RU2539584C2 - Комплексы технеция и рения с бис(гетероарилами) и способы их применения - Google Patents

Комплексы технеция и рения с бис(гетероарилами) и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2539584C2
RU2539584C2 RU2011127462/04A RU2011127462A RU2539584C2 RU 2539584 C2 RU2539584 C2 RU 2539584C2 RU 2011127462/04 A RU2011127462/04 A RU 2011127462/04A RU 2011127462 A RU2011127462 A RU 2011127462A RU 2539584 C2 RU2539584 C2 RU 2539584C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
amino
tert
mmol
acid
Prior art date
Application number
RU2011127462/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011127462A (ru
Inventor
Джон У. БАБИЧ
Крейг ЦИММЕРМАН
Джон ДЖОЯЛ
Кевин П. МАРЕСКА
Генлианг ЛУ
Цзянь-Чэн ВАН
Шон ХИЛЬЕР
Джон МАРКИС
Original Assignee
Моликьюлар Инсайт Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US12/350,894 external-priority patent/US8877970B2/en
Application filed by Моликьюлар Инсайт Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Моликьюлар Инсайт Фармасьютикалз, Инк.
Priority claimed from PCT/US2009/066832 external-priority patent/WO2010065899A2/en
Publication of RU2011127462A publication Critical patent/RU2011127462A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2539584C2 publication Critical patent/RU2539584C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению, представленному формулой
Figure 00000166
,
или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату. Значения радикалов следующие: Rt - Н, C1-C8 алкильная группа, ион аммония, ион щелочного или щелочноземельного металла; R84 - незамещенный C1-8 алкил; R - С1-8 гидроксиалкил, C1-8 алкоксиалкил, C1-8 аминоалкил, (CH2)8(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2), (CH2)dPh(SO2NH2), (CH2)5C(O)NH-(1-ацетилпирролидин-2-ил)борная кислота, (1-ацетилпирролидин-2-ил)борная кислота, (CH2)4CH(NH2)CO2H, (CH2)3CH(NH2)CO2H, (CH2)2CH(NH2)CO2H, -(CH2)d-R80, -C(O)(CH2)d-R80, или аминокислотный радикал; R80 - карбоксилат, С6-10 арил, 3-6 членный гетероциклил, аминокислота; d представляет собой целое число в интервале от 0 до 12 включительно; и R82, R83, R85 и R86 - водород, или замещенный или незамещенный алкил, простой эфир, сложный эфир, СН2СН2ОСН2СН3, СН2СН(ОСН3)2, -(CH2)d-R80, или (CH2)dR87; где R87 представляет собой фосфонат или фосфинат. Также предложен комплекс, содержащий вышеуказанное соединение и радионуклид. Заявленное соединение может быть использовано в качестве диагностических или терапевтических средств. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 13 ил., 10 табл., 23 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение касается гетероциклических комплексов радионуклидов, которые могут быть использованы в качестве диагностических и терапевтических средств.
Уровень техники
Радиофармацевтические средства можно использовать в качестве диагностических или терапевтических средств в соответствии с физическими свойствами содержащихся в них радионуклидов. Таким образом, их применение не основано на каком-либо фармакологическом действии как таковом. Большая часть клинических лекарств данного класса являются диагностическими средствами, содержащими гамма-излучающий нуклид, который, благодаря физическим, метаболическим или биохимическим свойствам скоординированных лигандов, локализуется в конкретном органе после внутривенной инъекции. Полученные в результате изображения могут отображать структуру или деятельность органа. Данные изображения получают с помощью гамма-камеры, которая определяет распределение ионизирующего излучения, испускаемого радиоактивными молекулами.
В радиовизуализации радиоактивная метка представляет собой радионуклид, испускающий гамма-лучи, и расположение радиоактивных атомов определяют с помощью камеры, детектирующей гамма-излучение (этот процесс обычно называют гамма-сцинтиграфия). Визуализируемый участок можно детектировать благодаря тому, что меченые атомы подбирают таким образом, чтобы они либо локализовались в патологическом участке (положительный контраст) или, альтернативно, меченые атомы специально подбирают таким образом, чтобы они не локализовались в таких патологических участках (отрицательный контраст).
Многие практикуемые в настоящее время в области ядерной медицины методики включают использование радиофармацевтических средств, которые предоставляют диагностические изображения потока крови (перфузии) в основных органах и в опухолях. Локальное накопление этих радиофармацевтических средств в рассматриваемом органе пропорционально кровотоку; участки с наибольшим кровотоком демонстрируют наиболее высокую концентрацию радиофармацевтических средств, в то время как участки с низким кровотоком или без кровотока имеют относительно низкие концентрации. Диагностические изображения, демонстрирующие эти локальные различия, пригодны для определения участков с плохой перфузией, но не дают биохимическую или метаболическую информацию о состоянии ткани на данном участке с очевидно низкой перфузией.
Хорошо известно, что опухоли могут выделять уникальные белки, связанные с их злокачественным фенотипом, или могут выделять избыточное количество обычных белков по сравнению с нормальными клетками. Выделение определенных белков на поверхности опухолевых клеток предоставляет возможность диагностировать и охарактеризовать заболевание посредством исследования фенотипической идентичности и биохимического состава, а также активности опухоли. Радиоактивные молекулы, которые селективно связываются с определенными белками поверхности опухолевой клетки, позволяют использовать методики неинвазивной визуализации, такие как молекулярная диагностика или ядерная медицина, для определения присутствия и количества выделяемых опухолью белков, таким образом предоставляя важнейшую информацию о диагнозе и степени заболевания, прогноза и возможностях терапевтического лечения. Кроме того, поскольку есть возможность создавать радиофармацевтические средства, которые способны не только визуализировать заболевание, но также доставлять терапевтический радионуклид к пораженной ткани, можно осуществлять терапию, в частности терапию рака. Выработка рецепторов пептидов и рецепторов других лигандов на опухолях делает их привлекательными мишенями для разработки неинвазионной визуализации, а также направленной радиотерапии.
Как известно, для радиовизуализации применимы разнообразные радионуклиды, включая Ga-67, Tc-99m, In-111,1-123 и 1-131. Возможно наиболее широко используемый радиоизотоп для медицинской визуализации - это Tc-99m. Его 140 кэВ гамма-фотон идеален для использования с широкодоступными гамма-камерами. Он обладает коротким (6 часов) периодом полураспада, что является желательным с точки зрения получаемой пациентом дозы. Tc-99m широко доступен по относительно низкой цене посредством коммерчески производимых 99Мо/Тс-99m генераторных систем.
Комбинация пригодных для медицинского использования радионуклидов, технеция-99m (99mТе) и рения-186/188 (186/188Re), привлекательна для развития молекулярной визуализации и разработки молекулярных радиотерапевтических средств, благодаря сходству их координационного поведения и отличным физическим характеристикам их распада, которые делают возможными визуализацию и терапию соответственно. Координационная химия 99mТc и 186/188Rc удивительна схожа, если рассматривать ядро М(СО)3L3, где координационные комплексы Те и Re являются изоструктурными. Получаемые комплексы демонстрируют высокую устойчивость даже в присутствии 1000-кратного избытка конкурирующих хелатов и лигандов, при экстремальных условиях рН и в течение продолжительного времени.
Раскрытие изобретения
В целом, описаны лиганды, содержащие гетероциклические группы, такие как пиридил и имидазолоил, и комплексы технеция (Тc) и рения (Re) с этими лигандами. Гетероциклические лиганды являются гидрофильными, что обеспечивает улучшенное почечное выведение по сравнению с более липофильными аналогами. Также описано использование лигандов и их металлокомплексов в радиовизуализации для различных клинических диагностических применений, а также в качестве радиофармацевтических средств для терапевтических применений. Лиганды также можно использовать для присоединения металлов, таких как Те и Re, к биомолекулам, таким как пептиды, которые включают соматостатины, и к низкомолекулярным антагонистам, которые включают PSMA, CA-IX или сепразу, для использования в визуализации и терапевтических применениях. Также описаны способы получения лигандов, комплексов технеция и рения и меченых биомолекул. Кроме того, описаны способы визуализации участков организма млекопитающих с помощью этих комплексов.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой диаграмму биораспределения в тканях связанного с SSRT2 рецептором 111In-DOTA-Эдотреотида (верхняя диаграмма) в сравнении с 99mТс-DpK-Эдотреотидом (средняя диаграмма) и 99mТс-СООН-имидазолом (соединение 2)-Эдотреотидом (нижняя диаграмма) в модели AR42J опухоли у мышей.
Фиг.2 представляет собой диаграмму биораспределения в тканях комплекса 99mТc с соединением 22 в HeLa ксенографических моделях, выраженную в %ID/r ± (SEM).
Фиг.3 представляет собой диаграмму биораспределения в тканях у здоровых мышей комплекса 99mТc с соединением 48, выраженного% ID/r ± (SEM).
На Фиг.4 изображены результаты экспериментов по связыванию соединений 80 и 48А с экспрессирующейся на поверхности клеток протеазой (сепразой) +/- клеток.
Фиг.5 представляет собой диаграмму распределения в тканях соединения 80 у мышей с FaDu ксенотрансплантантом (%ID/г).
Фиг.6, 7 и 8 представляют собой диаграммы распределения в тканях соединения 80 у мышей с FaDu, H22(+) и Н17(-) ксенотрансплантантом, выраженного в (%ID/г), соответственно.
Фиг.9 представляет собой таблицу распределения в тканях для комплекса 99mТc с соединением 16А у мышей с HeLa ксенотрансплантантом, в%ID/r.
Фиг.10 представляет собой диаграмму распределения в тканях для комплекса 99mТc с соединением 26 у мышей с HeLa ксенотрансплантантом, в %ID/r.
Фиг.11 представляет собой диаграмму распределения в тканях для комплексов различных соединений у мышей с HeLa ксенотрансплантантом, в %ID/r.
Фиг.12 представляет собой диаграмму распределения в тканях для комплекса 99mТc с соединением 36 у мышей с LNCaP ксенотрансплантантом, в %ID/r.
Фиг.13 представляет собой диаграмму распределения в тканях для комплексов различных соединений у мышей с LNCaP ксенотрансплантантом, в %ID/r.
Осуществление изобретения
В одном аспекте, описаны соединения, которые представляют собой тридентатные хелатирующие лиганды, содержащие одну аминокислоту (tridentate single aminoacid chelator, SAAC). В некоторых вариантах осуществления, данные лиганды можно использовать в позитронно-эмиссионной-томографии (PET) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT). Данные соединения обеспечивают возможность визуализации за счет улучшенных кинетических свойств и пониженной липофильности, что обеспечивает быстрое и устойчивое хелатирование металлоцентра. Например, в некоторых вариантах осуществления металлоцентр представляет собой группу М(СО)з. В других вариантах осуществления, хелатирование происходит в мягких условиях, например при комнатной температуре, нейтральном рН и/или в водных растворителях.
В целом, SAAC соединения содержат функционализированные, полярные, гетероциклические циклы в качестве хелатирующих групп, для снижения общей липофильности данных хелаторов при их связывании с небольшими молекулами или при включении в молекулы пептидов (включая SSTR2 пептиды). Эти соединения локализуются в опухолевых ксенотрансплантатах и существенно улучшают почечный клиренс и уменьшают накопление в печени и желчных путях. Для SAAC соединений продемонстрировано легкое введение меток радиоактивных металлов и высокая устойчивость комплексов. SAAC соединения, поскольку они представляют собой аналоги аминокислот, можно включать непосредственно в пептидные последовательности.
В другом аспекте, описано использование таких SAAC лигандов для модифицирования и изменения фармакокинетического профиля соединений с 99mТc радиоактивной меткой, к которым они присоединены. Такие модифицированные соединения могут служить основой для 99mTс-меченых радиофармацевтических средств. В одном варианте осуществления, модифицируют лизин по эпсилон-амину двумя различными наборами функциональных групп с донорными атомами, содержащих одну или более циклических групп, для создания тридентатных хелаторов с пониженной липофильностью благодаря кислород- и азотсодержащим заместителям у циклических групп. Например, в некоторых вариантах осуществления циклические группы представляют собой производные имидазолила и/или пиридила. Эти модифицированные соединения могут демонстрировать улучшенный почечный клиренс и быстрый фоновый клиренс.
Определения
Для удобства в данном разделе собраны некоторые термины, применяемые в настоящем тексте и в прилагаемой формуле изобретения.
Термин "около" будет понятен специалистам в данной области техники. Он варьируется в определенной степени в зависимости от контекста, в котором он используется. Если есть случаи использования этого термина, которые не понятны специалистам в данной области техники, в контексте, в котором он используется, термин "около" означает плюс или минус 10% от указанного значения.
Варианты осуществления, иллюстративно описанные в настоящем тексте, можно осуществлять в отсутствие какого-либо элемента или элементов, ограничения или ограничений, конкретно не указанных в настоящем тексте. Так, например, термины "включающий в состав", "включающий", "содержащий" и т.д. должны пониматься в широком смысле и без ограничения. Кроме того, термины и выражения, употребляемые в настоящем тексте, использовались в качестве средств описания, а не ограничения, и в использовании данных терминов и выражений нет намерения исключить какие-либо эквиваленты указанных или описанных признаков или их частей, но следует понимать, что различные модификации возможны в рамках объема заявленной технологии. Кроме того, выражение "в значительной степени состоящий из" понимается как включающее конкретно перечисленные элементы и дополнительные элементы, которые не влияют существенно на основные и новые особенности заявленной технологии. Выражение "состоящий из" исключает любой не перечисленный элемент.
Использование терминов "один" и "какой-либо" и "данный", и аналогичных указаний в контексте описаний элементов (особенно в контексте формулы изобретения) необходимо понимать как включающие как единственное, так и множественное число, если иное не указано в настоящем тексте или явно не противоречит контексту.
Термины "липофильная группа" и "липофильный фрагмент" при использовании в настоящем тексте относятся к группе, фрагменту или заместителю, который обладает большим сродством к неполярному или безводному окружению, чем к полярному или водному окружению. Например, Merriam Webster's онлайн словарь определяет "липофильный" как "имеющий сродство к липидам (таким как жиры)". Примеры липофильных фрагментов включают алифатические углеводородные радикалы, например алкильные радикалы, ароматические углеводородные радикалы и длинноцепочечные ацильные радикалы; у каждого из перечисленных липофильность повышается при увеличении числа содержащихся атомов углерода. В целом, добавление липофильного фрагмента к конкретному соединению повышает сродство соединения к октанолу в стандартной методике определения коэффициента распределения в системе октанол/вода; данную методику можно использовать для измерения относительной гидрофобности (липофильности) и гидрофильности соединения.
Термины "основание Льюиса" и "основный по Льюису" относятся к химическому фрагменту, способному выступать в качестве донора пары электронов при определенных условиях реакции. Можно охарактеризовать основание по Льюису как донор одного электрона в определенных комплексах в зависимости от природы основания Льюиса и иона металла, но в большинстве случаев, однако, основание Льюиса лучше понимать как донор для двух электронов. Примеры основных по Льюису фрагментов включают незаряженные соединения, такие как спирты, тиолы и амины, и заряженные фрагменты, такие как алкоксиды, тиолаты, карбанионы, и различные другие органические анионы. В некоторых примерах основание Льюиса может состоять из одного атома, например в случае оксида (02'). В некоторых, реже встречающихся случаях, основание или лиганд Льюиса могут быть положительно заряжены. Основание Льюиса, скоординированное с ионом металла, часто называют лигандом.
Термин "лиганд" относится к веществу, которое некоторым образом взаимодействует с другими веществами. В одном примере лиганд может представлять собой основание Льюиса, которое способно образовывать координационную связь с кислотой Льюиса. В других примерах лиганд представляет собой вещество, обычно органическое, которое образует координационную связь с ионом металла. Лиганды при координации с ионом металла могут демонстрировать различные способы связывания, известные квалифицированным специалистам в данной области техники, которые включают, например, терминальное связывание (т.е. связывание с одним ионом металла) и мостиковое связывание (т.е. один атом основания Льюиса соединен с более чем одним ионом металла).
Термин "хелатирующий агент" относится к молекуле, часто органической молекуле и часто являющейся основанием Льюиса, содержащей две или более неподеленные пары электронов, доступные для донирования иону металла. С ионом металла обычно скоординированы две или более пары электронов хелатирующего агента. Термины "бидентатный хелатирующий агент", "тридентатный хелатирующий агент" и "тетрадентатный хелатирующий агент" относятся к хелатирующим агентам, имеющим соответственно две, три и четыре пары электронов, доступные для одновременного донирования иону металла, координирующемуся с хелатирующим агентом. Обычно электронные пары хелатирующего агента образуют координационные связи с одним ионом металла; однако в некоторых примерах хелатирующий агент может образовывать координационные связи с более чем одним ионом металла, при этом возможны различные способы присоединения.
Термин "координация" означает взаимодействие, при котором один донор электронных пар координационно связывается ("координируется") с одним ионом металла.
Термин "комплекс" относится к соединению, образованному при объединении одной или более богатой электронами и бедной электронами молекул или атомов, которые способны существовать независимо, с одной или более бедными электронами молекулами или атомами, каждый из которых также способен к независимому существованию.
Фраза "терапевтически эффективное количество" при использовании в настоящем тексте означает количество соединения, вещества или композиции, содержащей соединение, которое является эффективным для достижения некого желательного терапевтического эффекта, по меньшей мере, в субпопуляции клеток у животного при разумном соотношении пользы/риска, применимое к любому медицинскому препарату.
Термины "лечение" или "обработка" также включают диагностику, профилактику, терапию и излечение. Пациент, получающий лечение, представляет собой любое животное, нуждающееся в лечении, включая приматов, в частности людей, и других млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы; а также домашнюю птицу и домашних животных в целом.
Выражение "фармацевтически приемлемый" используется в настоящем тексте для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые, в рамках тщательной медицинской оценки, подходят для взаимодействия с тканями людей и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, в соответствии с разумным соотношением пользы/риска.
Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" при использовании в настоящем тексте означает фармацевтически-приемлемое вещество, композицию или носитель, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, наполнитель или материал для инкапсулирования растворителя, участвующие в доставке или транспортировке целевого соединения из одного органа или участка организма к другому органу или участку организма. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не наносящим вреда пациенту. Некоторые примеры веществ, которые могут выступать в качестве фармацевтически-приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) наполнители, такие как масло какао и суппозиторные воски; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) физиологический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) рН буферные растворы; (21) полиэфиры, поликарбонаты и/или полиангидриды; и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах.
Выражения "парентеральное введение" и "вводят парентерально" при использовании в настоящем тексте означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно посредством инъекции, и включают (не ограничиваясь только ими) внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрисуставную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, подкутикульную, внутрисуставную, подкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию и инфузию.
Выражения "системное введение", "вводят системно", "периферическое введение" и "вводят периферически" при использовании в настоящем тексте означают введение соединения, лекарства или другого вещества, отличное от прямого введения в центральную нервную систему, так что оно поступает в систему пациента и, таким образом, является субъектом метаболизма и аналогичных процессов, например подкожное введение.
Термин "аминокислота" относится ко всем соединениям, природным или синтетическим, которые включают аминную функциональную группу и кислотную функциональную группу, включая аналоги и производные аминокислот.
Термин "гетероатом" относится к атому любого элемента, отличного от углерода или водорода. Иллюстративные гетероатомы включают бор, азот, кислород, фосфор, серу и селен.
В целом, термин "замещенный" относится к алкильной или алкенильной группе, как определено ниже (например, к алкильной группе), в которой одна или более связей с атомом водорода заменены связью с неводородными или неуглеродными атомами. Замещенные группы также включают группы, в которых одна или более связей с атомом(-ами) углерода или водорода заменены одной или более связями, включая двойные или тройные связи, с гетероатомом. Таким образом, замещенная группа имеет один или более заместителей, если не указано иное. В некоторых вариантах осуществления, замещенная группа имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителей. Примеры групп-заместителей включают: атомы галогена (т.е. F, Cl, Br и I); гидроксилы; алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, аралкилокси, гетероциклилокси и гетероциклилалкоксигруппы; карбонилы (оксо); карбоксилы; сложные эфиры; уретаны; оксимы; гидроксиламины; алкоксиамины; аралкоксиамины; тиолы; сульфиды; сульфоксиды; сульфоны; сульфонилы; сульфонамиды; амины; N-оксиды; гидразины; гидразиды; гидразоны; азиды; амиды; мочевины; амидины; гуанидины; енамины; имиды; изоцианаты; изотиоцианаты; цианаты; тиоцианаты; имины; нитрогруппы; нитрилы (т.е. CN); и тому подобные.
Алкильные группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, и обычно от 1 до 10 атомов углерода или, в некоторых вариантах осуществления от 1 до 8, от 1 до 6, или от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп с прямой цепью включают такие группы, как метильная, этильная, н-пропильная, н-бутильная, н-пентильная, н-гексильная, н-гептильная и н-октильная группы. Примеры разветвленных алкильных групп включают (но не ограничены только ими) изопропильную, изо-бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, неопентильную, изопентильную и 2,2-диметилпропильную группы. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Если не указано иное, количество атомов углерода, термин "низший алкил" относится к алкильной группе, как определено выше, но содержащей от одного до около десяти атомов углерода, альтернативно от одного до около шести атомов углерода в основной цепи. Аналогично, "низший алкенил" и "низший алкинил" имеют аналогичную длину цепи.
Термины "циклический алкил" или "циклоалкил" относятся к насыщенным или частично насыщенным неароматическим циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 14 атомов углерода и не содержащим гетероатомы в цикле и содержащим один цикл или несколько циклов, включая конденсированные и мостиковые циклические системы. Циклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Циклоалкильные или циклические алкильные группы включают моно-, би- или трициклические алкильные группы, содержащие от 3 до 14 атомов углерода в цикле(циклах), или, в некоторых вариантах осуществления, от 3 до 12, от 3 до 10, от 3 до 8, или от 3 до 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают (но не ограничены только ими) циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, и циклооктильную группы. Би- и трициклические циклические системы включают мостиковые Циклоалкильные группы и конденсированные циклы, такие как (но не ограниченные только ими) бицикло[2,1,1]гексан, адамантил, декалинил и тому подобные.
Алкенильные группы включают Циклоалкильные группы с прямой и разветвленной цепью, как определено выше, за исключением того, что между двумя атомами углерода имеется по меньшей мере одна двойная связь. Таким образом, алкенильные группы содержат от 2 до около 12 атомов углерода в некоторых вариантах осуществления, от 2 до 10 атомов углерода в других вариантах осуществления и от 2 до 8 атомов углерода в других вариантах осуществления. Примеры, среди прочих, включают (но не ограничены только ими) винил, аллил, -СН-СН(СН3), -СН=С(СН3)2, -С(СН3)=СН2, -С(СН3)=СН(СН3), -С(СН2СН3)=СН2, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил. Алкенильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Репрезентативные замещенные алкенильные группы могут быть монозамещенными или иметь более одного заместителя, такие как (но не ограничиваясь только ими) моно-, ди- или три-замещенные такими заместителями, как перечисленные выше.
Арильные группы представляют собой циклические ароматические углеводороды, которые не содержат гетероатомов. Арильные группы включают моноциклические, бициклические и полициклические системы. Так, арильные группы включают (но не ограничены только ими) фенильную, азуленильную, гепталенильную, бифениленильную, индаценильную, флуоренильную, фенантренильную, трифениленильную, пиренильную, нафтаценильную, хризенильную, бифенильную, антраценильную, инденильную, инданильную, пенталенильную и нафтильную группы. В некоторых вариантах осуществления, арильные группы содержат 6-14 атомов углерода, а в других вариантах осуществления - от 6 до 12 или даже 6-10 атомов углерода в циклических частях групп. Арильная группа включает замещенные и незамещенные арильные группы. Замещенные арильные группы могут быть монозамещенными или иметь более одного заместителя. Например, монозамещенные арильные группы включают (но не ограничены только ими) 2-, 3-, 4-, 5-, или 6-замещенные фенильные или нафтильные группы, которые могут быть замещены заместителями, такими как перечисленные выше.
Аралкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых связь с атомом водорода или углерода заменена на связь с арильной группой, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления, аралкильные группы содержат от 7 до 20 атомов углерода, от 7 до 14 атомов углерода или от 7 до 10 атомов углерода.
Гетероциклильные группы включают неароматические циклические соединения, содержащие 3 или более членов в цикле, из которых один или более представляет собой гетероатом, такой как (но, не ограничиваясь только ими) N, О, и S. В некоторых вариантах осуществления, гетероциклильные группы имеют от 3 до 20 членов в цикле, тогда как другие такие группы имеют от 3 до 6, от 3 до 10, от 3 до 12, или от 3 до 15 членов в цикле. Гетероциклильные группы включают ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные циклические системы, такие как, например, имидазолильные, имидазолинильные и имидазолидинильные группы. Гетероциклильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Гетероциклильные группы включают (но не ограничены только ими) следующие группы: азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, диоксолил, фуранил, тиофенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, оксатиан, диоксил, дитианил, пиранил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, дигидропиридил, дигидродитиинил, дигидродитионил, гомопиперазинил, хинуклидил, индолил, индолинил, изоиндолил, азаиндолил (пирролопиридил), индазолил, индолизинил, бензотриазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил, бензодитиинил, бензоксатиинил, бензотиазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[1,3]диоксолил, пиразолопиридил, имидазопиридил (азабензимидазолил), триазолопиридил, изоксазолопиридил, пуринил, ксантйнил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, птеридинил, тианафталенил, дигидробензотиазинил, дигидробензофуранил, дигидроиндолил, дигидробензодиоксинил, тетрагидроиндолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидробензимидазолил, тетрагидробензотриазолил, тетрагидропирролопиридил, тетрагидропиразолопиридил, тетрагидроимидазопиридил, тетрагидротриазолопиридил и тетрагидрохинолинил. Гетероциклильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Репрезентативные замещенные гетероциклильные группы могут быть монозамещенными или иметь более одного заместителя, такие как (но, не ограничиваясь только ими) пиридильные или морфолинильные группы, которые являются 2-, 3-, 4-, 5-или 6-замещенными, или дизамещенными различными заместителями, такими как перечисленные выше.
Гетероарильные группы представляют собой ароматические циклические соединения, содержащие 5 или более членов в цикле, из которых один или более представляет собой гетероатом, такой как (но, не ограничиваясь только ими) N, О, и S. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Гетероарильные группы включают (но не ограничены только ими) такие группы, как пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиофенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил, индолил, азаиндолил (пирролопиридил), индазолил, бензимидазолил, имидазопиридил (азабензимидазолил), пиразолопиридил, триазолопиридил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридил, изоксазолопиридил, тианафталенил, пуринил, ксантйнил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил.
Алкоксигруппы представляют собой гидроксильные группы (-ОН), в которых связь с атомом водорода заменена на связь с атомом углерода замещенной или незамещенной алкильной группы, как определено выше. Примеры линейных алкоксигрупп включают (но не ограничены только ими) метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси и тому подобные. Примеры разветвленных алкоксигрупп включают (но не ограничены только ими) изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентокси, изогексокси и тому подобные. Примеры циклоалкокси-групп включают (но не ограничены только ими) циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобные. Алкоксигруппы могут быть замещенными или незамещенными. Репрезентативные замещенные алкоксигруппы могут быть замещены один или более раз заместителями, такими как перечисленные выше.
Термины "полициклил" или "полициклическая группа" относятся к двум или более циклам (например, к циклоалкилам, циклоалкенилам, циклоалкинилам, арилам и/или гетероциклилам), в которых два или более атома углерода являются общими для двух смежных циклов, т.е. данные циклы являются "конденсированными циклами". Циклы, которые соединены посредством несмежных атомов, обозначаются термином "мостиковые" циклы. Каждый из циклов в полицикле может быть замещен такими заместителями, как описано выше, как, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматический или гетероароматический фрагмент, -CF3, -CN и тому подобные.
Термин "карбоцикл" относится к ароматическому или неароматическому циклу, в котором каждый атом в цикле представляет собой углерод. Термин "нитро" означает -NO2; термин "галоген" относится к -F, -Сl, -Br или -I; термин "сульфгидрил" означает -SH; термин "гидроксил" означает -ОН; и термин "сульфонил" означает -SO2 -. Термин "галогенид" означает соответствующий анион, образованный из атомов галогена, а термин "псевдогалогенид" имеет определение, приведенное на странице 560 книги "Advanced Inorganic Chemistry" by Cotton and Wilkinson.
Термины "амин" и "амино" относятся к незамещенным и замещенным аминам, например, к фрагменту, который может быть представлен общими формулами, -HRαRβ и -[NαRβRγ]+, в которых каждый из Rα, Rβ и Rγ независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, -(CH2)m-Rδ, или Rα и Rβ, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в циклической структуре; Rδ представляет собой арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетеродикл или полицикл; и m равно нулю или целому числу в интервале от 1 до 8. В других вариантах осуществления, каждый из Rα и Rβ (и опционально Rγ) независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, или -(CH2)m-Rδ. Таким образом, термин "алкиламин" включает аминогруппу, как определено выше, содержащую присоединенный к ней замещенный или незамещенный алкил, т.е. по меньшей мере один из Rα и Rβ представляет собой алкильную группу.
Термин "ациламино" относится к фрагменту, который может быть представлен общей формулой -N(Rα)C(O)Rβ, в которой Rα и Rβ такие, как определено выше.
Термин "амидо" представляет собой аминозамещенный карбонил и включает фрагмент, который может быть представлен общей формулой -C(O)NRαRβ, где Rα, Rβ и m такие, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления, амид не включает имиды, которые могут быть неустойчивы.
Термин "алкилтио" относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей присоединенный к ней радикал серы. В определенных вариантах осуществления, "алкилтио" фрагмент представлен одним из -S-алкила, -S-алкенила, -S-алкинила и -S-(CH2)m-Rδ, где m и Rδ определены выше. Репрезентативные алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио и тому подобные.
Термины "карбоксил" и "карбоксилат" включают фрагменты, которые можно представить общими формулами:
Figure 00000001
где Е' представляет собой связь, О или S; и Rα и Rβ такие, как определено выше. Когда Е' представляет собой О и Rα и Rβ не являются атомом водорода, данная формула представляет собой сложный эфир. Когда Е' представляет собой О и Rα такой, как определено выше, данный фрагмент в настоящем тексте называют карбоксильной группой, а когда Rα представляет собой атом водорода, данная формула представляет собой карбоновую кислоту. Когда Е' представляет собой О и Rβ представляет собой атом водорода, данная формула представляет собой формиат. В целом, когда О из вышеуказанной формулы заменен на S, формула представляет собой тиолкарбонильную группу. Когда Е' представляет собой S и Rα и Rβ не являются атомом водорода, формула представляет собой тиолэфир. Когда Е' представляет собой S и Rα представляет собой атом водорода, формула представляет собой тиолкарбоновую кислоту. Когда Е' представляет собой S и Rβ представляет собой атом водорода, формула представляет собой тиолформиат. С другой стороны, когда Е' представляет собой связь и Rα не является атомом водорода, вышеуказанная формула представляет собой кетон. Когда Е' представляет собой связь и Rα представляет собой атом водорода, вышеуказанная формула представляет собой альдегидную группу.
Термин "карбамоил" означает -O(C=O)NRεRk, где R6 и Rк независимо представляют собой Н, алифатические группы, арильные группы или гетероарильные группы. Термин "оксо" относится к карбонильному кислороду (=O).
Термины "оксим" и " простой эфир оксима" относятся к фрагментам, которые можно представить общей формулой:
Figure 00000002
где Rτ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или -(CH2)m-Rδ, и Rδ такой, как определено выше. Данный фрагмент представляет собой "оксим", когда R представляет собой Н; и фрагмент представляет собой "простой эфир оксима", когда Rω представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или -(CH2)m-Rδ.
Термины "алкоксил" или "алкокси" относятся к алкильной группе, как определено выше, содержащей присоединенный к ней кислородный радикал. Репрезентативные алкоксильные группы включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси и тому подобные. "Простой эфир" представляет собой два углеводорода, ковалентно связанные атомом кислорода. Соответственно, заместитель у алкила, который превращает данный алкил в простой эфир, представляет собой алкоксил или аналогичен алкоксилу, примерами может являться один из следующих: -O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил или -(CH2)m-R5, где m и Рδ описаны выше. Термин "простой эфир" также охватывает полиэфиры, где в указанной группе может присутствовать более одной эфирных групп или связей. Термин "простой эфир" также охватывает циклические простые эфиры и краун-эфиры, где простоэфирная связь находится внутри циклической группы.
Термин "сульфонат" относится к фрагменту, который может быть представлен общей формулой -S(O)2ORπ, в которой Rπ представляет собой электронную пару, связь, атом водорода, алкил, циклоалкил или арил. Термин "сульфат" включает фрагмент, который может быть представлен общей формулой -OS(O)2ORπ. Термин "сульфонамидо" включает фрагмент, который может быть представлен общей формулой -N(Rα) S(O)2ORδ, где Rα и Rβ такие, как определено выше. Термин "сульфамоил" относится к фрагменту, который может быть представлен общей формулой -S(О)2NRαRβ, где Rα и Rδ и Rβ такие, как определено выше. Термин "сульфонил" относится к фрагменту, который может быть представлен общей формулой -S(O)2Rη, где Rη представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. Термин "сульфоксидо" относится к фрагменту, который может быть представлен общей формулой -S(O)Rη, где Rη определен выше.
Термин "фосфорил" в целом может быть представлен формулой:
Figure 00000003
где Е' представляет собой S или О и Rф представляет собой атом водорода, низший алкил или арил. При использовании для замещения, например, алкила, фосфорильная группа фосфорилалкила может быть представлена общими формулами:
Figure 00000004
где каждый из Е' и Rф независимо определен выше, и Е" представляет собой О, S или N. Когда Е' представляет собой S, фосфорильный фрагмент представляет собой "фосфоротиоат".
Предполагается, что определение каждого значения, например, алкила, m, n, и тому подобных, когда они встречаются более одного раза в какой-либо структуре, независимо от его определения в других случаях для данной структуры.
Термины трифлил, тозил, мезил и нонафлил относятся к трифторметансульфонилу, и-толуолсульфонилу, метансульфонилу и нонафторбутансульфонилу соответственно. Термины трифлат, тозилат, мезилат и нонафлат относятся к функциональным группам, представляющим собой трифторметансульфонатный эфир, и-толуолсульфонатный эфир, метансульфонатный эфир и нонафторбутансульфонатный эфир, и молекулам, которые содержат указанные группы соответственно. Аббревиатуры Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts и Ms представляют собой метил, этил, фенил, трифторметансульфонил, нонафторбутансульфонил, и-толуолсульфонил и метансульфонил, соответственно. Более подробный список аббревиатур, используемых квалифицированными специалистами в органической химии, представлен в первой главе каждого тома Journal of Organic Chemistry; данный список обычно представлен в таблице под названием Стандартный список аббревиатур (Standard List of Abbreviations).
Некоторые соединения, содержащиеся в композициях, могут существовать в определенных геометрических или стереоизомерных формах. Кроме того, соединения также могут быть оптически активными. Данные соединения также могут включать цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереоизомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси. Дополнительные ассиметрические атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Если, например, желательным является конкретный энантиомер соединения, его можно получить путем асимметрического синтеза, или путем модификации с помощью хирального вспомогательного средства, и полученную диастереоизомерную смесь разделяют, а вспомогательную группу отщепляют, получая требуемые чистые энантиомеры. Альтернативно, когда молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, формируют диастереоизомерные соли с подходящей оптически активной кислотой или основанием, с последующим разделением полученных таким образом диастереоизомеров посредством дробной кристаллизации или хроматографией, хорошо известными в данной области техники, с последующим выделением чистых энантиомеров.
Выражение "защитная группа" при использовании в настоящем тексте означает временные заместители, которые защищают потенциально реакционно-способную функциональную группу от нежелательных химических превращений. Примеры защитных групп включают сложные эфиры карбоновых кислот, силиловые эфиры спиртов, и ацетали и кетали альдегидов и кетонов, соответственно. Обзор химии защитных групп приведен в монографии (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999).
В одном аспекте, описано соединение формулы I:
Figure 00000005
где R представляет собой Н, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, тиоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, ацил, аминоацил, гидроксиацил, тиоацил, -CO2H, -(CH2)d-R80 или аминокислотный радикал; R80 в каждом случае независимо представляет собой карбоксальдегид, карбоксилат, карбоксамидо, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аммоний, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, полициклил, аминокислоту, пептид, сахарид, рибонуклеиновую кислоту, (деокси)рибонуклеиновую кислоту, или лиганд для G-белок-сопряженного рецептора, оксоредуктазу, трансферазу, гидролазу, лигазу, изомеразу, лигазу, GPCR, рецептор лигандзависимого канала, рецептор цитокина, рецептор интегрина, рецептор тирозинкиназы, ядерный рецептор, пептидный рецептор, трансмембранный рецептор, транскрипционный фактор, белок цитоскелета, структурный белок или сигнальный белок; d представляет собой целое число в интервале от 0 до 12; m представляет собой целое число в интервале от 0 до 6; n представляет собой целое число в интервале от 0 до 6; и каждый из R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 и R77 независимо представляет собой атом водорода, галоген, алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, алкоксил, ацил, ацилокси, ациламино, силилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, сульфгидрил, алкилтио, имино, амидо, фосфорил, фосфонат, фосфин, карбонил, карбоксил, карбоксамид, ангидрид, силил, тиоалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, селеноалкил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероалкил, циано, гуанидин, амидин, ацеталь, кеталь, аминоксид, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, азидо, азиридин, карбамоил, эпоксид, гидроксамовую кислоту, имид, оксим, сульфонамид, тиоамид, тиокарбамат, мочевину, тиомочевину или -(CH2)d-R80. Альтернативно, R70 и R71; R72 и R72; или R72 и R73 могут объединяться с образованием цикла; и R74 и R75; R75 и R76; или R76 и R77 могут объединяться с образованием цикла. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы I должно удовлетворять условию, согласно которому по меньшей мере один из R70, R71 R72 или R73 отличен от атома водорода и по меньшей мере один из R74, R75, R76 или R77 отличен от атома водорода.
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы I имеет общую структуру, соответствующую одной из следующих:
Figure 00000006
где Rv представляет собой алкил. В некоторых вариантах осуществления, Rv представляет собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, или трет-бутил. В других вариантах осуществления, Rv представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, тиоалкил, аралкил, гетероаралкил, ацил, аминоацил, гидроксиацил, тиоацил, -СO2Н, -(CH2)d-R80 или аминокислотный радикал; R80 в каждом случае независимо представляет собой карбоксальдегид, карбоксилат, карбоксамидо, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аммоний, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, полициклил, аминокислота, пептид, сахарид, рибонуклеиновую кислоту, (деокси)рибонуклеиновую кислоту, или лиганд для G-белок-сопряженного рецептора, оксоредуктазу, трансферазу, гидролазу, лигазу, изомеразу, лигазу, GPCR, рецептор лигандзависимого канала, рецептор цитокина, рецептор интегрина, рецептор тирозинкиназы, ядерный рецептор, пептидный рецептор, трансмембранный рецептор, транскрипционный фактор, белок цитоскелета, структурный белок или сигнальный белок;
d представляет собой целое число в интервале от 0 до 12; m представляет собой целое число в интервале от 0 до 6; n представляет собой целое число в интервале от 0 до 6. В другом аспекте описано соединение формулы II:
Figure 00000007
где R, m и n такие, как определено выше для соединения формулы I. В формуле II, Z представляет собой тиоалкил, карбоксилат, 2-(карбокси)арил, 2-(карбокси)гетероарил, 2-(гидрокси)арил, 2-(гидрокси)гетероарил, 2-(тиол)арил или 2-(тиол)гетероарил; и каждый из R70, Ryi, R72 и R73 независимо представляет собой атом водорода, галоген, алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, алкоксил, ацил, ацилокси, ациламино, силилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, сульфгидрил, алкилтио, имино, амидо, фосфорил, фосфонат, фосфин, карбонил, карбоксил, карбоксамид, ангидрид, силил, тиоалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, селеноалкил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероалкил, циано, гуанидин, амидин, ацеталь, кеталь, аминоксид, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, азидо, азиридин, карбамоил, эпоксид, гидроксамовую кислоту, имид, оксим, сульфонамид, тиоамид, тиокарбамат, мочевину, тиомочевину или -(СН2)d-R80- Альтернативно, R70 и R71; R71 и R72; или R72 и R73 могут объединяться с образованием цикла. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы II должно удовлетворять условию, согласно которому по меньшей мере один из R70, R71, R72 и R73 отличен от атома водорода, и по меньшей мере один из R74, R75, R76 и R77 отличен от атома водорода.
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы II имеет общую структуру
Figure 00000008
где Rt представляет собой Н, C1-C8 алкильную группу, ион аммония, или ион щелочного или щелочноземельного металла. В некоторых вариантах осуществления, Rt представляет собой Н или трет-бутил. В других вариантах осуществления, Rt представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы I или II образует комплекс с радионуклидом. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы I или II образует комплекс с радионуклидом, где радионуклид представляет собой технеций или рений.
В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, m равно 1. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, n равно 1. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, m равно 1; и n равно 1.
В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, по меньшей мере один из R70, R71, R72 или R73 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, по меньшей мере один из R74, R75, R76 или R77 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, по меньшей мере один из R70, R71, R72 или R73 представляет собой амино, и по меньшей мере один из R74, R75, R76 или R77 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, R71 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, R72 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, R75 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, R76 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, R72 представляет собой -N(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, R75 представляет собой -N(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, R71 представляет собой -N(R90)2. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, R76 представляет собой -N(R90)2. В некоторых вариантах осуществления, -N(R90)2 представляет собой:
Figure 00000009
В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, R представляет собой -(CH2)d-R80. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, m равно 1; n равно 1; и R представляет собой -(СН2)d-R80. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы I или II, R представляет собой аминокислотный радикал. В некоторых вариантах осуществления, аминокислотный радикал представляет собой -CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H, -CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CO2H, -СН2СН2СН2СO2Н, -СН2(СН2)хСO2Н, -CH2(CH2)xCO2H, -CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H или -CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H, где х представляет собой целое число от 3 до 9.
В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы II, Z представляет собой карбоксилат. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы II, Z представляет собой карбоксилат; m равно 1; и n равно 1.
В другом аспекте, описан препарат, включающий соединение ормулы фI или II и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом аспекте, способ визуализации части тела пациента включает стадию введения пациенту диагностически эффективного количества соединения формулы I или II. В некоторых вариантах осуществления, способ также включает стадию получения изображения указанной части тела указанного пациента.
В другом аспекте, способ получения пептидного конъюгата, содержащего соединение формулы I или II, включает стадию синтеза пептидного конъюгата с помощью методик твердофазного пептидного синтеза.
В другом аспекте, описано соединение формулы III:
Figure 00000010
где R представляет собой Н, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, тиоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, ацил, аминоацил, гидроксиацил, тиоацил, -СO2Н, -(СH2)d-R80 или аминокислотный радикал; R80 в каждом случае независимо представляет собой карбоксальдегид, карбоксилат, карбоксамидо, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аммоний, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, полициклил, аминокислоту, пептид, сахарид, рибонуклеиновую кислоту, (деокси)рибонуклеиновую кислоту, или лиганд для G-белок-сопряженного рецептора, оксоредуктазу, трансферазу, гидролазу, лигазу, изомеразу, лигазу, GPCR, рецептор лигандзависимого канала, рецептор цитокина, рецептор интегрина, рецептор тирозинкиназы, ядерный рецептор, пептидный рецептор, трансмембранный рецептор, транскрипционный фактор, белок цитоскелета, структурный белок или сигнальный белок; d представляет собой целое число в интервале от 0 до 12; m представляет собой целое число в интервале от 0 до 6; n представляет собой целое число в интервале от 0 до 6; D представляет собой
Figure 00000011
; и
R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 и R77 в каждом отдельном случае независимо представляют собой атом водорода, галоген, алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, алкоксил, ацил, ацилокси, ациламино, силилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, сульфгидрил, алкилтио, имино, амидо, фосфорил, фосфонат, фосфин, карбонил, карбоксил, карбоксамид, ангидрид, силил, тиоалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, селеноалкил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероалкил, циано, гуанидин, амидин, ацеталь, кеталь, аминоксид, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, азидо, азиридин, карбамоил, эпоксид, гидроксамовую кислоту, имид, оксим, сульфонамид, тиоамид, тиокарбамат, мочевину, тиомочевину или -(CH2)d-R80.
В другом аспекте, описано соединение Формулы IV:
Figure 00000012
где R представляет собой Н, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, тиоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, ацил, аминоацил, гидроксиацил, тиоацил, -СO2Н, -(CH2)d-R80 или аминокислотный радикал; R80 в каждом случае независимо представляет собой карбоксальдегид, карбоксилат, карбоксамидо, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аммоний, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, полициклил, аминокислоту, пептид, сахарид, рибонуклеиновую кислоту, (деокси)рибонуклеиновую кислоту, или лиганд для G-белок-сопряженного рецептора, оксоредуктазу, трансферазу, гидролазу, лигазу, изомеразу, лигазу, GPCR, рецептор лигандзависимого канала, рецептор цитокина, рецептор интегрина, рецептор тирозинкиназы, ядерный рецептор, пептидный рецептор, трансмембранный рецептор, транскрипционный фактор, белок цитоскелета, структурный белок или сигнальный белок; d представляет собой целое число в интервале от 0 до 12; m представляет собой целое число в интервале от 0 до 6; n представляет собой целое число в интервале от 0 до 6; Z представляет собой тиоалкил, карбоксилат, 2-(карбокси)арил, 2-(карбокси)гетероарил, 2-(гидрокси)арил, 2-(гидрокси)гетероарил, 2-(тиол)арил или. 2-(тиол)гетероарил; D представляет собой
Figure 00000013
;
и
R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 и R77 в каждом отдельном случае независимо представляют собой атом водорода, галоген, алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, алкоксил, ацил, ацилокси, ациламино, силилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, сульфгидрил, алкилтио, имино, амидо, фосфорил, фосфонат, фосфин, карбонил, карбоксил, карбоксамид, ангидрид, силил, тиоалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, селеноалкил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероалкил, циано, гуанидин, амидин, ацеталь, кеталь, аминоксид, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, азидо, азиридин, карбамоил, эпоксид, гидроксамовую кислоту, имид, оксим, сульфонамид, тиоамид, тиокарбамат, мочевину, тиомочевину или -(СH2)d-R80.
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы III или IV образует комплекс с радионуклидом. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы III или IV образует комплекс с радионуклидом, где радионуклеид представляет собой технеций или рений.
В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, m равно 1. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, n равно 1. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, m равно 1; и n равно 1.
В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, по меньшей мере один из R70, R71; R72 или R73 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, по меньшей мере один из R74, R75, R76 или R77 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, по меньшей мере один из R70, R71, R72 или R77 представляет собой амино, и по меньшей мере один из R74, R75, R76 или R77 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, R75 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, R72 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, R75 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, R76 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, R72 представляет собой -N(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, R75 представляет собой -Н(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, R71 представляет собой -N(R90)2. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, Ry6 представляет собой -N(R90)2. В некоторых вариантах осуществления, -N(R90)2 представляет собой:
Figure 00000014
В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, R представляет собой -(CH2)d-R80- В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, m равно 1; n равно 1; и R представляет собой -(CH2)d-R80. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы III или IV, R представляет собой аминокислотный радикал. В некоторых вариантах осуществления, аминокислотный радикал представляет собой -CH2CH2CH2CH2CHCH(NH2)CO2H, -CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CO2H, -СН2СН2СН2С02Н, -СН2(СН2)хСO2Н, -CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H или -CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H, где х представляет собой целое число от 3 до 9.
В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы IV, Z представляет собой карбоксилат. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы IV, Z представляет собой карбоксилат; m равно 1; и n равно 1.
В другом аспекте, описан препарат, включающий соединение формулы III или IV, и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте, способ визуализации части тела пациента включает стадию введения пациенту диагностически эффективного количества соединения формулы III или IV. В некоторых вариантах осуществления, способ также включает стадию получения изображения указанной части тела указанного пациента.
В другом аспекте, способ получения пептидного конъюгата, содержащего соединение формулы III или IV, включает стадию синтеза пептидного конъюгата с помощью методик твердофазного пептидного синтеза.
В другом аспекте, описано соединение формулы V:
Figure 00000015
где R представляет собой Н или замещенный или незамещенный алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, тиоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, ацил, аминоацил, гидроксиацил, тиоацил, алкилкето, аминоалкоксилалкил, боратоалкил, фосфонатоалкил, фосфинатоалкил, (CH2)4CH(NH2)CO2H, (СН2)3СН(NH3)СO2Н, (CH2)2CH(NH2)CO2H, C(O)CH2(CH)NH2CO2H, C(O)(CH2)2(CH)NH2CO2H, (CC)(CH2)2CH(NH2)CO2H, (CHCH)(CH2)2CHNH2CO2H, (СН2)2(СНОН)(СН2)СНМН2СO2Н или (CH2)(CHOH)(CH2)2CHNH2CO2H, (СO2Н)2, -СO2Н, -(CH2)d-R80, -C(O)(CH2)d-R80 или аминокислотный радикал; R80 в каждом случае независимо представляет собой карбоксальдегид, карбоксилат, карбоксамидо, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аммоний, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, полициклил, аминокислоту, СН2СН2OСН2СН3, СН2С(ОСН3)2, (СН2СН2O)dСН2СН3, (CH2)dNH2, (CH2)dC(O)NH2, (CH2)dN(CH3)2, CH2CH2OH, (CH2)dC(C02H)2, (CH2)dP(O)(OH)2, (СН2)dВ(ОН)2, пептид, сахарид, рибонуклеиновую кислоту, (деокси)рибонуклеиновую кислоту, или лиганд для G-белок-сопряженного рецептора, оксоредуктазу, трансферазу, гидролазу, лигазу, изомеразу, лигазу, GPCR, рецептор лигандзависимого канала, рецептор цитокина, рецептор интегрина, рецептор тирозинкиназы, ядерный рецептор, пептидный рецептор, трансмембранный рецептор, транскрипционный фактор, белок цитоскелета, структурный белок или сигнальный белок; d представляет собой целое число в интервале от 0 до 12; m представляет собой целое число в интервале от 0 до 6; n представляет собой целое число в интервале от 0 до 6; каждый из R81, R82, R83, R84, R85 и R86 независимо представляет собой атом водорода, галоген, или замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, алкоксил, ацил, ацилокси, ациламино, силилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, сульфгидрил, алкилтио, имино, амидо, фосфорил, фосфонат, фосфин, карбонил, карбоксил, карбоксамид, ангидрид, силил, тиоалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, селеноалкил, кетон, альдегид, простой эфир, сложный эфир, гетероалкил, циано, гуанидин, амидин, ацеталь, кеталь, аминоксид, арил, гетероарил, аралкил, простой ариловый эфир, гетероаралкил, азидо, азиридин, карбамоил, эпоксид, гидроксамовую кислоту, имид, оксим, сульфонамид, тиоамид, тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, -(СH2)d-R80. (СН2)d(СO2Н)2, СН2CH2ОCH2СН3, СН2С(ОСН3)2, (CH2CH2O)dCН2СH3, -(CH2)dNH2, (CH2)dC(O)NH2, (CH2)dN(CH3)2, CH2CH2OH, (СН2)nС(СO2Н)2, (СН2)dР(O)(ОН)2, (CH2)dB(OH)2, -(CH2)d-R80, (CH2)dR87 или -(CH2)d-R88; и каждый из R87 и R88 независимо представляет собой 15-краун-5, 18-краун-б, тетразол, оксазол, азиридин, триазол, имидазол, пиразол, тиазол, гидроксамовую кислоту, фосфонат, фосфинат, тиол, тиоэфир, полисахарид, сахарид, нуклеотид или олигонуклеотид. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы V должно удовлетворять условию, согласно которому по меньшей мере один из R81, R82 или R83 представляет собой гидрофильную группу. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы V должно удовлетворять условию, согласно которому по меньшей мере один из R84, R85 или R86 представляет собой гидрофильную группу. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы V должно удовлетворять условию, согласно которому по меньшей мере один из R81, R82 или R83 представляет собой гидрофильную группу, и по меньшей мере один из R84, R85 представляет собой гидрофильную группу. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы V должно удовлетворять условию, согласно которому по меньшей мере один из R81 и R84 представляет собой гидрофильную группу. В некоторых вариантах осуществления, гидрофильная группа представляет собой простой эфир, алкоксиаралкил, карбоксилат, спирт или амид. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы V должно удовлетворять условию, согласно которому по меньшей мере один из R81, R82 или R83 представляет собой гидрофильную группу.
В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой Н, СН3, (CH2)dCH3, СН2СН2OСН2СН3, (CH2)dC(O)NH2, СН2С(ОСН3)2, СН2(18-краун-6), CH(15-краун-5), C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2), (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2, (СН2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2), (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH)2(триазол), (СН2)d(тол), (СH2)d(тоэфир), (СН2)d(тиазол), (СН2)d(тетразол), (СН2)d(сахарид), (СH2)d(пиразол), (СH2)d(полисахарид), (СH2)d(фосфонат), (СH2)d(фосфинат), (СH2)d(оксазол), (СH2)d(олигонуклеотид), (СH2)d(нуклеотид), (СH2)d(имидазол), (СH2)d(гидроксамовая кислота), (СH2)d(CO2H)2, (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (СН2)d(азиридин), (CH2)dOH, (CH2)dОCН2CO2H, (СН2)dО(СН2)nСН3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH=CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (C≡C)(CH2)dCH(NH2)CO2H; и каждый из R81, R82, R83, R84, R86 и R86 независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, NO2, СН3, (CH2)dCH3, СН2СН2OСН2СН3, (CH2)dC(O)NH2, СН2С(ОСН3)2, СН2(18-краун-6), СН2(15-краун-5), C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2), (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (СН2)dН(СН3)2, (CH2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2), (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH2)d(триазол), (CH2)d(тиол), (СH2)d(тиоэфир), (СH2)d(тиазол), (CH2)d(триазол), (CH2)d(сахарид), (CH2)d(пиразол), (CH2)d(полисахарид), (CH2)d(фосфонат), (CH2)d(фосфинат), (CH2)d(оксазол), (CH2)d(олигонуклеотид), (CH2)d(нуклеотид), (CH2)d(имидазол), (CH2)d(гидроксамовая кислота), (CH2)d(CO2H)2, (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (СH2)d(азиридин), (CH2)dOH, (CH2)dOCH2CO2H, (CH2)dO(CH2)nCH3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH≡CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (C=C)(CH2)dCH(NH2)CO2H; каждый d независимо представляет собой целое число в интервале от 0 до 6.
В другом аспекте, описано соединение формулы VI:
Figure 00000016
где R представляет собой Н, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, тиоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, ацил, аминоацил, гидроксиацил, тиоацил, (CH2)4CH(NH2)CO2H, (CH2)3CH(NH2)CO2H, (CH2)2CH(NH2)CO2H, C(O)CH2(CH)NH2CO2H, С(O)(СН2)2(СН)NH2СО2Н, (CC)(CH2)2CH(NH2)CO2H, (CHCH)(CH2)2CHNH2CO2H, (CH2)2(CHOH)(CH2)CHNH2CO2H или (CH2)(CHOH)(CH2)2CHNH2CO2H, (CO2H)2, -CO2H, -(CH2)d-R80 или аминокислотный радикал; R80 в каждом случае независимо представляет собой карбоксальдегид, карбоксилат, карбоксамидо, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аммоний, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, полициклил, аминокислоту, СН2СН2OСН2СН3, СН2С(ОСН3)2, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dNH2, (CH2)dC(O)NH2, (CH2)dN(CH3)2, CH2CH2OH, (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dP(O)(OH)2, (CH2)dB(OH)2, пептид, сахарид, рибонуклеиновую кислоту, (деокси)рибонуклеиновую кислоту, или лиганд для G-белок-сопряженного рецептора, оксоредуктазу, трансферазу, гидролазу, лигазу, изомеразу, лигазу, GPCR, рецептор лигандзависимого канала, рецептор цитокина, рецептор интегрина, рецептор тирозинкиназы, ядерный рецептор, пептидный рецептор, трансмембранный рецептор, транскрипционный фактор, белок цитоскелета, структурный белок или сигнальный белок; d представляет собой целое число в интервале от 0 до 12; m представляет собой целое число в интервале от 0 до 6; n представляет собой целое число в интервале от 0 до 6; и Z представляет собой замещенный или незамещенный тиоалкил, карбоксилат, 2-(карбокси)арил, 2-(карбокси)гетероарил, 2-(гидрокси)арил, 2-(гидрокси)гетероарил, 2-(тиол)арил, 2-пирролидинбориновую кислоту или 2-(тиол)гетероарил; каждый из R81, R82 и R83 независимо представляет собой атом водорода, галоген, алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, алкоксил, ацил, ацилокси, ациламино, силилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, сульфгидрил, алкилтио, имино, амидо, фосфорил, фосфонат, фосфин, карбонил, карбоксил, карбоксамид, ангидрид, силил, тиоалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, селеноалкил, кетон, альдегид, простой эфир, сложный эфир, гетероалкил, циано, гуанидин, амидин, ацеталь, кеталь, аминоксид, арил, гетероарил, аралкил, простой ариловый эфир, гетероаралкил, азидо, азиридин, карбамоил, эпоксид, гидроксамовую кислоту, имид, оксим, сульфонамид, тиоамид, тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, -(CH2)d-R80, (CH2)d(CO2H)2, СН2СН2OСН2СН3, СН2С(ОСН3)2, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dNH2, (CH2)dC(O)NH2, (CH2)dN(CH3)2, CH2CH2OH, (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dP(O)(OH)2, (CH2)dB(OH)2. -(CH2)d-R80, (CH2)dR87 или -(CH2)d-R88; и каждый из R87 и R88 независимо представляет собой 15-краун-5, 18-краун-6, тетразол, оксазол, азиридин, триазол, имидазол, пиразол, тиазол, гидроксамовую кислоту, фосфонат, фосфинат, тиол, тиоэфир, полисахарид, сахарид, нуклеотид или олигонуклеотид. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы VI должно удовлетворять условию, согласно которому по меньшей мере один из R81, R82 или рез представляет собой гидрофильную группу. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы VI должно удовлетворять условию, согласно которому R81 представляет собой гидрофильную группу. В некоторых вариантах осуществления, гидрофильная группа представляет собой простой эфир, алкоксиаралкил, карбоксилат, спирт или амид.
В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой Н, СН3, (CH2)dCH3, СН2СН2OСН2СН3, (CH2)dC(O)NH2, СН2С(ОСН3)2, СН2(18-краун-6), CH(15-краун-5), C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2), (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2(СН2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2), (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH)2(триазол), (СН2)d(тол), (СH2)d(тоэфир), (СН2)d(тиазол), (СН2)d(тетразол), (СН2)d(сахарид), (СH2)d(пиразол), (СH2)d(полисахарид), (СH2)d(фосфонат), (СH2)d(фосфинат), (СH2)d(оксазол), (СH2)d(олигонуклеотид), (СH2)d(нуклеотид), (СH2)d(имидазол), (СH2)d(гидроксамовая кислота), (СH2)d(CO2H)2, (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (СН2)d(азиридин), (CH2)dOH, (CH2)dОCН2CO2H, (СН2)dО(СН2)nСН3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH=CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (C≡C)(CH2)dCH(NH2)CO2H; и каждый из R81, R82 и R83 независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, NO2, СН3, (CH2)dCH3, СН2СН2OСН2СН3, (CH2)dC(O)NH2, СН2С(ОСН3)2, СН2(18-краун-6), СН2(15-краун-5), C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2), (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (СН2)dН(СН3)2, (CH2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2), (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH2)d(триазол), (CH2)d(тиол), (СH2)d(тиоэфир), (СH2)d(тиазол), (CH2)d(триазол), (CH2)d(сахарид), (CH2)d(пиразол), (CH2)d(полисахарид), (CH2)d(фосфонат), (CH2)d(фосфинат), (CH2)d(оксазол), (CH2)d(олигонуклеотид), (CH2)d(нуклеотид), (CH2)d(имидазол), (CH2)d(гидроксамовая кислота), (CH2)d(CO2H)2, (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (СH2)d(азиридин), (CH2)dOH, (CH2)dOCH2CO2H, (CH2)dO(CH2)nCH3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH≡CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (C=C)(CH2)dCH(NH2)CO2H; и каждый d независимо представляет собой целое число в интервале от 0 до 6.
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы V имеет общую структуру, соответствующую одной из следующих:
Figure 00000017
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
или
Figure 00000022
;
Figure 00000023
, или
Figure 00000024
,
Figure 00000025
где Rt представляет собой H, C1-C8 алкильную группу, ион аммония, ион щелочного или щелочноземельного металла; и Rv представляет собой алкил. В некоторых вариантах осуществления, Rv представляет собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил или трет-бутил. В других вариантах осуществления, Rv представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления, каждый Rt независимо представляет собой H или трет-бутил. В других вариантах осуществления, Rt представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, тиоалкил, аралкил, гетероаралкил, гидроксиацил, СH2)d-R80 или аминокислотный радикал; R80 в каждом случае независимо представляет собой карбоксилат, карбоксамидо, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, амино, аминокислоту, пептид, сахарид, рибонуклеиновую кислоту, (деокси)рибонуклеиновую кислоту, или лиганд для G-белок-сопряженного рецептора, или лиганды для оксоредуктазы, трансферазы, гидролазы, лигазы, изомеразы, лигазы, рецептор лигандзависимого канала, рецептор цитокина, рецептор интегрина, рецептор тирозинкиназы, ядерный рецептор, пептидный рецептор, трансмембранный рецептор, транскрипционный фактор, белок цитоскелета, структурный белок или сигнальный белок; d представляет собой целое число в интервале от 0 до 12; m представляет собой целое число в интервале от 0 до 6; n представляет собой целое число в интервале от 0 до 6.
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы VI имеет общую структуру, соответствующую одной из следующих:
Figure 00000026
где Rt представляет собой Н, C1-C8 алкильную группу, ион аммония, ион щелочного или щелочноземельного металла; и Rv представляет собой Н или алкил. В некоторых вариантах осуществления, Rv представляет собой Н, метил, этил, н-ропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил или трет-бутил. В других вариантах осуществления, Rv представляет собой метил. В других вариантах осуществления, Rv представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления, каждый Rt независимо представляет собой Н или трет-бутил. В других вариантах осуществления, Rt представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления, Rt представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, тиоалкил, аралкил, гетероаралкил, гидроксиацил, CH2)d-R80 или аминокислотный радикал; R80 в каждом случае независимо представляет собой карбоксилат, карбоксамидо, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, амино, аминокислоту, пептид, сахарид, рибонуклеиновую кислоту, (деокси)рибонуклеиновую кислоту, или лиганд для G-белок-сопряженного рецептора, или лиганды для оксоредуктазы, трансферазы, гидролазы, лигазы, изомеразы, лигазы, рецептор лигандзависимого канала, рецептор цитокина, рецептор интегрина, рецептор тирозинкиназы, ядерный рецептор, пептидный рецептор, трансмембранный рецептор, транскрипционный фактор, белок цитоскелета, структурный белок или сигнальный белок; d представляет собой целое число в интервале от 0 до 12; m представляет собой целое число в интервале от 0 до 6; n представляет собой целое число в интервале от 0 до 6.
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы V или VI образует комплекс с радионуклидом. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы V или VI образует комплекс с радионуклидом, где радионуклид представляет собой технеций или рений.
В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы V или VI, m равно 1. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы V или VI, n равно 1. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы V или VI, m равно 1; и n равно 1.
В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы V или VI по меньшей мере один из R81, R82 или R83 представляет собой простой эфир, алкоксиаралкил, карбоксилат, спирт или амид. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы V, по меньшей мере один из R84, R85 или R86 представляет собой простой эфир, алкоксиаралкил, карбоксилат, спирт или амид. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы V, по меньшей мере один из R81, R82 или R83, и по меньшей мере один из R84, R85 или R86 представляет собой простой эфир, алкоксиаралкил, карбоксилат, спирт или амид. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы V или VI, R81 представляет собой простой эфир, алкоксиаралкил, карбоксилат, спирт или амид. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы V, R84 представляет собой простой эфир, алкоксиаралкил, карбоксилат, спирт или амид. В некоторых вариантах осуществления, R81 и/или R84 отдельно представляют собой 2-этоксиэтильную группу, 2-(этоксиметоксиметокси)этильную группу, 2,2-диметоксиэтильную группу, диметоксифенилметильную группу, 2-гидроксиэтаноловую группу, остаток 3-пропановой кислоты, 3-пропоксиамидную группу или 15-краун-5-эфир. Примеры соединений формулы V, содержащих лизиновый остаток, приведены ниже:
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы V или VI, R представляет собой -(CH2)d-R80. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы V или VI, m равно 1; n равно 1; и R представляет собой -(CH2)d-R80. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы V или VI, R представляет собой аминокислотный радикал. В некоторых вариантах осуществления, аминокислотный радикал представляет собой -СН2СН2СН2СН2СН(NH2)СO2Н, -CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2, -СН2СН2СO2Н, -СН2СН2СН2СO2Н, -СН2(СН2)хСO2Н, -CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H или -CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H, где х представляет собой целое число от 3 до 9.
В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы VI, Z представляет собой карбоксилат. В некоторых вариантах осуществления, в соединении формулы VI, Z представляет собой карбоксилат; m равно 1; и n равно 1.
В другом аспекте, описан препарат, включающий соединение формулы V или VI и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом аспекте, описан способ визуализации ткани млекопитающего, включающий введение млекопитающему визуализирующего средства, содержащего радионуклид в виде хелата с соединением, содержащим замещенный или незамещенный ди(имидазолилалкил)амин, имеющий по меньшей мере один гидрофильный заместитель;
и определение пространственного распределения визуализирующего средства в млекопитающем.
В другом аспекте, способ визуализации части тела пациента включает стадию введения пациенту диагностически эффективного количества соединения формулы V или VI. В некоторых вариантах осуществления, данный способ также включает стадию получения изображения указанной части тела указанного пациента.
В другом аспекте, способ получения пептидного конъюгата, содержащего соединение формулы V или VI, включает стадию синтеза пептидного конъюгата с помощью методик твердофазного пептидного синтеза.
В другом аспекте, описано соединение формулы VII, которое содержит хелатор на основе 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA).
Figure 00000030
В соединении, представленном формулой VII, R представляет собой алкоксиалкил, аминоалкил, тиоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, ацил, аминоацил, гидроксиацил, тиоацил, (CH2)4CH(NH2)CO2H, (CH2)3CH(NH2)CO2H, (CH2)2CH(NH2)CO2H, C(O)CH2(CH)NH2CO2H, С(O)(СН2)2(СН)NH2СО2Н, (CC)(CH2)2CH(NH2)CO2H, (CHCH)(CH2)2CHNH2CO2H, (CH2)2(CHOH)(CH2)CHNH2CO2H или (CH2)(CHOH)(CH2)2CHNH2CO2H, (CO2H)2, -CO2H, -(CH2)d-R80 или аминокислотный радикал; R80 в каждом случае независимо представляет собой карбоксальдегид, карбоксилат, карбоксамидо, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аммоний, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, полициклил, аминокислоту, СН2СН2OСН2СН3, СН2С(ОСН3)2, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dNH2, (CH2)dC(O)NH2, (CH2)dN(CH3)2, CH2CH2OH, (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dP(O)(OH)2, (CH2)dB(OH)2, пептид, сахарид, рибонуклеиновую кислоту, (деокси)рибонуклеиновую кислоту, или лиганд для G-белок-сопряженного рецептора, оксоредуктазу, трансферазу, гидролазу, лигазу, изомеразу, лигазу, GPCR, рецептор лигандзависимого канала, рецептор цитокина, рецептор интегрина, рецептор тирозинкиназы, ядерный рецептор, пептидный рецептор, трансмембранный рецептор, транскрипционный фактор, белок цитоскелета, структурный белок или сигнальный белок; d представляет собой целое число в интервале от 0 до 12; и R84, R85 и R86 независимо представляют собой Н или алкил.
В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой СН2СН2OСН2СН3, (CH2)dC(O)NH2, СН2С(ОСН3)2, СН2(18-краун-6), CH(15-краун-5), C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2), (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2(СН2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2), (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH)2(триазол), (СН2)d(тол), (СH2)d(тоэфир), (СН2)d(тиазол), (СН2)d(тетразол), (СН2)d(сахарид), (СH2)d(пиразол), (СH2)d(полисахарид), (СH2)d(фосфонат), (СH2)d(фосфинат), (СH2)d(оксазол), (СH2)d(олигонуклеотид), (СH2)d(нуклеотид), (СH2)d(имидазол), (СH2)d(гидроксамовая кислота), (СH2)d(CO2H)2, (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (СН2)d(азиридин), (CH2)dOH, (CH2)dОCН2CO2H, (СН2)dО(СН2)nСН3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH=CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (C≡C)(CH2)dCH(NH2)CO2H. В некоторых вариантах осуществления, R84, R85 и R86 представляют собой Н.
В некоторых вариантах осуществления, такие хелаторы на основе DOTA можно использовать для хелатирования металла, включая (но не ограничиваясь только ими) иттрий, лютеций, галлий и индий. Такие металлохелатные соединения могут иметь общую формулу VII-M, где М представляет собой Y, Lu, Ga или In:
Figure 00000031
В другом аспекте, описан препарат, включающий соединение формулы VII или VII-M и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом аспекте, способ визуализации части тела пациента включает стадию введения пациенту диагностически эффективного количества соединения формулы VII или VII-M. В некоторых вариантах осуществления, способ также включает стадию получения изображения указанной части тела указанного пациента.
В другом аспекте, способ получения пептидного конъюгата, содержащего соединение формулы VII или VII-M, включает стадию синтеза пептидного конъюгата с помощью методик твердофазного пептидного синтеза.
Описанные выше лиганды/хелаторы можно включать в комплексы радионуклидов, используемые в качестве радиографических визуализирующих средств. Также, данные лиганды или комплексы могут быть ковалентно или нековалентно присоединены к биологически активным молекулам-носителям, таким как антитела, ферменты, пептиды, пептидомиметики, гормоны и тому подобные. Комплексы получают взаимодействием одного из вышеуказанных лигандов с раствором, содержащим радионуклид, в условиях реакции образования комплекса радионуклида. В частности, если целевым является агент на основе технеция, реакцию проводят с раствором пертехнетата в условиях реакции образования комплекса технеция-99m. Растворитель затем можно удалять любым подходящим способом, таким как упаривание. Затем комплексы готовят для введения пациенту посредством растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом носителе.
В другом аспекте, описаны визуализирующие средства, содержащие комплекс радионуклида, как описано выше, в количестве, достаточном для визуализации, вместе с фармацевтически приемлемым радиологическим носителем. Радиологический носитель должен подходить для инъекции или аспирации, такой как сывороточный альбумин человека; водные буферные растворы, например трис(гидрометил)аминометан (и его соли), фосфат, цитрат, бикарбонат и т.д.; стерильная вода; физиологический раствор; и сбалансированные ионные растворы, содержащие хлоридные и/или бикарбонатные соли или катионы нормальной плазмы крови, такие как кальций, калий, натрий и магний.
Концентрация визуализирующего средства в радиологическом носителе должна быть достаточной для обеспечения удовлетворительного изображения. Например, при использовании водного раствора, дозировка составляет от около 1,0 до 50 милликюри. Визуализирующее средство необходимо вводить так, чтобы оно оставалось в организме пациента в течение периода времени от около 1 до 3 часов, однако как более длительный, так и более короткий период времени также приемлемы. Следовательно, можно готовить подходящие ампулы, содержащие от 1 до 10 мл водного раствора.
Визуализацию можно осуществлять обычным способом, например посредством инъекции достаточного количества визуализирующей композиции для обеспечения адекватной визуализации и затем сканирование подходящим аппаратом, таким как гамма-камера. В определенных вариантах осуществления, способ визуализации части тела пациента включает следующие стадии: введение пациенту диагностически эффективного количества соединения в виде комплекса с радионуклидом; облучение части тела указанного пациента; и получение изображения указанной части тела указанного пациента. В определенных вариантах осуществления способа визуализации части тела пациента, указанная чать тела указанного пациента представляет собой голову или грудную клетку.
В другом аспекте, способ улучшения почечного клиренса радиофармацевтического соединения у пациента включает введение пациенту комплекса формул I, II, III, IV, VI или VII. В некоторых вариантах осуществления, данное соединение представляет собой соединение формулы V или VI. В других вариантах осуществления, R представляет собой гидрофильную группу. В некоторых вариантах осуществления, данное соединение имеет следующую формулу:
Figure 00000032
В другом аспекте, описано соединение формулы Y-Мишень, где Y является производным соединений, представленных формулами I, II, III, IV, V, VI и VII, Мишень представляет собой интересующую мишень для лекарственного средства, включая (но не ограничиваясь только ими) следующие: оксоредуктазы, например (но не ограничиваясь только ими) циклооксигеназы, ароматазы, дигидрофолатредуктазы, ксантиноксидазы и 5-альфатестостеронредуктазы; трансферазы, например (но не ограничиваясь только ими) протеинкиназа С, ДНК и РНК полимеразы и тирозинкиназы; гидролазы, например (но не ограничиваясь только ими) аспартилпротеазы, серин-протеазы (например, плазминоген, тромбин), металлопротеазы (например, АСЕ, сепраза, PSMA, DPPIV), цистеинпротеазы (каспаза), желатиназы (ММР-9), липазы, фосфатазы, фосфорилазы и ГТФазы; лиазы, например (но не ограничиваясь только ими) карбоангидраза, особенно CA-IX, и гуанилил циклаза; изомеразы, например (но, не ограничиваясь только ими) ДНК-гиразы и топоизомеразы; лигазы, также известные как синтазы, например (но не ограничиваясь только ими) тимидилатсинтаза и mTOR; GPCR, например (но не ограничиваясь только ими) пептидные рецепторы, например соматостатиновый рецептор и рецептор GRP/бомбезина, ангиотензиновые рецепторы, каннабиноидные рецепторы, аденозиновые рецепторы, рецепторы GLP-1, опиоидные рецепторы, адренорецепторы, простаноидные рецепторы, серотониновые рецепторы, допаминовые рецепторы и вазопрессиновые рецепторы; рецепторы лигандзависимого канала, например (но не ограничиваясь только ими) рецепторы GABA и глютаматные рецепторы; цитокиновые рецепторы, например (но не ограничиваясь только ими) TNF-альфа рецептор; рецепторы интегрина, например (но не ограничиваясь только ими) VLA-4, гликопротеин IIb/IIIa, αvβ3 и αvβ6; тирозинкиназные рецепторы, например (но не ограничиваясь только ими) инсулиновый рецептор; ядерные рецепторы (рецепторы стероидных гормонов) например (но не ограничиваясь только ими) рецепторы прогестерона, рецепторы эстрогена, рецепторы андрогена; пептидные рецепторы, например (но не ограничиваясь только ими) соматостаниновые рецепторы, рецепторы GRP/бомбезина, адгезивные белки;
трансмембранные рецепторы, такие как Notch; транскрипционные факторы; белки цитоскелета; структурные белки; и сигнальные белки.
В другом аспекте, описаны соединения формулы Y-мишень. В некоторых вариантах осуществления, мишень представляет собой соматостатин таким образом, что Y-мишень представляет собой соединение формулы Y-соматостатин. В данных вариантах осуществления, Y является производным соединений, представленных формулами I, II, III, IV, V, VI и VII. В некоторых вариантах осуществления, соматостатин представляет собой октреотид или 3-tyr-октреотид. В некоторых вариантах осуществления, R в каждой из модифицированных формул I, II, III, IV, V, VI и VII является производным -CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H. В качестве примера, модифицированный Tyr-3 -октреотид (эдотреотид) может иметь формулу DpK-эдотреотид:
Figure 00000033
В данном примере DpK - это аббревиатура для [ε-{N,N-ди(пиридил-2-метил)}α-лизин], однако возможны другие SAAC - производные, такие как ди(пиридинметил)амин (DPMA) и ди(имидазолилметил)амин (DIMA) производные. Дополнительные SAAC-производные соматостатинов, такие как эдотреотид и октреотид, включают производные DOTA,
Figure 00000034
Эти соединения могут иметь общую структуру SAAC-эдотреотид:
Figure 00000035
В некоторых вариантах осуществления, описано радиофармацевтическое средство или биомолекула, меченные хелатированным Тс-99m, в которых биологическое поведение фармацевтического средства или биомолекулы не изменилось. В таких подходах с введением радиоактивной метки хелатированный радионуклид связан с биомолекулой через цепь-подвеску, удаленную от сайта связывания с рецептором. Преимущества такого дизайна включают возможность изменять длину и расположение цепи-подвески, а также возможность варьирования хелатирующих фрагментов.
В некторых аспектах, соединения конструируют таким образом, чтобы обеспечить почечный клиренс у пациента. В некоторых вариантах осуществления, описаны соединения с пониженной липофильностью. В некоторых вариантах осуществления, снижение липофильности достигается посредством включения в циклические системы SAAC лигандов различных простоэфирных, аминовых, кислотных и других растворимых в воде функциональных групп. За счет введения растворимых в воде функциональных групп, можно реализовать фармакокинетические свойства SAAC лигандов и биологически активных молекул, к которым присоединены SAAC лиганды.
В некоторых вариантах соединения формулы Y-соматостатин соединение имеет следующую формулу:
Figure 00000036
В этих вариантах осуществления, Y представляет собой:
Figure 00000037
или
Figure 00000038
Специалисты в данной области техники понимают, что присоединение вышеуказанных комплексов через карбоксильную группу является не единственным способом присоединения, так как лизин или аминокислотный остаток имеет или может иметь аминную функциональную группу, которая может использоваться для присоединения. Аналогично комплексам, указанным выше, которые присоединяются к соматостатину через карбоксильную группу, другие способы присоединения к пептиду или соматостатину можно реализовать через аминогруппу.
В другом аспекте, описана готовая форма соединения Y-соматостатин, включающая фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом аспекте, описан способ визуализации части тела пациента, включающий следующие стадии: введение пациенту диагностически эффективного количества соединения формулы Y-соматостатин, получение изображения указанной части тела указанного пациента.
В одном неограничивающем примере получения соединений формулы I или II синтез можно начать с получения пиридилальдегида, как показано на схеме 1:
Схема 1: Реагенты/условия: (i) реакция с диметиламином при 110°С; (ii) диоксид марганца.
Figure 00000039
Как показано на схеме 2, продукт схемы 1 затем можно функционализировать далее, получая SAAC лиганд.
Схема 2: Синтез аналога DPMA из двух эквивалентов 4-диметиламинопиридин-2-карбоксальдегида восстановительным алкилированием защищенного лизинового остатка.
Figure 00000040
Другие аналоги DPMA можно синтезировать в соответствии с другими вариантами осуществления. Например, также можно получать галогенированные аналоги пиридила. Например, 4-бром-3-хлор-1 -гидроксиметанолпиридин, 4-фтор-3-хлор-1 -гидроксиметанолпиридин, 3,4-дихлор-1-гидроксиметанолпиридин и 3-хлор-2-фтор-1-гидроксиметанолпиридин можно использовать в качестве исходных материалов для получения альдегида, изображенного на схеме 1. Схема 3 иллюстрирует альтернативный способ получения аналогов DPMA посредством аминирования по Бухвальду-Хартвигу.
Схема 3. Реагенты/условия: (iii) Pd(0), NH(R90)2.
Figure 00000041
Как известно специалистам в данной области техники, пиридиновые группы, представленные на схемах 1, 2, и 3, богаче электронами, чем незамещенная пиридиновая группа, благодаря замещению аминогруппой. Полярность пиридильной группы, являющаяся результатом данного замещения, также повышает растворимость данных соединений в воде. Указанные соединения также демонстрируют улучшенное хелатирование металлов.
Способность атомов азота образовывать комплекс с технецием можно связать с рКа донорного атома азота, участвующего в образовании комплекса. Гетероциклы с циклическими системами, которые богаче электронами, чем незамещенные 2-пиридин циклические системы, будут наиболее вероятно иметь более высокий рКа и поэтому они будут более слабыми кислотами и, следовательно, более сильными основаниями (схема 4). Повышенная донорная способность должна улучшать связывание с 99mТc и/или Re, что приводит к более высокой специфической активности соединений с одинаковой устойчивостью.
Схема 4: Влияние дополнительных атомов азота и азотных заместителей в цикле на рКа пиридиновых циклических систем.
Figure 00000042
Аналогично соединениям, изображенным на схемах 2 и 3, в которых дипиридильные соединения, представленные формулой I, включены в аналоги DPMA, то же самое возможно для соединений, представленных формулой II. Такие соответствующие соединения, в которых R представляет собой лизинил, могут быть представлены формулой VIII:
Figure 00000043
где R70, R71, R72, R73, m, n и Z такие, как определено выше, и где группа NHz может быть такой, как представлено, или может быть защищенной. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой карбоксильную группу. Вследствие меньшего стерического объема группы Z по сравнению с пиридильной группой, такие SAAC лиганды меньше по размеру и менее затрудненные у металлоцентра.
Также можно использовать альтернативные схемы синтеза соединений формул II, IV или VI. Например, когда R представляет собой лизин, такие соединения можно получать двумя поседовательными восстановительными алкилированиями защищенного лизина. Добавление первого альдегида с последующим восстановлением может приводить к образованию из соединения формулы II, IV или VI соединения формулы IX. Последующая обработка IX оксалатом с последующим снятием защиты приводит к получению соединений формулы II, IV или VI, где R представляет собой лизиновую группу. Это проиллюстрировано ниже на Схеме 5:
Схема 5: X' представляет собой имидазолильную или пиридильную группу, как показано для соединений, представленных формулами II, IV или VI.
Figure 00000044
В одном варианте осуществления имидазолсодержащие простые эфиры модифицируют с образованием имидазолсодержащих простых эфиров лизина (LIMES). Один пример схемы синтеза представлен на схеме 6. Описанные выше и представленные в качестве варианта соединения, представленного формулами V и VI, LIMES соединения можно получать наряду с частными соединениями, представленными в качестве примера формулы V, где R81 и R84 представляют собой группы, в которых этиленовая группа связывает спиртовую, простоэфирную, кислотную или амидную группу с имидазолильными циклами.
Схема 6: Получение LIMES соединений.
Figure 00000045
В другом аспекте, описано соединение, содержащее замещенный или незамещенный ди(имидазолилалкил)амин, имеющий по меньшей мере один гидрофильный заместитель, или его фармацевтически приемлемую соль, и физиологически приемлемый носитель.
В другом аспекте, описаны фармацевтически приемлемые композиции, которые включают терапевтически эффективное количество одного или более из описанных выше соединений, входящие в состав композиции вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (добавками) и/или растворителями. Как подробно описано ниже, фармацевтические композиции можно выпускать специально для введения в твердой или жидкой форме, включая композиции, адаптированные для следующего: (1) пероральное введение, например для вливания в полость рта (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, например предназначенные для всасывания в ротовой полости, сублингвально и системно, пилюли, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык; (2) парентеральное введение, например подкожная, внутримышечная, внутривенная или эпидуральная инъекция в форме, например, стерильного раствора или суспензии, или препарат с замедленным высвобождением; (3) местное нанесение, например в виде крема, мази или пластыря с контролируемым высвобождением, или наносимого на кожу спрея;
(4) интравагинально или ректально, например, в виде суппозитория, крема или пены; (5) подъязычно; (6) внутриглазное введение; (7) трансдермально; или (8) назально.
Готовые формы соединений могут быть частично основаны на липосомах. Липосомы состоят из двойного слоя фосфолипидов, который образует оболочку вокруг водного внутреннего слоя. Способы получения липосом для введения пациенту известны квалифицированным специалистам в данной области техники; например, в U.S. Pat. No. 4,798,734 описаны способы инкапсулирования биологических материалов в липосомы. Биологический материал растворяют в водном растворе и добавляют подходящие фосфолипиды и липиды, совместно с поверхностно-активными веществами, если необходимо. Полученную смесь затем диализируют или обрабатывают ультразвуком, по необходимости. Обзор известных способов представлен в следующей работе: G.Gregoriadis, Chapter 14 ("Liposomes"), in Drug Carriers in Biology and Medicine, c.287-341 (Academic Press, 1979).
Готовые формы соединений могут быть частично основаны на полимерных микрочастицах. Микросферы, образуемые из полимеров или белков, также хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области техники, и могут быть приспособлены для прохождения через желудочно-кишечный тракт, как описано, например, в U.S. Pat. Nos. 4,906,474, 4,925,673 и 3,625,214. Существует много хорошо известных способов получения микросфер, включая упаривание растворителя и коацервацию/фазоразделение. Биоразрушаемые микросферы можно получать с использованием любого из способов, разработанных для получения микросфер для доставки лекарств, как описано, например, в работе Mathiowitz et al., J.Appl. Polymer Sci. 35, 755-774 (1988), и в работе Р. Deasy, in Microencapsulation and Related Drug Processes, c.61-193, (Dekker, 1984), основные положения которых включены в настоящий текст. Выбор способа зависит от свойств лекарственного средства и выбора полимера, а также от размера, внешней морфологии и требуемой степени кристалличности, как описано, например, в работе Benita et al., J. Pharm. Sci. 73, 1721-1724 (1984), Jalil and Nixon, J. Microencapsulation, 7, 297-325(1990), и Mathiowitz et al.. Scanning Microscopy 4, 329-340(1990), основные положения которых включены в настоящий текст.
При упаривании растворителя, описанного, например, в работе Mathiowitz et al., (1990), Benita, и U.S. Pat. No. 4,272,398, выданном на имя Jaffe, полимер растворяют в летучем органическом растворителе. Лекарственное средство, в растворимой форме или в форме частиц, добавляют в раствор полимера, и полученную смесь суспендируют в водной фазе, содержащей поверхностно-активное вещество, такое как поли(виниловый спирт). Полученную эмульсию перемешивают до упаривания большей части органического растворителя, получая твердые микросферы. Микросферы различных размеров (1-1000 микрон) и морфологии можно получать с помощью данного способа, который подходит для нелабильных полимеров,
Методики коацервации/фазоразделения использовали для инкапсулирования твердых и жидких материалов внутреннего слоя с различными полимерными покрытиями. В U.S. Pat. Nos. 2,730,456, 2,730,457 и 2,800,457, выданных на имя Green и Schleichter, описаны, например, желатиновые и желатин-акациевые (гуммиарабик) системы покрытий. В обычной коацервации используют один коллоид (например, желатин в воде) и удаляют связанную воду из диспергированного коллоида с помощью средств, обладающих более высоким сродством с водой, таких как спирты и соли. В комплексной коацервации используют более одного коллоида, и разделение осуществляют в основном за счет нейтрализации зарядов коллоидов, имеющих противоположные заряды, а не за счет дегидратации. Коацервацию также можно инициировать с использованием неводных носителей, как описано, например, в работе Nakano et al.. Int. J. Pharm, 4, 29-298 (1980).
Гидрогелевые микросферы, полученные из гелеобразных полимеров, таких как альгинат или полифосфазены или другие дикарбоксильные полимеры, можно получать растворением полимера в водном растворе, суспендированием вводимого вещества в полученной смеси и экструзией смеси полимеров через устройство формирования микрокапель со струей сжатого азота. Полученные микросферы падают в медленно перемешиваемую ванну с дубящим ионным раствором, как проиллюстрировано, например, в работе Salib, et al., Pharmazeutische Industrie 40-11А, 1230 (1978), основные положения которой включены в настоящий текст. Преимуществом данной системы является возможность дальнейшей модификации поверхности микросфер путем покрытия их поликатионными полимерами (такими как полилизин) после изготовления, как описано, например, в работе Lim et al, J. Pharm Sci. 70, 351-354 (1981). Размер частиц микросфер зависит от размера экструдера, а также от скорости потока полимеров и газа.
Примеры полимеров, которые можно использовать, включают полиамиды, поликарбонаты, полиалкилены и их производные, включая полиалкиленгликоли, полиалкиленоксиды, полиалкилентерефталаты, полимеры акрилового и метакрилового эфиров, включая поли(метилметакрилат), поли(этилметакрилат), поли(бутилметакрилат), поли(изобутилметакрилат), поли(гексилметакрилат), поли(изодецилметакрилат), поли(лаурилметакрилат), поли(фенилметакрилат), поли(метилакрилат), поли(изопропилакрилат), поли(изобутилакрилат) и поли(октадецилакрилат), поливиниловые полимеры, включая поливиниловые спирты, поливиниловые простые эфиры, поливиниловые сложные эфиры, поливинилгалогениды, поли(винилацетат) и поливинилпирролидон, полигликолиды, полисилоксаны, полиуретаны и их сополимеры, целлюлозы, включая алкилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, нитроцеллюлозы, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксибутилметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, карбоксилэтилцеллюлозу, триацетат целлюлозы и натриевую соль сульфата целлюлозы, полипропилен, полиэтилены, включая поли(этиленгликоль), поли(этиленоксид) и поли(этилентерефталат), и полистирол.
Примеры биоразлагаемых полимеров включают синтетические полимеры, такие как полимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, полиангидриды, поли(орто)эфиры, полиуретаны, поли(масляная кислота), поли(валериановая кислота), и поли(лактид-кокапролактон), и натуральные полимеры, такие как альгинат и другие полисахариды, включая декстран и целлюлозу, коллаген, их химические производные (замещения, добавления химических групп, например алкила, алкилена, гидроксилирования, окисления и другие модификации, обычно осуществляемые квалифицированными специалистами в данной области техники), альбумин и другие гидрофильные протеины, зеин и другие проламины и гидрофобные белки, их сополимеры и смеси. В целом, данные вещества разлагаются ферментативным гидролизом или воздействием воды in vivo, поверхностной эрозией или эрозией в объеме.
Представляющие особый интерес биоадгезивные полимеры включают биоразрушаемые гидрогели, описанные в работе Н. S. Sawhney, С. Р. Pathak and J. A. Hubbell in Macromolecules, 1993, 26, 581-587, основные положения которой включены в настоящий текст, полигиалуроновые кислоты, казеин, желатин, глутин, полиангидриды, полиакриловая кислота, альгинат, хитозан, поли(метилметакрилаты), поли(этилметакрилаты), поли(бутилметакрилат), поли(изобутилметакрилат), поли(гексилметакрилат), поли(изодецилметакрилат), поли(лаурилметакрилат), поли(фенилметакрилат), поли(метилакрилат), поли(изопропилакрилат), поли(изобутилакрилат) и поли(октадецилакрилат).
Разбавитель, используемый в настоящих композициях, может представлять собой одно или более соединений, которые способны уплотнять действующее соединение для достижения требуемой массы. Предпочтительные разбавители представляют собой неорганические фосфаты, такие как фосфаты кальция; сахара, такие как гидратированная или безводная лактоза или маннит; и целлюлоза или производные целлюлозы, например микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, кукурузный крахмал или прежелатинизированный крахмал. Особенно предпочтительные разбавители представляют собой моногидрат лактозы, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, используемые отдельно или в смеси, например смесь моногидрата лактозы и кукурузного крахмала или смесь моногидрата лактозы, кукурузного крахмала и микрокристаллической целлюлозы.
Связующее средство, используемое в настоящих композициях, может представлять собой одно или более соединений, которые способны уплотнять соединение формулы (I), превращая его в более крупные и плотные частицы с лучшими свойствами текучести. Предпочтительные связующие средства представляют собой альгиновую кислоту или альгинат натрия; целлюлозу и производные целлюлозы, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или метилцеллюлоза, желатин; полимеры акриловой кислоты; и повидон, например, повидон К-30; при этом гидроксипропилметилцеллюлоза и повидон К-30 являются особенно предпочтительными связующими средствами.
В композиции можно включать дезинтегрирующее средство, и оно включает одно или более соединений, которые улучшают распадаемость полученной готовой формы при помещении в водную среду. Предпочтительные дезинтегрирующие средства представляют собой целлюлозу или производные целлюлозы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, целлюлозный порошок, кросповидон; прежелатинизированный крахмал, натрийкрахмалглюконат, натрийкарбоксиметилкрахмал или крахмал. Кросповидон, сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза и натрий карбоксиметилкрахмал являются предпочтительными дезинтегрирующими средствами.
Антиадгезивное средство, используемое в композициях, может представлять собой одно или более соединений, которые могут снижать липкость готовой формы, например предотвращать прилипание к металлической поверхности. Подходящие антиадгезивы включают соединения, содержащие кремний, например силикагель или тальк.
В некоторых вариантах осуществления, в композиции можно включать средства для улучшения текучести. Средство для улучшения текучести может представлять собой одно или более соединений, которые способны улучшать текучесть полученной готовой формы. Подходящие средства для улучшения текучести включают соединения, содержащие кремний, например безводный коллоидный диоксид кремния или осажденный диоксид кремния.
В некоторых вариантах осуществления, в композиции можно включать смазывающее средство. Смазывающее средство может представлять собой одно или более соединений, которые способны предотвращать проблемы, связанные с приготовлением сухих форм, такие как проблемы с липкостью и/или схватыванием, которые возникают в аппаратах при сжатии или наполнении. Подходящие смазывающие средства включают жирные кислоты или производные жирных кислот, такие как стеарат кальция, глицерил моностеарат, глицерил пальмитостеарат, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеарат цинка или стеариновая кислота; гидрогенизованные растительные масла, например гидрогенизованное касторовое масло; полиалкиленгликоли или полиэтиленгликоли; бензоат натрия; или тальк. В некоторых вариантах осуществления, смазывающее средство представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия.
В некоторых вариантах осуществления, в композиции можно включать краситель. Краситель может представлять собой одно или более соединений, которые способны придавать необходимый цвет получаемой готовой форме. Добавление красителя может служить, например, для различения готовых форм, содержащих разные дозировки действующего вещества. Предпочтительными красителями являются оксиды железа.
Как описано выше, некоторые варианты описываемых соединений могут содержать основную функциональную группу, такую как амино или алкиламино, и, таким образом, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Соли можно получать in situ в носителе для введения, или в процессе изготовления дозированной формы, или отдельной реакцией очищенного соединения в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой, и выделением полученной таким образом соли во время последующей очистки. Репрезентативные соли включают гидробромиды, гидрохлориды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, валераты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бензоаты, лактаты, фосфаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, оукцинаты, тартраты, нафтилаты, мезилаты, глюкогептонаты, лактобионаты и лаурилсульфонатные соли и тому подобные (смотри, например, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts"/ Pharm. Sci. 66:1-19).
Фармацевтически приемлемые соли включают нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли соединений, например, из нетоксичных органических или неорганических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлороводородная, бромоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобные; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, пальмитиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глютаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изотионовая и тому подобные.
В некоторых вариантах осуществления, соединения содержат одну или более кислотных функциональных групп и, таким образом, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Данные соли можно аналогичным образом получать in situ в носителе для введения или в процессе изготовления дозированной формы или отдельным взаимодействием очищенного соединения в форме свободной кислоты с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона фармацевтически приемлемого металла, с аммиаком, или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Репрезентативные щелочные или щелочноземельные соли включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и тому подобные. Репрезентативные органические амины, используемые для формирования солей, образующихся при добавлении основания, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и тому подобные. Смотри выше статью Berge et al.
Смачивающие средства, эмульгаторы и смазывающие средства, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные средства, покрывающие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты, также могут присутствовать в данных композициях.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) растворимые в воде антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеин гидрохлорид, натрия бисульфат, натрия метабисульфит, натрия сульфит и тому подобные; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбил пальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и тому подобные; и (3) металл-хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиамин-тетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и тому подобные.
Готовые формы соединений включают препараты, пригодные для перорального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), ректального, вагинального и/или парэнтерального введения. Готовые формы могут выпускаться в дозированной лекарственной форме и могут быть получены любыми известными в данной области фармакологии способами. Количество действующего вещества, которое можно комбинировать с носителем для получения дозированной лекарственной формы, варьируется в зависимости от пациента, подвергающегося лечению, конкретного способа введения. Количество действующего вещества, которое можно комбинировать с носителем для получения дозированной лекарственной формы, в целом составляет количество соединения, которое оказывает терапевтическое воздействие. В целом, из суммы в сто процентов данное количество может варьироваться от около 1 процента до около девяноста девяти процентов действующего вещества, от около 5 процентов до около 70 процентов или от около 10 процентов до около 30 процентов.
В определенных вариантах осуществления, готовая форма соединений включает наполнитель, выбранный из циклодекстринов, липосом, мицеллообразующих средств, например, желчных кислот, и полимерных носителей, например полиэфиров или полиангидридов. В определенных вариантах осуществления, вышеуказанная готовая форма делает соединения биодоступными.
Способы получения данных готовых форм или композиций включают стадию комбинирования настоящего соединения и носителя и, при желани, одного или более дополнительных ингредиентов. В целом, готовые формы получают равномерным и тщательным комбинированием настоящего соединения и жидких носителей, или тонкоизмельченных твердых носителей, или и тех и других и затем, при необходимости, приданием продукту нужной формы.
Фармацевтические композиции, пригодные для парэнтерального введения, могут включать одно или более соединений в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые можно преобразовывать в стерильные растворы или дисперсии для инъекций непосредственно перед использованием, которые могут содержать сахара, спирты, антиоксиданты, буферные средства, бактериостаты, растворы, которые делают препарат изотоничным с кровью заданного реципиента, или суспендирующие средства или загустители.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобные), и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Необходимой текучести можно достичь, например, путем использования покрывающих веществ, таких как лецитин, за счет поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий, и за счет использования поверхностно-активных средств.
Композиции также могут содержать добавки, такие как консерванты, смачивающие средства, эмульгаторы и диспергирующие средства. Предотвращение воздействия микроорганизмов на рассматриваемые соединения может быть обеспечено посредством включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и тому подобных. Также может быть предпочтительным включение в композиции изотонических средств, таких как сахара, хлорид натрия и тому подобные. Кроме того, пролонгированное всасывание инъецируемой фармацевтической формы может быть достигнуто за счет включения средств, которые замедляют всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях, для продления воздействия лекарственного средства, желательно замедлить всасывание лекарственного средства после подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достичь путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, обладающего низкой растворимостью в воде. Скорость всасывания лекарственного средства в данном случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально вводимого лекарственного средства достигается за счет растворения или суспендирования данного лекарственного средства в масляном носителе.
Инъецируемые формы замедленного всасывания получают путем формирования микрокапсульных матриц обсуждаемых соединений в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера, а также от природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортиоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые препараты замедленного всасывания также получают посредством заключения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.
При введении соединений в качестве фармацевтических средств людям и животным их можно вводить как таковые или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) действующего вещества в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтические препараты можно вводить перорально, парентерально, местно или ректально. Разумеется, эти препараты вводят в форме, подходящей для каждого способа введения. Например, их вводят в форме таблеток или капсул, инъекции, ингаляции, глазного лосьона, мази, суппозитория и т.д., путем инъекции, инфузии или ингаляции; местно в виде лосьона или мази; и ректально суппозиториями. В некоторых вариантах осуществления препарат вводят перорально.
Вне зависимости от выбранного способа введения обсуждаемые соединения можно использовать в подходящей гидратной форме и/или фармацевтическим композициям придают форму фармацевтически приемлемых дозированных лекарственных форм с помощью традиционных способов, известных квалифицированным специалистам в данной области техники.
Фактические уровни дозировок действующих веществ в фармацевтических композициях можно варьировать таким образом, чтобы получить количество действующего вещества, эффективное для достижения требуемого терапевтического эффекта у конкретного пациента, при этом композиция и способ введения не должны быть токсичными для пациента. Выбранный уровень дозировки зависит от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения или его сложного эфира, соли или амида, способа введения, времени введения, скорости выведения или метаболизма конкретного используемого соединения, длительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или веществ, используемых в комбинации с конкретным используемым соединением, возраста, пола, веса, состояния, общего состояния здоровья и предшествующей истории болезни пациента, подвергающегося. лечению, и тому подобных факторов, хорошо известных в медицине. В целом, подходящая суточная дозировка обсуждаемых соединений может представлять собой то количество соединения, которое является минимальной дозировкой, эффективной для оказания терапевтического эффекта. Эффективная дозировка в целом зависит от описанных выше факторов. В целом, внутривенные, интрацеребровентрикулярные и подкожные дозировки соединений для пациента, при использовании для достижения обозначенного анальгезирующего действия, варьируются от около 0,0001 до около 100 мг на килограмм массы тела в сутки. При желании эффективную суточную дозировку действующего соединения можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более доз, вводимых раздельно через подходящие интервалы времени в течение дня, при желании в виде дозированных лекарственных форм.
В другом аспекте, описаны фармацевтически приемлемые композиции. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые композиции включают терапевтически эффективное количество одного или более соединений формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII, входящих в состав наряду с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (добавками) и/или растворителями. Как подробно описано ниже, фармацевтические композиции могут специально выпускаться для введения в твердой или жидкой форме, включая адаптированные для следующего: (1) пероральное введение, например, для вливания в полость рта (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, болюсы, пилюли, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык; (2) парэнтеральное введение, например, подкожная, внутримышечная или внутривенная инъекция в форме, например, стерильного раствора или суспензии; (3) местное нанесение, например, в виде крема, мази или спрея, наносимых на кожу, легкие или в ротовую полость; или (4) интравагинально или ректально, например, в виде суппозитория, крема или пены; (5) подъязычно; (б) внутриглазное введение; (7) трансдермально; или (8) назально.
Соединения формул I, II, III, IV, V, VI, VII или VIII можно вводить сами по себе или в виде смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, а также их можно вводить в сочетании с противомикробными средствами, такими как пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды и гликопептиды. Комбинированная терапия включает последовательное, одновременное и раздельное введение действующего вещества таким образом, что терапевтические воздействия первого вводимого вещества не прекращаются полностью при введении последующего.
В одном аспекте, описан способ терапевтического лечения, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в данном лечении, терапевтического средства, содержащего замещенный или незамещенный ди(имидазолилалкил)амин, имеющий по меньшей мере один гидрофильный заместитель, в фармацевтически приемлемом носителе.
Настоящее изобретение, описанное таким образом в целом, легче понять с учетом представленных далее примеров, которые приведены только в целях иллюстрации и не должны пониматься как ограничивающие настоящее изобретение.
Примеры
Настоящее описание дополнительно проиллюстрировано представленными далее примерами и примерами соединений, которые не должны пониматься как каким-либо образом ограничивающие объем настоящего изобретения.
Общие методы. Все реакции проводили в сухой стеклянной посуде в атмосфере аргона, если не указано иное. Очистку реакционных смесей осуществляли колоночной хроматографией, при среднем давлении на приборе Biotage SP4 или препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с помощью препаративной ВЭЖХ системы Varian Prostar 210, оснащенной полупрепаративной обращенно-фазной колонкой Vydac С 18 (250 мм × 10 мм × 5 мкм), соединенной с детектором в УФ-видимом диапазоне Varian Prostar model 320, имеющим рабочую длину волны 254 нм. Окончательную очистку комплексов технеция осуществляли в градиенте бинарного растворителя 5-50% в течение 21 минуты (А=триэтиламмония фосфат (ТЕАР) рН 3, В=метанол). Аналитическую ВЭЖХ меченных радиоактивным иодом соединений проводили по аналогичной методике с использованием аналитической обращенно-фазной колонки Vydac С 18 (250 мм × 4,6 мм × 5 мкм). 1Н ЯМР спектры регистрировали на приборе Bruker с рабочей частотой 400 МГц. Хим. сдвиги выражены в м.д. и приведены относительно сигналов растворителей в CDCl3, ДМСО-d6 или метаноле-d4. Элементный анализ осуществлялся фирмой Prevalere Life Sciences, Inc. 99mТc использовали в виде раствора Na99mTcO4 в растворе соли как коммерческого элюента-генератора 99Мо/99mТс (Cardinal Health). 99mTс-содержащие растворы всегда хранили за свинцовым экраном достаточной толщины. Использующийся [99mTc(CO)3(H2O)3]+ готовили из коммерчески доступных наборов Isolink™ (Mallinckrodt). Все растворители приобретали у Sigma Aldrich. Реагенты приобретали у Sigma Aldrich (St. Louis, МО), Bachem (Switzerland), Akaal (Long Beach, CA) или Anaspec (San Jose, CA). Используются следующие сокращения: Fmoc = Флуоренилметоксикарбонил, DPMA = N,N-диметиламинопиридин, ДМФА = N,N - диметилформамид, ДХМ = дихлорметан, NaOH = гидроксид натрия, ID/г = вводимая доза на грамм, PBS = фосфатно-буферный солевой раствор, RCP = радиохимическая чистота, RCY = радиохимический выход.
На приведенной выше схеме 6 проиллюстрирована общая методика, которая была использована и может использоваться для получения аналогов SAAC. На данной схеме основанием может являться основание, известное квалифицированным специалистам в данной области, такое как основание аминного типа. Примеры оснований аминного типа включают аммиак; триалкиламин, такой как триметиламин, триэтиламин, три(н- или изо) пропиламин, три(н-, изо- или трет- )бутиламин; смешанные триалкиламины, такие как диэтилметиламин; гетероциклические амины, такие как замещенные или незамещенные пиридины и пиперидины или диазабициклоундецен. R представляет собой гидрофильную группу.
К раствору 2-имидазолкарбоксальдегида в ДМФА (1 мл) добавляли по 1 экв. алкилбромида и карбоната калия и каталитическое количество иодида калия. Реакционные смеси нагревали до температуры примерно 110°С в течение 18 ч, после чего упаривали досуха. Неочищенный R-алкилимидазолкарбоксальдегид можно затем очистить на приборе Biotage SP4 в градиенте 5-50% метанола в ДХМ.
К раствору L-Fmoc-лизин-ОН НС1 (90 мг, 0,185 ммоль) в дихлорэтане (ДХЭ) (2 мл) добавляли 2,1 экв. R- алкилимидазолкарбоксальдегида. Реакционную смесь нагревали до температуры примерно 50°С в течение 1 ч, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (36 мг, 0,185 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и затем упаривали досуха. Fmoc-защищенное соединение затем можно очистить на приборе Biotage SP4 в градиенте 5-50% метанола в ДХМ. С очищенного Fmoc-защищенного соединения (24 мг, 0,034 ммоль) затем снимали защиту путем обработки пиперидином в ДМФА ("основание", 1:1,1 мл), после чего реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После упаривания летучих компонентов остаток экстрагировали водой и промывали избытком метиленхлорида, получая целевые соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Соединение 1: трет-Бутил 2-(2-формил-1Н-имидазол-1-ил)ацетат
Figure 00000046
К раствору 2-имидазолкарбоксальдегида (1,00 г, 10,4 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 1 экв. трет-бутилбромацетата, карбоната калия и каталитическое количество иодида калия. Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 18 часов, после чего упаривали досуха и очищали остаток на приборе Biotage SP4 в градиенте 5-50% метанола в ДХМ, получая целевое соединение (850 мг, 4,03 ммоль, 39% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,6 (с, Н), 7,23 (с, Н), 5,15 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
Соединение 2: 2,2'-(2,2'-(5-амино-5-карбоксипентилазандиил)бис(метилен) бис(1Н-имидазол-2,1-диил))диуксусная кислота:
Figure 00000047
К раствору L-Fmoc-лизин-ОН НС1 (200 мг, 0,494 ммоль) в ДХЭ (20 мл) добавляли трет-бутил 2-(2-формил-1Н-имидазол-1-ил)ацетат (219 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (219 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, после чего упаривали досуха и очищали в виде Fmoc-защищенного продукта на приборе Biotage SP-4 в градиенте 5-50% метанола в ДХМ (155 мг, 0,205 ммоль, 42% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67 (д, 2Н), 7,35 (м, 4Н), 7,30 (м, 2Н), 7,05 (с, Н), 6,7 (с, Н), 4,70 (с, 4Н), 4,2 (м, 4Н), 3,4 (д, 2Н), 2,4 (м, 2Н), 1,8 (с, 2Н), 1,39 (с, 18Н). 1,2 (м, 2Н). ESMS m/z. 758 (М+Н)+. С очищенного соединения снимали защиту обработкой смесью пиперидин/ДМФА 1:1 (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. После упаривания водная экстракция остатка из метиленхлорида дала целевой продукт (25 мг, 0,047 ммоль, 25% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,0 (с, 2Н), 6,65 (с, Н), 4,70 (с, 4Н), 4,2 (м, 4Н), 3,2 (д, 2Н), 2,4 (м, 2Н), 1,8 (с, 2Н), 1,39 (с, 18Н). 1,15 (м, 2Н). ESMS т/г. 535 (М+Н)+.
Соединение 3: 1-(2-этоксиэтил)-1Н-имидазол-2-карбальдегид
Figure 00000048
К раствору имидазол-2- карбоксальдегида (2,00 г, 21 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 1,1 экв. 1-бром-2-этоксиэтана (3,51 г, 22 ммоль), карбонат калия и каталитическое количество иодида калия. Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 18 часов, после чего упаривали досуха и очищали остаток на приборе Biotage SP4 в градиенте 5-50% метанола в ДХМ, получая целевое соединение (580 мг, 3,56 ммоль, 17% выход). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,63 (с, Н), 7,6 (с, Н), 7,21 (с, Н). 4,45 (дд, 2Н), 3,62 (дд, 2Н),3.38(м, 2Н),1,05(т, 3Н).
Соединение 4: 2-амино-6-(бис((1-(2-этоксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановая кислота
Figure 00000049
К раствору L-Fmoc-лизин-ОН НС1 (200 мг, 0,494 ммоль) в ДХЭ (20 мл) добавляли 1-(2-этоксиэтил)-1Н-имидазол-2-карбальдегид (169 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1ч, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (219 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, после чего упаривали досуха и очищали в виде Fmoc-защищенного продукта на приборе Biotage SP-4 в градиенте 5-50% метанола в ДХМ (141 мг, 0,210 ммоль, 44% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67 (д, 2Н), 7,35 (м, 4Н), 7,30 (м, 2Н), 7,05 (с, Н), 6,75 (с, Н), 3,95 (м, 4Н), 3,58 (д, 4Н), 3,55 (с, 4Н), 3,3 (с, 4Н), 2,30 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н). 1,15 (с, 2Н), 1,05 (т, 6Н). ESMS m/z: 674 (M+H)+. С очищенного соединения снимали защиту обработкой смесью пиперидин/ДМФА 1:1 (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. После упаривания путем водной экстракции остатка от упаривания из метиленхлоридного раствора получали целевой продукт (31 мг, 0,069 ммоль, 91% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,35 (с, Н), 7,98 (с, Н), 7,05 (с, Н), 6,75 (с, Н), 3,95 (м, 4Н), 3,58 (д, 4Н), 3,55 (с, 4Н), 3,3 (с, 4Н), 2,30 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н). 1,15 (с, 2Н), 1,05 (т, 6Н). ESMS m/z: 451 (М+Н)+.
Соединение 5: 1-(2,2-диметоксиэтил)-1Н-имидазол-2-карбальдегид
Figure 00000050
К раствору имидазол-2-карбоксальдегида (0,41 г, 4,27 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 1,1 экв. 2-бром-1,1-диметоксиэтана (0,79 г, 4,69 ммоль), карбонат калия и каталитическое количество иодида калия. Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 18 часов, после чего упаривали досуха и очищали остаток на приборе Biotage SP4 в градиенте 5-50% метанола в ДХМ, получая целевое соединение (248 мг, 1,35 ммоль, 32% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,9 (с. Н), 7,85 (с, Н), 7,55 (с, Н), 5,82 (м, Н), 4,75 (д, 2Н), 3,45 (с, 6Н).
Соединение 6: 2-амино-6-(бис((1- (2,2-диметоксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановая кислота
Figure 00000051
К раствору L-Fmoc-лизин-ОН НС1 (100 мг, 0,250 ммоль) в ДХЭ (20 мл) добавляли 1-(2,2-диметоксиэтил)-1Н-имидазол-2-карбальдегид (95 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (110 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, после чего упаривали досуха и очищали в виде Fmoc-защищенного продукта на приборе Biotage SP-4 в градиенте 5-50% метанола в ДХМ (93 мг, 0,132 ммоль, 54% выход). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6,) δ 7,90 (д, 2Н), 7,72 (д, 2Н), 7.41 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 7,05 (с, Н), 6,75 (с, Н), 4,45 (м, ЗН), 4,2 (м, 4Н), 3,95 (д, 2Н), 3,80 (м, Н), 3,55 (с, 2Н), 3,2 (с, 6Н), 2,3 (м, 2Н), 1,60 (м, Н), 1,35 (м, Н) 1,15 (м, 2Н). ESMS m/z:
705 (М+Н)"1'. С очищенного соединения снимали защиту обработкой смесью пиперидин/ДМФА 1:1 (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. После упаривания путем водной экстракции остатка от упаривания из метиленхлоридного раствора получали целевой продукт (44 мг, 0,093 ммоль, 76% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,98 (с, Н), 7,05 (с, Н), 6,85 (с, Н), 4,45 (с, 2Н), 3,95 (м, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 3,2 (с, 6Н), 2,85 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н). 1,15 (м, 2Н). ESMS m/z: 483 (М+Н)+.
Соединение 7: 2,2'-(5-амино-5-карбоксипентилазандиил)диуксусная кислота
Figure 00000052
К раствору L-Fmoc-лизин-ОН НС1 (200 мг, 0,494 ммоль) в ДХЭ (20 мл) добавляли трет-бутил 2-оксоацетат (134 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (219 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, после чего упаривали досуха и очищали в виде Fmoc-защищенного продукта на приборе Biotage SP-4 в градиенте 5-50% метанола в ДХМ (100 мг, 0,168 ммоль, 34% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67 (д, 2Н), 7,35 (м, 4Н), 7,30 (м, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 4,55 (м, 2Н), 3,3 (д. 2Н), 2,4 (м, 2Н), 1,8 (с, 2Н), 1,45 (м, 2Н). ESMS m/z: 484 (М+Н)+ С очищенного соединения снимали защиту обработкой смесью пиперидин/ДМФА 1:1 (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. После упаривания путем водной экстракции остатка от упаривания из метиленхлоридного раствора получали целевой продукт (3 мг, 0,11 ммоль, 55% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,9 (с, 2Н), 3,5 (м, Н), 3,3 (д, 2Н), 2,4 (м, 2Н), 1,8 (с, 2Н), 1,45 (м, 2Н). 1,15 (м, 2Н). ESMS m/z: 263 (М+Н)+.
Соединение 8: (S)-1 -(9Н-флуорен-9-ил)-14,14-диметил-3,12-диоксо-10-(пиридин-2-илметил)-2,13-диокса-4,10-диазапентадекан-5-карбоновая кислота (РАМА-К)
Figure 00000053
Суспензию Fmoc-Lys-OH-HCl (4,859 г, 12 ммоль) и 2-пиридинкарбоксальдегида (1,285 г, 12 ммоль) в ДХЭ (100 мл) кипятили 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и последовательно добавляли NaBH(OAc)3 (6,36 г, 30 ммоль) и неочищенный трет-бутилглиоксалат (2,34 г, 18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разлагали водой. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая ((S)-1 -(9Н-флуорен-9-ил)-14,14-диметил-3,12-диоксо-10-(пиридин-2-илметил)-2,13-диокса-4,10-диазапентадекан-5-карбоновую кислоту (1,924 г, 28%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,89 (д, J=4,4 Гц, 1 Н), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1 Н), 8,02 (д, J=7,6 Гц, 2 Н), 7,88 (т, J=5,8 Гц, 2 Н), 7,81 (д, J=7,6 Гц, 1 Н), 7,66 (т, J=7,4 Гц, 2 Н), 7,60-7,53 (м, 4 Н), 6,03 (д, J=7,2 Гц, 1 Н), 4,67-4,22 (м, 8Н), 3,64-3,53 (м, 2Н), 3,12 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,19-2,08 (м, 2Н), 1,92-1,79 (м, 2Н), 1,73 (с, 9Н); МС (ESI), 564 (М+Н)+.
Соединение 9: (S)-10-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1 -(9Н-флуорен-9-ил)-14,14-диметил-3,12-диоксо-2,13-диокса-4, Ю-диазапентадекан-5-карбоновая кислота
Figure 00000054
Раствор Fmoc-Lys-OH (1,47 г, 4,0 ммоль) и неочищенного трет-бутилглиоксалата (3,60 г) в ДХЭ (50 мл) перемешивали при 75°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли NaBH(OAc)3 (2,12 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и разлагали водой. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая (S)-10-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1 -(9Н-флуорен-9-ил)-14,14-диметил-3,12-диоксо-2,13-диокса-4,10-диазапентадекан-5-карбоновую кислоту (1,70 г, 71%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,76 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,40 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 7,30 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 6,63 (д, J=7,6 Гц, 1 Н), 4,40-4,34 (м, 3Н), 4,22 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,49 (с, 4Н), 2,83-2,64 (м, 4Н), 1,96-1,77 (м, 4Н), 1,40 (с, 18Н); МС (ESI), 564 (M+H)+.
Соединение 10: (S)-1 -(9Н-флуорен-9-ил)-14,14-диметил-3,12-диоксо-10-(тиазол-2-илметил)-2,13-диокса-4,10-диазапентадекан-5-карбоновая кислота (МТМА-К)
Figure 00000055
Суспензию Fmoc-Lys-OH-HCl (6,07 г, 15 ммоль) и тиазол-2-карбальдегида (1,697 г, 15 ммоль) в ДХЭ (100 мл) кипятили 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и последовательно добавляли NaBH(ОАс)3 (7,95 г, 37,5 ммоль) и неочищенный трет-бутилглиоксалат (3,53 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разлагали водой. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая (S)-1-(9Н-флуорен-9-ил)- 14,14-диметил-3,12-диоксо-10-(тиазол-2-илметил)-2,13-диокса-4,10-диазапентадекан-5-карбоновую кислоту (1,85 г, 21%). МС (ESI), 580 (М+Н)+.
Соединение 11; (S)-2-амино-6-((2- трет-бутокси-2-оксоэтил)(тиазол-2-илметил)амино)гексановая кислота
Figure 00000056
Пиперидин (0,20 мл) добавляли к раствору (8)-1-(9Н-флуорен-9-ил)-14,14-диметил-3,12-диоксо-10-(тиазол-2-илметил)-2,13-диокса-4,10-диазапентадекан-5-карбоновой кислоты (72,5 мг, 0,125 ммоль) в ДМФА (1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая (8)-2-амино-6-((2-трет-бутокси-2-оксоэтил)(тиазол-2-илметил)амино)гексановую кислоту (25 мг, 35%). 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,70 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=3,2 Гц, 1 Н), 4,15 (с, 2Н), 3,52 (дд, J=7,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 2,73 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,91-1,76 (м, 2Н), 1,60-1,44 (м, 13Н); МС (ESI), 358 (M+H)+.
Соединение 12: (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-б-(бис((1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановая кислота
Figure 00000057
Раствор Fmoc-Lys-OH-HCl (1,822 г, 4,5 ммоль) и 1 -метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (1,10 г, 10 ммоль) в ДХЭ (50 мл) перемешивали при 75°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли NaBH(ОАс)3 (3,165 г, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разлагали водой. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-(бис(( 1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановую кислоту (2,30 г, 92%). МС (ESI), 557 (М+Н)+.
Соединение 13: (S)-2-амино-6- (бис((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-амино)гексановая кислота
Figure 00000058
Пиперидин (0,80 мл) добавляли к раствору (8)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-(бис(( 1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановой кислоты (556 мг, 1,00 ммоль) в ДМФА (4,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали на приборе Amberchrom, получая (S)-2-амино-6-(бис((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановую кислоту (330 мг, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,94 (с, 1 Н), 7,04 (д, J=3=1,2 Гц, 2Н), 6,74 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 3,54 (с, 4Н), 3,98 (ушир.с, 1Н), 2,88 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,35 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,60-1,54 (м, 1Н), 1,43-1,29 (м, 3Н), 1,16-1,11 (м, 2Н); МС (ESI), 335 (М+Н)+.
Соединение 14: (S)-1 -(9Н-флуорен-9-ил)-14,14-диметил-10-(( 1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-3,12-диоксо-2,13-диокса-4,10-диазапентадекан-5-карбоновая кислота
Figure 00000059
Указанное в заголовке соединение получали по методике, аналогичной описанной для получения Соединения 1, за исключением того, что 1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегид применяли вместо 2-пиридинкарбоксальдегида. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,88 (д. J=7,2 Гц, 2 Н), 7,71 (дд,J=7,2, 2,4 Гц, 2 Н), 7,55 (д, J= 8,0 Гц, 1 Н), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 2 Н), 7,31 (т, J=7,6 Гц, 4 Н), 7,01 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,27-4,18 (м, 3Н), 3,88-3,83 (м, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,14 (с, 2Н), 1,62-1,50 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,33-1,21 (м, 4Н); МС (ESI), 577 (М+Н)+.
Соединение 15: (S)-2-амино-6-((2-трет-бутокси-2-оксоэтил)((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановая кислота
Figure 00000060
Пиперидин (0,40 мл) добавляли к раствору (S)-1-(9Н-флуорен-9-ил)-14,14-диметил-10-((1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-3,12-диоксо-2,13-диокса-4,10-диазапентадекан-5-карбоновой кислоты (190 мг, 0,33 ммоль) в ДМФА (2,0 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали на приборе Amberchrom, получая (S)-2-амино-6-((2-трет-бутокси-2-оксоэтил)((1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановую кислоту (115 мг, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 7,27 (ушир.с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 3,15 (с, 2Н), 3,04 (дд, J=6,8, 5,2 Гц, 1Н), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,65-1,46 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,30-1,21 (м, 4Н); МС (ESI), 355 (М+Н)+.
Соединение 16 (защищенное): 2,2'-(2,2'-(4-сульфамоилфенетилазандиил)-бис(метилен) бис(1Н-имидазол-2,1-диил))диуксусная кислота
Figure 00000061
Раствор 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида (110 мг, 0,55 ммоль), АсОН (0,10 мл) и трет-бутил 2-(2-формил-1Н-имидазол-1-ил)ацетата (250 мг, 1,19 ммоль) в ДХЭ (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли NaBH(OAc)3 (3,165 г, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разлагали водой. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая трет-бутил 2,2'-(2,2'-(4-сульфамоилфенетилазандиил)бис(метилен) бис(1Н-имидазол-2,1-диил))диацетат (132 мг, 41%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,07 (с, 2Н), 6,93 (с, 2Н), 4,58 (с, 4Н), 3,68 (с, 4Н), 2,84-2,74 (м, 4Н), 1,44 (с, 18Н); МС (ESI), 589,4 (М+Н)+.
Соединение 17 (защищенное, до образования комплекса с металлом): 2-(2-(((карбоксиметил)(4-сульфамоилфенетил)амино)метил)-1H-имидазол-1-ил)уксусная кислота
Figure 00000062
Раствор 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида (0,70 г, 3,5 ммоль), АсОН (0,20 мл) и трет-бутил 2-(2-формил-1Н-имидазол-1-ил)ацетата (0,735 г, 3,5 ммоль) в ДХЭ (20 мл) нагревали до 80°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и последовательно добавляли NaBH(OAc)3 (2,25 г, 10,5 ммоль) и неочищенный трет-бутилглиоксалат (1,80 г)1. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разлагали водой. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая трет-бутил 2-(((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)(4-сульфамоилфенетил)амино)ацетат (0,63 г, 35%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,25 (с, 2Н). 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,04 (д, J=1,2 Гц, 1 Н), 6,76 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,24 (с, 2Н). 2,69-2,66 (м, 4Н), 1,41 (с, 9 Н), 1,40 (с, 9Н); МС (ESI), 509 (М+Н)+.
Как описано выше и как очевидно из данного выше описания защищенных примеров 16 и 17, соединения, приведенные ниже в Таблице 1, могут выделяться или не выделяться. Скорее, кислотная или другие группы могут быть защищены.
Соединение 24: 4-(2-(бис(изохинолин-1-илметил)амино)этил) бензолсульфонамид:
Figure 00000063
Раствор 4-(2- аминоэтил)бензолсульфонамида (1,0 г, 5,0 ммоль), АсОН (1,0 мл) и изохинолин-1-карбальдегида (2,09 г, 13,3 ммоль) в ДХЭ (50 мл) перемешивали при 75 °С в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли NaBH(OAc)3 (3,165 г, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разлагали водой. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая 4-(2-(бис(изохинолин-1 -илметил)амино)этил)бензолсульфонамид (1,86 г, 77%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,24 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,72 (т. J=7,8 Гц, 2Н), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,50 (д. J=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,29 (с, 2Н), 4,01 (с, 4Н), 2,94 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=7,0 Гц, 2Н); МС (ESI), 483,3 (М+Н)+.
Приведенные далее примеры были получены с помощью описанных выше методов либо в выделенном виде, либо in situ, как описано выше, с учетом защищенных групп:
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Соединение 214: [Re(СО)3][(S)-6-(бис((1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)-2-(3-((S)-1-карбокси-4-оксо-4-(4-сульфамоилфенетиламино)бутил)уреидо)гексановая кислота] (214-Re)
Figure 00000069
Стадия 1. (98,138)-15-бензил 13,9-ди-трет-бутил 3,11-диоксо-1-фенил-2-окса-4,10,12-триазапентадекан-9,13,15 -трикарбоксилат
Figure 00000070
К раствору L-Glu(OBn)-OtBu гидрохлорида (3,13 мг, 9,49 ммоль) и трифосгена (923 мг, 3,13 ммоль) в ДХЭ (70 мл), охлажденному до -78°С, добавляли триэтиламин (2,80 мл) в атмосфере азота. После перемешивания при -78°С в течение 2 ч, добавляли раствор L-Lys(Z)-CYBu (3,88 г, 10,40 ммоль) и ТЭА (1,5 мл) в ДХЭ (10 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили добавлением 1 н. раствора НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали на приборе Biotage SP4, получая (98,138)-15-бензил 13,9-ди-трет-бутил 3,11 -диоксо-1 -фенил-2-окса-4,10,12-триазапентадекан-9,13,15-трикарбоксилат в виде бесцветного масла (4,71 г, 76%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,34-7,29 (м, 10Н), 5,13-5,04 (м, 6Н), 4,97 (ушир.с, 1Н), 4,38-4,28 (м, 2Н), 3,18-3,14 (м, 2Н), 2,50-2,35 (м, 2Н), 2,19-2,10 (м, 1Н), 1,94-1,85 (м, 1Н), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,58-1,33 (м, 21Н).
Стадия 2. (S)-4-(3-((S)-6-амино-1-трет-бутокси-1-оксогексан-2-ил)уреидо)-5-трет-бутокси-5-оксопентановая кислота
Figure 00000071
Суспензию (95,13S)-15-бензил 13,9-ди -трет-бутил 3,11-диоксо-1-фенил-2-окса-4,10,12-триазапентадекан-9,13,15-трикарбоксилата (4,30 г, 6,64 ммоль), 10% Pd/C (1,0 г) и формиата аммония (4,0 г) в EtOH (70 мл) под пустым шариком перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Растворитель упаривали, получая (S)-4-(3-((S)-6-амино-1-трет-бутокси-1-оксогексан-2-ил)уреидо)-5-тирет-бутокси-5-оксопентановую кислоту (4,07 г, 70%), которую использовали далее без очистки. ESMS m/z: 432,3 (М/2+Н)+.
Стадия 3. (S)-4-(3-((S)-6-(бис((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1H-имидазол-2-ил)метил)амино)-1-трет-бутокси-1-оксогексан-2-ил)уреидо)-5-отретэт-бутокси-5-оксопентановая кислота
Figure 00000072
Раствор (S)-4-(3-((S)-6-амино-1-трет-бутокси-1-оксогексан-2-ил)уреидо)-5-трет-бутокси-5-оксопентановой кислоты (432 мг, 70% чистота, 0,70 ммоль), АсОН (0,10 мл) и трет-бутил 2-(2-формил-1Н-имидазол-1-ил)ацетата (470 мг, 2,0 ммоль) в ДХЭ (20 мл) перемешивали при 75°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли NaBH(OAc)3 (0,633 г, 3,0 ммоль). Реакцию оставляли перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Реакцию гасили водой и упаривали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали на приборе Biotage SP4 в градиенте 5-50% МеОН в ДХМ, получая (S)-4-(3-((S)-6-(бис((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1H-имидазол-2-ил)метил)амино)-1 -трет-бутокси-1 -оксогексан-2-ил)уреидо)-5-трет-бутокси-5-оксопентановую кислоту (300 мг, 52%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.99 (с, 2Н), 6,84 (с, 2Н), 4,57 (с, 4Н), 4,29-4,19 (м, 2Н), 3,66-3,56 (м, 4Н), 2,98-2,90 (м, 2Н), 2,49-2,37 (м, 4Н), 1,95-1,41 (м, 42Н); ESMS m/z: 410,8 (М/2+Н)+
Стадия 4. (S)-трет-бутил 6-(бис((1- (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1H-имидазол-2-ил)метил)амино)-2-(3-((5)-1-трет-бутокси-1,5-диоксо-5-(4-сульфамоилфенетиламино)пентан-2-ил)уреидо)гексаноат
Figure 00000073
Раствор (S)-4-(3-((S)-6-(бис((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1H-имидазол-2-ил)метил)амино)-1-трет-бутокси-1-оксогексан-2-ил)уреидо)-5-трет-бутокси-5-оксопентановой кислоты (80 мг, 0,098 ммоль), 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида (30 мг, 0,15 ммоль), 2-(1-Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата метанаминия (HATU, 50 мг, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,50 мл) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. Растворители упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали на приборе Biotage SP4 в градиенте 0-20% МеОН в ДХМ, получая (S)-трет-бутил 6-(бис((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1H-имидазол-2-ил)метил)амино)-2-(3-((8)-1-трет-бутокси-1,5-диоксо-5-(4-сульфамоилфенетиламино)пентан-2-ил)уреидо)гексаноат (100 мг, 100%). ESMS т/г. 501,9 (М/2+Н)+.
Стадия 5. [Re(СО)3][(S)-6-(бис((1-(карбоксиметил)-7Я-имидазол-2-ил)метил)амино)-2-(3-((8)-1-карбокси-4-оксо-4-(4-сульфамоилфенетиламино)бутил) уреидо)гексановая кислота] (214). Раствор (S)-трет-бугия 6-(бис((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1H-имидазол-2-ил)метил)амино)-2-(3-((S)-1-трет-бутокси-1,5-диоксо-5-(4-сульфамоилфенетиламино)пентан-2-ил)уреидо)гексаноата (60 мг, 0,060 ммоль) и [NEt4]2[ReBr3(СО)3] (60 мг, 0,077 ммоль) в МеОН (4,0 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи в герметично закрытой ампуле для проведения реакций при повышенном давлении. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток, получение которого описано выше, растворяли в ДХМ (2,0 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (ТФУК) (2,0 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая остаток, который очищали методом ВЭЖХ, получая [Re(СО)3][ (S)-6-(бис((1-(карбоксиметил)-1H-имидазол-2-ил)метил)амино)-2-(3-((S)-1-карбокси-4-оксо-4-(4- сульфамоилфенетиламино)бутил)уреидо)гексановая кислота] (16 мг, 25% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,94 (ушир.с, 1Н), 7,71 (д, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 7,26 (с, 2Н), 7,17 (с, 2Н), 7,03 (с, 2Н), 6,37-6,33 (м, 2Н), 4,83 (с, 4Н), 4,55 (д, J=16,4 Гц, 2Н), 4,39 (д, J=16,4 Гц, 2Н), 4,14-4,02 (м, 2Н), 3,65-3,61 (м, 2Н), 3,25-3,22 (м, 2Н), 2,74 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,05-1,30 (м, 10Н); ESMS m/z: 524,8 (M/2+H)+.
Соединения 217-220, 230 и 231 a, b и с были получены с общим выходом 20-40% по методу, изображенному на Схеме 7. На первой стадии, проводимой при 0°С в инертной атмосфере, осуществляли реакцию ди-m-бутилового эфира глутаминовой кислоты с CDI в присутствии основания, получая промежуточное производное Glu-мочевина-имидазол 2. Данное промежуточное соединение активировали с помощью MeOTf в основных условиях, получая метилированный имидазол 3, который в инертной атмосфере легко реагировал с аминами трет-бутиловые сложноэфирные защитные группы удаляли с помощью 20%-ной ТФУК в ДХМ в течение 1-4 часов при комнатной температуре. По окончании снятия защиты реакционные смеси упаривали на роторном испарителе или продували досуха азотом и очищали колоночной хроматографией на силикагеле или перекристаллизовывали. Конечные вещества тестировали in vitro и in vivo.
Схема 7.
Figure 00000074
Соединение 217: [Re(СО)3{(S)-2-(3-((R)-5-(бис((1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)-1-карбоксипентил)уреидо)пентандиовая кислота}]
Figure 00000075
(S)-2-(3-((R)-5-(бис(( 1 -(карбоксиметил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)амино)-1 -карбоксипентил)уреидо)пентандиовую кислоту получали по той же общей методике, которая изображена на Схеме 7, используя 2-[3-(5-амино-1-карбокси-пентил)-уреидо]-пентандиовой кислоты ди-т-бутиловый эфир. Рениевый комплекс со сложным эфиром получали по методике, описанной в общей экспериментальной части, касающейся рения. С полученного соединения снимали защиту по описанным ранее методикам с применением ТФУК, получая целевой продукт (4,0 мг, 29%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,2 (с, 2Н), 7,0 (с, 2Н), 6,3 (с, 2Н), 4,85 (с, 4Н), 4,55 (д, 2Н), 4,4 (д, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 3,5 (с, 2Н), 2,2 (м, 2Н), 1,7 (м, 6Н), 1,25 (м, 2Н). ESMS m/z: 866 (М+Н)+.
Соединение 218: [Re(СО)3{(14R,18S)-1-(1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(карбоксиметил)- 1Н-имидазол-2-ил)метил)-8,16-диоксо-2,9,15,17-тетраазаикозан-14,18,20-трикарбоновая кислота}]
Figure 00000076
(14R, 18S)-1 -(1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-(( 1 -(карбоксиметил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-8,1 б-диоксо-2,9,15,17-тетраазаикозан-14,18,20-трикарбоновую кислоту получали по той же общей методике, которая изображена на Схеме 7, используя ранее полученный и защищенный 2-[3-(5-амино-1-карбокси-пентил)-уреидо]-пентандиовой кислоты ди-т-бутиловый эфир. Рениевый комплекс со сложным эфиром получали по методике, описанной в общей экспериментальной части, касающейся рения. С полученного соединения снимали защиту по описанным ранее методикам с применением ТФУК, получая целевой продукт (8,0 мг, 13%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,9 (с, Н), 7,2 (с, 2Н), 7,0 (2, 2Н), 6,3 (с, 2Н), 4,85 (с, 4Н), 4,55 (д, 2Н), 4,4 (д, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 3,5 (с, 2Н), 2,9 (с, 4Н), 2,2 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,6 (м, 6Н), 1,3 (м, 4Н). ESMS m/z: 979 (М+Н)+.
Соединение 219: [Re(СО)3{(19R,23S)-1-(1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-13,21-диоксо-2,14,20,22-тетраазапентакозан-19,23,25-трикарбоновая кислота} ]
Figure 00000077
(19R,23S)-1-(1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(карбоксиметил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-13,21 -диоксо-2,14,20,22-тетраазапентакозан-19,23,25-трикарбоновую кислоту получали по той же общей методике, которая изображена на Схеме 7, используя ранее полученный и защищенный 2-[3-(5-амино-1-карбокси-пентил)-уреидо]-пентандиовой кислоты ди-т-бутиловый эфир. Рениевый комплекс со сложным эфиром получали по методике, описанной в общей экспериментальной части, касающейся рения. С полученного соединения снимали защиту по описанным ранее методикам с применением ТФУК, получая целевой продукт (7,0 мг, 24%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,8 (с, Н), 7,2 (с, 2Н), 7,0 (2, 2Н), 6,3 (с, 2Н), 4,8 (с, 4Н), 4,55 (д, 2Н), 4,4 (д, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 2,2 (м, 2Н), 2,05 (м, 4Н), 1,9 (м, 4Н), 1,6 (м, 4Н), 1,4 (м, 2Н), 1,3 (м, 16Н). ESMS m/z: 525 (M/2).
Соединение 230: [Re(СО)3{(19R,23S)-13,21-диоксо-2-(пиридин-2-илметил)-2,14,20,22-тетраазапентакозан-1,19,23,25-тетракарбоновая кислота} ]
Figure 00000078
Соединение C11-PAMA, (19R, 23S)-13,21 -диоксо-2-(пиридин-2-илметил)-2,14,20,22-тетраазапентакозан-1,19,23,25-тетракарбоновую кислоту, получали по той же общей методике, которая изображена на Схеме 7, используя ранее полученный и защищенный 2-[3-(5-амино-1-карбокси-пентил)-уреидо]-пентандиовой кислоты ди-т-бутиловый эфир. Рениевый комплекс со сложным эфиром получали по методике, описанной в общей экспериментальной части, касающейся рения. С полученного соединения снимали защиту по описанным ранее методикам, получая целевой продукт (3,0 мг, 75%) в виде не совсем белого твердого вещества. ESMS m/z: 922 (М+Н)+.
Соединение 220: [Re(СО)3{(17К,21S)-1-(1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(карбоксиметил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-11,19-диоксо-5,8-диокса-2,12,18,20-тетраазатрикозан-17,21,23-трикарбоновая кислота} ]
Figure 00000079
(17R, 21S)-1-(1 -(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-11,19-диоксо-5,8-диокса-2,12,18,20-тетраазатрикозан-17,21,23-трикарбоновую кислоту получали по той же общей методике, которая изображена на Схеме 7, используя ранее полученный и защищенный 2-[3-(5-амино-1-карбокси-пентил)-уреидо]-пентандиовой кислоты ди-т-бутиловый эфир. Рениевый комплекс со сложным эфиром получали по методике, описанной в общей экспериментальной части, касающейся рения. С полученного соединения снимали защиту по описанным ранее методикам с применением ТФУК, получая целевой продукт (6,0 мг, 38%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,9 (с, Н), 7,2 (с, 2Н), 7,0 (с, 2Н), 6,3 (с, 2Н), 4,85 (с, 4Н), 4,6 (д, 2Н), 4,5 (д, 2Н), 3,80 (м, 12Н), 3,5 (м, 10Н), 2,4 (м, 4Н). ESMS m/z. 738 (М+Н)+.
Соединения 231а, b и с:
Figure 00000080
Соединение 231а (n=2): Gly-мочевина-Lys-РЕG2-ReDP: [Re(СО)3{(17К,21S)-11,19-диоксо-1-(пиридин-2-ил)-2-(пиридин-2-илметил)-5,8-диокса-2,12,18,20-тетраазатрикозан-17,21,23-трикарбоновая кислота }][Br]. PEG2 дипиридильное соединение, (17R, 21S)-11,19-диоксо-1 -(пиридин-2-ил)-2-(пиридин-2-илметил)-5,8-диокса-2,12,18,20-тетраазатрикозан-17,21,23-трикарбоновую кислоту, получали по той же общей методике, которая описана для Соединения 220, используя ранее полученный и защищенный 2-[3-(5-амино-1-карбокси-пентил)-уреидо]-пентандиовой кислоты ди-т-бутиловый эфир. Рениевый комплекс со сложным эфиром получали по методике, описанной в общей экспериментальной части, касающейся рения. С полученного соединения снимали защиту по описанным ранее методикам, получая целевой продукт (2 мг, 20%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,8 (д), 8,00 (дд), 7,55 (д), 7,42 (дд), 6,45 (с), 3,95 (м), 3,4-3.6 (м), 2,45 (м), 1,25 (м), 1,1 (м), 0,8 (м). ESMS т/г. 931 (М+Н)+.
Соединение 231b (n=4): Glu-мочевина-Lys-PEG4-ReDP: [Re(СО)3{(23R,278)-17,25-диоксо-1 -(пиридин-2-ил)-2-(пиридин-2-илметил)-5,8,11,14-тетраокса-2,18,24,26-тетраазанонакозан-23,27,29-трикарбоновая кислота} ][Br]. PEG4 дипиридильное соединение, (23R,27S)-17,25-диоксо-1 -(пиридин-2-ил)-2-(пиридин-2-илметил)-5,8,11,14-тетраокса-2,18,24,26-тетраазанонакозан-23,27,29-трикарбоновую кислоту, получали по той же общей методике, которая описана для Соединения 231а, используя ранее полученный и защищенный 2-[3-(5-амино-1-карбокси-пентил)-уреидо]-пентандиовой кислоты ди-т-бутиловый эфир. Рениевый комплекс со сложным эфиром получали по методике, описанной в общей экспериментальной части, касающейся рения. С полученного соединения снимали защиту по описанным ранее методикам, получая целевой продукт (5,1 мг, 29,6%) в виде белого твердого вещества. ESMS m/z. 1019 (М+Н)+.
Соединение 231с (n=8): Glu-мочевина-Lys-РЕG8-ReDP: [Re(СО)3{(35R,39S)-29,37-диоксо-1-(пиридин-2-ил)-2-(пиридин-2-илметил)-5,8,11,14,17,20,23,26-октаокса-2,30,36,38-тетраазагентетраконтан-35,39,41-трикарбоновая кислота} ][Br]. PEG8 дипиридильное соединение, (35R,39S)-29,37-диоксо-1-(пиридин-2-ил)-2-(пиридин-2-илметил)-5,8,11,14,17,20,23,26-октаокса-2,30,36,38-тетраазагентетраконтан-35,39,41-трикарбоновую кислоту, получали по той же общей методике, которая описана для Соединения 23la, используя ранее полученный и защищенный 2-[3-(5-амино-1-карбокси-пентил)-уреидо]-пентандиовой кислоты ди-т-бутиловый эфир. Рениевый комплекс со сложным эфиром получали по методике, описанной в общей экспериментальной части, касающейся рения. С полученного соединения снимали защиту по описанным ранее методикам, получая целевой продукт (8,0 мг, 30,4%) в виде белого твердого вещества. ESMSm/z: П95(M+H)+.
Соединение 221: [Re(СО)3][(198,238)-2-((1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-13,21 -диоксо-2,14,20,22-тетраазапентакозан-1,19,23,25-тетракарбоновая кислота]
Figure 00000081
Стадия 1. 11 -((2-терет-бутокси-2-оксоэтил)((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)-метил)амино)ундекановая кислота
Figure 00000082
Суспензию 11-аминоундекановой кислоты (603 мг, 3,0 ммоль), 2-пиридинкарбоксальдегида (630 мг, 3,0 ммоль) и АсОН (0,20 мл) в ДХЭ (20 мл) кипятили 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и последовательно добавляли NaBH(ОАс)3 (1,908 г, 9,0 ммоль) и неочищенный трет-бутилглиоксалат (1,50 г, 11,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разлагали водой. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на приборе Biotage на колонке с силикагелем, получая 11-((2-трет-бутокси-2-оксоэтил)((1-(2-трети-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)ундекановую кислоту (343 мг, 22%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,01 (д, J=1,2 Гц, 0.46 Н), 6,99 (д, J=1,2 Гц, 0,54 Н), 6,88 (д, J=1,2 Гц, 0,54 Н), 6,86 (д, J=1,2 Гц, 0,46 Н), 5.30 (с, 1,08 Н), 5,07 (с, 0,92 Н), 4,67 (с, 2 Н), 4,66 (с, 2 Н), 3,83 (с, 0,92 Н), 3,17 (с, 1,08 Н), 2,41-2,32 (м, 2 Н), 1,66-1,63 (м, 2 Н), 1,47 (с, 9 Н), 1,45 (с, 9 Н), 1,42-1,10 (м, 14 Н); МС (ESI), 510 (М+Н)+.
Стадия 2. (19S,23S)-тетра-трет-бутил2-((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)-метил)-13,21-диоксо-2,14,20,22-тетраазапентакозан-1,19,23,25-тетракарбоксилат
Figure 00000083
Раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(3-((S)-6-амино-1-трет-бутокси-1 -оксогексан-2-ил)уреидо)пентандиоата (85 мг, 0,175 ммоль), 11-((2-трет-бутокси-2-оксоэтил)((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)ундекановой кислоты (89 мг, 0,175 ммоль), EDCI (38 мг, 0,20 ммоль), HOBt (26 мг, 0,20 ммоль) и DIPEA (0,30 мл) в ДХМ (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь очищали на приборе Biotage, элюируя 1-10% МеОН в ДХМ, получая (19S,23S)-тетра-трет-бутил, 2-((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-13,21 -диоксо-2,14,20,22-тетраазапентакозан-1,19,23,25-тетракарбоксилат (111 мг, 65%) в виде желтого масла. МС (ESI), 490,5 (М/2+Н)+.
Стадия 3. [Re(СО)3][(19S,23S)-2-((1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-13,21 -диоксо-2,14,20,22-тетраазапентакозан-1,19,23,25-тетракарбоновая кислота] (221).
Раствор (19S,235)-тетра-трет-бутил 2-((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н- имидазол-2-ил)метил)-13,21 -диоксо- 2,14,20,22-тетраазапентакозан-1,19,23,25-тетракарбоксилата (18,8 мг, 0,019 ммоль) в ТФУК (1,0 мл)/ДХМ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали, получая 19S,23S)-2-((1 -(карбоксиметил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-13,21 -диоксо-2,14,20,22-тетраазапентакозан-1,19,23,25-тетракарбоновую кислоту в виде бесцветного масла. К раствору описанного выше продукта со снятой защитой в воде (1,0 мл), значение рН которого доводили до 9 добавлением 2 н. раствора NaOH, добавляли Re(СО)3(Н2O)OTf (0,50 мл, 0,10 мл/ммоль). Реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и очищали методом ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (4,0 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,70 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,13 (с, 2Н). 6,29 (д, J=8,4 Гц, 1 Н), 6,26 (д, J=8,4 Гц, 1 Н), 4,96 (д, J=4,8 Гц, 2 Н), 4,56 (д, J=16,4 Гц, 1 Н), 4,12 (д, J=16,8 Гц, 1 Н), 4,07-3,90 (м, 2 Н), 3,70 (д, J=17,2 Гц, 1 Н), 3,40 (д, J=17,2 Гц, 1 Н), 2,98-2,94 (м, 4 Н), 2,21 (кв., J=7,73, 2 Н). 1,99 (т, J=7,6 Гц, 2 Н), 1,70-1,22 (м, 24 Н); МС (ESI), 485,2 (М/2+Н)+.
Соединение 222: [Re(СО)3][(7S,14S,18S)-7-амино-1-(1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-(( 1 -(карбоксиметил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-8,16-диоксо-2,9,15,17-тетраазаикозан-14,18,20-трикарбоновая кислота]
Figure 00000084
Стадия 1. (58,128,168)-три-трет-бутил 5-(4-(бис((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-1-(9Н-флуорен-9-ил)-3,6,14-триоксо-2-окса-4,7,13,15-тетрааза-октадекан-12,16,18-трикарбоксилат
Figure 00000085
Раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(3-((S)-6-амино-1-трет-бутокси-1 -оксогексан-2-ил)уреидо)пентандиоата (97 мг, 0,20 ммоль), Соединения 2 (151 мг, 0,20 ммоль), EDCI (38 мг, 0,20 ммоль), HOBt (26 мг, 0,20 ммоль) и DIPEA (0,30 мл) в ДХМ (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали на приборе Biotage, элюируя 1 - 10% МеОН в ДХМ, получая (58,128,168)-три-трет-бутил 5-(4-(бис((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-1-(9Н-флуорен-9-ил)-3,6,14-триоксо-2-окса-4,7,13,15-тетраазаоктадекан-12,16,18-трикарбоксилат (85,7 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СDС13) 7,75 (д, J=7,6 Гц, 2 Н), 7,64 (д, J=7,6 Гц, 2 Н), 7,38 (т, J=7,4 Гц, 2 Н), 7,29 (дц, J=7,6, 4,4 Гц, 2 Н), 7,02 (ушир.с, 1 Н), 6,93 (с, 2Н), 6,80 (с, 2Н), 6,08 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,75 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,67 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,55-4,52 (м, 1Н), 4,36-4,29 (м, 3 Н), 4,21 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,13 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 3,63 (с, 4 Н), 3,48-3,46 (м, 1Н), 3,05-3,01 (м, 1Н), 2,53 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,33-2,26 (м, 2Н), 2,07-2,00 (м, 2Н), 1,77-1,26 (м, 55Н); МС (ESI), 614,0 (M/2+H)+.
Стадия 2. (78,148,188)-три-трет-бутил 7-амино-1-(1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-8,16-диоксо-2,9,15,17-тетраазаикозан-14,18,20-трикарбоксилат.
Figure 00000086
К раствору (5S,12S,16S)-три-трет- бутил 5-(4-(бис((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-1-(9Н-флуорен-9-ил)-3,6,14-триоксо-2-окса-4,7,13,15-тетраазаоктадекан-12,16,18-трикарбоксилата (84 мг, 0,069 ммоль) в ДМФА (0,50 мл) добавляли пиперидин (0,50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали на приборе Biotage, элюируя 5-25% МеОН в ДХМ, получая (7S,14S,18S)-три-трет-бутил 7-амино-1-(1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-8,16-диоксо-2,9,15,17-тетраазаикозан-14,18,20-трикарбоксилат (59 мг, 86%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 6,96 (д, J=0,8 Гц, 2Н), 6,85 (д, J=0,8 Гц, 2Н), 5,55 (ушир.с, 1Н), 5,43 (ушир.с, 1Н), 4,59 (с, 4Н), 4,37-4,28 (м, 2Н), 3,61 (с, 4Н), 3,35-3,27 (м, 2Н), 3,18-3,12 (м, 1Н), 2,53 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,34-2,28 (м, 2Н), 2,10-2,00 (м, 2Н), 1,85-1,26 (м, 55Н); МС (ESI), 503,0 (М/2+Н)+.
Стадия 3. [Re(СО)3][(7S,14S,18S)-7-амино-1-(1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-8,1 6-диоксо-2,9,15,17-тетраазаикозан-14,18,20-трикарбоновая кислота]. Раствор (78,148,185)-три-трет-бутил 7-амино-1 -(1 -(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-8,16-диоксо-2,9,15,17-тетраазаикозан-14,18,20-трикарбоксилата (42 мг, 0,042 ммоль) и [NEt4]2[Re(CO)3Br3](42 мг, 0,055 ммоль) в МеОН (5 мл) в ампуле для проведения реакций при повышенном давлении перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Растворитель упаривали, получая остаток, который напрямую использовали в следующей стадии. Раствор описанного выше продукта в ТФУК (3,0 мл)/ДХМ (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали методом ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (27,9 мг, 67% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,42 (ушир.с, 1 Н), 8,10 (ушир.с, 2 Н), 7,18 (с, 2 Н), 7,04 (с, 2 Н), 6,32 (д, J= 8,4 Гц, 1 Н), 6,29 (д, J= 8,0 Гц, 1 Н), 4,02 (с, 4 Н), 4,56-4,37 (м, 4 Н), 4,08-4,01 (м, 2 Н), 3,68-3,61 (м, 3 Н), 3,11-3,08 (м, 2 Н), 2,23-1,29 (м, 16 Н); МС (ESI), 497,7 (М/2+Н)+
Соединение 223: [Re(СО)3][(19S,23S)-1-(1-(2-(бис(карбоксиметил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-(( 1 -(2-(бис(карбоксиметил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-13,21 -диоксо-2,14,20,22-тетраазапентакозан-19,23,25-трикарбоновая кислота]
Figure 00000087
Стадия 1. трет-Бутил 2,2'-(2-бромацетилазандиил)диацетат. К раствору трет-бутил 2,2'-азандиилдиацетата (3,00 г, 12,24 ммоль) и 2-бромацетилбромида (1,39 мл, 3,23 г, 16,00 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли Et3N (2,0 мл) при комнатной температуре. Реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционные смеси разбавляли дихлорметаном (300 мл), промывали водой и сушили над Na2SO4. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали на приборе Biotage, элюируя 10-50% гексана в ЕЮАс, получая трет-бутил 2,2'-(2-бромацетилазандиил)диацетат (4,68 г, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 4,09 (с, 2Н), 4,07 (с, 2 Н), 3,86 (с, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,46 (с, 9Н); МС (ESI), 388, 390 (M+Na)+.
Стадия 2. трет-Бутил 2,2'-(2-(2-формил-1Н-имидазол-1-ил)ацетилазандиил)диацетат.
Figure 00000088
Раствор трет-бутил 2,2'-(2-бромацетилазандиил)диацетата (4,55 г, 12,43 ммоль), 1H-имидазол-2-карбальдегида (1,536 г, 16,0 ммоль), DIPEA (5,0 мл) и KI (0,64 г, 4,0 ммоль) перемешивали при 80°С в течение ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении, реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали на приборе Biotage, элюируя сначала дихлорметаном, потом 3% МеОН в ДХМ, получая трет-бутил 2,2'-(2-(2-формил-1Н-имидазол-1-ил)ацетилазандиил)диацетат (3,96 г, 84%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 9,76 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 1,51 (с, 9Н), 1,43 (с, 9H); MC (ESI), 382 (M+H)+.
Стадия 3. 11-(бис((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)ундекановая кислота
Figure 00000089
Раствор 11-аминоундекановой кислоты (100 мг, 0,50 ммоль), трет-бутил 2,2'-(2-(2-формил-1Н-имидазол-1-ил)ацетилазандиил)диацетата (381 мг, 1,0 ммоль) и АсОН (0,02 мл) в ДХЭ (30 мл) перемешивали при 75°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли NaBH(OAc)3 (0,3165 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разлагали водой. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали на приборе Biotage, элюируя 1-10% МеОН в ДХМ, получая 11-(бис((1-(2-(бис(2-тре/м-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)ундекановую кислоту (368 мг, 79%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 6,93 (с, 2Н), 6,76 (с, 2Н), 5,02 (с, 4Н), 4,29 (с, 4Н), 3,93 (с, 4Н), 3,44 (с, 4Н), 2,30 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,09 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,43 (с, 18Н), 1,35 (с, 18Н), 1,29-1,00 (м, 16Н); MC (ESI), 466,9 (М/2+Н)+
Стадия 4. (19S,23S)-TpH-трет-бутил 1-(1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-13,21 -диоксо-2,14,20,22-тетраазапентакозан-19,23,25-трикарбоксилат
Figure 00000090
Раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(3-((S)-6-амино-1-трет-бутокси-1-оксогексан-2-ил)уреидо)пентандиоата (85 мг, 0,174 ммоль), 11-(бис((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)ундекановой кислоты (118 мг, 0,127 ммоль), EDCI (38 мг, 0,20 ммоль), HOBt (26 мг, 0,20 ммоль) и DIPEA (0,30 мл) в ДХМ (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали на приборе Biotage, элюируя 1-10% МеОН в ДХМ, получая (19S, 23S)-три-трет-бутил 1-(1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-13,21-диоксо-2,14,20,22-тетраазапентакозан-19,23,25-трикарбоксилат (38 мг, 21%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 6,95 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 6,83 (д, J=0,80 Гц, 2Н), 5,97 (с, 1Н), 5,28 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,94 (с, 4Н), 4,33-4,25 (м, 2Н), 4,12 (с. 4Н), 4,03 (с, 4Н), 3,63 (с, 4Н), 3,25-3,16 (м, 2Н), 2,53 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,33-2,24 (м, 2Н), 2,15 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,08-2,03 (м, 2Н), 2,02-1,20 (м, 85Н); MC (ESI), 701,6 (М/2+Н)+.
Стадия 5. [Re(СО)3] [(19S, 23S)-1-(1-(2-(бис(карбоксиметил)амино)-2-оксоэтил)-1H-имидазол-2-ил)-2-((1-(2-(бис(карбоксиметил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-13,21 -диоксо-2,14,20,22-тетраазапентакозан-19,23,25-трикарбоновая кислота] (223). Раствор (198,238)-три-трет-бутил 1-(1-(2-(бис(2-?мре?и-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-13,21 -диоксо-2,14,20,22-тетраазапентакозан-19,23,25-трикарбоксилата (28 мг, 0,02 ммоль) и [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (30 мг, 0,039 ммоль) в МеОН (5 мл) в ампуле для проведения реакций при повышенном давлении перемешивали при 90°С в течение ночи. Растворитель упаривали, получая остаток, который напрямую использовали в следующей стадии. Раствор описанного выше продукта в ТФУК (3,0 мл)/ДХМ (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали методом ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (17,6 мг, 69% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,70 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 7,10 (с, 2Н), 7,03 (с, 2Н), 6,29 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,26 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,02 (с, 4Н), 4,37-3,97 (м, 14Н), 3,60-3,57 (м, 2Н), 3,01-2,94 (м, 2Н), 2,24-1,22 (м, 28Н); MC (ESI), 640,3 (M/2+H)+
Соединение 224: [Re(СО)3][(7S,14S,18S)-7-амино-1-(1-(2-(бис(карбоксиметил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(2-(бис(карбоксиметил)амино)-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-8,16-диоксо-2,9,15,17-тетраазаикозан-14,18,20-трикарбоновая кислота]
Figure 00000091
Стадия 1. 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-(бис((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановая кислота.
Figure 00000092
Суспензию L-Fmoc-лизин-ОН (0,202 г, 0,50 ммоль), трет-бутил 2,2'-(2-(2-формил-1Н-имидазол-1-ил)ацетилазандиил)диацетата (0,381 г, 1,00 ммоль) в ДХЭ (30 мл) нагревали до 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли МаВН(ОАс)3 (0,3165 г, 1,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и разлагали водой. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на приборе Biotage SP4 в градиенте 5-25% метанола в ДХМ, получая 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-(бис((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановую
кислоту в виде белого твердого вещества (0,408 г, 74% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,74 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,67 (т, J=6,0 Гц, 2 Н), 7,38 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,92 (с, 2Н), 6,29 (с, 2Н), 6,19 (ушир.с, 1 Н), 5,09-5,04 (м, 2Н), 4,81-4,79 (м, 1Н), 4,39-4,30 (м, 4Н), 4,23 (т, J=7,2 Гц, 1 Н), 4,22-3,58 (м, 10Н), 3,48 (с, 2Н), 2,34-2,30 (м, 2Н), 1,67-1,26 (м, 6Н), 1,50 (с, 18Н), 1,42 (с, 18Н). ESMS m/z: 550,5 (M/2+H)+
Стадия 2. (78,148,185)-три-трет-бутил 7-амино-1-(1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2- оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1H-имидазол- 2-ил)метил)-8,16-диоксо-2,9,15,17-тетраазаикозан-14,18,20-трикарбоксилат
Figure 00000093
Раствор (3)-ди-трет-бутил 2-(3-((5)-6-амино-1 -трет-бутокси-1 -оксогексан-2-ил)уреидо)пентандиоата (97 мг, 0,20 ммоль), 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-(бис((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановой кислоты (132 мг, 0,12 ммоль), EDCI (38 мг, 0,20 ммоль), HOBt (26 мг, 0,20 ммоль) и DIPEA (0,30 мл) в ДХМ (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь очищали на приборе Biotage, элюируя 1% МеОН в ДХМ, получая (58,128,1б8)-три-трет-бутил 5-(4-(бис(( 1 -(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-1-(9Н-флуорен-9-ил)-3,б,14-триоксо-2-окса-4,7,13,15-тетраазаоктадекан-12,16,18-трикарбоксилат (содержит примеси) в виде масла.
К раствору описанного выше продукта, (5S,12S,16S)-три-трет-бутил 5-(4-(бис((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-1-(9Н-флуорен-9-ил)-3,6,14-триоксо-2-окса-4,7,13,15-тетраазаоктадекан-12,1б,18-трикарбоксилата, в ДМФА (1,0 мл) добавляли пиперидин (0,50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали на приборе Biotage, элюируя от 5% МеОН до 50% МеОН в ДХМ, получая (78,148,188)-три-трет-бутил 7-амино-1 -(1 -(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)-2-(( 1 -(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-8,1б-диоксо-2,9,15,17-тетраазаикозан-14,18,20-трикарбоксилат (40 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц,, CDCl3) 6,96 (с, 2Н), 6,83 (д, 2Н), 6,37 (ушир.с, 1Н), 6,33 (ушир.с, 1Н), 5,05 (с, 4Н), 4,87 (ушир.с, 2Н), 4,27-4,24 (м, 2Н), 4,18 (с, 4Н), 4,10 (с, 4Н), 3,88 (д, J=15,2 Гц, 2Н). 3,62 (д, J=15,2 Гц, 2 Н), 3,14-3,12 (м, 1Н), 2,30-1,24 (м, 83Н); MC (ESI), 674,1 (M/2+H)+
Стадия 3. [Re(СО)3][(7S,14S,18S)-7-амино-1-(1-(2-(бис(карбоксиметил)амино)-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(2-(бис(карбоксиметил)амино)-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-8,1 б-диоксо-2,9,15,17-тетраазаикозан-14,18,20-трикарбоновая кислота] (224). Раствор (7S,14S,18S)-три-трет-бутил 7-амино-1-(1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-8,16-диоксо-2,9,15,17-тетраазаикозан-14,18,20-трикарбоксилата (19 мг, 0,014 ммоль) и [NEt4[Re(СО)3Br3] (19 мг, 0,024 ммоль) в МеОН (3 мл) в ампуле для проведения реакций при повышенном давлении перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Растворитель упаривали, получая остаток, который напрямую использовали в следующей стадии. Раствор описанного выше продукта в ТФУК (3,0 мл)/ДХМ (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали методом ВЭЖХ, получая [Re(СО)3][(7S,14S,18S)-7-амино-1-(1-(2-(бис(карбоксиметил)амино)-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)-2-(( 1 -(2-(бис(карбоксиметил)амино)-2-оксоэтил)- 1Н-имидазол-2-ил)метил)-8,16-диоксо-2,9,15,17-тетраазаикозан-14,18,20-трикарбоновая кислота] (14,1 мг, 82% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,43 (ушир.с, 1Н), 8,09 (ушир.с, 3Н), 7,10 (с, 2Н), 7,03 (с, 2Н), 6,51 (ушир.с, 1Н), 6,31 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,28 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,00 (с, 4Н), 4,40-4,01 (м, 14Н), 3,70-3,64 (м, 3Н), 3,11-3,08 (м, 2Н), 2,26-1,29 (м, 16Н); MC (ESI), 612,8 (M+H)+.
Соединение 225: Re(СО)3] [(7S, 12S, 16S)-1 -(1 -(карбоксиметил)-1 Н-имидазол-2-ил)-2-(( 1 -(карбоксиметил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-9,14-диоксо-2,8,13,15-тетраазаоктадекан-7,12,16,18-тетракарбоновая кислота]
Figure 00000094
Стадия 1. (S)-ди-трет-бутил 2-(3-((S)-1-трет-бутокси-5-(2,5-диоксопирролидин-1-илокси)-1,5-диоксопентан-2-ил)уреидо)пентандиоат
Figure 00000095
Раствор (S)-5-трет-бутокси-4-(3-((S)-1,5-ди-трет-бутокси-1,5-диоксопентан-2-ил)уреидо)-5-оксопентановой кислоты (Kularatne, S. A.; et. Al., Mol. Pharmaceutics, 2009, 6, 790-800) (164 мг, 0,336 ммоль), N, N'-дисукцинимидилкарбоната (128 мг, 0,50 ммоль) и пиридина (0,10 мл) в CH3CN (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который очищали на приборе Biotage, элюируя от 10% до 70% EtOAc в гексане, получая (S)-ди-трет-бутил 2-(3-((S)-1-трет-бутокси-5-(2,5-диоксопирролидин-1-илокси)-1,5-диоксопентан-2-ил)уреидо)пентандиоат (190 мг, 97%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. (2S,7S,11S)-2-(4-(бис((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-7,11 -бис(трет-бутоксикарбонил)-16,16-диметил-4,9,14-триоксо-15-окса-3,8,10-триазагептадекан-1-овая кислота
Figure 00000096
Раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(3-((S)-1-трет-бутокси-5-(2,5-диоксопирролидин-1-илокси)-1,5-диоксопентан-2-ил)уреидо)пентандиоата (138 мг, 0,236 ммоль), (8)-2-амино-6-(бис(( 1 -(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановой кислоты (127 мг, 0,237 ммоль) и DIPEA (0,50 мл) в ДМФА (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который очищали на приборе Biotage, элюируя от 1% до 50% МеОН в ДХМ, получая (2S,7S,11S)-2-(4-(бис((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-7,11 -бис(трет-бутоксикарбонил)-16,16-диметил-4,9,14-триоксо-15-окса-3,8,10-триазагептадекан-1-овую кислоту (203 мг, 86%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,40 (ушир.с, 1Н), 6,99 (с, 2Н), 6,79 (с, 2Н), 6,12 (ушир.с, 1Н), 5,62 (ушир.с, 1Н), 4,67-4,28 (м, 7Н), 3,68 (д, J=14,0 Гц, 2 Н), 3,62 (д, J=14,0 Гц, 2Н), 2,62-2,53 (м, 2Н), 2,34-2,02 (м, 8Н), 1,83-1,42 (м, 51Н); МС (ESI), 503,5 (M/2+H)+.
Стадия 3. [Re(СО)3] [(7S, 12S, 16S)-1-(1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-9,14-диоксо-2,8,13,15 -тетраазаоктадекан-7,12,16,18-тетракарбоновая кислота] (225). Раствор ((2S,7S,11S)-2-(4-(бис((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-7,11-бис(трет-бутоксикарбонил)-16,16-диметил-4,9,14-триоксо-15-окса-3,8,10-триазагептадекан-1 -овой кислоты (45 мг, 0,0448 ммоль) и[Net4]2[Re(CO)3Br3] (45 мг, 0,058 ммоль) в МеОН (5 мл) в ампуле для проведения реакций при повышенном давлении перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Растворитель упаривали, получая остаток, который напрямую использовали в следующей стадии. Раствор описанного выше продукта в ТФУК (2,0 мл)/ДХМ (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали методом ВЭЖХ, получая [Re(СО)3] [(7S, 12S, 16S)-1-(1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-(( 1 -(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-9,14-диоксо-2,8,13,15-тетраазаоктадекан-7,12,16,18-тетракарбоновая кислота] (30 мг, 67% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,14 (д, J=7,2 Гц, 1 Н), 7,19 (д, J=0,8 Гц, 2 Н), 7,05 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 6,37-6,34 (м, 2Н), 4,85 (с, 4Н), 4,58 (дп, J=16,4, 2,8 Гц, 2 Н), 4,40 (дд, J=16,0, 2,8 Гц, 2Н), 4,22-4,04 (м, 3Н), 3,65 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,25-1,32 (м, 16Н); МС (ESI), 995,3 М+.
Соединение 226: [Re(СО)3] [(7S, 12S, 16S)-1-(1-(2-(бис(карбоксиметил)амино)-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)-2-(( 1 -(2-(бис(карбоксиметил)амино)-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-9,14-диоксо-2,8,13,15-тетраазаоктадекан-7,12,16,18-тетракарбоновая кислота]
Figure 00000097
Стадия 1. (S)-2-амино-6-(бис((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановая кислота
Figure 00000098
Раствор 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-(бис(( 1 -(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановой кислоты (190 мг, 0,173 ммоль) и пиперидина (0,50 мл) в ДМФА (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Сырой продукт очищали на приборе Biotage SP4 в градиенте 5-50% метанола в ДХМ, получая (S)-2-амино-6-(бис((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановую кислоту (0,120 г, 79%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 6,92 (с, 2Н), 6,76 (с, 2Н), 5,01 (с, 4Н), 4,32 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,92 (с, 4Н), 3,44 (с, 4Н), 3,01-2.99 (м, 1Н), 2,30 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,60-1,57 (м, 2Н), 1,43 (с, 18Н), 1,35 (м, 18Н). 1,30-1,12 (м, 4Н); МС (ESI), 439,4 (М/2+Н)+.
Стадия 2. (2S,7S,11S)-2-(4-(бис((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-7,11-бис(трет-бутоксикарбонил)-16,16-диметил-4,9,14-триоксо-15-окса-3,8,10-триазагептадекан-1-овая кислота
Figure 00000099
Раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(3-((S)-1-трет-бутокси-5-(2,5-диоксопирролидин-1-илокси)-1,5-диоксопентан-2-ил)уреидо)пентандиоата (82 мг, 0,14 ммоль), ((S)-2-амино-6- (бис((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановой кислоты (98 мг, 0,11 ммоль) и DIPEA (0,50 мл) в ДМФА (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который очищали на приборе Biotage, элюируя от 1% до 40% МеОН в ДХМ, получая (28,78,118)-2-(4-(бис((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-7,11-бис(трет-бутоксикарбонил)-16,1 б-диметил-4,9,14-триоксо-15-окса-3,8,10-триазагептадекан-1-овую кислоту (125 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. МС (ESI), 674,6 (М/2+Н)+.
Стадия 3. [Re(СО)3] [(7S, 12S, 16S)-1-(1-(2-(бис(карбоксиметил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(2-(бис(карбоксиметил)амино)-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-9,14-диоксо-2,8,13,15-тетраазаоктадекан-7,12,16,18-тетракарбоновая кислота] (226). Раствор (2S,7S,11S)-2-(4-(бис((1-(2-(бис(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино)-2-оксоэтил)- 1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-7,11 -бис(трет-бутоксикарбонил)-16,16-диметил-4,9,14-триоксо-15-окса-3,8,10-триазагептадекан-1-овой кислоты (54 мг, 0,040 ммоль) и [NEt4]2[Re(СО)3Br3] (47 мг, 0,060 ммоль) в МеОН (5 мл) в ампуле для проведения реакций при повышенном давлении перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Растворитель упаривали, получая остаток, который напрямую использовали в следующей стадии. Раствор описанного выше продукта в ТФУК (2,0 мл)/ДХМ (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали методом ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (44,8 мг, 91% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,17 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 7,03 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 6,37-6,33 (м, 2Н), 5,02 (с, 4Н), 4,40-3,98 (м, 15Н), 3,65 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,25-1,32 (м, 14Н); МС (ESI), 613,3 (M+H)/2+.
Дополнительные соединения, полученные описанными выше методами при соответствующем выборе реагентов, включают соединения 32-37 и 50, представленные ниже.
Соединение 32: (7S,22S,26S)- 9,16,24-триоксо-1-(хинолин-2-ил)-2-(хинолин-2-илметил)-2,8,17,23,25-пентаазаоктакозан-7,22,26,28-тетракарбоновая кислота
Figure 00000100
Соединение 33: (7S,22S,26S)-9,16,24-триоксо-1 -(пиридин-2-ил)-2-(пиридин-2-илметил)-2,8,17,23,25-пентаазаоктакозан-7,22,26,28-тетракарбоновая кислота
Figure 00000101
Соединение 34: (22S,26S)-9,16,24-триоксо-2-(пиридин-2-илметил)-2,8,17,23,25-пентаазаоктакозан-1,7,22,2б,28-пентакарбоновая кислота
Figure 00000102
Соединение 35: (7S,22S,26S)-1-(1- (карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((3-(карбоксиметил)-ЗН-пиррол -2-ил)метил)-9,16,24-триоксо-2,8,17,23,25-пентаазаоктакозан-7,22,26,28-тетракарбоновая кислота
Figure 00000103
Соединение 36: (19S,23 S)-1 -(1 -(карбоксиметил)-1 Н-имидазол-2-ил)-2-((1(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-13,21 -диоксо-2,14,20,22-тетраазапентакозан-19,23,25-трикарбоновая кислота
Figure 00000104
Соединение 50: (7S,11S,26S)-26-(4-(бис((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-7,11 -бис(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4,9,17,24-тетраоксо-3-окса-8,10,16,25-тетраазагептакозан-27-овая кислота
Figure 00000105
Можно получить другие соединения, вводя в состав хелатор на основе 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA). Такие хелаторы на основе DOTA можно использовать для хелатирования визуализирующих металлов, включая (но не ограничиваясь только ими) иттрий, лютеций, галлий и индий. Хелаторы на основе DOTA можно получить как описано выше, используя одну из кислотных групп DOTA для связывания с другими R-группами. Примеры соединений на основе DOTA включают (но не ограничиваются только ими) приведенные далее соединения, в которых М представляет собой Y, Lu, Ga или In; и n равен 0-20;
Figure 00000106
Общая методика получения комплексов 99mТе и Re. Введение радиоактивной метки в 99mTc-SAAC. Введение радиоактивной метки в SAAC системы проводили с образованием комплексов либо со свободными а-аминокислотами, либо с подходящим образом N-защищенным аминокислотным производным, применяя аналогичную методологию, демонстрирующую легкость получения и вариабельность дизайна SAAC систем. Введение 99mTc(I)(CO)з+ метки осуществляли в две стадии, используя коммерчески доступные наборы IsoLink™ (Covidien), с образованием промежуточного продукта [99mTc(CO)3(H2O)3]+, который вводили в реакцию с подходящим SAAC лигандом (10-6М -10-4М) в эквивалентном объеме смеси 1:1 ацетонитрила и фосфатного буфера. Герметично закрытую амупулу нагревали до 100°С в течение 30 минут. После охлаждения чистоту реакционной смеси анализировали методом обращенно-фазной ВЭЖХ. Радиохимическую чистоту (RCP) после ВЭЖХ-очистки, дающей "не содержащие носителя" продукты, определяли методом ВЭЖХ, и она неизменно составляла > 95%. Хотя первые результаты демонстрировали введение радиоактивной метки при низких концентрациях до 10-6 М, значение RCY составляло ≤80%. Для достижения значения RCY > 95% при 75°С, концентрацию реакционной смеси необходимо повысить до 10-4 М. Во многих случаях соответствующие Re-комплексы получали и тестировали как Те-комплексы, для получения нерадиоактивных аналогов для отработки тестирования и работы с комплексами. Поэтому, в случаях когда изображен конкретно Re, следует понимать, что также включены Те-комплексы.
Соединение 16-Re. Re(СО)3 комплекс соединения из примера 16. Раствор трет-бутил 2,2'-(2,2'-(4-сульфамоилфенетилазандиил) бис(метилен)бис(1Н-имидазол-2,1-диил))диацетата (65 мг, 0,11 ммоль) и [NEt4]2[ReBr3(СО)3] (92,4 мг, 0,12 ммоль) в МеОН (3,0 мл) перемешивали при 95°С в течение 4 ч в ампуле для проведения реакций при повышенном давлении. Реакционную смесь очищали на приборе Amberchrom, элюируя смесью МеОН/Н2О, получая [Re(СО)3] [трет-бутил 2,2'-(2,2'-(4-сульфамоилфенетил-азандиил)бис(метилен)бис(1Н-имидазол-2,1-диил))диацетат] (51 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (с, 2Н), 7,26 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 7,12 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 4,95 (с, 4Н), 4,74 (д, J=16,4 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=16,4 Гц, 2Н), 3,90-3,86 (м, 2Н), 3,16-3,14 (м, 2Н), 1,45 (с, 18Н); МС (ESI), 859,3 М+. Раствор [Re(СО)3] [трет-бутил 2,2'-(2,2'-(4-сульфамоилфенетилазандиил)бис(метилен)бис(1Н-имидазол-2,1-диил))диацетата] (20 мг) в ТФУК (1,0 мл) и ДХМ (1,0 мл) затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем удаляли растворитель при пониженном давлении, получая [Re(СО)3][2,2'-(2,2'-(4-сульфамоилфенетилазандиил) бис(метилен)бис( 1 Н-имидазол-2,1 -диил))диуксусная кислота] (21,5 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,81 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7.60 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (с, 2Н), 7,23 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 7.08 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 4,91 (с, 4Н), 4,72 (с, 4Н), 3,89-3,85 (м, 2Н), 3,18-3,14 (м, 2Н); МС (ESI), 747,2 М+
Соединение 17-Re. Re(СО)3 комплекс соединения из примера 17.
Figure 00000107
Стадия 1. Раствор 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида (0,70 г, 3,5 ммоль), АсОН (0,20 мл) и трет-бутил 2-(2-формил-1Н-имидазол-1-ил)ацетата (0,735 г, 3,5 ммоль) в ДХЭ (20 мл) нагревали до 80°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и последовательно добавляли NaBH(OAc)3 (2,25 г, 10,5 ммоль) и неочищенный трет-бутилглиоксалат (1,80 г)1. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разлагали водой. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая трет-бутил 2-(((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)(4-сульфамоилфенетил)амино)ацетат (0,63 г, 35%).1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,25 (с, 2Н), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,04 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,24 (с, 2Н), 2,69-2,66 (м, 4Н), 1,41 (с, 9Н), 1,40 (с, 9Н); МС (ESI), 509 (М+Н)+.
Стадия 2. Раствор трет-бутил 2-(((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)(4-сульфамоилфенетил)амино)ацетата (40 мг, 0,079 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) и ТФУК (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 2-(2-(((карбоксиметил)(4-сульфамоилфенетил)амино)метил)-1Н-имидазол-1-ил)уксусную кислоту. Раствор 2-(2-(((карбоксиметил)(4-сульфамоилфенетил)амино)метил)-1 Н-имидазол-1-ил)уксусной кислоты и [HEt4]2[ReBr3(СО)3] (70 мг, 0,09 ммоль) в NeOH (2,0 мл) и H2O (2,0 мл) доводили до значения рН=9 с помощью 2 н. раствора NaOH. Полученную смесь перемешивали при 95°С в течение ночи в ампуле для проведения реакций при повышенном давлении. Реакционную смесь очищали методом ВЭЖХ, получая [Re(СО)3] [2-(2-(((карбоксиметил)(4-сульфамоилфенетил)амино)метил)-1Н-имидазол-1 -ил)уксусная кислота] (20 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-(d6) 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 7,16 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 5,05 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 4,98 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 4,73 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 4,43 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 4,00(д, J=16,8 Гц, 1Н), 3,60-3,51 (м, 3Н), 3,10-3,05 (м, 2Н); МС (ESI), 667,2 (M+H)+.
Соединение 23-Re. Ке(СО)з комплекс соединения из примера 23.
Figure 00000108
Стадия 1. Раствор 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида (1,60 г, 8,0 ммоль), АсОН (0,30 мл) и 2-пиридинкарбоксальдегида (0,76 мл, 8,0 ммоль) в ДХЭ (50 мл) нагревали до 75°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и последовательно добавляли НаВН(ОАс)3 (6,36 г, 30 ммоль) и неочищенный трет-бутилглиоксалат (2,08 г)1. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разлагали водой. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая трет-бутил 2-((пиридин-2-илметил)(4-сульфамоилфенетил)амино)ацетат (1,04 г, 32%) и трет-бутил 2,2'-(4-сульфамоилфенетилазандиил)диацетат (0,624 г, 18%). трет-Бутил 2-((пиридин-2-илметил)(4-сульфамоилфенетил)амино)ацетат: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,45 (д, J=4,8 Гц, 0,42Н), 8,40 (д, J=4,8 Гц, 0,58Н), 7,83 (т, J=6,4 Гц, 0,42Н), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1,58 Н), 7,69 (т, J=8.0 Гц, 0,58Н), 7,56 (д, J=7,6 Гц, 0,58Н), 7,34-7,24 (м, 4 Н), 5,49 (с, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 2,91 (т, J= 6,8 Гц, 2Н), 2,83 (т, J= 6,8 Гц, 2 Н), 1,47 (с, 9 Н); МС (ESI), 406 (М+Н)+ трет-бутил 2,2'-(4-сульфамоилфенетилазандиил)диацетат: 'Н ЯМР (400 МГц, CD3Сl3) 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,45 (с, 4Н), 2.97 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,87 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 1,49 (с, 18Н); МС (ESI), 429 (M+H)+.
Стадия 2. Раствор трет-бутил 2-((пиридин-2-илметил)(4-сульфамоил-фенетил)амино)ацетата (150 мг, 0,37 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) и ТФУК (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 2-((пиридин-2-илметил)(4-сульфамоилфенетил)амино)уксусную кислоту (129 мг, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,73 (д, J=5,6 Гц, 0,46 Н), 8,58 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 8,57 (т, J=8,0 Гц, 0,46Н), 8,16 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 8,01 (д, J =8,4 Гц, 0,54 Н), 7,96 (т, J=6,8 Гц, 0,54Н), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,66 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,35 (д, J- 8,4 Гц, 2 Н), 4,51 (с, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 3,36 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 3,05 (т, J=7,6 Гц, 2 Н); МС (ESI), 355 (M+Н)+.
Стадия 3. Раствор 2-((пиридин-2-илметил)(4-сульфамоилфенетил)амино)уксусной кислоты (61 мг, 0,173 ммоль), [NEt4]2[ReBr3(СО)3] (192 мг, 0,25 ммоль) и K2СО3 (30 мг) в МеОН (6,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 ч в ампуле для проведения реакций при повышенном давлении. Реакционную смесь очищали на приборе Amberchrom (CG-161), элюируя смесью МеОН/Н2O, получая [Re(СО)3][2-((пиридин-2-илметил)(4-сульфамоилфенетил)амино)уксусную кислоту] (18,9 мг, 18%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,77 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,17 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,74 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 4,92 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 4,77 (д, J=16,0 Гц, 1Н). 4,10 (д, J=16,4 Гц. 1Н), 3,74-3,68 (м, 1Н), 3,64-3,58 (м, 1Н), 3,53 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 3,14-3,08 (м, 2Н); МС (ESI), 620 (М+Н)+.
Соединение 24-Re. Re(СО)3 комплекс соединения из примера 24.
Figure 00000109
Раствор соединения 24 (230 мг, 0,477 ммоль) и [NEt4]2[ReBr3(СО)3] (367 мг, 0,477 ммоль) в МеОН (6,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч в ампуле для проведения реакций при повышенном давлении. Реакционную смесь очищали на приборе Amberchrom, элюируя смесью МеОН/Н2O, получая [Re(СО)3][4-(2-(бис(изохинолин-1-илметил)амино)этил)бензолсульфонамид] (173 мг, 48%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,69 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,36 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,95 (т, J=7,4 Гц, 2 Н), 7,82 (д. J=8,4 Гц, 2Н), 7,75 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (с, 2Н), 5,46 (д, J=18,0 Гц, 2Н), 5,25 (д, J=18,0 Гц, 2Н), 4,07-4,03 (м, 2Н), 3,32-2,99 (м, 2Н); МС (ESI), 753,2 М+.
Соединение 25-Re. Re(СО)3 комплекс соединения из примера 25.
Figure 00000110
Стадия 1. Раствор 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида (1,40 г, 7,0 ммоль), АсОН (0,30 мл) и 1 -метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,77 г, 7,0 ммоль) в ДХЭ (40 мл) нагревали до 80°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и последовательно добавляли NaBH(ОАс)3 (4,45 г, 21 ммоль) и неочищенный трет-бутилглиоксалат(1,80 г)1. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разлагали водой. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая трет-бутил 2-(((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)(4-сульфамоилфенетил)амино)ацетат (0,63 г, 22%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,26 (с, 2Н), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,99 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 3,28 (с, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,69 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н); МС (ESI), 409 (М+Н)+.
Стадия 2. Раствор трет-бутил 2-(((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)(4-сульфамоилфенетил)амино)ацетата (110 мг, 0,27 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) и ТФУК (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 2-(((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)(4-сульфамоилфенетил)амино)уксусную кислоту. Раствор 2-(((1 -метил-1H-имидазол-2-ил)метил)(4-сульфамоилфенетил)амино)уксусной кислоты, [NEt4]2[ReBr3(СО)3] (270 мг, 0,35 ммоль) и К2СО3 (78 мг) в МеОН (6,0 мл) перемешивали при 90°С в течение 4 ч в ампуле для проведения реакций при повышенном давлении. Реакционную смесь очищали на приборе Amberchrom (CG-161), элюируя смесью МеОН/Н2О, получая [Re(СО)3][2-(((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)(4-сульфамоилфенетил)-амино)уксусная кислота] (105 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,79 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,36 (д, J= 0,8 Гц; 1Н), 7,25 (с, 2Н), 7,15 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 4,76 (д, J=16,4Гц, 1Н),4,58(д, J=16,0Гц, 1 Н), 4,03 (д, J=16,8Гц, 1Н), 3,67 (д, J=16,8 Гц. 1Н), 3,65-3,49 (м, 2Н), 3,17-3,09 (м, 2Н); МС (ESI), 623 (М+Н)+.
Соединение 34-Re. Re(СО)3 комплекс соединения из примера 34.
Figure 00000111
Раствор РАМА-К (0,600 г, 1,047 ммоль) и пиперидина (1,0 мл) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали на приборе Amberchrom (CG-161 С), элюируя смесью МеОН/Н20, получая (S)-2-амино-6-((2-трет-бутокси-2-оксоэтил)(пиридин-2-илметил)амино)гексановую кислоту (0,256 г, 70%). МС (ESI), 352 (М+Н)+.
Раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(3-((S)-1 -трет-бутокси-6-(8-(2,5-диоксопирролидин-1 -илокси)-8-оксооктанамидо)-1-оксогексан-2-ил)уреидо)пентандиоата (0,528 г, 0,712 ммоль), (S)-2-амино-6-((2-трет-бутокси-2-оксоэтил)(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты (0,25 г, 0,712 ммоль) и DIPEA (1,0 мл) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали, получая остаток, который очищали на приборе Biotage, элюируя ДХМ/МеОН, получая (7S, 118,2б8)-26-(4-((2-трет-бутокси-2-оксоэтил)(пиридин-2-илметил)амино)бутил)-7,11 -бис(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметил -4,9,17,24-тетраоксо-3-окса-8,10,16,25-тетраазагептакозан-27-овую кислоту (0,226 г, 32%). МС (ESI), 489,5 (M/2+H)+.
Раствор (7S, 11S,26S)-26-(4-((2-трет-бутокси-2-оксоэтил)(пиридин-2-илметил)амино)бутил)-7,11-бис(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4,9,17,24-тетраоксо-3-окса-8,10,16,25-тетраазагептакозан-27-овой кислоты (56,5 мг, 0,075 ммоль) в ТФУК (1,0 мл) и ДХМ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением остатка. Раствор полученного остатка в МеОН (1,0 мл) и H2O (1,0 мл) доводили до значения рН=9 с помощью 2 н. раствора NaOH. В реакционную смесь добавляли [NEt4]2[Re(СО)3Br3] (50 мг, 0,064 ммоль) и перемешивали при 95°С в ампуле для проведения реакций при повышенном давлении в течение 4 ч. Растворитель упаривали, получая остаток, который очищали методом ВЭЖХ, получая [Re(СО)3][(7S,22S,26S)-9,16,24-триоксо-2-(пиридин-2-илметил)-2,8,17,23,25-пентаазаоктакозан-1,7,22,26,28-пентакарбоновая кислота] (13,3 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 12,5 (ушир.с, 4 Н), 8,74 (д, J=5,2 Гц, 1 Н), 8,13 (тд, J=7,8, 1,2 Гц, 1 Н), 8,06 (д, J=8,0 Гц. 1Н), 7,72-7,68 (м, 2Н), 7,57 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 6,31 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,28 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 4,74 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 4,52 (д, J=16,0 Гц, 1 Н), 4,24-3,98 (м, 3Н), 3,80 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 3,38 (д, J=16,8 Гц. 1 Н), 2,97-2,95 (м, 2Н), 2,22 (кв., J=7,7 Гц, 2Н), 2,11 (т, J=7,4 Гц, 2 Н), 2,00 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,78-1,60 (м, 8Н), 1,52-1,19 (м, 16 Н); МС (ESI), 512,3 (M/2+H)+.
Соединение 35-Re. Re(CO)3комплекс соединения из примера 35.
Figure 00000112
Раствор соединения 2 (300 мг, 0,396 ммоль) и пиперидина (0,40 мл) в ДМФА (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении? получая неочищенный продукт. Полученный сырой продукт очищали на приборе Amberchrom (CG-161C), элюируя смесью H2O/AcCN, получая (S)-2-амино-6-(бис(( 1 -(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановую кислоту (0,211 г, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7,0 (с, 2Н), 6,65 (с, 2Н), 4,70 (с, 4Н), 4,2 (м, 4Н), 3.2 (д, 2Н), 2,4 (м, 2Н), 1,8 (с. 2Н), 1,39 (с, 18Н). 1,15 (м, 2Н); МС (ESI), 535,4 (М+Н)+.
Раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(3-((S)-6-амино-1-трет-бутокси-1 -оксогексан-2-ил)уреидо)пентандиоата (0,488 г, 1,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) прикалывали к раствору бис(ЪГ-гидроксисукцинимидного эфира) субериновой кислоты (1,47 г, 4,0 ммоль) в ДМФА (80 мл) через поршневой насос. Через 2 ч растворитель упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью AcCN/ДХМ, с получением (S)-ди-трет-бутил 2-(3-((S)-1-трет-бутокси-6-(8-(2,5-диоксопирролидин-1-илокси)-8-оксооктанамидо)-1-оксогексан-2-ил)уреидо)пентандиоата (0,54 г, 73%). МС (ESI), 741,6 (М+Н)+.
Раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(3-((S)-1 -трет-бутокси-6-(8-(2,5-диоксопирролидин-1 -илокси)-8-оксооктанамидо)-1-оксогексан-2-ил)уреидо)пентандиоата (0,291 г, 0,45 ммоль), (8)-2-амино-6-(бис((1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)гексановой кислоты (0,22 г, 0,412 ммоль) и DIPEA (1,0 мл) в ДМФА (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали, получая остаток, который очищали на приборе Biotage, элюируя смесью ДХМ/МеОН, получая (78,118,268)-26-(4-(бис(( 1 -(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-7,11-бис(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4,9,17,24-тетраоксо-3-окса-8,10,16,25-тетраазагептакозан-27-овую кислоту (0,1089 г, 21%). МС (ESI), 581 (М/2+Н)+.
Раствор (7S, 11S, 26S)-26-(4-(бис(( 1 -(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-7,11 -бис(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4,9,17,24-тетраоксо-3-окса-8,10,16,25-тетраазагептакозан-27-овой кислоты (30 мг, 0,029 ммоль) и [NEt4]2[Re(СО)3Br3] (30 мг, 0,039 ммоль) в МеОН (4 мл) в ампуле для проведения реакций при повышенном давлении перемешивали при 95°С в течение 4 ч. Растворитель упаривали, получая остаток, который напрямую использовали в следующей стадии. Раствор описанного выше продукта в ТФУК/ДХМ перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали методом ВЭЖХ, получая [Re(СО)3][(225,265)-1-(1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((1-(карбоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)-9,16,24-триоксо-2,8,17,23,25-пентаазаоктакозан-7,22,26,28-тетракарбоновая кислота] (2,2 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 7,04 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 6,30 (д, J= 8,4 Гц, 1 Н), 6,27 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,84 (с. 4Н), 4,56 (д, J=16,8 Гц, 2Н), 4,38 (д, J=16,4 Гц, 2Н), 4,30-4,18 (м, 1Н), 4,01-3,98 (м, 2Н), 3,60-3,58 (м, 2Н), 2,97-2,92 (м, 2Н), 2,24-2,11 (м, 2Н), 2,07 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 1,99 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,80-1,19 (м, 22 Н); МС (ESI), 575,9 (M/2+H)+.
Соединение 49-Тс: Радиоактивно меченное соединение 49. В соединение 49 вводили радиоактивную метку Тс-99m путем комплексообразования Тс(СО)3 с бис-имидазольным соединением, получая комплекс с m-бутил защищенной дикислотой, с которой затем снимали защиту с помощью ТФУК, получая изображенный ниже целевой комплекс.
Figure 00000113
Соединение 50-Re. Re(СО)3 комплекс соединения из примера 50.
Figure 00000114
Раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(3-((S)-1 -трет-бутокси-6-(8-(2,5-диоксопирролидин-1 -илокси)-8-оксооктанамидо)-1-оксогексан-2-ил)уреидо)пентандиоата (0,356 г, 0,48 ммоль), соединения 13 (0,16 г, 0,48 ммоль) и DIPEA (1,0 мл) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали, получая остаток, который очищали на приборе Biotage, элюируя смесью ДХМ/МеОН, получая (7S,11S,26S)-26-(4-(бис((1-метил-1Н- имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-7,11-бис(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4,9,17,24-тетраоксо-3-окса-8,10,16,25-тетраазагептакозан-27-овую кислоту (81 мг, 18%). МС (ESI), 481 (М/2+Н)+.
Раствор (7S,11S,26S)-26-(4-(бис((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)амино)бутил)-7,11 -бис(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4,9,17,24-тетраоксо-3-окса-8,10,16,25-тетраазагептакозан-27-овой кислоты (72 мг, 0,075 ммоль) и [NEt4]2[Re(СО)3Br3] (72 мг, 0,094 ммоль) в МеОН (4 мл) в ампуле для проведения реакций при повышенном давлении перемешивали при 95°С в течение 4 ч. Растворитель упаривали, получая остаток, который напрямую использовали в следующей стадии. Раствор описанного выше продукта в ТФУК/ДХМ перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали методом ВЭЖХ, получая [Re(СО)3] [(7S,22S,26S)-1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)-2-(( 1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)-9,16,24-триоксо-2,8,17,23,25-пентаазаоктакозан-7,22,26,28-тетракарбоновая кислота] (4,0 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,72 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 7,05 (д, J=1,2 Гц, 2 Н), 6,31 (д, J= 8,4 Гц, 1 Н), 6.28 (д, J=8,0 Гц, 1 Н), 4,69 (д, J=16,8 Гц, 2Н), 4,54 (д, J=16,8 Гц, 2 Н), 4,28-4,23 (м, 1 Н), 4,11-4,03 (м, 2Н), 3,78 (с, 6 Н), 2,97-2,92 (м, 2Н), 2,26-2,20 (м, 2Н), 2,11 (т, J=7,2 Гц, 2 Н), 1,99 (т, J=7,6 Гц, 2 Н), 1,90-1,20 (м, 24 Н); МС (ESI), 531,8 (M/2+H)+.
Другие рений-меченные, технеций-меченные или меченные другим металлом соединения можно получить по методикам, примеры которых приведены выше. Полученные соединения включают соединения, перечисленные в Таблице 2. Вследствие лантанидного сжатия рений и технеций имеют близкий размер и реакционную способность, однако у рения есть несколько устойчивых изотопов, не являющихся радиоактивными, и поэтому соединения рения представляют собой хорошую синтетическую и тестовую модель для исследования соответствующих радиоактивных соединений технеция. Поэтому каждое из соединений в Таблице 2 может также быть получено как Тс-аналог, однако оно могло не быть получено на самом деле, в свете соображений безопасности для сотрудников, работающих с данным материалом.
Таблица 2: Иллюстративные Re- и Те-хелатированные соединения
Пример соединения Структура соединения
16-Re
Figure 00000115
17-Re
Figure 00000116
18-Тс
Figure 00000117
21-Re
Figure 00000118
22-Re
Figure 00000119
23-Re
Figure 00000120
24-Re
Figure 00000121
26-Re
Figure 00000122
27-Re
Figure 00000123
28-Re
Figure 00000124
29-Re
Figure 00000125
30-Re
Figure 00000126
31-Re
Figure 00000127
32-Re
Figure 00000128
33-Re
Figure 00000129
36-Re
Figure 00000130
37-Re
Figure 00000131
38-Re
Figure 00000132
39-Re
Figure 00000133
40-Re
Figure 00000134
44-Re
Figure 00000135
45-Re
Figure 00000136
48-Re
Figure 00000137
49-Tc
Figure 00000138
50-Re
Figure 00000139
69-Re
Figure 00000140
70-Re
Figure 00000141
71-Re
Figure 00000142
73-Re
Figure 00000143
74-Re
Figure 00000144
75-Re
Figure 00000145
76-Re
Figure 00000146
77-Re
Figure 00000147
78-Re
Figure 00000148
200-Re
Figure 00000149
201-Re
Figure 00000150
202-Re
Figure 00000151
203-Re
Figure 00000152
204-Re
Figure 00000153
205-Re
Figure 00000154
206-Re
Figure 00000155
207-Re
Figure 00000156
209-Re
Figure 00000157
210-Re
Figure 00000158
211-Re
Figure 00000159
212-Re
Figure 00000160
213-Re
Figure 00000161
Пример 1: Определение значений Log P. Значения Log P для 99mTс(I)-комплесов определяли следующим образом. 99mTc-SAAC комплексы получали и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ. Пик целевого вещества собирали, и нужную фракцию упаривали в токе азота. Остаток растворяли в 25 мкл солевого раствора и помещали в равный объем н-октанола (3 мл) и 25 мМ рН = 7,4 фосфатного буфера (3 мл). Образцы перемешивали на вихревой мешалке в течение 20 мин, центрифугировали при 8000 об/мин в течение 5 мин и отбирали три аликвоты по 100 мкл из водного и органического слоев для анализа на гамма-счетчике (Wallac 1282). Затем отделяли 1 мл раствора фосфатного буфера/Тс-комплекса, и процесс повторяли со свежим н-октанолом, всего осуществляли шесть экстракций для гарантированной экстракции всех органических компонентов. Коэффициенты распределения вычисляли по уравнению: Р=(объемная активность в н-октаноле)/(объемная активность в водном слое). Представленные значения Log P вычисляли как средние для различных измерений.
Таблица 3. Сравнение коэффициентов распределения (Log P) и времен. удерживания на ВЭЖХ для 99mTc-SAAC комплексов.
99mTc-Комплекс ВЭЖХ Rt [мин] LogP
DpK 14,0 -1,89
DtK 12,5 -2,40
РАМА-К 14,0 -1,80
Дифенол-К 17,2 n.d.
Соединение 79-Тс 18,4 -0,42
Соединение 4-Тс 18,9 -1,10
Соединение 6-Тс 17,8 -1,72
Соединение 42-Тс 14,4 н.о.
Соединение 13-Тc 16,9 -2,0
Соединение 2-Тс 16,7 -2,33
Соединение18-Тс 14,4 -1,84
Соединение 7-Тс 11,8 -2,20
DTPA 11,1 н.о.
Гистидин 10,2 н.о.
н.о.=не определялось
Пример 2: Исследование распределения в тканях крыс. Распределение и фармакокинетику для избранных 99mTc-saac комплексов изучали на нормальных самцах крыс Sprague Dawley (180-200 граммов) при введении через хвостовую вену в виде болюсного вливания (примерно 10 мкКи/крысу) в постоянном объеме 0,1 мл. Животных (n=5 в каждый момент времени) умерщвляли путем асфиксии с помощью диоксида углерода через 5, 30, 60 и 120 мин после вливания. Ткани (кровь, сердце, легкие, печень, селезенку, почки, надпочечники, желудок, кишечник (с содержимым), яички, скелетные мышцы, кости и мозг) отделяли, удаляли, взвешивали во влажном состоянии и замеряли радиоактивность в автоматическом γ-счетчике (LKB Model 1282, Wallac Oy, Финляндия). Определяли уровни радиоактивности в тканях для каждого момента времени, выраженные в процентах от введенной дозы на грамм ткани (%ID/г).
Пример 3: Получение соединения 51 и исследования по введению Тс-99m метки. Стадия 1. [ε-{N,N-ди(пиридил-2-метил)}α-(fmoc)лизин] (Fmoc-DpK).
Figure 00000162
Fmoc-лизин, 2-пиридинкарбоксальдегид и триацетоксиборгидрид натрия смешивали в 1,2-дихлорэтане. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона 1 час. Реакционную смесь разделяли между хлороформом и водой. Остаток очищали, пропуская через слой силикагеля с использованием смеси растворителей метанол-хлороформ, получая продукт с выходом 85%. Снятие Fmoc-защиты проводили путем перемешивания с 4-диметиламинопиридином в смеси ДМФА/метанол при 25°С в течение 12 ч. Подтверждение структуры проводили методом 1Н и 13С ЯМР. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 10,85 (ушир.с, 1Н, СO2Н), 8,50 (д, 7=5,10 Гц, 2Н, РуН), 7,70 (д, J=7,24 Гц, 2Н, F1H), 7,55 (м, 4Н, РуН, F1H), 7,46 (д, J=7,24, 2Н, F1H), 7,32 (т, J=7,72, 2Н, Ру), 7,22(т, J=7,52, 2Н, Ру), 7,09 (т, J=6,20, 2Н, F1H), 6,0 (д, J=9,31, 1Н, NH), 4,29 (м, 3Н, ОСН2, NCHCO2), 4,17 (т, J=6,20, 1Н, СН), 3,86 (с, 4Н, РуСНз), 2,57 (т, 2Н, NCH2), 1,90-1,20 (м, 6Н, СН2). 13С ЯМР (CDCl3): δ 175,96 (С, СO2Н), 157,74 (2С, Ру), 156,15 (С, CONH), 148,29 (2СН, Ру), 144.12 (2С, Fl), 141,27(2C, F1), 137,38 (2СН, Ру), 127,68 (2СН, Ру), 127,08 (2СН, Ру), 125,26 (2СН, Fl), 123,92 (2СН, Fl), 122,64 (2СН, Fl), 119,96 (2СН, Fl), 66,81 (1C, ОСН2), 59,03 (2С, PyCH2), 54,48 (C, NCHCO2), 53,87 (С, NCH2), 47,24 (C, Fl), 32,54 (С, СН2), 26,04(С, СН2), 22,86 (С, СН2).
Стадия 2. [Re(CO)3{η3-ε-[(N,N-ди(пиридил-2-метил)]α(fmoc)лизин}][Br]. Соединение 51. К перемешиваемому раствору [NEt4]2[Re(СО)3Br3] (1,12 г, 1,45 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли [ε-{N,N-ди(пиридил-2-метил)}α-(fmoc)лизин] (0,8 г, 1,45 ммоль) в 2 мл метанола, после чего полученный раствор кипятили 5 часов и упаривали. Остаток растворяли в хлороформе, промывали водой, сушили (NaSO4) и упаривали досуха, получая бесцветный продукт (1,04 г, 80%). 1Н ЯМР (МеОН-d4): δ 8,88 (д, J=5,29, 2Н), 8,02-7,37 (м, 14Н), 5,05 (д, J=17,64 Гц, 2Н, PyCH2), 4,82 (д, J=17,64 Гц, 2Н, PyCH2), 4,44-4,35 (м, 4Н), 3,88 (м, 2Н), 2,20-1,50 (м, 6Н, СН2). 13С ЯМР (МеОН-d4): δ 197,47, 196,44 (fac-Re-СО3), 175,42 (С, CO2H), 161,82 (2С, Ру), 158,30(С, CONH),152,87 (2СН, Ру), 145,13 (2С, F1H), 142,29 (2С, F1H), 141,48 (2СН, Ру), 129,07 (2СН, Ру), 128,46 (2СН, Ру), 126,94 (2СН, F1H), 126,58 (2СН, F1H), 124,83 (2СН, F1H), 121,23 (2СН, F1H), 71,66 (NCH2), 68,72 (2С, PyCH2), 67,70 (C, ОСН2), 55,27 (NCHCO2), 32,15 (C, СН2), 25,71 (2С, СН2), 24,39 (C, СН2).
3. Введение Тс-99m метки. [99mTc(CO)3(H2O)3]+ нагревали с [ε-{N,N-ди(пиридил-2-метил)}α-(fmoc)лизин] (DpK) в 0,5 мл (1 мг/мл) метанола при 100°С в течение 30 минут. Анализ чистоты на С 18 ВЭЖХ показал значение >99% RCY. В испытании на устойчивость продукт, очищенный методом ВЭЖХ, продемонстрировал отсутствие разложения в 100 мМ растворе цистеина или гистидина в PBS рН 7,2 при 37°С в течение 18 ч. Выход введения метки > 50% RCY достигался уже при концентрациях 2 мкг/мл.
Таблица 4. Результаты введения метки для Tc99m-DpK комплексов.
Количество лигандов (мкг) % меченого Fmoc-DpK % меченого DpK
500 100 100
100 100 47
10 93 32
1 52 16
0,1 7 5
Пример 4: Введение Tc-99m метки в аналоги DPMA с использованием методов введения метки на основе Тс(V)-oкco и Тс(1)(СО)3L3 элементов.
(a) Тс(V)-оксо элемент: Получение производных DPMA, меченных Tc-99m, осуществляли добавлением 10 мКи ТсO4 - в 0,9%-ный солевой раствор DPMA-производного (200 мг/3 мл). Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 30 мин. В зависимости от биологического лиганда раствор использовали по необходимости, или смесь экстрагировали этилацетатом (3, 1 мл порции), сушили над сульфатом натрия и сушили в атмосфере N2. Полученный остаток затем растворяли в этаноле (400 мкл) и проверяли чистоту методом ВЭЖХ на колонке Vydac С 18 (5 м, 25 см), используя метанол для элюирования продуктов реакции.
(b) Tc(I)(CO)3 + элемент: Химия карбонилов Тс(I) дает возможность применить альтернативный метод формирования устойчивых 99mTc-dpma комплексов. Для испытания возможностей данного метода, мы начали с помещения Na2CO3 (0,004 г, 0,038 ммоль), NaBH4 (0,005 г, 0,13 ммоль) и 2 мг DPMA-производного в ампулу. После этого ампулу герметично закрывали и продували СО в течение 10 мин. В ампулу добавляли 1 мл Na99mTcO4 - в солевом растворе. Наконец, раствор нагревали до 100°С в течение 30 минут. После охлаждения чистоту реакционной смеси проверяли методом ВЭЖХ на колонке Vydac С 18 (5 мм, 25 см), используя метанол для элюирования продуктов реакции.
Альтернативно, можно проводить «двухреакторный» синтез, в ходе которого DPMA-производное добавляли после формирования [99mTc(OH2)3(CO)3]+. После охлаждения добавляли 0,3 мл 1М раствора PBS (рН 7,4), достигая стабильного формирования [99mTc(OH2)3(CO)3]+. Данные Тс(I) трикарбонильные вещества нагревали при 75°С в течение 30 минут с DPMA-производным, получая 99mTc-DPMA-комплекс. Затем чистоту реакционной смеси проверяли методом ВЭЖХ на колонке Vydac С 18 (5 мм, 25 см), используя метанол для элюирования продуктов реакции. Гибкость данной реакции позволяет проводить реакцию разнообразных чувствительных биологических DPMA-производных лигандов в идеальных условиях.
Пример 5: Получение SAAC лигандов. Химия, использованная для получения SAAC лигандов, основана на применении реакции восстановительного алкилирования, как отмечено выше. Полученные соединения можно очищать методом колоночной хроматографии с получением чистых прототипных SAAC систем, (дипиридил)лизин (DpK), (дитиазол)лизин (DTK), (пиридиламин)моноуксусная кислота лизин (РАМАК), и Дифенол лизин (Дифенол К). Введение SAAC в пептидную последовательность или связывание с малой молекулой осуществляют стандартной реакцией амидного сочетания либо с карбоксильной, либо с аминной функциональной группой SAAC.
Пример 6: Введение радиоактивной метки в SAAC (99mTc-SAAC комплексы). Введение радиоактивной метки в SAAC лиганды можно проводить либо на свободных аминокислотах, либо с соответствующим образом N-защищенными производными аминокислот, используя сходные методики, демонстрирующие легкость получения и вариабельность дизайна SAAC лигандов. Введение 99mTc(I)(CO)3 + радиоактивной метки осуществляли в две стадии, используя коммерчески доступные наборы IsoLink (Mallinckrodt), формируя промежуточное соединение [99mTc(СO3)3(Н2O)3]+, которое вводили в реакцию с подходящим SAAC (1×10-4M) в 0,5 мл ацетонитрила. Герметично закрытую ампулу нагревали до 75°С в течение 30 минут. После охлаждения чистоту реакционной смеси анализировали методом ВЭЖХ на колонке Vydac С 18 (4,6 мм, 25 см). Радиохимическую чистоту (RCP) определяли методом С 18 высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), и ее значение составило 85%. Хотя предварительные результаты показали введение радиоактивной метки уже при концентрациях 10-6 в некоторых случаях, значения радиохимического выхода (RCY) были всего лишь умеренными и в лучшем случае составляли ≤55%.
Пример 7: Устойчивость комплексов: проверка устойчивости для 99mТc. Полученные комплексы анализировали методом ВЭЖХ на предмет устойчивости с течением времени в отношении цистеина и гистидина. Для продуктов (не содержащих носитель) не было обнаружено разложения методом ВЭЖХ после инкубирования с 100 мМ раствором цистеина или 100 мМ раствором гистидина в фосфатном буфере (PBS), рН=7,2 при 37°С в течение 18ч. Комплексы 99mTc-SAAC были устойчивы при воздействии избытка цистеина и гистидина в течение более 18 ч при 37°С для хелаторов DpK, DTK и РАМАК, однако анионный комплекс 99mТс-ДифенолК был намного менее устойчив.
Пример 8: Синтез и охарактеризование пептидов. Пептиды получали на синтезаторе пептидов Advanced ChemTech 348 Ω, Peptide Synthesizer с использованием пара-бензотриазол-N,N,N',N'- тетраметилурония гексафторфосфата (HBTU) в качестве агента сочетания. Fmoc-защищенный хелат, или его металлоорганический комплекс в виде бромидной соли растворяли в ДМФА и присоединяли к растущей пептидной цепи, используя примерно 4-кратный избыток лиганда. Продолжительность стадий сочетания до достижения полной конверсии определяли, погружая образцы полимера, взятого из реакционных смесей, в раствор, содержащий нингидрин. Время, необходимое для полной конверсии амина в амид, в обоих случаях идентично условиям, применявшимся для производных природных аминокислот. В результате, не требуется модификации стандартных протоколов пептидного синтеза. Пептиды отщепляли от полимера с помощью раствора ТФУК, содержащего этандитиол (EDT, 2%), воду (2%) и триизопропилсилан (TIS, 2%). Вследствие присутствия метионина необходимо отсутствие кислорода и использование свежеперегнанного EDT, чтобы избежать окисления тиоэфира в сульфоксид. Высаживание солей пептидов с ТФУК осуществляли обработкой холодным эфиром. Полученные твердые вещества отделяли центрифугированием и промывали холодным эфиром. После растворения в дистиллированной воде и лиофилизации получали соединения в виде твердых веществ.
Пример 9: Исследование распределения в тканях нормальных крыс. Исследование распределения в тканях нормальных крыс проводили с [99mТс(СО)3{η3-(DPK)}], [Тс(СО)3{η3-(DTK)}] и [Тс(СО)3{η3-(РАМАК)}] в группах самцов крыс Sprague Dawley (n=4/группа, 180-200 грамм каждый) через 5, 30, 60 и 120 минут после вливания. Соединения вводили в хвостовую вену в физрастворе (10 мкКи/100 мкл). Выведение из некоторых тканей описано в Таблице 5. Каждый из трех SAAC лигандов, [99mТс(СО)3{η3-(DPK)}], [Тс(СО)3{η3-(DTK)}] и [Тс(СО)3{η3-(РАМАК)}], продемонстрировали заметно различающиеся фармакокинетические профили и характеристики выведения в почках и печени. [Tc(CO)3{η3-(DTK)}] медленнее выводился из крови, чем [99mTc(CO)3{η3-(DPK)}] или [Тс(СO)3{η3-(РАМАК)}]. Все три SAAC лиганда характеризуются очень высоким накоплением и удерживанием в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Полученные данные показывают, что, в целом, SAAC лиганды с липофильными заместителями характеризуются высокой гепатобилиарной экскрецией. Дизайн гидрофильных SAAC лигандов может изменить фармакокинетику за счет уменьшения липофильности комплекса и, потенциально, благоприятствования почечному выведению в сравнении с выведением через печень и ЖКТ. Такой результат может облегчить разработку применимых в клинике радиофармацевтических средств для молекулярной диагностики, обладающих желаемыми фармакокинетическими свойствами.
Таблица 5. Некоторые данные распределения в тканях для комплекс
99mТс -SAAC, выраженные в усредненных%ID/r ± (SEM)
  5 мин 30 мин 60 мин 120 мин
[99mТс(СO)3(DPK)]        
Кровь 7,01±1,38 1,12±0,31 0,39±0,16 0,18±0,01
Печень 16,28±5,12 26,03±1,50 22,71±1,14 14,44±2,75
Почки 8,88±3,20 9,72±0,68 9,47±1,23 7,08±1,58
ЖКТ 4,65±1,78 15,01±1,82 24,46±6,20 38,90±5,94
[99mТс(СO)3(DTK)]        
Кровь 44,78±11,26 31,50±1,37 19,28±1,21 10,55±1,06
Печень 14,11±3,94 17,49±1,10 20,30±2,46 22,98±3,60
Почки 5,81±1,35 8,19±1,06 8,25±0,41 8,79±0,45
ЖКТ 4,55±1,91 8,61±1,42 11,59±4,60 13,13±2,34
[99mТс(СO)3(PAMAK)]        
Кровь 9,77±1,79 3,19±0,43 1,16±0,07 0,59±0,18
Печень 10,93±2,64 11,84±1,38 4,69±0,87 1,67±0,26
Почки 11,47±2,52 6,79±0,49 2,34±0,26 0,86±0,14
ЖКТ 2,95±0,47 22,13±5,61 33,40±5,46 39,39±15,73
Пример 10: Оценка фармакокинетических характеристик SAAC и DOTA соматостатинов в мышах с опухолью AR42J. SAAC DpK вводили по N-концу Tyr-3-Октреотида, селективного пептидного агониста соматостатинового рецептора II (SSTRII). SAAC DpK сравнивали с 111In-DOTA-Tyr-3-Октреотидом, визуализирующим средством для выявления карциноидных и других нейроэндокринных опухолей, на предмет распределения в тканях, поглощения и удерживания опухолью, выведения и пути экскреции у мышей с AR42J ксенотрансплантантами. Результаты представлены на Фиг.1. В то время как 99mTc-DpK-Tyr-3-Октреотид и 111In-DOTA-Tyr-3-Октреотид демонстрируют поглощение и удерживание в тканях-мишенях, таких как опухоль и поджелудочная железа, поглощение 99mTc-DpK-Tyr-3-Октреотида в печени и ЖКТ значительно выше, чем 99mTc-ООТА-Tyr-3-Октреотида. Этот результат аналогичен данным, полученным на крысах для хелатора в отдельности, что подчеркивает необходимость разработки SAAC лигандов с фармакокинетическим профилем, благоприятствующим почечному выведению.
Пример 11: Комплексы 99mТc с различными примерами лигандов в крысах Sprague-Dawley. Полученные данные представлены в таблице 6
Таблица 6:
Соед. Ткань 5 мин 30 мин 60 мин 120 мин
4 Кровь 0,83±0,09 0,09±0,02 0,02±0 0,01±0
Печень 1,61±0,32 0,35±0,08 0,28±0,07 0,14±0,02
Почки 6,86±0,86 12,13±2,36 12,54±1 12,54±0,81
Соед. Ткань 5 мин 30 мин 60 мин 120 мин
  ЖКТ 0,57±0,13 2,33±0,61 3,62±0,3 2,96±0,44
Скел. мышцы 0,13±0,02 0,02±0,01 0,01±0 0,01±0
42 Кровь 0,94±0,19 0,22±0,06 0,09±0 0,03±0,01
Печень 1,16±0,09 1,06±0,35 1,04±0,18 0,72±0,16
Почки 10,84±1,25 9,07±0,66 4,19±0,57 1,63±0,51
ЖКТ 0,16±0,03 1,16±0,4 1,93±0,37 2,27±0,59
Скел. мышцы 0,21±0,03 0,05±0,01 0,02±0 0,01±0
79 Кровь 0,36±0,06 0,09±0,02 0,07±0,02 0,05±0,01
Печень 3,55±0,38 0,94±0,28 0,88±0,15 0,51±0,08
Почки 4,56±0,79 4,34±1,07 3,36±0,46 3,57±0,96
ЖКТ 1,63±0,26 2,95±1,27 4,03±1,01 4,67±1,18
Скел. мышцы 0,1±0,01 0,02±0 0,02±0 0,01±0
18 Кровь 1,03±0,14 0,45±0,1 0,22±0,02 0,09±0,01
Печень 0,95±0,14 3,02±0,59 0,98±0,22 0,44±0,14
Почки 10,79±1,97 17,05±3,17 9,52±2,54 3,94±0,43
ЖКТ 0,16±0,01 1,96±0,49 1,64±0,64 2,53±0,7
Скел. мышцы 0,21±0,05 0,09±0,02 0,05±0,01 0,02±0
DPK Кровь 0,58±0,05 0,07±0,01 0,03±0,01 0,01±0,00
Печень 3,36±0,44 2,75±,011 2,59±0,08 2,20±0,06
Почки 6,05±1,03 4,94±0,11 4,93±0,43 3,89±,042
ЖКТ 0,49±0,08 0,89±0,07 1,46±0,09 2,73±0,57
Скел. мышцы 0,18±0,02 0,03±0,00 0,03±0,01 0,01±0,00
6 Кровь 1,46±0,21 0,47±0,05 0,14±0,04 0,04±0,01
Печень 1,06±0,34 0,45±0,04 0,24±0,04 0,16±0,02
Почки 13,82±2,81 34,1±5,59 40,25±5,17 33,18±2,75
ЖКТ 0,34±0,12 1,05±0,2 1,39±0,24 1,21±0,27
Скел. мышцы 0,3±0,04 0,1±0,01 0,04±0,01 0,01±0
13 Кровь 1,18±0,18 0,28±0,03 0,11±0,02 0,03±0,01
Печень 0,8±0,28 1,03±0,21 0,86±0,16 0,74±0,14
Почки 6,65±2,06 22,2±3,9 25.4±1,7 25,5±3,4
ЖКТ 0,15±0,02 0,45±0,11 0,84±0,1 1,12±0,37
Скел. мышцы 0,22±0,03 0,06±0,02 0,03±0,01 0,01±0
2 Кровь 1,33±0,2 1,14±0,23 0,86±0,17 0,72±0,12
Печень 0,52±0,07 0,55±0,07 0,42±0,08 0,39±0.07
Почки 6,85±1,85 10,7±2,3 16,8±4,8 10,2±2,5
ЖКТ 0,15±0,02 0,44±0,08 0,76±0,31 1,22±0,27
Скел. мышцы 0,29±0,04 0,21±0,06 0,16±0,03 0,14±0,02
РАМАК Кровь 0,63±0,12 0,19±0,03 0,07±0,00 0,03±0,01
Печень 1,26±0,27 1,34±0,29 0,56±0,1 0,2±0,06
Почки 6,4±1,4 3,55±0,49 1,14±0,27 0,47±0,09
ЖКТ 0,18±0,04 1,22±0,34 1,82±0,35 2,44±1,18
Скел. мышцы 0,15±0,07 0,05±0 0,02±0,00 0,02±0,01
DTK Кровь 3,32±0,82 2,33±0,26 1,4±0,07 0,76±0,12
Печень 1,7±0,42 1,93±0,15 2,05±,041 2,61±0,31
Почки 3,26±1,04 4,71±0,41 4,78±0,14 4,83±0,41
ЖКТ 0,3±0,15 0,59±0,13 0,73±0,29 0,87±0,2
Скел. мышцы 0,16±0,05 0,16±0,01 0,15±0,02 0,12±0,01
Пример 12: Селективное ингибирование ферментативной активности карбоангидразы (СА). Соединения были проверены на их способность подавлять изоферменты II и IX карбоангидразы in vitro. Очищенный человеческий фермент был получен от компании R&D Systems (Миннеаполис, США). Константы ингибирования (Кi) для CA-II и CA-IX определялись методом Покера и Стоуна. Начальные скорости гидролиза 4-нитрофенилацетата, катализируемого различными изоферментами карбоангидразы, измеряли спектрофотометрически при длине волны 400 нм. Растворы субстрата (от 1×10-2M до 2×10-6М) готовились в безводном ацетонитриле. Для 4-нитрофенолята, образовавшегося в ходе гидролиза в условиях эксперимента (9 мМ Tris-HCl, 81 мМ NaCI, pH 7,4, 25°С), использовался коэффициент молярной экстинкции 18000 М-1·см-1. Концентрации ферментов составляли соответственно 100 нМ для CA-IX и 30 нМ для CA-II. Неферментативные скорости гидролиза, определенные в отсутствие фермента, вычитали из полученных значений. Исходные растворы ингибитора были приготовлены на деионизованной воде с 10-20% ДМСО (который не подавляет ферментативную активность). Растворы ингибитора добавлялись к растворам ферментов и преинкубировались 10 минут для формирования E-I-комплекса до добавления субстрата. Ацетазоламид был включен во все тесты в качестве положительных контролей. Результаты некоторых тестирований представлены в таблице 7.
Таблица 7: Результаты теста на CA-IX
Вещество CA-IX IC50 (нМ) CA-II IC50 (нМ)
21-Re 40 445
22-Re 23 170
23-Re 564 652
27-Re 42 140
28-Re 305 2159
29-Re 260 770
30-Re 189 405
31-Re 130 669
Пример 13: Изучение распределения в тканях соединения 22. Данные распределения в тканях получали с помощью 99mTc-хелатного аналога соединения 22-Re на мышах с HeLa ксенотрансплантантом. Полученные данные представлены на фиг.2.
Пример 14: Изучение распределения в тканях соединения 16. Данные распределения в тканях получали с помощью 99mТс-хелатного аналога соединения 16-Re на мышах с HeLa ксенотрансплантантом. Полученные данные представлены на фиг.9.
Пример 15: Эксперименты по связыванию соединений до насыщения проводили на примере связывания соединения 80 и соединения 48-Re с экспрессирующейся на поверхности клеток протеазой (сепразой) +/- клеток. Результаты графически изображены на фиг.4. 123I-меченое соединение 80 имеет следующую структуру:
Figure 00000163
Пример 16: Был проведен анализ для экспрессирующихся на поверхности клеток ферментов (сепраз), и полученные для нескольких соединений результаты представлены в таблице 8.
Таблица 8
Соед. Описание FAP(IC50 HM) POP(IC50 нМ) DPPIV(IC50 нМ)
48-Re Re-DP-C5-Gly-Pro-Boro 21 102 25400
38-Re Re-PAMA-C5-Gly-Pro-Boro 3533 11400 19620
39-Re Re-ди-метил имидазол-Gly-Pro-Boro 20 59 12380
Пример 17: Данные распределения в тканях получали с помощью Тс-хелатного аналога соединения 48-Re на нормальных мышах. Полученные данные представлены на фиг.3.
Пример 18: Данные распределения в тканях получали для 123I -соединения 80 на мышах с FaDu ксенотрансплантантом, выражали в (%ID/г). Полученные данные представлены на фиг.5.
Пример 19: Сравнительные данные распределения в тканях 123I -соединения 80 на мышах с FaDu, Н22(+) и Н17(-) ксенотрансплантантом (%ID/г), представлены на фиг.6, 7 и 8 соответственно. Данные получали спустя 1 час путем блокады.
Пример 20: Данные распределения в тканях получали с помощью 99mТс-хелатного аналога соединения 26-Re (т.е. 26-Тс) на мышах с HeLa ксенотрансплантантом. Полученные данные представлены на фиг.10.
Пример 21: Значения IC50 определены для нескольких примеров несвязанных лигандов для Tc-PSMA комплексов и представлены в таблице 9.
Таблица 9
Значения IC50.
Соед./Комплекс IC50 (несвязанный лиганд)
Glu-M04eBHHa-Lys-DP-Re >2000(98)
Glu-M04eBHHa-Lys-PAMA-Re >2000(31)
Glu-M04eBHHa-Lys-DIMK 600
Соед./Комплекс IC50 (несвязанный лиганд)
Glu-M04eBHHa-Glu-C4-DP-Re 580(1700)
Glu-M04eBHHa-Lys-PEG2DP-Re 215
Glu-M04eBHHa-Lys-PEG4DP-Re 866
Glu-M04eBHHa-Lys-PEG8DP-Re 1747
Соединение 76-Re 113
Соединение 77-Re 696
Соединение 78-Re 180
Соединение 36-Re 25
Соединение 74-Re 57
Соединение 75-Re >2000
Соединение 73-Re >2000
Glu-MoneBHHa-Lys-C 14-DpK-Re 106(23)
Glu-MOHCBHHa-Lys-C 14(cy6epaT)-DqK-Re 25
Glu-M04eBHHa-Lys-C 14-PAMA-Re 37
Glu-MOHeBHHa-Lys-C 14-DP-Re 279 (246)
Glu-M04eBHHa-Lys-cy6epaT-PAMA-K-Re 26
Соединение 35-Re 111
Glu-M04eBHHa-Lys-cy6epaT-Lys-NMI-Re 126
Пример 22: Сравнительные данные распределения в тканях соединения 36 в мышах с LNCaP ксенотрансплантантом, выраженные в% ID/г, представлены на фиг.12.
Пример 23: Сравнительные данные распределения в тканях соединений 85, 76-Re, 77-Re, 78-Re, 33-Re и 36-Re в мышах с LNCaP ксенотрансплантантом, представлены на фиг.13. 123I-меченное соединение представляет собой 2-{3-[1-карбокси-5-(4-иод-бензиламино)-пентил]-уреидо}-пентандиовую кислоту:
Figure 00000164
Следующая далее таблица (таблица 10) представляет собой список соединений Формулы VII, VIII, IX и X, которые в целом могут быть получены с помощью описанных выше методик. Ожидается, что перечисленные соединения будут проявлять свойства и активность, аналогичную приведенным выше примерам.
Таблица 10. Соединения формул VIII, IX, X, XI и XIII, где R100, R101, R102 и Х взаимозаменяемы, как пояснено на примерах ниже, где n равно 1-12.
Figure 00000165
Соед.
№		 R100 R101 R102 Y1 Z1
100 (CH2)4CH-(NH2)CO2H H H Н нет
101 (CH2)3CH-(NH2)CO2H СН3 СН3 СН3 нет
102 (CH2)2CH-(NH2)CO2H (CH2)nCO2H (СН2)nСO2Н (СН2)nСO2Н нет
103 C(O)CH2(CH)-NH2CO2H (СН2)n(СO2Н)2 (СН2)n(СO2Н)2 (СН2)n(СO2Н)2 нет
104 С(O)(СН2)2-(CH)NH2CO2H СН2СН2OСН2СН3 СН2СН2OСН2С3 СН2СН2OСН2СН3 нет
105 (СН2)2СO2Н СН2С(ОСН3)2 СН2С(ОСН3)2 СН2С(ОСН3)2 нет
106 (СС)(СН2)2СН-(NH2)СO2Н (СН2СН2O)n-СН2СН3 (СН2СН2O)n-СН2СН3 (СН2СН2O)n-СН2СН3 нет
107 (СНСН)(СН2)2-CHNH2CO2H (CH2)nNH2 (CH2)nNH2 (CH2)nNH2 нет
108 (СН2)2(СНОН). (CH2)CHNH2CO2H CH2CH2C(O)NH2 CH2CH2C(O)NH2 CH2CH2C(O)NH2 нет
109 (СН2)(СНОН)-(CH2)2CHNH2CO2H (СН2)nN(СН3)2 (CH2)nN(CH3)2 (CH2)nN(CH3)2 нет
110 (CH2)nNNHCH2NH2 СН2СН2OН СН2СН2OН СН2СН2OН нет
111 (CH2)nNHCH2CO2H (СН2)nС(СO2Н)2 (СН2)nС(СO2Н)2 (СН2)nС(СO2Н)2 нет
112 (CH2)nOCH2NH2 (СН2)nР(O)ОН2 (СН2)nР(O)(ОН)2 (СН2)nР(O)(ОН)2 нет
113 (СН2)nОСН2СO2Н (СН2)nВ(ОН)3 (СН2)nВ(ОН)2 (СН2)nВ(ОН)2 нет
114 (CH2)nPh(SO2NH2) СН2(15-краун-5) СН2(15-краун-5) СН2(15-краун-5) нет
115 (CH2)nCH(CO2H)(NH C(S)NH)Ph(SO2NH2) СН2(18-краун-6) СН2(18-краун-6) СН2(18-краун-6) нет
116 (CH2)4CH(NH2)CO2H (СН2)n(тетразол) (СН2)n(тетразол) (СН2)n(тетразол) нет
117 (СН2)3СН(NH2)СO2Н (СН2)n(оксазол) (СН2)n(оксазол) (СН2)n(оксазол) нет
118 (CH2)2CH(NH2)CO2H (СН2)n(азиридин) (СН2)n(азиридин) (СН2)n(азиридин) нет
119 C(O)CH2(CH)-NH2CO2H (СН2)n(триазол) (СН2)n(триазол) (СН2)n(триазол) нет
120 C(O)(CH2)2-(CH)NH2CO2H (СН2)n(имидазол) (СН2)n(имидазол) (СН2)n(имидазол) нет
121 (СН2)„С02Н (СН2)n(пиразол) (СН2)n(пиразол) (СН2)n(пиразол) нет
122 (CC)(CH2)2CH-(NH2)CO2H (СН2)n(тиазол) (СН2)n(тиазол) (СН2)n(тиазол) нет
123 (CHCH)(CH2)2-CHNH2CO2H (СН2)n-(гидроксамовая кислота) (СН2)n-(гидроксамовая кислота) (СН2)n-(гидроксамовая кислота) нет
124 (CH2)2(CHOH)-(CH2)CHNH2CO2H (СН2)n-(фосфонат) (СН2)n-(фосфонат) (СН2)n-(фосфонат) нет
125 (CH2)(CHOH)- (СН2)n-(фосфинат) (СН2)n-(фосфинат) (СН2)n-(фосфинат) нет
Соед.
№		 R100 R101 R102 Y1 Z1
  (CH2)2CHNH2CO2H        
126 (CH2)nNHCH2NH2 (СН2)n(тиол) (СН2)n(тиол) (СН2)n(тиол) нет
127 (CH2)nNHCH2CO2H (СН2)n(тиоэфир) (СН2)n(тиоэфир) (СН2)n(тиоэфир) нет
128 (CH2)nOCH2NH2 (СН2)n-(полисахарид) (СН2)n-(полисахарид) (СН2)n(полисахарид) нет
129 (CH2)nOCH2CO2H (СН2)n(сахарид) (СН2)n(сахарид) (СН2)n(сахарид) нет
130 (CH2)nPh(SO2NH2) (СН2)n(нуклеотид) (СН2)n(нуклеотид) (СН2)n(нуклеотид) нет
131 (CH2)nCH(CO2H)(NH)-CS(NH)Ph(SO2NH2) (СН2)n(олигонуклеотид) (СН2)n(олигонуклеотид) (СН2)n(олигонуклеотид) нет
132 (CH2)4CH-(NH2)CO2H Н Н Н СO2Н
133 (СН2)3СН-(NH2)СO2Н СН3 СН3 СН3 (СН2)nСO2Н
134 (CH2)2CH-(NH2)CO2H (СН2)nСO2Н (СН2)nСO2Н (СН2)nСO2Н (СO2Н)2
135 C(O)CH2(CH)-NH2CO2H (СН2)n(СO2Н)2 (СН2)n(СO2Н)2 (СН2)n(СO2Н)2 (CH2)nNH2
136 C(O)(CH2)2-(CH)NH2CO2H СН2СН2OСН2СН3 СН2СН2OСН2СН3 СН2СН2OСН2СН3 (СН2)nОН
137 (CH2)nCO2H СН2С(ОСН3)2 СН2С(ОСН3)2 СН2С(ОСН3)2 (CH2)nSH
138 (CC)(CH2)2CH-(NH2)CO2H (СН2СН2O)n-СН2СН3 (СН2СН2O)n-СН2СН3 (СН2СН2O)n-СН2СН3 Аминокислота
139 (CHCH)(CH2)2-CHNH2CO2H (CH2)nNH2 (CH2)nNH2 (CH2)nNH2 Пиридин
140 (CH2)2(CHOH)-(CH2)CHNH2CO2H CH2CH2C(O)NH2 CH2CH2C(O)NH2 CH2CH2C(O)NH2 СO2Н
141 (СН2)(СНОН)-(CH2)2CHNH2CO2H (CH2)nN(CH3)2 (CH2)nN(CH3)2 (CH2)nN(CH3)2 (СН2)nСO2Н
142 (CH2)nNHCH2NH2 СН2СН2OН СН2СН2OН СН2СН2OН (СO2Н)2
143 (CH2)nNHCH2CO2H (CH2)nC(CO2H)2 (СН2)nС(СO2Н)2 (СН2)nС(СO2Н)2 (CH2)nNH2
144 (CH2)nOCH2NH2 (СН2)nРO)ОН2 (СН2)nР(O)(ОН)2 (СН2)nР(O)(ОН)2 (СН2)nОН
145 (СH2)nОСН2СO2Н (СН2)nВ(ОН)3 (СН2)nВ(ОН)2 (СН2)nВ(ОН)2 (CH2)nSH
146 (CH2)nPh(SO2NH2) СН2(15-краун-5) СН2(15-краун-5) СН2(15-краун-5) Аминокислота
147 (CH2)nCH(CO2H)(NH)-CS(NH)Ph(SO2NH2) СН2(18-краун-6) СН2(18-краун-6) СН2(18-краун-6) Пиридин
148 (CH2)4CH(NH2)CO2H (СН2)n(тетразол) (СН2)n(тетразол) (СН2)n(тетразол) СO2Н
149 (СН2)3СНС(NH2)СO2Н (СН2)n(оксазол) (СН2)n(оксазол) (СН2)n(оксазол) (СН2)nСO2Н
150 (CH2)2CH(NH2)CO2H (СН2)n(азиридин) (СН2)n(азиридин) (СН2)n(азиридин) (СO2Н)2
151 C(O)CH2(CH)-NH2CO2H (СН2)n(триазол) (СН2)n(триазол) (СН2)n(триазол) (CH2)nNH2
152 С(O)(СН2)2-(CH)NH2CO2H (СН2)n(имидазол) (СН2)n(имидазол) (СН2)n(имидазол) (СН2)nОН
Соед.№ R100 R101 R102 Y1 Z1
153 (CH2)nCO2H (СН2)n(пиразол) (СН2)n(пиразол) (СН2)n(пиразол) (CH2)nSH
154 (CC)(CH2)2CH-(NH2)CO2H (СН2)n(тиазол) (СН2)n(тиазол) (СН2)n(тиазол) Аминокислота
155 (CHCH)(CH2)2-CHNH2CO2H (СН2)n-(гидроксамовая кислота) (СН2)n-(гидроксамовая кислота) (СН2)n-(гидроксамовая кислота) Пиридин
156 (CH2)2(CHOH). (CH2)CHNH2CO2H (СН2)n-(фосфонат) (СН2)n-(фосфонат) (СН2)n-(фосфонат) СO2Н
157 (СН2)(СНОН)-(CH2)2CHNH2CO2H (СН2)n-(фосфинат) (СН2)n-(фосфинат) (СН2)n-(фосфинат) (СН2)nСO2Н
158 (CH2)nNHCH2NH2 (СН2)n(тиол) (СН2)n(тиол) (СН2)n(тиол) (СO2Н)2
159 (CH2)nNHCH2CO2H (СН2)n(тиоэфир) (СН2)n(тиоэфир) (СН2)n(тиоэфир) (СН2)nМН2
160 (CH2)nOCH2NH2 (СН2)n-(полисахарид) (СН2)n-(полисахарид) (СН2)n-(полисахарид) (СН2)nОН
161 (СН2)nОСН2СO2Н (СН2)n(сахарид) (СН2)n(сахарид) (СН2)n(сахарид) (CH2)nSH
162 (CH2)nPh(SO2NH2) (СН2)n(нуклеотид) (СН2)n(нуклеотид) (СН2)n(нуклеотид) Аминокислота
163 (CH2)nCH(CO2H)(NH)-CS(NH)Ph(SO2NH2) (СН2)n(олигонуклеотид) (СН2)n(олигонуклеотид) (СН2)n(олигонуклеотид) Пиридин
ЭКВИВАЛЕНТЫ
Хотя некоторые варианты осуществления были проиллюстрированы и описаны, необходимо понимать, что в них возможны изменения и модификации в соответствии с квалификацией специалиста в данной области техники без отклонения от технологии в более широких аспектах, в соответствии с приведенной далее формулой изобретения.
Настоящее изобретение не должно ограничиваться конкретными вариантами осуществления, описанными в настоящей заявке. Многие модификации и изменения могут быть внесены без отклонения от ее сути и объема, как понятно специалистам в данной области техники. Функционально эквивалентные способы и композиции в рамках объема настоящего изобретения, помимо перечисленных в настоящем тексте, будут понятны специалистам в данной области техники из предшествующего описания. Предполагается, что такие модификации и изменения находятся в рамках прилагаемой формулы изобретения. Настоящее изобретение должно ограничиваться только пунктами прилагаемой формулы изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, к которым относится данная формула изобретения. Необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничивается частными способами, реагентами, соединениями, композициями или биологическими системами, которые, разумеется, могут варьироваться. Также необходимо понимать, что используемая в данном тексте терминология приведена только в целях описания частных вариантов осуществления и не является ограничивающей.
Кроме того, при описании признаков или аспектов настоящего изобретения в терминах групп Маркуша, специалисту в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение тем самым описано также для любого индивидуального члена или подгруппы членов группы Маркуша.
Как понятно специалисту в данной области техники, для любой и для всех целей, особенно в случае предоставления письменного описания, все интервалы, применяемые в данном тексте, также включают любые и все их возможные подинтервалы и комбинации подинтервалов. Любой указанный интервал бесспорно можно понимать как достаточным образом описывающий и позволяющий разбить данный интервал по меньшей мере на равные половины, трети, четверти, пятые части, десятые части и т.д. В качестве неограничивающего примера, каждый обсуждаемый в настоящем тексте интервал можно легко разделить на низшую треть, среднюю треть и верхнюю треть и т.д. Как также будет понятно специалисту в данной области техники, все выражения, такие как "до", "по меньшей мере", "более чем", "менее чем" и тому подобные, включают указанное число и относятся к интервалам, которые можно последовательно разбивать на подинтервалы, как описано выше. Наконец, как понятно специалисту в данной области техники, интервал включает каждый индивидуальный член интервала.
Все публикации, патентные заявки, выданные патенты и другие документы, указанные в настоящем тексте, включены в данный текст в виде ссылки, как если бы каждая отдельная публикация, патентная заявка, выданный патент или другой документ был в полном объеме включен в данный текст в виде ссылки. Определения, содержащиеся в тексте, включенном в данный текст в виде ссылки, исключаются в случае, если они противоречат определениям настоящего изобретения.
Другие варианты осуществления представлены в следующей далее формуле изобретения.

Claims (11)

1. Соединение, представленное формулой
Figure 00000166

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват;
где
Rt представляет собой Н, C1-C8 алкильную группу, ион аммония, ион щелочного или щелочноземельного металла;
R84 представляет собой незамещенный C1-8 алкил;
R представляет собой С1-8 гидроксиалкил, C1-8 алкоксиалкил, C1-8 аминоалкил, (CH2)8(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2), (CH2)dPh(SO2NH2), (CH2)5C(O)NH-(1-ацетилпирролидин-2-ил)борная кислота, (1-ацетилпирролидин-2-ил)борная кислота, (CH2)4CH(NH2)CO2H, (CH2)3CH(NH2)CO2H, (CH2)2CH(NH2)CO2H, -(CH2)d-R80, -C(O)(CH2)d-R80, или аминокислотный радикал;
R80 в каждом случае независимо представляет собой карбоксилат, С6-10 арил, 3-6-членный гетероциклил, аминокислоту;
d представляет собой целое число в интервале от 0 до 12 включительно; и
каждый из R82, R83, R85 и R86 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил, простой эфир, сложный эфир, СН2СН2ОСН2СН3, СН2СН(ОСН3)2, -(CH2)d-R80, или (CH2)dR87; R87 представляет собой фосфонат или фосфинат.
2. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы
Figure 00000167

где значения радикалов, как указано выше.
3. Соединение по п.1 или 2, где R82, R83, R85 и R86 представляют собой Н.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где Rt представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где Rt независимо представляют собой Н или трет-бутил.
6. Комплекс, содержащий радионуклид и соединение по п.1.
7. Комплекс по п.6, где радионуклид представляет собой технеций-99m, рений-186 или рений-188.
8. Соединение по п.1, где R представляет собой аминокислотный радикал.
9. Соединение по п.8, где аминокислотный радикал представляет собой -CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H, -CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2(CH2)xCO2H, -CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H, или -CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H, где x представляет собой целое число от 3 до 9 включительно.
10. Соединение по п.1, при условии, что по меньшей мере один из R82 или R83, представляет собой гидрофильную группу; или по меньшей мере один из R85 или R86 представляет собой гидрофильную группу; или по меньшей мере один из R82 или R83 и по меньшей мере один из R85 или R86 представляет собой гидрофильную группу.
11. Соединение по п.10, где каждая гидрофильная группа индивидуально представляет собой простой эфир, сложный эфир,
-СН2СН2ОСН2СО3 или -СН2СН(ОСН3)2.
RU2011127462/04A 2008-12-05 2009-12-04 Комплексы технеция и рения с бис(гетероарилами) и способы их применения RU2539584C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12022608P 2008-12-05 2008-12-05
US61/120,226 2008-12-05
US12/350,894 2009-01-08
US12/350,894 US8877970B2 (en) 2008-01-09 2009-01-08 Inhibitors of carbonic anhydrase IX
US18034109P 2009-05-21 2009-05-21
US61/180,341 2009-05-21
PCT/US2009/066832 WO2010065899A2 (en) 2008-12-05 2009-12-04 Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011127462A RU2011127462A (ru) 2013-01-10
RU2539584C2 true RU2539584C2 (ru) 2015-01-20

Family

ID=42076951

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011127462/04A RU2539584C2 (ru) 2008-12-05 2009-12-04 Комплексы технеция и рения с бис(гетероарилами) и способы их применения
RU2011127468/04A RU2532912C2 (ru) 2008-12-05 2009-12-04 Технеций- и рений-бис(гетероарильные) комплексы и методы их применения для ингибирования psma
RU2011127467/04A RU2539565C2 (ru) 2008-12-05 2009-12-04 Са-ix специфические радиофармпрепараты для лечения и визуалазиции злокачественных опухолей

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011127468/04A RU2532912C2 (ru) 2008-12-05 2009-12-04 Технеций- и рений-бис(гетероарильные) комплексы и методы их применения для ингибирования psma
RU2011127467/04A RU2539565C2 (ru) 2008-12-05 2009-12-04 Са-ix специфические радиофармпрепараты для лечения и визуалазиции злокачественных опухолей

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8211401B2 (ru)
EP (4) EP2759535A1 (ru)
JP (4) JP5220203B2 (ru)
CN (3) CN102272102A (ru)
AU (3) AU2009322171A1 (ru)
BR (3) BRPI0922779A8 (ru)
CA (3) CA2745955C (ru)
ES (2) ES2574514T3 (ru)
HU (2) HUE029940T2 (ru)
PL (2) PL2706057T3 (ru)
RU (3) RU2539584C2 (ru)
TW (3) TW201034691A (ru)
WO (1) WO2010065902A2 (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8524200B2 (en) 2002-09-11 2013-09-03 The Procter & Gamble Company Tooth whitening products
EP3656403B1 (en) 2007-08-17 2022-05-11 Purdue Research Foundation Preparation process of psma binding ligand-linker conjugates
USRE47609E1 (en) 2007-12-28 2019-09-17 Exini Diagnostics Ab System for detecting bone cancer metastases
RU2498798C2 (ru) * 2008-01-09 2013-11-20 Моликьюлар Инсайт Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы карбоангидразы iх
WO2010065906A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Ca-ix specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer
WO2010065899A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof
BRPI0922779A8 (pt) * 2008-12-05 2018-06-19 Molecular Insight Pharm Inc complexos de tecnécio e rênio-bis(heteroarila) e métodos de uso dos mesmos para inibir psma
US8465725B2 (en) 2009-06-15 2013-06-18 Molecular Insight Pharmaceuticlas, Inc. Process for production of heterodimers of glutamic acid
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
ES2675320T3 (es) * 2010-12-06 2018-07-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Dendrímeros dirigidos a PSMA
US8926944B2 (en) * 2011-08-05 2015-01-06 Molecular Insight Pharmaceuticals Radiolabeled prostate specific membrane antigen inhibitors
US10011632B2 (en) 2011-08-22 2018-07-03 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. PSMA imaging agents
ES2941937T3 (es) 2011-11-30 2023-05-26 Univ Johns Hopkins Compuesto dirigido a PSMA y sus usos
WO2013103813A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Molecular Insight Pharmaceuticals Metal complexes of poly(carboxyl)amine-containing ligands having an affinity for carbonic anhydrase ix
FR2989085A1 (fr) * 2012-04-05 2013-10-11 Commissariat Energie Atomique Radiotraceurs, procedes de preparation et applications
JP6892218B2 (ja) * 2012-11-15 2021-06-23 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 薬物送達結合体およびｐｓｍａ発現細胞によって引き起こされる疾患の治療方法
SG11201505477TA (en) * 2013-01-14 2015-08-28 Molecular Insight Pharm Inc Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents
CA2909938A1 (en) * 2013-04-22 2014-10-30 Abbvie Inc. Thiazoles and uses thereof
CN105792855A (zh) * 2013-10-18 2016-07-20 分子制药洞察公司 使用spect/ct分析进行癌症分期的方法
GEP20237496B (en) * 2013-10-18 2023-04-10 Deutsches Krebsforsch Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
EP2993171A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-09 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method for the production of 18F-labeled PSMA-specific PET-tracers
US9956305B2 (en) 2014-09-08 2018-05-01 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Organ protection in PSMA-targeted radionuclide therapy of prostate cancer
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
BR112018005899A2 (pt) * 2015-09-30 2018-10-16 Deutsches Krebsforschungszentrum composto e composição farmacêutica
KR101639599B1 (ko) * 2015-11-09 2016-07-14 서울대학교산학협력단 펩타이드 싸이오우레아 유도체, 이를 포함하는 방사성 동위원소 표지 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 전립선암 치료 또는 진단용 약학적 조성물
EP3192810A1 (en) * 2016-01-14 2017-07-19 Deutsches Krebsforschungszentrum Psma binding antibody and uses thereof
CN105510511B (zh) * 2016-01-23 2017-04-12 河北科技大学 一种2‑氨基丁醇对映异构体的hplc分离检测方法
EP3925952B1 (en) * 2016-03-22 2023-11-29 The Johns Hopkins University Prostate-specific membrane antigen targeted high-affinity agents for endoradiotherapy of prostate cancer
US10806806B2 (en) 2016-06-23 2020-10-20 Cornell University Trifunctional constructs with tunable pharmacokinetics useful in imaging and anti-tumor therapies
CN117069621A (zh) 2016-06-23 2023-11-17 康奈尔大学 影响肿瘤杀伤的双重靶向构建体
US10340046B2 (en) 2016-10-27 2019-07-02 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Network for medical image analysis, decision support system, and related graphical user interface (GUI) applications
CN117563022A (zh) 2017-04-05 2024-02-20 康奈尔大学 可用于成像和抗肿瘤治疗的具有可调的药代动力学的三功能构建体
US11478558B2 (en) * 2017-05-30 2022-10-25 The Johns Hopkins University Prostate-specific membrane antigen targeted high-affinity agents for endoradiotherapy of prostate cancer
US10973486B2 (en) 2018-01-08 2021-04-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for rapid neural network-based image segmentation and radiopharmaceutical uptake determination
AU2019205766A1 (en) 2018-01-08 2020-06-18 Exini Diagnostics Ab Systems and methods for rapid neural network-based image segmentation and radiopharmaceutical uptake determination
MX2020008247A (es) * 2018-02-06 2021-02-26 Univ Johns Hopkins Urea-poliaminocarboxilatos radiohalogenados dirigidos a antígeno prostático específico de membrana (psma) para radioterapia de cáncer.
RU2692126C1 (ru) * 2018-02-13 2019-06-21 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) Способ получения производного мочевины с хелатным центром, тропного к простат-специфичному мембранному антигену для связывания технеция-99м/рения для диагностики/лечения рака предстательной железы
US20210276971A1 (en) * 2018-06-20 2021-09-09 The Research Foundation For The State University Of New York Triazamacrocycle-derived chelator compositions for coordination of imaging and therapy metal ions and methods of using same
WO2020045638A1 (ja) * 2018-08-30 2020-03-05 日本メジフィジックス株式会社 放射性イミダゾチアジアゾール誘導体化合物
JP2022516316A (ja) 2019-01-07 2022-02-25 エクシーニ ディアグノスティクス アーべー プラットホーム非依存の全身画像セグメント化のためのシステムおよび方法
CA3136127A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for automated and interactive analysis of bone scan images for detection of metastases
JP2022530040A (ja) 2019-04-24 2022-06-27 プロジェニクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 核医学画像における強度ウィンドウ処理の双方向調節のためのシステムおよび方法
US11564621B2 (en) 2019-09-27 2023-01-31 Progenies Pharmacenticals, Inc. Systems and methods for artificial intelligence-based image analysis for cancer assessment
US11900597B2 (en) 2019-09-27 2024-02-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for artificial intelligence-based image analysis for cancer assessment
US11544407B1 (en) 2019-09-27 2023-01-03 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for secure cloud-based medical image upload and processing
US11321844B2 (en) 2020-04-23 2022-05-03 Exini Diagnostics Ab Systems and methods for deep-learning-based segmentation of composite images
US11386988B2 (en) 2020-04-23 2022-07-12 Exini Diagnostics Ab Systems and methods for deep-learning-based segmentation of composite images
EP4176377A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 Exini Diagnostics AB Systems and methods for artificial intelligence-based image analysis for detection and characterization of lesions
US11721428B2 (en) 2020-07-06 2023-08-08 Exini Diagnostics Ab Systems and methods for artificial intelligence-based image analysis for detection and characterization of lesions
CA3212963A1 (en) * 2021-04-23 2022-10-27 Reinier HERNANDEZ Psma-targeting ligands with optimal properties for imaging and therapy
TW202324443A (zh) 2021-10-08 2023-06-16 瑞典商艾西尼診斷公司 用於自動鑑別及分類局部淋巴及遠處轉移中之病變的系統和方法
WO2023239829A2 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for assessing disease burden and progression

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2114115C1 (ru) * 1991-12-10 1998-06-27 Дзе Дау Кемикал Компани Производные бициклополиазамакроциклофосфоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
EP1389460A1 (en) * 2001-05-24 2004-02-18 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Cxcr4-antagonistic drugs comprising nitrogen-containing compound
US20040209921A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Gary Bridger CXCR4 chemokine receptor binding comounds
US20050038258A1 (en) * 2001-12-21 2005-02-17 Tohru Koike Zinc complexes capable of capturing substances having anionic substituents
UA78208C2 (en) * 2001-05-29 2007-03-15 Schering Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
EP1961744A1 (en) * 2005-11-18 2008-08-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Basic group-containing compound and use thereof
US20080227962A1 (en) * 2005-09-15 2008-09-18 Commissariat A L'energie Atomique Method for Obtaining Highly Luminescent Lanthanide Complexes

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2730456A (en) 1953-06-30 1956-01-10 Ncr Co Manifold record material
US2800457A (en) 1953-06-30 1957-07-23 Ncr Co Oil-containing microscopic capsules and method of making them
US2730457A (en) 1953-06-30 1956-01-10 Ncr Co Pressure responsive record materials
US3625214A (en) 1970-05-18 1971-12-07 Alza Corp Drug-delivery device
US4272398A (en) 1978-08-17 1981-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Microencapsulation process
US4906474A (en) 1983-03-22 1990-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery
JPS6131056A (ja) 1984-07-25 1986-02-13 K Baiorojikaru Sci Lab:Kk ホイッピングクリームの製造方法
US4925673A (en) 1986-08-18 1990-05-15 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
JP3051497B2 (ja) * 1991-05-17 2000-06-12 株式会社第一ラジオアイソトープ研究所 スルファニルアミド誘導体のテクネチウム錯体をもちいる放射性診断剤
US6359120B1 (en) 1991-10-29 2002-03-19 Bracco International B.V. Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia-localizing moiety
ES2200617B1 (es) * 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
DE10135355C1 (de) * 2001-07-20 2003-04-17 Schering Ag Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie
US20030100594A1 (en) 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
CA2372731A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-22 Claudiu T. Supuran Oligo-amine/oligo-carboxy sulfonamides
AU2003213819C1 (en) * 2002-03-11 2010-03-04 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium-dipyridine complexes, and methods of use thereof
DE10231799B4 (de) * 2002-07-10 2006-10-05 Schering Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben
CN100528846C (zh) 2002-09-11 2009-08-19 株式会社吴羽 胺化合物及其用途
US7833734B2 (en) 2002-11-26 2010-11-16 Institute Of Virology Of The Slovak Academy Of Sciences CA IX-specific inhibitors
DK2594265T3 (en) 2002-11-26 2015-12-21 Inst Virology CA IX-specific inhibitors
EP1692099A1 (en) 2003-12-12 2006-08-23 Oy Juvantia Pharma Ltd Somatostatine receptor subtype 1 (sstr1) active compounds and their use in therapy
JP2007523902A (ja) * 2004-02-12 2007-08-23 モレキュラー インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド テクネチウム−ビス（ヘテロアリール）錯体およびレニウム−ビス（ヘテロアリール）錯体、ならびにその使用方法
KR101149124B1 (ko) * 2004-03-10 2012-05-25 가부시끼가이샤 구레하 아민계 염기성 화합물과 그의 용도
WO2006080993A1 (en) 2004-12-08 2006-08-03 Purdue Research Foundation Novel cationic metal complex radiopharmaceuticals
WO2006137092A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Supuran Claudiu T Fluorescent sulfonamide derivatives having carbonic anhydrase inhibiting activity and their use as theapeutic and diagnostic agents
WO2007090461A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Ciba Holding Inc. Use of metal complex compounds as oxidation catalysts
ES2370534T3 (es) 2006-06-20 2011-12-19 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Agente para el control de plagas que contiene un derivado de piridil-metanamina novedoso o una de sus sales.
WO2008016006A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
AU2007289168A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-06 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Radioimaging moieties coupled to peptidase-binding moieties for imaging tissues and organs that express peptidases
PL3699162T3 (pl) * 2006-11-08 2022-10-31 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimery kwasu glutaminowego
CA2676413A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
WO2008098056A2 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Epix Pharmaceuticals, Inc. High relaxivity chelates
WO2009076434A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of integrin vla-4
RU2498798C2 (ru) 2008-01-09 2013-11-20 Моликьюлар Инсайт Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы карбоангидразы iх
JP2012503670A (ja) 2008-09-25 2012-02-09 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 選択的セプラーゼ阻害剤
WO2010065899A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof
BRPI0922779A8 (pt) * 2008-12-05 2018-06-19 Molecular Insight Pharm Inc complexos de tecnécio e rênio-bis(heteroarila) e métodos de uso dos mesmos para inibir psma
WO2010065906A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Ca-ix specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2114115C1 (ru) * 1991-12-10 1998-06-27 Дзе Дау Кемикал Компани Производные бициклополиазамакроциклофосфоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
EP1389460A1 (en) * 2001-05-24 2004-02-18 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Cxcr4-antagonistic drugs comprising nitrogen-containing compound
UA78208C2 (en) * 2001-05-29 2007-03-15 Schering Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
US20050038258A1 (en) * 2001-12-21 2005-02-17 Tohru Koike Zinc complexes capable of capturing substances having anionic substituents
US20040209921A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Gary Bridger CXCR4 chemokine receptor binding comounds
US20080227962A1 (en) * 2005-09-15 2008-09-18 Commissariat A L'energie Atomique Method for Obtaining Highly Luminescent Lanthanide Complexes
EP1961744A1 (en) * 2005-11-18 2008-08-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Basic group-containing compound and use thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BANERJEE S.R. et al, { Re III Cl 3 } Core Complexes with Bifunctional Single Amino Acid Chelates, Inorg. Chem., 2002, v.41, p.5795-5802 . *
BANERJEE S.R. et al, Bifunctional Single Amino Acid Chelates for Labeling of Biomolecules with the { Tc(CO) 3 } + and { Re(CO) 3 } + Cores. Crystal and Molecular Structures of [ReBr(CO) 3 (H 2 NCH 2 C 5 H 4 N)], [Re(CO) 3 { (C 5 H 4 NCH 2 ) 2 NH} ]Br, [Re(CO) 3 { (C 5 H 4 NCH 2 ) 2 NCH 2 CO 2 H} ]Br, [Re(CO) 3 { X(Y)NCH 2 CO 2 CH 2 CH 3 } ]Br (X=Y=2-pyridylmethyl; X=2-pyridylmethyl, Y=2-(1-methylimidazolyl)methyl; X=Y=2-(1-methylimidazolyl)methyl, [ReBr(CO) 3 { (C 5 H 4 NCH 2 )NH(CH 2 C 4 H 3 S)} ], and [Re(CO) 3 { (C 5 H 4 NCH 2 )N(CH 2 C 4 H 3 S)(CH 2 CO 2 )} ], Inorg. Chem., 2002, v.41, p.6417-6425 . *
TAKAHIKO Kojima et al, Synthesis and Characterization of Mononuclear Ruthenium (III) Pyridylamine Complexes and Mechanistic Insights into Their Catalytic Alkane Functionalization with m-Chloroperbenzoic Acid, Chem. Eur. J., 2007, v.13, p. 8212-8222 . Bonomi R. et al, Phosphate Diester and DNA Hydrolysis by a Multivalent, Nanoparticle-Based Catalyst, J. Am. Chem. Soc., 2008, v.130, p. 15744-15745 . HENSON M. J. et al, Resonance Raman Investigation of Equatorial Ligand Donor Effects on the Cu 2 O 2 2+ Core in End-On and Side-On µ-Peroxo-Dicopper(II) and Bis-µ-oxo-Dicopper(III) Complexes, J. Am. Chem. Soc., 2003, v.125, p. 5186-5192 . FENG G. et al, Comparing a mononuclear Zn(II) complex with hydrogen bond donors with a dinuclear Zn(II) complex for catalysing phosphate ester cleavage, Chem. Commun., 2006, p. 1845-1847 . NONAT A. et al, Structure, Stability, Dynamics, High-Field Relaxivity and Yernary-Complex Formation of a New Tris(aquo) Gadolinium Complex, Chem. Eur. J., 2007, v.13, p. 8 *
THALLAJ Nasser K. et al, A Ferrous Center as Reaction Site for Hydration of a Nitrile Group into a Carboxamide in Mild Conditions, J. Am. Chem. Soc., 2008, v.130, 2414-2415. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009322164B2 (en) 2014-12-18
JP2014240394A (ja) 2014-12-25
BRPI0922839A2 (pt) 2019-09-03
EP2389361A2 (en) 2011-11-30
TW201034690A (en) 2010-10-01
BRPI0922779A8 (pt) 2018-06-19
BRPI0922779A2 (pt) 2017-07-11
EP2373621A2 (en) 2011-10-12
JP2012511023A (ja) 2012-05-17
EP2373622A2 (en) 2011-10-12
CN102272102A (zh) 2011-12-07
AU2009322167A1 (en) 2011-07-07
JP2012511024A (ja) 2012-05-17
RU2532912C2 (ru) 2014-11-20
US8211401B2 (en) 2012-07-03
TW201034691A (en) 2010-10-01
EP2389361B1 (en) 2016-08-24
CA2745918C (en) 2017-10-10
PL2706057T3 (pl) 2016-10-31
CA2745918A1 (en) 2010-06-10
CN102272101A (zh) 2011-12-07
WO2010065902A3 (en) 2011-02-17
HUE030681T2 (en) 2017-05-29
EP2759535A1 (en) 2014-07-30
HUE029940T2 (en) 2017-04-28
CA2745955A1 (en) 2010-06-10
CA2745958A1 (en) 2010-06-10
RU2539565C2 (ru) 2015-01-20
JP5220203B2 (ja) 2013-06-26
CA2745955C (en) 2017-05-23
ES2595128T3 (es) 2016-12-27
AU2009322164A1 (en) 2011-06-30
WO2010065902A2 (en) 2010-06-10
PL2389361T3 (pl) 2017-02-28
AU2009322167B2 (en) 2014-11-20
TW201034689A (en) 2010-10-01
ES2574514T3 (es) 2016-06-20
CN102272100B (zh) 2016-08-17
BRPI0922840A2 (pt) 2015-12-29
AU2009322171A1 (en) 2011-06-30
JP2012511022A (ja) 2012-05-17
JP5856247B2 (ja) 2016-02-09
US20100178246A1 (en) 2010-07-15
CN102272100A (zh) 2011-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2539584C2 (ru) Комплексы технеция и рения с бис(гетероарилами) и способы их применения
US9433594B2 (en) Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof
JP4846199B2 (ja) テクネチウム−ジビリジン複合体、およびその使用法
US8211402B2 (en) CA-IX specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer
KR20070028333A (ko) 테크네튬- 및 레늄-비스(헤테로아릴) 착체 및 그의 사용방법
HUE035739T2 (en) Triazine-based radiopharmaceuticals and radiological imaging agents
CA2969551A1 (en) Bifunctional do2pa derivatives, chelates with metallic cations and use thereof
BRPI0922840B1 (pt) Compostos e complexos de tecnécio e rênio-bis(heteroarila)