JP2021513542A

JP2021513542A - がん放射線治療法のための、ｐｓｍａをターゲットとした放射性ハロゲン化した尿素‐ポリアミノカルボン酸塩

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Publication number: JP2021513542A
Application number: JP2020543055A
Authority: JP
Inventors: ジーポンパーマーティン; シーミーズロニー; クマールヴィヴェーク; レイサンギータ; ザルツスキーマイケル; バイディアナサンガネーサン
Original assignee: Duke University
Current assignee: Duke University
Priority date: 2018-02-06
Filing date: 2019-02-06
Publication date: 2021-05-27
Also published as: WO2019157037A1; BR112020016040A2; IL276528A; EP3749653A1; AU2019217838C1; CN112020497A; AU2019217838B2; AU2019217838A1; EP3749653A4; KR20200141439A; CA3090495A1; MX2020008247A; US20210220493A1; EA202091876A1; US11813340B2

Abstract

低分子の放射性ハロゲン化したPSMA阻害剤及びその金属錯体、並びに前立腺がんを含むPSMA関連疾患を治療するための放射線イメージング及び放射線治療法におけるそれらの使用を開示する。放射性ハロゲン化したPSMA阻害剤が、オフ-ターゲットに集積することを減少させるために、競合的なPSMAリガンドと低分子の放射性ハロゲン化したPSMA阻害剤を併用することも開示する。

Description

前立腺がんは、米国の人々における主要ながんであり、男性におけるがん死亡の第 2 の原因である。局所進行性疾患の治療については依然として議論があり、ますます多くの異なる選択肢が利用可能となってきている。前立腺特異的膜抗原(PSMA)をターゲットとして使用する、前立腺がんのための高感度で低分子量の造影剤が、現在開発中である。PSMAはアンドロゲン非依存性疾患のマーカーであり、これは固形（非前立腺）腫瘍の新生血管系でも発現している。PSMAベースの造影剤は当技術分野で知られているが、PSMAベースの放射線治療法薬剤は腎毒性及び口腔乾燥などの好ましくないオフ-ターゲット効果を示すことがある。

国際公開第２０１３／０６０５２３号米国特許出願公開第２００４／００５４１９０号明細書国際公開第２００９／００２５２９号国際公開第２０１０／０１４９３３号国際公開第２０１０／１０８１２５号国際公開第２０１３／０８２３３８号米国特許出願公開第２００８／０１９３３８１号明細書米国特許出願公開第２０１３／００３４４９４号明細書国際公開第２０１１／１０６６３９号国際公開第２０１０／０４５５９８号国際公開第２００９／０２６１７７号国際公開第２０１７／０７０４８２号国際公開第２０１７／１６５４７３号

Kiess AP, Minn I, Vaidyanathan G, et al. (2S)-2-(3-(1-Carboxy-5-(4-211At-Astatobenzamido)Pentyl)Ureido)-Pentanedioic Acid for PSMA-Targeted alpha-Particle Radiopharmaceutical Therapy. J Nucl Med. 2016;57:1569-1575. Mease R, Kang C, Kumar V, et al. Small Molecule Radiohalogenated (125I/211At), DOTA Containing PSMA Inhibitors: Metal Complexation and Competing Inhibitor Improve Biodistribution in Mice. Journal of Nuclear Medicine. 2018;59:537

いくつかの態様では、本発明の対象は、式(I)の化合物を提供する：

ここで：Zは、テトラゾール又はCO₂Qである；Qは、H又は保護基である；mは、1、2、3、4、及び5からなる群より選択される整数である；Rは、独立してH又は-CH₂-R¹ である；ここで、R¹は：

；
ここで、X₁は、-CR³、-C-X、又はNである、ここで、R³は、H又はC₁-C₄アルキルである；ここで、Xはヨウ素の放射性同位体、臭素の放射性同位体、及びアスタチンの放射性同位体からなる群より選択される；又は少なくとも1つのLが置換アリーレンである場合、Xはハロゲンである；LはC₁、C₂、C₃、C₄、C₅、及びC₆アルキレン、C₃、C₄、C₅、及びC₆シクロアルキレン、及びアリーレンからなる群より選択されるリンカーであり、それぞれが未置換に置換され得る；Wは-NR²-(C=O)-、-NR²-(C=S)-、-(C=O)-NR²-, 及び-(C=S)-NR²-からなる群より選択される；ここで、L及びWの各々の出現は同じである又は異なることがある；R²は、H又はC₁-C₄アルキルである；nは、1、2、及び3からなる群より選択される整数である；Chは、金属を含むことがあるキレート剤である；並びに、その薬学的に許容される塩。

具体的な態様では、Xは、¹²⁵I、¹²³I、¹³¹I、¹²⁴I、²¹¹At、⁷⁷Br、及び^80mBrからなる群より選択される。更により具体的な態様では、Xは¹²⁵I又は²¹¹Atである。ある特定の態様において、少なくとも1つのLが置換アリーレンである場合、Xはハロゲンである。

更により具体的な態様では、前記キレート剤が、以下：

からなる群より選択される。

ある態様では、前記金属キレート剤は、Y、Lu、Tc、Zr、In、Sm、Re、Cu、Pb、Ac、Bi、Al、Ga、Re、Ho及びScからなる群より選択される金属を含む。より特定の態様では、前記金属は、¹⁷⁵Luである。

具体的な態様では、式(I)の化合物は、以下の式を有する：

ここで、Lは、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、及びC₆アルキレンから選択される；ここで、X₁は。-CR³、-C-X、又はNである、ここで、R³は、H又はC₁-C₄アルキルである；並びに、ここで、Xは、ヨウ素の放射性同位体、臭素の放射性同位体、及びアスタチンの放射性同位体からなる群より選択される。

より具体的な態様では、式(I)の化合物は以下の式を有する、請求項１に記載の化合物である：

ここで：pは1、2、3、4、5、及び6からなる群より選択される整数である；並びに、Xはハロゲンである；X₁は-CR³、-C-X、又はNである、ここで、R³はH又はC₁-C₄アルキルである；並びに、X₂は、ヨウ素の放射性同位体、臭素の放射性同位体、及びアスタチンの放射性同位体からなる群より選択される、並びに、ここで、M⁺は、存在する又は存在しないことがある、金属である。ある特定に態様では、M⁺が、Y、Lu、Tc、Zr、In、Sm、Re、Cu、Pb、Ac、Bi、Al、Ga、Re、Ho及びSc、並びにそれらの放射性同位体からなる群より選択される金属である。

更により具体的な態様では、式(I)の化合物は、以下からなる群より選択される：

ここで、Xは、¹²⁵I又は²¹¹Atである。

他の態様では、本発明の対象は、1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞を治療するための方法、であって、前記1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞を、有効量の式(I)の化合物と接触させることを含む、方法、を提供する。

ある特定の態様では、前記1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞は、前立腺腫瘍又は細胞、転移性前立腺腫瘍又は細胞、肺腫瘍又は細胞、腎腫瘍又は細胞、膠芽細胞腫、膵臓腫瘍又は細胞、膀胱腫瘍又は細胞、肉腫、メラノーマ、乳房腫瘍又は細胞、結腸腫瘍又は細胞、生殖細胞、褐色細胞腫、食道腫瘍又は細胞、胃腫瘍又は細胞、及びそれらの組み合わせ、からなる群より選択される。

具体的な態様では、前記方法は、式(I)の化合物と併用して、遮断薬剤を投与することを、更に含む、ここで、前記遮断薬剤は、オフ-ターゲットの臓器中にある1つ以上のPSMAを発現する細胞中に、式(I)の化合物が集積することを低減させる。更に具体的な態様では、前記オフ-ターゲットの臓器は、血液、胃、脾臓、甲状腺、唾液腺、涙腺、及び腎臓からなる群より選択される。

ある態様では、前記遮断薬剤は、PSMAベースの遮断薬剤を含む。より特定の態様では、前記PSMAベースの遮断薬剤は、放射性ハロゲン化されていない式(I)の化合物である、ここで、遮断薬剤として使用される式(I)の化合物及び治療薬剤として使用される式(I)の化合物は、同じである又は異なることがある。

いくつかの態様では、本発明の対象は、1つ以上の前立腺特異的膜抗原(PSMA)腫瘍又は細胞をイメージングするための方法であって、前記方法は、1つ以上の腫瘍又は細胞を有効量の式(I)の化合物と接触させること、及び画像を作成することを含む、ここで、式(I)の化合物のXは¹²⁴Iであり、及び前記イメージングは陽電子放出断層撮影(PET)を含む。

更に他の態様では、本発明の対象は、式(Ia)の放射線治療法の化合物を調製するためのワンポット、多段階合成(one-pot, multi-step synthesis)の方法を提供する：

ここで、Xは放射性ハロゲン化物である、前記方法は以下を含む：
(a) 式(Ia')の前駆体化合物を提供すること：

(b) 式(Ia')の前駆体化合物を放射性ハロゲン化物及びN-クロロスクシンイミドを含む溶液と接触させて、続いて氷酢酸を加えて式(Ia’’)の放射性ハロゲン化前駆体化合物を形成すること：

(c) 式(Ia’’)の放射性ハロゲン化前駆体化合物をトリフルオロ酢酸と接触させて、式(Ia’’’)の放射性ハロゲン化化合物を形成すること：

(d) 式(Ia’’’)の放射性ハロゲン化化合物をNaOAc及びLu(NO₃)₃と接触させて、式(Ia)の放射線治療法の化合物を形成すること。

更に他の態様では、本発明の対象は、式(I)の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

更に他の態様では、本発明の対象は、1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞を治療するためのキットであって、式(I)の化合物を含むキットを提供する。具体的な態様では、前記キットは、遮断薬剤を更に含む。

本明細書で上述した本発明の対象のある特定の態様は、一部又は全部が本発明の対象によって対処されるものであるが、他の態様は、以下に最もよく説明される添付の実施例及び図に関連して説明が進むにつれて、明らかになるであろう。

この特許又は出願書類は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含んでいる。カラー図面を付した本特許又は特許出願公開のコピーは、請求及び所要の手数料の納付に応じて当局によって提供される。

以上、本発明の対象を一般的な用語で説明したので、添付図面を参照するが、図面は必ずしも一定の縮尺で描かれていない。ここで：
図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ、及び図１Ｆは、遮断薬剤(DClBzL(YC-1-27))の有る場合、及び無い場合の、[¹²⁵I]2及び[¹²⁵I/²¹¹At]3の生体内分布(%ID/g)を示す；図１Ｇは、[¹²⁵I]2の化学構造である；図１Ｈは、[¹²⁵I/²¹¹At]3の化学構造である；図２は、PSMA+ (PiP)及びPSMA- (flu)の腫瘍の両方を異種移植した胸腺欠損マウスにおける、[²¹¹At]VK0290-Lu治療(3.7MBq、100uCi)を示す。5匹のマウスを治療した；並びに、図３Ａ及び図３Ｂは、[²¹¹At]VK-02-90-Luが、用量依存的な有効性を示すことを実証する。図３Ａは、PSMA+ PC3-PIP及びPSMA- PC3-fluモデルのSCモデルである。4倍超の腫瘍体積増加を動物の死亡としてスコア化した。図３Ｂは、PSMA+ PC3ML/PSMA/fLucの転移モデルである。

［詳細な説明］
本発明の対象を、添付の図面を参照して、より完全に以下で説明する。その中では、本明細書に開示された発明のいくつかの実施形態を示すが、全てを示すわけではない。同様の番号は、全体を通して同様の要素を指す。本発明の対象は、多くの異なる形態で具体化しても良く、本明細書に記載の実施形態に限定されると解釈されるべきではない；むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用されうる法的要件を満たすように提供される。実際に、前述の説明に提示された教示の利益を有し、本発明の対象に関する当業者には、本明細書に記載された本明細書に開示された発明の多くの改変及び他の実施形態が思い浮かぶであろう。従って、本明細書で開示した発明は、開示した特定の実施形態に限定されるものではなく、改変及び他の実施形態も、添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図している、と理解されたい。

Ｉ．がん放射線治療法のためのPSMAをターゲットとした放射性ハロゲン化尿素
実験モデル中の前立腺腫瘍を選択的にイメージングする、様々な高親和性の放射性ハロゲン化した、尿素系PSMA阻害剤が開発されてきている。このクラスの化合物の好ましい薬物動態プロフィール（即ち、非特異的結合が低いこと、in vivoで代謝されないこと、及び腫瘍への滞留時間が妥当であること）のために、分子イメージングに採用された戦略を、分子放射線治療法に拡張することができると考えられた。このアプローチは、放射性免疫治療法(RIT)のアプローチ（診療に日常的に組み込まれている、2種類の市販品を使ってリンパ腫を治療することが著しい成功を収めていることが証明されている）と類似している。しかしながら、RITは、循環時間が延びること、生物学的効果が予測不可能であること、及びプレ-ターゲティング戦略が時折必要になること、等を含む、イメージング用の放射性標識した抗体を使用することと同様の困難を伴う。更に、抗体は、薬理学的に操作され得る低分子量薬剤よりも、腫瘍にアクセスし難い場合がある。

しかしながら、低分子量の放射線治療法薬剤を開発することは、放射線治療法薬剤にとって、腫瘍へのより長い滞留時間、並びに非-ターゲット臓器へのより短い滞留時間が望まれるという点で、イメージングのための放射性医薬品を開発することと、大きく異なる。放射線治療法のハロゲンには、オージェ電子放出放射性核種である¹²⁵I、¹²³I及び^80mBr、ベータ粒子放出体である¹³¹I、及び⁷⁷Br、並びにアルファ粒子放出体である²¹¹AT、が含まれる。I-124 は陽電子放出体であり、I-124で標識した薬剤により、PETイメージングが可能となり、放射線治療法の核種で標識した対応する薬剤を用いた放射線治療を行う前に、患者において個々の線量測定が可能になる。アスタチン-211は、7.2時間の半減期及び減衰当たり100%のα粒子放出を含む、放射性医薬品治療法にとっての魅力的な特性を有する。アスタチン-211はまた、そのターゲティング分子から離れうるα粒子を放出する娘核（これにより、正常な臓器に過剰な放射線量がもたらされることがある）が無い。I-125/I-131/及びAt-211で標識した尿素を用いたマウスでの最初の実験では、特異的PSMAポジティブの腫瘍への、高度に特異的な取込みが見られたが、腎からのクリアランスが遅く、腎毒性につながる可能性があった。2017年4月27日に公開された、Pomperらによる、国際PCT特許出願公開第WO2017070482 A2号は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。更に、At-211で標識した尿素は、胃に有意に蓄積し、これはAt-211が遊離していることの徴候である。

放射性金属と錯体を形成したDOTA-尿素結合体はまた、高い特異性で、PSMAポジティブの腫瘍に取り込まれることが見られるが、腎臓からの排泄が速い。2017年9月28日に公開されたPomperらによる国際PCT特許出願公開第WO2017165473 A1号を参照されたい。これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の対象は、非放射性金属イオンとの錯体形成が有る場合、及び無い場合の、放射性ヨウ素化及び放射性アスタチン化したDOTA-尿素結合体の調製及びマウスにおける生体内分布を提供する。

従って、いくつかの実施形態では、本発明の対象は、新規なトリブチルすず前駆体を使用して放射性ヨウ素及び／又はAt-211でDOTA-尿素を放射性標識すること、続いて非放射性ルテチウムを錯体化すること、を提供する。その放射性化学は、最終生成物を一回だけHPLC精製することを伴う、多段階ワンポット合成に還元される。その全体のプロセスは十分に単純であり、ルーチンな生産を目的に自動化することができる。At-211の化学反応性は、おそらく放射線分解による化学的な状態の変化に起因して、時間と共に減少する。At-211による放射性標識は、産生施設から放射性トレーサーを合成する施設へ放射性核種を輸送した場合をシミュレーションするように18時間放置したAt-211を使った放射性標識でも、成功した。従って、遠い施設で産生されたAt-211を使用して、本発明の化学を実施することが可能である。

Ａ．式(I)の化合物
いくつかの実施形態では、本発明の対象は、式(I)の化合物：

ここで、X₁は、-CR³、-C-X、又はNである、ここで、R³は、H又はC₁-C₄アルキルである；
ここで、Xはヨウ素の放射性同位体、臭素の放射性同位体、及びアスタチンの放射性同位体からなる群より選択される；又は少なくとも1つのLが置換アリーレンである場合、Xはハロゲンである；LはC₁、C₂、C₃、C₄、C₅、及びC₆アルキレン、C₃、C₄、C₅、及びC₆シクロアルキレン、及びアリーレンからなる群より選択されるリンカーであり、それぞれが未置換に置換され得る；Wは-NR²-(C=O)-、-NR²-(C=S)-、-(C=O)-NR²-, 及び-(C=S)-NR²-からなる群より選択される；ここで、L及びWの各々の出現は同じである又は異なることがある；R²は、H又はC₁-C₄アルキルである；nは、1、2、及び3からなる群より選択される整数である；Chは、金属を含むことがあるキレート剤である；並びに、その薬学的に許容される塩、を提供する。

具体的な実施形態では、R¹は、以下：

からなる群より選択される。

更により具体的な実施形態では、Xは、¹²⁵I、¹²⁴I、¹²³I、¹³¹I、²¹¹At、⁷⁷Br、及び^80mBrからなる群より選択される。ある特定の実施形態に、少なくとも1つのLは置換アリーレンであり、Xはハロゲンである。

更により具体的な実施形態では、前記キレート剤は、以下：

からなる群より選択される。

ある特定の実施形態では、前記金属キレート剤は、Y、Lu、Tc、Zr、In、Sm、Re、Cu、Pb、Ac、Bi、Al、Ga、Re、Ho、及びSc、並びにこれらの放射性同位体からなる群より選択される金属を含む。更にある特定の実施形態には、前記金属は¹⁷⁵Luである。

具体的な実施形態では、式(I)の化合物は、以下：

からなる群より選択される。

より具体的な実施形態では、Xは、¹²⁵I又は²¹¹Atである。

いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、以下の式を有する：

ここで：Zは、テトラゾール又はCO₂Qである；Qは、H又は保護基である；mは、1、2、3、4、及び5からなる群より選択される整数である；Rは、独立してH又は-CH₂-R¹ である；R¹は、以下からなる群より選択される：

ここで、Xはヨウ素の放射性同位体、臭素の放射性同位体、及びアスタチンの放射性同位体からなる群より選択される；Lは、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅及びC₆アルキレン等を含むC₁-C₆アルキレン、C₃、C₄、C₅及びC₆シクロアルキレン等を含むC₃-C₆シクロアルキレン、並びにアリーレンからなる群より選択されるリンカーである；Wは、-NR²-(C=O)-、-NR²-(C=S)-、-(C=O)-NR²-、及び-(C=S)-NR²-からなる群より選択される；ここで、L及びWの各々の出現は同じである又は異なることがある；R²は、H、又はC₁、C₂、C₃、及びC₄アルキル等を含むC₁-C₄アルキルである；nは、1、2、及び3からなる群より選択される整数である；Chは、金属を含むことがあるキレート剤である；並びに、その薬学的に許容される塩。

具体的な実施形態では、式(I)の化合物は、以下の式を有する：

ここで、Lは、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、及びC₆アルキレンから選択される；ここで、X₁は、-CR³、-C-X、又はNである、ここで、R³は、H又はC₁-C₄アルキルである；並びに、Xはヨウ素の放射性同位体、臭素の放射性同位体、及びアスタチンの放射性同位体からなる群より選択される。

より具体的な実施形態では、式(I)の化合物は以下である：

ここで、Xは、¹²⁵I又は²¹¹Atである。

他の実施形態では、式(I)の化合物は、以下の式を有する：

ここで：pは1、2、3、4、5、及び6からなる群より選択される整数である；並びに、Xはハロゲンである；X₁は-CR³、-C-X、又はNである、ここで、R³はH又はC₁-C₄アルキルである；並びに、X₂は、ヨウ素の放射性同位体、臭素の放射性同位体、及びアスタチンの放射性同位体からなる群より選択される、並びに、ここで、M⁺は、存在する又は存在しないことがある、金属である。具体的な実施形態では、M⁺は、Y、Lu、Tc、Zr、In、Sm、Re、Cu、Pb、Ac、Bi、Al、Ga、Re、Ho及びSc、並びにそれらの放射性同位体からなる群より選択される金属である。

ある特定の実施形態では、式(I)の化合物は、以下からなる群より選択される：

Ｂ．PSMAを発現する腫瘍又は細胞を治療する方法
いくつかの実施形態では、本発明の対象は、1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞を治療するための方法、であって、前記1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞を、有効量の式(I)の化合物と接触させることを含む、方法、を提供し、式(I)の化合物は以下を含む：

ここで、X₁は、-CR³、-C-X、又はNである、ここで、R³は、H又はC₁-C₄アルキルである；ここで、Xはヨウ素の放射性同位体、臭素の放射性同位体、及びアスタチンの放射性同位体からなる群より選択される；又は少なくとも1つのLが置換アリーレンである場合、Xはハロゲンである；LはC₁、C₂、C₃、C₄、C₅、及びC₆アルキレン、C₃、C₄、C₅、及びC₆シクロアルキレン、及びアリーレンからなる群より選択されるリンカーであり、それぞれが未置換に置換され得る；Wは-NR²-(C=O)-、-NR²-(C=S)-、-(C=O)-NR²-, 及び-(C=S)-NR²-からなる群より選択される；ここで、L及びWの各々の出現は同じである又は異なることがある；R²は、H又はC₁-C₄アルキルである；nは、1、2、及び3からなる群より選択される整数である；Chは、金属を含むことがあるキレート剤である；並びに、その薬学的に許容される塩。

具体的な実施形態では、R¹は、以下：

からなる群より選択される。

更により具体的な実施形態では、Xは¹²⁵I、¹²⁴I、¹²³I、¹³¹I、²¹¹At、⁷⁷Br、及び^80mBrからなる群より選択される。ある特定の実施形態では、少なくとも1つのLは置換アリーレンであり、Xはハロゲンである。

更により具体的な実施形態では、前記キレート剤は以下：

からなる群より選択される。

ある特定の実施形態では、前記金属キレート剤は、Y、Lu、Tc、Zr、In、Sm、Re、Cu、Pb、Ac、Bi、Al、Ga、Re、Ho、及びSc、並びにこれらの放射性同位体からなる群より選択される金属を含む。更にある特定の実施形態では、前記金属は、¹⁷⁵Luである。

具体的な実施形態では、式(I)の化合物は、以下：

からなる群より選択される。

より具体的な実施形態では、Xは¹²⁵I又は²¹¹Atである。

ここで：Zは、テトラゾール又はCO₂Qである；Qは、H又は保護基である；mは、1、2、3、4、及び5からなる群より選択される整数である；Rは、独立してH又は-CH₂-R¹ である；ここで、R¹は以下からなる群より選択される：

より具体的な実施形態では、式(I)の化合物は以下である：

ここで、Xは、¹²⁵I又は²¹¹Atである。

他の実施形態では、式(I)の化合物は以下の式を有する：

。

いくつかの実施形態では、前記1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞が、前立腺腫瘍又は細胞、転移性前立腺腫瘍又は細胞、肺腫瘍又は細胞、腎腫瘍又は細胞、膠芽細胞腫、膵臓腫瘍又は細胞、膀胱腫瘍又は細胞、肉腫、メラノーマ、乳房腫瘍又は細胞、結腸腫瘍又は細胞、生殖細胞、褐色細胞腫、食道腫瘍又は細胞、胃腫瘍又は細胞、及びそれらの組み合わせ、からなる群より選択される。

ある特定の実施形態では、前記1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞が、前立腺腫瘍又は細胞である。いくつかの実施形態では、前記1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞が、in vitro、in vivo、又はex vivoにある。具体的な実施形態では、前記1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞が、対象に存在する。更により具体的な実施形態では、前記対象はヒトである。

いくつかの実施形態では、治療の方法は、腫瘍増殖の阻害をもたらす。

ある特定の実施形態では、前記方法は、式(I)の化合物と併用して、遮断薬剤を投与することを、更に含む、ここで、前記遮断薬剤は、オフ-ターゲットの臓器中にある1つ以上のPSMAを発現する細胞中に、式(I)の化合物が集積することを低減させる、競合的なPSMAリガンドである。具体的な実施形態では、前記オフ-ターゲットの臓器が、血液、胃、脾臓、甲状腺、唾液腺、涙腺、及び腎臓からなる群より選択される。更により具体的な実施形態では、前記オフ-ターゲットの臓器が、腎臓又は唾液腺である。

ある特定の実施形態では、前記遮断薬剤は、PSMAベースの遮断薬剤（例えば、競合的なPSMAリガンド）を含む。よりある特定の実施形態では、前記PSMAベースの遮断薬剤は、放射性ハロゲン化されていない式(I)の化合物である、ここで、遮断薬剤として使用される式(I)の化合物、及び治療薬剤として使用される式(I)の化合物は、同じである又は異なることがある。

具体的な実施形態では、前記PSMAベースの遮断薬剤は以下である：

及びPCT特許出願公開第WO/2017/070482号(Pomperら、2017年4月27日公開) （その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示された関連化合物、ここで、Xはヨウ素等を含むハロゲンである。

用語「組合せ、併用(combination)」は、その最も広い意味で使用され、及び対象に少なくとも2種類の薬剤、より具体的には、式(I)の化合物、及び、任意選択的に、1種類以上の他の薬剤(例えば、遮断薬剤)を投与することを意味する。より具体的には、用語「組合せて、併用して」は、例えば、単一の病態を治療するために、2種類(又はそれ以上)の薬剤を同時に投与することをいう。本明細書中で使用される場合、前記薬剤を、単一の剤形に組合せて投与してもよく、同時に別々の剤形として投与してもよく、又は連続的に投与する別々の剤形として投与してもよい。そのような実施形態では、前記遮断薬剤は、式(I)の放射線治療法の化合物と同時に、又は式(I)の放射線治療法の化合物物を投与する前に投与することがある。従って、いくつかの実施形態では、前記遮断薬剤は、式(I)の放射線治療法の化合物と同時に、いくつかの実施形態では、式(I)の化合物を投与する30分前、及びいくつかの実施形態では、式(I)の化合物を投与する29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、又は1分前に投与される。

本明細書中で使用される場合、用語「治療する、処置する(treat)」、「治療すること、処置すること(treating)」、「治療、処置(treatment)」などは、疾患、障害、又は症状の基礎となる原因を減少、抑制、減弱、停止させること、又は疾患、障害、症状、及び／若しくはそれらに関連する兆候の発生又は進行を安定化すること、を意味する。用語「治療する、処置する(treat)」、「治療すること、処置すること(treating)」、「治療、処置(treatment)」などは、本明細書中で使用される場合、治癒的治療法、予防的治療法(prophylactic therapy)、及び予防的治療法(preventative therapy)のことを言うことがある。前記治療(treatment)、投与、又は治療法(therapy)は、連続的又は間欠的であることがある。連続的な治療(treatment)、投与、又は治療法(therapy)とは、1日又はそれ以上の日の間、中断することなく、少なくとも1日単位で治療を行うこと、をいう。間欠的な治療若しくは投与、又は間欠的な様式での治療若しくは投与とは、連続的ではなく、むしろ実際的には周期的に治療を行うことを指す。本発明の方法による治療は、疾患、障害、若しくは症状を完全に和らげる、若しくは治癒させる、又は前記疾患の1種以上の兆候、疾患若しくは症状を部分的に改善させることがある、及び一時的又は永続的であることがある。用語「治療、処置」はまた、予防、治療法及び治癒を包含することを意図もされる。

「接触させること（contacting）」は、本発明の対象の治療剤を含む少なくとも1種類の化合物を、少なくとも1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞と物理的に接触するようにする、任意の行為を意味する。接触させることは、少なくとも1種類の化合物を少なくとも1つのPSMAを発現する腫瘍又は細胞と接触させるのに充分な量で、PSMAを発現する腫瘍又は細胞を前記化合物に暴露することを含むことがある。

「薬剤」とは、式(I)の化合物又は別の薬剤、例えば、ペプチド、核酸分子、又は式(I)の化合物と併用して投与される他の低分子化合物、を意味する。

より具体的には、用語「治療薬剤」は、生物体の機能に影響を及ぼす可能性を有する物質を意味する。そのような薬剤は、例えば、天然に存在する、半合成の、又は合成の薬剤であることがある。例えば、前記治療薬剤は、生物体の特異的機能をターゲットとする薬物であることがある。治療薬剤はまた、抗生物質又は栄養素であることもある。治療薬剤は、宿主生物における疾患、障害、又は症状の発症又は進行を低下、抑制、減弱、減少、停止、又は安定化させることができる。

一般に、活性薬剤の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに必要な量を指す。当業者によって理解されるように、薬剤又はデバイスの有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬剤、医薬組成物の構成、ターゲット組織などのような因子に依存して変化することがある。

他の実施形態では、1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞は以下からなる群より選択される：前立腺腫瘍又は細胞、転移性前立腺腫瘍又は細胞、肺腫瘍又は細胞、腎腫瘍又は細胞、膠芽細胞腫、膵臓腫瘍又は細胞、膀胱腫瘍又は細胞、肉腫、メラノーマ、乳房腫瘍又は細胞、結腸腫瘍又は細胞、生殖細胞、褐色細胞腫、食道腫瘍又は細胞、胃腫瘍又は細胞、及びそれらの組合せ。より具体的な実施形態では、1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞は、前立腺腫瘍又は細胞である。いくつかの実施形態では、1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞は、in vitro、in vivo、又はex vivoにある。具体的な実施形態では、1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞は、対象に存在する。

本明細書に記載の方法は、用語「対象（subject）」に含まれることが意図される全ての脊椎動物種に対して有効であると理解されるべきであるが、多くの実施形態において、本発明の方法によって治療を受ける「対象」は、望ましくはヒト対象である。従って、「対象（subject）」は、既存の病気若しくは疾患を治療する、又は病気若しくは疾患の発症を予防するために予防的治療をするなどの医療目的のためのヒト対象、又は医療、獣医学目的、若しくは開発目的のための動物対象、を含むことがある。適した動物対象としては、限定されないが、霊長類（例えば、ヒト、サル、類人猿など）；ウシ亜科の動物（bovines）（例えば、畜牛、雄ウシなど）；ヒツジ（ovines）（例えば、ヒツジ（sheep）など）；ヤギ（caprines）（例えば、ヤギ（goats）など）；ブタ（porcines）（例えば、ブタ（pigs）、イノシシ（hogs）など）；ウマ科（equines）（例えば、ウマ（horses）、ロバ（donkeys）、シマウマ（zebras）など）；ネコ科（felines）（野生及びペットのネコ（cats）を含む）；イヌ科（canines）（イヌ（dogs）を含む）；ウサギ目（lagomorphs）（ウサギ（rabbits）、野ウサギ（hares）などを含む）；げっ歯類（rodents）（ネズミ（mice）、ラット（rats）などを含む）；などを含む哺乳動物が含まれる。動物は、トランスジェニック動物であっても良い。ある実施形態では、前記対象は、限定されるものではないが、胎児、新生児、幼児、若年及び成年対象などを含むヒトである。更に、「対象（subject）」は、病気又は疾患に罹患しているか、又は罹患している疑いがある患者を含むことがある。従って、用語「被験者（subject）」及び「患者（patient）」は、本明細書では交換可能に使用される。用語「対象」はまた、対象から由来する生物、組織、細胞、又は細胞を集めたものも指す。

いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、約24時間で前記対象の腎臓からクリアランスされる。

いくつかの実施形態では、本発明の方法は、実質的に全ての（例えば、約50%、60%、70%、80%、又はより好ましくは90%を超える）注射した化合物が排泄前に身体によって代謝されない程度に、in vivoで安定な化合物を使用する。他の実施形態では、前記造影剤を含む化合物は、in vivoで安定である。

具体的な実施形態では、前記方法は、腫瘍増殖の阻害をもたらす。本明細書中で使用される場合、用語「阻害(inhibition)」又は「低下(reduction)」及びそれらについての文法的な派生語は、生物学的分子、経路又は作用メカニズムを遮断する、部分的に遮断する、妨害する、減少させる、低下させる、又は不活性化させる薬剤の能力をいう。従って、用語「阻害する」は、活性を完全に及び/又は部分的に無くすこと、例えば、少なくとも10%活性を無くすこと、いくつかの実施形態では、少なくとも20%、30%、50%、75%、95%、98%、及び100%活性を無くすこと、を包含することを、当業者は理解するのであろう。

他の具体的な実施形態では、式(I)の化合物は、PSMAを発現する腫瘍又は細胞の結合空洞を完全に占める。

Ｃ．PSMAを発現する腫瘍又は細胞のイメージング方法
いくつかの態様では、本発明の対象は、1つ以上の前立腺特異的膜抗原(PSMA)腫瘍又は細胞をイメージングするための方法を提供し、前記方法は、1つ以上の腫瘍又は細胞を有効量の式(I)の化合物と接触させること、及び画像を作成することを含む、ここで、式(I)の化合物のXは、¹²⁴Iである、及び前記イメージングは陽電子放出断層撮影(PET)を含む。

Ｄ．ワンポット、多段階合成(One-pot, Multi-step Synthesis)の方法
いくつかの実施形態では、本発明の対象は、式(Ia)の放射線治療法の化合物を調製するためのワンポット、多段階合成(one-pot, multi-step synthesis)の方法を提供する：

いくつかの実施形態では、前記ワンポット、多段階合成(one-pot, multi-step synthesis)の方法は、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)でのクエンチング工程(d)を更に含む。他の実施形態では、前記ワンポット、多段階合成(one-pot, multi-step synthesis)の方法は、放射性高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって、式(Ia)の放射線治療法の化合物を精製することを更に含む。

前記ワンポット、多段階合成(one-pot, multi-step synthesis)の方法のある特定の実施形態では、前記放射性ハロゲン化物は、¹²⁵I、¹²³I、¹³¹I、¹²⁴I、²¹¹At、⁷⁷Br、及び^80mBrからなる群より選択される。前記ワンポット、多段階合成(one-pot, multi-step synthesis)の方法の更なるある特定の実施形態では、前記放射性ハロゲン化物は、ヨウ素-125(¹²⁵I)又はアスタチン-211(²¹¹At)である。

Ｅ．式(I)の化合物を含む医薬組成物
別の態様では、本発明は、式（I）の化合物を単独で、又は薬学的に許容される賦形剤と混合した 1 種以上の更なる治療薬剤と組合せて含む医薬組成物を提供する。当業者のある者は、前記医薬組成物が上記の化合物の薬学的に許容される塩を含むことを認識するであろう。薬学的に許容される塩は、広く当業者に周知であり、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基部分に応じて、比較的無毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態を、そのまま若しくは適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基に接触させることによって、又はイオン交換をすること（イオン性の錯体中の塩基性対イオン（塩基）を別のものに置換する）によって、得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、又はマグネシウム塩、又は同様の塩が含まれる。

本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、このような化合物の中性形態を、そのまま若しくは適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させる、又はイオン交換をすること（イオン性の錯体中の酸性対イオン（酸）を別のものに置換する）によって、得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（monohydrogencarbonic）酸、リン酸、リン酸一水素（monohydrogenphosphoric）酸、リン酸二水素（dihydrogenphosphoric）酸、硫酸、硫酸一水素（monohydrogensulfuric）酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸など無機酸に由来する塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸に由来する塩、が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Bergeら、’’Pharmaceutical Salts’’, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19）。本発明のある具体的な化合物は、前記化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。

従って、本発明の対象と一緒に使用するのに適した薬学的に許容される塩には、非限定的な例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム、カルンシレート（carnsylate）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、又はテオクル酸塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩は、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), Lippincott, Williams＆Wilkins (2000) に記載されている。

治療的及び／又は診断的応用において、本発明の化合物を、全身投与及び限局した（localized）投与を含む、様々な投与様式用に製剤化することができる。技術及び製剤は、一般に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy (20^th ed.), Lippincott, Williams＆Wilkins (2000) に記載されている。

治療する具体的な病気に依存して、このような薬剤を、液体又は固体剤形に製剤化し、全身又は局所投与することができる。前記薬剤を、例えば、当業者に知られているように、徐放又は持続徐放形態でデリバリすることができる。製剤及び投与のための技術は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy (20^th ed.), Lippincott, Williams＆Wilkins (2000) に記載されている。適切な経路には、筋肉内、皮下、髄内注射、並びに髄腔内、直接脳室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑液嚢内（intra-synovial）、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、若しくは眼内注射などを含む非経口デリバリ又は他のデリバリ様式が含まれることがある。

注射のために、本発明の薬剤を、ハンクス溶液、リンゲル溶液又は生理食塩水バッファーのような生理学的に適合性のあるバッファー中などの水溶液中で製剤化及び希釈化することができる。このような経粘膜投与のためには、浸透すべき障壁に適した浸透剤が製剤化に使用される。そのような浸透剤は、当該分野において一般的に知られている。

本発明を実施するために、本明細書に開示された化合物を全身投与に適した剤に製剤化するための薬学的に許容される不活性担体の使用は、本発明の範囲内である。担体及び製造行為を適切に選択して、本発明の組成物、特に溶液として製剤化した組成物を、静脈内注射など非経口的に投与することができる。

本発明における使用に適した医薬組成物には、有効成分がその意図された目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物が含まれる。前記有効量を決定することは、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、本発明に係る化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療において、1 日あたり 0.01 から 1000 mg、0.5 から 100 mg、1 から 50 mg、及び 1 日あたり 5 から 40 mgの用量が、使用され得る用量の例である。非限定的な用量は、1 日あたり 10 から 30 mgである。正確な用量は、投与経路、前記化合物が投与される形態、治療を受ける対象、治療を受ける対象の体重、前記化合物のバイオアベイラビリティ（bioavailability）、前記化合物の吸収、分布、代謝及び排泄（ADME）、毒性並びに主治医の好み及び経験に依存する。

前記活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、薬学的に使用することができる製剤に前記活性化合物を加工することを容易にする賦形剤及び助剤を含む、適切な薬学的に許容される担体を含むことがある。

ある特定の実施形態では、本発明の対象は、1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞を治療するためのキットであって、式(I)の化合物を含むキットを提供する。更にある特定の実施形態では、前記キットは遮断薬剤を更に含む。

II．定義
本明細書では具体的な用語を使用しているが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用し、限定するために使用するものではない。他に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明の対象が属する技術分野の当業者のある者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。

式（I）の化合物に関連する以下の用語は、当業者のある者によって十分に理解されると考えられるが、本発明の対象についての説明を容易にするために、以下の定義を記載する。これらの定義は、本発明を検討する際に当業者のある者にとっては明白であろう定義を補足し説明することを意図するものであって、排除するものではない。

本明細書中で使用される場合、置換されている（substituted）、及び置換（substituent）という用語は、用語「任意選択的に（optionally）」が先に記載されているかどうかに関わらず、当業者に理解されるように、全ての原子の原子価が維持されるという条件の下で、分子上のある官能基を別の官能基に変えることができることを意味する。任意の所与の構造における 1 つより多い位置が、特定の基から選択される 1 つより多くの置換基で置換され得る場合、前記置換基は、全ての位置で同じであっても異なっていても良い。前記置換基は、更に置換されていても良い（例えば、アリール基の置換基は、1 つ以上の位置で更に置換された、別のアリール基のような別の置換基に代わっていても良い）。

置換基又は連結基が、左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、前記構造を右から左に書くことによって生じるであろう化学的に同一の置換基を等しく包含する（例えば、-CH₂O- は -OCH₂- と等価である；-C(=O)O- は-OC(=O)- と等価である；-OC(=O)NR- は -NRC(=O)O- と等価であるなど）。

用語「独立して選択される（independently selected）」が使用される場合、言及される置換（例えば、基 R₁、R₂などの R 基、又は「m」及び「n」などの変数）は同一又は異なることがある。例えば、R₁及び R₂ の両方が置換アルキルであることがあり、又は R₁ が水素で、R₂が置換アルキルというようなこともある。

用語「a」、「an」又は「a（n）」は、本明細書中の置換基の群に関して使用される場合、少なくとも 1 つを意味する。例えば、化合物が「an」のアルキル又はアリールで置換されている場合、前記化合物は、任意選択的に、少なくとも 1 つのアルキル及び／又は少なくとも 1 つのアリールで置換されている。更に、部分が R 置換基で置換されている場合、その基を「R-置換（R-substituted）」と称すことがある。部分が R-置換されている場合、前記部分は少なくとも 1 つの R 置換基で置換され、各 R 置換基は任意選択的に異なる。

名前の付いた「R」又は基は、一般に、本明細書中で特に明記しない限り、その名称を有する基に対応するものとして当該技術分野において認識される構造を有する。説明の目的のために、上記のある代表的な「R」基を以下に定義する。

本発明の化合物の記載は、当業者に知られている化学結合の原理によって限定される。従って、1 つの基が 1 つ以上の置換基で置換されていても良い場合、そのような置換基は化学結合の原理に従うように選択され、本質的に不安定ではない、及び／又は水性、中性及びいくつかの既知の生理学的条件のような周囲環境の条件下では不安定である可能性があるものとして、当業者のある者であれば認識している。例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、当業者に知られている化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合し、それによって本質的に不安定な化合物を回避する。

他に明示的に定義しない限り、本明細書で使用される「置換基（substituent group）」は、本明細書で定義される以下の部分の 1 つ以上から選択される官能基を含む：

用語炭化水素（hydrocarbon）は、本明細書で使用される場合、水素及び炭素を含む任意の化学基を指す。前記炭化水素は置換されていても置換されていなくても良い。当業者であれば知っているように、全ての原子価は、いかなる置換を行う際にも満たされなければならない。前記炭化水素は、不飽和、飽和、分枝、非分枝、環式、多環式又は複素環式であっても良い。例示的な炭化水素は、本明細書において以下に更に定義され、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アリル、ビニル、n-ブチル、tert-ブチル、エチニル、シクロヘキシルなどを含む。

用語「アルキル（alkyl）」は、単独で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖（すなわち、「非分枝」）、分枝鎖、非環式若しくは環式の炭化水素基、又はそれらの組合せを意味し、それらは完全に飽和した、一不飽和又は多不飽和のことがあり、二価及び多価の基を含むことがあり、指定した数の炭素原子数を有する（即ち、C₁-C₁₀は 1 から 10 個の炭素を意味し、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 及び 10 個の炭素を含む）。具体的な実施形態では、用語「アルキル（alkyl）」は、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 及び 20 個の炭素を含むという C_1-20包括的な、線状（すなわち、「直鎖（straight-chain）」）、分枝、若しくは環式、飽和又は 1 から 20 個の炭素原子を含有する炭化水素部分から、1 個の水素原子を除去することにより誘導される少なくとも部分的に、場合によっては完全に不飽和の（即ち、アルケニル及びアルキニル）炭化水素ラジカル、を意味する。

限定されるものではないが、代表的な飽和炭化水素基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-デシル、n-ウンデシル、ドデシル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びそれらの同族体及び異性体が含まれる。

「分枝（Branched）」は、メチル、エチル又はプロピルなどの低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合しているアルキル基を指す。「低級アルキル（Lower alkyl）」は、1 から約 8 個の炭素原子、例えば、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 又は 8 個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、C_1-8アルキル）を指す。「高級アルキル（Higher alkyl）」は、約 10 から約 20 個の炭素原子、例えば、10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 又は 20 個の炭素原子を有するアルキル基を指す。ある実施形態において、「アルキル（alkyl）」は、特に、C_1-8直鎖アルキルを指す。他の実施形態では、「アルキル（alkyl）」は、特に、C_1-8分岐鎖アルキルを指す。

アルキル基は、任意選択的に 1 つ以上のアルキル基置換基で置換されていても良く（「置換アルキル（substituted alkyl）」）、置換基は同じであっても異なっていても良い。用語「アルキル基置換基（alkyl group substituent）」は、制限されるものではないが、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル（aralkyloxyl）、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ及びシクロアルキルを含む。任意選択的に、アルキル鎖に沿って 1 個以上の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換の窒素原子が挿入されても良く、ここで、その窒素の置換基は水素、低級アルキル（本明細書では「アルキルアミノアルキル（alkylaminoalkyl）」とも呼ばれる）又はアリールである。

従って、本明細書で使用される場合、用語「置換アルキル（substituted alkyl）」は、アルキル基の 1 つ以上の原子又は官能基が別の原子又は官能基（例えば、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、硫酸、及びメルカプトなどを含む）で置換された、本明細書で定義されるアルキル基を含む。

用語「ヘテロアルキル（heteroalkyl）」は、単独で又は別の用語と組合せて、特に明記しない限り、安定な直鎖若しくは分枝鎖若しくは環状炭化水素基又はこれらの組合せであって、少なくとも 1 個の炭素原子及び O, N, P, Si 及び S からなる群から選択される少なくとも 1 個のヘテロ原子からなり、ここで、前記窒素原子、リン原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されていても良い。前記ヘテロ原子 O, N, P, S 及び Si は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、又はアルキル基が分子の残りに結合している位置に配置されることがある。限定されるものではないが、例としては、-CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂₅-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, O-CH₃, -O-CH₂-CH₃及び -CN が含まれる。例えば、-CH₂-NH-OCH₃ 及び -CH₂-O-Si(CH₃)₃のように、2 個又は 3 個までのヘテロ原子が連続していても良い。

上述のように、本明細書で使用される場合、ヘテロアルキル基は、-C(O)NR’, -NR’R’’, -OR’, -SR, -S(O)R 及び／又は -S(O₂)R’ のようなヘテロ原子を介して前記分子の残りに結合した基を含む。「ヘテロアルキル（heteroalkyl）」が記載され、続いて -NR'R などのような特定のヘテロアルキル基が列記される場合、用語ヘテロアルキル（heteroalkyl）及び -NR'R’’ は重複又は相互排他的ではないことが理解される。むしろ、明瞭にするために、その具体的なヘテロアルキル基が列記される。従って、用語「ヘテロアルキル（heteroalkyl）」は、-NR'R’’ などのような特定のヘテロアルキル基を排除するものとして本明細書中で解釈されるべきではない。

「環式（Cyclic）」及び「シクロアルキル（cycloalkyl）」は、約 3 から約 10 個の炭素原子（例えば3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 又は 10 個の炭素原子）の非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。前記シクロアルキル基は、任意選択的に部分的に不飽和であっても良い。前記シクロアルキル基はまた、任意選択的に、本明細書で定義されるアルキル基置換基、オキソ及び／又はアルキレンで置換されていても良い。環式アルキル鎖に沿って 1 個以上の酸素、硫黄又は置換された若しくは非置換の窒素原子が挿入されても良く、ここで、その窒素の置換基は水素、非置換アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、このようにして複素環基が提供される。代表的な単環式シクロアルキル環には、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー、カンファン及びノルアダマンチル、並びに、例えばジヒドロ‐及びテトラヒドロナフタレンなど縮合環系、が含まれる。

本明細書で使用する用語「シクロアルキルアルキル（cycloalkylalkyl）」は、上記定義したシクロアルキル基を指し、やはり上記定義したアルキル基を介して親分子部分に結合している。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル及びシクロペンチルエチルが含まれる。

用語「シクロヘテロアルキル（cycloheteroalkyl）」又は「ヘテロシクロアルキル（heterocycloalkyl）」は、非芳香族環系、不飽和又は部分不飽和環系を言う。例えば、3 から 10 員の置換又は非置換シクロアルキル環系で、1 つ以上のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は同じでも異なっていても良く、ヘテロ原子は窒素（N）、酸素（O）、硫黄（S）、リン（P）及びケイ素（Si）からなる群から選択され、任意選択的に 1 つ以上の二重結合を含むことある。

シクロヘテロアルキル環は、任意選択的に、他のシクロヘテロアルキル環及び／又は非芳香族炭化水素環に縮合していても良いし、結合していても良い。複素環は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される 1 から 3 個のヘテロ原子を有する複素環を含み、酸素、硫黄及び窒素の中で、前記窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化されても良く、前記窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されても良い。ある実施形態では、用語複素環（heterocylic）は、非芳香族 5, 6 若しくは 7 員環、又は少なくとも 1 つの環原子がO, S 及び N から選択されるヘテロ原子（ここで、前記窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化されていても良い）である多環式基を指し、限定されるものではないが、二環式基又は三環式基を含み、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される 1 つから 3 つのヘテロ原子を有する縮合 6 員環を含み、ここで、（i）各 5 員環は 0 から 2 個の二重結合を有し、各 6 員環は 0 から 2 個の二重結合を有し、並びに各 7 員環は 0 から 3 個の二重結合を有し、（ii）前記窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていても良く、（iii）前記窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化されていても良く、及び（iv）上記複素環のいずれかがアリール環又はヘテロアリール環に縮合していても良い。限定されるものではないが、代表的なシクロヘテロアルキル環系には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジアジナニル（thiadiazinanyl）、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。

用語「シクロアルキル（cycloalkyl）」及び「ヘテロシクロアルキル（heterocycloalkyl）」は、単独で又は他の用語との組合せで、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル（alkyl）」及び「ヘテロアルキル（heteroalkyl）」の環式バージョンを表す。更に、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子が、前記複素環が前記分子の残りに結合している位置を占めることがある。限定されるものではないが、シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれる。限定されるものではないが、ヘテロシクロアルキルの例としては、1-(1,2,5,6- テトラヒドロピリジル）、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが含まれる。用語「シクロアルキレン（cycloalkylene）」及び「ヘテロシクロアルキレン（heterocycloalkylene）」は、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。従って、「シクロアルキレン」はC₃、C₄、C₅及びC₆シクロアルキレン等を含むC₃-C₆シクロアルキレン、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、及びシクロヘキシレン、を含むことがあり、これらはそれぞれ置換されている、又は置換されていないことがある。

不飽和アルキル基は、1 つ以上の二重結合又は三重結合を有するアルキル基である。限定されるものではないが、不飽和アルキル基の例には、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-（ブタジエニル）、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1- 及び3-プロピニル、3-ブチニル、及び高級同族体及び異性体が含まれる。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル（homoalkyl）」と呼ばれる。

より具体的には、本明細書で使用される用語「アルケニル（alkenyl）」は、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、及びC₂₀を含むC_1-20に由来し、単一の水素分子の除去による少なくとも 1 つの炭素‐炭素二重結合を有する直鎖又は分枝炭化水素部分を包括する、一価の基を指す。アルケニル基としては、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、アレニル及びブタジエニルが含まれる。

本明細書で使用される用語「シクロアルケニル（cycloalkenyl）」は、少なくとも 1 つの炭素‐炭素二重結合を含む環状炭化水素を指す。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル及びシクロオクテニルが含まれる。

本明細書で使用される用語「アルキニル（alkynyl）」は、少なくとも 1 つの炭素‐炭素三重結合を含む、意図した数の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の C_1-20炭化水素から誘導される一価の基を指す。「アルキニル（alkynyl）」の例としては、エチニル、2-プロピニル（プロパルギル）、1-プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル、及びヘプチニル基などが含まれる。

用語「アルキレン（alkylene）」は、単独で又は別の置換基の一部は、1 から約 20 個の炭素原子（例えば、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 又は 20 個の炭素原子）を有するアルキル基から誘導される直鎖又は分枝鎖の二価の脂肪族炭化水素基を指す。前記アルキレン基は、直鎖、分枝鎖又は環式であることがある。前記アルキレン基はまた、任意選択的に不飽和及び／又は 1 個以上の「アルキル基置換基（alkyl group substituents）」で置換されていても良い。1つ以上の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換の窒素原子（本明細書中では「アルキルアミノアルキル（alkylaminoalkyl）」とも呼ばれる）をアルキレン基に沿って任意選択的に挿入することができ、ここで、その窒素の置換基は先に記載したようにアルキルである。例示的なアルキレン基には、メチレン（-CH₂-）；エチレン（-CH₂-CH₂-）；プロピレン（-(CH₂)₃-）；シクロヘキシレン（-C₆H₁₀-）；-CH=CH-CH=CH-；-CH=CH-CH₂-；-CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CHCH₂-, -CH₂CsCCH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₂CH₂CH₃)CH₂-, -(CH₂)_q-N(R)-(CH₂)_r- が含まれ、ここで、q 及び r の各々は、独立して、0 から約 20 の整数（例えば、0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 又は 20）であり、R は水素又は低級アルキル；メチレンジオキシル（-O-CH₂-O-）；及びエチレンジオキシル（-O-(CH₂)₂-O-）である。アルキレン基は、約 2 から約 3 個の炭素原子を有することがあり、更に 6 から 20 個の炭素を有することがある。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は 1 から 24 個の炭素原子を有し、10 個以下の炭素原子を有する基は本発明のいくつかの実施形態である。「低級アルキル（lower alkyl）」又は「低級アルキレン（lower alkylene）」は、一般に 8 個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキル又はアルキレン基である。

用語「ヘテロアルキレン（heteroalkylene）」は、単独で又は別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味する（例えば、限定されるものではないが、-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- 及び -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂- が例示される）。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子はまた、鎖末端のどちらか又は両方を占有することがある（例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。更に、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、前記連結基の配向は、前記連結基の式が書かれている方向によって示唆されていない。例えば、式-C(O)OR’- は、-C(O)OR’- 及び -R’OC(O)- の両方を表す。

用語「アリール（aryl）」は、特に明記しない限り、一緒に縮合しているか又は共有結合している単環又は多環（例えば 1 から 3 環）のことがある芳香族炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール（heteroaryl）」は、N、O 及び S から選択される 1 から 4 個のヘテロ原子を含有する（複数の環の場合はそれぞれ別個の環にある）アリール基（又は環）を指し、ここで、前記窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化されていて、前記窒素原子は任意選択的に四級化されている。ヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ原子を介して前記分子の残りに結合することがある。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル及び 6-キノリルが含まれる。上記アリール及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択される。用語「アリーレン（arylene）」及び「ヘテロアリーレン（heteroarylene）」は、それぞれアリール及びヘテロアリールの二価の形態をいう。

簡潔にするために、用語「アリール（aryl）」は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組合せて使用される場合、上記で定義したアリール環及びヘテロアリール環の両方を含む。従って、用語「アリールアルキル（arylalkyl）」及び「ヘテロアリールアルキル（heteroarylalkyl）」は、アリール又はヘテロアリール基が、アルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、フリルメチルなど）を含むことを意味し、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子で置換された（例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど）アルキル基を含む。しかしながら、本明細書で使用される用語「ハロアリール（haloaryl）」は、1 つ以上のハロゲンで置換されたアリールのみを包含することを意味する。

ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールが特定の数の員（例えば「3 から 7 員（3 to 7 membered）」）を含む場合、用語「員（member）」は炭素又はヘテロ原子を指す。

更に、式：

で一般的に表される構造は、本明細書で使用されるように、環構造を意味し、例えば、限定されるものではないが、3-炭素、4-炭素、5-炭素、6-炭素、7-炭素などの脂肪族及び／又は芳香族環式化合物であり、飽和環構造、部分的に飽和した環構造及び不飽和環構造を含み、置換基 R 基を含み、ここで、前記 R 基は存在しても存在しなくても良く、存在している場合は、1 つ以上の R 基は、前記環構造の 1 つ以上の利用可能な炭素原子上でそれぞれ置換されていても良い。R 基の有無及び R 基の数は、変数「n」の値によって決定され、n は一般に 0 から置換可能な環上の炭素原子の数を範囲とする値を有する整数である。各 R 基は、複数存在する場合、別の R 基よりも寧ろ、前記環構造の利用可能な炭素において置換される。例えば、n が 0 から 2 である上記の構造は、限定されるものではないが、以下を含む化合物群を含むであろう：

など。

環式環構造中の結合を表す破線は、前記結合が前記環内に存在することも存在しないこともあることを示す。すなわち、環式環構造中の結合を表す破線は、前記環構造が飽和環構造、部分飽和環構造及び不飽和環構造からなる群から選択されることを示す。

記号

は、前記分子の残部への部分の結合点を示す。

芳香族環又は複素環式芳香族環の指定原子が「存在しない（absent）」と定義される場合、前記指定原子は直接結合によって置き換えられる。

上記の各用語（例えば、「アルキル（alkyl）」、「ヘテロアルキル（heteroalkyl）」、「シクロアルキル（cycloalkyl）」及び「ヘテロシクロアルキル（heterocycloalkyl）」、「アリール（aryl）」、「ヘテロアリール（heteroaryl）」、「ホスホネート（phosphonate）」及び「スルホネート（sulfonate）」並びにそれらの二価誘導体）は、示した基の置換型及び非置換型の両方を含むことを意味する。各タイプの基についての任意選択的な置換基を以下に示す。

アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル一価及び二価誘導体基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）の置換基は、限定されるものではないが、以下から選択される 1 つ以上の様々な基であることがある：ゼロから (2m’+l) の範囲にある数の -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R’’, -SR’, -ハロゲン, -SiR’R’’R’’’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO₂R’, -C(O)NR’R’’, -OC(O)NR’R’’, -NR’’C(O)R’, -NR’-C(O)NR’’R’’’, -NR’’C(O)OR’, -NR-C(NR’R’’)=NR’’’, -S(O)R’, -S(O)₂R’, -S(O)₂NR’R’’, -NRSO₂R’, -CN 及び -NO₂ （ここで、m'はこのような基における炭素原子の総数である）。R’, R’’, R’’’ 及び R’’’’ はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール（例えば、1 から3個のハロゲンで置換されたアリール）、置換若しくは非置換アルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を意味することがある。本明細書で使用する「アルコキシ（alkoxy）」基は、二価の酸素を介して分子の残部に結合したアルキルである。本発明の化合物が 2 つ以上の R 基を含む場合、例えば、R 基の各々は、各 R’, R’’, R’’’ 及び R’’’’ 基が、これらの基の 2 つ以上が存在する場合に、独立して選択されるように、独立して選択される。R' 及び R’’ が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と合わさって 4-, 5-, 6-, 又は 7-員環を形成することがある。例えば、-NR'R’’ は、限定されるものではないが、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことを意味する。置換基の上記考察から、当業者のある者は、用語「アルキル（alkyl）」は、ハロアルキル（例えば、-CF₃及び -CH₂CF₃）並びにアシル（例えば、-C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ など）のような水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意味すると理解するであろう。

上記のアルキル基について記載した置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基（並びにそれらの二価誘導体）の例示的な置換基は様々であり、例えば、以下から選択される：ゼロから芳香族環系における空いている価数の総数までの範囲にある数の、ハロゲン, -OR’, -NR’R’’, -SR’, -SiR’R’’R’’’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO₂R’, -C(O)NR’R’’, -OC(O)NR’R’’, -NR’’C(O)R’, -NR’-C(O)NR’’R’’’, -NR’’C(O)OR’, -NR-C(NR’R’’R’’’)=NR’’’’, -NR-C(NR’R’’)=NR’’’-S(O)R’, -S(O)₂R’, -S(O)₂NR’R’’, -NRSO₂R’, -CN 及び -NO₂, -R’, -N₃, -CH(Ph)₂, フルオロ(C₁-C₄)アルコキソ, 及びフルオロ(C₁-C₄)アルキル；ここで、R’, R’’, R’’’ 及び R’’’’ は、独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択されることがある。本発明の化合物が 2 つ以上の R 基を含む場合、例えば、R 基の各々は、各 R’, R’’, R’’’ 及び R’’’’ 基が、これらの基の 2 つ以上が存在する場合、独立して選択されるように、独立して選択される。

アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の 2 つの置換基は、式 -T-C(O)-(CRR’)_q-U- の環を任意選択的に形成することがあり、式中、T 及び U は独立して -NR-, -O-, -CRR’- 又は単結合であり、q は 0 から 3 の整数である。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の 2 つの置換基は、式 -A-(CH₂)_r-B- の置換基で置換されていても良く、式中、A 及び B は独立して -CRR’-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR’- 又は単結合であり、r は 1 から 4 の整数である。

このようにして形成された新しい環の単結合の 1 つは、任意選択的に二重結合で置換されていても良い。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の 2 つの置換基は、式 -(CRR’)_s-X’-(C’’R’’’)_d- の置換基で置換されていても良く、ここで、 s 及び d は独立して 0 から 3 の整数であり、X' は、-O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 又は -S(O)₂NR’-である。前記置換基 R, R’, R’’ 及び R’’’ は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択することができる。

本明細書で使用される場合、用語「アシル（acyl）」は有機酸基を意味し、ここで、カルボキシル基の -OH が別の置換基で置換されていて、一般式 RC(=O)-（式中、本明細書で定義されるように、R はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環式、複素環式、又は芳香族複素環式基である）である。そのようなものとして、用語「アシル（acyl）」には、具体的には、2-(フラン-2-イル)アセチル)- 及び 2-フェニルアセチル基などのアリールアシル基が含まれる。アシル基の具体例には、アセチル及びベンゾイルが含まれる。アシル基にはまた、アミド、-RC(=O)NR’、エステル、-RC(=O)OR’、ケトン、-RC(=O)R’ 及びアルデヒド、-RC(=O)H が含まれることが意図される。

用語「アルコキシル（alkoxyl）」又は「アルコキシ（alkoxy）」は、本明細書では互換的に使用され、酸素原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、アルキル-O-）又は不飽和（すなわち、アルケニル-O- 及びアルキニル-O-）基を意味する。ここで、用語「アルキル（alkyl）」、「アルケニル（alkenyl）」及び「アルキニル（alkynyl）」は先に記載した通りであり、例えば C_1-20包括的な、直鎖、分岐又は環式の、飽和又は不飽和オキソ炭化水素鎖が含まれることがあり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシル、イソプロポキシル、n-ブトキシル、sec-ブトキシル、tert-ブトキシル、及び n-ペントキシル、ネオペントキシル、n-ヘキソキシルなどが含まれる。

本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル（alkoxyalkyl）」は、アルキル-O-アルキル・エーテルを意味し、例えばメトキシエチル又はエトキシメチル基である。

「アリールオキシル（Aryloxyl）」はアリール-O- 基を意味し、ここで、前記アリール基は先に記載した通りであり、置換アリールを含む。本明細書で使用される用語「アリールオキシル（Aryloxyl）」は、フェニルオキシル若しくはヘキシルオキシル、及びアルキル、置換アルキル、ハロ若しくはアルコキシル置換フェニルオキシル又はヘキシルオキシルを意味することがある。

「アラルキル（Aralkyl）」は、アリール‐アルキル基を意味し、ここで、アリール及びアルキルは先に記載した通りであり、置換アリール及び置換アルキルを含む。例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチル及びナフチルメチルが含まれる。

「アラルキルオキシル（Aralkyloxyl）」は、アラルキル-O- 基を意味し、ここで、前記アラルキル基は先に記載したとおりである。例示的なアラルキルオキシル基はベンジルオキシル、すなわち C₆H₅-CH₂-O- である。アラルキルオキシル基は、任意選択的に置換されることがある。

「アルコキシカルボニル（Alkoxycarbonyl）」は、アルキル-O-C(=O)- 基を意味する。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、及び tert-ブチルオキシカルボニルが含まれる。

「アリールオキシカルボニル（Aryloxycarbonyl）」は、アリール-O-C(=O)- 基を意味する。例示的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシ‐及びナフトキシ‐カルボニルが含まれる。

「アラルコキシカルボニル（Aralkoxycarbonyl）」は、アラルキル-O-C(=O)- 基を意味する。例示的なアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。

「カルバモイル（Carbamoyl）」は、式 -C(=O)NH₂のアミド基を意味する。「アルキルカルバモイル（Alkylcarbamoyl）」は、R’RN-C(=O)- 基を意味し、式中、R 及び R' の一方が水素であり、R 及び R' の他方が前記のようなアルキル及び／又は置換アルキルである。「ジアルキルカルバモイル（Dialkylcarbamoyl）」は、R’RN-C(=O)- 基を意味し、式中、R 及び R' の各々は、独立して、先に記載したようなアルキル及び／又は置換アルキルである。

本明細書で使用される用語カルボニルジオキシル（carbonyldioxyl）は、式 -O-C(=O)-OR の炭酸塩基を指す。

「アシルオキシル（Acyloxyl）」とは、アシル-O- 基を意味し、ここで、アシルは先に記載したとおりである。

用語「アミノ（amino）」は、-NH₂基を意味し、1 つ以上の水素ラジカルを有機ラジカルによって置換したアンモニアに由来する当技術分野で知られている窒素含有基をも意味する。例えば、用語「アシルアミノ（acylamino）」及び「アルキルアミノ（alkylamino）」は、それぞれアシル及びアルキル置換基を有する特定の N-置換有機ラジカルを意味する。

本明細書で使用する「アミノアルキル（aminoalkyl）」は、アルキレン・リンカーに共有結合したアミノ基を意味する。より具体的には、本明細書で使用される用語アルキルアミノ（alkylamino）、ジアルキルアミノ（dialkylamino）及びトリアルキルアミノ（trialkylamino）は、窒素原子を介して親分子部分に結合した、それぞれ 1, 2 又は 3 個の、先に定義したようなアルキル基を意味する。用語アルキルアミノ（alkylamino）は、構造式 -NHR' を有する基を意味し、式中、R' は、前に定義したようなアルキル基である；用語ジアルキルアミノ（dialkylamino）は、構造式 -NR'R’’ を有する基を意味し、式中、R' 及び R’’ は、それぞれ独立して、アルキル基からなる群から選択される。用語トリアルキルアミノ（trialkylamino）は、構造式 -NR'R’’R’’’ を有する基を意味し、式中、R', R'' 及び R''' は、それぞれ独立してアルキル基からなる群から選択される。更に、R', R'' 及び／又は R''' はまとまって、任意選択的に -(CH₂)_k- であることがあり、ここで、k は 2 から 6 の整数である。限定されるものではないが、例には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ及びプロピルアミノが含まれる。

アミノ基は -NR'R’’ であり、ここで、 R' 及び R’’ は典型的には、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される。

用語アルキルチオエーテル（alkylthioether）及びチオアルコキシル（thioalkoxyl）は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、アルキル-S-）又は不飽和（すなわち、アルケニル-S- 及びアルキニル-S-）基を意味する。限定されるものではないが、チオアルコキシル部分の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオなどが含まれる。

「アシルアミノ（Acylamino）」とは、アシル-NH- 基を意味し、ここで、アシルは上記のとおりである。「アロイルアミノ（Aroylamino）」は、アロイル-NH- 基を意味し、ここで、アロイルは上記のとおりである。

用語「カルボニル（carbonyl）」は -C(=O)- 基を意味し、一般式 R-C(=O)H で表されるアルデヒド基を含むことがある。

用語「カルボキシル（carboxyl）」は、-COOH 基を意味する。そのような基は、本明細書では「カルボン酸（carboxylic acid）」部分とも呼ばれる。

本明細書で使用する用語「ハロ（halo）」、「ハロゲン化物（halide）」又は「ハロゲン（halogen）」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を意味する。更に、「ハロアルキル（haloalkyl）」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ(C₁-C₄)アルキル（halo(C₁-C₄)alkyl）」は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことを意味する。

用語「ヒドロキシル（hydroxyl）」は、-OH 基を意味する。

用語「ヒドロキシアルキル（hydroxyalkyl）」は、-OH 基で置換されたアルキル基を意味する。

用語「メルカプト（mercapto）」は、-SH 基を意味する。

本明細書で使用する用語「オキソ（oxo）」は、炭素原子又は他の元素に二重結合している酸素原子を意味する。

用語「ニトロ（nitro）」は、-NO₂ 基を意味する。

用語「チオ（thio）」は、本明細書中で前に記載された化合物を意味し、ここで、炭素又は酸素原子が硫黄原子によって置換されている。

用語「硫酸（sulfate）」は、-SO₄基を意味する。

本明細書で使用される用語チオヒドロキシル（thiohydroxyl）又はチオール（thiol）は、式 -SH の基を意味する。

より具体的には、用語「スルフィド（sulfide）」は、式 -SR の基を有する化合物を意味する。

用語「スルホン（sulfone）」は、スルホニル基 -S(O₂)R を有する化合物を意味する。

用語「スルホキシド（sulfoxide）」は、スルフィニル基 -S(O)R を有する化合物を意味する。

用語ウレイド（ureido）は、式 -NH-CO-NH₂の尿素基を意味する。

明細書及び特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式又は名称は、全ての互変異性体、同族体及び光学異性体及び立体異性体、並びにそのような異性体及び混合物が存在するラセミ混合物を包含する。

本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学的又はキラル中心）又は二重結合を有することがあり；鏡像異性体（enantiomers）、ラセミ体（racemates）、ジアステレオマー（diastereomers）、互変異性体（tautomers）、幾何異性体（geometric isomers）、絶対立体化学的に、(R)- 若しくは (S)- として、又はアミノ酸の D- 若しくは L- として定義されることがある立体異性体（stereoisometric forms）、並びに個々の異性体は本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、あまりにも不安定で合成及び／又は単離することができないものと当技術分野で知られている化合物を含まない。本発明は、ラセミ体、スカレミック体（scalemic）、及び光学的に純粋な形態にある化合物を含むことを意味する。光学活性な (R)- 及び (S)- 又は D- 及び L- 異性体は、キラルなシントン又はキラル試薬を用いて調製することができ、又は従来の技術を用いて分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合又は他の幾何学的非対称中心を含む場合、他に特定しない限り、前記化合物は E 及び Z 幾何異性体の両方を含むことが意図される。特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、前記構造の全ての立体化学的形態（即ち、各不斉中心についての R 及び S 立体配置）を含むことを意味する。従って、本化合物の単一の立体化学異性体並びに鏡像異性体（enantiomeric）及びジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内である。

本発明のある化合物が互変異性体の形態で存在し得ることは、当業者のある者には明らかであり、前記化合物のそのような全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。本明細書で使用される用語「互変異性体（tautomer）」は、平衡状態で存在し、1 つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される 2 つ以上の構造異性体のうちの 1 つを意味する。

特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、1 つ以上の同位体濃縮原子が存在している点においてのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換、又は ¹³C- 若しくは ^I4C- 富化炭素による炭素の置換を伴う本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の 1 つ以上に、自然にはない割合の原子同位体を含むことがある。例えば、前記化合物は、例えばヨウ素-125（¹²⁵I）又はアスタチン-211(²¹¹At）のような放射性同位元素で放射性標識されても良い。放射性であろうとなかろうと、本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションは、本発明の範囲内に包含される。

本発明の化合物は、塩として存在しても良い。本発明は、そのような塩を含む。適用可能な塩形態の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩又はラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩及びグルタミン酸のようなアミノ酸の塩が含まれる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ若しくはマグネシウム塩などの塩基付加塩又は類似の塩も含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、このような化合物の中性形態を、そのまま若しくは適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させる、又はイオン交換によって、得ることができる。許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸一水素（monohydrogenphosphoric）、リン酸二水素（dihydrogenphosphoric）、硫酸、硫酸一水素（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などの無機酸に由来する塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸に由来する塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる。本発明のある具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。

前記化合物の中性形態は、前記塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生することができる。前記化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などの、ある物理的性質において、様々な塩形態とは異なる。

本発明のある化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在することがある。一般に、前記溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在することがある。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用と均等であり、本発明の範囲内にあることが意図される。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。更に、プロドラッグを、生体外環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグを、適切な酵素又は化学試薬と一緒に経皮パッチ・リザーバーに入れる場合に、本発明の化合物にゆっくりと変換するようにしても良い。

用語「保護基」は、化合物のいくつか又は全ての反応性部分をブロックし、前記保護基が除去されるまで、そのような部分が化学反応に関与するのを防止する化学的な部分構造を指す。例えば、そのような部分は、T. W. Greene, P.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版. John Wiley & Sons (1999)に列挙され、及び記載されている。異なる保護基を使用する場合、各(異なる)保護基を異なる手段によって除去可能であることは、有利であることがある。全く異なる反応条件下で切断される保護基によって、そのような異なる保護基を区別して除去することが可能になる。例えば、保護基を、酸、塩基、及び水素化分解によって除去することがある。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びtert-ブチルジメチルシリルのような基は、酸に不安定であり、水素化分解によって除去可能なCbz基、及び塩基に不安定なFmoc基で保護されたアミノ基が存在する場合、カルボキシ及び水酸基反応性部分を保護するために使用されることがある。カルボン酸及び水酸基反応性部分は、酸不安定基(例えば、tert-ブチルカルバメート)でブロックされたアミンが存在する場合、又は酸及び塩基の両方に安定であるが加水分解的に除去可能であるカルバメートでブロックされたアミンが存在する場合、塩基不安定基(例えば、限定されるものではないが、メチル、エチル、及びアセチル)でブロックすることがある。

カルボン酸及び水酸基反応性部分はまた、ベンジル基等の加水分解的に除去可能な保護基でブロックされてもよく、一方、酸と水素結合することができるアミン基は、Fmocなどの塩基不安定基でブロックされてもよい。カルボン酸反応性部分は、2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化的に取り外し可能な保護基でブロックされてもよく、一方、共存するアミノ基はフッ素に不安定なシリル・カルバメートでブロックされてもよい。

アリル・ブロッキング基は酸及び塩基保護基の存在する場合に有用である。なぜなら、前者は安定であり、その後、金属又はパイ-酸触媒によって除去することができるからである。例えば、アリル・ブロックしたカルボン酸は、酸に不安定なt-ブチル・カルバメート保護基又は塩基に不安定な酢酸アミン保護基が存在する場合、パラジウム(O)触媒反応で脱保護することができる。保護基の更に別の形態は、化合物又は中間体が結合することがある樹脂である。前記残基が前記樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。一旦前記樹脂から離れると、前記官能基は反応に利用できる。

典型的なブロッキング／保護基としては、限定されるものではないが、以下の部分が挙げられる：

長年にわたる特許法の慣例に従い、用語「a」、「an」及び「the」は、特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「1 つ以上（one or more）」を意味する。従って、例えば、「対象（a subject）」との記載は、文脈が明らかに反対（例えば、複数の対象（a plurality of subjects））ではない場合、複数の対象（a plurality of subjects）なども含む。

本明細書及び特許請求の範囲を通して、文脈が排他的であることを求める場合を除いて、用語「含む（comprise）」、「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」は、非排他的な意味で使用される。同様に、用語「含む（include）」及びその文法上の変形は非限定的であることが意図され、リスト内に項目を列挙することは、リストされた項目と置換され得る又はこれに追加され得る他の同様の項目を除外するものではない。

本明細書及び添付の特許請求の範囲の目的において、他に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される量、大きさ、寸法、割合、形状、剤形、パラメーター、パーセンテージ、量、特徴及び他の数値を表現する全ての数字は、用語「約（about）」がその値、量又は範囲と共に明示的に現れていなくても、全ての場合において、「約（about）」という用語によって修飾されると理解されるべきである。従って、反対のことが示されていない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、正確ではなく及び正確である必要はないが、本発明の対象によって得られることが求められる所望の特性に応じて、許容誤差、換算係数、四捨五入、測定誤差など、及び当業者に知られている他の因子を考慮しながら、所望のように近似するものであり及び／又はより大きい若しくはより小さいものである。例えば、ある値を指す場合、用語「約（about）」は、特定の量から、ある実施形態では± 100 ％、ある実施形態では± 50 ％、ある実施形態では± 20 ％、ある実施形態では± 10 ％、ある実施形態では± 5 ％、ある実施形態では± 1 ％、ある実施形態では± 0.5 ％、ある実施形態では± 0.1 ％のバリエーションを包含することを意味し、そのようなバリエーションは本発明の方法を実施し、本発明の化合物を使用するのに適切である。

更に、用語「約（about）」は、1 つ以上の数字又は数値範囲と関連して使用される場合、ある範囲内の全ての数値を含むような全ての数値を意味するものと理解されるべきであり、記載された数値の上及び下の境界を拡張することによってその範囲は変更される。エンドポイントによって数値範囲を記載することは、その範囲内に包含される全ての数、例えば、整数全体、その分数を含み（例えば、1 から 5 と記載することは、1, 2, 3, 4 及び 5 を含み、並びに、それらの分数（例えば 1.5, 2.25, 3.75, 4.1 など）を含む、及びその範囲内の任意の範囲を含む。

以下の実施例において、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される：ACN:アセトニトリル、DCM:ジクロロメタン、DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMF:ジメチルホルムアミド、HPLC:高速液体クロマトグラフィー、HRMS:高分解能質量分析、LRMS:低分解能質量分析、NCS: N-クロロスクシンイミド、NHS: N-ヒドロキシスクシンイミド、NMR:核磁気共鳴、PMB: p-メトキシベンジル、RT:室温、TEA:トリエチルアミン、TFA:トリフルオロ酢酸、及びTSTU: O-(N-スクシンイミジル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートを意味する。

以下に示す実施例は、本発明の対象の代表的な実施態様を実施するのに、当業者のある者に指針を提供するために含まれている。本発明及び当業者の一般的なレベルに照らして、当業者であれば、以下の実施例は例示的なものに過ぎず、本発明の対象の範囲から逸脱することなく多くの変更、改変、修正を行い得るものとして理解できるであろう。以下の合成の説明及び具体的な実施例は、説明のためにのみ意図されており、他の方法による本発明の化合物の製造方法を制限するものとして解釈されるべきではない。

［実施例１］
概要

代表的な実施例では、I-125及びAt-211で標識したDOTA尿素化合物VK-02-90は、マウスで、PSMAポジティブの腫瘍に、高い特異性をもって取り込まれた。1時間での腎臓への取り込みは高いが、放射性ハロゲン化尿素よりもはるかに迅速にクリアランスされる。更に、胃内の放射能は非常に低く、[²¹¹At]VK-02-90は、以前のAt-211標識した尿素及びほとんど全てのAt-211標識した低分子とは異なり、in vivoで安定であることを示していた。[¹²⁵I/²¹¹At]VK-02-90のルテチウム錯体は、非ルテチウム錯体のものと比較して、腎臓及び涙腺における初期取り込み(1時間)は、はるかに低いものであった。

対照的に、連結部分内に[¹²⁵I]ヨードフェニル部分を有する[¹²⁵I]VK03-03もまた、高く及びより長く腫瘍に取り込まれるが、[¹²⁵I/²¹¹At]VK-02-90とは異なり、腎臓における放射能は経時的にクリアランスされない。[¹²⁵I]VK03-03はまた、[¹²⁵I/²¹¹At]VK-02-90よりも涙腺からのクリアランスが遅くなっている。[¹²⁵I]VK03-03のルテチウム錯体は、高く及びより長く腫瘍取り込まれる、並びに腎臓及び涙腺からのクリアランスはそれほど大きくなく、[¹²⁵I/²¹¹At]VK-02-90のルテチウム錯体で見られる程ではない。

このVK-02-90とVK03-03との比較は、薬剤の非ファーマコフォア部分の構造（このケースでは、DOTAとリジン‐グルタミン酸尿素との間のリンカー）を変えると、正常組織におけるPSMAをターゲットとするトレーサの取り込みと滞留にどのように影響が及ぼされるかを示している。

少量(0.25〜0.5nmole)の非放射性‐尿素又は‐DOTA尿素を、[¹²⁵I/²¹¹At]VK-02-90-Luと一緒に注射すると、放射性医薬品治療法にとっての懸案の正常臓器である腎臓及び涙腺における放射能の取り込みが更に減少する。これらを合わせると、I-125及びAt-211標識したDOTA尿素の化合物VK-02-90-Luを、少量の非放射性PSMA阻害剤と共に投与することにより、マウスでは、PSMAをターゲットとする放射性医薬品治療法(RPT)にとって非常に良好な体内分布となり、前立腺がん用RPT薬剤の開発に向けた大きな前進となる。患者に読み替えると、それは、アルファ放射体を使ったRPTの副作用（即ち、腎毒性及び口渇）が取り除かれた、又は大幅に減少した、前立腺がんに対する有効なアルファ放射線治療法を提供する可能性がある。

［実施例２］
非放射性VK-02-90及びVK-02-90-Lu並びに放射性ハロゲン化前駆体VK-02-85の合成

代表的な化合物VK-02-90、VK-02-90-Lu、及びVK-02-85の合成スキームを以下に提供する。

Sessler, J.L., Wang, B., Harriman, A., Photoinduced energy transfer in associated, but noncovalently-linked photosynthetic model systems, JACS, 117, 704-714 (1995)に報告されているように調製した4-(トリブチルスタンニル)ベンズアルデヒド(1)。

ジ-tert-ブチル(((S)-1-(tert-ブトキシ)-1-オキソ-6-((4-(トリブチルスタンニル)ベンジル)アミノ)ヘキサン-2-イル)カルバモイル)-L-グルタミン酸(VK02-71)：4-(トリブチルスタンニル)ベンズアルデヒド溶液(0.500 g、1.26 mmol、5 mLのMeOH中)を、不活性な大気下、0〜5℃で、MeOH(5 mL)中の尿素(2)(0.614 g、1.26 mmol)の撹拌溶液に滴下した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.318 g、5.05 mmol)で処理した。その混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。40〜50% EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、0.537 g(49%)の油状物質を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.48 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.92 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 5H), 1.45-1.41 (m, 27H), 1.34-1.26 (m, 7H), 1.25-1.22 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.86 (t, J = 5.0 Hz, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ ppm 173.4, 172.5, 172.4, 172.2, 157.8, 143.9, 137.2, 137.0, 129.2, 82.6, 81.8, 80.6, 53.8, 53.5, 53.1, 51.9, 46.9, 31.7, 31.6, 29.7, 29.0, 28.1, 28.0, 27.3, 26.9, 26.1, 22.9, 13.7, 9.6.ESMS m/z: 868.4 (M + H)⁺。

トリ-tert-ブチル(15S,19S)-1-(9H-フルオレン-9-イル)-3,9,17-トリオキソ-10-(4-(トリブチルスタンニル)ベンジル)-2-オキサ-4,10,16,18-テトラアザヘニコサン-15,19,21-トリカルボキシレート(VK02-73)：5-(Fmoc-アミノ)吉草酸(0.019 g、0.06 mmol)、TSTU(0.017 g、0.06 mmol)及びDIPEA(0.015 g、0.11 mmol)の混合物を、DMF(1 ml)中、室温で1時間撹拌した。DMF (1 mL)で希釈した後、アミン(VK02-71、0.05 g、0.06 mmol)を滴下した。その反応混合物を4時間撹拌し、濃縮し、40〜50% EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、0.537 g(47%)の油状物質を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.76 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 7.60 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.31 (m, 4H), 4.99 (bs, 1H), 4.40 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 3.23 (q, J = 5.0 Hz, 3H), 2.83 (m, 5H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.65-1.62 (m, 4H), 1.55-1.52 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 14H), 1.36-1.23 (m, 20H), 1.11-1.01 (m, 4H), 0.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 0.90-0.86 (m, 11H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ ppm 169.2, 168.4, 156.5, 144.0, 141.3, 136.9, 127.7, 127.0, 125.1, 119.9, 66.5, 47.3, 40.3, 34.7, 31.6, 30.9, 29.7, 29.1, 28.1, 28.0, 27.4, 27.3, 25.6, 25.3, 22.7, 21.8, 18.8, 14.2, 13.7, 11.5, 9.6. ESMS m/z: 1208 (M - H + Na)⁺。

ジ-tert-ブチル(((S)-6-(5-アミノ-N-(4-(トリブチルスタンニル)ベンジル)ペンタンアミド)-1-(tert-ブトキシ)-1-オキソヘキサン-2-イル)カルバモイル)-L-グルタミン酸(VK02-86)：20%ピペリジン/DMF溶液(2.5 mL)をVK02-73(0.317 g、0.27 mmol)に加え、室温で2.5時間撹拌した。その反応混合物を、10% MeOH/CH₂Cl₂/NH₄OHで溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥して、0.190 g(74%)の油状生成物を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.14-6.11 (m, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 3H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 8H), 1.60-1.49 (m, 7H), 1.43-1.42 (m, 27H), 1.35-1.27 (m, 8H), 1.05-1.00 (m, 6H), 0.87 (t, J = 10.0 Hz, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ ppm 173.9, 173.0, 172.8, 172.7, 157.5, 157.3, 141.3, 140.7, 137.0, 136.7, 136.2, 127.5, 125.8, 81.9, 81.8, 81.4, 80.6, 53.6, 52.9, 50.6, 47.8, 46.6, 45.1, 40.5, 32.7, 31.8, 29.7, 29.2, 29.1, 28.1, 27.4, 27.2, 26.9, 22.5, 21.9, 13.7, 9.6. ESMS m/z: 967.3 (M + H)⁺。

トリ-tert-ブチル(14S,18S)-2,8,16-トリオキソ-9-(4-(トリブチルスタンニル)ベンジル)-1-(4,7,10-トリス(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)-3,9,15,17-テトラアザイコサン-14,18,20-トリカルボキシレート(VK02-85)：DOTA-NHS-エステル(0.028 g, 0.03 mmol)、VK02-86(0.030 g, 0.03 mmol)及びDIPEA(0.040 g,0.31 mmol)の反応混合物を、DMSO(1 mL)中で室温で3時間撹拌した。前記反応混合物を、濃縮し、1.5% MeOH/CH₂Cl₂で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、0.024 g(51%)の油状生成物を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 6.15 (bs, 1H), 5.59 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.30-4.21 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 3H), 3.22-3.12 (m, 5H), 2.84 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 6H), 2.04-2.01 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 4H), 1.57-1.47 (m, 10H), 1.44-1.38 (m, 59H), 1.34-1.26 (m, 9H), 1.03-0.98 (m, 6H), 0.85 (t, J = 10.0 Hz, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ ppm 173.5, 173.1, 172.9, 172.5, 172.4, 172.1, 171.4, 171.3, 169.7, 157.1, 157.0, 141.1, 140.5, 137.5, 136.9, 136.6, 136.5, 127.4, 125.8, 82.2, 81.9, 81.8, 81.7, 81.6, 56.0, 55.7, 53.2, 53.1, 52.9, 50.9, 48.1, 46.9, 45.5, 39.2, 39.1, 32.8, 32.6, 31.8, 31.7, 30.9, 29.1, 28.1, 28.0, 27.9, 27.8, 27.4, 26.6, 25.6, 22.6, 22.5, 22.4, 13.7, 9.6. ESMS m/z: 1518.8 (M - H)⁺。

トリ-tert-ブチル(14S,18S)-9-(4-ヨードベンジル)-2,8,16-トリオキソ-1-(4,7,10-トリス(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)-3,9,15,17-テトラアザイコサン-14,18,20-トリカルボキシレート(VK02-89)：
ヨウ素(0.012 g)をVK02-85(0.049 g、0.032 mmol)のCH₂Cl₂溶液(2 ml)に添加し、室温で2時間撹拌した。その反応混合物を、10% Na₂S₂O₅水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、1.5% MeOH/CH₂Cl₂で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、0.029 g(66%)の黄色がかった油状生成物を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 3H), 3.22-3.15 (m, 4H), 2.86 (m, 6H), 2.65-2.52 (m, 3H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 5H), 2.07-2.04 (m, 3H), 1.86 (m, 3H), 1.70-1.56 (m, 10H), 1.46-1.42 (m, 48H), 1.37-1.20 (m, 8H), 0.92 (t, J = 5.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 173.6, 173.1, 172.6, 172.5, 172.4, 172.3, 171.9, 171.4, 157.1, 137.9, 137.6, 131.0, 130.0, 128.3, 92.5, 81.9, 81.8, 81.7, 81.6, 56.0, 55.7, 53.5, 53.1, 52.9, 50.6, 47.9, 47.3, 45.8, 39.1, 32.8, 32.5, 32.3, 31.6, 30.9, 28.8, 28.6, 28.2, 28.11, 28.0, 27.9, 26.8, 22.5, 22.4, 13.6. ESMS m/z: 702.4 (M/2 + Na)⁺。

(14S,18S)-9-(4-ヨードベンジル)-2,8,16-トリオキソ-1-(4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)-3,9,15,17-テトラアザイコサン-14,18,20-トリカルボン酸(VK02-90)：50%TFA/CH₂Cl₂の冷液(2 mL)をVK02-89(0.064 g、0.05 mmol)に加え、室温で2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、40〜50%アセトニトリル／水で溶出するC-18カラム・クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥して、0.030 g(62%)の白色固体生成物を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.69 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 4.47 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.08 (s, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.09 (m, 15H), 2.37 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.44 (m, 9H), 1.23 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 174.5, 174.4, 174.1, 173.7, 171.9, 158.0, 157.3, 138.4, 137.4, 137.1, 129.9, 128.8, 118.2, 115.8, 92.9, 92.7, 54.7, 54.0, 52.7, 52.2, 52.1, 51.7, 50.6, 49.6, 48.2, 47.1, 46.7, 31.8, 31.4, 29.9, 28.4, 27.8, 27.5, 26.7, 22.5, 22.3, 22.2. ESMS m/z: 1021.2 (M + H)⁺。

¹⁷⁵ルテチウム(III)(14S,18S)-9-(4-ヨードベンジル)-2,8,16-トリオキソ-1-(4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)-3,9,15,17-テトラアザイコサン-14,18,20-トリカルボン酸([¹⁷⁵Lu]VK02-90)：7.92 mg(0.008 μmol)VK02-90を25 μLのDMSOに溶解し、0.2 M NH₄OAc(1 mL)で希釈した。2.7 mg(0.008 μmol)のLu(NO₃)₃.xH₂Oの液(0.1 M HClの 540 μLに溶解させた)を追加し、水浴で1時間、70 〜80 °Cで加熱した。その生成物を、Phenomenex、Luna 10 × 250 mm、10 μ勾配20/80/0.1〜90/10/0.1 MeCN/H₂O/TFA、0〜40分、流速15 mL/分を使用するHPLCによって精製した。生成物は4.8分で溶出した。HRESI-MS: C₄₀H₅₈ILuN₈O₁₅の計算値 1193.2547 [M+H]⁺, 実測: 1193.2535。

［実施例３］
放射化学

３．１各段階での単離及び精製を伴う多段階合成。

３．１．１ [¹²⁵I]VK-02-90の合成。
200 μg のVK-02-85を、ホウケイ酸のスクリューキャップが付いたバイアル中で、100 μLのメタノールに溶解した。これに、2 μLの氷酢酸及び7.2 mCiのNa¹²⁵Iの溶液(パーキン・エルマー)を加え、続いて1 mLのメタノールに溶解した1 mgのN-クロロスクシンイミドからなる溶液25 μLを添加する。バイアルに蓋をし、振盪し、室温で20分間放置した。その反応物を穏やかに加熱しながら、窒素流で、ほぼ乾固するまで濃縮した。これに200 μLのトリフルオロ酢酸を加え、そのバイアルを70℃で45分間加熱し、次いで窒素下で濃縮し、2 mLの20%アセトニトリル水溶液に再溶解し、放射性HPLC(250 × 10 mm、10ミクロン、Phenomenex Luna C18カラム、水／アセトニトリル(両方とも0.1% TFAを含む)の勾配溶出、30分かけて15%アセトニトリル〜50%アセトニトリルを4 mL/mで流す)によって精製した。[¹²⁵I]VK-02-90(3.6 mCi)は17分で溶出した。HPLC移動相中の[¹²⁵I]VK-02-90を、水で20mLに希釈し、Waters Oasis HLB Sep-Pak上にロードし、5 mLの水で洗浄し、ブロー乾燥させ、2 mLのエタノールで溶出させた。これを窒素流で濃縮した。

３．１．２ [¹²⁵I]VK-02-90-Luの合成
[¹²⁵I]VK-02-90のエタノール溶液を、窒素流下でほぼ乾固するまで濃縮した。これに、150 μLの0.1M NaOAc(pH 4.5)、及び25 μLの5 mM Lu(NO₃)₃の0.1M HCl溶液を添加し、マイクロピペットによって混合する。この溶液を70℃で20分間加熱し、100 μLの5 mM EDTAでクエンチし、600 μLの水で希釈し、そして放射性HPLC(250 × 10 mm、10ミクロン、Phenomenex Luna C18カラム、水／アセトニトリル(両方とも0.1% TFAを含む)の勾配溶出、30分かけて15%アセトニトリル〜40%アセトニトリルを4 mL/mで流す)によって精製した。[¹²⁵I]VK-02-90-Lu(2.8 mCi)は、21.5分で溶出した。これらの条件下で、[¹²⁵I]VK-02-90は、20.5分で溶出した。[¹²⁵I]VK-02-90-Luの比活性は2000 Ci/mmoleであった。HPLC移動相中の[¹²⁵ I]VK-02-90-Luを、水で20 mLに希釈し、Waters Oasis HLB Sep-Pakにロードし、5 mLの水で洗浄し、窒素流でブロー乾燥させ、2 mLのエタノールで溶出させた。これを窒素流下で濃縮した。

３．１．３ [²¹¹At]VK-02-90の合成
680 μgのVK-02-85を、ホウケイ酸のスクリューキャップが付いたバイアル中で、0.2 mg N-クロロスクシンイミド/mLメタノール及び²¹¹At(12.0 mCi)からなる190 μLの液に溶解した。これに2 μLの氷酢酸を加える。バイアルに蓋をし、振盪し、室温で20分間放置した。その反応物を、穏やかに加熱しながら、窒素流下でほぼ乾固するまで濃縮した。これに200 μLのトリフルオロ酢酸を加え、バイアルを70℃で45分間加熱し、次いで窒素下で濃縮し、2 mLの20%アセトニトリル水溶液に再溶解し、放射性HPLC(250 × 10mm、10ミクロン、Phenomenex Luna C18カラム、水／アセトニトリル(両方とも0.1% TFAを含む)勾配溶出、30分かけて15%アセトニトリル〜40%アセトニトリルを4mL/mで流す)によって精製した。[²¹¹At]VK-02-90(1.5 mCi)は20分で溶出した。HPLC移動相中の[²¹¹At]VK-02-90を、水で20 mLに希釈し、Waters Oasis HLB Sep-Pakにロードし、5 mLの水で洗浄し、窒素流でブロー乾燥させ、2 mLのエタノールで溶出させた。これを窒素流下で濃縮した。

３．１．４ [²¹¹At]VK-02-90-Luの合成
[²¹¹At]VK-02-90のエタノール溶液を、窒素流下でほぼ乾固するまで濃縮した。これに、150 μLの0.1M NaOAc(pH 4.5)、及び25 μLの5 mM Lu(NO₃)₃の0.1M HCl溶液を添加し、マイクロピペットによって混合する。この溶液を70℃で20分間加熱し、100 μLの5 mM EDTAでクエンチし、600 μLの水で希釈し、そして放射性HPLC(250 × 10mm、10ミクロン、Phenomenex Luna C18カラム、水／アセトニトリル(両方とも0.1% TFAを含む)勾配溶出、30分かけて15%アセトニトリル〜40%アセトニトリルを4 mL/mで流す)によって精製した。[²¹¹At]VK-02-90-Lu(0.6 mCi)は19分で溶出した。HPLC移動相中の[²¹¹At]VK-02-90-Luを、水で20 mLに希釈し、Waters Oasis HLB Sep-Pakにロードし、5 mLの水で洗浄し、窒素流でブロー乾燥させ、2 mLのエタノールで溶出させた。これを窒素流下で濃縮した。

３．２多段階ワンポット合成

３．２．１ [¹²⁵I]VK-02-90-Luの多段階ワンポット合成
100-160 μgのVK-02-85をホウケイ酸のスクリューキャップが付いたバイアル中に入れた。これに、0.2 mg N-クロロスクシンイミド/mLメタノールからなる液200 μLを添加する。これに、20 μLの水に溶解した1.3〜1.7 mCiのNa¹²⁵I(Perkin Elmer)を添加した。最後に、8 μLの氷酢酸を添加し、バイアルに蓋をし、振盪し、室温で10分間放置した。その反応物を、57〜60℃の加熱浴上で、窒素流下でほぼ乾固するまで濃縮した。これに、200 μLの95/5トリフルオロ酢酸／水を添加し、バイアルを60℃で30分間加熱し、次いで、57〜60℃の加熱浴上で窒素下で濃縮した。これに、200 μLの0.1M NaOAc(pH 4.5)、及び30 μLの5 mM Lu(NO₃)₃の0.1M HCl溶液を添加し、マイクロピペットによって混合する。この溶液を60℃で20分間加熱し、100 μLの5 mM EDTAでクエンチし、600 μLの水で希釈し、放射性HPLC(250 ×4.6 mm、10ミクロン、Phenomenex Luna C18カラム、水／アセトニトリル(両方とも0.1% TFAを含む)勾配溶出、30分かけて15%アセトニトリルから40%アセトニトリルを1 mL/mで流す)によって精製した。[¹²⁵I]VK-02-90-Luは、22.5分で溶出した。HPLC移動相中の[¹²⁵I]VK-02-90-Luを、水で20 mLに希釈し、Waters Oasis HLB light Sep-Pakにロードし、5 mLの水で洗浄し、窒素流でブロー乾燥させ、0.5 mLのエタノールで溶出させた。

３．２．２ [²¹¹AT]VK-02-90-Luの多段階ワンポット合成
200 μgのVK-02-85をホウケイ酸のスクリューキャップが付いたバイアル中に入れた。これに、0.2 mgのN-クロロスクシンイミド/mLメタノールからなる液200 μL中の²¹¹Atを添加した。これに、8 μLの氷酢酸を加え、バイアルに蓋をし、振盪し、室温で10分間放置した。その反応物を、60℃の加熱浴上で、窒素流下で濃縮乾固した。これに、200 μLの95/5トリフルオロ酢酸／水を添加し、バイアルを60℃で30分間加熱し、次いで60℃の加熱浴上で窒素下で濃縮した。これに、200 μLの0.1M NaOAc(pH 4.5)、及び30 μLの5mM Lu(NO₃)₃の0.1M HCl溶液を添加し、マイクロピペットによって混合する。この溶液を60℃で20分間加熱し、100 μLの5 mM EDTAでクエンチし、600 μLの水で希釈し、放射性HPLC(250 × 4.6mm、10ミクロン、XTerra C18カラム、水／アセトニトリル(両方とも0.1% TFAを含む)勾配溶出、30分かけて15%アセトニトリルから40%アセトニトリルを1mL/mで流す) によって精製した。[²¹¹AT]VK-02-90-Luは、16.5〜18分で溶出した。HPLC移動相中の[²¹¹AT]VK-02-90-Luを、水で20mLに希釈し、Waters Oasis HLB light Sep-Pakにロードし、5 mLの水で洗浄し、窒素流でブロー乾燥させ、0.5 mLのエタノールで溶出させた。

方法A：[¹²⁵I/²¹¹AT]VK-02-90及び[¹²⁵I/²¹¹At]VK-02-90-Luの両方に関するHPLC精製及び単離
方法B：[¹²⁵I/²¹¹At]VK-02-90-Luのみの多段階単一ポット、HPLC精製。

［実施例４］
[¹²⁵I]VK-02-90-Lu及び[²¹¹At]VK-02-90-Luの生体内分布試験
表２を参照して、[¹²⁵I]VK-02-90及び[¹²⁵I]VK-02-90-Luの体内分布を比較すると、 [¹²⁵I]VK-02-90-Luは、脾臓、唾液腺、涙腺及び腎臓から、より速くクリアランスされることがわかる。

表３、４、及び５は、それぞれ、1、4、及び24時間での、PSMA+PC3-PIP及びPSMA-PC3-fluの両方を側腹に異種移植した6-8週齢の胸腺欠損マウスにおける、[¹²⁵I]VK-02-90-Luの生体内分布(% 注射用量/g)に関する、0.5、1.0、及び5 nmolの用量でのコールドの遮断薬剤YC-I-27及びVK-02-90の比較である。

次に、表６、表７、及び表８を参照すると、At-211標識化合物の生体内分布は、2017年4月27日に公開されたPomperらの国際PCT特許出願公開WO2017070482 A2号に報告された他のAt-211標識したPSMA阻害剤と比較して、[²¹¹At]VK-02-90-Luの腎臓及び胃への取り込みは、それぞれ1時間、2〜4時間、及び21〜24時間で、より低いことを示している。

［実施例４］
非放射性VK03-03及び放射性ハロゲン化前駆体VK03-01の合成

トリ-tert-ブチル2,2’,2’’-(10-(2-((2-(3-(((2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ)カルボニル)-5-(トリブチルスタンニル)ベンズアミド)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)トリアセテート(VK02-134)：市販の2-アミノエチル-モノ-アミド-DOTA-トリス(t-Buエステル)DOTA-アミン(0.051 g、0.07 mmol)、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)5-(トリブチルスタンニル)イソフタレート(VK02-118)(0.048 g、0.07 mmol)( G. Vaidyanathan et al. Biorg & Med. Chem. 20(24) 6929-6939, 2012)及びEt₃N(0.022 g、0.22 mmol)の反応混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、2% MeOH/CH₂Cl₂で溶出させるフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、0.032 g(38%)の油状物質を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.91 (bs, 4H), 2.61 (s, 47H, DMSOと合わさったピーク), 1.63 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 7H), 1.33-1.23 (m, 12H), 1.11 (t, J = 5.0 Hz, 6H), 0.87 (t, J= 5.0 Hz, 9H). ESMS m/z: 1150.8 (M + H)⁺。

(13S,17S)-8-(4-ブロモベンジル)-1,7,15-トリオキソ-1-(3-(トリブチルスタンニル)-5-((2-(2-(4,7,10-トリス (2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)アセトアミド)エチル)カルバモイル)フェニル)-2,8,14,16-テトラアザノナデカン-13,17,19-トリカルボン酸(VK03-01)：VK02-134(0.270 g、0.23 mmol)、VK02-135(0.138 g、0.23 mmol)、及びEt₃N(0.071 g、0.70 mmol)の反応混合物を、DMSO中、室温で2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、70〜100%アセトニトリル／水で溶出させるC-18カラム・クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥して、0.095 g(25%)の白色固形生成物を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.69-8.55 (m, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.41 (bs, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.36-6.29 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.19 (bs, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.11 (m, 6H), 2.94 (m, 5H), 2.41 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 10H), 1.49 (s, 16H), 1.41 (s, 28H), 1.33-1.28 (m, 11H), 1.14 (t, J = 5.0 Hz, 8H), 0.87 (t, J = 5.0 Hz, 9H). ESMS m/z: 809.9 (M/2 + H)⁺。

(13S,17S)-8-(4-ブロモベンジル)-1-(3-ヨード-5-((2-(2-(4,7,10-トリス (2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)アセトアミド)エチル)カルバモイル)フェニル)-1,7,15-トリオキソ-2,8,14,16-テトラアザノナデカン-13,17,19-トリカルボン酸(VK03-02)：ヨード(0.012 g)をVK03-01(0.050g, 0.031 mmol)のCH₂Cl₂(2 mL)溶液に添加し、室温で2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、40〜60%アセトニトリル／水で溶出させるC-18カラム・クロマトグラフィーによって精製した。褐色生成物をそのまま次の工程に使用した。ESMS m/z: 1457.8 (M - H)⁺。

(13S,17S)-8-(4-ブロモベンジル)-1-(3-ヨード-5-((2-(2-(4,7,10-トリス (カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)アセトアミド)エチル)カルバモイル)フェニル)-1,7,15-トリオキソ-2,8,14,16-テトラアザノナデカン-13,17,19-トリカルボン酸(VK03-03)：50% TFA/CH₂Cl₂ (2 ml)の冷却溶液を、VK03-02(0.066 g、0.04 mmol)に添加し、室温で2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、C-18カラムを用いたHPLCによって精製した。¹H NMR (500 MHz, CD₃CN + D₂O) δ ppm 8.24-8.22 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.64 (bs, 7H), 3.44 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.24-3.14 (m, 10H), 2.41 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.67-1.42 (m, 9H), 1.38-1.36 (m, 5H), 1.23 (m, 4H). ESMS m/z: 1291.8 (M + H)⁺。

［実施例５］
放射化学

各段階での単離及び精製を伴う多段階合成。

[¹²⁵I]VK03-03の合成。
200 μgのVK03-01を、ホウケイ酸のスクリューキャップが付いたバイアル中で、100 μLのメタノールに溶解した。これに、2 μLの氷酢酸及び7.0 mCiのNa¹²⁵I(パーキン・エルマー)の溶液を添加し、続いて1 mLのメタノールに溶解した1 mgのN-クロロスクシンイミドからなる溶液25 μLを添加する。バイアルに蓋をし、振盪し、室温で20分間放置した。その反応物を、穏やかに加熱しながら、窒素流下でほぼ乾固するまで濃縮した。これに200 μLの濃ギ酸を加え、バイアルを60℃で60分間加熱し、冷却し、水で1 mLに希釈し、放射性HPLC(250 × 10mm、10ミクロン、Phenomenex Luna C18カラム、水／アセトニトリル(両方とも0.1% TFAを含む)勾配溶出、30分かけて15%アセトニトリルから50%アセトニトリルを4mL/mで流す) によって精製した。[¹²⁵I]VK03-03(1.0 mCi)は、21.5分で溶出した。HPLC移動相中の[¹²⁵I]VK03-03を、水で20 mLに希釈し、Waters Oasis HLB Sep-Pakにロードし、5 mLの水で洗浄し、窒素流でブロー乾燥させ、2 mLのエタノールで溶出させた。これを窒素流下で濃縮した。

[¹²⁵I]VK03-03-Luの合成
[¹²⁵I]VK03-03(690uCi)のエタノール溶液を、窒素流下でほぼ乾固するまで濃縮した。これに、150 μLの0.1M NaOAc(pH 4.5)、及び25 μLの5 mM Lu(NO₃)₃の0.1M HCl溶液を添加し、マイクロピペットによって混合する。この溶液を60℃で20分間加熱し、100 μLの5 mM EDTAでクエンチし、600 μLの水で希釈し、そして放射性HPLC(250 × 10 mm、10ミクロン、Phenomenex Luna C18カラム、水／アセトニトリル(両方とも0.1% TFAを含む)勾配溶出、30分かけて15%アセトニトリルから50%アセトニトリルを4mL/mで流す) によって精製した。[¹²⁵I]VK03-03-Lu(270μCi)は、22.5分で溶出した。これらの条件下で、[¹²⁵I]VK03-03は、21.5分で溶出した。[¹²⁵I]VK03-03-Luの比活性は、[¹²⁵I]VK03-03の標準曲線に基づいて、645Ci/mmoleと推定された。HPLC移動相中の[¹²⁵I]VK03-03-Luを、水で20 mLに希釈し、Waters Oasis HLB Sep-Pakにロードし、5 mLの水で洗浄し、窒素流でブロー乾燥させ、2 mLのエタノールで溶出させた。これを窒素流下で濃縮した。

［実施例６］
結果

放射性標識した低分子PSMA阻害剤は、前立腺がん(prostate cancer (PC))のイメージング及び放射線治療法薬剤として、現在臨床試験中である。アスタチン-211は、7.2時間の、飛程が短い、PC微小転移の治療によく適した、高線形エネルギー・トランスファーのアルファ粒子を放出する、放射性ハロゲンである。²¹¹AT標識したPSMA結合剤は、当技術分野で知られているが、腎への滞留が高く（その結果、放射線腎症を引き起こし）、及びin vivoでの脱アスタチン化に難があった。本発明の対象は、²¹¹At-又は¹²⁵I標識したPSMA剤、その非放射性Lu錯体を含むDOTA、及び十分に特徴付けられた競合的なPSMAリガンドであるDCIBzL(YC-I-27)を同時に注射すること、を使用して、これらの問題に対処するための戦略を提供する。

放射合成は、a)N-クロロスクシンイミドと酢酸を含むメタノール中で、1を¹²⁵I-又は²¹¹ATで放射性ハロゲン化すること、b)濃縮すること、c)酸加水分解して[¹²⁵I/²¹¹At]2を得ること、及びd)非放射性Luで金属錯体化して[¹²⁵I/²¹¹At]3を得ること、からなるワンポット、多段階反応系列を使用して行った。最終化合物をHPLCによって精製した。0.5 nmol DCIBzL (YC-I-27)を同時に注射する、又はすること無しで、PSMA+ PC3-PIP及びPSMA- PC3-fluの両方を側腹に異種移植した胸腺欠損マウスに、37 kBq(1 μCi)をi.v.ボーラス投与した後に、体内分布の測定を行った。臓器を、注射した1、4、及び24時間後に採取した(1時点あたりn = 5)。

放射化学的収率(非減衰補正)は、[¹²⁵I]3で53〜60%、[²¹¹At]3で12〜26%であった。いずれの薬剤もPIP腫瘍での取り込みが高く(10〜50%ID/g)、flu腫瘍での取り込みはごくわずかであった。ルテチウム錯体形成は([¹²⁵I]2と比較して[¹²⁵I]3)、問題がある可能性のある組織において、放射能が滞留することを減少させた：a) 腎臓 (K) (4 時間; 162±36 vs 18.2±4.9 %ID/g; 24 時間, 30.6±14.0 vs 3.3±1.1%ID/g); b) 1時間での唾液腺 (SG) (5.1±3.4 vs 1.0±0.3 %ID/g); 及び c) 1時間での涙腺(LG) (17.4±6.0 vs 4.1±1.3%ID/g)。[¹²⁵I]3又は[²¹¹At]3と、DCIBzLを同時に注射すると、K、SG、及びLGにおける滞留が更に低下した：[¹²⁵I]3 @1時間、K 4.2±1.3、SG 3.2±0.7、LG 0.5±0.1 %ID/g；[²¹¹AT]3 @ 1時間、K 2.2±0.6、SG 0.4±0.15%ID/g、LGは検出以下であり、T/K比率は、1、4、及び24時間で11、27、及び44 となった；及び、[²¹¹At]3の1時間でのT/SG比率は、64であった。[¹²⁵I]3及び[²¹¹At]3の胃への取り込みは低く及び同等であり([¹²⁵I]3、1.8±0.2、0.8±0.5、及び0.1±0.04%ID/g；[²¹¹AT]3、それぞれ、0.4±0.2、0.4±0.05、0.4±0.7 %ID/g @ 1、4、及び24時間)、in vivo で脱アスタチン化が起きることは無視できることを示唆している。

ルテチウムを搭載した放射性ハロゲン化薬剤を、適宜競合的なPSMAリガンド、([²¹¹At]3及びDCIBzL)と併用することにより、腎臓、唾液腺及び涙腺等を含む正常組織において低レベルの活性でありつつ、in vivoでの脱アスタチン化の形跡もなく、PSMA+ PC3-PIPの異種移植片においては、高く(25.4±4.4% ID/g)及び長く²¹¹Atを取り込ませることが可能となった。これらの結果は、以前に記載された²¹¹AT標識したPSMA阻害剤と比較して、かなり改善されていることを示し、及びこの有望な併用戦略の治療可能性を更に評価するものである。

［実施例７］
速い腎クリアランスの、PSMAをターゲットとしたアルファ治療法薬剤

７．１概要。[²¹¹At]DCIBzLは、ヒト前立腺がんの前臨床モデルにおいて、PSMAをターゲットとした放射性医薬品治療法(RPT)の薬剤として高い有効性を示したが、それは腎臓に高く取り込まれ及び長く滞留するために腎不全を引き起こした。Kiessら、2016年を参照のこと。²¹¹ATベースのPSMAをターゲットとした薬剤の治療インデクスを高めるために、[²¹¹AT]VK-02-90-Luが開発され、これは、PSMA+腫瘍においては持続的に滞留しながら、急速な腎クリアランスを有することが以前に示された。Mease et al、2018。本実施例は、[²¹¹At]VK-02-90-Luの有効性及び毒性を、それぞれ、PCの実験モデル及び健常な免疫応答性マウスにおいて実証する。

７．２方法。2種類のヒトPCのマウス・モデルを作製した（NOD/SCID/IL-2rγ_-/-(NSG)マウスにおいて、PSMA+ PC3-PIP及びPSMA- PC3-flu細胞を皮下(SC)に移植したモデル及びPSMA+ PC3ML/PSMA/fLucの転移モデル）。各動物に、種々の用量を単回静脈内注射し(図３)、SC腫瘍体積を測定することによって、又は転移モデルについては生物発光イメージングを実施することによって、腫瘍進行をモニターした。1.48 MBq(40 μCi)、0.74 MBq(20 μCi)、及び0.244 MBq(6.6 μCi)の個々の用量をCD-1マウスに注射し、その動物を長期毒性についてモニターした。

７．３結果。[²¹¹AT]VK-02-90-Luは、注射後4時間での腫瘍／腎臓、腫瘍／唾液腺、及び腫瘍／涙腺の比率がそれぞれ2.9、14.8及び62.1というように、良好なSC腫瘍特異的な取り込みを示した。これらの比率は、24時間で14.1、85.7、及び360.0にまで、更に改善した。PSMA+ PC3-PIP SCモデルでは用量依存的な反応が認められたが、PSMA- PC3-fluモデルでは、効果は認められなかった(図３Ａ)。[²¹¹AT]VK-02-90-Luの用量依存的な治療効果もまた、転移モデルにおいて観察された(図３Ｂ)。SCモデルでは、転移モデルよりも細胞内のPSMAレベルが高かったため、必要な用量はより低かった。CD-1動物では、全般的な健康状態及び尿検査によって測定したところ、治療に関連した毒性は、治療後4ヵ月までの間に見られなかった。

７．４まとめ。[²¹¹AT]VK-02-90-Luは、良好な治療インデクスを有する、PSMAをターゲットとするRPTの有望な候補である。

参考文献
本明細書において言及された全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、本発明の対象に関係する当業者のレベルを示すものである。全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、個々の刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献が、具体的かつ個々に、参照により取り込まれることが示されているかのような程度において、本明細書に参照により取り込まれる。多数の特許出願、特許及び他の参考文献が本明細書で参照されているが、そのような参照が、これらの文献のどれもが、当該技術分野において共通する一般知識の一部をなすことを認めるものではないことと理解される。本明細書と何れの組込まれた参考文献との間に矛盾がある場合、本明細書（そのいかなる修正を含み、それは、組込まれた参考文献に基づくかもしれない）が優先するものとする。本明細書では、特に明記しない限り、標準的な技術的に受け入れられた用語の意味が用いられる。本明細書では、様々な用語の標準的な略語を使用する。

Pomper MG, Zhang J, Kozikowski AP, Musachio JL. Imaging agents and methods of imaging NAALADase of PSMA. PCT Patent Application Publication No. WO 03/060523.
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前述の対象は、理解を明確にするための説明及び実施例によってある程度詳細に記載されているが、当業者には、添付の特許請求の範囲内で、変更及び改変が実施され得ることが理解されるであろう。

Claims

式(I)の化合物：

ここで、
Zは、テトラゾール又はCO₂Qである；
Qは、H又は保護基である；
mは、1、2、3、4、及び5からなる群より選択される整数である；
Rは、独立してH又は-CH₂-R¹ である；ここで、R¹は：

ここで、X₁は、-CR³、-C-X、又はNである、ここで、R³は、H又はC₁-C₄アルキルである；
ここで、Xはヨウ素の放射性同位体、臭素の放射性同位体、及びアスタチンの放射性同位体からなる群より選択される；又は少なくとも1つのLが置換アリーレンである場合、Xはハロゲンである；
LはC₁、C₂、C₃、C₄、C₅、及びC₆アルキレン、C₃、C₄、C₅、及びC₆シクロアルキレン、及びアリーレンからなる群より選択されるリンカーであり、それぞれが未置換に置換され得る；
Wは-NR²-(C=O)-、-NR²-(C=S)-、-(C=O)-NR²-, 及び-(C=S)-NR²-からなる群より選択される；ここで、L及びWの各々の出現は同じである又は異なることがある；
R²は、H又はC₁-C₄アルキルである；
nは、1、2、及び3からなる群より選択される整数である；
Chは、金属を含むことがあるキレート剤である；
並びに、その薬学的に許容される塩。
R¹が、以下：

からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
Xが、¹²⁵I、¹²⁴I、¹²³I、¹³¹I、²¹¹At、⁷⁷Br、及び^80mBrからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
少なくとも1つのLが置換アリーレンである、及びXがハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
前記キレート剤が、以下：

からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
前記金属キレート剤が、Y、Lu、Tc、Zr、In、Sm、Re、Cu、Pb、Ac、Bi、Al、Ga、Re、Ho、及びSc、並びにこれらの放射性同位体からなる群より選択される金属を含む、請求項１に記載の化合物。
前記金属が¹⁷⁵Luである、請求項６に記載の化合物。
式(I)の化合物が以下：

からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
Xが¹²⁵I又は²¹¹Atである、請求項８に記載の化合物。
式(I)の化合物が、以下の式：

；
ここで、Lは、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、及びC₆アルキレンから選択される；
ここで、X₁は。-CR³、-C-X、又はNである、ここで、R³は、H又はC₁-C₄アルキルである；並びに、
ここで、Xは、ヨウ素の放射性同位体、臭素の放射性同位体、及びアスタチンの放射性同位体からなる群より選択される；
を有する、請求項１に記載の化合物。
式(I)の化合物が、以下の式：

；
ここで、Xは、¹²⁵I又は²¹¹Atである；
である、請求項１０に記載の化合物。
式(I)の化合物が、以下の式：

；
ここで、
pは1、2、3、4、5、及び6からなる群より選択される整数である；並びに、Xはハロゲンである；
X₁は-CR³、-C-X、又はNである、ここで、R³はH又はC₁-C₄アルキルである；並びに、
X₂は、ヨウ素の放射性同位体、臭素の放射性同位体、及びアスタチンの放射性同位体からなる群より選択される、並びに、
ここで、M⁺は、存在する又は存在しないことがある、金属である；
を有する、請求項１に記載の化合物。
M⁺が、Y、Lu、Tc、Zr、In、Sm、Re、Cu、Pb、Ac、Bi、Al、Ga、Re、Ho及びSc、並びにそれらの放射性同位体からなる群より選択される金属である、請求項１２に記載の化合物。
式(I)の化合物が以下：

からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞を治療するための方法、であって、前記1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞を、有効量の請求項１〜１４のいずれかの化合物と接触させることを含む、方法。
前記1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞が、前立腺腫瘍又は細胞、転移性前立腺腫瘍又は細胞、肺腫瘍又は細胞、腎腫瘍又は細胞、膠芽細胞腫、膵臓腫瘍又は細胞、膀胱腫瘍又は細胞、肉腫、メラノーマ、乳房腫瘍又は細胞、結腸腫瘍又は細胞、生殖細胞、褐色細胞腫、食道腫瘍又は細胞、胃腫瘍又は細胞、及びそれらの組合せ、からなる群より選択される、請求項１５記載の方法。
前記1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞が、前立腺腫瘍又は細胞である、請求項１５に記載の方法。
前記1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞が、in vitro、in vivo、又はex vivoにある、請求項１５に記載の方法。
前記1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞が、対象に存在する、請求項１５に記載の方法。
前記対象がヒトである、請求項１９に記載の方法。
前記方法が、腫瘍増殖の抑制をもたらす、請求項１５に記載の方法。
式(I)の化合物と併用して、遮断薬剤を投与することを、更に含む、請求項１５に記載の方法、ここで、前記遮断薬剤は、オフ-ターゲットの臓器中にある1つ以上のPSMAを発現する細胞中に、式(I)の化合物が集積することを低減させる。
前記オフ-ターゲットの臓器が、血液、胃、脾臓、甲状腺、唾液腺、涙腺、及び腎臓からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
前記オフ-ターゲットの臓器が、腎臓又は唾液腺である、請求項２３に記載の方法。
前記遮断薬剤が、PSMAベースの遮断薬剤を含む、請求項２２に記載の方法。
前記PSMAベースの遮断薬剤が放射性ハロゲン化されていない式(I)の化合物である、遮断薬剤として使用される式(I)の化合物及び治療薬剤として使用される式(I)の化合物が同じである又は異なることがある、請求項２５に記載の方法。
前記PSMAベースの遮断薬剤が、以下：

；
ここで、Xはハロゲンである；
である、請求項２５に記載の方法。
式(Ia)の放射線治療法の化合物を調製するためのワンポット、多段階合成(one-pot, multi-step synthesis)の方法:

ここで、Xは放射性ハロゲン化物である、前記方法は以下を含む：
(a) 式(Ia')の前駆体化合物を提供すること：

(b) 式(Ia')の前駆体化合物を放射性ハロゲン化物及びN-クロロスクシンイミドを含む溶液と接触させて、続いて氷酢酸を加えて式(Ia’’)の放射性ハロゲン化前駆体化合物を形成すること：

(c) 式(Ia’’)の放射性ハロゲン化前駆体化合物をトリフルオロ酢酸と接触させて、式(Ia’’’)の放射性ハロゲン化化合物を形成すること：

(d) 式(Ia’’’)の放射性ハロゲン化化合物をNaOAc及びLu(NO₃)₃と接触させて、式(Ia)の放射線治療法の化合物を形成すること。
エチレンジアミン四酢酸(EDTA)でのクエンチング工程(d)を更に含む、請求項２８に記載のワンポット、多段階合成(one-pot, multi-step synthesis)の方法。
放射性高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって、式(Ia)の放射線治療法の化合物を精製することを更に含む、請求項２８に記載のワンポット、多段階合成(one-pot, multi-step synthesis)の方法。
前記放射性ハロゲン化物が、¹²⁵I、¹²³I、¹³¹I、¹²⁴I、²¹¹At、⁷⁷Br、及び^80mBrからなる群より選択される、請求項２８に記載のワンポット、多段階合成(one-pot, multi-step synthesis)の方法。
前記放射性ハロゲン化物が、ヨウ素-125(¹²⁵I)又はアスタチン-211(²¹¹At)である、請求項３１に記載のワンポット、多段階合成(one-pot, multi-step synthesis)の方法。
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
1つ以上のPSMAを発現する腫瘍又は細胞を治療するためのキットであって、請求項１〜１４に記載の化合物を含むキット。
遮断薬剤を更に含む、請求項３４に記載のキット。
1つ以上の前立腺特異的膜抗原(PSMA)腫瘍又は細胞をイメージングするための方法であって、1つ以上の腫瘍又は細胞を有効量の式(I)の化合物と接触させること、及び画像を作成することを含む、ここで前記イメージングは陽電子放出断層撮影(PET)を含む、方法：

ここで：
Zは、テトラゾール又はCO₂Qである；
Qは、H又は保護基である；
mは、1、2、3、4、及び5からなる群より選択される整数である；
Rは、独立してH又は-CH₂-R¹ である；ここで、R¹は：

ここで、X₁は、-CR³、-C-X、又はNである、ここで、R³は、H又はC₁-C₄アルキルである；
ここで、Xは¹²⁴Iである；
Lは、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、及びC₆アルキレン、C₃、C₄、C₅、及びC₆シクロアルキレン、及びアリーレンからなる群より選択されるリンカーであり、それぞれが未置換に置換され得る；
Wは、-NR²-(C=O)-、-NR²-(C=S)-、-(C=O)-NR²-, 及び-(C=S)-NR²-からなる群より選択される；ここで、L及びWの各々の出現は同じである又は異なることがある；
R²は、H又はC₁-C₄のアルキル；
nは、1、2、及び3からなる群より選択される整数である；
Chは、金属を含むことがあるキレート剤である；
並びに、その薬学的に許容される塩。