 %. Se controló el tamaño del tumor en los ratones y se usó para imagenología SPECT/CT cuando el tamaño del tumor alcanzó los 100 mm3.
Análisis FACS. Las células SK-RC-52 positivas para CAIX y BxPC3 negativas para CAIX se mantuvieron en medios RPMI 1640 suplementados con FBS al 10 % y 1 x penicilina-estreptomicina en una incubadora humidificada a 37 °C. Las células se despegaron del matraz con tripsina y se reconstituyeron en medio RPMI 1640 suplementado con FBS al 1 % a una densidad de 1 x 106 células por ml. Se añadió 8 marcado con FITC a las células a la concentración indicada y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 min. Las células se lavaron dos veces con el mismo medio para la tinción y se analizaron usando el instrumento FACSCalibur (BD Bioscience, San José, CA).
Ensayo competitivo de polarización de fluorescencia para [ 113/115In]XYIMSR-01. Los experimentos de polarización de fluorescencia (FP) se realizaron en 21 pL del tampón de ensayo (Tris-HCl 12,5 mM, pH 7,5, NaCl 75 mM) en microplacas negras de fondo plano de 384 pocillos (Corning, Inc., Nueva York, NY). La reacción de FP empleó 100 nM de CAIX purificada (R&D Systems, Minneapolis, MN) y 8 marcado con FiTc 80 nM (Wichert, et al., 2015) en el tampón de ensayo. Los valores de FP se midieron como unidades mP utilizando el lector de placas multimarcaje Victor3 equipado con filtros de excitación (485 nm) y emisión (535 nm) (Perkin Elmer, Waltham, MA). Se incubó CAIX 100 nM con concentraciones diluidas en serie (de 1 pM a 61 fM) de las tres moléculas de direccionamiento, 2 , XYIMSR-
01, y [113/115In]XYIMSR-01 durante 30 min a temperatura ambiente en placas de 384 pocilios. Se añadió 8 80 nM a cada pocilio y la reacción se incubó durante 30 min a temperatura ambiente seguido de la medición de FP. Los experimentos se llevaron a cabo por triplicado y se calculó la concentración que dio lugar a una respuesta del 50 % (CI50) en GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, La Jolla, CA) utilizando la función de regresión de respuesta a la dosis sigmoidal.
Ensayo competitivo de polarización de fluorescencia para [A l19F]XYIMSR-04, ¡63/65Cu]XYIMSR-06, y [175Lu]XYIMSR-01. Los experimentos de polarización de fluorescencia (FP) se realizaron en 21 gl del tampón de ensayo (Tris-HCl 12,5 mM, pH 7,5, NaCl 75 mM) en microplacas de fondo plano transparente de 384 pocillos LoBase™ (Greiner Bio-One, Frickenhausen Alemania). La reacción de FP empleó 100 nM de CAIX purificada (R&D Systems, Minneapolis, MN) y ligando marcado con FITC 80 nM en el tampón de ensayo. Los valores de FP se midieron como unidades mP utilizando el lector de placas Safire2™ (Tecan, Morrisville, NC) con excitación a 475 nm y emisión a 532 nm. Se incubó CAIX 100 nM con concentraciones diluidas en serie (de 8 gM a 488,2 fM) de las tres moléculas de direccionamiento, 2 , [Al19F]XYIMSR-04, [63/65Cu]XYIMSR-06 y [175Lu]XYIMSR-01 durante 30 min a temperatura ambiente en placas de 384 pocillos. Se añadió ligando marcado con FITC 80 nM a cada pocillo y la reacción se incubó durante 30 min a temperatura ambiente seguido de mediciones de FP. Los experimentos se llevaron a cabo por triplicado y se calculó la concentración que dio lugar a una respuesta del 50 % (CI50) en GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, La Jolla, CA) utilizando la función de regresión de respuesta a la dosis sigmoidal.
Imagenología SPECT/CT de [111In]XYIMSR-01. Se inyectaron 14,8 MBq (400 gCi) de [111In]XYIMSR-01 en 250 gl de PBS (pH = 7,0) por vía intravenosa (vena de la cola) a ratones que portaban tumores SK-RC-52 subcutáneos en el flanco inferior izquierdo. Luego, se indujo la anestesia con isofluorano al 3 % y se mantuvo con isoflurano al 2 %. La temperatura fisiológica se mantuvo con una fuente de luz externa mientras el ratón estaba en la estructura de soporte. La imagenología empleó un escáner SPECT Gamma Medica-Ideas equipado con CT (Northridge, CA). Los datos de SPECT se adquirieron en 64 proyecciones a 65 s por proyección utilizando colimadores estenopeicos de energía media. Se realizó un escaneo CT en 512 proyecciones al final de cada escaneo SPECT para el coregistro anatómico. Los escaneos CT y SPECT se realizaron a las 1, 4, 8, 24 y 48 h después de la inyección de [111In]XYIMSR-01. Los conjuntos de datos de imagenología se reconstruyeron utilizando el software del fabricante. La visualización de las imágenes utilizó el software Amide (Dice Holdings, Inc. NY).
Imagenología SPECT/CT de [177Lu]XYIMSR-01. Se inyectaron a los ratones 1,7 mCi de [177Lu]XYIMSR-01 en 250 ul de PBS (pH 7,0) por vía intravenosa, se anestesiaron con isofluorano al 3 % antes de colocarlos en la cama del escáner y se mantuvieron calientes con una fuente de luz externa mientras se escaneaban. Los niveles de isofluorano se redujeron al 1 % durante todo el proceso de escaneo para garantizar la supervivencia del ratón. A continuación, se llevó a cabo la imagenología de los ratones utilizando un escáner SPECT Gamma Medica-Ideas equipado con CT (Northridge, CA). Se realizó un escaneo CT al final de cada escaneo SPECT para el coregistro anatómico. Los escaneos CT y SPECT se realizaron a las 1,4, 8, 24 y 48 horas después de la inyección del [177Lu]XYIMSR-01. Los conjuntos de datos obtenidos se reconstruyeron posteriormente utilizando el software Gamma Medica-Ideas proporcionado. La visualización final de datos y la generación de imágenes se lograron utilizando el software Amide (Dice Holdings, Inc. NY).
Imagenología PET/CTde[Al18F]XYIMSR-04. Se inyectaron 7,4 MBq (200 gCi) de [Al18F]XYIMSR-04 en 250 gl de PBS (pH = 7,0) por vía intravenosa (vena de la cola) a ratones que portaban tumores SK-RC-52 subcutáneos en el flanco inferior izquierdo. Luego se indujo la anestesia con isofluorano al 3 % y se mantuvo con isoflurano al 2 %. La temperatura fisiológica se mantuvo con una fuente de luz externa mientras el ratón estaba en la estructura de soporte. La imagenología empleó un escáner SPECT Gamma Medica-Ideas equipado con CT (Northridge, CA). El escaneo PET de 2 lechos de cuerpo entero se realizó utilizando un escáner PET/CT de animales pequeños ARGUS (Sedecal, Madrid, España) en una ventana de energía de 250-700 keV. Los tiempos de adquisición de PET fueron: 5 min/lecho (1 h) después de la inyección de [Al18F]XYIMSR-04. Las imágenes de PET se coregistraron con las correspondientes imágenes de CT de 360 cortes. Los conjuntos de datos de imagenología se reconstruyeron utilizando el algoritmo iterativo 3D-FORE/2D-OSEM con 2 iteraciones y 16 subconjuntos, utilizando el software del fabricante. La visualización de imágenes utilizó el software Amide (Dice Holdings, Inc. NY).
Imagenología PET/CT de [64Cu]XYIMSR-06. Se inyectaron 22,2 MBq (600 gCi) de [64Cu]XYIMSR-06 en 250 gl de PBS (pH = 7,0) por vía intravenosa (vena de la cola) a ratones que portaban tumores SK-RC-52 subcutáneos en el flanco superior derecho. Luego se indujo la anestesia con isoflurano al 3 % y se mantuvo con isoflurano al 2 %. La temperatura fisiológica se mantuvo con una fuente de luz externa mientras el ratón estaba en la estructura de soporte. La imagenología PET/CT de 2 lechos de cuerpo entero se realizó utilizando el escáner PET/CT de animales pequeños SuperArgus (Sedecal, Madrid, España), CT que emplea una ventana de energía de 250-700 keV. Los tiempos de adquisición de PET fueron: 5 min/posición de lecho (1 h después de la inyección de [64Cu]XYIMSR-06); 10 min/posición de lecho (4 y 8 h) y 20 min/posición de lecho (24 h). Las imágenes de PET se coregistraron con las correspondientes imágenes de CT de 360 cortes. Los conjuntos de datos de imagenología se reconstruyeron utilizando el algoritmo iterativo 3D-FORE/2D-OSEM con 2 iteraciones y 16 subconjuntos, utilizando el software del fabricante. Los conjuntos de datos de imagenología se reconstruyeron utilizando el software del fabricante. La visualización de imágenes utilizó el paquete de software PMOD (v3.3, p Mo D Technologies Ltd, Zúrich, Suiza).
Biodistribución de [111In]XYIMSR-01 y [ í77Lu]XYIMSR-01. Se inyectaron 740 kBq (20 pCi) de [111In]XYIMSR-01, o [177Lu]XYIMSR-01 en 200 pl de PBS por vía intravenosa a ratones que portaban xenoinjertos de SK-RC-52 en el flanco inferior izquierdo. Para el bloqueo competitivo, se inyectaron a los mismos ratones portadores de tumores 740 kBq (20 pCi) de [111In]XYIMSR-01 y 200 nmoles de 1 en 200 pl de PBS. A 1 h, 4 h, 8 h, 24 h y 48 h después de la inyección, los ratones fueron sacrificados por dislocación cervical y la sangre fue inmediatamente recogida por punción cardíaca. Se recogieron corazón, pulmones, páncreas, bazo, grasa, cerebro, músculo, intestino delgado, hígado, estómago, riñón, vejiga urinaria y tumor. Se pesó cada órgano y se midió la radiactividad tisular con un contador gamma automatizado (1282 Compugamma CS, Pharmacia/LKBNuclear, Inc., Mt. Waverly, Vic. Australia). El porcentaje de dosis inyectada por gramo de tejido (% ID/g) se calculó por comparación con muestras de una dilución estándar de la dosis inicial. Todas las mediciones fueron corregidas por la desintegración radiactiva.
Los datos se expresaron como media ± desviación estándar (SD). Se usó el software Prism (GraphPAD, San Diego, California) para determinar la significancia estadística. La significancia estadística se calculó usando una prueba t pareada. Los valores P < 0,0001 se consideraron significativos.
Biodistribución de [Al18F]XYIMSR-04. Se inyectaron 740 kBq (20 pCi) de [Al18F]XYIMSR-04 en 200 pl de PBS por vía intravenosa a ratones que portaban xenoinjertos de SK-RC-52 en el flanco inferior izquierdo. En el punto de tiempo específico de 1 hora mencionado en el documento, los ratones (n = 5) se sacrificaron por dislocación cervical y la sangre se recogió inmediatamente por punción cardíaca. Se recogieron corazón, pulmones, páncreas, bazo, grasa, cerebro, músculo, intestino delgado, hígado, hueso, estómago, riñón, vejiga urinaria y tumor. Se pesó cada órgano y se midió la radiactividad tisular con un contador gamma automatizado (1282 Compugamma CS, Pharmacia/ LKBNuclear, Inc., Mt. Waverly, Vic. Australia). El porcentaje de dosis inyectada por gramo de tejido (% ID/g) se calculó por comparación con muestras de una dilución estándar de la dosis inicial. Todas las mediciones fueron corregidas por la desintegración radiactiva. Los datos se expresaron como media ± desviación estándar (SD). Se usó el software Prism (GraphPAD, San Diego, California) para determinar la significancia estadística. La significancia estadística se calculó usando una prueba t pareada. Los valores P < 0,0001 se consideraron significativos.
Biodistribución de [64Cu]XYIMSR-06. Se inyectaron 740 kBq (20 pCi) de [64Cu]XYIMSR-06 en 200 pl de PBS por vía intravenosa a ratones que portaban xenoinjertos de SK-RC-52 en el flanco superior derecho. Para los estudios de competición in vivo (especificidad de unión), se inyectaron a ratones portadores de tumores 740 kBq (20 pCi) de [64Cu]XYIMSR-06 y 200 nmoles de 1 en 200 pl de PBS al mismo tiempo. En tiempos específicos después de la inyección (1 h, 4 h, 8 h y 24 h), los ratones (n = 5) fueron sacrificados por dislocación cervical con la sangre recogida inmediatamente por punción cardíaca. También se recogieron corazón, pulmones, páncreas, bazo, grasa, cerebro, músculo, intestino delgado, hígado, estómago, riñón, vejiga urinaria y tumor. Se pesó cada órgano y se midió la radiactividad tisular con un contador gamma automatizado (1282 Compugamma CS, Pharmacia/LKBNuclear, Inc., Mt. Waverly, Vic. Australia). El porcentaje de dosis inyectada por gramo de tejido (% ID/g) se calculó por comparación con muestras de una dilución estándar de la dosis inicial. Todas las mediciones fueron corregidas por la desintegración radiactiva. Los datos se expresaron como media ± desviación estándar (SD). Se usó el software Prism (GraphPAD, San Diego, California) para determinar la significancia estadística. La significancia estadística se calculó usando una prueba t pareada. Los valores P < 0,0001 se consideraron significativos.
Radioterapia de [177Lu]XYIMSR-01. Aratones que portaban xenoinjertos de SK-RC-52 en el flanco inferior izquierdo se les inyectó por vía intravenosa PBS, 11,1 MBq (300 pCi) y 18,5 MBq (500 pCi) de [177Lu]XYIMSR-01 en 200 pL de PBS (n=4). El tamaño de los tumores se midió dos veces por semana después de la inyección. Se observaron retrasos en el crecimiento tumoral en los ratones a los que se inyectó [177Lu]XYIMSR-01 en comparación con los ratones control no tratados. Los valores P fueron 0,042 y 0,031 para las dosis de 11,1 y 18/5 MBq, respectivamente.
Ejemplo 3
Resultados
La síntesis química de XYIMSR-01, XYIMSR-04, y XYIMSR-06 se logró como en la FIG. 5, FIG. 6, FIG. 12 y FIG. 15 respectivamente. Siguiendo un procedimiento informado, se obtuvo el intermedio clave 3 mediante métodos sintéticos en soporte sólido (Wichert et al., 2015). XYIMSR-01 se ha generado conjugando el éster DOTA-NHS disponible comercialmente con 3 con un rendimiento del 82 %. In(III) se incorporó a DOTA con un rendimiento casi cuantitativo en tampón de NaOAc 0,2 M a 60 °C, proporcionando el estándar no radiomarcado, [113/115In]XYIMSR-01 (FIG. 7). Después de la optimización, la separación de línea base entre XYIMSR-01 y [113/115In]XYIMSR-01 pudo lograrse mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Lu(III) se incorporó a DOTA con excelente rendimiento en tampón de NaOAc 0,2 M a 60 °C, proporcionando el estándar no radiomarcado, [175Lu]XYIMSR-01 (FIG. 9). Después de la optimización, la separación de línea base entre XYIMSR-01 y [175Lu]XYIMSR-01 pudo lograrse mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). XYIMSR-04 se ha generado conjugando el éster NOTA-NHS disponible comercialmente con 3 con un rendimiento del 52 %. Al(III) se incorporó en NOTA con un rendimiento justo en tampón de NaOAc 0,2 M a 60 °C, proporcionando el estándar no radiomarcado, [Al19F]XYIMSR-04 (FIG. 13). Después de la optimización, la separación de línea base entre XYIMSR-04 y [Al19F]XYIMSR-04 pudo lograrse mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). XYIMSR-06 se ha generado conjugando el p-SCN-Bn-NOTA disponible comercialmente con 3 con un rendimiento del 83 %. Cu(II) se incorporó en Bn-NOTA con un rendimiento justo en tampón NaOAc 0,2 M a 60 °C, proporcionando el estándar no radiomarcado, [63/65Cu]XYIMSR-
06 (FIG. 16). Después de la optimización, la separación de línea base entre XYIMSR-06 y [63/65Cu]XYIMSR-06 pudo lograrse mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Se ha sintetizado 8 marcado con isotiocianato de fluoresceína (FITC), como se muestra en la FIG. 2A, como estándar para medir las afinidades de unión a CAIX de los radiotrazadores correspondientes. El compuesto 8 se unió específicamente a células SK-RC-52 que expresaban CAIX, pero no a células BxPC3 negativas para CAIX (FIG. 2B y FiG. 2C) (Rana et al., 2012; Wichert et al., 2015). Para ensayar la unión relativa de XYIMSR-01 y [113/115In]XYIMSR-01 a CAIX se ha modificado un ensayo competitivo de polarización de fluorescencia (alquicer et al., 2012) para su uso con 8. Para el ensayo de unión competitiva, después de la optimización de la fluorescencia de fondo, se eligieron concentraciones de 80 nM y 100 nM para 8 y CAIX, respectivamente. Como control positivo, se ha empleado 3 no fluorescente, que tiene un valor K d reportado de 2,6 nM (Wichert et al., 2015). Se incubaron concentraciones crecientes de 1, XYIMSR-01 y [113/115In]XYIMSR-01 con CAIX durante 30 min a temperatura ambiente. Después de añadir 8 , se registró la señal de polarización de fluorescencia. Los valores de CI50 determinados para 3 , XYIMSR-01 y [113/115In]XYIMSR-01 fueron 75,9, 67,0 y 108,2 nM, respectivamente (FIG. 3A, FIG. 3B y FIG. 3c ). Usando un método similar, el valor de CI50 determinado para 3 , [63/65Cu]XYIMSR-06, [Al19F]XYIMSR-04, y [175Lu]XYIMSR-01 fueron 63,6 ± 2,8, 156,5 ± 4,3 nM, 96,7 ± 3,3 nM y 122,4 ± 3,8 nM (FIG. 4A, FIG. 4B, FIG. 4C y FIG. 3D). Estos hallazgos sugieren que los aductos modificados con DOTa /NOTA fueron capaces de unirse a CAIX con alta afinidad, del orden del control positivo 3.
La capacidad para [111In]XYIMSR-01, [177Lu]XYIMSR-01], [Al18F] XYIMSR-04, y [64Cu]XYIMSR-06, para detectar tumores que expresan CAIX in vivo se investigó más a fondo usando imagenología PET o SPECT. La síntesis y purificación de [111In]XYIMSR-01 se lograron en 1,5 h con un rendimiento del 73,8-75,8 % (n = 3) y con radiactividades específicas de 118,4 - 1.021,2 GBq/pM (3.200 -27.600 Ci/mmol). La síntesis y purificación de [175Lu]XYIMSR-01] se logró en 1,5 h con un rendimiento del 69,0 % con una radiactividad específica de 2.340 Ci/mmol; 73,0 % con una radiactividad específica de 2.239 Ci/mmol, y un rendimiento promedio del 60 % (n=12), con una actividad específica promedio de 1.900 Ci/mmol (rango de 1.200 Ci/mmol a 2.500 Ci/mmol). La síntesis y purificación de [Al18F]XYIMSR-04, se lograron en 1,5 h con un rendimiento del 4,3 % (n = 3) y con una radiactividad específica de 2,1 - 3,4 GBq/pM (57-92 Ci/mmol). La síntesis y purificación de [64Cu]XYIMSR-06, se lograron en 1,5 h con un rendimiento del 51,0 ± 4,5 % (n=5) y con radiactividades específicas de 4,1 - 8,9 GBq/pM (110-240 Ci/mmol).
Imagenología SPECT/CTde[111In]XYIMSR-01. Se administró [111In]XYIMSR-01 por vía intravenosa a dos ratones con tumores de flanco SK-RC-52, seguido de SPECT/CT. Como se muestra en la FIG. 17, se observó captación de radiotrazador dentro de los tumores 1 h después de la inyección. A las 24 h después de la inyección, se había eliminado casi toda la radiactividad en los riñones y otros órganos, y el tumor aún retenía cantidades significativas de radiotrazador. El contraste de la imagen mejoró aún más a las 48 h después de la inyección.
Imagenología SPECT/CT de [177Lu]XYIMSR-01. Se administró [177Lu]XYIMSR-01 por vía intravenosa a ratones con tumores de flanco SK-RC-52, seguido de SPECT/CT. [177Lu]XYiMs R-01 mostró captación específica de CAIX in vitro. Como se muestra en la FIG. 18, la imagenología SPECT/CT demostró la visualización del tumor 1 h después de la inyección y logró un alto contraste de señal a las 24 h.
Imagenología PET/CT de [Al18F]XYIMSR-04. Se administró [Al18F]XYIMSR-04 por vía intravenosa a ratones con tumores de flanco SK-RC-52, seguido de PET/CT. Como se muestra en la FIG. 19, la imagenología PET/CT demostró la visualización del tumor 1 hora después de la inyección.
Imagenología PET/CT de [64Cu]XYIMSR-06. Como se muestra en la FIG. 20, los hallazgos de imagenología coincidieron estrechamente con los resultados del estudio de biodistribución (Tabla 3). A 1 h, el tumor podía observarse claramente con una señal visible adicional en los riñones y la vejiga urinaria. Se pudo lograr una imagenología del tumor relativamente selectiva a las 8 h con una selectividad de diana que continúa mejorando a las 24 h, con los xenoinjertos de tumor SK-RC-52 ccRCC como las únicas estructuras ávidas de radiotrazadores visibles restantes. No hubo señal de fondo significativa de sangre o músculo. El hígado no retuvo radiactividad significativa en ningún momento.
Biodistribución de [111In]XYIMSR-01. La Tabla 2 muestra la biodistribución de [111In]XYIMSR-01 a 1 h, 4 h, 8 h, 24 h y 48 h después de la inyección; los resultados se expresan como el porcentaje de dosis inyectada por gramo (% ID/g) de tejido, n = 5; el bloqueo se hizo mediante la inyección simultánea de 200 nmoles de 1 no marcado con [111In]XYIMSR-01. La biodistribución confirmó la captación selectiva de tumores y la retención de [111In]XYIMSR-01 observada en los estudios de imagenología (Tabla 2). 1 hora después de la inyección, se observó un 26,0 % ID/g de captación de radiotrazador dentro del tumor. Relaciones tumor/sangre y tumor/músculo de 19,7 y 12,7, respectivamente. Se observó una captación importante de órganos no específicos en riñón, pulmón, estómago, intestino delgado e hígado (Tabla 2).
Los estudios de biodistribución realizados en puntos de tiempo posteriores mostraron que el radiotrazador continuó eliminándose de esos órganos mientras se retenía dentro del tumor. A las 24 h después de la inyección, las relaciones tumor/sangre y tumor/músculo alcanzaron 178 y 68, respectivamente. Es importante destacar que la relación tumor/riñón alcanzó 1,7, lo que sugiere que podría ser posible detectar ccRCC local en el riñón a las 24 h. La hidrofilia mejorada de [111In]XYIMSR-01, en relación con el análogo óptico informado (Wichert et al., 2015), puede haber contribuido a la baja captación hepática. La relación tumor/hígado para [111In]XYIMSR-01 y el agente óptico fueron 8,5
y 4,0 a las 24 h, respectivamente (Wichert et al., 2015). Todos los demás órganos mostraron una relación tumor/órgano cercana o superior a 10, lo que indica que se puede esperar un buen contraste de imagen de estos agentes de imagenología. La biodistribución de [111In]XYIMSR-01 inyectado simultáneamente con el competidor 1 no radiactivo a las 24 h y 48 h posteriores a la inyección mostró una inhibición competitiva de la captación en los tumores a un nivel del 1 % (Tabla 2). La eliminación rápida del tejido normal y la retención tumoral de larga duración pueden permitir aplicaciones para la terapia radiofarmacéutica con radiometales terapéuticos seleccionados apropiadamente.
Biodistribución de [177Lu]XYIMSR-01. Los estudios de biodistribución confirmaron los datos de SPECT/CT. Las relaciones de tumor a sangre, músculo y riñón fueron 607,4 ± 200,7, 128,4 ± 25,4 y 4,5 ± 1,4, respectivamente, a las 24 h después de la inyección.
Biodistribución de [Al18F]XYlMSR-04. Los datos de biodistribución a 1 h se muestran en la Tabla 4. La captación del tumor es 14,40 % ID/g, con relación tumor-sangre, músculo y riñón de 22,1,9,74 y 0,28.
Biodistribución de ¡64Cu]XYIMSR-06. La Tabla 5 muestra la captación del radiotrazador en órganos seleccionados. La captación del radiotrazador dentro del tumor fue del 14,5 % ID/g a 1 h con relaciones tumor-sangre y músculo >10. Después de que el radiotrazador alcanzara un máximo de 19,3 % ID/g en el tumor a las 4 h, comenzó a eliminarse lentamente de los tumores. A las 24 h, la radiactividad dentro de los tumores descendió a 6,2 % ID/g. Comparado con [111In]XYIMSR-01 (20,8 %ID/g a las 4 h, 34,0 %ID/g a las 8 h, 25,6 %ID/g a las 24 h y 13,9 %ID/g a las 48 h)33, [64Cu]XYIMSR-06 demostró una eliminación más rápida, probablemente debido a la naturaleza más hidrófila de NOTA-Cu(II), que tiene un carboxilato libre no coordinado adicional que no está presente en DOTA-In(III). A las 8 h después de la inyección, la señal tumoral era predominante, siendo los riñones, los pulmones y el estómago los únicos órganos fácilmente visibles. Las relaciones tumor-sangre, músculo y riñón fueron 129,6 ± 18,8, 84,3 ±21,0 y 2,1 ± 0,26, respectivamente. En principio, esas relaciones permitirían la detección de tumor localizado en riñón. A las 24 h, las relaciones de tumor a riñón y pulmón mejoraron aún más a 7,1 y 4,9, con todas las demás relaciones de tumor a órgano ensayadas > 10,0. La coinyección de 200 nmoles de 1 junto con [64Cu]XYIMSR-06 bloqueó la captación tumoral de este último (Tabla 3), lo que indica la unión específica mediada por CAIX de este radiotrazador. En 24 h, no se observó una captación significativa del radiotrazador en el hígado, lo que indica la estabilidad in vivo de la quelación NOTA-64Cu.
Radioterapia de [177Lu]XYIMSR-01. Se observaron retrasos en el crecimiento tumoral de ratones a los que se inyectó [177Lu]XYIMSR-01 en comparación con los ratones control no tratados. Los valores P fueron 0,042 y 0,031 para las dosis de 11,1 y 18/5 MBq, respectivamente.
Ejemplo 4
Discusión
Recientemente, Wichert y colaboradores (Wichert et al., 2015) identificaron el ácido 4,4-bis(4-hidroxifenil)valérico/acetazolamida como un inhibidor CAIX de esto doble, a partir de una biblioteca química codificada por ADN (Krall et al. , 2013; Franzini et al., 2014; Brenner y Lerner, 1992; Dower et al., 1993). La adición de un segundo resto de unión mejoró significativamente la potencia de los inhibidores de sulfonamida (hasta 40 veces) (Wichert et al., 2015), al tiempo que sugirió una solución al problema de generar un inhibidor de CAIX selectivo de isoforma causado por estructuras conservadas en el sitio activo. Se ha planteado la hipótesis de que el aclaramiento renal lento y la captación hepática elevada del agente óptico informado podrían derivar de la hidrofobicidad de la molécula. Para mejorar la farmacocinética, la parte IRDye®750 de la molécula ha sido reemplazada con ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético (DOTA), una especie más hidrófila que también permite el radiomarcaje conveniente con isótopos metálicos para la tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y terapia radiofarmacéutica (Wadas et al., 2010; Cutler et al., 2013). El indio-111 se eligió como el radionúclido inicial por su vida media relativamente larga (2,8 días) para permitir un control prolongado de la farmacocinética.
A pesar del intenso esfuerzo realizado en el desarrollo de inhibidores de CAIX diseñados para unirse solo al sitio activo, los análogos de imagenología nuclear continuaron demostrando un éxito limitado, mostrando < 2% ID/g dentro del tumor y una alta captación de radiotrazadores en el riñón y el hígado (Pan et al., 2014; Akurathi et al., 2010; Lu et al., 2013; Doss et al., 2014; Peeters et al., 2015). Los péptidos que se unen a la superficie de CAIX pueden proporcionar una solución alternativa al direccionamiento selectivo, pero están limitados por su baja potencia y estabilidad in vivo (Rana et al., 2012). Los ligandos con resto doble que pueden unirse al mismo tiempo al sitio activo de CAIX y la unión a la superficie demostraron una alta potencia y captación tumoral para [111In]XYIMSR-01, [177Lu]XYIMSR-01, [Al18F]XYIMSR-04, y [64Cu]XYIMSR-06, 'iormente (Wichert et al., 2015). La hidrofilia de estos compuestos, con múltiples carboxilatos y heteroátomos, mejoró la eliminación de órganos no diana, incluyendo la del riñón e hígado.
En resumen, se conjugaron ligandos de bajo peso molecular (LMW) altamente potentes y selectivos de la anhidrasa carbónica IX (CAIX) con un resto de direccionamiento doble con quelantes metálicos, complejos metálicos y grupos prostéticos de flúor, lo que permitió el radiomarcaje con una amplia gama de isótopos de PET, SPECT y radioterapéuticos. Como ejemplos, un ligando marcado con 111In ([111In]XYIMSR-01) un ligando marcado con 177Lu
([177Lu]XYIMSR-01), un ligando marcado con 18F ([Al18F]XYIMSR-04), y un ligando marcado con 64Cu ([64Cu]XYIMSR-06), se sintetizaron con éxito con un alto rendimiento y pureza. Luego, estos compuestos se inyectaron en ratones que tenían tumores CA IX+ (SK-RC-52) y permitieron la imagenología exitosa con una captación rápida y una captación mínima de órganos no específicos. Además, [111In]XYIMSR-01 mostró residencia tumoral de larga duración, y también demuestra una farmacocinética mejorada, con eliminación rápida de tejidos no diana, incluido el riñón. Además, los ligandos de imagenología PET, tales como [64Cu]XYIMSR-06 y [Al18F]XYIMSR-04, permitieron detectar tumores que expresan CAIX con mayor sensibilidad y resolución. Además, las modificaciones de estructura en [64Cu]XYIMSR-06 y [177Lu]XYIMSR-01 permitieron una mejora significativa en la farmacocinética in vivo para aplicaciones de imagenología y terapia. Finalmente, [177Lu]XYIMSR-01 mostró un efecto terapéutico significativo en el control del crecimiento tumoral.
Los agentes de direccionamiento de CA IX marcados con radioisótopos permiten una amplia gama de aplicaciones de imagenología y terapéuticas, que incluyen, pero no se limitan a, el carcinoma de células renales (RCC). Con base en la similitud estructural de los ligandos sintetizados, los datos cinéticos de estos ligandos podrían ayudar a predecir las propiedades in vivo de otros ligandos marcados con isótopos de PET/SPECT/radioterapéuticos. Estos análogos de [111In]XYIMSR-01, [177Lu]XYIMSR-01, [Al18F]XYIMSR-04 y [64Cu]XYIMSR-06, con otros radiometales deberían permitir su uso en otras modalidades de imagenología nuclear y terapia radiofarmacéutica dirigida, incluyendo, pero no limitado a, el carcinoma de células renales (RCC).
REFERENCIAS
Todas las publicaciones, solicitudes de patentes, patentes y otras referencias mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de los expertos en la técnica a la que pertenece el contenido presentemente descrito. Se entenderá que, aunque en la presente memoria se hace referencia a una serie de solicitudes de patentes, patentes y otras referencias, dicha referencia no constituye una admisión de que cualquiera de estos documentos forme parte del conocimiento general común en la técnica. En la presente memoria se utilizan los significados estándar de los términos aceptados en la técnica a menos que se indique lo contrario. En la presente memoria se utilizan abreviaturas estándar para varios términos.
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Claims (15)
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es un resto quelante de metal que comprende opcionalmente un metal o un radiometal seleccionado del grupo de:
o en donde B es un grupo prostético halogenado o radiohalogenado seleccionado del grupo que consiste en:
en donde:
X es un halógeno o un radiohalógeno;
n es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4, 5 y 6;
t es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2 y 3;
cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, -CN, -CF3 , amina sustituida o no sustituida, nitro, sulfonilo, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, alquilarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, alquilheteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilarilo sustituido o no sustituido y naftilo sustituido o no sustituido, bifenilo sustituido o no sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el agente quelante de metales comprende un metal seleccionado del grupo que consiste en: Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho y Sc.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el metal es un radiometal y se selecciona del grupo que consiste en: 68Ga, 64Cu, 67Cu, Al-18F, Al-19F, 86Y, 90Y, 89Zr, 111In, 99mTc, 175Lu, 177Lu, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 203Pb, 47Scy 166Ho.
5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el halógeno se selecciona del grupo que consiste en: F, Br, I y At, o en el que el radiohalógeno se selecciona del grupo que consiste en: 18F, 76Br, 77Br, 80mBr, 123I, 125I, 124I, 131I y 211At.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que [Cu] es [64Cu].
9. Un método para la imagenología de uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX, comprendiendo el método poner en contacto el uno o más tumores o células con una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en el que B comprende un radiometal o un grupo prostético radiohalogenado, y hacer una imagen.
10. El método de la reivindicación 9, en el que la imagenología comprende la imagenología de tomografía por emisión de positrones (PET) o la imagenología de tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).
11. El método de la reivindicación 9, en el que el uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX se seleccionan del grupo que consiste en: un carcinoma de células renales, un tumor o célula de próstata, un tumor o célula de próstata con metástasis, un tumor o célula de pulmón, un tumor o una célula renal, un glioblastoma, un tumor o célula pancreática, un tumor o célula de la vejiga, un sarcoma, un melanoma, un tumor o célula de mama, un tumor o célula del colon, una célula germinal, un feocromocitoma, un tumor o célula del esófago, un tumor o célula del estómago, y combinaciones de los mismos.
12. El método de la reivindicación 11, en el que el uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX es un carcinoma de células renales.
13. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que B es un resto quelante de metal que comprende un radiometal o un grupo prostético radiohalogenado, para su uso en el tratamiento de uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX.
14. El compuesto para su uso de la reivindicación 13, en el que el uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX se seleccionan del grupo que consiste en: un carcinoma de células renales, un tumor o célula de próstata, un tumor o célula de próstata con metástasis, un tumor o célula de pulmón, un tumor o célula renal, un glioblastoma, un tumor o célula pancreática, un tumor o célula de vejiga, un sarcoma, un melanoma, un tumor o célula de mama, un tumor o célula del colon, una célula germinal, un feocromocitoma, un tumor o célula del esófago, un tumor o célula del estómago, y combinaciones de los mismos.
15. El compuesto para su uso de la reivindicación 14, en el que el uno o más tumores o células que expresan anhidrasa carbónica IX es un carcinoma de células renales.
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