BR112020016040A2 - Ureia-poliaminocarboxilatos radiohalogenados que utilizam psma como alvo para radioterapia contra câncer - Google Patents

Abstract

inibidores de psma radiohalogenados de moléculas pequenas e complexos metálicos dos mesmos e seu uso em radioimageamento e radioterapia para tratar doenças relacionadas a psma, incluindo câncer de próstata, são divulgados. a combinação de inibidores de psma radiohalogenados de moléculas pequenas com um ligante de psma competitivo para reduzir o acúmulo fora do alvo do inibidor de psma radiohalogenado também é divulgada.

Description

“UREIA-POLIAMINOCARBOXILATOS RADIOHALOGENADOS QUE UTILIZAM PSMA COMO ALVO PARA RADIOTERAPIA CONTRA CÂNCER” FUNDAMENTOS

[001]O câncer de próstata é o principal câncer na população dos EUA e a segunda principal causa de morte por câncer em homens. A terapia para a doença localmente avançada permanece controversa e um número crescente de opções díspares está disponível. Agentes de imageamento de alta sensibilidade e de baixo peso molecular para câncer de próstata que utilizam o antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) como um alvo estão atualmente em desenvolvimento. PSMA é um marcador para doença independente de andrógeno que também é expressado na neovasculatura de tumor sólido (não prostático). Agentes de imageamento com base em PSMA são conhecidos na técnica, entretanto, agentes de radioterapia com base em PSMA podem exibir efeitos fora do alvo indesejáveis, tais como toxicidade renal e boca seca.

SUMÁRIO

[002]Em alguns aspectos, a matéria objeto presentemente divulgada fornece um composto da fórmula (I): (I); em que: Z é tetrazol ou CO2Q; Q é H ou um grupo de proteção; m é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2, 3, 4 e 5; R é, independentemente, H ou -CH2-R1; em que R1 é: ; em que X1 é -CR3, -C-X, ou N, em que R3 é H ou alquila C1-C4; em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo de iodo, um radioisótopo de bromo e um radioisótopo de astatino; ou X é halogênio quando pelo menos um L é um arileno substituído; L é um ligante selecionado a partir do grupo que consiste de alquileno C1, C2, C3, C4, C5 e C6, C3, C4, cicloalquileno C5 e C6 e arileno, cada um dos quais pode ser substituído a não substituído; W é selecionado a partir do grupo que consiste de -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)-, -(C=O)-NR2- e -(C=S)- NR2-; em que cada ocorrência de L e W pode ser a mesma ou diferente; R2 é H ou alquila C1-C4; n é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2 e 3; Ch é um agente quelante que pode compreender um metal; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[003]Em aspectos particulares, X é selecionado a partir do grupo que consiste de 125I, 123I, 131I, 124I, 211At, 77Br e 80mBr. Ainda em aspectos mais particulares, X é 125I ou 211At. Em certos aspectos, quando pelo menos um L é arileno substituído, X é halogênio.

[004]Ainda em aspectos mais particulares, o agente quelante é selecionado a partir do grupo que consiste de: ; ; ; ; ;e .

[005]Em certos aspectos, o agente quelante metálico compreende um metal selecionado a partir do grupo que consiste de: Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho e Sc. Em certos outros aspectos, o metal é 175Lu.

[006]Em aspectos particulares, o composto da fórmula (I) apresenta a seguinte fórmula: ; em que L é selecionado a partir de alquileno C1, C2, C3, C4, C5 e C6; em que X1 é -CR3, -C-X, ou N, em que R3 é H ou alquila C1-C4; e em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo de iodo, um radioisótopo de bromo e um radioisótopo de astatino.

[007]Em aspectos mais particulares, o composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto da fórmula (I) apresenta a seguinte fórmula: ; em que: p é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2, 3, 4, 5 e 6; e X é halogênio; X1 é -CR3, -C-X, ou N, em que R3 é H ou alquila C1- C4; e X2 é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo de iodo, um radioisótopo de bromo e um radioisótopo de astatino; e em que M+ é um metal, que pode estar presente ou ausente. Em certos aspectos, M+ é um metal selecionado a partir do grupo que consiste de: Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho e Sc e radioisótopos dos mesmos.

[008]Ainda em aspectos mais particulares, o composto da fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste de: ; e ; em que X é 125I ou 211At.

[009]Em outros aspectos, a matéria objeto presentemente divulgada fornece um método para tratar um ou mais tumores ou células que expressam PSMA, o método compreende contatar um ou mais tumores ou células que expressam PSMA com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I).

[010]Em certos aspectos, um ou mais tumores ou células que expressam PSMA são selecionados a partir do grupo que consiste de: um tumor ou célula da próstata, um tumor ou célula da próstata metastizado, um tumor ou célula do pulmão, um tumor ou célula renal, um glioblastoma, um tumor ou célula pancreático, um tumor ou célula da bexiga, um sarcoma, um melanoma, um tumor ou célula da mama, um tumor ou célula do cólon, uma célula germinativa, um feocromocitoma, um tumor ou célula esofágico, um tumor ou célula do estômago e combinações dos mesmos.

[011]Em aspectos particulares, o método compreende ainda administrar um agente de bloqueio em combinação com o composto da fórmula (I), em que o agente de bloqueio reduz o acúmulo do composto da fórmula (I) em uma ou mais células que expressam PSMA em um órgão fora do alvo. Ainda em aspectos mais particulares, o órgão fora do alvo é selecionado a partir do grupo que consiste de sangue, estômago, baço, glândula tireoide, glândula salivar, glândula lacrimal e rim.

[012]Em certos aspectos, o agente de bloqueio compreende um agente de bloqueio com base em PSMA. Em certos outros aspectos, o agente de bloqueio com base em PSMA é um composto da fórmula (I) em que o composto não é radiohalogenado, em que o composto da fórmula (I) usado como um agente de bloqueio e o composto da fórmula (I) usado como um agente terapêutico podem ser os mesmos ou diferentes.

[013]Em alguns aspectos, a matéria objeto presentemente divulgada fornece um método para a geração de imagens de um ou mais tumores ou células de antígeno de membrana específico da próstata (PSMA), o método compreende contatar um ou mais tumores ou células com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e preparar uma imagem, em que X do composto da fórmula (I) é 124I e o imageamento compreende tomografia por emissão de pósitrons (PET).

[014]Ainda em outros aspectos, a matéria objeto presentemente divulgada fornece um método de síntese em pote único de múltiplas etapas para preparar um composto radioterápico da fórmula (Ia): (Ia) em que X é um radiohaleto, o método compreendendo: (a) fornecer um composto precursor da fórmula (Ia’): (Ia’);

(b) contatar o composto precursor da fórmula (Ia’) com solução compreendendo um radiohaleto e N-clorossuccinimida, seguido pela adição de ácido acético glacial para formar um composto precursor radiohalogenado da fórmula (Ia”): (Ia”); (c) contatar o composto precursor radiohalogenado da fórmula (Ia”) com ácido trifluoroacético para formar um composto radiohalogenado da fórmula (Ia’’’): (Ia’’’); (d) contatar o composto radiohalogenado da fórmula (Ia’’’) com NaOAc e Lu(NO3)3 para formar um composto radioterápico da fórmula (Ia).

[015]Ainda em outros aspectos, a matéria objeto presentemente divulgada fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) e um portador farmaceuticamente aceitável.

[016]Ainda em outros aspectos, a matéria objeto presentemente divulgada fornece um kit para tratar um ou mais tumores ou células que expressam PSMA, o kit compreendendo um composto da fórmula (I). Em aspectos particulares, o kit compreende ainda um agente de bloqueio.

[017]Certos aspectos da matéria objeto presentemente divulgada estabelecidos neste relatório acima, que são dirigidos no todo ou em parte pela matéria objeto presentemente divulgada, outros aspectos tornar-se-ão evidentes à medida que a descrição prossegue quando considerada em relação aos Exemplos e Figuras anexos, conforme melhor descrito neste relatório abaixo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[018]O arquivo de patente ou pedido contém pelo menos um desenho executado em cores. As cópias desta publicação de patente ou pedido de patente com desenhos coloridos serão fornecidas pelo Escritório mediante solicitação e pagamento da taxa necessária.

[019]Tendo assim descrito a matéria objeto presentemente divulgada em termos gerais, referência agora será feita às Figuras anexas, que não são necessariamente desenhadas em escala e em que:

[020]FIG. 1A, FIG. 1B, FIG. 1C, FIG. 1D, FIG. 1E e FIG. 1F mostram a biodistribuição (% de ID/g) de [125I]2 e [125I/211At]3 com e sem bloqueador (DClBzL(YC-1 - 27));

[021]A FIG. 1G é uma estrutura química de [125I]2;

[022]A FIG. 1H é uma estrutura química de [125I/211At]3;

[023]A FIG. 2 mostra o Tratamento com [211At]VK0290-Lu (3,7MBq, 100uCi) em camundongos atímicos portadores de xenoenxertos de tumor PSMA+ (PiP) e PSMA-(flu). Cinco camundongos foram tratados; e

[024]A FIG. 3A e a FIG. 3B demonstram que [211At]VK-02-90-Lu exibiu eficácia dependente da dose. A FIG. 3A é um modelo SC do modelo PSMA+ PC3- PIP e PSMA- PC3-flu. O aumento do volume do tumor em mais do que 4 vezes foi classificado como morte de animais. A FIG. 3B é um modelo metastático de PSMA+ PC3ML/PSMA/fLuc.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[025]A matéria objeto presentemente divulgada agora será descrita mais completamente a seguir com referência às Figuras anexas, nas quais, algumas, mas não todas as formas de realização da matéria objeto presentemente divulgada são mostradas. Números semelhantes referem-se a elementos semelhantes. A matéria objeto presentemente divulgada pode ser realizada em muitas formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às formas de realização apresentadas neste relatório; em vez disso, estas formas de realização são fornecidas, de modo que esta divulgação satisfaça os requisitos legais aplicáveis. De fato, muitas modificações e outras formas de realização da matéria objeto presentemente divulgada apresentadas neste relatório virão à mente de um técnico no assunto ao qual a matéria objeto presentemente divulgada pertence, tendo o benefício dos ensinamentos apresentados nas descrições anteriores. Portanto, deve ser entendido que a matéria objeto presentemente divulgada não deve ser limitada às formas de realização específicas divulgadas e que modificações e outras formas de realização se destinam a ser incluídas no das reivindicações anexas. I. UREIA-POLIAMINOCARBOXILATOS RADIOHALOGENADOS QUE

UTILIZAM PSMA COMO ALVO PARA RADIOTERAPIA CONTRA CÂNCER

[026]Uma variedade de inibidores de PSMA com base em ureia radiohalogenados de alta afinidade que seletivamente reproduzem imagens de tumores de próstata em modelos experimentais foi desenvolvida. Devido ao perfil farmacocinético favorável desta classe de compostos, isto é, baixa ligação não específica, falta de metabolismo in vivo e tempos de permanência tumorais razoáveis, pensou-se que a estratégia adotada para o imageamento molecular poderia ser estendida para radioterapia molecular. Este método é análogo àquele de radioimunoterapia (RIT), que se mostrou consideravelmente bem-sucedida no tratamento de linfoma com dois produtos comerciais rotineiramente integrados na prática clínica. RIT, entretanto, está repleta de dificuldades similares ao uso de anticorpos radiomarcados para a geração de imagens, incluindo tempos de circulação prolongados, efeitos biológicos imprevisíveis e a necessidade ocasional para estratégias de pré-alvejamento. Além disso, os anticorpos podem apresentar menos acesso aos tumores do que agentes de baixo peso molecular, que podem ser farmacologicamente manipulados.

[027]O desenvolvimento de agentes radioterápicos de baixo peso molecular, entretanto, é muito diferente do desenvolvimento de radiofármacos para a geração de imagens em que tempos de permanência tumorais mais longos, assim como tempos de permanência no órgão não-alvo mais curtos, são desejados para os agentes radioterápicos. Halógenos radioterápicos incluem radionuclídeos emissores de elétrons Auger 125I, 123I e 80mBr, emissores de partículas beta 131I e 77Br e emissor de partícula alfa 211At. I-124 é um emissor de pósitrons e agentes marcados com I- 124 permitiriam o imageamento PET e dosimetria individual em pacientes antes da radioterapia com o agente correspondente marcado com o nuclídeo radioterápico. Astatino-211 tem propriedades atraentes para a terapia radiofarmacêutica, incluindo uma meia-vida de 7,2 h e 100 % de emissão de partículas α per decaimento. Astatino-211 também é desprovido de filhas emissoras de partículas α que podem escapar da molécula de alvejamento, o que pode levar a uma dose de radiação excessiva aos órgãos normais. Experimentos iniciais em camundongos usando ureias marcadas com I-125/I-131/e At-211 demonstraram alta absorção tumoral específica de PSMA positivo, mas sofreram de depuração renal lenta, o que pode levar à toxicidade renal. Publicação de Pedido de Patente PCT Internacional No WO 2017070482 A2, concedida a Pomper et al., publicada em 27 de Abril de 2017, a qual é integralmente incorporada neste relatório à título de referência. Além disso, ureias marcadas com At-211 apresentaram acúmulo significante no estômago, que é sintomático de At-211 livre.

[028]Os conjugados de DOTA-ureia complexados com radiometal também demonstram alta absorção tumoral específica de PSMA positivo, mas exibem excreção renal rápida. Veja a Publicação de Pedido de Patente PCT Internacional No WO 2017165473 A1, concedida a Pomper et al., publicada em 28 de Setembro de 2017, a qual é integralmente incorporada neste relatório à título de referência. A matéria objeto presentemente divulgada fornece a preparação e biodistribuição em camundongos de conjugados de DOTA-ureia radioiodados e radioastatinados com e sem íon metálico não radioativo complexado.

[029]Consequentemente, em algumas formas de realização, a matéria objeto presentemente divulgada fornece a radiomarcação de um DOTA-ureia com radioiodo e/ou At-211 usando um novo precursor de tributilestanho, seguido por complexação de lutécio não radioativo. A radioquímica foi reduzida a uma síntese em pote único de múltiplas etapas com apenas uma purificação por HPLC única do produto final. O processo total é simples o suficiente para automação para produção de rotina. A reatividade química de At-211 diminui com o tempo, provavelmente, devido a uma alteração no estado químico a partir da radiólise. A radiomarcação com At-211, que foi deixado em repouso durante 18 horas para estimular o transporte de radionuclídeo a partir do sítio de produção até o sítio de síntese do radiotraçador, também foi bem-sucedida, tal que a química presentemente divulgada é viável usando At-211 produzido em um sítio remoto. A. Compostos da Fórmula (I)

[030]Em algumas formas de realização, a matéria objeto presentemente divulgada fornece um composto da fórmula (I): (I); em que: Z é tetrazol ou CO2Q; Q é H ou um grupo de proteção; m é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2, 3, 4 e 5; R é, independentemente, H ou -CH2-R1; em que R1 é: ; em que X1 é -CR3, -C-X, ou N, em que R3 é H ou alquila C1-C4; em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo de iodo, um radioisótopo de bromo e um radioisótopo de astatino; ou X é halogênio quando pelo menos um L é um arileno substituído; L é um ligante selecionado a partir do grupo que consiste de alquileno C1, C2, C3, C4, C5 e C6, C3, cicloalquileno C4, C5 e C6 e arileno, cada um dos quais pode ser substituído a não substituído; W é selecionado a partir do grupo que consiste de -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)-, -(C=O)-NR2- e -(C=S)- NR2-; em que cada ocorrência de L e W pode ser a mesma ou diferente; R2 é H ou alquila C1-C4; n é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2 e 3; Ch é um agente quelante que pode compreender um metal; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[031]Em formas de realização particulares, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de: e .

[032]Em formas de realização ainda mais particulares, X é selecionado a partir do grupo que consiste de 125I, 124I, 123I, 131I, 211At, 77Br e 80mBr. Em certas formas de realização, pelo menos um L é arileno substituído e X é halogênio.

[033]Em formas de realização ainda mais particulares, o agente quelante é selecionado a partir do grupo que consiste de:

; ; ; ; ;e .

[034]Em certas formas de realização, o agente quelante metálico compreende um metal selecionado a partir do grupo que consiste de: Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho e Sc e radioisótopos dos mesmos. Em outras certas formas de realização, o metal é 175Lu.

[035]Em formas de realização particulares, o composto da fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste de: ; ; ; ; ; ;

; ;

; ;

; ;

; ;

; ;

; ;; ; ; ; ; ; ;;

X O

O O NH2 NH2 O N

S O OH N N NH N H

O H 2N HO OH

N N N N H H

O O O H 2N O ; ;; ;e .

[036]Em formas de realização mais particulares, X é 125I ou 211At.

[037]Em algumas formas de realização, o composto da fórmula (I) apresenta a seguinte fórmula:

R

W L N Ch n (CH2)m

O O Z QO2C N N CO2Q H H ; em que: Z é tetrazol ou CO2Q; Q é H ou um grupo de proteção; m é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2, 3, 4 e 5; R é, independentemente, H ou -CH2-R1; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de:

e ; em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo de iodo, um radioisótopo de bromo e um radioisótopo de astatino; L é um ligante selecionado a partir do grupo que consiste de alquileno C1-C6, incluindo alquileno C1, C2, C3, C4, C5 e C6, cicloalquileno C3-C6, incluindo cicloalquileno C3, C4, C5 e C6 e arileno; W é selecionado a partir do grupo que consiste de -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)- , -(C=O)-NR2- e -(C=S)-NR2-; em que cada ocorrência de L e W pode ser a mesma ou diferente; R2 é H ou um alquila C1-C4, incluindo alquila C1, C2, C3 e C4; n é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2 e 3; Ch é um agente quelante que pode compreender um metal; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[038]Em formas de realização particulares, o composto da fórmula (I) apresenta a seguinte fórmula: ; em que L é selecionado a partir de alquileno C1, C2, C3, C4, C5 e C6; em que X1 é -CR3, -C-X, ou N, em que R3 é H ou alquila C1-C4; e em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo de iodo, um radioisótopo de bromo e um radioisótopo de astatino.

[039]Em formas de realização mais particulares, o composto da fórmula (I) é: ;

em que X é 125I ou 211At.

[040]Em outras formas de realização, o composto da fórmula (I) apresenta a seguinte fórmula: ; em que: p é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2, 3, 4, 5 e 6; e X é halogênio; X1 é -CR3, -C-X, ou N, em que R3 é H ou alquila C1-C4; e X2 é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo de iodo, um radioisótopo de bromo e um radioisótopo de astatino; e em que M+ é um metal, que pode estar presente ou ausente. Em formas de realização particulares, M+ é um metal selecionado a partir do grupo que consiste de: Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho e Sc e radioisótopos dos mesmos.

[041]Em certas formas de realização, o composto da fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste de: e . B. Métodos para Tratar Tumores ou Células que expressam PSMA

[042]Em algumas formas de realização, a matéria objeto presentemente divulgada fornece um método para tratar um ou mais tumores ou células que expressam PSMA, o método compreende contatar um ou mais tumores ou células que expressam PSMA com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), o composto da fórmula (I) compreendendo:

(I); em que: Z é tetrazol ou CO2Q; Q é H ou um grupo de proteção; m é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2, 3, 4 e 5; R é, independentemente, H ou -CH2-R1; em que R1 é:

X X1 ; em que X1 é -CR3, -C-X, ou N, em que R3 é H ou alquila C1-C4; em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo de iodo, um radioisótopo de bromo e um radioisótopo de astatino; ou X é halogênio quando pelo menos um L é um arileno substituído; L é um ligante selecionado a partir do grupo que consiste de alquileno C1, C2, C3, C4, C5 e C6, cicloalquileno C3, C4, C5 e C6 e arileno, cada um dos quais pode ser substituído a não substituído; W é selecionado a partir do grupo que consiste de -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)-, -(C=O)-NR2- e -(C=S)- NR2-; em que cada ocorrência de L e W pode ser a mesma ou diferente; R2 é H ou alquila C1-C4; n é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2 e 3; Ch é um agente quelante que pode compreender um metal; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[043]Em formas de realização particulares, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de: e .

[044]Em formas de realização ainda mais particulares, X é selecionado a partir do grupo que consiste de 125I, 124I, 123I, 131I, 211At, 77Br e 80mBr. Em certas formas de realização, pelo menos um L é arileno substituído e X é halogênio.

[045]Em formas de realização ainda mais particulares, o agente quelante é selecionado a partir do grupo que consiste de: ; ; ; ; ;e .

[046]Em certas formas de realização, o agente quelante metálico compreende um metal selecionado a partir do grupo que consiste de: Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho e Sc e radioisótopos dos mesmos. Em outras certas formas de realização, o metal é 175Lu.

[047]Em formas de realização particulares, o composto da fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste de: ; ; ; ;

; ;

; ;

; ;

; ;

; ; ; ; ; ;; ; ; ; ; ; ;;

X O

O O NH2 NH2 O N

S O OH N N N NH H

O H 2N HO OH

N N N N H H

O O O H 2N O ; ;; ;e .

[048]Em formas de realização mais particulares, X é 125I ou 211At.

[049]Em algumas formas de realização, o composto da fórmula (I) apresenta a seguinte fórmula: ; em que: Z é tetrazol ou CO2Q; Q é H ou um grupo de proteção; m é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2, 3, 4 e 5; R é, independentemente, H ou -CH2-R1; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de: fexa e ; em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo de iodo, um radioisótopo de bromo e um radioisótopo de astatino; L é um ligante selecionado a partir do grupo que consiste de alquileno C1-C6, incluindo alquileno C1, C2, C3, C4, C5 e C6, cicloalquileno C3-C6, incluindo cicloalquileno C3, C4, C5 e C6 e arileno; W é selecionado a partir do grupo que consiste de -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)- , -(C=O)-NR2- e -(C=S)-NR2-; em que cada ocorrência de L e W pode ser a mesma ou diferente; R2 é H ou um alquila C1-C4, incluindo alquila C1, C2, C3 e C4; n é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2 e 3; Ch é um agente quelante que pode compreender um metal; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[050]Em formas de realização particulares, o composto da fórmula (I) apresenta a seguinte fórmula: ;

em que L é selecionado a partir de alquileno C1, C2, C3, C4, C5 e C6; em que X1 é -CR3, -C-X ou N, em que R3 é H ou alquila C1-C4; e em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo de iodo, um radioisótopo de bromo e um radioisótopo de astatino.

[051]Em formas de realização mais particulares, o composto da fórmula (I) é: ; em que X é 125I ou 211At.

[052]Em outras formas de realização, o composto da fórmula (I) apresenta a seguinte fórmula: ; em que: p é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2, 3, 4, 5 e 6; e X é halogênio; X1 é -CR3, -C-X, ou N, em que R3 é H ou alquila C1-C4; e X2 é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo de iodo, um radioisótopo de bromo e um radioisótopo de astatino; e em que M+ é um metal, que pode estar presente ou ausente. Em formas de realização particulares, M+ é um metal selecionado a partir do grupo que consiste de: Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho e Sc e radioisótopos dos mesmos.

[053]Em certas formas de realização, o composto da fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste de:

e .

[054]Em algumas formas de realização, um ou mais tumores ou células que expressam PSMA são selecionados a partir do grupo que consiste de: um tumor ou célula da próstata, um tumor ou célula da próstata metastizado, um tumor ou célula do pulmão, um tumor ou célula renal, um glioblastoma, um tumor ou célula pancreático, um tumor ou célula da bexiga, um sarcoma, um melanoma, um tumor ou célula da mama, um tumor ou célula do cólon, uma célula germinativa, um feocromocitoma, um tumor ou célula esofágico, um tumor ou célula do estômago e combinações dos mesmos.

[055]Em certas formas de realização, um ou mais tumores ou células que expressam PSMA são um tumor ou célula da próstata. Em algumas formas de realização, um ou mais tumores ou células que expressam PSMA estão in vitro, in vivo ou ex vivo. Em formas de realização particulares, um ou mais tumores ou células que expressam PSMA estão presentes em um indivíduo. Em formas de realização ainda mais particulares, o indivíduo é um ser humano.

[056]Em algumas formas de realização, o método de tratamento resulta em inibição de crescimento do tumor.

[057]Em certas formas de realização, o método compreende ainda administrar um agente de bloqueio em combinação com o composto da fórmula (I), em que o agente de bloqueio é um ligante de PSMA competitivo que reduz o acúmulo do composto da fórmula (I) em uma ou mais células que expressam PSMA em um órgão fora do alvo. Em formas de realização particulares, o órgão fora do alvo é selecionado a partir do grupo que consiste de sangue, estômago, baço, glândula tireoide, glândula salivar, glândula lacrimal e rim. Em formas de realização ainda mais particulares, o órgão fora do alvo é o rim ou a glândula salivar.

[058]Em certas formas de realização, o agente de bloqueio compreende um agente de bloqueio com base em PSMA, por exemplo, um ligante de PSMA competitivo. Em outras certas formas de realização, o agente de bloqueio com base em PSMA é um composto da fórmula (I) que não é radiohalogenado, em que o composto da fórmula (I) usado como um agente de bloqueio e o composto da fórmula (I) usado como um agente terapêutico podem ser a mesmos ou diferentes.

[059]Em formas de realização particulares, o agente de bloqueio com base em PSMA é: ; e compostos relacionados divulgados na Publicação de Pedido de Patente PCT Internacional No WO/2017/070482, concedida a Pomper et al., publicada em 27 de Abril de 2017, a qual é integralmente incorporada neste relatório à título de referência, em que X é um halogênio, incluindo iodo.

[060]O termo “combinação” é usado em seu sentido mais amplo e significa que um indivíduo é administrado com pelo menos dois agentes, mais particularmente, um composto da fórmula (I) e, opcionalmente, um ou mais outros agentes, por exemplo, um agente de bloqueio. Mais particularmente, o termo “em combinação” refere-se à administração concomitante de dois (ou mais) agentes para o tratamento de, por exemplo, um estado de doença único. Conforme usado neste relatório, os agentes podem ser combinados e administrados em uma forma de dosagem única, podem ser administrados como formas de dosagem separadas ao mesmo tempo ou podem ser administrados como formas de dosagem separadas que são sequencialmente administradas. Em tais formas de realização, o agente de bloqueio pode ser administrado ao mesmo tempo como o composto radioterápico da fórmula (I) ou antes da administração do composto radioterápico da fórmula (I).

Consequentemente, em algumas formas de realização, o agente de bloqueio é administrado simultaneamente com o composto radioterápico da fórmula (I), em algumas formas de realização, 30 minutos antes da administração do composto da fórmula (I) e, em algumas formas de realização, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, ou 1 minuto antes da administração do composto da fórmula (I).

[061]Conforme usado neste relatório, os termos “tratar”, tratando”, “tratamento” e semelhantes destinam-se a diminuir, suprimir, atenuar, reduzir, parar a causa subjacente de uma doença, transtorno ou condição, ou a estabilizar o desenvolvimento ou progressão de uma doença, transtorno, condição e/ou sintomas associados às mesmas. Os termos “tratar”, “tratando”, “tratamento” e semelhantes, conforme usado neste relatório, podem se referir à terapia curativa, terapia profilática e terapia preventiva. O tratamento, administração ou terapia pode ser consecutivo ou intermitente. Tratamento, administração ou terapia consecutivo refere-se ao tratamento pelo menos diariamente, sem interrupção do tratamento durante um ou mais dias. Tratamento ou administração intermitente, ou tratamento ou administração em uma forma intermitente, refere-se ao tratamento que não é consecutivo, mas de natureza cíclica. O tratamento, de acordo com os métodos presentemente divulgados, pode resultar em alívio completo ou cura de uma doença, transtorno ou condição, ou melhora parcial de um ou mais sintomas da doença, ou condição, e pode ser temporário ou permanente. O termo “tratamento” também se destina a abranger profilaxia, terapia e cura.

[062]“Contato” significa qualquer ação que resulta em pelo menos um composto compreendendo o agente de tratamento da matéria objeto presentemente divulgada contatando fisicamente pelo menos um ou mais tumores ou células que expressam PSMA. O contato pode incluir expor os tumores ou células que expressam PSMA ao composto em uma quantidade suficiente para resultar no contato de pelo menos um composto com pelo menos um tumor ou célula que expressa PSMA.

[063]“Agente” significa um composto da fórmula (I) ou outro agente, por exemplo, um peptídeo, molécula de ácido nucleico ou outro composto de molécula pequena administrado em combinação com um composto da fórmula (I).

[064]Mais particularmente, o termo “agente terapêutico” significa uma substância que apresenta o potencial de afetar a função de um organismo. Tal agente pode ser, por exemplo, um agente de ocorrência natural, semissintético ou sintético. Por exemplo, o agente terapêutico pode ser um fármaco que alveja uma função específica de um organismo. Um agente terapêutico também pode ser um antibiótico ou um nutriente. Um agente terapêutico pode diminuir, suprimir, atenuar, reduzir, interromper ou estabilizar o desenvolvimento ou progressão da doença, transtorno, ou condição em um organismo hospedeiro.

[065]Em geral, a “quantidade eficaz” de um agente ativo refere-se à quantidade necessária para induzir a resposta biológica desejada. Conforme será avaliado pelos técnicos no assunto, a quantidade eficaz de um agente ou dispositivo podem variar, dependendo de tais fatores, como o parâmetro biológico desejado, o agente a ser liberado, a constituição da composição farmacêutica, o tecido alvo e semelhantes.

[066]Em outras formas de realização, um ou mais tumores ou células que expressam PSMA são selecionados a partir do grupo que consiste de: um tumor ou célula da próstata, um tumor ou célula da próstata metastizado, um tumor ou célula do pulmão, um tumor ou célula renal, um glioblastoma, um tumor ou célula pancreático, um tumor ou célula da bexiga, um sarcoma, um melanoma, um tumor ou célula da mama, um tumor ou célula do cólon, uma célula germinativa, um feocromocitoma, um tumor ou célula esofágico, um tumor ou célula do estômago e combinações dos mesmos. Em formas de realização mais específicas, um ou mais tumores ou células que expressam PSMA são um tumor ou célula da próstata. Em algumas formas de realização, um ou mais tumores ou células que expressam PSMA estão in vitro, in vivo ou ex vivo. Em formas de realização particulares, um ou mais tumores ou células que expressam PSMA estão presentes em um indivíduo.

[067]O “indivíduo” tratado pelos métodos presentemente divulgados em suas muitas formas de realização é desejavelmente um ser humano, embora deva ser entendido que os métodos descritos neste relatório são eficazes com respeito a todas as espécies de vertebrado, que se destinam a ser incluídos no termo “indivíduo”. Consequentemente, um “indivíduo” pode incluir um ser humano para propósitos médicos, tais como para o tratamento de uma condição ou doença existente ou tratamento profilático para prevenir o início de uma condição ou doença, ou um animal para propósitos médicos, veterinários ou de desenvolvimento. Animais adequados incluem mamíferos incluindo, mas não limitados a primatas, por exemplo, seres humanos, macacos, símios e semelhantes; bovinos, por exemplo, gado, bois e semelhantes; ovinos, por exemplo, ovelha e semelhantes; caprinos, por exemplo, cabras e semelhantes; suínos, por exemplo, porcos e semelhantes; equinos, por exemplo, cavalos, burros, zebras e semelhantes; felinos, incluindo gatos selvagens e domésticos; caninos, incluindo cachorros; lagomorfos, incluindo coelhos, lebres e semelhantes; e roedores, incluindo camundongos, ratos e semelhantes. Um animal pode ser um animal transgênico. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um ser humano incluindo, mas não limitado a indivíduos fetais, neonatais, infantis, juvenis e adultos. Além disso, um “indivíduo” pode incluir um paciente afetado com ou suspeito de estar sofrendo de uma condição ou doença. Assim, os termos “indivíduo” e “paciente” são permutavelmente usados neste relatório. O termo “indivíduo” também refere-se a um organismo, tecido, célula ou coleta de células a partir de um indivíduo.

[068]Em algumas formas de realização, o composto da fórmula (I) é depurado dos rins do indivíduo em cerca de 24 horas.

[069]Em algumas formas de realização, os métodos presentemente divulgados utilizam compostos que são estáveis in vivo, tal que substancialmente todos, por exemplo, mais do que cerca de 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, ou, mais preferivelmente, 90 % do composto injetado não é metabolizado pelo corpo antes da excreção. Em outras formas de realização, o composto compreendendo o agente de imageamento é estável in vivo.

[070]Em formas de realização específicas, o método resulta na inibição do crescimento do tumor. Conforme usado neste relatório, o termo “inibição” ou “redução” e suas derivações gramaticais referem-se à capacidade de um agente bloquear, bloquear parcialmente, interferir, diminuir, reduzir ou desativar uma molécula biológica, via ou mecanismo de ação. Assim, um técnico no assunto avaliaria que o termo “inibir” abrange uma perda completa e/ou parcial de atividade, por exemplo, uma perda de atividade de pelo menos 10 %, em algumas formas de realização, uma perda de atividade de pelo menos 20 %, 30 %, 50 %, 75 %, 95 %, 98 % e até e incluindo 100 %.

[071]Em outras formas de realização específicas, o composto da fórmula (I) ocupa completamente a cavidade de ligação dos tumores ou células que expressam PSMA. C. Métodos para Imageamento de Tumores ou Células que Expressam

PSMA

[072]Em alguns aspectos, a matéria objeto presentemente divulgada fornece um método para a geração de imagens de um ou mais tumores ou células de antígeno de membrana específico da próstata (PSMA), o método compreende contatar um ou mais tumores ou células com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e preparar uma imagem, em que X do composto da fórmula (I) é 124I e o imageamento compreende tomografia por emissão de pósitrons (PET). D. Método de Síntese em Pote Único de Múltiplas Etapas

[073]Em algumas formas de realização, a matéria objeto presentemente divulgada fornece um método de síntese em pote único de múltiplas etapas para preparar um composto radioterápico da fórmula (Ia): (Ia) em que X é um radiohaleto, o método compreendendo: (a) fornecer um composto precursor da fórmula (Ia’): (Ia’); (b) contatar o composto precursor da fórmula (Ia’) com solução compreendendo um radiohaleto e N-clorossuccinimida, seguido pela adição de ácido acético glacial para formar um composto precursor radiohalogenado da fórmula (Ia”): (Ia”); (c) contatar o composto precursor radiohalogenado da fórmula (Ia”) com ácido trifluoroacético para formar um composto radiohalogenado da fórmula (Ia’’’): (Ia’’’);

(d) contatar o composto radiohalogenado da fórmula (Ia’’’) com NaOAc e Lu(NO3)3 para formar um composto radioterápico da fórmula (Ia).

[074]Em algumas formas de realização, o método de síntese em pote único de múltiplas etapas compreende ainda a etapa de extinção (d) com ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA). Em outras formas de realização, o método de síntese em pote único de múltiplas etapas compreende ainda purificar o composto radioterápico da fórmula (Ia) por cromatografia líquida de alto desempenho por rádio (HPLC).

[075]Em certas formas de realização do método de síntese em pote único de múltiplas etapas, o radiohaleto é selecionado a partir do grupo que consiste de 125I, 123I, 131I, 124I 211At, 77Br e 80mBr. Ainda em outras formas de realização do método de síntese em pote único de múltiplas etapas, o radiohaleto é iodo-125 (125I) ou astatino-211 (211At). E. Composição Farmacêutica compreendendo Compostos da Fórmula (I)

[076]Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica incluindo um composto da fórmula (I) sozinho ou em combinação com um ou mais agente terapêuticos adicionais em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Um técnico no assunto reconhecerá que as composições farmacêuticas incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos acima. Sais farmaceuticamente aceitáveis são, em geral, bem conhecidos aos técnicos no assunto e incluem sais de compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo das porções de substituintes particulares encontradas nos compostos descritos neste relatório. Quando os compostos da presente divulgação contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos contatando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou em um solvente inerte adequado ou por troca iônica, por meio da qual um contraíon básico (base) em um complexo iônico é substituído por outro. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou sal de magnésio ou um sal similar.

[077]Quando os compostos da presente divulgação contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos contatando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado ou por troca iônica, por meio da qual um contraíon ácido (ácido) em um complexo iônico é substituído por outro. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídricos, bromídricos, nítricos, carbônicos, mono-hidrogenocarbônicos, fosfóricos, mono-hidrogenofosfóricos, di- hidrogenofosfóricos, sulfúricos, mono-hidrogenosulfúricos, iodídricos ou fosforosos e semelhantes, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos, tais como acéticos, propiônicos, isobutíricos, maleicos, malônicos, benzoicos, succínicos, subéricos, fumáricos, lácticos, mandélicos, ftálicos, benzenossulfônicos, p-toluenossulfônicos, cítricos, tartáricos, metanossulfônicos e semelhantes. Também incluídos são os sais de aminoácidos, tais como arginato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos, tais como ácidos glucurônicos ou galactunóricos e semelhantes (veja, por exemplo, Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1 a 19). Certos compostos específicos da presente divulgação contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou ácido.

[078]Consequentemente, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados para o uso com a matéria objeto presentemente divulgada incluem, por via de exemplo, mas não de limitação, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, brometo, edetato de cálcio, carnsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato,

hexilresorcinato, hidrabamina, bromidreto, cloridreto, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato ou teoclato. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000). Nas aplicações terapêuticas e/ou diagnósticas, os compostos da divulgação podem ser formulados para uma variedade de modos de administração, incluindo administração sistêmica e localizada. Técnicas e formulações, em geral, podem ser encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000).

[079]Dependendo das condições específicas que serão tratadas, tais agentes podem ser formulados nas formas de dosagem líquidas ou sólidas e administrados sistêmica ou localmente. Os agentes podem ser liberados, por exemplo, em uma forma de liberação lenta ou prolongada, conforme é conhecido aos técnicos no assunto. Técnicas para formulação e administração podem ser encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000). Vias adequadas podem incluir liberação parenteral, incluindo injeções intramusculares, subcutâneas, intramedulares, assim como injeções intratecais, intraventriculares diretas, intravenosas, intra-articulares, intraesternais, intrassinoviais, intra-hepáticas, intralesionais, intracranianas, intraperitoneais, intranasais ou intraoculares ou outros modos de liberação.

[080]Para injeção, os agentes da divulgação podem ser formulados e diluídos em soluções aquosas, tais como em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hank, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. Para tal administração transmucosa, penetrantes apropriados à barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são, em geral, conhecidos na técnica.

[081]O uso de portadores inertes farmaceuticamente aceitáveis para formular os compostos neste relatório divulgado para a prática da divulgação em dosagens adequadas para administração sistêmica está no escopo da divulgação. Com a escolha apropriada do portador e prática de fabricação adequada, as composições da presente divulgação, em particular, aquelas formuladas como soluções, podem ser parenteralmente administradas, tais como por injeção intravenosa.

[082]As composições farmacêuticas adequadas para o uso na presente divulgação incluem composições em que os ingredientes ativos estão contidos em uma quantidade eficaz para obter seu propósito intencionado. A determinação das quantidades eficazes está dentro da capacidade do técnico no assunto, especialmente à luz da divulgação detalhada fornecida neste relatório. Em geral, os compostos, de acordo com a divulgação, são eficazes em uma ampla faixa de dosagem. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, as dosagens de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por dia e de 5 a 40 mg por dia são exemplos de dosagens que podem ser usadas. Uma dosagem não limitante é de 10 a 30 mg por dia. A dosagem exata dependerá da via de administração, da forma na qual o composto é administrado, do indivíduo que será tratado, do peso corpóreo do indivíduo que será tratado, da biodisponibilidade dos compostos, da adsorção, distribuição, toxicidade de metabolismo e excreção (ADME) dos compostos e da preferência e experiência do médico.

[083]Além dos ingredientes ativos, estas composições farmacêuticas podem conter portadores farmaceuticamente aceitáveis adequados compreendendo excipientes e auxiliares, que facilitam o processamento dos compostos ativos nas preparações que podem ser farmaceuticamente usadas.

[084]Em certas formas de realização, a matéria objeto presentemente divulgada fornece um kit para tratar um ou mais tumores ou células que expressam

PSMA, o kit compreendendo um composto da fórmula (I). Ainda em outras formas de realização, o kit compreende ainda um agente de bloqueio. II. DEFINIÇÕES

[085]Embora termos específicos sejam utilizados neste relatório, os mesmos são usados em um sentido genérico e descritivo apenas e não para propósitos de limitação. A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados neste relatório apresentam o mesmo significado, conforme comumente entendido por um técnico no assunto ao qual esta matéria objeto presentemente descrita pertence.

[086]Embora se acredite que os seguintes termos em relação aos compostos da fórmula (I) sejam bem entendidos por um técnico no assunto, as seguintes definições são apresentadas para facilitar a explicação da matéria objeto presentemente divulgada. Estas definições pretendem suplementar e ilustrar, não impedir, as definições que seriam evidentes aos técnicos o assunto após a revisão da presente divulgação.

[087]Os termos substituído, se precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, e substituinte, conforme usado neste relatório, referem-se à capacidade, conforme avaliado por um técnico no assunto, de alteração de um grupo funcional por outro grupo funcional em uma molécula, contanto que a valência de todos os átomos seja mantida. Quando mais do que uma posição em qualquer estrutura fornecida pode ser substituída por mais do que um substituinte selecionado a partir de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Os substituintes também podem ser adicionalmente substituídos (por exemplo, um substituinte grupo arila pode apresentar outro substituinte, tal como outro grupo arila, que é adicionalmente substituído em uma ou mais posições).

[088]Onde grupos substituintes ou grupos de ligação são especificados por suas fórmulas químicas convencionais, escritas da esquerda para a direita,

igualmente abrangem os substituintes quimicamente idênticos que resultaria da escrita da estrutura da direita para a esquerda, por exemplo, -CH2O- é equivalente a -OCH2-; -C(=O)O- é equivalente a -OC(=O)-; -OC(=O)NR- é equivalente a - NRC(=O)O- e semelhantes.

[089]Quando o termo “independentemente selecionado” é usado, os substituintes referidos (por exemplo, grupos R, tais como grupos R1, R2 e semelhantes, ou variáveis, tais como “m” e “n”) podem ser idênticos ou diferentes. Por exemplo, R1 e R2 podem ser alquilas substituídos ou R1 pode ser hidrogênio e R2 pode ser um alquila substituído e semelhantes.

[090]Os termos “um” quando usado em referência a um grupo de substituintes neste relatório significa pelo menos um. Por exemplo, onde um composto é substituído por “um” alquila ou arila, o composto é opcionalmente substituído por pelo menos um alquila e/ou pelo menos um arila. Além disso, onde uma porção é substituída por um substituinte R, o grupo pode ser referido como “R- substituído”. Onde uma porção é R-substituída, a porção é substituída por pelo menos um substituinte R e cada substituinte R é opcionalmente diferente.

[091]Um denominado “R” ou grupo, em geral, apresentará a estrutura que é reconhecida na técnica como correspondente a um grupo que apresenta tal nome, a menos que especificado de outro modo neste relatório. Para os propósitos de ilustração, certos grupos “R” representativos apresentados acima, são definidos abaixo.

[092]A descrição dos compostos da presente divulgação é limitada por princípios da ligação química conhecida aos técnicos no assunto. Consequentemente, onde um grupo pode ser substituído por um ou mais entre diversos substituintes, tais substituições são selecionadas, de modo a cumprir os princípios de ligação química e fornecer compostos que não são inerentemente instáveis e/ou seriam conhecidos aos técnicos no assunto provavelmente serão instáveis sob condições ambientais, tais como vários condições aquosas, neutras e fisiológicas conhecidas. Por exemplo, um heterocicloalquila ou heteroarila é ligado ao restante da molécula por intermédio de um heteroátomo no anel em conformidade com os princípios de ligação química conhecidos aos técnicos no assunto, desse modo, evitando compostos inerentemente instáveis.

[093]A menos que de outro modo explicitamente definido, um “grupo substituinte”, conforme usado neste relatório, inclui um grupo funcional selecionado a partir de um ou mais entre as seguintes porções, que são definidas neste relatório:

[094]O termo hidrocarboneto, conforme usado neste relatório, refere-se a qualquer grupo químico compreendendo hidrogênio e carbono. O hidrocarboneto pode ser substituído ou não substituído. Conforme seria conhecido a um técnico no assunto, todas as valências devem ser satisfeitas ao fazer quaisquer substituições. O hidrocarboneto pode ser insaturado, saturado, ramificado, não ramificado, cíclico, policíclico ou heterocíclico. Hidrocarbonetos ilustrativos são ainda definidos neste relatório abaixo e incluem, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, alila, vinila, n-butila, terc-butila, etinila, ciclo-hexila e semelhantes.

[095]O termo “alquila”, por si só, ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que de outro modo estabelecido, uma cadeia reta (isto é, não ramificada) ou ramificada, grupo hidrocarboneto acíclico ou cíclico ou combinação dos mesmos, que pode ser completamente saturado, mono- ou poli-insaturado e pode incluir grupos di- e multivalentes, apresentando o número de átomos de carbono designados (isto é, C1-C10 significa um a dez carbonos, incluindo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10 carbonos). Em formas de realização particulares, o termo “alquila” refere-se a C1-20 inclusive, incluindo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20 carbonos, radicais de hidrocarbonetos lineares (isto é, “cadeia reta”), ramificados ou cíclicos, saturados ou pelo menos parcialmente e, em alguns casos, completamente insaturados (isto é, alquenila e alquinila) derivados de uma porção de hidrocarboneto contendo entre um e vinte átomos de carbono por remoção de um átomo de hidrogênio único.

[096]Grupos hidrocarboneto saturados representativos incluem, mas não são limitados a metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, sec-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, sec-hexila, n-heptila, n-octila, n-decila, n-undecila, dodecila, ciclo-hexila, (ciclo-hexil)metila, ciclopropilmetila e homólogos e isômeros dos mesmos.

[097]“Ramificado” refere-se a um grupo alquila em que um grupo alquila inferior, tal como metila, etila ou propila, é ligado a uma cadeia alquila linear. “Alquila inferior” refere-se a um grupo alquila que apresenta 1 a cerca de 8 átomos de carbono (isto é, um alquila C1-8), por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. “Alquila superior” refere-se a um grupo alquila que apresenta cerca de 10 a cerca de 20 átomos de carbono, por exemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono. Em certas formas de realização, “alquila” refere-se, em particular, a alquilas de cadeia reta C1-8. Em outras formas de realização, “alquila” refere-se, em particular, a alquilas de cadeia ramificada C1-8.

[098]Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos (um “alquila substituído”) por um ou mais substituintes grupo alquila, que podem ser os mesmos ou diferentes. O termo “substituinte grupo alquila” inclui, mas não é limitado a alquila, alquila substituído, halo, arilamino, acila, hidroxila, ariloxila, alcoxila, alquilatio, ariltio, aralquilaoxila, aralquilatio, carboxila, alcoxicarbonila, oxo e cicloalquila. Podem ser opcionalmente inseridos ao longo da cadeia de alquila um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído ou não substituído, em que o substituinte nitrogênio é hidrogênio, alquila inferior (também referido neste relatório como “alquilaminoalquila”) ou arila.

[099]Assim, conforme usado neste relatório, o termo “alquila substituído” inclui grupos alquila, conforme definido neste relatório, em que um ou mais átomos ou grupos funcionais do grupo alquila são substituídos por outro átomo ou grupo funcional, incluindo, por exemplo, alquila, alquila substituído, halogênio, arila, arila substituído, alcoxila, hidroxila, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfato e mercapto.

[0100]O termo “heteroalquila”, por si só, ou em combinação com outro termo, significa, a menos que de outro modo estabelecido, uma cadeia estável reta ou ramificada ou grupo hidrocarboneto cíclico, ou combinações dos mesmos, consistindo de pelo menos um átomo de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste de O, N, P, Si e S e em que os átomos de nitrogênio, fósforo e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser, opcionalmente, quaternizados. Os heteroátomos O, N, P e S e Si podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquila ou na posição em que o grupo alquila é ligado ao restante da molécula. Exemplos incluem, mas não são limitados a -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)- CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH25-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)- CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3 e -CN. Até dois ou três heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2- NH-OCH3 e -CH2-O-Si(CH3)3.

[0101]Conforme descrito acima, grupos heteroalquila, conforme usado neste relatório, incluem aqueles grupos que são ligados ao restante da molécula através de um heteroátomo, tal como -C(O)NR’, -NR’R”, -OR’, -SR, -S(O)R e/ou -S(O2)R’. Onde “heteroalquila” é recitado, seguido por recitações de grupos heteroalquila específicos, tais como -NR’R ou semelhantes, será entendido que os termos heteroalquila e -NR’R” não são redundantes ou mutuamente exclusivos. Em vez disso, os grupos heteroalquila específicos são recitados para adicionar clareza. Assim, o termo “heteroalquila” não deve ser interpretado neste relatório como excludente de grupos heteroalquila específicos, tais como -NR’R” ou semelhantes.

[0102]“Cíclico” e “cicloalquila” referem-se a um sistema de anel não aromático mono ou multicíclico de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. O grupo cicloalquila pode ser, opcionalmente, parcialmente insaturado. O grupo cicloalquila também pode ser, opcionalmente, substituído por um substituinte grupo alquila, conforme definido neste relatório, oxo e/ou alquileno. Podem ser opcionalmente inseridos ao longo da cadeia de alquila cíclica um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído ou não substituído, em que o substituinte nitrogênio é hidrogênio, alquila não substituído, alquila substituído, arila ou arila substituído, assim, fornecendo um grupo heterocíclico. Anéis cicloalquila monocíclicos representativos incluem ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Anéis cicloalquila multicíclicos incluem adamantila, octa-hidronaftila, decalina, cânfora, campano e noradamantila e sistemas de anéis fundidos, tais como di-hidro- e tetra-hidronaftaleno e semelhantes.

[0103]O termo “cicloalquilalquila”, conforme usado neste relatório, refere-se a um grupo cicloalquila, conforme definido neste relatório acima, que é ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquila, também conforme definido acima. Exemplos de grupos cicloalquilalquila incluem ciclopropilmetila e ciclopentiletila.

[0104]Os termos “ciclo-heteroalquila” ou “heterocicloalquila” referem-se a um sistema de anel não aromático, sistema de anel insaturado ou parcialmente insaturado, tal como um sistema de anel cicloalquila de 3 a 10 membros substituído ou não substituído, incluindo um ou mais heteroátomos, que podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionado a partir do grupo que consiste de nitrogênio (N), oxigênio (O), enxofre (S), fósforo (P) e silício (Si) e, opcionalmente, podem incluir uma ou mais ligações duplas.

[0105]O anel ciclo-heteroalquila pode ser, opcionalmente, fundido a ou, de outro modo, ligado a outros anéis ciclo-heteroalquila e/ou anéis de hidrocarboneto não aromático. Anéis heterocíclicos incluem aqueles que apresentam de um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser, opcionalmente, oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser, opcionalmente, quaternizado. Em certas formas de realização, o termo heterocílico refere-se a um anel não aromático de 5, 6 ou 7 membros ou a um grupo policíclico em que pelo menos um átomo no anel é um heteroátomo selecionado a partir de O, S e N (em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados), incluindo, mas não limitado a um grupo bi- ou tricíclico, compreendendo anéis de seis membros fundidos que apresentam entre um e três heteroátomos independentemente selecionados a partir do oxigênio, enxofre e nitrogênio, em que (i) cada anel de 5 membros apresenta 0 a 2 ligações duplas, cada anel de 6 membros apresenta 0 a 2 ligações duplas e cada anel de 7 membros apresenta 0 a 3 ligações duplas, (ii) os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, (iii) o heteroátomo de nitrogênio pode ser, opcionalmente, quaternizado e (iv) qualquer um dos anéis heterocíclicos acima pode ser fundido a um anel arila ou heteroarila. Sistemas de anel ciclo-heteroalquila representativos incluem, mas não são limitados a pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperidila, piperazinila, indolinila, quinuclidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiadiazinanila, tetra-hidrofuranila e semelhantes.

[0106]Os termos “cicloalquila” e “heterocicloalquila”,, por si só, ou em combinação com outros termos, representam, a menos que de outro modo estabelecido, versões cíclicas de “alquila” e “heteroalquila”, respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquila, um heteroátomo pode ocupar a posição na qual o heterociclo é ligado ao restante da molécula. Exemplos de cicloalquila incluem, mas não são limitados a ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo- hexenila, ciclo-heptila e semelhantes. Exemplos de heterocicloalquila incluem, mas não são limitados a, 1-(1,2,5,6-tetra-hidropiridila), 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3- piperidinila, 4- morfolinila, 3-morfolinila, tetraidrofurano-2-ila, tetraidrofurano-3-ila, tetra-hidrotien-2-ila, tetra-hidrotien-3-ila, 1 -piperazinila, 2-piperazinila e semelhantes. Os termos “cicloalquileno” e “heterocicloalquileno” referem-se aos derivados divalentes de cicloalquila e heterocicloalquila, respectivamente. Consequentemente, “cicloalquileno” pode incluir cicloalquileno C3-C6, incluindo cicloalquileno C3, C4, C5 e C6, tal como ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno e ciclo-hexileno, cada um dos quais pode ser substituído ou não substituído.

[0107]Um grupo alquila insaturado é aquele que apresenta uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Exemplos de grupos alquila insaturados incluem, mas não são limitados a vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienil), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila e os homólogos e isômeros superiores. Grupos alquila que são limitados aos grupos hidrocarboneto são denominados “homoalquila”.

[0108]Mais particularmente, o termo “alquenila”, conforme usado neste relatório, refere-se a um grupo monovalente derivado de um C1-20, incluindo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 e C20, inclusive porção de hidrocarboneto reta ou ramificada que apresenta pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono pela remoção de uma única molécula de hidrogênio. Grupos alquenila incluem, por exemplo, etenila (isto é, vinila), propenila, butenila, 1-metil-2-buten-1-ila, pentenila, hexenila, octenila, alenila e butadienila.

[0109]O termo “cicloalquenila”, conforme usado neste relatório, refere-se a um hidrocarboneto cíclico contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de grupos cicloalquenila incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentadieno, ciclo-hexenila, 1,3-ciclo-hexadieno, ciclo-heptenila, ciclo-heptatrienila e ciclo-octenila.

[0110]O termo “alquinila”, conforme usado neste relatório, refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto C1-20 reto ou ramificado de um número designado de átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos de “alquinila” incluem grupos etinila, 2-propinila (propargila), 1-propinila, pentinila, hexinila e heptinila e semelhantes.

[0111]O termo “alquileno”, por si só, ou uma parte de outro substituinte refere-se a um grupo hidrocarboneto reto ou ramificado bivalente alifático derivado de um grupo alquila que apresenta de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono. O grupo alquileno pode ser reto, ramificado ou cíclico. O grupo alquileno também pode ser, opcionalmente, insaturado e/ou substituído por um ou mais “substituintes grupo alquila”. Podem ser, opcionalmente, inseridos ao longo do grupo alquileno, um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído ou não substituído (também referido neste relatório como “alquilaminoalquila”), em que o substituinte nitrogênio é alquila, conforme previamente descrito. Grupos alquileno exemplares incluem metileno (-CH2-); etileno (-CH2-CH2-); propileno (-(CH2)3-); ciclo- hexileno (-C6H10-); -CH=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH2-; -CH2CH2CH2CH2-, - CH2CH=CHCH2-, -CH2CsCCH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2- , -(CH2)q-N(R)-(CH2)r-, em que cada um entre q e r é, independentemente, um número inteiro de 0 a cerca de 20, por exemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 e R é hidrogênio ou alquila inferior; metilenodioxila (- O-CH2-O-); e etilenodioxila (-O-(CH2)2-O-). Um grupo alquileno pode apresentar cerca de 2 a cerca de 3 átomos de carbono e pode ainda apresentar 6 a 20 carbonos. Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) apresentará de 1 a 24 átomos de carbono, com tais grupos apresentando 10 ou menos átomos de carbono sendo algumas formas de realização da presente divulgação. Um “alquila inferior” ou

“alquileno inferior” é um grupo alquila ou alquileno de cadeia mais curta, em geral, apresentando oito ou menos átomos de carbono.

[0112]O termo “heteroalquileno”, por si só, ou como parte de outro substituinte significa um grupo divalente derivado de heteroalquila, conforme exemplificado, mas não limitado por, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para grupos heteroalquileno, heteroátomos também podem ocupar qualquer um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquileno-oxo, alquilenodioxo, alquilenoamino, alquilenodiamino e semelhantes). Além disso, para grupos de ligação alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação está implícita pela direção na qual a fórmula do grupo de ligação é escrita. Por exemplo, a fórmula -C(O)OR’- representa -C(O)OR’- e -R’OC(O)-.

[0113]O termo “arila” significa, a menos que de outro modo estabelecido, um substituinte hidrocarboneto aromático que pode ser um único anel ou múltiplos anéis (tais como de 1 a 3 anéis), que são fundidos juntos ou covalentemente ligados. O termo “heteroarila” refere-se aos grupos arila (ou anéis) que contêm de um a quatro heteroátomos (em cada anel separado no caso de múltiplos anéis) selecionados a partir de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupo heteroarila pode ser ligado ao restante da molécula através de um carbono ou heteroátomo. Exemplos não limitantes de grupos arila e heteroarila incluem fenila, 1- naftila, 2-naftila, 4-bifenila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 2-fenil-4- oxazolila, 5-oxazolila, 3- isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5- tiazolila, 2-furila, 3- furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4- pirimidila, 5- benzotiazolila, purinila, 2-benzimidazolila, 5-indolila, 1-isoquinolila, 5- isoquinolila, 2- quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolila e 6-quinolila. Substituintes para cada um dos sistemas de anel arila e heteroarila observados acima são selecionados a partir do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo. Os termos “arileno” e “heteroarileno” referem-se às formas divalentes de arila e heteroarila, respectivamente.

[0114]Por questões de brevidade, o termo “arila”, quando usado em combinação com outros termos (por exemplo, arilóxi, ariltióxi, arilalquila) inclui anéis arila e heteroarila, conforme definido acima. Assim, os termos “arilalquila” e “heteroarilalquila” pretendem incluir aqueles grupos em que um grupo arila ou heteroarila é ligado a um grupo alquila (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila, furilmetila e semelhantes), incluindo aqueles grupos alquila em que um átomo de carbono (por exemplo, um grupo metileno) foi substituído, por exemplo, por um átomo de oxigênio (por exemplo, fenoximetila, 2-piridiloximetila, 3-(1-naftilóxi)propila e semelhantes). Entretanto, o termo “haloarila”, conforme usado neste relatório, pretende abranger apenas arilas substituídos por um ou mais halógenos.

[0115]Onde um heteroalquila, heterocicloalquila ou heteroarila inclui um número específico de membros (por exemplo, “3 a 7 membros”), o termo “membro” refere-se a um carbono ou heteroátomo.

[0116]Além disso, uma estrutura representada, em geral, pela fórmula: (R)n ou usada neste relatório refere-se a uma estrutura de anel, por exemplo, mas não limitada a um 3-carbono, um composto de 4 carbonos, 5 carbonos, 6 carbonos, 7 carbonos e semelhantes, alifático e/ou aromático, cíclico, incluindo uma estrutura de anel saturada, uma estrutura de anel parcialmente saturada e uma estrutura de anel insaturada, compreendendo um grupo R substituinte, em que o grupo R pode estar presente ou ausente e, quando presente, um ou mais grupos R podem ser substituídos em um ou mais átomos de carbono disponíveis da estrutura de anel. A presença ou ausência do grupo R e número de grupos R é determinada pelo valor da variável “n”, que é um número inteiro, em geral, que apresenta um valor que varia de 0 ao número de átomos de carbono no anel disponível para substituição. Cada grupo R, se mais do que um, é substituído em um carbono disponível da estrutura de anel, em vez de em outro grupo R. Por exemplo, a estrutura acima, onde n é 0 a 2, compreenderia os grupos de compostos incluindo, mas não limitados a: e semelhantes.

[0117]Uma linha tracejada que representa uma ligação em uma estrutura de anel cíclica indica que a ligação pode estar presente ou ausente no anel. Isto é, uma linha tracejada que representa uma ligação em uma estrutura de anel cíclica indica que a estrutura de anel é selecionado a partir do grupo que consiste de uma estrutura de anel saturada, uma estrutura de anel parcialmente saturada e uma estrutura de anel insaturada.

[0118]O símbolo ( ) denota o ponto de ligação de uma porção ao restante da molécula.

[0119]Quando um átomo nomeado de um anel aromático ou um anel aromático heterocíclico é definido como “ausente”, o átomo nomeado é substituído por uma ligação direta.

[0120]Cada um entre os termos acima (por exemplo, “alquila”, “heteroalquila”, “cicloalquila e “heterocicloalquila”, “arila”, “heteroarila”, “fosfonato” e “sulfonato”, assim como seus derivados divalentes) pretende incluir formas substituídas e não substituídas do grupo indicado. Substituintes opcionais para cada tipo de grupo são fornecidos abaixo.

[0121]Substituintes para grupos derivados de alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila monovalentes e divalentes (incluindo aqueles grupos frequentemente referidos como alquileno, alquenila, heteroalquileno, heteroalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila e heterocicloalquenila) podem ser um ou mais grupos selecionados a partir de, mas não limitados a: -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R”, -SR’, -halogênio, -SiR’R”R’”, - OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’,-C(O)NR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’- C(O)NR”R’”, -NR”C(O)OR’, -NR-C(NR’R”)=NR’”, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, - NRSO2R’, -CN e -NO2 em um número que varia de zero a (2m’+1), onde m’ é o número total de átomos de carbono em tais grupos. R’, R”, R’’’ e R’’’’ podem, independentemente, se referir a hidrogênio, heteroalquila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído (por exemplo, arila substituído por 1 a 3 halógenos), alquila substituído ou não substituído, grupos alcóxi ou tioalcóxi ou grupos arilalquila. Conforme usado neste relatório, um grupo “alcóxi” é um alquila ligado ao restante da molécula através de um oxigênio divalente. Quando um composto da divulgação inclui mais do que um grupo R, por exemplo, cada um entre os grupos R é, independentemente, selecionado como são os grupos R’, R’’, R’’’’ e R’’’’ quando mais do que um entre estes grupos está presente. Quando R’ e R” são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os mesmos podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR’R” é pretende incluir, mas não ser limitado a 1- pirrolidinila e 4-morfolinila. A partir do debate de substituintes acima, um técnico no assunto entenderá que o termo “alquila” pretende incluir grupos, incluindo átomos de carbono ligados a grupos, exceto grupos hidrogênio, tais como haloalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acila (por exemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, - C(O)CH2OCH3 e semelhantes).

[0122]Similares aos substituintes descritos para grupos alquila acima, substituintes exemplares para grupos arila e heteroarila (assim como seus derivados divalentes) são variados e são selecionados a partir de, por exemplo: halogênio, - OR’, -NR’R”, -SR’, -SiR’R”R’”, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -C(O)NR’R”, - OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R’”, -NR”C(O)OR’, -NR- C(NR’R”R’”)=NR’’’’, -NR-C(NR’R”)=NR’” -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -NRSO2R’, - CN e -NO2, -R’, -N3, -CH(Ph)2, fluoroalcoxo (C1-C4) e fluoroalquila (C1-C4), em um número que varia de zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e onde R’, R”, R’” e R’’’’ podem ser independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, heteroalquila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído e heteroarila substituído ou não substituído. Quando um composto da divulgação inclui mais do que um grupo R, por exemplo, cada um entre os grupos R é, independentemente, selecionado como são os grupos R’, R”, R’” e R’’’’ quando mais do que um entre estes grupos está presente.

[0123]Dois entre os substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem formar opcionalmente um anel da fórmula -T-C(O)-(CRR’)q-U-, em que T e U são, independentemente, -NR-, -O-, -CRR’- ou uma ligação única e q é um número inteiro de 0 a 3. Alternativamente, dois entre os substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser, opcionalmente, substituídos por um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, em que A e B são, independentemente, - CRR’-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- ou uma ligação única e r é um número inteiro de 1 a 4.

[0124]Uma entre as ligações únicas do novo anel formado pode ser, opcionalmente, substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois entre os substituintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser, opcionalmente, substituídos por um substituinte da fórmula -(CRR’)s-X’-(C”R’”)d-, onde s e d são, independentemente, números inteiros de 0 a 3 e X’ é -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR’-. Os substituintes R, R’, R” e R’” podem ser independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído e heteroarila substituído ou não substituído.

[0125]Conforme usado neste relatório, o termo “acila” refere-se a um grupo ácido orgânico em que o -OH do grupo carboxila foi substituído por outro substituinte e apresenta a fórmula geral RC(=O)-, em que R é um grupo alquila, alquenila, alquinila, arila, carbocíclico, heterocíclico ou aromático heterocíclico, conforme definido neste relatório). Como tal, o termo “acila” inclui, especificamente, grupos arilacila, tais como grupos 2-(furan-2-il)acetil)- e 2-fenilacetila. Exemplos específicos de grupos acila incluem acetila e benzoila. Grupos acila também pretendem incluir amidas, -RC(=O)NR’, ésteres, -RC(=O)OR’, cetonas, -RC(=O)R’ e aldeídos, -RC(=O)H.

[0126]Os termos “alcoxila” ou “alcóxi” são permutavelmente usados neste relatório e referem-se a um grupo saturado (isto é, alquila-O-) ou insaturado (isto é, alquenil-O- e alquinil-O-) ligado à porção molecular precursora através de um átomo de oxigênio, em que os termos “alquila”, “alquenila” e “alquinila” são previamente descritos e podem incluir cadeias de oxo-hidrocarboneto C1-20, lineares, ramificadas, ou cíclicas, saturadas ou insaturadas, incluindo, por exemplo, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, n-butoxila, sec-butoxila, terc-butoxila e n-pentoxila, neopentoxila, n-hexoxila e semelhantes.

[0127]O termo “alcoxialquila”, conforme usado neste relatório, refere-se a um éter alquila-O-alquílico, por exemplo, um grupo metoxietila ou um etoximetila.

[0128]“Ariloxila” refere-se a um grupo aril-O- em que o grupo arila é previamente descrito, incluindo um arila substituído. O termo “ariloxila”, conforme usado neste relatório, podem se referir a feniloxila ou hexiloxila e alquila, alquila substituído, halo, ou feniloxila ou hexiloxila substituído por alcoxila.

[0129]“Aralquila” refere-se a um grupo aril-alquila em que arila e alquila são arila substituído e alquila substituído previamente descritos e incluídos. Grupos aralquila exemplares incluem benzila, feniletila e naftilmetila.

[0130]“Aralquiloxila” refere-se a um grupo aralquila-O- em que o grupo aralquila é previamente descrito. Um grupo aralquiloxila exemplar é benziloxila, isto é, C6H5-CH2-O-. Um grupo aralquilaoxila pode ser, opcionalmente, substituído.

[0131]“Alcoxicarbonila” refere-se a um grupo alquila-O-C(=O)-. Grupos alcoxicarbonila exemplares incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, butiloxicarbonila e terc-butiloxicarbonila.

[0132]“Ariloxicarbonila” refere-se a um grupo aril-O-C(=O)-. Grupos ariloxicarbonila exemplares incluem fenóxi- e naftóxi-carbonila.

[0133]“Aralcoxicarbonila” refere-se a um grupo aralquila-O-C(=O)-. Um grupo aralcoxicarbonila exemplar é benziloxicarbonila.

[0134]“Carbamoila” refere-se a um grupo amida da fórmula -C(=O)NH2. “Alquilacarbamoila” refere-se a um grupo R’RN-C(=O)- em que um entre R e R’ é hidrogênio e o outro entre R e R’ é alquila e/ou alquila substituído, conforme previamente descrito. “Dialquilacarbamoila” refere-se a um grupo R’RN-C(=O)- em que cada um entre R e R’ é, independentemente, alquila e/ou alquila substituído, conforme previamente descrito.

[0135]O termo carbonildioxila, conforme usado neste relatório, refere-se a um grupo carbonato da fórmula -O-C(=O)-OR.

[0136]“Aciloxila” refere-se a um grupo acil-O- em que acila é previamente descrito.

[0137]O termo “amino” refere-se ao grupo -NH2 e também refere-se a um grupo contendo nitrogênio, conforme é conhecido na técnica, derivado de amônia pela substituição de um ou mais radicais de hidrogênio por radicais orgânicos. Por exemplo, os termos “acilamino” e “alquilamino” referem-se a radicais orgânicos específicos N-substituídos por substituintes grupo acila e alquila, respectivamente.

[0138]Um “aminoalquila”, conforme usado neste relatório, refere-se a um grupo amino covalentemente ligado a um ligante alquileno. Mais particularmente, os termos alquilamino, dialquilamino e trialquilamino usados neste relatório referem-se a um, dois ou três, respectivamente, grupos alquila, conforme previamente definido, ligados à porção molecular precursora através de um átomo de nitrogênio. O termo alquilamino refere-se a um grupo que apresenta a estrutura -NHR’ em que R’ é um grupo alquila, conforme previamente definido; ao passo que o termo dialquilamino refere-se a um grupo que apresenta a estrutura -NR’R”, em que R’ e R” são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de grupos alquila. O termo trialquilamino refere-se a um grupo que apresenta a estrutura -NR’R”R’’’, em que R’, R” e R’’’ são, independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste de grupos alquila. Adicionalmente, R’, R”, e/ou R’” tomados em conjunto podem ser, opcionalmente, -(CH2)k- onde k é um número inteiro de 2 a 6. Exemplos incluem, mas não são limitados a metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dietilaminocarbonila, metiletilamino, isopropilamino, piperidino, trimetilamino e propilamino.

[0139]O grupo amino é -NR’R”, em que R’ e R” são, tipicamente, selecionados a partir de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, heteroalquila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído ou heteroarila substituído ou não substituído.

[0140]Os termos alquiltioéter e tioalcoxila referem-se a um grupo saturado (isto é, alquila-S-) ou insaturado (isto é, alquenil-S- e alquinil-S-) ligado à porção molecular precursora através de um átomo de enxofre. Exemplos de porções tioalcoxila incluem, mas não são limitados a metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n- butiltio e semelhantes.

[0141]“Acilamino” refere-se a um grupo acil-NH- em que acila é previamente descrito. “Aroilamino” refere-se a um grupo aroil-NH- em que aroila é previamente descrito.

[0142]O termo “carbonila” refere-se ao grupo -C(=O)- e pode incluir um grupo aldeído representado pela fórmula geral R-C(=O)H.

[0143]O termo “carboxila” refere-se ao grupo -COOH. Tais grupos também são referidos neste relatório como uma porção “ácido carboxílico”.

[0144]Os termos “halo”, “haleto” ou “halogênio” usados neste relatório referem-se aos grupos flúor, cloro, bromo e iodo. Adicionalmente, termos, tais como “haloalquila”, pretendem incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo “haloalquila (C1-C4)” pretende incluir, mas não é limitado a trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e semelhantes.

[0145]O termo “hidroxila” refere-se ao grupo -OH.

[0146]O termo “hidroxialquila” refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo -OH.

[0147]O termo “mercapto” refere-se ao grupo -SH.

[0148]O termo “oxo”, conforme usado neste relatório, significa um átomo de oxigênio que está duplamente ligado a um átomo de carbono ou a outro elemento.

[0149]O termo “nitro” refere-se ao grupo -NO2.

[0150]O termo “tio” refere-se a um composto previamente descrito neste relatório em que um átomo de carbono ou oxigênio é substituído por um átomo de enxofre.

[0151]O termo “sulfato” refere-se ao grupo -SO4.

[0152]O termo tio-hidroxila ou tiol, conforme usado neste relatório, refere-se a um grupo da fórmula -SH.

[0153]Mais particularmente, o termo “sulfeto” refere-se a composto que apresenta um grupo da fórmula -SR.

[0154]O termo “sulfona” refere-se a composto que apresenta um grupo sulfonila -S(O2)R.

[0155]O termo “sulfóxido” refere-se a um composto que apresenta um grupo sulfinila -S(O)R.

[0156]O termo ureido refere-se a um grupo ureia da fórmula -NH—CO—NH2.

[0157]Ao longo do relatório descritivo e reivindicações, uma fórmula química ou nome fornecido deve abranger todos os tautômeros, congêneres e isômeros ópticos e estereoisômeros, assim como misturas racêmicas onde tais isômeros e misturas existem.

[0158]Certos compostos da presente divulgação podem possuir átomos de carbono assimétricos (centros ópticos ou quirais) ou ligações duplas; os enantiômeros, racematos, diastereômeros, tautômeros, isômeros geométricas, formas estereoisométricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)-ou (S)- ou, como D- ou L- para aminoácidos e isômeros individuais, são abrangidos no escopo da presente divulgação. Os compostos da presente divulgação não incluem aqueles que são conhecidos na técnica como muito instáveis para sintetizar e/ou isolar. A presente divulgação pretende incluir compostos nas formas racêmicas, escalêmicas e opticamente puras. Isômeros (R)- e (S)- ou D- e L- opticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Quando os compostos descritos neste relatório contêm ligações olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica e a menos que especificado de outro modo, pretende- se que os compostos incluam os isômeros geométricos E e Z. A menos que de outro modo estabelecido, estruturas representadas neste relatório também pretendem incluir todos as formas estereoquímicas da estrutura; isto é, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Portanto, isômeros estereoquímicos únicos, assim como misturas enantioméricas e diastereoméricas dos presentes compostos, estão no escopo da divulgação.

[0159]Será evidente a um técnico no assunto que certos compostos desta divulgação podem existir nas formas tautoméricas, todas as tais formas tautoméricas dos compostos estando no escopo da divulgação. O termo “tautômero”, conforme usado neste relatório, refere-se a um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e que são facilmente convertidos a partir de um forma isomérica em outra.

[0160]A menos que de outro modo estabelecido, estruturas representadas neste relatório também pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos que apresentam as presentes estruturas com a substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por carbono enriquecido com 13C ou I4C estão no escopo desta divulgação.

[0161]Os compostos da presente divulgação também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, iodo-125 (125I) ou astatino-211 (211At). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente divulgação, se radioativas ou não, são abrangidas no escopo da presente divulgação.

[0162]Os compostos da presente divulgação podem existir como sais. A presente divulgação inclui tais sais. Exemplos de formas de sal aplicáveis incluem cloridretos, bromidretos, sulfatos, metanossulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por exemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos ou misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas, succinatos, benzoatos e sais com aminoácidos, tais como ácido glutâmico. Estes sais podem ser preparados por métodos conhecidos aos técnicos no assunto. Também incluídos são sais de adição de base, tais como sal de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou magnésio ou um sal similar. Quando os compostos da presente divulgação contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos contatando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado ou por troca iônica. Exemplos de sais de adição de ácido aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídricos, bromídricos, nítricos, carbônicos, mono-hidrogenocarbônicos, fosfóricos, mono-hidrogenfosfóricos, di- hidrogenfosfóricos, sulfúricos, mono-hidrogenosulfúricos, iodídricos ou fosforosos e semelhantes, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos, tais como acéticos, propiônicos, isobutíricos, maleicos, malônicos, benzoicos, succínicos, subéricos, fumáricos, lácticos, mandélicos, ftálicos, benzenossulfônicos, p-tolilsulfônicos, cítricos, tartáricos, metanossulfônicos e semelhantes. Também incluídos são sais de aminoácidos, tais como arginato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos, tais como ácidos glucurônicos ou galactunóricos e semelhantes. Certos compostos específicos da presente divulgação contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou ácido.

[0163]As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas contatando o sal com uma base ou ácido e isolando o composto precursor da maneira convencional. A forma precursora do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares.

[0164]Certos compostos da presente divulgação podem existir nas formas não solvatadas, assim como nas formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e são abrangidas no escopo da presente divulgação. Certos compostos da presente divulgação podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos considerados pela presente divulgação e pretendem estar no escopo da presente divulgação.

[0165]Além das formas de sal, a presente divulgação fornece compostos, que estão em uma forma de pró-fármaco. Pró-fármacos dos compostos descritos neste relatório são aqueles compostos que facilmente sofrem alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente divulgação. Adicionalmente, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente divulgação por métodos químicos ou bioquímicos em um meio ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente divulgação quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.

[0166]O termo “grupo de proteção” refere-se às porções químicas que bloqueiam algumas ou todas as porções reativas de um composto e previnem que tais porções participem das reações químicas até que o grupo de proteção seja removido, por exemplo, aquelas porções listadas e descritas em T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed. John Wiley & Sons (1999). Pode ser vantajoso, onde grupos de proteção diferentes são utilizados, que cada grupo de proteção (diferente) seja removível por um meio diferente. Grupos de proteção que são clivados sob condições de reação totalmente díspares permitem remoção diferencial de tais grupos de proteção. Por exemplo, grupos de proteção podem ser removidos por ácido, base e hidrogenólise. Grupos, tais como tritila, dimetoxitritila, acetal e terc-butildimetilsilila, são lábeis em ácido e podem ser usados para proteger porções reativas carbóxi e hidróxi na presença de grupo aminos protegidos com grupos Cbz, que são removíveis por hidrogenólise, e grupos Fmoc, que são lábeis em base. Porções reativas ácido carboxílico e hidróxi podem ser bloqueadas com grupos lábeis em base, tais como, sem limitação, metila, etila e acetila, na presença de aminas bloqueadas com grupos lábeis em ácido, tais como carbamato de terc-butila ou com carbamatos que são estáveis em ácido e base, mas hidroliticamente removíveis.

[0167]As porções reativas ácido carboxílico e hidróxi também podem ser bloqueadas com grupos de proteção hidroliticamente removíveis, tais como o grupo benzila, enquanto os grupos amina capazes da ligação hidrogênio com ácidos podem ser bloqueados com grupos lábeis em base, tais como Fmoc. Porções reativas ácido carboxílico podem ser bloqueadas com grupos de proteção oxidativamente removíveis, tais como 2,4-dimetoxibenzila, enquanto grupos amino coexistentes podem ser bloqueados com carbamatos de silila lábeis em fluoreto.

[0168]Grupos de bloqueio alila são úteis na presença de grupos de proteção de ácido e base, visto que os primeiros são estáveis e podem ser subsequentemente removidos por catalisadores de metal ou ácido pi. Por exemplo, um ácido carboxílico bloqueado com alila pode ser desprotegido com uma reação catalisada por paládio(O) na presença de grupos de proteção carbamato de t-butila lábil em ácido ou acetato amina lábil em base. Ainda outra forma de grupo de proteção é uma resina à qual um composto ou intermediário pode ser ligado. Enquanto o resíduo estiver ligado à resina, tal grupo funcional é bloqueado e não pode reagir. Uma vez liberado da resina, o grupo funcional está disponível para reagir.

[0169]Grupos de bloqueio/proteção típicos incluem, mas não são limitados às seguintes porções:

O O H2C H2C H3C

O O alila allyl Bn Cbz Alloc Me CH3 CH3 O H3C CH3 H3C CH3 O H3C Si H3C Si H3C O H3C O CH3 H3C H3C CH3 Teoc Boc t-butyl t-butila TBDMS

O O O O

S O H3C H3CO H3C pMB tosila tosyl trityl tritila acetyl acetila Fmoc .

[0170]Seguindo a convenção de leis de patente de longa data, os termos “um”, “uma”, e “o” “a” referem-se a “um ou mais” quando usados neste pedido, incluindo as reivindicações. Assim, por exemplo, referência a “um indivíduo” inclui uma pluralidade de indivíduos, a menos que o contexto seja claramente o contrário (por exemplo, uma pluralidade de indivíduos) e assim por diante.

[0171]Ao longo deste relatório descritivo e das reivindicações, os termos “compreendem”, “compreende” e “compreendendo” são usados em um sentido não exclusivo, exceto onde o contexto exija de outro modo. Do mesmo modo, o termo “incluem” e suas variantes gramaticais pretendem ser não limitantes, tal que a recitação de itens em uma lista não exclua outros itens que podem ser substituídos ou adicionados aos itens listados.

[0172]Para os propósitos deste relatório descritivo e reivindicações anexas, a menos que de outro modo indicado, entende-se que todos os números que expressam quantidades, tamanhos, dimensões, proporções, formas, formulações, parâmetros, porcentagens, quantidades, características e outros valores numéricos usados no relatório descritivo e nas reivindicações, podem ser modificados em todos os exemplos pelo termo “cerca de”, ainda que o termo “cerca de” possa não aparecer expressamente com o valor, quantidade ou faixa. Consequentemente, a menos que indicado ao contrário, os parâmetros numéricos apresentados no seguinte relatório descritivo e reivindicações anexas não são e não precisam ser exatos, mas podem ser aproximados e/ou maiores ou menores, conforme desejado, refletindo tolerâncias, fatores de conversão, arredondamento, erro de medição e semelhantes e outros fatores conhecidos aos técnicos no assunto, dependendo das propriedades desejadas que se buscam obter pela matéria objeto presentemente divulgada. Por exemplo, o termo “cerca de”, quando se refere a um valor, pode abranger variações de, em algumas formas de realização, ± 100 %, em algumas formas de realização, ± 50 %, em algumas formas de realização, ± 20 %, em algumas formas de realização, ± 10 %, em algumas formas de realização, ± 5 %, em algumas formas de realização, ±1 %, em algumas formas de realização, ± 0,5 %, e, em algumas formas de realização, ± 0,1 % a partir da quantidade especificada, visto que tais variações são apropriadas para realizar os métodos divulgados ou utilizar as composições divulgadas.

[0173]Além disso, entende-se que o termo “cerca de”, quando usado em relação a um ou mais números ou faixas numéricas, se refira a todos os tais números, incluindo todos os números em uma faixa, e modifique tal faixa estendendo os limites acima e abaixo dos valores numéricos apresentados. A recitação de faixas numéricas por vírgulas inclui todos os números, por exemplo, aqueles números inteiros, incluindo frações dos mesmos, incluídos em tal faixa (por exemplo, a recitação de 1 a 5 inclui 1, 2, 3, 4 e 5, assim como frações dos mesmos, por exemplo, 1,5, 2,25, 3,75, 4,1 e semelhantes) e qualquer variação dentro de tal faixa.

[0174]Nos exemplos abaixo, os seguintes termos pretendem apresentar o seguinte significado: ACN: acetonitrila, DCM: Diclorometano, DIPEA: N,N-Di- isopropiletilamina, DMF: Dimetilformamida, HPLC: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho, HRMS: Espectrometria de Massas de Alta Resolução, LRMS: Espectrometria de Massas de Baixa Resolução, NCS: N-Clorossuccinimida, NHS: N- Hidroxissuccinimida, RMN: ressonância magnética nuclear, PMB: p-metoxibenzila, RT: temperatura ambiente, TEA: Trietilamina, TFA: Ácido trifluoroacético e TSTU: tetrafluoroborato de O-(N-Succinimidil)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio.

EXEMPLOS

[0175]Os exemplos seguintes foram incluídos para fornecer orientação a um técnico no assunto para as formas de realização representativas da matéria objeto presentemente divulgada. À luz da presente divulgação e do nível geral dos técnicos no assunto, os mesmos podem avaliar que os exemplos seguintes pretendem ser apenas exemplares e que diversas alterações e modificações podem ser utilizadas sem divergir do escopo da matéria objeto presentemente divulgada. As descrições sintéticas e exemplos específicos que seguem destinam-se apenas para os propósitos de ilustração e não devem ser interpretados como limitantes, de qualquer maneira, para preparar os compostos da divulgação por outros métodos. EXEMPLO 1 Visão geral

[0176]Em um exemplo representativo, composto de ureia DOTA marcado com I-125 e At-211 VK-02-90 demonstrou alta absorção tumoral específica de PSMA positivo em camundongos. A absorção renal em 1 hora foi alta, mas desapareceu muito mais rapidamente do que as ureias radiohalogenadas. Além disso, a radioatividade no estômago foi muito baixa, indicando que [211At]VK-02-90 é estável in vivo, ao contrário das ureias marcadas com At-211 anteriores e quase todas as moléculas pequenas marcadas com At-211. O complexo de lutécio de [125I/211At] VK-

02-90 exibiu absorção inicial muito menor (1 h) nos rins e glândulas lacrimais em comparação à sua versão de complexo sem lutécio.

[0177]Ao contrário, [125I] VK03-03, que apresenta a porção [125I]iodofenila dentro da porção de ligação, também apresentou absorção tumoral alta e prolongada, mas, diferente de [125I/211At] VK-02-90, a radioatividade nos rins não depurou com o passar do tempo. [125I] VK03-03 também apresentou depuração mais lenta a partir da glândula lacrimal do que [125I/211At] VK-02-90. O complexo de lutécio de [125I] VK03-03 exibiu absorção tumoral alta e prolongada e forneceu uma depuração modesta a partir dos rins e glândula lacrimal, mas não na extensão observada com o complexo de lutécio de [125I/211At] VK-02-90.

[0178]Esta comparação de VK-02-90 e VK03-03 ilustra como a alteração da estrutura da porção sem farmacóforo do agente, neste caso, o ligante entre o DOTA e lisina-glutamato ureia, pode afetar a absorção e retenção do traçador alvejado com PSMA em tecidos normais.

[0179]A coinjeção de uma pequena quantidade (0,25 a 0,5 nmol) de ureia não radioativa ou DOTA ureia com [125I/211At] VK-02-90-Lu ainda reduz a absorção de radioatividade nos rins e glândulas lacrimais, que são órgãos normais problemáticos para terapia radiofarmacêutica. Tomados em conjunto, o composto de DOTA ureia marcado com I-125 e At-211 VK-02-90-Lu administrado com uma pequena quantidade de inibidor de PSMA não radioativo produz uma biodistribuição em camundongos que é muito favorável para a terapia radiofarmacêutica (RPT) alvejada com PSMA e representa um grande passo no desenvolvimento de um agente RPT para câncer de próstata. Quando traduzido para os pacientes, pode fornecer uma radioterapia alfa eficaz para câncer de próstata que elimina ou reduz amplamente os efeitos colaterais de RPT com emissores alfa, isto é, toxicidade renal e boca seca.

EXEMPLO 2 Síntese de VK-02-90 e VK-02-90-Lu não radioativos e precursor de radiohalogenação VK-02-85

[0180]Fornecido imediatamente neste relatório abaixo está um esquema de síntese para compostos representativos VK-02-90, VK-02-90-Lu e VK-02-85.

Hexabutilbutilestanho tolueno,refluxo, ácido valérico Piperidina/DMF

[0181]4-(Tributilestanil)benzaldeído (1) preparado, conforme relatado em Sessler, J.L., Wang, B., Harriman, A., Photoinduced energy transfer in associated, but noncovalently-linked photosynthetic model systems, JACS, 117, 704 a 714 (1995).

[0182](((S)-1-(terc-Butóxi)-1-oxo-6-((4-(tributilestanil)benzil)amino)hexan-2- il)carbamoil)-L-glutamato de di-terc-butila (VK02-71): Solução de 4- (tributilestanil)benzaldeído (0,500 g, 1,26 mmol, em MeOH 5 mL) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de ureia (2) (0,614 g, 1,26 mmol) em MeOH (5 mL) entre 0 a 5 °C sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h e, depois, tratada com cianoboro-hidreto de sódio (0,318 g, 5,05 mmols). A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna instantânea eluindo com EtOAc/Hexanos 40 a 50 % forneceu 0,537 g (49 %) de material oleoso. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,48 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 5,92 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 4,26 - 4,23 (m, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 2H), 2,87 - 2,84 (m, 2H), 2,29 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 1,91 - 1,87 (m, 1H), 1,80 - 1,78 (m, 1H), 1,72 - 1,70 (m, 2H), 1,59 - 1,55 (m, 1H), 1,53 - 1,49 (m, 5H), 1,45 - 1,41 (m, 27H), 1,34 - 1,26 (m, 7H), 1,25 - 1,22 (m, 3H), 1,05 - 1,02 (m, 6H), 0,86 (t, J = 5,0 Hz, 9H); RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) δ ppm 173,4, 172,5, 172,4, 172,2, 157,8, 143,9, 137,2, 137,0, 129,2, 82,6, 81,8, 80,6, 53,8, 53,5, 53,1, 51,9, 46,9, 31,7, 31,6, 29,7, 29,0, 28,1, 28,0, 27,3, 26,9, 26,1, 22,9, 13,7, 9,6.ESMS m/z: 868,4 (M + H)+.

[0183](15S,19S)-1-(9H-Fluoren-9-il)-3,9,17-trioxo-10-(4-(tributilestanil)benzil)- 2-oxa-4,10,16,18-tetra-azahenicosano-15,19,21-tricarboxilato de tri-terc-butila (VK02- 73): Uma mistura de ácido 5-(Fmoc-amino)valérico (0,019 g, 0,06 mmol), TSTU (0,017 g, 0,06 mmol) e DIPEA (0,015 g, 0,11 mmol) foi agitada em DMF (1 mL) na temperatura ambiente durante 1 h. Amina (VK02-71, 0,05 g, 0,06 mmol) foi adicionada às gotas depois da diluição com DMF (1 mL). A mistura de reação foi agitada durante 4 h, concentrada e purificada por cromatografia em coluna instantânea a eluição com EtOAc/Hexanos 40 a 50 % forneceu 0,537 g (47 %) de material oleoso. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,76 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 7,60 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 7,40 (m, 4H), 7,31 (m, 4H), 4,99 (bs, 1H), 4,40 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 3,23 (q, J = 5,0 Hz, 3H), 2,83 (m, 5H), 2,66 - 2,63 (m, 2H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 1,89 - 1,81 (m, 1H), 1,80 - 1,75 (m, 4H), 1,65 - 1,62 (m, 4H), 1,55 - 1,52 (m, 4H), 1,45 - 1,42 (m, 14H), 1,36 - 1,23 (m, 20H), 1,11 - 1,01 (m, 4H), 0,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 0,90 - 0,86 (m, 11H); RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) δ ppm 169,2, 168,4, 156,5, 144,0, 141,3, 136,9, 127,7, 127,0, 125,1, 119,9, 66,5, 47,3, 40,3, 34,7, 31,6, 30,9, 29,7, 29,1, 28,1, 28,0, 27,4, 27,3, 25,6, 25,3, 22,7, 21,8, 18,8, 14,2, 13,7, 11,5, 9,6. ESMS m/z: 1208 (M - H + Na)+.

[0184](((S)-6-(5-Amino-N-(4-(tributilestanil)benzil)pentanamido)-1-(terc- butóxi)-1-oxohexan-2-il)carbamoil)-L-glutamato de di-terc-butila (VK02-86): Uma solução de piperidina/DMF 20 % (2,5 mL) foi adicionada a VK02-73 (0,317 g, 0,27 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea eluindo com MeOH/CH2Cl2/NH4OH 10 %, liofilizada para fornecer 0,190 g (74 %) de produto oleoso. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,14 - 6,11 (m, 1H), 4,61 - 4,49 (m, 1H), 4,48 - 4,44 (m, 1H), 4,32 - 4,27 (m, 2H), 3,54 - 3,50 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 2H), 3,06 - 3,03 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,49 - 2,36 (m, 2H), 2,35 - 2,30 (m, 3H), 2,06 - 2,04 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 8H), 1,60 - 1,49 (m, 7H), 1,43 - 1,42 (m, 27H), 1,35 - 1,27 (m, 8H), 1,05 - 1,00 (m, 6H), 0,87 (t, J = 10,0 Hz, 9H); RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) δ ppm 173,9, 173,0, 172,8, 172,7, 157,5, 157,3, 141,3, 140,7, 137,0, 136,7, 136,2, 127,5, 125,8, 81,9, 81,8, 81,4, 80,6, 53,6, 52,9, 50,6, 47,8, 46,6, 45,1, 40,5, 32,7, 31,8, 29,7, 29,2, 29,1, 28,1, 27,4, 27,2, 26,9, 22,5, 21,9, 13,7, 9,6. ESMS m/z: 967,3 (M + H)+.

[0185](14S,18S)-2,8,16-Trioxo-9-(4-(tributilestanil)benzil)-1-(4,7,10-tris(2- (terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)-3,9,15,17-tetra- azaicosano-14,18,20-tricarboxilato de tri-terc-butila (VK02-85): Uma mistura de reação de DOTA-NHS-éster (0,028 g, 0,03 mmol), VK02-86 (0,030 g, 0,03 mmol) e DIPEA (0,040 g, 0,31 mmol) foi agitada em DMSO (1 mL) na temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea eluindo com MeOH/CH2Cl2 1,5 % para fornecer 0,024 g (51 %) de produto oleoso. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,40 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,56 - 6,52 (m, 1H), 6,15 (bs, 1H), 5,59 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,30 - 4,21 (m, 2H), 3,72 - 3,64 (m, 1H), 3,35 - 3,30 (m, 3H), 3,22 - 3,12 (m, 5H), 2,84 (m, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,33 - 2,25 (m, 6H), 2,04 - 2,01 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,69 - 1,58 (m, 4H), 1,57 - 1,47 (m, 10H), 1,44 - 1,38 (m, 59H), 1,34 - 1,26 (m, 9H), 1,03 - 0,98 (m, 6H), 0,85 (t, J = 10,0 Hz, 9H); RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) δ ppm 173,5, 173,1, 172,9, 172,5, 172,4, 172,1, 171,4, 171,3, 169,7, 157,1, 157,0, 141,1, 140,5, 137,5, 136,9, 136,6, 136,5, 127,4, 125,8, 82,2, 81,9, 81,8, 81,7, 81,6, 56,0, 55,7, 53,2, 53,1, 52,9, 50,9, 48,1, 46,9, 45,5, 39,2, 39,1, 32,8, 32,6, 31,8, 31,7, 30,9, 29,1, 28,1, 28,0, 27,9, 27,8, 27,4, 26,6, 25,6, 22,6, 22,5, 22,4, 13,7, 9,6. ESMS m/z: 1518,8 (M - H)+.

[0186](14S,18S)-9-(4-Iodobenzil)-2,8,16-trioxo-1-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)- 2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)-3,9,15,17-tetra-azaicosano-14,18,20- tricarboxilato de tri-terc-butila (VK02-89):

[0187]Iodo (0,012 g) foi adicionado a uma solução de VK02-85 (0,049 g, 0,032 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) e agitado durante 2 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com solução de Na2S2O5 aquosa 10 %, seca, concentrada e purificada por cromatografia instantânea eluindo com MeOH/CH2Cl2 1,5 % para fornecer 0,029 g (66 %) de produto oleoso amarelado. RMN de 1H (500

MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,65 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,54 (m, 1H), 5,22 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,32 - 4,25 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,33 - 3,30 (m, 3H), 3,22 - 3,15 (m, 4H), 2,86 (m, 6H), 2,65 - 2,52 (m, 3H), 2,42 - 2,40 (m, 2H), 2,33 - 2,24 (m, 5H), 2,07 - 2,04 (m, 3H), 1,86 (m, 3H), 1,70 - 1,56 (m, 10H), 1,46 - 1,42 (m, 48H), 1,37 - 1,20 (m, 8H), 0,92 (t, J = 5,0 Hz, 3H); RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 173,6, 173,1, 172,6, 172,5, 172,4, 172,3, 171,9, 171,4, 157,1, 137,9, 137,6, 131,0, 130,0, 128,3, 92,5, 81,9, 81,8, 81,7, 81,6, 56,0, 55,7, 53,5, 53,1, 52,9, 50,6, 47,9, 47,3, 45,8, 39,1, 32,8, 32,5, 32,3, 31,6, 30,9, 28,8, 28,6, 28,2, 28,11, 28,0, 27,9, 26,8, 22,5, 22,4, 13,6. ESMS m/z: 702,4 (M/2 + Na)+.

[0188]Ácido (14S,18S)-9-(4-iodobenzil)-2,8,16-trioxo-1-(4,7,10- tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)-3,9,15,17-tetra-azaicosano- 14,18,20-tricarboxílico (VK02-90): Uma solução fria de TFA/CH2Cl2 50 % (2 mL) foi adicionada a VK02-89 (0,064 g, 0,05 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna C-18 eluindo com acetonitrila/água 40 a 50 %, liofilizada para fornecer 0,030 g (62 %) de produto sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,65 (bs, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,69 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,33 (s, 2H), 4,47 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,08 (s, 5H), 3,88 (s, 3H), 3,09 (m, 15H), 2,37 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,91 (s, 1H), 1,71 - 1,62 (m, 2H), 1,44 (m, 9H), 1,23 (s, 2H); RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 174,5, 174,4, 174,1, 173,7, 171,9, 158,0, 157,3, 138,4, 137,4, 137,1, 129,9, 128,8, 118,2, 115,8, 92,9, 92,7, 54,7, 54,0, 52,7, 52,2, 52,1, 51,7, 50,6, 49,6, 48,2, 47,1, 46,7, 31,8, 31,4, 29,9, 28,4, 27,8, 27,5, 26,7, 22,5, 22,3, 22,2. ESMS m/z: 1021,2 (M + H)+.

[0189]175Lutécio (III) Ácido (14S,18S)-9-(4-iodobenzil)-2,8,16-trioxo-1- (4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)-3,9,15,17-tetra- azaicosano-14,18,20-tricarboxílico ([175Lu]VK02-90): 7,92 mg (0,008 µmol) de VK02-

90 foram dissolvidos em 25 µL de DMSO e diluídos com NH4OAc 0,2 M (1 mL). Uma solução de 2,7 mg (0,008 µmol) de Lu(NO3)3.xH2O (dissolvido em 540 µL de HCl 0,1 M) foi adicionado e aquecido entre 70 a 80 °C durante 1 h em banho-maria. O produto foi purificado por HPLC usando Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, gradiente 10 µ MeCN/H2O/TFA 20/80/0,1 a 90/10/0,1, 0 a 40 min, fluxo 15 mL/min. Produto eluído em 4,8 min. HRESI-MS: calcd. para C40H58ILuN8O15 1193,2547 [M+H]+, encontrada: 1193,2535. EXEMPLO 3 Radioquímica

3.1. Síntese de múltiplas etapas com isolamento e purificação em cada etapa.

3.1.1. Síntese de [125I]VK-02-90.

[0190]200 μg de VK-02-85 foram dissolvidos em 100 μL de metanol em um frasco de borossilicato com tampa de rosca. A isto foram adicionados 2 μL de ácido acético glacial e 7,2 mCi de uma solução de Na125I (Perkin Elmer), seguido por 25 μL de uma solução consistindo de 1 mg de N-clorossuccinimida dissolvida em 1 mL de metanol. O frasco foi tampado, agitado e deixado em repouso durante 20 min na temperatura ambiente. A reação foi concentrada até quase a secura sob uma corrente de nitrogênio com aquecimento suave. A isto foram adicionados 200 μL de ácido trifluoroacético e o frasco foi aquecido a 70 °C durante 45 min, depois, concentrado sob nitrogênio, redissolvido em 2 mL de acetonitrila em água 20 % e purificado por rádio-HPLC (250 × 10 mm, 10 mícrons, coluna Phenomenex Luna C18. Água/acetonitrila (contendo TFA 0,1 %) Eluição por gradiente. acetonitrila 15 % a acetonitrila 50 % durante 30 min, fluxo 4 mL/m. [125I]VK-02-90 (3,6 mCi) eluiu em 17min. [125I]VK-02-90 na fase móvel de HPLC foi diluído a 20 mL com água e carregado em um Waters Oasis HLB Sep-Pak, lavado com 5 mL de água, seco com uma corrente de nitrogênio e eluído com 2 mL de etanol. Isto foi concentrado sob uma corrente de nitrogênio.

3.1.2. Síntese de [125I]VK-02-90-Lu

[0191]A solução de etanol de [125I]VK-02-90 foi concentrada até quase a secura sob uma corrente de nitrogênio. A isto foram adicionados 150 μL de NaOAc 0,1 M (pH 4,5) e 25 μL de Lu(NO3)3 5 mM em HCl 0,1 M e misturados por micropipeta. Esta solução foi aquecida a 70 °C durante 20 min, interrompida com 100 μL de EDTA 5 mM, diluída com 600 μL de água e purificada por rádio-HPLC (250 × 10 mm, 10 mícrons, coluna Phenomenex Luna C18. Água/acetonitrila (contendo TFA 0,1 %) Eluição por gradiente. acetonitrila 15 % a acetonitrila 40 % durante 30 min, fluxo 4 mL/m. [125I]VK-02-90-Lu (2,8 mCi) eluiu em 21,5 min. Sob estas condições, [125I]VK-02-90 eluiu em 20,5 min. A atividade específica de [125I]VK- 02-90-Lu foi de 2000 Ci/mmols. [125I]VK-02-90-Lu na fase móvel de HPLC foi diluído em 20 mL com água e carregado em um Waters Oasis HLB Sep-Pak, lavado com 5 mL de água, seco com uma corrente de nitrogênio e eluído com 2 mL de etanol. Isto foi concentrado sob uma corrente de nitrogênio.

3.1.3. Síntese de [211At]VK-02-90

[0192]680 μg de VK-02-85 foram dissolvidos em 190 μL de uma solução consistindo de 0,2 mg de N-clorossuccinimida/mL de metanol e 211At (12,0 mCi) em um frasco de borossilicato com tampa de rosca. A isto foi adicionado 2 μL de ácido acético glacial. O frasco foi tampado, agitado e deixado em repouso durante 20 min na temperatura ambiente. A reação foi concentrada até quase a secura sob uma corrente de nitrogênio com aquecimento suave. A isto foram adicionados 200 μL de ácido trifluoroacético e o frasco foi aquecido a 70 °C durante 45 min, depois, concentrado sob nitrogênio, redissolvido em 2 mL de acetonitrila em água 20 % e purificado por rádio-HPLC (250 × 10 mm, 10 mícrons, coluna Phenomenex Luna C18. Água/acetonitrila (contendo TFA 0,1 %) Eluição por gradiente. Acetonitrila 15 % a acetonitrila 40 % durante 30 min, fluxo 4 mL/m. [211At]VK-02-90 (1,5 mCi) eluiu em 20 min. [211At]VK-02-90 na fase móvel de HPLC foi diluído em 20 mL com água e carregado em um Waters Oasis HLB Sep-Pak, lavado com 5 mL de água, seco com uma corrente de nitrogênio e eluído com 2 mL de etanol. Isto foi concentrado sob uma corrente de nitrogênio.

3.1.4. Síntese de [211At]VK-02-90-Lu

[0193]A solução de etanol de [211At]VK-02-90 foi concentrada até quase a secura sob uma corrente de nitrogênio. A isto foram adicionados 150 μL de NaOAc 0,1 M (pH 4,5) e 25 μL de Lu(NO3)3 5 mM em HCl 0,1 M e misturados por micropipeta. Esta solução foi aquecida a 70 °C durante 20 min, interrompida com 100 μL de EDTA 5 mM, diluída com 600 μL de água e purificada por rádio-HPLC (250 × 10 mm, 10 mícrons, coluna Phenomenex Luna C18. Água/acetonitrila (contendo TFA 0,1 %) Eluição por gradiente. Acetonitrila 15 % a acetonitrila 40 % durante 30 min, fluxo 4 mL/m. [211At]VK-02-90-Lu (0,6 mCi) eluiu em 19min. [211At]VK-02-90-Lu na fase móvel de HPLC foi diluído em 20 mL com água e carregado em um Waters Oasis HLB Sep-Pak, lavado com 5 mL de água, seco com uma corrente de nitrogênio e eluído com 2 mL de etanol. Isto foi concentrado sob uma corrente de nitrogênio.

3.2. Síntese em pote único de múltiplas etapas

3.2.1. Síntese em pote único de múltiplas etapas de [125I]VK-02-90-Lu

[0194]100 a 160 µg de VK-02-85 foram colocados em um frasco de borossilicato com tampa de rosca. A isto foram adicionados 200 μL de uma solução consistindo de 0,2 mg de N-clorossuccinimida/mL de metanol. A isto foi adicionado 1,3 a 1,7 mCi Na125I (Perkin Elmer) dissolvido em 20 μL de água. Finalmente, 8 µL de ácido acético glacial foram adicionados e o frasco tampado, agitado e deixado em repouso durante 10 min na temperatura ambiente. A reação foi concentrada até quase a secura sob uma corrente de nitrogênio em um banho de aquecimento de 57 a 60 °C. A isto foram adicionados 200 μL de ácido trifluoroacético/água 95/5 e o frasco foi aquecido a 60 °C durante 30 min, depois, concentrado sob nitrogênio em um banho de aquecimento de 57 a 60 °C. A isto foram adicionados 200 μL de NaOAc 0,1 M (pH 4,5) e 30 µL de Lu(NO3)3 5 mM em HCl 0,1 M e misturados por micropipeta. Esta solução foi aquecida a 60 °C durante 20 min, interrompida com 100 µL de EDTA 5 mM, diluída com 600 μL de água e purificada por rádio-HPLC (250 × 4,6 mm, 10 mícrons, coluna Phenomenex Luna C18. Água/acetonitrila (contendo TFA 0,1 %) Eluição por gradiente. Acetonitrila 15 % a acetonitrila 40 % durante 30 min, fluxo 1 mL/m. [125I]VK-02-90-Lu eluiu em 22,5 min. [125I]VK-02-90-Lu na fase móvel de HPLC foi diluído em 20 mL com água e carregado em um Waters Oasis HLB light Sep-Pak, lavado com 5 mL de água, seco com uma corrente de nitrogênio e eluído com 0,5 mL de etanol.

3.2.2. Síntese em pote único de múltiplas etapas de [211At]VK-02-90-Lu

[0195]200 µg de VK-02-85 foi colocado em um frasco de borossilicato com tampa de rosca. A isto foi adicionado 211At em 200 μL de uma solução consistindo de 0,2 mg de N-clorossuccinimida/mL de metanol. A isto foram adicionados 8 µL de ácido acético glacial e o frasco tampado, agitado e deixado em repouso durante 10 min na temperatura ambiente. A reação foi concentrada à secura sob uma corrente de nitrogênio em um banho de aquecimento de 60 °C. A isto foram adicionados 200 μL de ácido trifluoroacético/água 95/5 e o frasco foi aquecido a 60 °C durante 30 min, depois, concentrado sob nitrogênio em um banho de aquecimento de 60 °C. A isto foram adicionados 200 μL de NaOAc 0,1 M (pH 4,5) e 30 µL de Lu(NO3)3 5 mM em HCl 0,1 M e misturados por micropipeta. Esta solução foi aquecida a 60 °C durante 20 min, interrompida com 100 µL de EDTA 5 mM, diluída com 600 μL de água e purificada por rádio-HPLC (250 × 4,6 mm, 10 mícrons, coluna XTerra C18. Água/acetonitrila (contendo TFA 0,1 %) Eluição por gradiente. Acetonitrila 15 % a acetonitrila 40 % durante 30 min, fluxo 1 mL/m. [211At]VK-02-90-Lu eluiu em 16,5 a 18 min. [211At]VK-02-90-Lu na fase móvel de HPLC foi diluído em 20 mL com água e carregado em um Waters Oasis HLB light Sep-Pak, lavado com 5 mL de água, seco com uma corrente de nitrogênio e eluído com 0,5 mL de etanol.

Tabela 1. Rendimentos radioquímicos Método de Tempo de existência Produto e rendimento corrigido para não rotulagem de At-211 deterioração A NA [125I]VK-02-90-Lu 39 % B NA [125I]VK-02-90-Lu 50 a 63 % A Fresco [211At]VK-02-90-Lu 9 % A 18 horas pós-produção [211At]VK-02-90-Lu 5 % B Fresco [211At]VK-02-90-Lu 23 % B 18 horas pós-produção [211At]VK-02-90-Lu 15 % Método A: Purificação por HPLC e isolamento de [125I/211At]VK-02-90 e [125I/211At]VK-02-90-Lu

Método B: Purificação por HPLC em pote único de múltiplas etapas de [125I/211At]VK-02-90-Lu apenas. EXEMPLO 4 Estudos de Biodistribuição de [125I]VK-02-90-Lu e [211At]VK-02-90-Lu

[0196]Com referência agora à Tabela 2, a biodistribuição comparativa de [125I]VK-02-90 e [125I]VK-02-90-Lu demonstra a depuração mais rápida de [125I]VK- 02-90-Lu a partir do baço, glândulas salivares, glândulas lacrimais e rins.

Tabela 2. Biodistribuição (% de dose injetada/g) de inibidores de PSMA marcados com I-125 em camundongos atímicos com 6 a 8 semanas de vida (25 g) portadores de xenoenxertos de flanco PSMA+PC3-PIP e PSMA-PC3-flu sem agente de bloqueio frio.

[125I]VK-02-90 [125I]VK-02-90-Lu Órgãos 1H 4H 24H 1H 4H 24H sangue 1,1±0,3 0,2±0,03 0,02±0,01 1,2±0,4 0,06±0,06 0,1±0,01 estômago 1,1±0,3 0,4±0,2 0,05±0,03 0,7±0,4 0,1±0,1 0,04±0,01 baço 40,2±16,4 4,7±1,2 0,7±0,4 7,4±2,6 0,6±0,2 0,1±0,06 tireoide NC NC NC NC NC NC glândulas 5,1±3,4 0,7±0,2 0,3±0,3 1,0±0,3 0,1±0,05 0,03±0,01 salivares glândulas 17,4±6,0 1,9±0,45 0,5±0,2 4,1±1,3 0,3±0,1 0,06±0,03 lacrimais rins 194±25 162±36 30,6±14,0 180±36 18,2±4,9 3,3±1,1 Pip 58±14 38±13 51±7 51±8,5 27,8±17 24,0±6,2 (tumor) Flu 1,4±0,6 0,3±0,06 0,04±0,02 0,9±0,3 0,3±0,5 0,03±0,01 (tumor)

NC - Não Coletado

[0197]As Tabelas 3, 4 e 5 são comparações de agentes de bloqueio frios YC-I-27 e VK-02-90 em doses de 0,5, 1,0 e 5 nmols sobre a biodistribuição (% de dose injetada/g) de [125I]VK-02-90-Lu em camundongos atímicos com 6 a 8 semanas de vida portadores de xenoenxertos de flanco PSMA+PC3-PIP e PSMA-PC3-flu em 1, 4 e 24 horas, respectivamente.

Tabela 3. Biodistribuição de 1 hora Órgão Bloqueador Nenhum YC-I-27 YC-I-27 YC-I-27 VK-02-90 VK-02-90 VK-02-90 0,5 nmol 1,0 nmol 5 nmol 0,5 nmol 1,0 nmol 5,0 nmol Sangue 1,1±0,1 1,1±0,1 1,0±0,1 1,1±0,2 0,4±0,1 0,4±0,1 0,5±0,1 Estômago 1,7±0,3 1,8±0,2 1,8±0,3 2,2±0,7 0,2±0,1 0,2±0,04 0,2±0,06 Baço 4,3±0,9 0,8±0,2 0,6±0,1 0,7±0,1 1,1±0,4 1,1±0,4 0,7±0,2 Glândulas 2,3±0,5 3,2±0,7 2,9±0,4 5,1±1,7 0,2±0,03 0,2±0,06 0,3±0,1 Salivares Glândulas 2,1±0,9 0,5±0,1 0,6±0,05 1,1±0,6 0,4±0,1 0,4±0,1 0,4±0,03 Lacrimais Rins 129±15 4,2±1,3 2,4±0,8 2,3±0,7 9,9±2,5 6,5±0,9 4,2±0,5 PIP 26,0±3,0 41,8±4,2 29,1±2,4 20,1±2,8 36,7±6,8 35,1±9,0 23,5±4,3 tumor Flu 1,0±0,2 1,0±0,3 0,8±0,2 0,8±0,2 0,6±0,3 0,5±0,1 0,9±0,3 tumor Tabela 4. Biodistribuição de 4 h Órgão Bloqueador

Nenhum YC-I-27 YC-I-27 YC-I-27 VK-02-90 VK-02-90 VK-02-90

0,5 nmol 1,0 nmol 5 nmol 0,5 nmol 1,0 nmol 5,0 nmol

Sangue 0,3±0,2 0,4±0,06 0,4±0,05 0,4±0,1 0,02±0,01 0,2±0,01 0

Estômago 0,8±0,5 1,3±0,2 1,2±0,2 1,6±0,4 0,06±0,01 0,1±0,03 0,1±0,04

Baço 0,6±0,2 0,25±0,07 0,2±0,04 0,3±0,06 0,2±0,1 0,2±0,1 0,15±0,08

Glândulas 1,8±0,2 3,3±0,8 3,2±0,7 5,0±1,4 0,08±0,04 0,1±0,02 0,05±0,02 salivares glândulas

Glândulas 0,4±0,2 0,2±0,02 0,2±0,03 0,5±0,5 0,1±0,03 0,1±0,05 0,1±0,1 lacrimais

Rins 9,5±2,5 0,9±0,1 0,6±0,03 0,7±0,1 2,1±0,7 1,4±0,4 0,9±0,3

PIP 27,4±7,5 24,0±3,2 23,8±1,1 14,3±5,0 24,8±2,0 27,1±3,6 18,8±2,0 tumor

Flu 0,25±0,1 0,3±0,1 0,3±0,1 0,3±0,1 0,1±0,02 0,1±0,03 0,1±0,01 tumor

Tabela 5. Biodistribuição de 24 horas

Órgão Bloqueador

Nenhum YC-I-27 YC-I-27 YC-I-27 VK-02-90 VK-02-90 VK-02-90

0,5 nmol 1,0 nmol 5 nmol 0,5 nmol 1,0 nmol 5,0 nmol

Sangue 0 0,03±0,03 0,02±0,01 0,02±0,01 0,1±0,01 0 0

Estômago 0,1±0,04 0,1±0,1 0,08±0,03 0,07±0,1 0,04±0,04 0,03±0,02 0,04±0,03

Baço 0,1±0,05 0,02±0,02 0,04±0,02 0,01±0,03 0,04±0,01 0 0,01±0,03

Glândulas 0,2±0,08 0,6±0,5 0,4±0,2 0,4±0,1 0,02±0,01 0 0,01±0,01 salivares

Glândulas 0,05±0,04 0,03±0,04 0,02±0,02 0,01±0,02 0,03±0,02 0 0,01±0,03

Tabela 5. Biodistribuição de 24 horas Órgão Bloqueador Nenhum YC-I-27 YC-I-27 YC-I-27 VK-02-90 VK-02-90 VK-02-90 0,5 nmol 1,0 nmol 5 nmol 0,5 nmol 1,0 nmol 5,0 nmol lacrimais Rins 1,3±0,7 0,1±0,05 0,08±0,0,05 0,05±0,02 0,5±0,2 0,4±0,1 0,2±0,2 PIP 18,0±6,0 13,4±3,8 12,6±3,1 6,6±3,2 16,3±4,2 18,3±3,7 10,6±3,2 tumor Flu 0,05±0,01 0,04±0,02 0,03±0,01 0,03±0,01 0,04±0,01 0,03±0,01 0,02±0,01 tumor

[0198]Com referência agora à Tabela 6, Tabela 7 e Tabela 8 estão as biodistribuições de compostos marcados com At-211 que mostram a menor absorção do rim e estômago de [211At]VK-02-90-Lu em comparação aos outros inibidores de PSMA marcados com At-211 relatados na Publicação de Pedido de Patente PCT Internacional No WO2017070482 A2, concedida a Pomper et al., publicada em 27 de Abril de 2017, em 1 hora, 2 a 4 horas e 21 a 24 horas, respectivamente.

Tabela 6. Biodistribuição de 1 Hora (% de dose injetada/g) de inibidores de PSMA marcados com At-211 em camundongos atímicos com 6 a 8 semanas de vida (25 g) portadores de xenoenxertos de flanco PSMA+PC3-PIP e PSMA-PC3-flu com e sem agente de bloqueio frio.

Órgão Agente

YC-I-27 YC-IV-11 PSMA-620 PSMA-904 HS-549 [Lu]VK-02- [Lu]VK- [Lu]VK- (nenhum (nenhum (nenhum (nenhum (nenhum 90 02-90 + 02-90 bloqueador) bloqueador) bloqueador) bloqueador) bloqueador) (nenhum (0,25 (0,5 nmol bloqueador) nmol de de YC-I- YC-I-27) 27) sangue 1,7±0,3 1,8±1,6 1,0±0,2 0,6±0,3 5,5±0,8 0,8±0,2 0,6±0,04 0,5±0,1 estômago 10,1±1,7 5,4±0,6 2,0±0,4 1,6±0,6 7,1±2,2 0,4±0,1 0,4±0,2 0,4±0,2 baço 29±10 8,9±1,3 17,1±3,7 9,5±2,8 8,8±2,1 2,5±0,9 0,5±0,4 0,3±0,4 tireoide 3,7±1,1 1,6±0,2 0,8±0,2 0,5±0,2 3,2±0,6 NC NC NC glândulas NC NC NC NC NC 0,5±0,2 0,4±0,15 0,4±0,15 salivares glândulas NC NC NC NC NC 0,8±0,9 0,1±0,4 0 lacrimais rim 71±12 135±19 103±24 87±15 46,7±8,2 90±43 5,0±1,6 2,2±0,6 PIP 17,9±3,0 13,8±5,1 16,5±4,8 22,7±5,4 43,2±9,8 30,6±4,8 34,2±7,8 25,4±4,4 (tumor) Flu 2,2±0,4 1,4±0,2 1,1±0,2 0,8±0,3 3,5±0,5 0,4±0,2 0,4±0,1 0,4±0,1 (tumor) Tabela 7. Biodistribuição de 2 a 4 Horas (% de dose injetada/g) de inibidores de PSMA marcados com At-211 em camundongos atímicos com 6 a 8 semanas de vida (25 g) portadores de xenoenxertos de flanco PSMA+PC3-PIP e PSMA-PC3-flu com e sem agente de bloqueio frio.

Órgão Agente

YC-I-27a YC-IV-11a PSMA-620a PSMA-904b HS-549b [Lu]VK-02- [Lu]VK- [Lu]VK- (nenhum (nenhum (nenhum (nenhum (nenhum 90a 02-90a + 02-90a bloqueador) bloqueador) bloqueador) bloqueador) bloqueador) (nenhum (0,25 (0,5 bloqueador) nmol de nmol de YC-I-27) YC-I-27) Sangue 1,0±0,1 0,6±0,1 0,3±0,1 0,4±0,03 2,9±0,4 0,1±0,03 0,2±0,1 0,2±0,1 Estômago 13,3±3,1 8,0±2,3 2,9±0,6 2,9±0,7 14,3±3,2 0,3±0,2 0,5±0,3 0,4±0,05 Baço 20,3±3,6 5,8±1,9 3,6±2,4 4,3±2,0 6,1±1,6 0 0,1±0,5 0,8±0,5 Tireoide 3,8±1,2 2,0±0,3 0,8±0,2 1,0±0,3 4,1±2,0 NC NC NC Glândulas NC NC NC NC NC 0,2±0,1 0,2±0,1 0,3±0,2 salivares Glândulas NC NC NC NC NC 0,3±1,1 0,4±0,4 0 lacrimais Rins 60±12 70±43 78±39 88±11 40±15 2,1±0,6 1,4±0,3 0,7±0,1 PIP (tumor) 18,3±2,9 13,3±4,2 18,3±4,3 21,1±6,2 42±7,2 17,1±5,2 27,8±8,7 18,7±5,4 Flu (tumor) 1,5±0,2 1,1±0,2 0,6±0,2 0,5±0,05 2,8±0,6 0,1±0,1 0,1±0,2 0,1±0,04 a.4H; b. 2H; NC - não coletado Tabela 8. Biodistribuição de 21 a 24 Horas (% de dose injetada/g) de inibidores de PSMA marcados com At-211 em camundongos atímicos com 6 a 8 semanas de vida (25 g) portadores de xenoenxertos de flanco PSMA+PC3-PIP e PSMA-PC3-flu com e sem agente de bloqueio frio.

Órgão Agente YC-I-27a YC-IV-11a PSMA-620a PSMA-904a HS-549a [Lu]VK-02- [Lu]VK- [Lu]VK- (nenhum (nenhum (nenhum (nenhum (nenhum 90b 02-90b + 02-90b bloqueador) bloqueador) bloqueador) bloqueador) bloqueador) (nenhum (0,25 (0,5 nmol bloqueador) nmol de de YC-I- YC-I-27) 27)

Tabela 8. Biodistribuição de 21 a 24 Horas (% de dose injetada/g) de inibidores de PSMA marcados com At-211 em camundongos atímicos com 6 a 8 semanas de vida (25 g) portadores de xenoenxertos de flanco PSMA+PC3-PIP e PSMA-PC3-flu com e sem agente de bloqueio frio.

Órgão Agente YC-I-27a YC-IV-11a PSMA-620a PSMA-904a HS-549a [Lu]VK-02- [Lu]VK- [Lu]VK- (nenhum (nenhum (nenhum (nenhum (nenhum 90b 02-90b + 02-90b bloqueador) bloqueador) bloqueador) bloqueador) bloqueador) (nenhum (0,25 (0,5 nmol bloqueador) nmol de de YC-I- YC-I-27) 27) Sangue 0,5±0,05 0,3±0,1 0,1±0,1 0,5±0,1 0,9±0,2 0 0,3±1,0 0,03±0,3 Estômago 9,4±3,0 4,3±1,2 1,9±1,0 9,4±2,2 12,6±6,2 0 0,3±0,4 0,4±0,7 Baço 8,0±2,0 4,2±0,8 0,9±0,4 2,1±0,7 2,3±0,7 0 0 2,5±4,3 Tireoide 6,5±2,0 2,2±1,0 0,9±0,1 3,7±1,4 3,8±0,6 NC NC NC Glândulas NC NC NC NC NC 0 0 0 Salivares Glândulas NC NC NC NC NC 0 0 0 lacrimais Rins 57,4±7,4 5,4±15 7,5±1,8 4,4±3,5 2,6±0,8 0,02±0,2 0,3±0,4 0,4±0,5 PIP 31,1±9,8 12,3±3,0 13,6±3,3 12,1±5,0 10,6±9,9 9,5±1,0 15,3±8,0 17,5±7,9 (tumor) Flu (tumor) 1,2±0,2 0,6±0,2 0,2±0,1 0,8±0,2 1,1±0,3 0 0,04±0,2 0,2±0,3 a.21H; b. 24H; NC - não coletado

Tabela 9. Dados de Biodistribuição para [125I]VK-03-03 e [125I]VK-03-03-Lu em Camundongos.

1H 4H 24H 1H 4H 24H Sangue 1,6±0,26 0,49±0,08 0,09±0,02 2,4±0,4 0,46±0,15 0,09±0,03 Coração 1,6±0,5 0,9±0,03 0,17±0,08 1,8±0,4 0,57±0,27 0,09±0,04 Pulmão 4,5±0,6 2,3±0,3 0,58±0,2 4,8±0,7 1,56±0,5 0,15±0,05 Fígado 0,9±0,15 0,4±0,2 0,09±0,02 0,9±0,1 0,23±0,05 0,06±0,02 Baço 70,0±20,4 37,4±8,9 4,9±2,7 46,6±17,2 15,7±7,0 1,2±0,4 Pâncreas 1,8±0,27 1,5±0,05 0,26±0,07 1,4±0,19 0,82±0,73 0,04±0,02 Estômago 1,0±0,12 0,95±0,7 0,18±0,06 0,9±0,35 0,41±0,18 0,07±0,02 Intestino 0,76±0,13 0,37±0,08 0,08±0,03 0,76±0,2 0,2±0,05 0,03±0,02 delgado Intestino 1,2±0,06 0,58±0,19 0,11±0,06 1,0±0,2 0,26±0,11 0,04±0,005 grosso Gordura 3,2±0,7 4,1±1,5 0,37±0,28 3,45±1,6 1,5±0,9 0,62±0,8 Músculo 1,0±0,2 0,64±0,22 0,1±0,05 1,0±0,45 0,32±0,18 0,03±0,02 Glândulas 5,0±0,86 3,5±0,4 0,6±0,16 4,1±1,1 1,4±0,46 0,15±0,06 Salivares Glândulas 25,4±4,1 15,8±4,9 2,6±0,76 18,7±3,5 5,5±2,5 0,7±0,3 lacrimais Rins 132±18,5 165±14,4 141±18,3 145±26,4 199±34 50,4±25,9 Bexiga 5,0 ±2,9 2,4±0,5 1,6±0,75 3,1±1,0 5,5±6,0 2,8±1,4 Flu 2,0±0,7 1,2±0,28 0,2±0,09 2,3±0,9 0,75±0,27 0,09±0,02 (tumor)

PiP 44,7±12,2 57,0±15,9 54,1±6,3 51,9±15,0 60,1±21,0 53,0±8,0 (tumor) EXEMPLO 4 Síntese de VK03-03 não radioativo e Precursor de Rádio-halogenação VK03-01

[0199]2,2’,2’’-(10-(2-((2-(3-(((2,5-Dioxopirrolidin-1-il)óxi)carbonil)-5- (tributilestanil)benzamido)etil)amino)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano- 1,4,7-tri-il)triacetato de tri-terc-butila (VK02-134): Uma mistura de reação de 2- aminoetil-mono-amida-DOTA-tris(t-Bu éster) DOTA-amina comercial (0,051 g, 0,07 mmol), bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) 5-(tributilestanil)isoftalato (VK02-118) (0,048 g, 0,07 mmol) (G. Vaidyanathan et al. Biorg & Med. Chem. 20(24) 6929 a 6939, 2012) e Et3N (0,022 g, 0,22 mmol) foi agitada em DMSO na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna instantânea eluindo com MeOH/CH2Cl2 2 % para produzir 0,032 g (38 %) de material oleoso. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,91 (bs, 4H), 2,61 (s, 47H, pico fundido com DMSO), 1,63 (m, 1H), 1,54 - 1,44 (m, 7H), 1,33 - 1,23 (m, 12H), 1,11 (t, J = 5,0 Hz, 6H), 0,87 (t, J = 5,0 Hz, 9H). ESMS m/z: 1150,8 (M + H)+.

[0200]Ácido (13S,17S)-8-(4-bromobenzil)-1,7,15-trioxo-1-(3-(tributilestanil)-5- ((2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1- il)acetamido)etil)carbamoil)fenil)-2,8,14,16-tetra-azanonadecano-13,17,19- tricarboxílico (VK03-01): Uma mistura de reação de VK02-134 (0,270 g, 0,23 mmol), VK02-135 (0,138 g, 0,23 mmol) e Et3N (0,071 g, 0,70 mmol) foi agitada em DMSO na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna C-18 eluindo com acetonitrila/água 70 a 100 %, liofilizada para fornecer 0,095 g (25 %) de produto sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,69 - 8,55 (m, 3H), 8,31 (s, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 2H), 7,60 - 7,56 (m, 1H), 7,50 - 7,48 (m, 1H), 7,41 (bs, 2H), 7,17 - 7,14 (m, 1H), 6,36 - 6,29 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,19 (bs, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,11 (m, 6H), 2,94 (m, 5H), 2,41 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,61 - 1,55 (m, 10H), 1,49 (s, 16H), 1,41 (s, 28H), 1,33 - 1,28 (m, 11H), 1,14 (t, J = 5,0 Hz, 8H), 0,87 (t, J = 5,0 Hz, 9H). ESMS m/z: 809,9 (M/2 + H)+.

[0201]Ácido (13S,17S)-8-(4-bromobenzil)-1-(3-iodo-5-((2-(2-(4,7,10-tris(2- (terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1- il)acetamido)etil)carbamoil)fenil)-1,7,15-trioxo-2,8,14,16-tetra-azanonadecano- 13,17,19-tricarboxílico (VK03-02): Iodo (0,012 g) foi adicionado a uma solução de

VK03-01 (0,050 g, 0,031 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) e agitado durante 2 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna C-18 eluindo com acetonitrila/água 40 a 60 %. O produto marrom foi usado como tal na etapa seguinte. ESMS m/z: 1457,8 (M - H)+.

[0202]Ácido (13S,17S)-8-(4-bromobenzil)-1-(3-iodo-5-((2-(2-(4,7,10- tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acetamido)etil)carbamoil)fenil)- 1,7,15-trioxo-2,8,14,16-tetra-azanonadecano-13,17,19-tricarboxílico (VK03-03):

[0203]Uma solução resfriada de TFA/CH2Cl2 50 % (2 mL) foi adicionada a VK03-02 (0,066 g, 0,04 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC usando coluna C-18. RMN de 1H (500 MHz, CD3CN + D2O) δ ppm 8,24 - 8,22 (m, 1H), 8,13 - 8,11 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,08 - 7,05 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,16 - 4,13 (m, 2H), 3,64 (bs, 7H), 3,44 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 3,24 - 3,14 (m, 10H), 2,41 (m, 1H), 2,34 - 2,29 (m, 3H), 1,83 - 1,79 (m, 2H), 1,67 - 1,42 (m, 9H), 1,38 - 1,36 (m, 5H), 1,23 (m, 4H). ESMS m/z: 1291,8 (M + H)+. EXEMPLO 5 Radioquímica Síntese de múltiplas etapas com isolamento e purificação em cada etapa. Síntese de [125I]VK03-03.

[0204]200 μg de VK03-01 foram dissolvidos em 100 μL de metanol em um frasco de borossilicato com tampa de rosca. A isto foram adicionados 2 μL de ácido acético glacial e 7,0 mCi de uma solução de Na125I (Perkin Elmer), seguido por 25 μL de uma solução consistindo de 1 mg de N-clorossuccinimida dissolvida em 1 mL de metanol. O frasco foi tampado, agitado e deixado em repouso durante 20 min na temperatura ambiente. A reação foi concentrada até quase a secura sob uma corrente de nitrogênio com aquecimento suave. A isto foram adicionados 200 μL de ácido fórmico concentrado e o frasco foi aquecido a 60 °C durante 60 min, esfriado, diluído em 1 mL com água e purificado por rádio-HPLC (250 × 10 mm, 10 mícrons, coluna Phenomenex Luna C18. Água/acetonitrila (contendo TFA 0,1 %) Eluição por gradiente. Acetonitrila 15 % a acetonitrila 50 % durante 30 min, fluxo 4 mL/m. [125I]VK03-03 (1,0 mCi) eluiu em 21,5 min. [125I]VK03-03 na fase móvel de HPLC foi diluído em 20 mL com água e carregado em um Waters Oasis HLB Sep-Pak, lavado com 5 mL de água, seco com uma corrente de nitrogênio e eluído com 2 mL de etanol. Isto foi concentrado sob uma corrente de nitrogênio. Síntese de [125I]VK03-03-Lu

[0205]A solução de etanol de [125I]VK03-03 (690uCi) foi concentrada até quase a secura sob uma corrente de nitrogênio. A isto foram adicionados 150 μL de NaOAc 0,1 M (pH 4,5) e 25 μL de Lu(NO3)3 5 mM em HCl 0,1 M e misturados por micropipeta. Esta solução foi aquecida a 60 °C durante 20 min, interrompida com 100 μL de EDTA 5 mM, diluída com 600 μL de água e purificada por rádio-HPLC (250 × 10 mm, 10 mícrons, coluna Phenomenex Luna C18. Água/acetonitrila (contendo TFA 0,1 %) Eluição por gradiente. Acetonitrila 15 % a acetonitrila 50 % durante 30 min, fluxo 4 mL/m. [125I]VK03-03-Lu (270µCi) eluiu em 22,5 min. Sob estas condições, [125I]VK03-03 eluiu em 21,5 min. A atividade específica de [125I]VK03-03-Lu foi estimada em 645 Ci/mmols com base na curva padrão para [125I]VK03-03. [125I]VK03-03-Lu na fase móvel de HPLC foi diluído em 20 mL com água e carregado em um Waters Oasis HLB Sep-Pak, lavado com 5 mL de água, seco com uma corrente de nitrogênio e eluído com 2 mL de etanol. Isto foi concentrado sob uma corrente de nitrogênio.

EXEMPLO 6 Resultados

[0206]Os inibidores de PSMA de pequenas moléculas radiomarcados estão atualmente sob investigação clínica como agentes de imageamento e radioterápicos para câncer de próstata (PC). Astatino-211 é um radiohalógeno de 7,2 h que emite partículas alfa de curto alcance e alta transferência de energia linear adequado para o tratamento de micrometástases PC. Os agentes de ligação a PSMA marcados com 211At conhecidos na técnica sofreram de alta retenção renal, resultando em nefropatia por radiação e desastatinação in vivo. A matéria objeto presentemente divulgada fornece estratégias para abordar tais problemas usando um agente de PSMA marcado com 211At ou 125I contendo DOTA, seu complexo de Lu não radioativo e coinjeção de um ligante de PSMA competitivo bem caracterizado, DCIBzL (YC-I-27).

[0207]As radiossínteses foram feitas usando uma sequência de reação em um pote de múltiplas etapas consistindo de a) radiohalogenação de 1 com 125I- ou 211At em metanol contendo N-clorossuccinimida e ácido acético, b) concentração, c) hidrólise de ácido para fornecer [125I/211At]2 e d) complexação de metal com Lu não radioativo para fornecer [125I/211At]3. Os compostos finais foram purificados por HPLC. A biodistribuição foi realizada depois do bolo i.v. de 37 kBq (1 µCi) em camundongos atímicos portadores de xenoenxertos de flanco PSMA+ PC3-PIP e PSMA- PC3-flu com e sem coinjeção de DCIBzL 0,5 nmol (YC-I-27). Os órgãos foram coletados 1, 4 e 24 h pós-injeção (n = 5 por ponto no tempo).

nenhum nenhum

[0208]Os rendimentos radioquímicos (sem correção de decaimento) foram de 53 a 60 % para [125I]3 e 12 a 26 % para [211At]3. Todos os agentes apresentaram alta absorção em tumores PIP (10 a 50 % de ID/g) com absorção mínima em tumores flu. A complexação de lutécio ([125I]3 comparada a [125I]2) reduziu a retenção de radioatividade em tecidos potencialmente problemáticos: a) rins (K) (4 h; 162±36 vs 18,2±4,9 % de ID/g; 24 h, 30,6±14,0 vs 3,3±1,1 % de ID/g); b) glândulas salivares (SG) em 1 h (5,1±3,4 vs 1,0±0,3 % de ID/g); e c) glândulas lacrimais (LG) em 1 h (17,4±6,0 vs 4,1±1,3 % de ID/g). A coinjeção de DCIBzL com [125I]3 ou [211At]3 ainda reduziu a retenção em K, SG e LG: [125I]3 em 1 h, K 4,2±1,3, SG 3,2±0,7, LG 0,5±0,1 % de ID/g; [211At]3 em 1 h, K 2,2±0,6, SG 0,4±0,15 % de ID/g, LG abaixo da detecção, resultando em razões T/K de 11, 27 e 44 em 1, 4 e 24 h; e razão T/SG de 64 em 1 h para [211At]3. A absorção no estômago de [125I]3 e [211At]3 foi baixa e comparável ([125I]3, 1,8±0,2, 0,8±0,5 e 0,1±0,04 % de ID/g; [211At]3, 0,4±0,2, 0,4±0,05, 0,4±0,7 % de ID/g em 1, 4 e 24 h, respectivamente, sugerindo que uma desastatinação insignificante ocorreu in vivo.

[0209]Ao combinar um agente radiohalogenado carregado com lutécio com um ligante de PSMA competitivo apropriado, ([211At]3 e DCIBzL), foi possível obter alta (25,4±4,4 % ID/g) e prolongada absorção de 211At em xenoenxertos PSMA+ PC3-PIP com baixos níveis de atividade em tecidos normais, incluindo rins, glândulas salivares e glândulas lacrimais, sem evidência de desastatinação in vivo. Estes resultados representam uma melhora considerável em comparação aos inibidores de PSMA marcados com 211At previamente descritos e a avaliação adicional do potencial terapêutico desta estratégia de combinação promissora é garantida. EXEMPLO 7 Agente Terapêutico Alfa Alvejado em PSMA com Depuração Rápida do Rim

7.1. Visão geral. [211At]DCIBzL exibiu alta eficácia como um agente de terapia radiofarmacêutica (RPT) alvejado com PSMA em modelos pré-clínicos de câncer de próstata (PC) humano, mas causou insuficiência renal, devido à sua alta absorção e longa retenção no rim. Veja Kiess et al., 2016. Para acentuar o índice terapêutico dos agentes alvejados com PSMA com base em 211At, [211At]VK-02-90- Lu foi desenvolvido e, previamente, demonstrou ter rápida depuração renal, enquanto exibia retenção persistente em tumores PSMA+. Mease et al., 2018. Este exemplo demonstra a eficácia e toxicidade de [211At]VK-02-90-Lu em modelos experimentais de PC e em camundongos imunocompetentes saudáveis, respectivamente.

7.2. Métodos. Dois modelos murinos de PC humano foram gerados, um modelo subcutâneo (SC) de células PSMA+ PC3-PIP e PSMA- PC3-flu e um modelo metastático de PSMA+ PC3ML/PSMA/fLuc em camundongos NOD/SCID/IL-2rγ-/- (NSG). Injeção intravenosa única de doses diferentes (FIG. 3) foi dada a cada animal e a progressão tumoral foi monitorada por medição do volume do tumor SC ou por realização de imageamento por bioluminescência para o modelo metastático. Camundongos CD-1 foram injetados com doses individuais de 1,48 MBq (40 μCi), 0,74 MBq (20 μCi) e 0,244 MBq (6,6 μCi) e os animais foram monitorados quanto à toxicidade a longo prazo.

7.3. Resultados. [211At]VK-02-90-Lu mostrou uma absorção específica do tumor SC favorável, uma vez que a razões de tumor/rim, tumor/glândula salivar e tumor/glândula lacrimal em 4 h pós-injeção foram de 2,9, 14,8 e 62,1, respectivamente. Estas razões ainda melhoraram em 24 h para 14,1, 85,7 e 360,0. Uma resposta dependente da dose foi observada no modelo PSMA+ PC3-PIP SC, ao passo que não houve efeito sobre o modelo PSMA- PC3-flu (FIG. 3A). Também houve um efeito terapêutico dependente da dose de [211At]. VK-02-90-Lu também foi observado no modelo metastático (FIG. 3B). Doses menores foram exigidas para o modelo SC, devido aos níveis maiores de PSMA dentro das células do que no modelo metastático. Nenhum animal CD-1 mostrou toxicidade relacionada ao tratamento até 4 meses depois do tratamento medida por estado geral da saúde e urinálise.

7.4. Sumário. [211At]VK-02-90-Lu é um candidato RPT alvejado com PSMA promissor com um índice terapêutico favorável.

REFERÊNCIAS

[0210]Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas no relatório descritivo são indicativas do nível do técnico no assunto ao qual a matéria objeto presentemente divulgada pertence. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências são neste relatório incorporadas à título de referência na mesma medida como se cada publicação, pedido de patente, patente e outra referência individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada à título de referência. Será entendido que, embora uma série de pedidos de patente, patentes e outras referências seja referida neste relatório, tal referência não constitui uma admissão de que qualquer um destes documentos forma parte do conhecimento geral comum na técnica. Em caso de conflito entre o relatório descritivo e qualquer uma entre as referências incorporadas, o relatório descritivo (incluindo quaisquer emendas do mesmo, que podem ser baseadas em uma referência incorporada), deve prevalecer. Os significados aceitos na técnica padrão de termos são usados neste relatório, a menos que indicado de outro modo. Abreviações padrão para vários termos são usadas neste relatório. Pomper MG, Zhang J, Kozikowski AP, Musachio JL. Imaging agents and methods of imaging NAALADase of PSMA. PCT Patent Application Publication No. WO 03/060523.

Pomper MG, Zhang J, Kozikowski AP, Musachio JL. Imaging agents and methods of imaging NAALADase of PSMA. U.S. Patent Application Publication No. 2004/0054190. Pomper, M. Pomper, Martin Gilbert; Ray, Sangeeta; Mease, Ronnie C.; Foss, Catherine. Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), biological evaluation, and use as imaging agents. PCT Patent Application Publication No. WO 2009002529. Pomper MG, Mease RC, Chen Y. Preparation of glutamic acid heterodimer prostate-specific membrane antigen PSMA binding agents for therapeutic and imaging use. PCT Patent Application Publication No. WO 2010014933. Pomper, Martin G.; Mease, Ronnie C.; Ray, Sangeeta; Chen, Ying. PSMA- targeting compounds and uses thereof. PCT Patent Application Publication No. WO

2010108125. Pomper, Martin G. Mease, Ronnie C., Ray, Sangeeta, Shallal, Hassan. Homomultivalent and heteromultivalent inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) and uses thereof. PCT Patent Application Publication No. WO

2013082338. Babich JW, Zimmerman CN, Maresca KP. Heterodimers of glutamic acid. U.S. Patent Application Publication No. 2008/0193381. Babich JW, Ziommerman C, Joyal JL, Lu G. Radiolabeled prostate specific membrane antigen inhibitors U.S. Patent Application Publication No. 2013/0034494. Low PS, Chelvam V, Kim Y. PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using. PCT Patent Application Publication Nos. WO 2011/106639, WO 2010/045598, and WO 2009/026177. Pomper MG, Mease RC, Chen Y, Ray S, Zalutsky M, Vaidyanathan G. Preparation of PSMA targeted radiohalogenated urea peptidomimetics for cancer therapy. PCT Patent Application Publication No. WO 2017070482.

Ray S, Pomper MG. Prostate-specific membrane antigen targeted high affinity agents for endoradiotherapy of prostate cancer. PCT Patent Application Publication No. WO 2017165473. Kiess AP, Minn I, Vaidyanathan G, et al. (2S)-2-(3-(1-Carboxy-5-(4-211At- Astatobenzamido)Pentyl)Ureido)-Pentanedioic Acid for PSMA-Targeted alpha- Particle Radiopharmaceutical Therapy. J Nucl Med. 2016;57:1569-1575. Mease R, Kang C, Kumar V, et al. Small Molecule Radiohalogenated (125I/211At), DOTA Containing PSMA Inhibitors: Metal Complexation and Competing Inhibitor Improve Biodistribution in Mice. Journal of Nuclear Medicine. 2018;59:537

[0211]Embora a matéria objeto precedente tenha sido descrito em alguns detalhes por via de ilustração e exemplo para propósitos de clareza de entendimento, será entendido pelos técnicos no assunto que certas alterações e modificações podem ser praticadas no escopo das reivindicações anexas.

Claims (36)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I): (I); em que: Z é tetrazol ou CO2Q; Q é H ou um grupo de proteção; m é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2, 3, 4 e 5; R é, independentemente, H ou -CH2-R1; em que R1 é: ; em que X1 é -CR3, -C-X, ou N, em que R3 é H ou alquila C1-C4; em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo de iodo, um radioisótopo de bromo e um radioisótopo de astatino; ou X é halogênio quando pelo menos um L é um arileno substituído; L é um ligante selecionado a partir do grupo que consiste de alquileno C1, C2, C3, C4, C5 e C6, cicloalquileno C3, C4, C5 e C6 e arileno, cada um dos quais pode ser substituído a não substituído; W é selecionado a partir do grupo que consiste de -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)- , -(C=O)-NR2-, e -(C=S)-NR2-; em que cada ocorrência de L e W pode ser a mesma ou diferente; R2 é H ou alquila C1-C4; n é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2 e 3; Ch é um agente quelante que pode compreender um metal; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de: e .

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X é selecionado a partir do grupo que consiste de 125I, 124I, 123I, 131I, 211At, 77Br e 80mBr.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um L é arileno substituído e X é halogênio.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente quelante é selecionado a partir do grupo que consiste de: ; ; ; ; ;e .

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente quelante metálico compreende um metal selecionado a partir do grupo que consiste de: Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho e Sc, e seus radioisótopos.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal é 175Lu.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste de: ; ; ; ; ; ;

O

HO

O

N N

HO

N N

OHO

O N X

H

H

N N

O OH

O O

O

HO OH

N N

O

H H O ; ; ; ;

; ;

; ;

; ;

; ;;

;

; ;

; ; ;; ; ;; ;e .

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que X é 125I ou 211At.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (I) apresenta a seguinte fórmula: ; em que L é selecionado a partir de alquileno C1, C2, C3, C4, C5 e C6; em que X1 é -CR3, -C-X ou N, em que R3 é H ou alquila C1-C4; e em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo de iodo, um radioisótopo de bromo e um radioisótopo de astatino.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (I) é:

O

O

O

N N

O Lu+3 O O

X

N N N

N

H

COOH

O O

O

HOOC N N COOH

H H H H ; em que X é 125I ou 211At.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (I) apresenta a seguinte fórmula: ; em que: p é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2, 3, 4, 5 e 6; e X é halogênio; X1 é -CR3, -C-X ou N, em que R3 é H ou alquila C1-C4; e X2 é selecionado a partir do grupo que consiste de um radioisótopo de iodo, um radioisótopo de bromo e um radioisótopo de astatino; e em que M+ é um metal, que pode estar presente ou ausente.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que M+ é um metal selecionado a partir do grupo que consiste de: Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho e Sc e seus radioisótopos.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste de:

COOH H O O O N N Br

N N N N

O H H

COOH N N COOH 125

I O COOH 125 [ I]VK-03-03 HOOC N N COOH H H e .

15. Método para tratar um ou mais tumores ou células que expressam PSMA, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende contatar um ou mais tumores ou células que expressam PSMA com uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que um ou mais tumores ou células que expressam PSMA são selecionados a partir do grupo que consiste de: um tumor ou célula da próstata, um tumor ou célula da próstata metastizado, um tumor ou célula do pulmão, um tumor ou célula renal, um glioblastoma, um tumor ou célula pancreático, um tumor ou célula da bexiga, um sarcoma, um melanoma, um tumor ou célula da mama, um tumor ou célula do cólon, uma célula germinativa, um feocromocitoma, um tumor ou célula esofágico, um tumor ou célula do estômago e combinações dos mesmos.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que um ou mais tumores ou células que expressam PSMA são um tumor ou célula da próstata.

18. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que um ou mais tumores ou células que expressam PSMA estão in vitro, in vivo, ou ex vivo.

19. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que um ou mais tumores ou células que expressam PSMA estão presentes em um indivíduo.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.

21. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o método resulta na inibição do crescimento do tumor.

22. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendendo adicionalmente administrar um agente de bloqueio em combinação com o composto da fórmula (I), em que o agente de bloqueio reduz o acúmulo do composto da fórmula (I) em uma ou mais células que expressam PSMA em um órgão fora do alvo.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o órgão fora do alvo é selecionado a partir do grupo que consiste de sangue, estômago, baço, glândula tireoide, glândula salivar, glândula lacrimal e rim.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o órgão fora do alvo é o rim ou glândula salivar.

25. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de bloqueio compreende um agente de bloqueio com base em PSMA.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de bloqueio com base em PSMA é um composto da fórmula (I) que não é radiohalogenado, em que o composto da fórmula (I) usado como um agente de bloqueio e o composto da fórmula (I) usado como um agente terapêutico podem ser os mesmos ou diferentes.

27. Método, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de bloqueio com base em PSMA é: ; em que X é halogênio.

28. Método de síntese em pote único de múltiplas etapas para preparar um composto radioterápico da fórmula (Ia):

O

O

O

N N

O Lu+3 O O

X

N N N

N

H

COOH

O O

O

HOOC N N COOH

H H H H (Ia) em que X é um radiohaleto, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende:

(a) fornecer um composto precursor da fórmula (Ia’):

O O Sn(n-Bu) 3 tBu-O N N

N H O COOtBu

N

N O

O N BuOtOC N N COOtBu tBu-O H H O-tBu O (Ia’); (b) contatar o composto precursor da fórmula (Ia’) com solução compreendendo um radiohaleto e N-clorossuccinimida, seguido pela adição de ácido acético glacial para formar um composto precursor radiohalogenado da fórmula (Ia”):

O O

X tBu-O N N

N H O COOtBu

N

N O

O N BuOtOC N N COOtBu tBu-O H H O-tBu O (Ia”); (c) contatar o composto precursor radiohalogenado da fórmula (Ia”) com ácido trifluoroacético para formar um composto radiohalogenado da fórmula (Ia’’’): (Ia’’’); (d) contatar o composto radiohalogenado da fórmula (Ia’’’) com NaOAc e Lu(NO3)3 para formar um composto radioterápico da fórmula (Ia).

29. Método de síntese em pote único de múltiplas etapas, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente a etapa de extinção (d) com ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA).

30. Método de síntese em pote único de múltiplas etapas, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente purificar o composto radioterápico da fórmula (Ia) por cromatografia líquida de alto desempenho por rádio (HPLC).

31. Método de síntese em pote único de múltiplas etapas, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o radiohaleto é selecionado a partir do grupo que consiste de 125I, 123I, 131I, 124I, 211At, 77Br e 80mBr.

32. Método de síntese em pote único de múltiplas etapas, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que o radiohaleto é iodo-125 (125I) ou astatino-211 (211At).

33. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, e um portador farmaceuticamente aceitável.

34. Kit para tratar um ou mais tumores ou células que expressam PSMA, CARACTERIZADO pelo fato de que o kit compreende um composto, de acordo com as reivindicações 1 a 14.

35. Kit, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente um agente de bloqueio.

36. Método para a geração de imagens de um ou mais tumores ou células de antígeno de membrana específico da próstata (PSMA), CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende contatar um ou mais tumores ou células com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e preparar uma imagem, em que o imageamento compreende tomografia por emissão de pósitrons (PET): (I); em que: Z é tetrazol ou CO2Q; Q é H ou um grupo de proteção; m é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2, 3, 4 e 5;

R é, independentemente, H ou -CH2-R1; em que R1 é:

; em que X1 é -CR3, -C-X ou N, em que R3 é H ou alquila C1-C4; em que X é 124I; L é um ligante selecionado a partir do grupo que consiste de alquileno C1, C2, C3, C4, C5 e C6, cicloalquileno C3, C4, C5 e C6 e arileno, cada um dos quais pode ser substituído a não substituído; W é selecionado a partir do grupo que consiste de -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)- , -(C=O)-NR2-, e -(C=S)-NR2-; em que cada ocorrência de L e W pode ser a mesma ou diferente; R2 é H ou alquila C1-C4; n é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2 e 3; Ch é um agente quelante que pode compreender um metal; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.