ES2574514T3 - Compuestos de bis(imidazolilo) y complejos de radionúclidos - Google Patents

Compuestos de bis(imidazolilo) y complejos de radionúclidos Download PDF

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Kevin P. Maresca
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Abstract

Un compuesto representado por una de las siguientes fórmulas (I), (II) o (III):**Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en las que: Rt es H, un grupo alquilo C<1<-C<8<, un ión amonio, un ión de metal alcalino, o un ión de metal alcalinotérreo; R84 es alquilo; R es H, CH3, (CH2)dCH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2C(O)NH2, CH2C(OCH3)2, CH2(18-Corona-6), CH2(15- Corona-5), C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2), (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2, (CH2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2), (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH2)d(triazol), (CH2)d(tiol), (CH2)d(tioéter), (CH2)d(tiazol), (CH2)d(tetrazol), (CH2)d(sacárido), (CH2)d(pirazol), (CH2)d(polisacárido), (CH2)d(fosfonato), (CH2)d(fosfinato), (CH2)d(oxazol), (CH2)d(oligonucleótido), (CH2)d(nucleótido), (CH2)d(imidazol), (CH2)d(ácido hidroxámico), (CH2)d(CO2H)2, (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)d(aziridina), (CH2)dOH, (CH2)dOCH2CO2H, (CH2)dO(CH2)nCH3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH>=CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H,

Description

DESCRIPCION
Compuestos de bis(imidazolilo) y complejos de radionuclidos.
5 REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/120.226, presentada el 5 de diciembre de 2008; la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 12/350.894, presentada el 8 de enero de 2009; y Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/180.341, presentada el 21 de mayo de 10 2009.
ANTECEDENTES
Se pueden utilizar radiofarmacos como agentes de diagnostico o terapeuticos en virtud de las propiedades fisicas de 15 sus radionuclidos constituyentes. Por lo tanto, su utilidad no se basa en ninguna accion farmacologica per se. Los farmacos mas utilizados clinicamente de esta clase son agentes de diagnostico que incorporan un nucleo que emite gamma que, debido a las propiedades fisicas, metabolicas o bioquimicas de sus ligandos coordinados, se localiza en un organo especifico despues de inyeccion intravenosa. Las imagenes resultantes pueden reflejar la estructura o la funcion del organo. Estas imagenes se obtienen por medio de una camara gamma que detecta la distribucion de 20 radiacion de ionizacion emitida por moleculas radiactivas.
En la formacion de radioimagenes, el radiomarcador es un radionuclido que emite radiacion gamma y el radiotrazador se ubica utilizando una camara que detecta radiacion gamma (este proceso se denomina a menudo como gammagrafia). El sitio de imagen es detectable porque el radiotrazador se elige o bien se localiza en un sitio 25 patologico (denominado contraste positivo) o, como alternativa, se elige el radiotrazador especificamente para que no se localice en dichos sitios patologicos (denominado contraste negativo).
Muchos de los procedimientos realizados actualmente en el campo de la medicina nuclear involucran radiofarmacos que proporcionan imagenes de diagnostico del flujo sanguineo (perfusion) en los organos principales y en los 30 tumores. La captacion regional de estos radiofarmacos dentro del organo de interes es proporcional al flujo; regiones de alto flujo exhibiran la mayor concentracion de radiofarmacos, mientras que las regiones de poco o ningun flujo tienen concentraciones relativamente bajas. Las imagenes de diagnostico que muestran estas diferencias regionales son utiles en la identificacion de areas de mala perfusion, pero no proporcionan informacion metabolica del estado del tejido dentro de la region de aparentemente baja perfusion.
35
Se sabe bien que los tumores pueden expresar proteinas unicas asociadas a su fenotipo maligno o pueden sobre- expresar proteinas constitutivas normales en mayor numero que las celulas normales. La expresion de distintas proteinas sobre la superficie de celulas tumorales ofrece la oportunidad de diagnosticar y caracterizar una enfermedad explorando la identidad fenotipica y la composicion bioquimica y la actividad del tumor. Las moleculas 40 radioactivos que se unen selectivamente a proteinas de la superficie celular tumoral especificas permite el uso de tecnicas de formacion de imagenes no invasivas, tales como formacion de imagenes moleculares o medicina nuclear, para detectar la presencia y cantidad de proteinas asociadas a tumor, proporcionando de este modo informacion vital relacionada con el diagnostico y alcance de la enfermedad, el pronostico y las opciones de manejo terapeutico. Ademas, dado que los radiofarmacos que pueden prepararse no son solo capaces de diagnosticar por 45 imagen una enfermedad, sino tambien administrar un radionuclido terapeutico al tejido enfermo, puede realizarse una terapia, en particular terapia contra el cancer. La expresion de los receptores peptidicos y otros receptores de ligando en tumores hace que sean dianas atractivas para explotar un diagnostico por imagen no invasivo, asi como radioterapia dirigida.
50 Se conocen una diversidad de radionuclidos son utiles para formacion de radioimagenes, que incluyen Ga-67, Tc- 99m, In-111, I-123 e I-131. El radioisotopo preferido para formacion de imagenes medicas es Tc-99m. Su gamma- foton de 140 keV es ideal para su uso con camaras gamma ampliamente disponibles. Tiene una semivida corta (6 horas), lo cual es deseable al considerar la dosimetria del paciente. El Tc-99m esta disponible facilmente a un coste relativamente bajo a traves de sistemas generadores de 99Mo/Tc-99m producidos comercialmente.
55
La combinacion de los radionuclidos medicamente utiles, tecnecio-99m (99mTc) y renio-186/188 (116/188Re), resulta atractiva para el desarrollo de radioterapias moleculares y de imagen molecular debido a las similitudes en su quimica de coordinacion y sus excelentes caracteristicas de deterioro fisico que permiten la formacion de imagenes y terapia, respectivamente. Las quimicas de coordinacion de 99mTc y 186/188Re son notablemente similares con
respecto al nucleo M(CO)3l_3, donde los complejos de coordinacion de 99mTc y 186/188Re son isoestructurales. Los complejos resultantes muestran una fuerte estabilidad incluso en presencia de un exceso de 1000 veces de quelatos y ligandos competitivos, en condiciones extremas de pH y durante periodos de tiempo prolongados.
5 Se describen complejos de tecnecio y renio en el documento WO 2005/079865 A1 y en S. R. Banerjee y col., Inorganic Chemistry, Vol. 41, N° 22, 2002 paginas 5795 y 6417.
RESUMEN
10 Generalmente, se proporcionan ligandos que tienen grupos heterociclicos, tales como piridilo y imidazolilo, y complejos de tecnecio (Tc) y renio (Re) del ligando. Los ligandos heterociclicos son hidrofilos, lo que permite una mejor excrecion renal en comparacion con analogos mas lipofilos. Tambien se proporciona el uso de los ligandos y sus complejos metalicos en radioimagen para una diversidad de aplicaciones de diagnostico clinico, asi como radiofarmacos para aplicaciones terapeuticas. Los ligandos tambien pueden usarse para unir metales, tales como Tc 15 y Re, a biomoleculas, tales como peptidos, que incluyen somatostatinas, y antagonistas de molecula pequena, que incluyen PSMA, CA-IX o Seprasa para su uso en aplicaciones de formation de imagenes y terapeuticas. Tambien se describen metodos para la preparation de los ligandos, los complejos de tecnecio y renio, y las biomoleculas marcadas. Ademas, se proporcionan metodos para formar imagenes de regiones de un mamifero usando los complejos.
20
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 es un grafico de la biodistribucion tisular de 111In-DOTA-Edotreotido (superior) mediado por el receptor SSRT2 frente a 99mTc-DpK-Edotreotido (centro) y 99mTc-COOH-imidazol (Compuesto 2)- 25 Edotreotido (inferior) en un modelo tumoral de raton AR42J.
La figura 2 es un grafico de la biodistribucion tisular de un complejo 99mTc del Compuesto 22, en xenoinjertos HeLa expresada como % de ID/g ± (SEM).
La figura 3 es un grafico de la biodistribucion tisular en ratones normales de un complejo 99mTc del Compuesto 48, expresada como % de ID/g ± (SEM).
30 La figura 4 es un grafico de experimentos de union por saturation para la union por saturation del
Compuesto 80 y 48A a seprasa +/- celulas.
La figura 5 es un grafico de distribucion tisular para el compuesto del Compuesto 80 en ratones de xenoinjerto FaDu (% de ID/g).
Las figuras 6, 7 y 8 son graficos de distribution tisular para un compuesto del Compuesto 80 en ratones de 35 xenoinjeto FaDu, H22(+) y H17(-), expresada como (% de ID/g), respectivamente.
La figura 9 es una tabla de distribucion tisular para un complejo 99mTc del Compuesto 16A en ratones de xenoinjerto HeLa en % de ID/g.
La figura 10 es un grafico de distribucion tisular para un complejo 99mTc del Compuesto 26 en ratones de xenoinjerto HeLa en % de ID/g.
40 La figura 11 es un grafico de distribucion tisular para complejos de diversos compuestos en ratones de
xenoinjerto HeLa en % de ID/g.
La figura 12 es un grafico de distribucion tisular para un complejo 99mTc del compuesto del Compuesto 36 en ratones de xenoinjerto LNCaP en % de ID/g.
La figura 13 es un grafico de distribucion tisular para complejos de diversos compuestos en ratones de 45 xenoinjerto LNCaP en % de ID/g.
DESCRIPCION DETALLADA
En un aspecto, se proporcionan compuestos que son ligandos de quelatos amoniacidicos individuales tridentados 50 (SAAC). De acuerdo con algunas realizaciones, dichos ligandos pueden usarse en tomografia de emision de positrones (PET) y tomografia computerizada de emision de foton unico (SPECT). Los compuestos proporcionan la formacion de imagenes con mejores propiedades cineticas, y menos lipofilicidad, lo que permitira una quelacion rapida y fuerte de un centro metalico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el centro de metal es un grupo M(CO)3. En otras realizaciones, la quelacion se produce en condiciones moderadas, por ejemplo, a temperatura ambiente, 55 pH neutro, y/o en disolventes acuosos.
Generalmente, los compuestos SAAC contienen anillos heterociclicos polares funcionalizados como grupos quelantes para reducir la lipofilicidad total de los quelatos cuando se acoplan a moleculas pequenas o se incorporan en peptidos (incluyendo peptidos SSTR2). Dichos compuestos localizan xenoinjertos tumorales y mejoran
drasticamente el aclaramiento renal y disminuyen la captacion hepatobiliar. Los compuestos SAAC muestran un facil marcado con metales radioactivos, y muestran una fuerte estabilidad de los complejos. Los compuestos SAAC, dado que son analogos aminoacidicos, pueden incorporarse directamente en secuencias peptidicas.
5 En otro aspecto, el uso de dichos ligandos SAAC se proporciona para derivatizar, y alterar el perfil farmacocinetico de compuestos radiomarcados con 99mTc a los que se unen. Dichos compuestos derivatizados pueden formar la base para los radiofarmacos marcados con 99mTc. En una realizacion, la lisina se modificara en la epsilon amina con dos conjuntos distintos de funcionalidades de atomo donador, que tienen uno o mas grupos anulares, para crear quelatos tridentados con lipofilicidad reducida como resultado de los sustituyentes de oxigeno y nitrogeno unidos a 10 los grupos anulares. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los grupos anulares son derivados de imidazolilo y/o piridilo. Dichos compuestos derivatizados pueden mostrar un mejor aclaramiento renal y un rapido aclaramiento de fondo.
Definiciones
15
Por comodidad, aqui se recogen ciertos terminos empleados en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas.
Como se usa en el presente documento, "aproximadamente" se entendera por los expertos en la tecnica y variara en 20 cierta medida dependiendo del contexto en el que se use. Si hay usos del termino que no son evidentes para los expertos en la tecnica, dado el contexto en el que se usa, "aproximadamente" significara hasta mas o menos el 10 % del termino particular.
Las realizaciones descritas de forma ilustrativa en el presente documento pueden ponerse en practica 25 adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitacion o limitaciones, que se desvelen especificamente en el presente documento. Por lo tanto, por ejemplo, los terminos "que comprende", "que incluye", "que contiene", etc. se leeran ampliamente y sin limitacion. Ademas, los terminos y expresiones empleados en el presente documento se han usado como terminos de descripcion y no de limitacion, y no hay intencion en el uso de dichos terminos y expresiones de excluir ningun equivalente de las caracteristicas mostradas y descritas o porciones 30 de las mismas, pero se reconoce que son posibles diversas modificaciones dentro del alcance de la tecnologia reivindicada. Ademas, la expresion "que consiste basicamente en" se entendera que incluye los elementos citados especificamente y los elementos adicionales que no afectan materialmente a las caracteristicas basicas y novedosas de la tecnologia reivindicada. La expresion "que consiste en" excluye cualquier elemento no especificado.
35 El uso de los terminos "un" y "una" y "el" y referentes similares en el contexto de la descripcion de los elementos (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se interpretara que incluyen tanto el singular como el plural, a menos que se indique otra cosa en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto.
Las expresiones "grupo lipofilo" y "resto lipofilo", como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo, 40 resto o sustituyente que tiene una mayor afinidad para entornos no polares o no acuoso frente a entornos polares o acuosos. Por ejemplo, el diccionario en linea Merriam Webster define "lipofilo" como "que tiene una afinidad para los lipidos (como grasas)". Los restos lipofilos ejemplares incluyen radicales hidrocarburos alifaticos, por ejemplo, radicales alquilo, radicales hidrocarburo aromaticos, y radicales acilo de cadena larga; todos ellos tienen lipofilicidad creciente segun el numero de carbonos integrantes aumenta. En general, la adicion de un resto lipofilo a un 45 compuesto particular aumentara la afinidad del compuesto a octanol en el protocolo de determinacion del coeficiente de particion de octanol/agua convencional; este protocolo puede usarse para medir la hidrofobicidad (lipofilicidad) e hidrofilicidad relativa de un compuesto.
Las expresiones "base de Lewis" y "basico de Lewis" se refieren a un resto quimico capaz de donar un par de 50 electrones en ciertas condiciones de reaccion. Puede ser posible caracterizar una base de Lewis como donante de un unico electron en ciertos complejos, dependiendo de la identidad de la base de Lewis y el ion metalico, pero para la mayoria de usos, sin embargo, una base de Lewis se entiende mejor como un donante de dos electrones. Los ejemplos de restos basicos de Lewis incluyen compuestos no cargados, tales como alcoholes, tioles y aminas, y restos cargados, tales como alcoxidos, tiolatos, carbaniones, y una diversidad de aniones organicos diferentes. En 55 ciertos ejemplos, una base de Lewis puede consistir en un unico atomo, tal como oxido (O2). En ciertas circunstancias menos comunes, una base de Lewis o ligando puede cargarse positivamente. Una base de Lewis, cuando se coordina con un ion metalico, se denomina a menudo como ligando.
El termino "ligando" se refiere a una especie que interactua de alguna forma con otras especies. En un ejemplo, un
ligando puede ser una base de Lewis que es capaz de formar un enlace coordinado con un acido de Lewis. En otros ejemplos, un ligando es una especie, a menudo organica, que forma un enlace coordinado con un ion metalico. Los ligandos, cuando se coordinan con un ion metalico, pueden tener una diversidad de modos de union conocidos para los expertos en la tecnica, que incluyen, por ejemplo, terminal (es decir, unido a un unico ion metalico) y de puente 5 (es decir, un atomo de la base de Lewis unido a mas de un ion metalico).
La expresion "agente quelante" se refiere a una molecula, a menudo una organica, y a menudo una base de Lewis, que tiene dos o mas pares de electrones no compartidos disponibles para donacion a un ion metalico. El ion metalico se coordina normalmente mediante dos o mas pares de electrones con el agente quelante. Las expresiones 10 "agente quelante bidentado", "agente quelante tridentado", y "agente quelante tetradentado" se refieren a agentes quelantes que tienen, respectivamente, dos, tres y cuatro pares de electrones facilmente disponibles para su donacion simultanea a un ion metalico coordinado por el agente quelante. Normalmente, los pares de electrones de un agente quelante forman enlaces coordinados con un unico ion metalico; sin embargo, en ciertos ejemplos, un agente quelante puede formar enlaces coordinados con mas de un ion metalico, siendo posible una diversidad de 15 modos de union.
El termino "coordinacion" se refiere a una interaccion en la que un donante de pares de multiples electrones se une de forma coordinada (se "coordina") a un ion metalico.
20 El termino "complejo" se refiere a un compuesto formado por la union de una o mas moleculas o atomos ricos en electrones y de pocos electrones capaces de existir independientemente con una o mas moleculas o atomos electronicamente deficientes, cada uno de los cuales tambien es capaz de existir independientemente.
La expresion "cantidad terapeuticamente efectiva" como se usa en el presente documento, significa que la cantidad 25 de un compuesto, material o composicion que comprende un compuesto de la presente invencion es eficaz para producir algun efecto terapeutico deseado en al menos una sub-poblacion de celulas en un animal a una relacion de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento medico.
Como se usa en el presente documento, los terminos "tratar" o "tratamiento" pretenden incluir diagnostico, profilaxis, 30 terapia y cura. El paciente que recibe este tratamiento es cualquier animal que lo necesite, incluyendo primates, en particular seres humanos, y otros mamiferos, tales como equinos, ganado bovino, cerdos y ovejas; y aves y mascotas en general.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos 35 compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del criterio medico, adecuados para su uso en contacto con tejidos humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion, acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable.
La expresion "portador farmaceuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa un material 40 farmaceuticamente aceptable, composicion o vehiculo, tal como una carga liquida o solida, diluyente, excipiente, o material de encapsulacion de disolvente, implicado en llevar o transportar el compuesto objeto desde un organo, o porcion del cuerpo, a otro organo, o porcion del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmaceuticamente aceptables incluyen: (1) azucares, tales como 45 lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidon de maiz y almidon de papa; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de maiz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, 50 manitol y polietilenglicol; (12) esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; (15) acido alginico; (16) agua libre de pirogenos; (17) solucion salina isotonica; (18) solucion de Ringer; (19) alcohol etilico; (20) soluciones reguladoras de pH; (21) poliesteres, policarbonatos y/o polianhidridos; y (22) otras sustancias compatibles no toxicas empleadas en formulaciones farmaceuticas.
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Las expresiones "administracion parenteral" y "administrados por via parenteral" como se usa en el presente documento, se refieren a modos de administracion distintos de administracion enteral y topica, normalmente mediante inyeccion, e incluyen, sin limitacion, inyeccion intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradermica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutanea, subcuticular,
intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal y intrasternal e infusion.
Las expresiones "administracion sistemica", "administrado sistemicamente", "administracion periferica" y "administrado perifericamente" como se usan en el presente documento, se refieren a la administracion de un 5 compuesto, farmaco u otro material que no sea directamente en el sistema nervioso central, de tal manera que entra en el sistema del paciente y, por lo tanto, esta sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administracion subcutanea.
El termino "aminoacido" se refiere a todos los compuestos, ya sean naturales o sinteticos, que incluyen tanto una 10 funcionalidad amino como una funcionalidad de acido, incluyendo analogos y derivados aminoacidicos.
El termino "heteroatomo" se refiere a un atomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrogeno. Los heteroatomos ilustrativos incluyen boro, nitrogeno, oxigeno, fosforo, azufre y selenio.
15 En general, "sustituido" se refiere a un grupo alquilo o alquenilo, como se define a continuacion (por ejemplo, un grupo alquilo) en el que uno o mas enlaces a un atomo de hidrogeno contenido en el mismo se reemplazan por un enlace a atomos distintos de hidrogeno o carbono. Los grupos sustituidos tambien incluyen grupos en los que uno o mas enlaces a un atomo de carbono o hidrogeno se reemplazan por uno o mas enlaces, incluyendo dobles o triples enlaces, a un heteroatomo. Por lo tanto, un grupo sustituido se sustituira con uno o mas sustituyentes, a menos que 20 se indique otra cosa. En algunas realizaciones, un grupo sustituido esta sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes. Los ejemplos de grupos de sustituyentes incluyen: halogenos (es decir, F, Cl, Br e I); hidroxilos; grupos alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, aralquiloxi, heterocicliloxi y heterociclilalcoxi; carbonilos (oxo); carboxilos; esteres; uretanos; oximas; hidroxilaminas; alcoxiaminas; aralcoxiaminas; tioles; sulfuros; sulfoxidos; sulfonas; sulfonilos; sulfonamidas; aminas; N-oxidos; hidrazinas; hidrazidas; hidrazonas; azidas; amidas; ureas; amidinas; guanidinas; 25 enaminas; imidas; isocianatos; isotiocianatos; cianatos; tiocianatos; iminas; grupos nitro; nitrilos (es decir, CN); y similares.
Los grupos alquilo incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, y tipicamente de 1 a 10 carbonos o, en algunas realizaciones, de 1 a 8, de 1 a 6, o de 1 a 4 atomos de carbono. Los 30 ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen grupos tales como grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n- pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen, pero sin limitacion, grupos isopropilo, iso-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, neopentilo, isopentilo y 2,2-dimetilpropilo. Los grupos alquilo pueden sustituirse o estar sin sustituir. A menos que el numero de carbonos se especifique de otro modo, "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, pero que tiene de uno a aproximadamente diez 35 carbonos, como alternativa, de uno a aproximadamente seis atomos de carbono en su estructura principal. De forma analoga, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares.
Las expresiones "alquilo dclico" o "cicloalquilo" se refieren a grupos alquilo ciclicos saturados o parcialmente saturados no aromaticos de 3 a 14 atomos de carbono y ningun heteroatomos en el anillo y que tienen un anillo 40 sencillo o multiples anillos, incluyendo sistemas anulares condensados y puenteados. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los grupos cicloalquilo o alquilo dclico incluyen grupos alquilo mono, bi o tridclicos que tienen de 3 a 14 atomos de carbono en el anillo o los anillos o, en algunas realizaciones, de 3 a 12, de 3 a 10, de 3 a 8, o de 3 a 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono. Los grupos cicloalquilo monodclicos incluyen, pero sin limitacion, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los sistemas anulares bi y 45 tridclicos incluyen tanto grupos cicloalquilo puenteados como anillos condensados, tales como, pero sin limitacion, biciclo[2.1.1]hexano, adamantilo, decalinilo, y similares.
Los grupos alquenilo incluyen grupos cicloalquilo de cadena lineal y ramificada como se ha definido anteriormente, excepto que existe al menos un doble enlace entre dos atomos de carbono. Por lo tanto, los grupos alquenilo tienen 50 de 2 a aproximadamente 12 atomos de carbono en algunas realizaciones, de 2 a 10 atomos de carbono en otras realizaciones, y de 2 a 8 atomos de carbono en otras realizaciones. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, vinilo, alilo, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo, entre otros. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los grupos alquenilo sustituidos representativos pueden estar mono sustituidos o sustituidos mas de 55 una vez, tal como, pero sin limitacion, mono, di o trisustituidos con sustituyentes tales como los que se han enumerado anteriormente.
Los grupos arilo son hidrocarburos aromaticos ciclicos que no contienen heteroatomos. Los grupos arilo incluyen sistemas anulares monodclicos, bidclicos o polidclicos. Por lo tanto, los grupos arilo incluyen, pero sin limitacion,
grupos fenilo, azulenilo, heptalenilo, bifenilenilo, indacenilo, fluorenilo, fenantrenilo, trifenilenilo, pirenilo, naftacenilo, crisenilo, bifenilo, antracenilo, indenilo, indanilo, pentalenilo y naftilo. En algunas realizaciones, los grupos arilo contienen 6-14 carbonos, y en otros de 6 a 12, o incluso 6-10 atomos de carbono en las porciones anulares de los grupos. El grupo arilo incluye tanto grupos arilo sustituidos como no sustituidos. Los grupos arilo sustituidos pueden 5 estar monosustituidos o sustituidos mas de una vez. Por ejemplo, los grupos arilo monosustituidos incluyen, pero sin limitacion, grupos fenilo o naftilo 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-sustituidos, que pueden estar sustituidos con sustituyentes tales como los que se han enumerado anteriormente.
Los grupos aralquilo son grupo alquilo como se ha definido anteriormente en los que un enlace de hidrogeno o 10 carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo arilo como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, los grupos aralquilo contienen de 7 a 20 atomos de carbono, de 7 a 14 atomos de carbono o de 7 a 10 atomos de carbono.
Los grupos heterociclilo incluyen compuestos de anillos no aromaticos que contienen 3 o mas miembros anulares, 15 de los cuales uno o mas es un heteroatomo, tales como, pero sin limitacion, N, O y S. En algunas realizaciones, los grupos heterociclilo incluyen de 3 a 20 miembros anulares, mientras que otros de dichos grupos tienen de 3 a 6, de 3 a 10, de 3 a 12 o de 3 a 15 miembros en el anillo. Los grupos heterociclilo incluyen sistemas anulares insaturados, parcialmente saturados y saturados, tales como, por ejemplo, grupos imidazolilo, imidazolinilo e imidazolidinilo. Los grupos heterociclilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitacion, 20 grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranoilo, dioxolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, oxatiano, dioxilo, ditianilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, dihidropiridilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, homopiperazinilo, 25 quinuclidilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, azaindolilo (pirrolopiridilo), indazolilo, indolizinilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benztiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo, benzoditiinilo, benzoxatiinilo, benzotiazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo (azabencimidazolilo), triazolopiridilo, isoxazolopiridilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pteridinilo, 30 tianaftalenilo, dihidrobenzotiazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidro indolilo, dihidrobenzodioxinilo, tetrahidro indolilo, tetrahidro indazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotriazolilo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidrotriazolopiridilo y tetrahidroquinolinilo. Los grupos heterociclilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos mas de una vez, tales como, pero sin limitacion, grupos piridilo o morfolinilo, que estan 35 2-, 3-, 4-, 5- o 6-sustituidos, o disustituidos con diversos sustituyentes, tales como los que se han enumerado anteriormente.
Los grupos heteroarilo son compuestos de anillos aromaticos que contienen 5 o mas miembros anulares, de los cuales, uno o mas es un heteroatomo, tal como, pero sin limitacion, N, O y S. Los grupos heteroarilo pueden estar 40 sustituidos o sin sustituir. Los grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, grupos tales como grupos pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo, azaindolilo (pirrolopiridilo), indazolilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo (azabencimidazolilo), pirazolopiridilo, triazolopiridilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridilo, isoxazolopiridilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 45 tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo.
Los grupos alcoxi son grupos hidroxilo (-OH) en los que el enlace al atomo de hidrogeno se reemplaza por un enlace a un atomo de carbono de un grupo alquilo sustituido o sin sustituir como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi lineales incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, y similares. Los 50 ejemplos de grupos alcoxi ramificados, incluyen, pero sin limitacion, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentoxi, isohexoxi, y similares. Los ejemplos de grupos cicloalcoxi incluyen, pero sin limitacion, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, y similares. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos o sin sustituir. Los grupos alcoxi sustituidos representativos pueden estar sustituidos una o mas veces con sustituyentes, tales como los que se han enumerado anteriormente.
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Las expresiones "policiclilo" o "grupo policiclico" se refieren a dos o mas anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los que dos o mas carbonos son comunes a dos anillos adjuntos, por ejemplo, los anillos son "anillos condensados". Los anillos que estan unidos a traves de atomos no adyacentes se denominan anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del policiclo pueden estar sustituidos con
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dichos sustituyentes como se ha descrito anteriormente, como por ejemplo, halogeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, eter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehido, ester, un heterociclilo, un resto aromatico o heteroaromatico, -CF3, -CN, o similares.
El termino "carbociclo" se refiere a un anillo aromatico o no aromatico en el que cada atomo del anillo es carbono.
El termino "nitro" se refiere a -NO2; el termino "halogeno" se refiere a -F, -Cl, -Br o -I; el termino "sulfhidrilo" se refiere a -SH; el termino "hidroxilo" se refiere a -OH; y el termino "sulfonilo" se refiere a -SO2". "Haluro" designa el anion correspondiente de los halogenos, y "pseudohaluro" tiene la definicion expuesta en 560 de "Advanced Inorganic Chemistry" de Cotton y Wilkinson.
Las expresiones "amina" y "amino" se refieren tanto a aminas no sustituidas como sustituidas, por ejemplo, un resto que puede representarse por las formulas generales, -NR-Re y - [NR-ReR]+, en las que cada uno de R-, Re y R- representan independientemente un hidrogeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R", o R- y Re, tomados junto con el atomo de N a los que estan unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 atomos en la estructura anular; R" representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un numero entero en el intervalo de 1 a 8. En otras realizaciones, cada uno de R- y Re (y opcionalmente R) representa independientemente un hidrogeno, un alquilo, un alquenilo, o -(CH2)m-R". Por lo tanto, el termino "alquilamina" incluye un grupo amina, como se ha definido anteriormente, que tiene un alquilo sustituido o no sustituido unido al mismo, es decir, al menos uno de R- y Re es un grupo alquilo.
El termino "acilamino" se refiere a un resto que puede representarse por la formula general, -N(R-)C(O)Re, en la que R- y Re son como se han definido anteriormente.
El termino "amido" es un carbonilo amino-sustituido e incluye un resto que puede representarse por la formula general, -C(O)NR-Re, en la que R-, Re y m son como se han definido anteriormente. De acuerdo con algunas realizaciones, la amida no incluye imidas que pueden ser inestables.
El termino "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical de azufre unido al mismo. En ciertas realizaciones, el resto "alquiltio" se representa por uno de -S-alquilo, -S-alquenilo, -S- alquinilo y -S-(CH2)m-R", en la que m y R" se han definido anteriormente. Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etil tio, y similares.
Las expresiones "carboxilo" y "carboxilato" incluyen dichos restos como puede representarse por las formulas generales:
0 o
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en las que E' es un enlace, O o S; y R- y Re son como se han definido anteriormente. Cuando E' es O y R- y Re no son hidrogeno, la formula representa un ester. Cuando E' es O, y R- es como se ha definido anteriormente, el resto se denomina en el presente documento como un grupo carboxilo, y particularmente, cuando R- es un hidrogeno, la formula representa un acido carboxhico. Cuando E' es O, y Re es hidrogeno, la formula representa un formiato. En general, cuando el O de la formula anterior se reemplaza por S, la formula representa un grupo tiolcarbonilo. Cuando E' es S y R- y Re no son hidrogeno, la formula representa un tiolester. Cuando E' es S y R- es hidrogeno, la formula representa un acido tiolcarboxhico. Cuando E' es S y Re es hidrogeno, la formula representa un tiolformiato. Por otro lado, cuando E' es un enlace, y R- no es hidrogeno, la formula anterior representa una cetona. Cuando E' es un enlace, y R- es hidrogeno, la formula anterior representa un grupo aldehido.
El termino "carbamoHo" se refiere a -O(C=O)NR£RK, donde R£ y RK son independientemente H, grupos alifaticos, grupos arilo o grupos heteroarilo. El termino "oxo" se refiere a un carbonil oxigeno (=O).
Las expresiones "oxima" y "oxima eter" se refieren a restos que pueden representarse por la formula general:
^OR“
N
imagen2
en la que R- es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o -(CH2)m-R5, y R5 es como se ha definido anteriormente. El resto es una "oxima" cuando R es H; y es una "oxima eter" cuando R- es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o -(CH2)m-R5.
5
Las expresiones "alcoxilo" o "alcoxi" se refieren a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical oxigeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butioxi, terc- butoxi y similares. Un "eter" es dos hidrocarburos unidos covalentemente unidos por un oxigeno. Por consiguiente, el sustituyente de un alquilo que hace de ese alquilo un eter que es o se parece a un alcoxilo, tal como puede 10 representarse por uno de -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, o -(CH2)m-R5, donde m y R5 se han descrito anteriormente. "Eter" tambien incluye polieteres, donde mas de un grupo eter, o enlace, puede estar presente en un grupo determinado. "Eter" tambien incluye eteres dclicos, y eteres corona, donde el enlace eter esta dentro del grupo ciclico.
15 El termino "sulfonato" se refiere a un resto que puede representarse por la formula general, -S(O)2OR-, en la que Res un par de electrones, un enlace, hidrogeno, alquilo, cicloalquilo o arilo. El termino "sulfato" incluye un resto que puede representarse por la formula general, -OS(O)2OR-. El termino "sulfonamido" incluye un resto que puede representarse por la formula general: -N(R-)S(O)2OR5, en la que R- y R5 son como se han definido anteriormente. El termino "sulfamoflo" se refiere a un resto que puede representarse por la formula general, -S(O)2NR-R% en que R- y 20 R5 y Rp son como se han definido anteriormente. El termino "sulfonilo" se refiere a un resto que puede representarse por la formula general: -S(O)2Rn, en la que Rn es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. El termino "sulfoxido" se refiere a un resto que puede representarse por la formula general, -S(O)Rn, en la que Rn se ha definido anteriormente.
25 El termino "fosforilo" puede representarse en general por la formula:
imagen3
en la que E' es S u O, y R- representa hidrogeno, un alquilo inferior o un arilo. Cuando se usa para sustituir, por ejemplo, un alquilo, el grupo fosforilo del fosforilalquilo puede representarse por las formulas generales:
imagen4
30 en las que E' y R-, cada uno independientemente, es como se ha definido anteriormente, y E" representa O, S o N. Cuando E' es S, el resto fosforilo es un "fosforotioato".
La definicion de cada expresion, por ejemplo, alquilo, m, n, y similares, cuando aparece mas de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definicion en cualquier parte en la misma estructura.
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Las expresiones triflilo, tosilo, mesilo y nonaflilo se refieren a grupos trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, metanosulfonilo y nonafluorobutanosulfonilo, respectivamente. Las expresiones triflato, tosilato, mesilato y nonaflato se refieren a grupos funcionales trifluorometanosulfonato ester, p-toluenosulfonato ester, metanosulfonato ester y nonafluorobutanosulfonato ester y moleculas que contienen dichos grupos, respectivamente. Las abreviaturas Me,
40 Et, Ph, Tf, Nf, Ts y Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, nonafluorobutanosulfonilo, p- toluenosulfonilo y metanosulfonilo, respectivamente. Una lista mas exhaustiva de las abreviaturas utilizada por los qmmicos organicos expertos en la tecnica aparece en el primer numero de cada volumen de Journal of Organic Chemistry; esta lista se presenta tipicamente en una tabla titulada Standard List of Abbreviations.
Ciertos compuestos contenidos en las composiciones pueden existir en formas geometricas o estereoisomericas particulares. Ademas, los compuestos pueden ser tambien opticamente activos. Los compuestos tambien pueden incluir isomeros cis y trans, enantiomeros R y S, diastereomeros, isomeros (D), isomeros (L), las mezclas racemicas 5 de los mismos, y otras mezclas de los mismos. Pueden estar presentes atomos de carbono asimetricos adicionales en un sustituyente, tal como un grupo alquilo. Por ejemplo, si se desea un enantiomero particular del compuesto, puede prepararse mediante smtesis asimetrica, o por derivacion con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomerica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiomeros puros deseados. Como alternativa, cuando la molecula contiene un grupo funcional basico, tal como amino, o un grupo 10 funcional acido, tal como carboxilo, se forman sales diastereomericas con un acido o base opticamente activo apropiado, seguido de la resolucion de los diastereomeros formados de este modo por cristalizacion fraccional o medios cromatograficos ya conocidos en la tecnica, y la recuperacion posterior de los enantiomeros puros.
La expresion "grupo protector", como se usa en el presente documento, se refiere a sustituyentes temporales que 15 protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones qmmicas no deseadas. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen esteres de acido carboxflicos, silil eteres de alcoholes, y acetales y cetales de aldehidos y cetonas, respectivamente. Se ha revisado el campo de la qmmica de grupos protectores (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Syntheses, 3a ed.; Wiley: Nueva York, 1999).
20 En un aspecto, se proporciona un compuesto representado por una de las siguientes formulas (I), (II) o (III):
imagen5
5
10
15
20
25
30
imagen6
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; en las que:
Rt es H, un grupo alquilo C<1<-C<8<, un ion amonio, un ion de metal alcalino, o un ion de metal alcalinoterreo;
R84 es alquilo;
R es H, CH3, (CH2)dCH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2C(O)NH2, CH2C(OCH3)2, CH2(18-Corona-6), CH2(15- Corona-5), C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2), (CH2)dP(O)OH2,
(CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2, (CH2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2), (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH2)d(triazol), (CH2)d(tiol), (CH2)d(tioeter), (CH2)d(tiazol), (CH2)d(tetrazol), (CH2)d(sacarido), (CH2)d(pirazol),
(CH2)d(polisacarido), (CH2)d(fosfonato), (CH2)d(fosfinato), (CH2)d(oxazol), (CH2)d(oligonucleotido),
(CH2)d(nucleotido), (CH2)d(imidazol), (CH2)d(acido hidroxamico), (CH2)d(CO2H)2,
(CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)d(aziridina), (CH2)dOH, (CH2)dOCH2CO2H, (CH2)dO(CH2)nCH3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH=CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H,
(C^C)(CH2)dCH(NH2)CO2H, CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H, CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2,
CH2CH2CH2CO22H, CH2(CH2)xCO2H, CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H, o CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H; cada uno de R<82<, R<83<, R<85< y R<86< es independientemente H, F, Cl, Br, I, NO2, CH3, (CH2)dCH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2C(O)NH2, CH2C(OCH3)2, CH2(18-Corona-6), CH2(15-Corona-5),
C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2), (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2, (CH2)dCO2H, (CH2)dCO2H,
(CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2), (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH2)d(triazol), (CH2)d(tiol), (CH2)d(tioeter), (CH2)d(tiazol), (CH2)d(tetrazol), (CH2)d(sacarido), (CH2)d(pirazol), (CH2)d(polisacarido), (CH2)d(fosfonato), (CH2)d(fosfinato), (CH2)d(oxazol), (CH2)d(oligonucleotido), (CH2)d(nucleotido),
(CH2)d(imidazol), (CH2)d(acido hidroxamico), (CH2)d(CO2H)2, (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H,
(CH2)d(aziridina), (CH2)dOH, (CH2)dOCH2CO2H, (CH2)dO(CH2)nCH3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH=CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (C=C)(CH2)dCH(NH2)CO2H; x es un numero entero de 3 a 9 inclusivamente; y
cada d es independientemente un numero entero en el intervalo de 0 a 6 inclusive.
En algunas realizaciones, Rs4 es alquilo sin sustituir.
En algunas realizaciones, R es 5
-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H;
-CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2;
-CH2CH2CH2CO2H;
-CH2(CH2)xCO2H;
10 -CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H; o
-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2CO2;
en las que x es un numero entero de 3 a 9 inclusivamente.
En algunas realizaciones, R82, R83, R85 y R86 son H.
15 En algunas realizaciones, R* es un grupo alquilo C<1<-C<6<.
En algunas realizaciones, R* es un grupo alquilo C<1<-C<4<.
En algunas realizaciones, R* es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo o ferc-butilo. En algunas realizaciones, cada R* es independientemente H o ferc-butilo.
En algunas realizaciones, el compuesto se representa por una de las siguientes formulas:
20
imagen7
imagen8
25 donde R* es H
R es hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxiacilo, (CH2)d-R80, CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H, CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2CO2H, CH2(CH2)xCO2H,
CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H y CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H;
30 R80 es independientemente en cada caso carboxilato, carboxamido, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amino
o aminoacido; y
d es un numero entero en el intervalo de 0 a 12.
Los ligandos/quelantes que se han descrito anteriormente, se pueden incorporar en los complejos de radionuclidos 35 utilizados como agentes de formacion de imagenes radiograficas. Adicionalmente, estos ligandos o complejos se pueden unir de forma covalente o no covalente a las moleculas portadoras biologicamente activas, tales como, anticuerpos, enzimas, peptidos, hormonas, peptidomimeticos, hormonas, y similares. Los complejos se prepararon haciendo reaccionar uno de los ligandos que se han mencionado anteriormente con un radionuclido que contiene solucion en condiciones de reaccion que forman el complejo radionuclido. En particular, si se desea un agente de 40 tecnecio, la reaccion se realiza con una solucion de pertecnetato en condiciones de reaccion de formacion del complejo de tecnecio-99m. Despues, el disolvente se puede eliminar por cualquier medio apropiado, tal como evaporacion. Despues, los complejos se preparan para su administration al paciente mediante disolucion o suspension en un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
45 En otro aspecto, se proporcionan agentes de formacion de imagenes que contienen un complejo radionuclido como
se ha descrito anteriormente, en una cantidad suficiente para la formation de imagenes, junto con un vehmulo radiologico farmaceuticamente aceptable. El vehmulo radiologico debe ser adecuado para inyeccion o aspiration, tal como albumina serica humana; soluciones tampon acuosas, por ejemplo, tris(hidrometil)aminometano (y sus sales), fosfato, citrato, bicarbonato, etc.; agua esteril; solution salina fisiologica; y soluciones ionicas equilibradas que 5 contienen sales de cloruro y/o dicarbonato o cationes normales de plasma sangumeo, tales como calcio, potasio, sodio, y magnesio.
La concentration del agente de formacion de imagenes en el vehmulo radiologico debe ser suficiente para proporcionar formacion de imagenes satisfactoria. Por ejemplo, al utilizar una solucion acuosa, la dosis es de 10 aproximadamente 1,0 a 50 milicurios. El agente de formacion de imagenes se debe administrar con el fin de permanecer en el paciente durante aproximadamente 1 a 3 horas, aunque son aceptables periodos de tiempo mas largos y mas cortos. Por lo tanto, se pueden preparar ampollas convenientes que contienen de 1 a 10 ml de solucion acuosa.
15 La formacion de imagenes se puede realizar de manera normal, por ejemplo, inyectando una cantidad suficiente de la composicion de formacion de imagenes para proporcionar una formacion de imagenes adecuada y despues explorando con una maquina adecuada, tal como una camara gamma. En ciertas realizaciones; un metodo de formacion de imagenes de una region en un paciente incluye las etapas de: administrar a un paciente una cantidad diagnosticamente eficaz de un compuesto en complejo con un radionuclido; exponer una region de dicho paciente a 20 radiation; y obtener una imagen de dicha region de dicho paciente. En ciertas realizaciones del metodo para formar imagenes de una region en un paciente, dicha region de dicho paciente es la cabeza o el torax.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de formula Y-Diana, donde Y se obtiene a partir de los compuestos representados por las formulas I, II e III, la Diana es una diana farmaceutica de interes que incluye, pero sin 25 limitation, las siguientes: oxoreductasas ilustradas, pero sin limitation, ciclooxigenasas, aromatasas, dihidrofolato reductasa, xantina oxidasa, y 5-alfatestosterona reductasa; transferasas ilustradas, pero sin limitacion, protema cinasa C, ADN y ARN polimerasas, y tirosina cinasas; hidrolasas ilustradas, pero sin limitacion, aspartil proteasas, serina proteasas (por ejemplo, plasminogeno, trombina), metaloproteasas (por ejemplo, ACE, Seprasa, PSMA, DPPIV), cistema proteasas (caspasa), gelatinasa (MMP-9), lipasas, fosfatasas, fosforilasas y GTPasas; liasas 30 ilustradas, pero sin limitacion, anhidrasa carbonica, especialmente CA-IX, y guanilil ciclasa; osomerasas ilustradas, pero sin limitacion, ADN girasas, y topoisomerasas; ligasas tambien conocidas como sintasas ilustradas, pero sin limitacion, timidilato sintasa y mTOR; GPCR ilustradas, pero sin limitacion, receptores peptfdicos ilustrados por receptor de somatostatina y receptor de GRP/bombesina, receptores de angiotensina, receptores cannabinoides, receptores de adenosina, receptores GLP-1, receptores opioides, adrenoceptores, receptores prostanoides, 35 receptores de serotonina, receptores de dopamina, y receptores de vasopresina; receptores de canal directo regulables por ligando ilustrados, pero sin limitacion, receptores GABA y receptores de glutamato; receptores de citocina ilustrados, pero sin limitacion, receptor TNF-alfa; receptores de integrina ilustrados, pero sin limitacion, VLA- 4, glicoprotema IIb/IIIa, a^p3 y a^p6; receptores asociados a tirosina cinasa ilustrados, pero sin limitacion, receptor de insulina; receptores nucleares (receptores de hormona esteroidea) ilustrados, pero sin limitacion, receptores de 40 progesterona, receptores de estrogenos, y receptores androgenos; receptores peptfdicos ilustrados, pero sin limitacion, receptores de somatostatina, receptores de GRP/bombesina, protemas de adhesion; receptores transmembrana, tales como Notch; factores de transcription; protemas citoesqueleticas; protemas estructurales; y protemas de senalizacion.
45 En algunas realizaciones, la Diana es una somatostatina, de tal forma que Y-Diana es un compuesto de formula Y- Somatostatina. En dichas realizaciones, Y se obtiene a partir de los compuestos representados por las formulas I, II y III. En algunas realizaciones, la Somatostatina es octreotido o 3-tyr-octreotido. En algunas realizaciones, R en cada una de las formulas obtenidas de I, II e III se obtiene a partir de -CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H. Como ejemplo, el Tyr-3-octreotido derivatizado (Edotreotido) puede tener la formula DpK-Edotreotido:
Cys-Thr(ol)
DpK"
DpK-Edotrotido
En este ejemplo, DpK es una abreviatura para [e-{W,W-di(piridil-2-metil)}a-lisina], sin embargo, otros derivados de SAAC, tales como derivados de di(piridinametil)amina (DPMA) y di(imidazolilmetil)amina (DIMA). Los derivados de SAAC adicionales de somatostatinas, tales como edotreotido y octreotido, incluyen los de DOTA.
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Dichos compuestos pueden tener la estructura general SAAC-Edotreotido:
imagen10
10
En algunas realizaciones, se proporciona un producto farmaceutico o una bio-molecula marcados con Tc-99m quelado en el que el comportamiento biologico del producto farmaceutico o la biomolecula no se altera. En estos enfoques de marcado, el radionuclido quelado esta unido a la biomolecula a traves de una cadena colgante distante del sitio de union al receptor. Las ventajas de este diseno incluyen la capacidad de cambiar la longitud y la ubicacion de la cadena colgante, asi como la capacidad de variar los restos quelantes.
En algunos aspectos, los compuestos estan configurados para proporcionar el aclaramiento renal de un paciente. De acuerdo con algunas realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen lipofilicidad reducida. En algunas realizaciones, la reduccion de lipofilicidad se realiza a traves de la incorporacion de diversos eteres, aminas, acidos y otras funcionalidades solubles en agua, a los sistemas anulares de los ligandos SAAC. Mediante la incorporacion de 15 funcionalidad soluble en agua, pueden lograrse las propiedades farmacocineticas de los ligandos SAAC, y las moleculas biologicas pertinentes a las que se unen los ligandos SAAC.
En algunas realizaciones del compuesto de formula Y-Somatostatina, el compuesto tiene la siguiente formula:
,NH—D-Phe-Cy s-T yr-D-T rp-Ly s-Cy s-Thr( ol)
20 o
imagen11
En dicha realization, Y es:
imagen12
5
imagen13
10
Los expertos en la tecnica se percataran que la union de los complejos anteriores a traves del grupo carboxflico es solo un medio de union, ya que la lisina u otro residuo aminoaddico tiene, o puede tener, una funcionalidad amino a la que se puede acceder para la union. De forma analoga a los complejos que se han mostrado anteriormente que se unen a la somatostatina a traves del grupo carboxflico, pueden conseguirse otras uniones a un peptido o somatostatina a traves del grupo amino.
En otro aspecto, se proporciona una formulacion del compuesto Y-Somatostatina, incluyendo un excipiente farmaceuticamente aceptable.
15 En otro aspecto, se proporciona un metodo de formacion de imagenes de una region en un paciente, incluyendo las etapas de: administrar a un paciente una cantidad diagnosticamente eficaz de un compuesto de formula Y- Somatostatina, y obtener una imagen de dicha region de dicho paciente.
En un ejemplo no limitante de preparacion de compuestos de formula I o II, la smtesis puede iniciarse a traves de la 20 preparacion de un piridil aldehido, como se muestra en el Esquema 1:
o
5
imagen14
(i) reaccion con dimetilamina a 110 °C; (ii) dioxido de
Esquema 1: Reactantes/condiciones: manganeso.
5
Como se muestra por el Esquema 2, el producto del Esquema 1 puede funcionalizarse despues para formar un ligando SAAC.
imagen15
Pueden sintetizarse otros analogos de DPMA de acuerdo con diversas realizaciones. Por ejemplo, tambien pueden prepararse analogos de piridilo halogenados. Por ejemplo, pueden usarse 4-bromo-3-cloro-1-hidroximatanolpiridina, 4-fluoro-3-cloro-1 -hidroximatanolpiridina, 3,4-dicloro-1-hidroximatanolpiridina y 3-cloro-2-fluoro-1- 10 hidroximatanolpiridina como materiales de partida para la preparacion del aldehido ilustrado en el Esquema 1. El Esquema 3 ilustra una ruta alternativa a los analogos de DPMA a traves de una aminacion de Buchwald-Hartwig.
imagen16
Como se conoce por los expertos en la tecnica, los grupos piridina ilustrados en los Esquemas 1, 2 y 3, son mas ricos en electrones que un grupo piridina sin sustituir debido a las sustituciones del grupo amino. La polaridad del 5 grupo piridilo resultante de dicha sustitucion tambien aumenta la solubilidad acuosa de los compuestos. Los compuestos tambien muestran un aumento de la quelacion metalica.
La capacidad de los atomos de nitrogeno para complejar tecnecio puede relacionarse con la pKa del nitrogeno donante implicado en la complejacion. Los heterociclos con sistemas anulares que son mas ricos en electrones que 10 los sistemas anulares 2-piridina sin sustituir tendran probablemente una mayor pKa y, por lo tanto, seran acidos mas debiles y, en consecuencia, bases mas fuertes (Esquema 4). Las capacidades de donacion adicionales deben mejorar la union a 99mTc y/o Re, dando como resultado compuestos de actividad espedfica superior con la misma estabilidad robusta.
imagen17
De forma analoga a los compuestos ilustrados en los Esquemas 2 y 3, cuando los compuestos dipiridilo representados por I se incorporan en los analogos de DPMA, los compuestos tambien pueden representarse por II. Dichos compuestos de referencia correspondientes en los que R es lisinilo, pueden representarse por VIII:
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donde R70, R71, R72, R73, m, n y Z son como se han definido anteriormente y donde el grupo NH2 puede ser como se muestra o puede protegerse. En algunas realizaciones, Z es un grupo acido carboxflico. Debido al menor perfil esterico del grupo Z, en comparacion con el grupo piridilo, dichos ligandos SAAC son menores y menos impedidos 5 en el centro de metal.
Tambien pueden usarse esquemas sinteticos alternativos. Por ejemplo, cuando R es lisina, dichos compuestos pueden prepararse por una secuencia de alquilacion reductora doble en una lisina protegida. La adicion de un primer aldehido seguido de reduccion puede proporcionar un compuesto de Formula II para formar un compuesto de 10 Formula IX. El tratamiento posterior de IX con un oxalato seguido de desproteccion da como resultado los compuestos de formula II, donde R es un grupo lisina. Esto se ilustra en el Esquema 5, a continuacion:
imagen19
En una realizacion, se derivatizan imidazol eteres para formar lisina imidazol eteres (LIMES). Se expone un 15 esquema sintetico ejemplar en el Esquema 6.
imagen20
Esquema 6: Preparacion de compuestos LIMES.
NaBH(OAc),
Fmoc-Lys-OH
K2COj
DMF
Calor
OH
OH
h2n
piperidina
DMF
R = Resto eter, alcohol, acido o amida
En otro aspecto, se desvela un compuesto que tiene una di(imidazolilalquil)amina sustituida o sin sustituir que tiene al menos un sustituyente hidrofilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y un vehiculo 5 fisiologicamente aceptable.
En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmaceuticamente aceptables que incluyen una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de los compuestos que se han descrito anteriormente, formuladas junto con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables (aditivos) y/o diluyentes. Como se describe en detalle a 10 continuacion, las composiciones farmaceuticas se pueden formular especialmente para su administracion en forma solida o liquida, incluyendo aquellas adaptadas para lo siguiente: (1) administracion oral, por ejemplo, brebajes (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, por ejemplo, los destinados para absorcion bucal, sublingual y sistemica, bolos, polvos, granulos, pastas para aplicacion a la lengua; (2) administracion parenteral, por ejemplo, mediante inyeccion subcutanea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solucion o 15 suspension esteril, o una formulacion de liberacion sostenida; (3) aplicacion topica, por ejemplo, como una crema, pomada, o un parche de liberacion controlada o pulverizacion aplicada a la piel; (4) por via intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) por via sublingual; (6) por via ocular; (7) por via transdermica; o (8) por via nasal.
20 Las formulaciones de los compuestos pueden basarse parcialmente en liposomas. Los liposomas consisten en una bicapa de fosfohpidos que forma una cubierta alrededor de un nucleo acuoso. Se conocen metodos para preparar liposomas para su administracion a un paciente por los expertos en la tecnica; por ejemplo, la Pat. de Estados Unidos N° 4.798.734 describe metodos para la encapsulacion de materiales biologicos en liposomas. El material biologico se disuelve en una solucion acuosa, y se anaden los fosfoKpidos y lipidos apropiados, junto con 25 tensioactivos si es necesario. Despues, el material se dializa o se somete a sonicacion, segun sea necesario. Se presenta una revision de metodos conocidos por G. Gregoriadis, Caprtulo 14 ("Liposomes"), en Drug Carriers in Biology and Medicine, pags. 287-341 (Academic Press, 1979).
Las formulaciones de los compuestos se pueden basar en parte en microparticulas polimericas. Las microesferas 30 formadas por pohmeros o protemas se conocen bien por los expertos en la tecnica, y se pueden adaptar para el paso a traves del tracto gastrointestinal, como se describe por ejemplo en las Pat. de Estados Unidos N° 4.906.474, 4.925.673 y 3.625.214, por ejemplo. Existen varios metodos ya conocidos, incluyendo la evaporacion del disolvente y la coacervacion/separacion de fase, para la preparacion de microesferas. Las microesferas bioerosionables se pueden preparar utilizando cualquiera de los metodos desarrollados para la fabricacion de microesferas para la 35 administracion de farmacos, como se describe, por ejemplo, por Matiowitz y col., J. Appl. Polymer Sci. 35, 755-
774(1988), y P. Deasy, en Microencapsulation and Related Drug Processes, pags. 61-193, (Dekker, 1984), cuyas ensenanzas se incorporan en el presente documento. La seleccion de un metodo depende de las propiedades del farmaco y eleccion del polimero, as^ como el tamano, morfolog^a externa, y grado de cristalinidad deseada, como se analiza, por ejemplo, en Benita y col., J. Pharm. Sci. 73, 1721-1724 (1984), Jalilo y Nixon, J. Microencapsulation, 7, 5 297-325(1990), y Matiowitz y col., Scanning Microscopy 4, 329-340(1990), cuyas ensenanzas se incorporan en el presente documento.
En la evaporacion del disolvente, descrita, por ejemplo, en Matiowitz y col., (1990), Benita, y la Pat. de Estados Unidos N° 4.272.398 de Jaffe, el polimero se disuelve en un disolvente organico volatil. El farmaco, ya sea en forma 10 soluble o en particulas, se anade a la solucion de polimero y la mezcla se suspende en una fase acuosa que contiene un agente de superficie activa, tal como poli(alcohol vimlico). La emulsion resultante se agita hasta que la mayoria del disolvente organico se evapora, dejando microesferas solidas. Se pueden obtener microesferas de diferentes tamanos (1-1000 micrometros) y morfologias por este metodo, que es util para polimeros no inestables.
15 Se han usado tecnicas de coacervacion/separacion de fase para encapsular tanto materiales de nucleo solidos como liquidos con diversos recubrimientos polimericos. Las Pat. de Estados Unidos N° 2.730.456, 2.730.457 y 2.800.457 de Green y Schleichter, describen por ejemplo sistemas de recubrimiento de gelatina y gelatina-acacia (goma arabiga). La coacervacion simple emplea un unico coloide (por ejemplo, gelatina en agua) e involucra la eliminacion del agua asociada de todo el coloide disperso mediante agentes con una mayor afinidad al agua, tales 20 como alcoholes y sales. La coacervacion compleja emplea mas de un coloide, y la separacion procede principalmente por la carga de neutralization de los coloides que transportan cargas opuestas en lugar de mediante deshidratacion. Tambien se puede inducir coacervacion utilizando vehiculos no acuosos, como se describe, por ejemplo, en Nakano y col., Int. J. Pharm, 4, 29-298 (1980), por ejemplo.
25 Se pueden preparar microesferas de hidrogel hechas de polimeros de tipo gel tales como alginato o polifosfazenos u otros polimeros dicarboxilicos disolviendo el polimero en una solucion acuosa, suspendiendo el material que se va a incorporar en la mezcla, y extruyendo la mezcla de polimero a traves de un dispositivo de formation de microgotas, equipado con un chorro de gas nitrogeno. Las microesferas resultantes caen en un bano de agitation lenta, de endurecimiento ionico, como se ilustra, por ejemplo, en Salib, y col., Pharmazeutische Industrie 40-11A, 1230 30 (1978), cuyas ensenanzas se incorporan en el presente documento. La ventaja de este sistema es la capacidad de modificar adicionalmente la superficie de las microesferas recubriendolas con polimeros policationicos (tal como polilisina) despues de la fabrication, como se describe, por ejemplo, por Lim y col, J. Pharm Sci. 70, 351-354 (1981). El tamano de particula de las microesferas depende del tamano de la extrusora, asi como los caudales de polimero y gas.
35
Los ejemplos de polimeros que se pueden utilizar incluyen poliamidas, policarbonatos, polialquilenos y derivados de los mismos que incluyen, polialquilenglicoles, oxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, polimeros de esteres acrilicos y metacrilicos, que incluyen poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de 40 laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo) y poli(acrilato de octadecilo), polimeros de polivinilo que incluyen alcoholes de polivinilo, eteres de polivinilo, esteres de polivinilo, haluros de polivinilo, poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona, poliglicolidos, polisiloxanos, poliuretanos y copolimeros de los mismos, celulosas que incluyen celulosa de alquilo, celulosas de hidroxialquilo, eteres de celulosa, esteres de celulosa, nitro celulosas, metil celulosa, etil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxi- 45 propil metil celulosa, hidroxibutil metil celulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboxiletil celulosa, triacetato de celulosa, y sal de sodio de sulfato de celulosa, polipropileno, polietilenos, que incluyen poli(etilenglicol), poli(oxido de etileno) y poli(tereftalato de etileno), y poliestireno.
50 Los ejemplos de polimeros biodegradables incluyen polimeros sinteticos tales como polimeros de acido lactico y acido glicolico, polianhidridos, poli(orto)esteres, poliuretanos, poli(acido Butico), poli(acido valerico), y poli(lactida- cocaprolactona), y polimeros naturales tales como alginato y otros polisacaridos que incluyen dextrano y celulosa, colageno, derivados quimicos de los mismos (sustituciones, adiciones de grupos quimicos, por ejemplo, alquilo, alquileno, hidroxilaciones, oxidaciones, y otras modificaciones hechas rutinariamente por los expertos en la tecnica), 55 albumina y otras proteinas hidrofilas, zeina y otras prolaminas y proteinas hidrofobas, copolimeros y mezclas de los mismos. En general, estos materiales se degradan ya sea mediante hidrolisis enzimatica o exposition al agua in vivo, por erosion de superficie o voluminosa.
Los polimeros bioadhesivos de interes particular incluyen hidrogeles bioerosionables descritos por H. S. Sawhney,
C. P. Pathak y J. A. Hubbell en Macromolecules, 1993, 26, 581-587, cuyas ensenanzas se incorporan en el presente documento, acidos polihialuronicos, caseina, gelatina, glutina, polianhidridos, acido poliacnlico, alginato, quitosano, poli(metacrilatos de metilo), poli(metacrilatos de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), 5 poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), y poli(acrilato de octadecilo).
Un diluyente utilizado en las composiciones puede ser uno o mas compuestos que sean capaces de densificar el principio activo para dar la masa deseada. Los diluyentes preferidos son fosfatos minerales tales como fosfatos de calcio; azucares tales como lactosa hidratada o anhidra o manitol; y celulosa o derivados de celulosa, por ejemplo 10 celulosa microcristalina, almidon, almidon de maiz o almidon pregelatinizado. Los diluyentes muy particularmente preferidos son lactosa monohidrato, manitol, celulosa microcristalina y almidon de maiz, usados por si mismos o en una mezcla, por ejemplo una mezcla de lactosa monohidrato y almidon de maiz o una mezcla de lactosa monohidrato, almidon de maiz y celulosa microcristalina
15 Un aglutinante empleado en una composicion puede ser uno o mas compuestos que son capaces de densificar un compuesto de formula (I), convirtiendolo en particulas mas gruesas y mas densas con mejores propiedades de flujo. Los aglutinantes preferidos son el acido alginico o alginato de sodio; celulosa y derivados de celulosa tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa o metil celulosa, gelatina; polimeros de acido acrilico; y povidona, por ejemplo povidona K-30; hidroxipropil metil 20 celulosa y povidona K-30 son los aglutinantes muy particularmente preferidos.
Un agente disgregante puede incluirse en las composiciones e incluyen uno o mas compuestos que facilitan la desintegracion de la formulacion preparada cuando se coloca en un medio acuoso. Los agentes de desintegracion preferidos son celulosa o derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de 25 sodio reticulada, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, crospovidona; almidon pregelatinizado, gliconato de almidon sodio, carboximetil de almidon sodio, o almidon. La crospovidona, carboximetil celulosa de sodio reticulada y carboximetil almidon de sodio son agentes disgregantes preferidos.
Un antiadhesivo empleado en las composiciones puede ser uno o mas compuestos que son capaces de reducir el 30 caracter pegajoso de la formulacion, por ejemplo, de evitar la adherencia a las superficies metalicas. Los antiadhesivos adecuados son compuestos que contienen silicio, por ejemplo, silice o talco.
Puede incluirse un promotor de flujo en las composiciones, de acuerdo con algunas realizaciones. El promotor de flujo puede ser uno o mas compuestos que son capaces de facilitar el flujo de la formulacion preparada. Los 35 promotores de flujo adecuados son compuestos que contienen silicio, por ejemplo silice coloidal anhidra o silice precipitada.
Puede incluirse un lubricante en las composiciones, de acuerdo con algunas realizaciones. El lubricante puede ser uno o mas compuestos que son capaces de prevenir los problemas asociados a la preparation de formas secas, 40 tales como problemas de pegado y/o dimension que se producen en las maquinas durante la compresion o llenado. Los lubricantes preferidos son acidos grasos o derivados de acidos grasos, tales como estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, estearato de cinc o acido estearico; aceites vegetales hidrogenados, por ejemplo aceite de ricino hidrogenado; polialquilenglicoles o polietilenglicol; benzoato sodico; o talco. En algunas realizaciones, el 45 lubricante es estearato de magnesio o estearilfumarato sodico.
Un color empleado puede incluirse en las composiciones, de acuerdo con algunas realizaciones. El color puede ser uno o mas compuestos que son capaces de impartir el color deseado a la formulacion preparada. La adicion de un color puede servir, por ejemplo, para diferenciar entre las formulaciones que contienen diferentes dosis de principio 50 activo. Los colores preferidos son oxidos de hierro.
Como se ha expuesto anteriormente, ciertas realizaciones de los presentes compuestos pueden contener un grupo funcional basico, tal como amino o alquilamino, y son, por lo tanto, capaces de formar sales farmaceuticamente aceptables con acidos farmaceuticamente aceptables. Las sales se pueden preparar in situ en el vehiculo de 55 administration o el proceso de fabrication de forma de dosificacion, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma de base libre con un acido organico o inorganico adecuado, y aislando la sal formada de este modo durante la purification posterior. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato,
lactobionato y laurilsulfonato, y similares. (Vease, por ejemplo, Berge y col. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).
Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales no toxicas o sales de amonio cuaternario de los 5 compuestos, por ejemplo, de acidos organicos o inorganicos no toxicos. Por ejemplo, dichas sales no toxicas convencionales incluyen las obtenidas a partir de acidos inorganicos, tales como clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, sulfamico, fosforico, mtrico, y similares; y las sales preparadas a partir de acidos organicos, tales como acetico, propionico, succinico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, dtrico, ascorbico, palmttico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salidlico, sulfamlico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, 10 metanosulfonico, etano disulfonico, oxalico, isotionico, y similares.
En algunas realizaciones, los compuestos contienen uno o mas grupos funcionales acidos y, por lo tanto, son capaces de formar sales farmaceuticamente aceptables con bases farmaceuticamente aceptables. Asimismo, estas sales pueden prepararse in situ en el vehiculo de administracion o en el proceso de fabricacion de forma de 15 dosificacion, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de acido libre con una base adecuada, tal como hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation de metal farmaceuticamente aceptable, con amoniaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria organica farmaceuticamente aceptable. Las sales de alcalinos o alcalinoterreos representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares. Las aminas organicas representativas utiles para la formation de sales de adicion de bases incluyen 20 etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Vease Berge y col., anteriormente.
Tambien pueden estar presentes en las composiciones agentes de humectacion, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato sodico y estearato de magnesio, asi como agentes colorantes, agentes de liberation, agentes de 25 recubrimiento, edulcorantes, saporiferos y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como acido ascorbico, clorhidrato de cisteina, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno 30 butilado (BHT), lecitina, propilo, galato, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como acido citrico, acido etilendiaminotetraacetico (EDTA), sorbitol, acido tartarico, acido fosforico, y similares.
Las formulaciones de los compuestos incluyen las adecuadas para administracion oral, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar en forma de dosificacion 35 unitaria y se pueden preparar mediante cualquier metodo ya conocido en la tecnica de farmacia. La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificacion unica variara dependiendo del huesped que se trata, el modo particular de administracion. La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material portador para producir una unica forma de dosificacion generalmente sera aquella cantidad del compuesto que produzca un efecto terapeutico. Generalmente, de un cien por ciento, esta 40 cantidad variara de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente el noventa y nueve por ciento de principio activo, preferiblemente de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 70 por ciento, mas preferiblemente de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento
En ciertas realizaciones, una formulation de los compuestos incluye un excipiente seleccionado entre ciclodextrinas, 45 liposomas, agentes formadores de micelas, por ejemplo, acidos biliares y vehiculos polimericos, por ejemplo, poliesteres o polianhidridos. En ciertas realizaciones, una formulacion que se ha mencionado anteriormente hace biodisponible por via oral los compuestos.
Los metodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en contacto un 50 compuesto de la presente invention con el vehiculo y, opcionalmente, uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto de forma uniforme e intima un compuesto con vehiculos liquidos o vehiculos solidos finamente divididos, o ambos, y despues, si es necesario, conformar el producto.
55 Las composiciones farmaceuticas adecuadas para administracion parenteral pueden incluir uno o mas compuestos junto con una o mas soluciones acuosas o no acuosas esteriles isotonicas, dispersiones, suspensiones o emulsiones farmaceuticamente aceptables, o polvos esteriles que se pueden reconstituir en soluciones inyectables esteriles o dispersiones justo antes de su uso, que pueden contener azucares, alcoholes, antioxidantes, reguladores, bacteriostaticos, solutos que hacen la formulacion isotonica con la sangre del receptor deseado o agentes de
suspension o espesantes.
Los ejemplos de vehiculos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmaceuticas de la invention incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y 5 similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y esteres organicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de particula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
10 Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevencion de la accion de microorganismos sobre los compuestos objeto se puede asegurar por la inclusion de diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, acido sorbico de fenol, y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos, tales como azucares, cloruro sodico, y similares en las composiciones. Ademas, se puede provocar la 15 absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable por la inclusion de agentes que retrasan la absorcion tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un farmaco, es deseable ralentizar la absorcion del farmaco desde la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspension liquida de 20 material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua. La velocidad de absorcion del farmaco depende entonces de su velocidad de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y la forma cristalina. Como alternativa, la absorcion retardada de una forma de farmaco administrada por via parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vehiculo oleoso.
25 Las formas de deposito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en polimeros biodegradables, tales como polilactida-poliglicolido. Dependiendo de la relation de farmaco con respecto a polimero, y la naturaleza del polimero particular empleado, se puede controlar el indice de liberation del farmaco. Los ejemplos de otros polimeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(anhidridos). Las formulaciones inyectables de deposito tambien se preparan atrapando el farmaco en liposomas o microemulsiones que son 30 compatibles con el tejido corporal.
Cuando los compuestos de la presente invencion se administran como productos farmaceuticos, a seres humanos y animales, se les puede suministrar per se o como una composition farmaceutica que contiene, por ejemplo, del 0,1 al 99,5 % (mas preferiblemente, del 0,5 al 90 %) de principio activo junto con un vehiculo farmaceuticamente 35 aceptable.
Las formulaciones farmaceuticas se pueden administrar por via oral, parenteral, topica o rectal. Por supuesto, se dan en formas adecuadas para cada ruta de administration. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos o capsulas, por inyeccion, inhalation, locion ocular, unguento, supositorio, etc., administracion mediante inyeccion, 40 infusion o inhalacion; topica mediante locion o unguento; y rectal mediante supositorios. En algunas realizaciones, la formulation se administra por via oral.
Independientemente de la ruta de administracion seleccionada, los compuestos se pueden utilizar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmaceuticas se formulan en formas de dosificacion farmaceuticamente 45 aceptables mediante metodos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica.
Los niveles de dosificacion reales de los principios activos en las composiciones farmaceuticas se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapeutica deseada para un paciente en particular, composicion y modo de administracion, sin ser toxico para el paciente. El nivel de 50 dosificacion seleccionado dependera de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular empleado, o el ester, sal o amida del mismo, la ruta de administracion, el tiempo de administracion, el indice de excretion o metabolismo del compuesto particular que se emplea, la duration del tratamiento, otros farmacos, compuestos y/o materiales utilizados en combination con el compuesto particular empleado, edad, sexo, peso, condition, salud general e historial medico previo del paciente que se va a tratar, y factores similares bien 55 conocidos en las tecnicas medicas. En general, una dosis diaria adecuada de los compuestos puede ser aquella cantidad del compuesto que es la dosis mas baja eficaz para producir un efecto terapeutico. Dicha dosis eficaz dependera generalmente de los factores que se han descrito anteriormente. Generalmente, las dosis intravenosas, intracerebroventriculares y subcutaneas de los compuestos para un paciente, cuando se usan para los efectos analgesicos indicados, variaran de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso
corporal por d^a. Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas sub-dosis administradas por separado a intervalos apropiados durante todo el dia, opcionalmente, en formas de dosificacion unitarias.
5 En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmaceuticamente aceptables. De acuerdo con algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticamente aceptables incluyen una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de los compuestos de las Formulas I, II o III, formulados junto con uno o mas vehiculos farmaceuticamente aceptables (aditivos) y/o diluyentes. Como se describe en detalle a continuacion, las composiciones farmaceuticas pueden formularse especificamente para su administracion en forma solida o Kquida, 10 incluyendo las adaptadas para lo siguiente: (1) administracion oral, por ejemplo, brebajes (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, bolos, polvos, granulos, pastas para aplicacion a la lengua; (2) administracion parenteral, por ejemplo, mediante inyeccion subcutanea, intramuscular o intravenosa como, por ejemplo, una solucion o suspension esteril; (3) aplicacion topica, por ejemplo, como una crema, pomada o pulverizacion aplicada a la piel, los pulmones o la cavidad oral; (4) por via intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, 15 como un pesario, crema o espuma; (5) por via sublingual; (6) por via ocular; (7) por via transdermica; o (8) por via nasal.
Los compuestos de las Formulas I, II o III pueden administrarse tal cual o en mezclas con vehiculos farmaceuticamente aceptables y tambien pueden administrarse junto con agentes antimicrobianos, tales como 20 penicilinas, cefalosporinas, aminoglucosidos y glucopeptidos. La terapia concomitante, por lo tanto, incluye la administracion secuencial, simultanea y separada del compuesto activo en una forma que los efectos terapeuticos del primero administrado no desaparecen completamente cuando se administra el siguiente.
En el presente documento se desvela un metodo de tratamiento terapeutico que incluye administrar a un mamifero 25 que necesita el mismo, un agente terapeutico que comprende una di(imidazolilalquil)amina sustituida o sin sustituir, que tiene al menos un sustituyente hidrofilo en un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion, descrita de este modo en general, se entendera mas facilmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustracion y no pretenden se limitantes de la presente 30 invencion.
Ejemplos
La presente divulgacion se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos y compuestos ejemplares, que no 35 deben interpretarse como limitantes de ningun modo. Sin embargo, los ejemplos que no se incluyen por las reivindicaciones se desvelan unicamente para referencia.
Metodos Generales. Todas las reacciones se realizaron en cristaleria seca en una atmosfera de argon a menos que se indique otra cosa. Las reacciones se purificaron por cromatografia en columna, a presion media, usando 40 Biotage SP4 o mediante cromatografia liquida de alto rendimiento usando un sistema de HPLC preparativa Varian Prostar 210 equipado con una columna semi-preparativa de fase inversa Vydac C18 (250 mm x 10 mm x 5 p,m) conectada a un detector de UV-visible Varian Prostar modelo 320 y controlada a una longitud de onda de 254 nm. Las purificaciones de complejo de tecnecio finales se consiguieron usando un gradiente de disolvente binario del 550 % de B durante 21 minutos (A = fosfato de trietil amonio (TEAP) pH 3, B = metanol). El analisis por HPLC 45 analitica de los compuestos radio-yodados se realizo usando el mismo metodo con una columna de fase inversa analitica Vydac C18 (250 mm x 4,6 mm x 5 p,m). Los espectros de 1H RMN se obtuvieron en un instrumento Bruker 400 MHz. Los espectros se indican como ppm y hacen referencia a las resonancias de disolventes en CDCh, DMSO-d6 o metanol-d4. El analisis elemental se realizo por Prevalere Life Sciences, Inc. Se uso 99mTc como una solucion de Na99mTcO4 en solucion salina, como un eluyente generador de 99Mo/99mTc comercial (Cardinal Health). 50 Las soluciones que contienen 99mTc se mantuvieron siempre tras suficiente blindaje de plomo. El uso de [99mTc(CO)3(H2O)3]+ se preparo a partir de kits Isolink™ disponibles en el mercado (Mallinckrodt). Todos los disolventes se adquirieron en Sigma Aldrich. Los reactivos se adquirieron en Sigma Aldrich (St. Louis, MO), Bachem (Suiza), Akaal (Long Beach, CA) o Anaspec (San Jose, CA). Se usan las siguientes abreviaturas: Fmoc = Fluorenilmetiloxicarbonilo, DPMA = W,W-dimetilaminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, DCM = diclorometano, 55 NaOH = hidroxido sodico, ID/g = dosis inyectada por gramo, PBS = solucion tamponada con fosfato, RCP = pureza radioquimica, RCY = rendimiento radioquimico.
El Esquema 6, anterior, ilustra un procedimiento general que se ha usado o puede usarse para preparar analogos de SAAC. En el esquema, la base puede ser una base conocida por los expertos en la tecnica, tal como una base
amina. Las bases amina ejemplares incluyen amoniaco; una trialquilamina, tal como trimetil amina, trietilamina, tri(n- o iso-)propilamina, tri(n-, iso- o terc-)butilamina; trialquilaminas mixtas, tales como dietilmetilamina; aminas heterodclicas, tales como piridinas y piperidinas sustituidas o sin sustituir, o diazabicicloundeceno. R es un grupo hidrofilo.
5
A una solucion de 2-imidazol carboxaldeddo en DMF (1 ml) se le anade 1 equiv. de cada uno de bromuro de alquilo y carbonato potasico, y una cantidad catalrtica de yoduro potasico. Las reacciones se calientan a aproximadamente 110 °C durante 18 h seguido de evaporation a sequedad. Despues, el producto de R-alquilimidazol carboxialdetido en bruto puede purificarse utilizando Biotage SP4 con un metodo de gradiente de metanol al 5-50 % en DCM.
10
A una solucion de L-Fmoc-Lisina-OH HCl (90 mg, 0,185 mmol) en dicloroetano (DCE) (2 ml) se le anaden 2,1 equiv. del R-alquilimidazol carboxialdetido. La reaction se calienta a aproximadamente 50 °C durante 1 h seguido de la adicion de triacetoxiborohidruro sodico (36 mg, 0,185 mmol). Despues, la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y despues se evaporo a sequedad. Despues, el compuesto fmoc-protegido puede 15 purificarse utilizando Biotage SP4 con un metodo de gradiente de metanol al 5-50 % en DCM. Despues, el compuesto fmoc-protegido purificado (24 mg, 0,034 mmol) se desprotege por tratamiento con piperidina en DMF ("base", 1:1, 1 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras la evaporacion de los componentes volatiles, el residuo se somete a extraction acuosa y lavado con exceso de cloruro de metileno para proporcionar los compuestos deseados en forma de un solido de color blanquecino.
20
Compuesto 1: 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de ferc-butilo
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25 A una solucion de 2-imidazol carboxaldehido (1,00 g, 10,4 mmol) en DMF (1 ml) se le anadio 1 equiv. de bromoacetato de ferc-butilo, carbonato potasico y una cantidad catalrtica de yoduro potasico. Las reacciones se calentaron a 110 °C durante 18 h seguidas de evaporacion a sequedad y se purificaron utilizando Biotage SP4 con un metodo de gradiente de metanol al 5-50 % en DCM para producir el compuesto deseado (850 mg, 4,03 mmol, rendimiento del 39 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,6 (s, H), 7,23 (s, H), 5,15 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
30
Compuesto 2: Acido 2,2'-(2,2'-(5-amino-5-carboxipentilazanodiil)bis(metileno)bis(1H-imidazol-2,1-
diil))diacetico:
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35
A una solucion de L-Fmoc-Lisina-OH HCl (200 mg, 0,494 mmol) en DCE (20 ml) se le anadio 2-(2-formil-1H- imidazol-1-il)acetato de ferc-butilo (219 mg, 1,04 mmol). La reaccion se calento a 50 °C durante una hora, y despues se anadio triacetoxiborohidruro sodico (219 mg, 1,04 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas, posteriormente se evaporo a sequedad y se purifico como el producto Fmoc-protegido utilizando Biotage 40 SP4 con un metodo de gradiente de metanol al 5-50 % en DCM (155 mg, 0,205 mmol, rendimiento del 42 %). rH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,67 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 7,05 (s, H), 6,7 (s, H), 4,70 (s, 4H), 4,2 (m, 4H), 3,4 (d, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,8 (s, 2H), 1,39 (s, 18H). 1,2 (m, 2H). ESMS m/z: 758 (M+H)+. El compuesto purificado se desprotegio por tratamiento con 1:1 de piperidina/DMF (1 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras la evaporacion para dar un residuo, la extraccion acuosa de cloruro de metileno proporciono 45 el producto deseado (25 mg, 0,047 mmol, rendimiento del 25 %) en forma de un solido de color blanquecino. 1H
RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,0 (s, 2H), 6,65 (s, H), 4,70 (s, 4H), 4,2 (m, 4H), 3,2 (d, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,8 (s, 2H), 1,39 (s, 18H). 1,15 (m, 2H). ESMS m/z: 535 (M+H)+.
Compuesto 3: 1-(2-etoxietil)-1H-imidazol-2-carbaldehldo
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A una solucion de imidazol-2-carboxaldehido (2,00 g, 21 mmol) en DMF (1 ml) se le anadieron 1,1 equiv. de 1- bromo-2-etoxietano (3,51 g, 22 mmol), carbonato potasico y una cantidad catalrtica de yoduro potasico. Las 10 reacciones se calentaron a 110 °C durante 18 h seguido de evaporacion a sequedad y se purificaron utilizando Biotage SP4 con un metodo de gradiente de metanol al 5-50 % en DCM para producir el compuesto deseado (580 mg, 3,56 mmol, rendimiento del 17 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) 5 9,63 (s, H), 7,6 (s, H), 7,21 (s, H), 4,45 (dd, 2H), 3,62 (dd, 2H), 3,38 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
15 Compuesto 4: Acido 2-amino-6-(bis((1-(2-etoxietil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico
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A una solucion de L-Fmoc-Lisina-OH HCl (200 mg, 0,494 mmol) en DCE (20 ml) se le anadio 1-(2-etoxietil)-1H- 20 imidazol-2-carbaldehido (169 mg, 1,04 mmol). La reaccion se calento a 50 °C durante una hora, despues de lo cual se anadio triacetoxiborohidruro sodico (219 mg, 1,04 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y posteriormente se evaporo a sequedad y se purifico como el producto Fmoc-protegido utilizando Biotage SP4 con un metodo de gradiente de metanol al 5-50 % en DCM (141 mg, 0,210 mmol, rendimiento del 44 %). rH RMN (400 MHz, DMSO-ck) 5 7,67 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 7,05 (s, H), 6,75 (s, H), 3,95 (m, 4H), 3,58 (d, 25 4H), 3,55 (s, 4H), 3,3 (s, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,50 (m, 2H). 1,15 (s, 2H), 1,05 (t, 6H). ESMS m/z: 674 (M+H)+. El compuesto purificado se desprotegio por tratamiento con 1:1 de piperidina/DMF (1 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues de la evaporacion para dar el residuo, la extraction acuosa de cloruro de metileno proporciono el producto deseado (31 mg, 0,069 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) 5 8,35 (s, H), 7,98 (s, H), 7,05 (s, H), 6,75 (s, H), 3,95 (m, 30 4H), 3,58 (d, 4H), 3,55 (s, 4H), 3,3 (s, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,50 (m, 2H). 1,15 (s, 2H), 1,05 (t, 6H). ESMS m/z: 451 (M+H)+.
Compuesto 5: 1-(2,2-dimetoxietil)-1H-imidazol-2-carbaldehldo
35
A una solucion del imidazol-2-carboxaldehido (0,41 g, 4,27 mmol) en DMF (1 ml) se le anadieron 1,1 equiv. de 2- bromo-1,1-dimetoxietano (0,79 g, 4,69 mmol), carbonato potasico y una cantidad catalrtica de yoduro potasico. Las reacciones se calentaron a 110 °C durante 18 h seguido de evaporacion a sequedad y se purificaron utilizando 40 Biotage SP4 con un metodo de gradiente de metanol al 5-50 % en DCM para producir el compuesto deseado (248 mg, 1,35 mmol, rendimiento del 32 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) 5 9,9 (s, H), 7,85 (s, H), 7,55 (s, H), 5,82 (m, H), 4,75 (d, 2H), 3,45 (s, 6H).
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Compuesto 6: Acido 2-amino-6-(bis((1-(2,2-dimetoxietil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico
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5
A una solucion de L-Fmoc-Lisina-OH HCl (100 mg, 0,250 mmol) disuelta en DCE (20 ml) se le anadio 1-(2,2- dimetoxietil)-1H-imidazol-2-carbaldehido (95 mg, 0,52 mmol). La reaccion se calento a 50 °C durante una hora, despues de lo cual se anadio triacetoxiborohidruro sodico (110 mg, 0,52 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas, posteriormente se evaporo a sequedad y se purifico como el producto Fmoc-protegido 10 utilizando Biotage SP4 con un metodo de gradiente de metanol al 5-50 % en DCM (93 mg, 0,132 mmol, rendimiento del 54 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,90 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,05 (s, H), 6,75 (s, H), 4,45 (m, 3H), 4,2 (m, 4H), 3,95 (d, 2H), 3,80 (m, H), 3,55 (s, 2H), 3,2 (s, 6H), 2,3 (m, 2H), 1,60 (m, H), 1,35 (m, H) 1,15 (m, 2H). ESMS m/z: 705 (M+H)+. El compuesto purificado se desprotegio por tratamiento con 1:1 de piperidina/DMF (1 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues de la evaporacion 15 para dar el residuo, la extraccion acuosa de cloruro de metileno proporciono el producto deseado (44 mg, 0,093 mmol, rendimiento del 76 %) en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,98 (s, H), 7,05 (s, H), 6,85 (s, H), 4,45 (s, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,2 (s, 6H), 2,85 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,40 (m, 2H). 1,15 (m, 2H). ESMS m/z: 483 (M+H)+.
20 Compuesto 7: Acido 2,2'-(5-amino-5-carboxipentilazanodiil)diacetico
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A una solucion de L-Fmoc-Lisina-OH HCl (200 mg, 0,494 mmol) en DCE (20 ml) se le anadio 2-oxoacetato de terc- 25 butilo (134 mg, 1,04 mmol). La reaccion se calento a 50 °C durante una hora, despues de lo cual se anadio triacetoxiborohidruro sodico (219 mg, 1,04 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas, posteriormente se evaporo a sequedad y se purifico como el producto Fmoc-protegido utilizando Biotage SP4 con un metodo de gradiente de metanol al 5-50 % en DCM (100 mg, 0,168 mmol, rendimiento del 34 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,67 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,8 (s, 2H), 30 1,45 (m, 2H). ESMS m/z: 484 (M+H)+. El compuesto purificado se desprotegio por tratamiento con 1:1 de piperidina/DMF (1 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues de la evaporacion para dar el residuo, la extraccion acuosa de cloruro de metileno proporciono el producto deseado (3 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 55 %) en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 5 7,9 (s, 2H), 3,5 (m, H), 3,3 (d, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,8 (s, 2H), 1,45 (m, 2H). 1,15 (m, 2H). ESMS m/z: 263 (M+H)+.
35
Compuesto 8: Acido (S)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-3,12-dioxo-10-(piridin-2-ilmetil)-2,13-dioxa-4,10- diazapentadecano-5-carboxllico (PAMA-K)
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Una suspension de Fmoc-Lys-OHHCl (4,859 g, 12 mmol) y 2-piridinacarboxaldehido (1,285 g, 12 mmol) en DCE (100 ml) se calento a reflujo durante 30 min en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, y 5 se trato secuencialmente con NaBH(OAc)3 (6,36 g, 30 mmol) y glioxalato de terc-butilo en bruto (2,34 g, 18 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche y se descompuso con agua. La mezcla de reaccion se extrajo con DCM. La capa organica se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice para proporcionar acido ((S)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-3,12- dioxo-10-(piridin-2-ilmetil)-2,13-dioxa-4,10-diazapentadecano-5-carboxflico (1,924 g, 28 %). 1H RMN (400 MHz, 10 CDCl3) 8,89 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,88 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,60-7,53 (m, 4 H), 6,03 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,67-4,22 (m, 8 H), 3,64-3,53 (m, 2 H), 3,12 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,19-2,08 (m, 2 H), 1,92-1,79 (m, 2 H), 1,73 (s, 9 H); MS (ESI), 564 (M+H)+.
Compuesto 9: Acido (S)-10-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-3,12-dioxo-2,13-dioxa- 15 4,10-diazapentadecano-5-carboxilico
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Una solucion de Fmoc-Lys-OH (1,47 g, 4,0 mmol) y glioxalato de ferc-butilo en bruto (3,60 g) en DCE (50 ml) se 20 agito a 75 °C durante 30 min en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato con NaBH(OAc)3 (2,12 g, 10 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h y se descompuso con agua. La mezcla de reaccion se extrajo con DCM, la capa organica se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice para proporcionar acido (S)- 10-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)- 1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-3,12-dioxo-2,13-dioxa-4,10-diazapentadecano-5- 25 carboxflico (1,70 g, 71 %). 1H RMN (400 MHz, CDCs) 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,30 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,40-4,34 (m, 3 H), 4,22 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,49 (s, 4 H), 2,83-2,64 (m, 4 H), 1,96-1,77 (m, 4 H), 1,40 (s, 18 H); MS (ESI), 564 (M+H)+.
Compuesto 10: Acido (S)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-3,12-dioxo-10-(tiazol-2-ilmetil)-2,13-dioxa-4,10- 30 diazapentadecano-5-carboxfiico (MTMA-K)
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Una suspension de Fmoc-Lys-OHHCl (6,07 g, 15 mmol) y tiazol-2-carbaldehido (1,697 g, 15 mmol) en DCE (100 ml) 35 se calento a reflujo durante 30 min en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato secuencialmente con NaBH(OAc)3 (7,95 g, 37,5 mmol) y glioxalato de terc-butilo en bruto (3,53 g). La mezcla de
reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche y se descompuso con agua. La mezcla de reaccion se extrajo con DCM. La capa organica se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice para proporcionar acido (S)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-3,12-dioxo- 10-(tiazol-2-ilmetil)-2,13-dioxa-4,10-diazapentadecano-5-carboxflico (1,85 g, 21 %). MS (ESI), 580 (M+H)+.
5
Compuesto 11: Acido (S)-2-amino-6-((2-terc-butoxi-2-oxoetil)(tiazol-2-ilmetil)amino)hexanoico
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10 Se anadio piperidina (0,20 ml) a una solucion de acido (S)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-3,12-dioxo-10-(tiazol-2- ilmetil)-2,13-dioxa-4,10-diazapentadecano-5-carboxflico (72,5 mg, 0,125 mmol) en DMF (1,0 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar un residuo, que se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice para proporcionar acido (S)-2-amino-6-((2-terc-butoxi-2- oxoetil)(tiazol-2-ilmetil)amino)hexanoico (25 mg, 35 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,70 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,53 15 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,15 (s, 2 H), 3,52 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 1 H), 3,38 (s, 2 H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,91-1,76 (m, 2 H), 1,60-1,44 (m, 13 H); MS (ESI), 358 (M+H)+.
Compuesto 12: Acido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(bis((1-metil-1H-imidazol-2-
il)metil)amino)hexanoico
20
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Una solucion de Fmoc-Lys-OHHCl (1,822 g, 4,5 mmol) y 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehido (1,10 g, 10 mmol) en DCE (50 ml) se agito a 75 °C durante 30 min en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C 25 y se trato con NaBH(OAc)3 (3,165 g, 15 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche y se descompuso con agua. La mezcla de reaccion se extrajo con DCM, la capa organica se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice para proporcionar acido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(bis((1-metil-1H-imidazol-2-
il)metil)amino)hexanoico (2,30 g, 92 %). MS (ESI), 557 (M+H)+.
30
Compuesto 13: (S)-2-amino-6-(bis((1 -metil-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico
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Se anadio piperidina (0,80 ml) a una solucion de acido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(bis((1-metil- 1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (556 mg, 1,00 mmol) en DMF (4,0 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar un residuo, que se purifico por 5 Amberchrom para proporcionar acido (S)-2-amino-6-(bis((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (330 mg, 99 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,94 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 3=1,2 Hz, 2 H), 6,74 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 3,54 (s, 4 H), 3,98 (s a, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 2,35 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,60-1,54 (m, 1 H), 1,43-1,29 (m, 3 H), 1,161,11 (m, 2 H); MS (ESI), 335 (M+H)+.
10 Compuesto 14: Acido (S)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-10-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-3,12-dioxo-2,13- dioxa-4,10-diazapentadecano-5-carboxMico
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15 El compuesto del trtulo se preparo siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en la preparacion del Compuesto 1, excepto que se uso 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehido en lugar de 2-piridinacarboxaldehido. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,71 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 4 H), 7,01 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 4,27-4,18 (m, 3 H), 3,88-3,83 (m, 1 H), 3,72 (s, 2 H), 3,14 (s, 2 H), 1,62-1,50 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H), 1,33-1,21 (m, 4 H); MS (ESI), 577 (M+H)+.
20
Compuesto 15: Acido (S)-2-amino-6-((2-terc-butoxi-2-oxoetil)((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico
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25 Se anadio piperidina (0,40 ml) a una solucion de acido (S)-1-(9H-fluoren-9-il)-14,14-dimetil-10-((1-metil-1H-imidazol- 2-il)metil)-3,12-dioxo-2,13-dioxa-4,10-diazapentadecano-5-carboxflico (190 mg, 0,33 mmol) en DMF (2,0 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar un residuo, que se purifico por Amberchrom para proporcionar acido (S)-2-amino-6-((2-terc-butoxi-2-oxoetil)((1-metil- 1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (115 mg, 100 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 7,27 (s a, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 30 6,72 (s, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,15 (s, 2 H), 3,04 (dd, J = 6,8, 5,2 Hz, 1 H), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,651,46 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 1,30-1,21 (m, 4 H); MS (ESI), 355 (M+H)+.
Compuesto 16 (Protegido): Acido 2,2'-(2,2'-(4-sulfamoilfenetilazanodiil)-bis(metileno) bis(1H-imidazol-2,1- diil))diacetico.
35
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Una solucion de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonamida (110 mg, 0,55 mmol), AcOH (0,10 ml) y 2-(2-formil-1H-imidazol- 1-il)acetato de ferc-butilo (250 mg, 1,19 mmol) en DCE (20 ml) se agito a 80 °C durante 30 min en una atmosfera de 5 nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato con NaBH(OAc)3 (3,165 g, 15 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche y se descompuso con agua. La mezcla de reaccion se extrajo con DCM. La capa organica se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice para proporcionar 2,2'-(2,2'-(4-
sulfamoilfenetilazanodiil)bis(metileno)bis(1H-imidazol-2,1-diil))diacetato de ferc-butilo (132 mg, 41 %). 1H RMN 10 (400 MHz, CD3OD) 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,07 (s, 2 H), 6,93 (s, 2 H), 4,58 (s, 4 H), 3,68 (s, 4 H), 2,84-2,74 (m, 4 H), 1,44 (s, 18 H); MS (ESI), 589,4 (M+H)+.
Compuesto 17 (protegido, antes de la complejacion metalica): Acido 2-(2-(((carboximetil)(4- sulfamoilfenetil)amino) metil)-1H-imidazol-1-il)acetico.
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Una solucion de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonamida (0,70 g, 3,5 mmol), AcOH (0,20 ml) y 2-(2-formil-1H-imidazol-1- il)acetato de ferc-butilo (0,735 g, 3,5 mmol) en DCE (20 ml) se calento a 80 °C durante 30 min en una atmosfera de 20 nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato secuencialmente con NaBH(OAc)3 (2,25 g, 10,5 mmol) y glioxalato de ferc-butilo en bruto (1,80 g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche y se descompuso con agua. La mezcla de reaccion se extrajo con DCM. La capa organica se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice para proporcionar 2-(((1- metil-1H-imidazol-2-il)metil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetato de terc-butilo (0,63 g, 35 %).%). 1H RMN (400 MHz, 25 DMSO-cfe) 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,25 (s, 2 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,69-2,66 (m, 4 H), 1,41 (s, 9 H), 1,40 (s, 9 H); MS (ESI), 509 (M+H)+.
Como se ha descrito anteriormente, y como es evidente a partir de los ejemplos 16 y 17 protegidos anteriores, los 30 compuestos de la Tabla 1, a continuacion, pueden estar aislados o no. En su lugar, el acido, u otros grupos pueden estar protegidos.
Compuesto 24: 4-(2-(bis(isoquinolin-1-ilmetil)amino)etil)benceno-sulfonamida:
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Una solucion de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonamida (1,0 g, 5,0 mmol), AcOH (1,0 ml) e isoquinolina-1-carbaldehido (2,09 g, 13,3 mmol) en DCE (50 ml) se agito a 75 °C durante 30 min en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de 5 reaccion se enfrio a 0 °C y se trato con NaBH(OAc)3 (3,165 g, 15 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche y se descompuso con agua. La mezcla de reaccion se extrajo con DCM. La capa organica se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice para proporcionar 4-(2-(bis(isoquinolin-1-ilmetil)amino)etil)bencenosulfonamida (1,86 g, 77 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,72 (t, J = 10 7,8 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,29 (s, 2 H), 4,01 (s, 4 H), 2,94 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,78 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); MS (ESI), 483,3 (M+H)+.
Los siguientes ejemplos fueron, o son preparados por los metodos anteriores, aislados, o in situ, como se ha descrito anteriormente con respecto a los grupos protegidos:
15
TABLA 1: Compuestos Preparados por los Metodos en los Compuestos 1-15, mediante la Selection de Reactivos __________________________________________Apropiados._________________________________________
E
Ej. Com p.
Nombre del Compuesto E L Y G
2
acido 2-Amino-6-[bis-(1 -carboximetil- 1H-imidazol-2-ilmetil)-amino]- hexanoico Yv^- HO Yv^- HO Y 4 OH /A nh2
4
acido 2-amino-6-(bis(1-(2-(etoxietil)- 1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico 1 i/vn/W W ^ 1 v/VVW \=J ^ 4 OH /A nh2
7
acido 2-Amino-6-(bis-carboximetil- amino)-hexanoico O O 4 OH /A NH?
13
acido 2-Amino-6-[bis-(1-metil-1H- imidazol-2-ilmetil)-amino]-hexanoico iA/VWX \=J i/VUVUX \=J 4 OH nh2
16
acido 2,2'-(2,2'-(4- sulfamoilfenetilazanodiil)-bis(metileno) bis(1H-imidazol-2,1-diil))diacetico protegido con t-butilo 1 JWUWV -TV 1 JWWW -TV 2 ^—SO2NH2
16A
acido 2,2'-(2,2'-(4- sulfamoilfenetilazanodiil)-bis(metileno) bis(1H-imidazol-2,1-diil))diacetico 1 t/WWW wN^r0H 0 1 •/WWW NiN^r0H 0 2 ^—SO2NH2
17
acido 2-(2-(((carboximetil)(4- sulfamoilfenetil)amino) metil)-1H- imidazol-1-il)acetico 1 t/WWW NiN^r0H 0 0 HcM 2 ^—SO2NH2
18
acido (S)-2-amino-6-((carboximetil)((1- metil-1H-imidazol-2- il)metil)amino)hexanoico \=J 0 HO-1/ 4 OH /To nh2
19
acido 2-amino-6-(bis((1-((1,4,7,10,13- pentaoxaciclopentadecan-2-il)metil)- 1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (CH2CH20)4'^ V'~- CH2C(H)0—^ .JWW 1 f - (CH2CH20)4'-. V'~- CH2C(H)0—^ •/vwv 1 4 OH /To nh2
20
acido 2-amino-6-(bis((1-(3- (dietoxifosforil)propil)-1H-imidazol-2- il)metil)amino)hexanoico -v° 0 \ -v° 0 \ 4 OH /To nh2
21
4-(2-(bis(piridin-2-ilmetil)amino)etil) bencenosulfonamida 2 ^—S02NH2
22
acido 2-((piridin-2-ilmetil)(4-sulfamoil- fenetil)amino)acetico N l| 0 2 —S02NH2
23
4-(2-(bis((1-metil-1H-imidazol-2- il)metil)amino)etil) bencenosulfonamida \=] JVVVU\ \=] 2 ^—S02NH2
24
Compuesto 24: 4-(2-(bis(quinolin-2- ilmetil)amino)etil) bencenosulfonamida 1 t/VWVWU 1 t/VWVWU 2 ^—S02NH2
25
acido 2-(((1-metil-1H-imidazol-2- il)metil)(4- sulfamoilfenetil)amino)acetico \=J 0 HO-1/ 2 ^—S02NH2
26
acido 2,2'-(4-sulfamoil- fenetilazanodiil)diacetico 0 0 hT* 2 ^—S02NH2
27
4-(3-(8-(bis(piridin-2-
ilmetil)amino)octil)tioureido)
bencenosulfonamida
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28
4-(3-(2-(2-(2-(bis(piridin-2- ilmetil)amino)-etoxi)etoxi) etil)tioureido) bencenosulfonamida
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29
4-(3-(5-(bis(piridin-2-
ilmetil)amino)pentil)
tioureido)bencenosulfonamida
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30
acido 2-((piridin-2-ilmetil)(8-(3-(4- sulfamoilfenil) tioureido)octil)amino) acetico
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31
4-(3-(10-(bis((1-metil-1H-imidazol-2- il)metil)amino)decil) tioureido)bencenosulfonamida
N^N'
\=J
N^N"
\=J
10
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37
acido 1-(2-(5-(bis(piridin-2- ilmetil)amino)pentanamido) acetil)pirrolidin-2-ilboronico
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imagen54
38
acido 2-((6-(2-(2-boronopirrolidin-1-il)- 2-oxoetilamino)-6-oxohexil)(piridin-2- ilmetil)amino)acetico
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imagen57
39
acido 1-(2-(6-(bis((1-metil-1H-imidazol- 2-il)metil)amino)hexanamido) acetil)pirrolidin-2-ilboronico
N^N'
\=J
N^N"
\=J
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40
acido 2,2'-(2,2'-(6-(2-(2- boronopirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-6- oxohexilazanodiil)bis(metileno)bis(1 H- imidazol-2,1 -diil))diacetico
imagen59
imagen60
imagen61
42
acido 2-Amino-6-(carboximetil-tiazol-2- ilmetil-amino)-hexanoico
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OH
NH2
44
acido 2,2'-(2,2'-(2-(2-boronopirrolidin-1- il)-2-oxoetilazanodiil)-bis(metileno) bis(1H-imidazol-2,1-diil))diacetico
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45
acido 1-(2-(bis(piridin-2- ilmetil)amino)acetil) pirrolidin-2- ilboronico
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48
acido 2-((6-(2-(2-boronopirrolidin-1-il)- 2-oxoetilamino)-6-oxohexil)(piridin-2- ilmetil)amino)acetico
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8
2
5
8
4
5
5
5
4
1
1
5
49
acido 2-amino-6-(bis((1-(2-terc-butoxi- 2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)metil)amino)-hexanoico
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OH
/A
NH2
79
acido 2-Amino-6-[bis-(4-dimetilamino- piridin-2-ilmetil)-amino]-hexanoico
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OH
/A
NH2
200
11-(Bis(piridin-2-ilmetil)amino)-N-(4-
sulfamoilfenil)undecanamida
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10
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201
11 -(bis(piridin-2-ilmetil)amino)-N-(4- sulfamoilbencil)undecanamida
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10
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202
11-(Bis(piridin-2-ilmetil)amino)-N-(4-
sulfamoilfenetil)undecanamida
imagen82
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10
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203
acido 2-((6-oxo-6-(4- sulfamoilfenilamino) hexil)(piridin-2- ilmetil)amino)acetico
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204
acido [{[5-(Bis-piridin-2-ilmetil-amino)- pentilcarbamoil]-metil}-(2-{carboximetil- [(4-sulfamoil-fenilcarbamoil)-metil]- amino}-etil)-amino]-acetico
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205
acido [{[8-(Bis-piridin-2-ilmetil-amino)- octilcarbamoil]-metil}-(2-{carboximetil- [(4-sulfamoil-fenilcarbamoil)-metil]- amino}-etil)-amino]-acetico
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imagen92
206
2- (2-(((2-terc-butoxi-2-oxoetil) (4- sulfamoilfenetil)amino)metil)-1H- imidazol-1-il)acetato de terc-butilo
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207
acido 2,2'-(2,2'-(4-
sulfamoilfenetilazanodiil)bis(metileno)bi s(1 H-imidazol-2,1 -diil-acetilazanodiil))- diacetico
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208
acido 2,2'-(2,2'-(8-(3-(4- sulfamoilfenil)tioureido)octilazanodiil)- bis(metileno)bis(1 H-imidazol-2,1- diil))diacetico
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4
4
5
4
8
2
2
8
209
3-(2-(2-(bis(piridin-2-ilmetil)amino)-
etoxi)etoxi)-N-(4-
sulfamoilfenetil)propanamida
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2
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210
3-(2-(2-(bis(piridin-2-ilmetil)amino)-
etoxi)etoxi)-N-(4-
sulfamoilbencil)propanamida
imagen105
211
3-(2-(2-(bis(piridin-2-ilmetil)amino)etoxi
)etoxi)-N-(4-
sulfamoilbencil)propanamida
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212
11-(bis((1-metil-1H-imidazol-2-
il)metil)amino)-N-(4-
sulfamoilfenil)undecanamida
lAAAAA
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N N
\=J
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JVVWX
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N N
\=J
2
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10
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2
213
6-(bis(piridin-2-ilmetil)amino)-N-(4-
sulfamoilfenil)hexanamida
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5
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Compuesto 214: [Re(CO)3][acido (S)-6-(bis((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)-2-(3-((S)-1-carboxi- 4-oxo-4-(4-sulfamoilfenetilamino)butil) ureido)hexanoico] (214-Re)
5
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Etapa 1. 13,9-di-terc-butil 3,11-dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecano-9,13,15-tricarboxilato de (9S,13S)-15- bencilo
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10
A una solucion de clorhidrato de L-Glu(OBn)-OfBu (3,13 mg, 9,49 mmol) y trifosgeno (923 mg, 3,13 mmol) en DCE (70 ml) enfriada a -78 °C se le anadio trietilamina (2,80 ml) en una atmosfera de nitrogeno. Despues de agitar a - 78 °C durante 2 h, se anadio una solucion de L-Lys(Z)-OfBu (3,88 g, 10,40 mmol) y TEA (1,5 ml) en DCE (10 ml). La mezcla se dejo llevar a la temperatura ambiente durante un periodo de 1 h y se agito a temperatura ambiente 15 durante una noche. La reaccion se interrumpio con HCl 1 N y se extrajo con DCM. La capa organica se seco y se concentro a presion reducida y el residuo se purifico utilizando Biotage SP4 para proporcionar 13,9-di-ferc-butil 3,11-
dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecano-9,13,15-tricarboxilato de (9S,13S)-15-bencilo en forma de un aceite incoloro (4,71 g, 76 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 7,34-7,29 (m, 10H), 5,13-5,04 (m, 6H), 4,97 (s a, 1H), 4,38-4,28 (m, 2H), 3,18-3,14 (m, 2H), 2,50-2,35 (m, 2H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,58-1,33 (m, 21H).
5
Etapa 2. Acido (S)-4-(3-((S)-6-amino-1-terc-butoxi-1-oxohexan-2-il)ureido)-5-terc-butoxi-5-oxopentanoico
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Una suspension de 13,9-di-terc-butil 3,11-dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecano-9,13,15-tricarboxilato de 10 (9S,13S)-15-bencilo (4,30 g, 6,64 mmol), Pd al 10 %/C (1,0 g) y formiato amonico (4,0 g) en EtOH (70 ml) en un globo vacio se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de celite y se lavo con EtOAc. El disolvente se evaporo para dar acido (S)-4-(3-((S)-6-amino-1-terc-butoxi-1- oxohexan-2-il)ureido)-5-terc-butoxi-5-oxopentanoico (4,07 g, 70 %) que se uso sin purificacion adicional. ESMS m/z:
432,3 (M/2+H)+.
15
Etapa 3. Acido (S)-4-(3-((S)-6-(bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)-1-terc-butoxi-1-oxohexan- 2-il)ureido)-5-ferc-butoxi-5-oxopentanoico
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20 Una solucion de acido (S)-4-(3-((S)-6-amino-1-terc-butoxi-1-oxohexan-2-il)ureido)-5-terc-butoxi-5-oxopentanoico (432 mg, puro al 70 %, 0,70 mmol), AcOH (0,10 ml) y 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (470 mg,
2,0 mmol) en DCE (20 ml) se agito a 75 °C durante 30 min en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato con NaBH(OAc)3 (0,633 g, 3,0 mmol). La reaccion se dejo avanzar durante una noche con agitacion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se concentro a presion reducida 25 para proporcionar un residuo que se purifico por Biotage SP4 utilizando un gradiente de MeOH al 5-50 % en DCM para proporcionar acido (S)-4-(3-((S)-6-(bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)-1-terc-butoxi-1- oxohexan-2-il)ureido)-5-terc-butoxi-5-oxopentanoico (300 mg, 52 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC3) 5 6,99 (s, 2H), 6,84 (s, 2H), 4,57 (s, 4H), 4,29-4,19 (m, 2H), 3,66-3,56 (m, 4H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,49-2,37 (m, 4H), 1,95-1,41 (m, 42H); ESMS m/z: 410,8 (M/2+H)+.
Etapa 4. 6-(bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)-2-(3-((S)-1-terc-butoxi-1,5-dioxo-5-(4-
sulfamoilfenetilamino)pentan-2-il)ureido)hexanoato de (S)-terc-butilo
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Una solucion de acido (S)-4-(3-((S)-6-(bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-/H-imidazol-2-il)metil)amino)-1-terc-butoxi-1- oxohexan-2-il)ureido)-5-terc-butoxi-5-oxopentanoico (80 mg, 0,098 mmol), 4-(2-aminoetil)bencenosulfonamida (30 mg, 0,15 mmol), hexafluorofosfato de 2-(1-H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio metanaminio 5 (HATU, 50 mg, 0,17 mmol), y DIPEA (0,50 ml) en DMF (5 ml) se agito a 40 °C durante una noche. Los disolventes se evaporaron a presion reducida para dar un residuo, que se purifico por Biotage SP4 usando un gradiente de MeOH al 0-20 % en DCM para dar 6-(bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-/H-imidazol-2-il)metil)amino)-2-(3-((S)-1-terc-butoxi- 1,5-dioxo-5-(4-sulfamoilfenetilamino)pentan-2-il)ureido)hexanoato de (S)-terc-butilo (100 mg, 100 %). ESMS m/z: 501,9 (M/2+H)+.
10
Etapa 5. [Re(CO)3][acido (S)-6-(bis((1-(carboximetil)-/H-imidazol-2-il)metil)amino)-2-(3-((S)-1-carboxi-4-oxo-4-(4- sulfamoilfenetilamino)butil) ureido)hexanoico] (214). Una solucion de 6-(bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-/H-imidazol-2- il)metil)amino)-2-(3-((S)-1-terc-butoxi-1,5-dioxo-5-(4-sulfamoilfenetilamino)pentan-2-il)ureido)hexanoato de (S)-terc- butilo (60 mg, 0,060 mmol) y [NEt4]2[ReBr3(CO)3] (60 mg, 0,077 mmol) en MeOH (4,0 ml) se agito a 80 °C durante 15 una noche en un tubo a presion cerrado hermeticamente. El disolvente se evaporo a presion reducida para dar un residuo. Una solucion del residuo aislado anterior se disolvio en DCM (2,0 ml) y se anadio acido trifluoroacetico (TFA) (2,0 ml), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar un residuo, que se purifico por HPLC para dar [Re(CO)3][acido (S)-6-(bis((1- (carboximetil)-/H-imidazol-2-il)metil)amino)-2-(3-((S)-1-carboxi-4-oxo-4-(4- 20 sulfamoilfenetilamino)butil)ureido)hexanoico] (16 mg, 25 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,94 (s a, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,37-6,33 (m, 2H), 4,83 (s, 4H), 4,55 (d, J = 16,4 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 16,4 Hz, 2H), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,25-3,22 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,05-1,30 (m, 10H); ESMS m/z: 524,8 (M/2+H)+.
25 Todos los Compuestos 217 - 220, 230 y 231a, b y c se prepararon con rendimientos totales que variaban del 2040 % siguiendo la ruta representada en el Esquema 7. La primera etapa, realizada a 0 °C en condiciones inertes uso el ester di-t-butflico de acido glutamico con CDI en presencia de base para formar el intermedio derivado de Glu- urea-imidazol 2. Este intermedio se activo con MeOTf en condiciones basicas para proporcionar el imidazol metilado 3, que en condiciones inertes, reacciono facilmente con aminas. Los grupos protectores de ester terc-butflico se 30 retiraron usando TFA al 20 % en DCM durante 1 a 4 horas a temperatura ambiente. Tras la finalizacion de la desproteccion, las reacciones se concentraron en un evaporador rotatorio o se secaron por soplado con nitrogeno, se purificaron sobre una columna de sflice o se recristalizaron. Los productos finales se ensayaron in vitro e in vivo.
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carboxipentil)ureido)pentanodioico}].
5
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Se preparo acido (S)-2-(3-((R)-5-(bis((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)-1-
carboxipentil)ureido)pentanodioico empleando el mismo procedimiento general que se ha mostrado en el Esquema 7, usando ester di f-butflico del acido 2-[3-(5-amino-1-carboxi-pentil)-ureido]-pentanodioico. El complejo de renio
10 ester se preparo empleando el mismo procedimiento que se ha descrito en la experimentation de renio general. El compuesto se desprotegio usando los metodos que se han descrito previamente empleando TFA para producir el producto deseado (4,0 mg, 29 %) en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,2 (s, 2H), 7,0 (s, 2H), 6,3 (s, 2H), 4,85 (s, 4H), 4,55 (d, 2H), 4,4 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,7 (m, 6H), 1,25 (m, 2H). ESMS m/z: 866 (M+H)+.
15
Compuesto 218: [Re(CO)3{acido (14R,18S)-1-(1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1H-
imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosan-14,18,2Q-tricarboxllico}].
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Se preparo acido (14R, 18S)-1-(1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-8,16- dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosan-14,18,20-tricarboxflico empleando el mismo procedimiento general que se ha
mostrado en el Esquema 7, usando ester di f-butflico del acido 2-[3-(5-amino-1-carboxi-pentil)-ureido]-pentanodioico preparado previamente y protegido. El complejo renio ester se preparo empleando el mismo procedimiento que se ha descrito en la experimentacion de renio general. El compuesto se desprotegio usando los metodos que se han descrito previamente empleando TFA para producir el producto deseado (8,0 mg, 13 %) en forma de un solido de 5 color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,9 (s, H), 7,2 (s, 2H), 7,0 (2, 2H), 6,3 (s, 2H), 4,85 (s, 4H), 4,55 (d, 2H), 4,4 (d, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,9 (s, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,6 (m, 6H), 1,3 (m, 4H). ESMS m/z: 979 (M+H)+.
Compuesto 219: [Re(CO)3{acido (19R,23S)-1 -(1 -(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1H-
10 imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetraazapentacosan-19,23,25-tricarboxnico}].
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Se preparo acido (19R,23S)-1-(1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21- 15 dioxo-2,14,20,22-tetraazapentacosan-19,23,25-tricarboxflico empleando el mismo procedimiento general que se ha mostrado en el Esquema 7, usando ester di f-butflico del acido 2-[3-(5-amino-1-carboxi-pentil)-ureido]-pentanodioico preparado previamente y protegido. El complejo renio ester se preparo empleando el mismo procedimiento que se ha descrito en la experimentacion de renio general. El compuesto se desprotegio usando los metodos que se han descrito previamente empleando TFA para producir el producto deseado (7,0 mg, 24 %) en forma de un solido de 20 color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,8 (s, H), 7,2 (s, 2H), 7,0 (2, 2H), 6,3 (s, 2H), 4,8 (s, 4H), 4,55 (d, 2H), 4,4 (d, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,05 (m, 4H), 1,9 (m, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,4 (m, 2H)
1,3 (m, 16H). ESMS m/z: 525 (M/2).
Compuesto 230: [Re(CO)3{acido (19R,23S)-13,21-dioxo-2-(piridin-2-ilmetil)-2,14,20,22-tetraazapentacosan- 25 1,19,23,25-tetracarboxilico}].
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El compuesto C11-PAMA, acido (19R,23S)-13,21-dioxo-2-(piridin-2-ilmetil)-2,14,20,22-tetraazapentacosan- 30 1,19,23,25-tetracarboxflico, se preparo empleando el mismo procedimiento general que el procedimiento general descrito en el Esquema 7, usando ester di f-butflico del acido 2-[3-(5-amino-1-carboxi-pentil)-ureido]-pentanodioico preparado previamente y protegido. El complejo renio ester se preparo empleando el mismo procedimiento que se ha descrito en la experimentacion de renio general. El compuesto se desprotegio usando los metodos que se han descrito previamente para producir el producto deseado (3,0 mg, 75 %) en forma de un solido de color blanquecino.
ESMS m/z: 922 (M+H)+.
Compuesto 220: [Re(CO)3{acido (17R,21 S)-1 -(1 -(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1H-
imidazol-2-il)metil)-11,19-dioxo-5,8-dioxa-2,12,18,20-tetraazatricosan-17,21,23-tricarbox[lico}].
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Se preparo acido (17R,21S)-1-(1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-11,19- dioxo-5,8-dioxa-2,12,18,20-tetraazatricosan-17,21,23-tricarboxflico empleando el mismo procedimiento general que 10 se ha mostrado en el Esquema 7, usando ester di f-butflico del acido 2-[3-(5-amino-1-carboxi-pentil)-ureido]- pentanodioico preparado previamente y protegido. El complejo renio ester se preparo empleando el mismo procedimiento que se ha descrito en la experimentacion de renio general. El compuesto se desprotegio usando los metodos que se han descrito previamente empleando TFA para producir el producto deseado (6,0 mg, 38 %) en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,9 (s, H), 7,2 (s, 2H), 7,0 (s, 2H), 6,3 (s, 15 2H), 4,85 (s, 4H), 4,6 (d, 2H), 4,5 (d, 2H), 3,80 (m, 12H), 3,5 (m, 10H), 2,4 (m, 4H). ESMS m/z: 738 (M+H)+.
Compuestos 231a, b y c:
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20
Compuesto 231a (n = 2): Glu-urea-Lys-PEG2-ReDP: [Re(CO)3{acido (17R,21S)-11,19-dioxo-1-(piridin-2-il)-2- (piridin-2-ilmetil)-5,8-dioxa-2,12,18,20-tetraazatricosan-17,21,23-tricarboxllico}][Br]. El compuesto PEG2 dipiridilo, acido (17R,21S)-11,19-dioxo-1-(piridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-5,8-dioxa-2,12,18,20-tetraazatricosan- 17,21,23-tricarboxflico, se preparo empleando el mismo procedimiento general que el del Compuesto 220, usando 25 ester di f-butflico del acido 2-[3-(5-amino-1-carboxi-pentil)-ureido]-pentanodioico preparado previamente y protegido. El complejo renio ester se preparo empleando el mismo procedimiento que se ha descrito en la experimentacion de renio general. El compuesto se desprotegio usando los metodos que se han descrito previamente para producir el producto deseado (2 mg, 20 %) en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,8 (d),
8,00 (dd), 7,55 (d), 7,42 (dd), 6,45 (s), 3,95 (m), 3,4-3,6 (m), 2,45 (m), 1,25 (m), 1,1 (m), 0,8 (m). ESMS m/z: 931 30 (M+H)+.
Compuesto 231b (n = 4): Glu-urea-Lys-PEG4-ReDP: [Re(CO)3{acido (23R,27S)-17,25-dioxo-1-(piridin-2-il)-2- (piridin-2-ilmetil)-5,8,11,14-tetraoxa-2,18,24,26-tetraazanonacosan-23,27,29-tricarboxnico}][Br]. El compuesto PEG4 dipiridilo, acido (23R,27S)-17,25-dioxo-1-(piridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-5,8,11,14-tetraoxa-2,18,24,26- 5 tetraazanonacosan-23,27,29-tricarboxHico, se preparo empleando el mismo procedimiento general que para el Compuesto 231a, usando ester di f-butflico del acido 2-[3-(5-amino-1-carboxi-pentil)-ureido]-pentanodioico preparado previamente y protegido. El complejo renio ester se preparo empleando el mismo procedimiento que se ha descrito en la experimentacion de renio general. El compuesto se desprotegio usando los metodos que se han descrito previamente para producir el producto deseado. (5,1 mg, 29,6 %) en forma de un solido de color blanco. ESMS m/z: 10 1019 (M+H)+.
Compuesto 231c (n = 8): Glu-urea-Lys-PEG8-ReDP: [Re(CO)3{acido (35R,39S)-29,37-dioxo-1-(piridin-2-il)-2- (piridin-2-ilmetil)-5,8,11,14,17,20,23,26-octaoxa-2,30,36,38-tetraazahentetracontan-35,39,41- tricarboxllico}][Br]. El compuesto PEG8 dipiridilo, acido (35R,39S)-29,37-dioxo-1-(piridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetil)- 15 5,8,11,14,17,20,23,26-octaoxa-2,30,36,38-tetraazahentetracontan-35,39,41-tricarboxflico, se preparo empleando el mismo procedimiento general que para el Compuesto 231a, usando ester di f-butflico del acido 2-[3-(5-amino-1- carboxi-pentil)-ureido]-pentanodioico preparado previamente y protegido. El complejo renio ester se preparo empleando el mismo procedimiento que se ha descrito en la experimentacion de renio general. El compuesto se desprotegio usando los metodos que se han descrito previamente para producir el producto deseado (8,0 mg, 20 30,4 %) en forma de un solido de color blanco. ESMS m/z: 1195 (M+H)+.
Compuesto 221: [Re(CO)3][acido (19S,23S)-2-((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22- tetraazapentacosan-1,19,23,25-tetracarboxllico]
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Etapa 1. Acido 11-((2-ferc-butoxi-2-oxoetil)((1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-metil)amino)undecanoico
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Una suspension de acido 11-aminoundecanoico (603 mg, 3,0 mmol), 2-piridinacarboxaldehido (630 mg, 3,0 mmol) y AcOH (0,20 ml) en DCE (20 ml) se calento a reflujo durante 30 min en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato secuencialmente con NaBH(OAc)3 (1,908 g, 9,0 mmol) y glioxalato de ferc-butilo en bruto (1,50 g, 11,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche y se descompuso con agua. La mezcla de reaccion se extrajo con DCM. La capa organica se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por biotage sobre una columna de gel de sflice para proporcionar acido 11- ((2-ferc-butoxi-2-oxoetil)((1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)undecanoico (343 mg, 22 %) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC3) 7,01 (d, J = 1,2 Hz, 0,46 H), 6,99 (d, J = 1,2 Hz, 0,54 H), 6,88 (d, J = 1,2 Hz, 0,54 H), 6,86 (d, J = 1,2 Hz, 0,46 H), 5,30 (s, 1,08 H), 5,07 (s, 0,92 H), 4,67 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 3,83 (s, 0,92 H), 3,17 (s, 1,08 H), 2,41-2,32 (m, 2 H), 1,66-1,63 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,45 (s, 9 H), 1,42-1,10 (m, 14 H); MS (ESI), 510 (M+H)+.
Etapa 2. 2-((1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetraazapentacosan-
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Una solucion de 2-(3-((S)-6-amino-1-ferc-butoxi-1-oxohexan-2-il)ureido)pentanodioato de (S)-di-ferc-butilo (85 mg, 5 0,175 mmol), acido 11-((2-ferc-butoxi-2-oxoetil)((1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)undecanoico (89 mg, 0,175 mmol), EDCI (38 mg, 0,20 mmol), HOBt (26 mg, 0,20) y DIPEA (0,30 ml) en DCM (5,0 ml) se agito a ta durante 3 dias. La mezcla de reaccion se purifico por biotage eluyendo con MeOH del 1 % al 10 % en DCM para proporcionar 2-((1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetraazapentacosan-
1,19,23,25-tetracarboxilato de (19S,23S)-tetra-terc-butilo (111 mg, 65 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS 10 (ESI), 490,5 (M/2+H)+.
Etapa 3. [Re(CO)s][acido (19S,23S)-2-((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-
tetraazapentacosan-1,19,23,25-tetracarboxflico] (221). Una solucion de 2-((1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetraazapentacosan-1,19,23,25-tetracarboxilato de (19S,23S)-tetra-ferc-butilo
15 (18,8 mg, 0,019 mmol) en TFA (1,0 ml)/DCM (1,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo para dar acido (19S,23S)-2-((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22- tetraazapentacosan-1,19,23,25-tetracarboxflico en forma de un aceite incoloro. A una solucion del producto desprotegido anterior en agua (1,0 ml) que se ajusto a pH = 9 por NaOH 2 N se le anadio Re(CO)3(H2O)OTf (0,50 ml, 0,10 ml/mmol). Las mezclas de reaccion se agitaron a temperatura ambiente durante una noche y se 20 purificaron por HPLC para proporcionar el compuesto del trtulo (4,0 mg, 19 %) en forma de un solido de color blanco. ’’H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,70 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,13 (s, 2 H), 6,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,56 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 4,07-3,90 (m, 2 H), 3,70 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 3,40 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 2,98-2,94 (m, 4 H), 2,21 (c, J = 7,73, 2 H), 1,99 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,70-1,22 (m, 24 H); MS (ESI), 485,2 (M/2+H)+.
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Compuesto 222: [Re(CO)3][[acido (7S,14S,18S)-7-amino-1-(1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-
(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosan-14,18,20-tricarboxnico]
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Etapa 1. 5-(4-(bis((1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,6,14-trioxo-2-
oxa-4,7,13,15-tetraaza-octadecano- 12,16,18-tricarboxilato de (5S,12S,16S)-tri-ferc-butilo
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Una solucion de 2-(3-((S)-6-amino-1-terc-butoxi-1-oxohexan-2-il)ureido)pentanodioato de (S)-di-terc-butilo (97 mg, 0,20 mmol), Compuesto 2 (151 mg, 0,20 mmol), EDCI (38 mg, 0,20 mmol), HOBt (26 mg, 0,20) y DIPEA (0,30 ml) en DCM (5,0 ml) se agito a ta durante una noche. La mezcla de reaccion se purifico por biotage eluyendo con MeOH 5 del 1 % al 10 % en DCM para proporcionar 5-(4-(bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-1- (9H-fluoren-9-il)-3,6,14-trioxo-2-oxa-4,7,13,15-tetraazaoctadecano-12,16,18-tricarboxilato de (5S,12S,16S)-tri-terc- butilo (85,7 mg, 35 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,64 (d,J = 7,6 Hz, 2 H), 7,38 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,4 Hz, 2 H), 7,02 (s a, 1 H), 6,93 (s, 2 H), 6,80 (s, 2 H), 6,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 4,5510 4,52 (m, 1 H), 4,36-4,29 (m, 3 H), 4,21 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,63 (s, 4 H), 3,48-3,46 (m, 1 H), 3,05-3,01 (m, 1 H), 2,53 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,33-2,26 (m, 2 H), 2,07-2,00 (m, 2 H), 1,77-1,26 (m, 55 H); MS (ESI),
614,0 (M/2+H)+.
Etapa 2. 7-amino-1-(1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)- 15 8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosan-14,18,20-tricarboxilato de (7S,14S,18S)-tri-ferc-butilo.
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A una solucion de 5-(4-(bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,6,14- trioxo-2-oxa-4,7,13,15-tetraazaoctadecano-12,16,18-tricarboxilato de (5S,12S,16S)-tri-terc-butilo (84 mg,
0,069 mmol) en DMF (0,50 ml) se le anadio piperidina (0,50 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 2 h. El disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar un residuo, que se purifico por biotage eluyendo con MeOH al 5 % a MeOH al 25 % en DCM para proporcionar 7-amino-1-(1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)-2-((1 -(2-terc-butoxi-2-oxoetil)- 1H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosan-14,18,20-tricarboxilato de (7S,14S,18S)-tri-terc-butilo (59 mg, 86 %). 1H RMN (400 MHz, , CDCls) 6,96 (d, J = 0,8 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 0,8 Hz, 2 H), 5,55 (s a, 1 H), 5,43 (s a, 1 H), 4,59 (s, 4 H), 4,37-4,28 (m, 2 H), 3,61 (s, 4 H), 3,35-3,27 (m, 2 H), 3,18-3,12 (m, 25 1 H), 2,53 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,34-2,28 (m, 2 H), 2,10-2,00 (m, 2 H), 1,85-1,26 (m, 55 H); MS (ESI), 503,0 (M/2+H)+.
Etapa 3. [Re(CO)3][acido (7S,14S,18S)-7-amino-1-(1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1H-
imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosan-14,18,20-tricarboxflico]. Una solucion de 7-amino-1-(1-(2- terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17- 30 tetraazaicosan-14,18,20-tricarboxilato de (7S,14S,18S)-tri-terc-butilo (42 mg, 0,042 mmol) y [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (42 mg, 0,055 mmol) en MeOH (5 ml) en un tubo a presion se agito a 90 °C durante 4 h. El disolvente se evaporo
para dar un residuo, que se uso directamente en la siguiente etapa. Una solucion del producto anterior en TFA (3,0 ml)/DCM (3,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo para dar un producto en bruto, que se purifico por HPLC para dar el compuesto del trtulo (27,9 mg, 67 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,42 (s a, 1 H), 8,10 (s a, 2 H), 7,18 (s, 2 H), 7,04 (s, 2 5 H), 6,32 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,02 (s, 4 H), 4,56-4,37 (m, 4 H), 4,08-4,01 (m, 2 H), 3,68-3,61 (m, 3 H), 3,11-3,08 (m, 2 H), 2,23-1,29 (m, 16 H); MS (ESI), 497,7 (M/2+H)+.
Compuesto 223: [Re(CO)3][[acido (19S,23S)-1-(1-(2-(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1- (2-(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetraazapentacosan- 10 19,23,25-tricarboxilico].
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Etapa 1.2,2'-(2-bromoacetilazanodiil)diacetato de ferc-butilo. A una solucion de 2,2'-azanediildiacetato de ferc-butilo 15 (3,00 g, 12,24 mmol) y bromuro de 2-bromoacetilo (1,39 ml, 3,23 g, 16,00 mmol) en DCM (100 ml) se le anadio Et3N (2,0 ml) a temperatura ambiente. Las mezclas de reaccion se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. Las mezclas de reaccion se diluyeron con DCM (300 ml), se lavaron con agua y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar un residuo, que se purifico por biotage eluyendo con hexanos al 10 % en EtOAc a hexanos al 50 % en EtOAc para dar 2,2'-(2-bromoacetilazanodiil)diacetato de ferc-butilo (4,68 g, 20 100 %). 1H RMN (400 MHz, CDC3) 4,09 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,46 (s, 9 H); MS (ESI), 388, 390 (M+Na)+.
Etapa 2. 2,2'-(2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetilazanodiil)diacetato de ferc-butilo.
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25 Una solucion de 2,2'-(2-bromoacetilazanodiil)diacetato de ferc-butilo (4,55 g, 12,43 mmol), 1H-imidazol-2- carbaldehido (1,536 g, 16,0 mmol), DIPEA (5,0 ml) y KI (0,64 g, 4,0 mmol) se agito a 80 °C durante una noche. Despues del disolvente se evaporo a presion reducida, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM, se lavo con agua y se seco. El disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar un residuo, que se purifico por biotage eluyendo con DCM a MeOH al 3 % en DCM para dar 2,2'-(2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetilazanodiil)diacetato de 30 ferc-butilo (3,96 g, 84 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 9,76 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,14 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 1,51 (s, 9 H), 1,43 (s, 9 H); MS (ESI), 382 (M+H)+.
Etapa 3. Acido 11-(bis((1-(2-(bis(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)undecanoico
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Una solucion de
il)acetilazanodiil)diacetato de terc-butilo (381 mg, 1,0 mmol) y AcOH (0,02 ml) en DCE (30 ml) se agito a 75 °C durante 30 min en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato con NaBH(OAc)3 (0,3165 g, 1,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche y se descompuso con agua. El disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar un residuo, que se purifico por biotage eluyendo con MeOH al 1-10 % en DCM acido 11-(bis((1-(2-(bis(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol- 2-il)metil)amino)undecanoico (368 mg, 79 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6,93 (s, 2 H), 6,76 (s, 2 H), 5,02 (s, 4 H), 4,29 (s, 4 H), 3,93 (s, 4 H), 3,44 (s, 4 H), 2,30 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,09 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,43 (s, 18 H), 1,35 (s, 18 H), 1,29-1,00 (m, 16 H); MS (ESI), 466,9 (M/2+H)+.
5
Etapa 4. 1-(1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-
oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetraazapentacosan-19,23,25-tricarboxilato de (19S,23S)-tri-ferc-butilo
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Una solucion de 2-(3-((S)-6-amino-1-terc-butoxi-1-oxohexan-2-il)ureido)pentanodioato de (S)-di-terc-butilo (85 mg, 0,174 mmol), acido 11-(bis((1-(2-(bis(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-
il)metil)amino)undecanoico (118 mg, 0,127 mmol), EDCI (38 mg, 0,20 mmol), HOBt (26 mg, 0,20) y DIPEA (0,30 ml) en DCM (5,0 ml) se agito a ta durante una noche. La mezcla de reaccion se purifico por biotage eluyendo con MeOH 20 del 1 % al 10 % en DCM para proporcionar 1-(1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2- ((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22- tetraazapentacosan-19,23,25-tricarboxilato de (19S,23S)-tri-terc-butilo (38 mg, 21 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC3) 6,95 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 0,80 Hz, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 5,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,94 (s, 4 H), 4,33-4,25 (m, 2 H), 4,12 (s, 4 H), 4,03 (s, 4 H), 3,63 (s, 4 H), 3,25-3,16 (m, 2 25 H), 2,53 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,33-2,24 (m, 2 H), 2,15 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,08-2,03 (m, 2 H), 2,02-1,20 (m, 85 H); MS (ESI), 701,6 (M/2+H)+.
Etapa 5. [Re(CO)3][acido (19S,23S)-1-(1 -(2-(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1 -(2-
(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetraazapentacosan-19,23,25- 30 tricarboxflico] (223). Una solucion de 1-(1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2- (bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetraazapentacosan-
19,23,25-tricarboxilato de (19S,23S)-tri-terc-butilo (28 mg, 0,02 mmol) y [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (30 mg, 0,039 mmol) en MeOH (5 ml) en un tubo a presion se agito a 90 °C durante una noche. El disolvente se evaporo para dar un residuo,
que se uso directamente en la siguiente etapa. Una solucion del producto anterior en TFA (3,0 ml)/DCM (3,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporo para dar un producto en bruto, que se purifico por HPLC para dar el compuesto del trtulo (17,6 mg, 69 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,70 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,10 (s, 2 H), 7,03 (s, 2 H), 6,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 5 8,4 Hz, 1 H), 5,02 (s, 4 H), 4,37-3,97 (m, 14 H), 3,60-3,57 (m, 2 H), 3,01-2,94 (m, 2 H), 2,24-1,22 (m, 28 H); MS (ESI), 640,3 (M/2+H)+.
Compuesto 224: [Re(CO)3][acido (7S,14S,18S)-7-amino-1-(1-(2-(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-
imidazol-2-il)-2-((1-(2-(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17- 10 tetraazaicosan-14,18,20-tricarboxnico]
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Etapa 1. Acido 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)- 15 1 H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico.
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A una suspension de L-Fmoc-Lisina-OH (0,202 g, 0,50 mmol), 2,2'-(2-(2-formil-1H-imidazol-1- il)acetilazanodiil)diacetato de terc-butilo (0,381 g, 1,00 mmol) en DCE (30 ml) se calento a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato con NaBH(OAc)3 (0,3165 g, 1,50 mmol). La reaccion se agito a 20 temperatura ambiente durante 12 horas y se descompuso con agua. La mezcla de reaccion se extrajo con DCM. La capa organica se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por a Biotage SP4 con un metodo de gradiente de metanol al 5-25 % en DCM para proporcionar acido 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6- (bis(((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico en forma de un solido de color blanco (0,408 g, rendimiento del 74 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,67 (t, J = 25 6,0 Hz, 2 H), 7,38 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 6,92 (s, 2 H), 6,29 (s, 2 H), 6,19 (s a, 1 H), 5,09-5,04 (m, 2 H), 4,81-4,79 (m, 1 H), 4,39-4,30 (m, 4 H), 4,23 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,22-3,58 (m, 10 H), 3,48 (s, 2 H), 2,34-2,30 (m, 2 H), 1,67-1,26 (m, 6 H), 1,50 (s, 18 H), 1,42 (s, 18 H). ESMS m/z: 550,5 (M/2+H)+.
Etapa 2. 7-amino-1-(1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2- 30 oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosan-14,18,20-tricarboxilato de
(7S,14S,18S)-tri-terc-butilo
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Una solucion de 2-(3-((S)-6-amino-1-terc-butoxi-1-oxohexan-2-il)ureido)pentanodioato de (S)-di-terc-butilo (97 mg, 0,20 mmol), acido 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(bis((1 -(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2- oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (132 mg, 0,12 mmol), EDCI (38 mg, 0,20 mmol), HOBt (26 mg, 0,20) 5 y DIPEA (0,30 ml) en DCM (5,0 ml) se agito a ta durante 2 dias. La mezcla de reaccion se purifico por biotage eluyendo con MeOH al 1 % en DCM para proporcionar 5-(4-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)- 1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,6,14-trioxo-2-oxa-4,7,13,15-tetraazaoctadecano-12,16,18- tricarboxilato de (5S,12S,16S)-tri-terc-butilo (impuro) en forma de un aceite.
10 A una solucion del producto anterior, 5-(4-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)metil)amino)butil)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,6,14-trioxo-2-oxa-4,7,13,15-tetraazaoctadecano- 12,16,18-tricarboxilato de (5S,12S,16S)-tri-terc-butilo en DMF (1,0 ml) se le anadio piperidina (0,50 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar un residuo, que se purifico por biotage eluyendo con MeOH al 5 % a MeOH al 50 % en DCM para proporcionar 7-amino-1-(1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2- 15 oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-
il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosan-14,18,20-tricarboxilato de (7S,14S,18S)-tri-terc-butilo (40 mg, 25 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (400 MHz,, CDCl3) 6,96 (s, 2 H), 6,83 (d, 2 H), 6,37 (s a, 1 H), 6,33 (s a, 1 H), 5,05 (s, 4 H), 4,87 (s a, 2 H), 4,27-4,24 (m, 2 H), 4,18 (s, 4 H), 4,10 (s, 4 H), 3,88 (d, J = 15,2 Hz, 2 H), 3,62 (d, J = 15,2 Hz, 2 H), 3,14-3,12 (m, 1 H), 2,30-1,24 (m, 83 H); MS (ESI), 674,1 (M/2+H)+.
20
Etapa 3. [Re(CO)3][acido (7S,14S,18S)-7-amino-1-(1-(2-(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2- (bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosan-14,18,20-tricarboxflico] (224). Una solucion de 7-amino-1-(1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2-(bis(2- terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosan-14,18,20- 25 tricarboxilato de (7S,14S,18S)-tri-terc-butilo (19 mg, 0,014 mmol) y [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (19 mg, 0,024 mmol) en MeOH (3 ml) en un tubo a presion se agito a 90 °C durante 3 h. El disolvente se evaporo para dar un residuo, que se uso directamente en la siguiente etapa. Una solucion del producto anterior en TFA (3,0 ml)/DCM (3,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo para dar un producto en bruto, que se purifico por HPLC para dar [Re(CO)3][acido (7S,14S,18S)-7-amino-1-(1-(2-(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- 30 il)-2-((1 -(2-(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)- 1H-imidazol-2-il)metil)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosan-14,18,20- tricarboxflico] (14,1 mg, 82 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,43 (s a, 1 H), 8,09 (s a, 3 H), 7,10 (s, 2 H), 7,03 (s, 2 H), 6,51 (s a, 1 H), 6,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,00 (s, 4 H), 4,40-4,01 (m, 14 H), 3,70-3,64 (m, 3 H), 3,11-3,08 (m, 2 H), 2,26-1,29 (m, 16 H); MS (ESI), 612,8 (M+H)/2+.
Compuesto 225: Re(CO)3][acido (7S,12S,16S)-1-(1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1H- imidazol-2-il)metil)-9,14-dioxo-2,8,13,15-tetraazaoctadecano-7,12,16,18-tetracarboxnico]
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Etapa 1.2-(3-((S)-1-terc-butoxi-5-(2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi)-1,5-dioxopentan-2-il)ureido)pentanodioato de (S)-di-terc- butilo
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Una solucion de acido (S)-5-terc-butoxi-4-(3-((S)-1,5-di-terc-butoxi-1,5-dioxopentan-2-il)ureido)-5-oxopentanoico (Kularatne, S. A.; y col., Mol. Pharmaceutics, 2009, 6, 790-800) (164 mg, 0,336 mmol), carbonato de N,N'- disuccinimidilo (128 mg, 0,50 mmol) y piridina (0,10 ml) en CH3CN (5,0 ml) se agito a ta durante una noche. El disolvente se retiro a presion reducida para dar un residuo, que se purifico por biotage eluyendo con EtOAc del 10 % 10 al 70 % en hexanos para proporcionar 2-(3-((S)-1-terc-butoxi-5-(2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi)-1,5-dioxopentan-2- il)ureido)pentanodioato de (S)-di-terc-butilo (190 mg, 97 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 2. acido (2S,7S,11S)-2-(4-(bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino) butil)-7,11-bis(terc-
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(S)-di-terc-butilo (138 mg, 0,236 mmol), acido (S)-2-amino-6-(bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)metil)amino)hexanoico (127 mg, 0,237 mmol) y DIPEA (0,50 ml) en DMF (1,0 ml) se agito a ta durante una noche. El disolvente se retiro a presion reducida para dar un residuo, que se purifico por biotage eluyendo con MeOH del 20 1 % al 50 % en DCM para proporcionar acido (2S,7S,11S)-2-(4-(bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)metil)amino)butil)-7,11-bis(terc-butoxicarbonil)-16,16-dimetil-4,9,14-trioxo- 15-oxa-3,8,10-triazaheptadecan-1 -oico (203 mg, 86 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,40 (s a, 1 H), 6,99 (s, 2 H), 6,79 (s, 2 H), 6,12 (s a, 1 H), 5,62 (s a, 1 H), 4,67-4,28 (m, 7 H), 3,68 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 3,62 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 2,62-2,53 (m, 2 H), 2,34-2,02 (m, 8 H), 1,83-1,42 (m, 51 H); MS (ESI), 503,5 (M/2+H)+.
Etapa 3. [Re(CO)3][acido (7S,12S,16S)-1-(1-(carboximetil)- 1H-imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)- 1H-imidazol-2-
il)metil)-9,14-dioxo-2,8,13,15-tetraazaoctadecano-7,12,16,18-tetracarboxflico] (225). Una solucion de acido
((2S,7S,11S)-2-(4-(bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-7,11-bis(terc-butoxicarbonil)- 16,16-dimetil-4,9,14-trioxo-15-oxa-3,8,10-triazaheptadecan-1-oico (45 mg, 0,0448 mmol) y [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (45 mg, 0,058 mmol) en MeOH (5 ml) en un tubo a presion se agito a 90 °C durante 4 h. El disolvente se evaporo para dar un residuo, que se uso directamente en la siguiente etapa. Una solucion del producto anterior en TFA 5 (2,0 ml)/DCM (3,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo para dar un producto en bruto, que se purifico por HPLC para dar [Re(CO)3][acido (7S,12S,16S)-1-(1-(carboximetil)-1H-imidazol- 2-il)-2-((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-9,14-dioxo-2,8,13,15-tetraazaoctadecano-7,12,16,18-tetracarboxflico] (30 mg, 67 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco. 1RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 0,8 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 6,37-6,34 (m, 2 H), 4,85 (s, 4 H), 4,58 (dd, J = 16,4, 2,8 Hz, 2 10 H), 4,40 (dd, J = 16,0, 2,8 Hz, 2 H), 4,22-4,04 (m, 3 H), 3,65 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,25-1,32 (m, 16 H); MS (ESI), 995,3 M+.
Compuesto 226: [Re(CO)3][acido (7S,12S,16S)-1-(1-(2-(bis(carboximetil) amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2- ((1-(2-(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-9,14-dioxo-2,8,13,15-tetraazaoctadecano- 15 7,12,16,18-tetracarboxflico]
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Etapa 1. Acido (S)-2-amino-6-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- 20 il)metil)amino)hexanoico
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Una solucion de acido 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2- oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (190 mg, 0,173 mmol) y piperidina (0,50 ml) en DMF (0,50 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporo a presion reducida para dar un producto en
25 bruto. El producto en bruto se purifico por Biotage SP4 con un metodo de gradiente de metanol al 5-50 % en DCM para dar acido (S)-2-amino-6-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)metil)amino)hexanoico (0,120 g, 79 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) ^6,92 (s, 2 H), 6,76 (s, 2 H), 5,01 (s, 4 H), 4,32 (s, 2 H), 4,31 (s, 2 H), 3,92 (s, 4 H), 3,44 (s, 4 H), 3,01-2,99 (m, 1 H), 2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,60-1,57 (m, 2 H), 1,43 (s, 18 H), 1,35 (m, 18 H). 1,30-1,12 (m, 4 H); MS (ESI), 439,4 (M/2+H)+.
Etapa 2. Acido (2S,7S,11S)-2-(4-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)metil)amino)butil)-7,11-bis(terc-butoxicarbonil)-16,16-dimetil-4,9,14-trioxo- 15-oxa-3,8,10-triazaheptadecan-1 -oico.
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Una solucion de 2-(3-((S)-1-terc-butoxi-5-(2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi)-1,5-dioxopentan-2-il)ureido)pentanodioato de (S)-di-terc-butilo (82 mg, 0,14 mmol), acido ((s)-2-amino-6-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H- imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (98 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (0,50 ml) en DMF (2,0 ml) se agito a ta durante una 5 noche. El disolvente se retiro a presion reducida para dar un residuo, que se purifico por biotage eluyendo con MeOH del 1 % al 40 % en DCM para proporcionar acido (2S,7S,11S)-2-(4-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2- oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-7,11-bis(terc-butoxicarbonil)-16,16-dimetil-4,9,14-trioxo- 15-oxa-3,8,10-triazaheptadecan-1-oico (125 mg, 84 %) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI), 674,6 (M/2+H)+.
10
Etapa 3. [Re(CO)3][acido (7S,12S,16S)-1-(1-(2-(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2- (bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-9,14-dioxo-2,8,13,15-tetraazaoctadecano-7,12,16,18- tetracarboxflico] (226). Una solucion de acido (2S,7S,11S)-2-(4-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2- oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-7,11-bis(terc-butoxicarbonil)-16,16-dimetil-4,9,14-trioxo-15-oxa-3,8,10- 15 triazaheptadecan-1-oico (54 mg, 0,040 mmol) y [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (47 mg, 0,060 mmol) en MeOH (5 ml) en un tubo a presion se agito a 90 °C durante 4 h. El disolvente se evaporo para dar un residuo, que se uso directamente en la siguiente etapa. Una solucion del producto anterior en TFA (2,0 ml)/DCM (3,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo para dar un producto en bruto, que se purifico por HPLC para dar el compuesto del trtulo (44,8 mg, 91 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- 20 de) 8,17 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 6,37-6,33 (m, 2 H), 5,02 (s, 4 H), 4,40-3,98 (m, 15 H), 3,65 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,25-1,32 (m, 14 H); MS (ESI), 613,3 (M+H)/2+.
Los compuestos adicionales preparados por los metodos anteriores, con una seleccion de reactivos apropiados incluyen los Compuestos 32-37 y 50, que se indican a continuation.
25
Compuesto 32: Acido (7S,22S,26S)-9,16,24-trioxo-1-(quinolin-2-il)-2-(quinolin-2-ilmetil)-2,8,17,23,25-
pentaazaoctacosan-7,22,26,28-tetracarbox[lico
imagen150
30 Compuesto 33: Acido (7S,22S,26S)-9,16,24-trioxo-1-(piridin-2-il)-2-(piridin-2-ilmetil)-2,8,17,23,25-
pentaazaoctacosan-7,22,26,28-tetracarboxllico
imagen151
Compuesto 34: Acido (22S,26S)-9,16,24-trioxo-2-(piridin-2-ilmetil)-2,8,17,23,25-pentaazaoctacosan-
1,7,22,26,28-pentacarboxllico
5
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Compuesto 35: Acido (7S,22S,26S)-1-(1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((3-(carboximetil)-3H-piridin-2- il)metil)-9,16,24-trioxo-2,8,17,23,25-pentaazaoctacosan-7,22,26,28-tetracarboxllico
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10 Compuesto 36: Acido (19S,23S)-1-(1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2- il)metil)-13,21-dioxo-2,14,20,22-tetraazapentacosan-19,23,25-tricarboxllico
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Compuesto 50: Acido (7S,11 S,26S)-26-(4-(bis((1 -metil-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-7,11 -bis(terc- butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,9,17,24-tetraoxo-3-oxa-8,10,16,25-tetraazaheptacosan-27-oico
5
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Otros compuestos pueden prepararse incorporando un quelante basado en acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano- 1,4,7,10-tetraacetico (DOTA). Dichos quelantes basados en DOTA pueden usarse para la quelacion de un metal de formacion de imagenes incluyendo, pero sin limitacion, itrio, lutecio, galio e indio. Los quelantes basados en DOTA 10 pueden prepararse como se ha descrito anteriormente, aprovechando uno de los grupos de acido de DOTA para la union de los demas grupos R. Los compuestos basados en DOTA ejemplares incluyen, pero sin limitacion, donde M es Y, Lu, Ga o In; y n es de 0 a 20:
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SAAC se realizo para formar complejos en los a-aminoacidos libres o como el derivado aminoaddico N-protegido 5 apropiadamente utilizando metodologia similar, demostrando la facilidad de preparation y la flexibilidad de diseno de los sistemas SAAC. El radiomarcado Tc(I)(CO)3 se realizo en dos etapas usando los kits IsoLink (Covidien) disponibles en el mercado para formar el intermedio [99mTc(CO)3(H2O)3]+, que se hizo reaccionar con el ligando SAAC apropiado (10-6 M -10-4 M) a una mezcla en volumen equivalente de 1:1 acetonitrilo y tampon fosfato. El vial cerrado hermeticamente se calento a 100 °C durante 30 minutos. Despues de la refrigeracion, la reaccion se analizo 10 para comprobar la pureza a traves de RP-HPLC. La pureza radioqmmica (RCP) despues de la purification por HPLC, dando como resultado productos "sin veticulo", se determino por HPLC y mostro ser constante >95 %. Aunque los resultados iniciales mostraron que el radiomarcado a concentraciones tan bajas como de RCY 10-6 M eran <80 %. Para conseguir un RCY >95 % a 75 °C, fue necesario aumentar la concentration de la reaccion a 10-4 M. En muchos casos, los complejos de Re correspondientes se preparan y se ensayan como los complejos de Tc 15 para preparar analogos no radioactivos con fines de ensayo y manipulation. Por lo tanto, cuando Re puede mostrarse espetificamente, se entiende que incluye tambien complejos de Tc.
Compuesto 16-Re. Complejo Re(CO)3 del compuesto del ejemplo 16. Una solution de 2,2'-(2,2'-(4- sulfamoilfenetilazanodiil) bis(metileno)bis(1H-imidazol-2,1-diil))diacetato de terc-butilo (65 mg, 0,11 mmol) y 20 [NEt4]2[ReBr3(CO)3] (92,4 mg, 0,12 mmol) en MeOH (3,0 ml) se agito a 95 °C durante 4 h en un tubo a presion. La mezcla de reaccion se purifico por Amberchrom eluyendo con MeOH/H2O para dar [Re(CO)3][2,2'-(2,2'-(4- sulfamoilfenetil-azanediil)bis(metileno)bis(1H-imidazol-2,1-diil))diacetato de terc-butilo] (51 mg, 54 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,31 (s, 2 H), 7,26 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 4,95 (s, 4 H), 4,74 (d, J = 16,4 Hz, 2 H), 4,62 (d, J = 16,4 Hz, 2
25 H), 3,90-3,86 (m, 2 H), 3,16-3,14 (m, 2 H), 1,45 (s, 18 H); MS (ESI), 859,3 M+. Despues, una solucion de
[Re(CO)3][2,2'-(2,2'-(4-sulfamoilfenetil-azanediil)bis(metileno)bis(1H-imidazol-2,1-diil))diacetato de terc-butilo] (20 mg) en TFA (1,0 ml) y DCM (1,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Despues, el disolvente se retiro a presion reducida para dar [Re(CO)3][acido 2,2'-(2,2'-(4-sulfamoilfenetilazanodiil) bis(metileno)bis(1H-imidazol-2,1- diil))diacetico] (21,5 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,60 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 7,30 (s, 2
30 H), 7,23 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 4,91 (s, 4 H), 4,72 (s, 4 H), 3,89-3,85 (m, 2 H), 3,18-3,14 (m, 2
H); MS (ESI), 747,2 M+.
Compuesto 17-Re. Complejo Re(CO)3 del compuesto del ejemplo 17.
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Etapa 1. Una solucion de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonamida (0,70 g, 3,5 mmol), AcOH (0,20 ml) y 2-(2-formil-1H- imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,735 g, 3,5 mmol) en DCE (20 ml) se calento a 80 °C durante 30 min en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato secuencialmente con NaBH(OAc)3 (2,25 g,
10,5 mmol) y glioxalato de ferc-butilo en bruto (1,80 g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche y se descompuso con agua. La mezcla de reaccion se extrajo con DCM. La capa organica se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 2-(((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetato de terc-butilo (0,63 g, 35 %). 1H RMN 5 (400 MHz, DMSO-d6) 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,25 (s, 2 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,04 (d,J = 1,2 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,69-2,66 (m, 4 H), 1,41 (s, 9 H), 1,40 (s, 9 H); MS (ESI), 509 (M+H)+.
Etapa 2. Una solucion de 2-(((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetato de terc-butilo (40 mg, 10 0,079 mmol) en DCM (2,0 ml) y TFA (2,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiro a presion reducida para dar acido 2-(2-(((carboximetil)(4-sulfamoilfenetil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)acetico. Una solucion de acido 2-(2-(((carboximetil)(4-sulfamoilfenetil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)acetico y [NEt4]2[ReBr3(CO)3] (70 mg, 0,09 mmol) en MeOH (2,0 ml) y H2O (2,0 ml) se ajusto a pH = 9 usando NaOH 2 N. La mezcla se agito a 95 °C durante una noche en un tubo a presion. La mezcla de reaccion se purifico por HPLC para dar [Re(CO)3][acido 15 2-(2-(((carboximetil)(4-sulfamoilfenetil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)acetico] (20 mg, 38 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,26 (s, 2 H), 7,16 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,05 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,98 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,00(d, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,60-3,51 (m, 3 H), 3,10-3,05 (m, 2 H); MS (ESI), 667,2 (M+H)+.
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Compuesto 23-Re. Complejo Re(CO)3 del ejemplo 23.
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25 Etapa 1. Una solucion de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonamida (1,60 g, 8,0 mmol), AcOH (0,30 ml) y 2- piridinacarboxaldehido (0,76 ml, 8,0 mmol) en DCE (50 ml) se calento a 75 °C durante 30 min en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato secuencialmente con NaBH(OAc)3 (6,36 g, 30 mmol) y glioxalato de ferc-butilo en bruto (2,08 g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche y se descompuso con agua. La mezcla de reaccion se extrajo con DCM. La capa organica se seco y se concentro a 30 presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice para proporcionar 2- ((piridin-2-ilmetil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetato de ferc-butilo (1,04 g, 32 %) y 2,2'-(4- sulfamoilfenetilazanodiil)diacetato de terc-butilo (0,624 g, 18 %). 2-((piridin-2-ilmetil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetato de ferc-butilo: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 0,42 H), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 0,58 H), 7,83 (f, J =
6.4 Hz, 0,42 H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1,58 H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 0,58 H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 0,58 H), 7,34-7,24 (m, 4 35 H), 5,49 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,93 (s, 2 H), 2,91 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,83 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,47 (s, 9 H); MS
(ESI), 406 (M+H)+; 2,2'-(4-sulfamoilfenetilazanodiil)diacetato de terc-butilo: 1H RMN (400 MHz, CDsCfe) 7,83 (d, J =
8.4 Hz, 2 H), 3,45 (s, 4 H), 2,97 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,49 (s, 18 H); MS (ESI), 429 (M+H)+.
Etapa 2. A una solucion de 2-((piridin-2-ilmetil)(4-sulfamoil-fenetil)amino)acetato de ferc-butilo (150 mg, 0,37 mmol) 40 en DCM (3,0 ml) y TFA (3,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiro a presion reducida para dar acido 2-((piridin-2-ilmetil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetico (129 mg, 100 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,73 (d, J = 5,6 Hz, 0,46 H), 8,58 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,57 (t, J = 8,0 Hz, 0,46 H), 8,16 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 0,54 H), 7,96 (t, J = 6,8 Hz, 0,54 H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 3,36 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2 H); MS (ESI), 355 (M+H)+.
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Etapa 3. Una solucion de acido 2-((piridin-2-ilmetil)(4-sulfamoilfenetil) amino)acetico (61 mg, 0,173 mmol), [NEt4]2[ReBr3(CO)3] (192 mg, 0,25 mmol) y K2CO3 (30 mg) en MeOH (6,0 ml) se agito a 100 °C durante 5 h en un tubo a presion. La mezcla de reaccion se purifico por Amberchrom (CG-161) eluyendo con MeOH/H2O para dar [Re(CO)3][acido 2-((piridin-2-ilmetil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetico] (18,9 mg, 18 %) en forma de un solido de color 50 blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,77 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,29 (s, 2 H), 4,92 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,10 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 3,74-3,68 (m, 1 H), 3,64-3,58 (m, 1 H), 3,53 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,14-3,08 (m, 2 H), ; MS (ESI), 620 (M+H)+.
Compuesto 24-Re. Complejo Re(CO)3 del compuesto del ejemplo 24.
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Una solucion de Compuesto 24 (230 mg, 0,477 mmol) y [NEt4]2[ReBr3(CO)3] (367 mg, 0,477 mmol) en MeOH (6,0 ml) se agito a 100 °C durante 3 h en un tubo a presion. La mezcla de reaccion se purifico por Amberchrom eluyendo con MeOH/H2O para dar [Re(CO)3][4-(2-(bis(isoquinolin-1-ilmetil)amino)etil)bencenosulfonamida] (173 mg, 48 %) en forma de un solido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,36 (d, J = 10 8,8 Hz, 2 H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,95 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,34 (s, 2 H), 5,46 (d, J = 18,0 Hz, 2 H), 5,25 (d, J = 18,0 Hz, 2 H), 4,07-4,03 (m, 2 H), 3,32-2,99 (m, 2 H); MS (ESI), 753,2 M+.
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Compuesto 25-Re. Complejo Re(CO)3 del ejemplo 25.
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Etapa 1. Una solucion de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonamida (1,40 g, 7,0 mmol), AcOH (0,30 ml) y 1-metil-1H- imidazol-2-carbaldehido (0,77 g, 7,0 mmol) en DCE (40 ml) se calento a 80 °C durante 30 min en una atmosfera de 20 nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato secuencialmente con NaBH(OAc)3 (4,45 g, 21 mmol) y glioxalato de terc-butilo en bruto (1,80 g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche y se descompuso con agua. La mezcla de reaccion se extrajo con DCM. La capa organica se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 2-(((1-metil-1H- imidazol-2-il)metil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetato de terc-butilo (0,63 g, 22 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,65 25 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,26 (s, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,28 (s, 2 H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,69 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,40 (s, 9 H); MS (ESI), 409 (M+H)+.
Etapa 2. Una solucion de 2-(((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetato de terc-butilo (110 mg, 30 0,27 mmol) en DCM (3,0 ml) y TFA (3,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiro a presion reducida para dar acido 2-(((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetico. Una solucion de acido 2-(((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetico, [NEt4]2[ReBr3(CO)3] (270 mg, 0,35 mmol) y K2CO3 (78 mg) en MeOH (6,0 ml) se agito a 90 °C durante 4 h en un tubo a presion. La mezcla de reaccion se purifico por Amberchrom (CG-161) eluyendo con MeOH/H2O para dar [Re(CO)3][acido 2-(((1-metil-1H- 35 imidazol-2-il)metil)(4-sulfamoilfenetil)-amino)acetico] (105 mg, 63 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,25 (s, 2 H), 7,15 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,65-3,49 (m, 2 H), 3,17-3,09 (m, 2 H); MS (ESI), 623 (M+H)+.
40 Compuesto 34-Re. Complejo Re(CO)3 del compuesto del ejemplo 34.
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Una solucion de PAMA-K (0,600 g, 1,047 mmol) y piperidina (1,0 ml) en DMF (5,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporo a presion reducida para dar un residuo, que se purifico por 5 Amberchrom (CG-161C) eluyendo con MeOH/H2O para dar acido (S)-2-amino-6-((2-terc-butoxi-2-oxoetil)(piridin-2- ilmetil)amino)hexanoico (0,256 g, 70 %). MS (ESI), 352 (M+H)+.
Una solucion de 2-(3-((S)-1-terc-butoxi-6-(8-(2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi)-8-oxooctanamido)-1-oxohexan-2- il)ureido)pentanodioato de (S)-di-terc-butilo (0,528 g, 0,712 mmol), acido (S)-2-amino-6-((2-terc-butoxi-2- 10 oxoetil)(piridin-2-ilmetil)amino)hexanoico (0,25 g, 0,712 mmol) y DIPEA (1,0 ml) en DMF (5,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo para dar un residuo, que se purifico por Biotage eluyendo con DCM/MeOH para dar acido (7S,11S,26S)-26-(4-((2-terc-butoxi-2-oxoetil)(piridin-2-ilmetil)amino)butil)- 7,11-bis(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,9,17,24-tetraoxo-3-oxa-8,10,16,25-tetraazaheptacosan-27-oico (0,226 g, 32 %). MS (ESI), 489,5 (M/2+H)+.
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Una solucion de acido (7S,11S,26S)-26-(4-((2-terc-butoxi-2-oxoetil)(piridin-2-ilmetil)amino)butil)-7,11-bis(terc- butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,9,17,24-tetraoxo-3-oxa-8,10,16,25-tetraazaheptacosan-27-oico (56,5 mg, 0,075 mmol) en TFA (1,0 ml) y DCM (1,0 ml) se agito a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo a presion reducida para dar un residuo. Una solucion del residuo anterior en MeOH (1,0 ml) y H2O (1,0 ml) se ajusto a pH = 9 usando NaOH 20 2 N. A la mezcla de reaccion se le anadio [NEt4]2Re(CO)3Br3] (50 mg, 0,064 mmol) y se agito a 95 °C en un tubo a presion durante 4 h. El disolvente se evaporo para dar un residuo, que se purifico por HPLC para dar [Re(CO)3][acido (7S,22S,26S)-9,16,24-trioxo-2-(piridin-2-ilmetil)-2,8,17,23,25-pentaazaoctacosan-1,7,22,26,28-
pentacarboxflico] (13,3 mg) en forma de un solido de color blanco.. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 12,5 (s a, 4 H), 8,74 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,13 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,72-7,68 (m, 2 H), 7,57 (t, J = 25 6,6 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,24-3,98 (m, 3 H), 3,80 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,38 (d, J = 16,8 Hz , 1 H), 2,97-2,95 (m, 2 H), 2,22 (c, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,11 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,00 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,78-1,60 (m, 8 H), 1,52-1,19 (m, 16 H); MS (ESI), 512,3 (M/2+H)+.
30 Compuesto 35-Re. Complejo Re(CO)3 del compuesto del ejemplo 35.
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Una solucion del compuesto del Compuesto 2 (300 mg, 0,396 mmol) y piperidina (0,40 ml) en DMF (2,0 ml) se agito 35 a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporo a presion reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purifico por Amberchrom (CG-161C) eluyendo con H2O/AcCN para dar acido (S)-2-amino-6- (bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (0,211 g, 100 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-
da) ^7,0 (s, 2 H), 6,65 (s, 2 H), 4,70 (s, 4 H), 4,2 (m, 4 H), 3,2 (d, 2 H), 2,4 (m, 2 H), 1,8 (s, 2 H), 1,39 (s, 18 H). 1,15 (m, 2 H); MS (ESI), 535,4 (M+H)+.
Una solucion de 2-(3-((S)-6-amino-1-terc-butoxi-1-oxohexan-2-il)ureido)pentanodioato de (S)-di-terc-butilo (0,488 g, 5 1,0 mmol) en DMF (20 ml) se anadio gota a gota a una solucion de bis(N-hidroxisuccinimida ester) del acido suberico (1,47 g, 4,0 mmol) en DMF (80 ml) mediante una bomba de jeringa. Despues de 2 h, el disolvente se evaporo a presion reducida para dar un residuo, que se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con AcCN/DCM para dar 2-(3-((S)-1-terc-butoxi-6-(8-(2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi)-8-oxooctanamido)-1-oxohexan-2- il)ureido)pentanodioato de (S)-di-terc-butilo (0,54 g, 73 %). MS (ESI), 741,6 (M+H)+.
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Una solucion de 2-(3-((S)-1-terc-butoxi-6-(8-(2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi)-8-oxooctanamido)-1-oxohexan-2- il)ureido)pentanodioato de (S)-di-terc-butilo (0,291 g, 0,45 mmol), acido (S)-2-amino-6-(bis((1-(2-terc-butoxi-2- oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)hexanoico (0,22 g, 0,412 mmol) y DIPEA (1,0 ml) en DMF (4,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo para dar un residuo, que se purifico por Biotage 15 eluyendo con DCM/MeOH para dar acido (7S,11S,26S)-26-(4-(bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)metil)amino)butil)-7,11-bis(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,9,17,24-tetraoxo-3-oxa-8,10,16,25-tetraazaheptacosan- 27-oico (0,1089 g, 21 %). MS (ESI), 581 (M/2+H)+.
Una solucion de acido (7S,11S,26S)-26-(4-(bis((1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-7,11- 20 bis(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,9,17,24-tetraoxo-3-oxa-8,10,16,25-tetraazaheptacosan-27-oico (30 mg,
0,029 mmol) y [NEt4]2[Re(CO)3Br3] (30 mg, 0,039 mmol) en MeOH (4 ml) en un tubo a presion se agito a 95 °C durante 4 h. El disolvente se evaporo para dar un residuo, que se uso directamente en la siguiente etapa. Una solucion del producto anterior en TFA/DCM se agito a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se evaporo para dar un producto en bruto, que se purifico por HPLC para dar [Re(CO)3][acido (22S,26S)-1-(1-(carboximetil)-1H- 25 imidazol-2-il)-2-((1-(carboximetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-9,16,24-trioxo-2,8,17,23,25-pentaazaoctacosan-7,22,26,28- tetracarboxflico] (2,2 mg) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 6,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,27 (d, J =
8,0 Hz, 1 H), 4,84 (s, 4 H), 4,56 (d, J = 16,8 Hz, 2 H), 4,38 (d, J = 16,4 Hz, 2 H), 4,30-4,18 (m, 1 H), 4,01-3,98 (m, 2 H), 3,60-3,58 (m, 2 H), 2,97-2,92 (m, 2 H), 2,24-2,11 (m, 2 H), 2,07 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,99 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,8030 1,19 (m, 22 H); MS (ESI), 575,9 (M/2+H)+.
Compuesto 49-Tc: Compuesto 49 radiomarcado. El Compuesto 49 se radiomarco con Tc-99m, mediante complejacion de Tc(CO)3 con el compuesto bis-imidazol complejado como el diacido f-butilo-protegido, que posteriormente se desprotegio con TFA para proporcionar el complejo deseado como se representa a continuacion.
imagen164
Compuesto 50-Re. Complejo Re(CO)3 del compuesto del ejemplo 50.
imagen165
Una solucion de 2-(3-((S)-1-terc-butoxi-6-(8-(2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi)-8-oxooctanamido)-1-oxohexan-2- il)ureido)pentanodioato de (S)-di-terc-butilo (0,356 g, 0,48 mmol), el compuesto del Compuesto 13 (0,16 g, 5 0,48 mmol) y DIPEA (1,0 ml) en DMF (5,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo para dar un residuo, que se purifico por Biotage eluyendo con DCM/MeOH para dar acido (7S,11S,26S)-26- (4-(bis((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-7,11-bis(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,9,17,24-tetraoxo-3-oxa-
8,10,16,25-tetraazaheptacosan-27-oico (81 mg, 18 %). MS (ESI), 481 (M/2+H)+.
10 Una solucion de acido (7S,11S,26S)-26-(4-(bis((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-7,11 -bis(terc- butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,9,17,24-tetraoxo-3-oxa-8,10,16,25-tetraazaheptacosan-27-oico (72 mg, 0,075 mmol) y [NEt4]2Re(CO)3Br3] (72 mg, 0,094 mmol) en MeOH (4 ml) en un tubo a presion se agito a 95 °C durante 4 h. El disolvente se evaporo para dar un residuo, que se uso directamente en la siguiente etapa. Una solucion del producto anterior en TFA/DCM se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo para dar un 15 producto en bruto, que se purifico por HPLC para dar [Re(CO)3][acido (7S,22S,26S)-1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2- ((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-9,16,24-trioxo-2,8,17,23,25-pentaazaoctacosan-7,22,26,28-tetracarboxflico] (4,0 mg) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 6,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,69 (d, J = 16,8 Hz, 2 H), 4,54 (d, J = 16,8 Hz, 2 H), 4,28-4,23 (m, 1 H), 4,11-4,03 (m, 2 H), 3,78 (s, 6 H), 2,97-2,92 (m, 2 H), 20 2,26-2,20 (m, 2 H), 2,11 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,99 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,90-1,20 (m, 24 H); MS (ESI), 531,8 (M/2+H)+.
Otros Compuestos de compuestos marcados con renio, marcados con tecnecio o marcados con otros metales pueden prepararse mediante los metodos que se han ilustrado anteriormente. Los compuestos que se han preparado incluyen compuestos tales como los enumerados en la Tabla 2. Debido a la contraccion del lantanido, el 25 renio y el tecnecio tienen un tamano y reactividad similares, sin embargo, el renio tiene varios isotopos estables que no son radioactivos y, por lo tanto, los compuestos de renio constituyen buenos modelos sinteticos y de ensayo para el comportamiento de los compuestos de tecnecio radioactivos correspondientes. Por lo tanto, cada uno de los compuestos en la Tabla 2 tambien puede prepararse como un analogo de Tc, sin embargo, puede no haberse preparado realmente en vista de las consideraciones de seguridad para los manipuladores del material.
30
Tabla 2: Compuestos quelados con Re y Tc ilustrativos.
Comp. Ej.
Estructura del Compuesto
16-Re
OH J f=\ H2N02S^^-'\---Nn^Nn NJ-------.Re(CO)3 k-N''' HO
17-Re
Comp. Ej.
Estructura del Compuesto
H2N02Svv^^5. N k. _ _-Re(CO)3 HO
18-Tc
nh2 °Y°\ h--' '' 7Tc(CO)3 V>
21-Re
h2no2s^. N J... Ye(CO)3 L ,i\f" Tl ^1
22-Re
h2no2s^. -------Re(C0)3 v° 0
23-Re
f=\ h2no2s^^ -nynv N- - -— ■- -Re(C0)3 ___N T)
24-Re
kk H2N02S^y k^N |l ___ J \© n- - - - -; Re(CO)3 SfNVk
26-Re
Uk^^o ©k \ ^ ° " ~Re(CO)3 ©
27-Re
Comp. Ej.
Estructura del Compuesto
H2N02Sn^. X X ,AU^A^/NV--Re(CO)3 N N v I / H H 1 / An kJ>
28-Re
AA h2no2s^. s @ ^NAN^°^0^NS--/Re(CO»= H H 1 / u
29-Re
h2no2sx^^ s Aa I A A J \© H H
30-Re
AA h2no2Sn^ s l^NAN^^^^N-i---Re(CO)3 H H x / 0^0
31-Re
H2N02S^ s (AnT @ lUANAN^^^^^N-<|--:Re(CO,3 H H 1 / N N N \=J
32-Re
° h rQ^ 0^,0H J 0 COOH N R°(C0)3 A ° X |Xl "AiAA0" k‘.. A H H o
33-Re
Jy JJ ° H r Nx A ,N. /\ /\ ,N=<. X „ HN A A A ~'---_x© 0^,0H J 0 COOH N Re<c°)3 A O A Y»wh ________A H H o____________________________________________
Comp. Ej.
Estructura del Compuesto
36-Re
HO ?*° HN^O ( /M-fi °Yoh wV o HV. „ 7 II I „ II .-RefCOV V^iA^y WN" OH H H OH
37-Re
AO o VN ---------- Ke(CO).; HO OH
38-Re
O /co /-N-;Re-CO h°-b-oh° h 0
39-Re
/ On ^ A_____jOi HoBOH° H W^O M \ CO
40-Re
ho2c^ ___^.N On A /nOSO V ro^''^..^ i ■... co HO'b- O h \ ,Re-pn MU OHu >=N" \ CO H02C. J. \ CO
44-Re
ho2c^ 9^n01> h°-%° (0;^° H0^lj co
45-Re
Comp. Ej.
Estructura del Compuesto
/=\OC© \ 7 X -co 0 /-N-;Re e^oh / HO
48-Re
/=\ OC { ) x -Co O II C-fiiT 'CO HO'B'o„° H
49-Tc
HO ^ \l—— n:; © ...:-v^c(co)3 /—N—" ° v HO
50-Re
)=N—;;,Re(CO)3 H \ / HN^O 0 C°2H f X 0 / ho^«akVh 0 0
69-Re
HO. h2no2s^ s 0 ^ 1^nAn^^^^.Nv----;^(C0)3 H H 0 1 / HO^^ \=J
70-Re
COOH n h /^NYNH^Y^-/^Nv'''©/e(C0)3 h2no2s'^x;:^ s cooh /^n^n' 2 2 HOOC \\ /
71-Re
Comp. Ej.
Estructura del Compuesto
JJ h rV XW N ^ N H NX -@-Re(CO)3 s COOH X / HoNOoS N o
73-Re
HO V N A rx HN'X) kv^NS'''--\ O^OH ] ,'^e(C°)3 X / "T& OH H H OH
74-Re
j0H X, 0 HO^O r^Px/vP-ReCO k O ? H ‘V^/^ V'n'Vy0 H0 wN 1hh h OH
75-Re
■ " HO T ^_______x rty °V^ JP!®'00 I H H Ih hT^Pn"" / C° H0 1^/ OC
76-Re
HO X* T” , rX °Y^n\"Y°0Vx J''''RiC0 Ah H H Ah Hj p/> HO CO
77-Re
Comp. Ej.
Estructura del Compuesto
Cx O J _..--Re(CO)3 L / / HN rTio 1 / X 0 / V "VyStV" O O
78-Re
N H N \ Y r VN----Re-CO J 0 J 0C' 'C0 °YAn^n^Y° OH H H OH
200-Re
H , . 1 \ h2no2s'JV-1 ° M '
201-Re
h2n°2sY^|| kJX/NY'Sx^Ny'_*e(C0)3 • a
202-Re
J<S- JJ r N h , , i \ ^s^^nyXXns’'^e(CO)3 H2N02S'XX 0 j^Xjl
203-Re
HoNOoS. X JJ r ll ° [ NC \AnXwN-< - - ---Re(CO)3 H 1 / crX
204-Re
Comp. Ej.
Estructura del Compuesto
H /WNY° ^C°2H il © L N Jo J H2N02S N x-'" > [ N' H020 J o<rL'N'—..V ^(co>3 H 1 / ©
205-Re
Vi--^e(CO)3 h°2c> o r v© H In 1,--' N"\ XJ 0 k H H,NO,S CO,H
206-Re
J f=\ h2no2s^y^°^^nyN'^ N J_------_ ;',:Re(QO)3 ° '...f'N/;
207-Re
v>OH HO J f=\ O^VN^N, t \ © H2N02S—(\ J>—---------:>-Re(CO)3 ° > /) t VH o
209-Re
©) H 1 NX ® N N~ -Re(CO)3 H2N02S^Vv^ 0 j^N
210-Re
1 h2no2S-v^y <^Nr y 1 h I Nx ® ©©\^-' N N'< -Re(CO)3 ° a
211-Re
Comp. Ej.
Estructura del Compuesto
h r Nx © nS :Re(c°)3 h2no2s/^v^ 0
212-Re
H2No2Sv^p^ q -On [ ) 'Re(CO)3 0 N
213-Re
.... ^ rfY n nn—-;,Re(c°)3 h2no2s-^^ 0
Ejemplo 1: Determinacion de Valores Log P. Los valores Log P de los complejos 99mTc(I) se determinaron como se indica a continuacion. Los complejos 99mTc-SAAC se prepararon y se purificaron por RP-HPLC. El pico deseado se recogio y la muestra se evaporo en una corriente de nitrogeno. El residuo se disolvio en 25 pl de solucion salina y 5 se puso en un volumen equivalente de n-octanol (3 ml) y tampon fosfato 25 mM a pH = 7,4 (3 ml). Las muestras se mezclaron en agitacion vorticial durante 20 min, se centrifugaron a 8000 rpm durante 5 min y se retiraron tres alicuotas de 100 pl tanto de las fases acuosas como de las fases organicas para su analisis en un contador gamma (Wallac 1282). Posteriormente, se retiro 1 ml de la solucion de tampon fosfato-complejo Tc y el proceso se repitio con n-octanol fresco, en un numero total de seis extracciones para asegurar una extraccion completa de todos los 10 componentes organicos. Los coeficientes de particion se calcularon usando la ecuacion: P = (concentracion de actividad en n-octanol)/(concentracion de actividad en fase acuosa). Los valores Log P indicados se calcularon a partir de la media de las diferentes mediciones.
Tabla 3. Comparaciones de los coeficientes de particion (Log P) y tiempos de retencion de HPLC para los complejos 15 99mTc-SAAC.
Complejo 99mTc
Tr de HPLC [min] Log P
DpK
14,0 -1,89
DtK
12,5 -2,40
PAMA-K
14,0 -1,80
Difenol-K
17,2 n.d.
Compuesto 79-Tc
18,4 -0,42
Compuesto 4-Tc
18,9 -1,10
Compuesto 6-Tc
17,8 -1,72
Compuesto 42-Tc
14,4 n.d.
Compuesto 13-Tc
16,9 -2,0
Compuesto 2-Tc
16,7 -2,33
Compuesto 18-Tc
14,4 -1,84
Compuesto 7-Tc
11,8 -2,20
DTPA
11,1 n.d.
Histidina
10,2 n.d.
n.d. = no determinado
Ejemplo 2: Estudios de distribucion tisular en ratas. La distribucion y la farmacocinetica de los complejos 99mTc- SAAC seleccionados se evaluaron en ratas Sprague Dawley macho normales (180-200 gramos) administrados a traves de la vena de la cola como un bolo intravenoso (aproximadamente 10 pCi/rata) a un volumen constante de 5 0,1 ml. Los animales (n = 5 por intervalo de tiempo) se sometieron a eutanasia por asfixia con dioxido de carbono 5, 30, 60 y 120 min despues de la inyeccion. Los tejidos (sangre, corazon, pulmones, higado, bazo, rinones, adrenales, estomago, intestinos (con contenido), testfculos, musculo esqueletico, hueso y cerebro) se diseccionaron, se extirparon, se pesaron en humedo y se contaron en un contador y automatizado (Modelo LKB 1282, Wallac Oy, Finlandia). Se determinaron los niveles de tiempo tisular-radioactividad expresados como porcentaje de dosis 10 inyectada por gramo de tejido (% de ID/g).
Ejemplo 3: La preparacion del Compuesto 51 y Estudios de Marcado con Tc-99m.
Etapa 1. [e-{N,N-di(piridil-2-metil)}a-(fmoc)lisina] (Fmoc-DpK).
imagen166
La fmoc-lisina, 2-piridinacarboxaldehido y triacetoxiborohidruro sodico se mezclaron en 1,2-dicloroetano. La suspension se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de argon durante 1 h. La mezcla de reaccion se repartio entre cloroformo y agua. El residuo se purifico a traves de una capa de gel de silice usando metanol- cloroformo para proporcionar el producto con un rendimiento del 85 %. Se empleo desproteccion con Fmoc agitando 20 4-dimetilaminopiridina en DMF/metanol a 25 C durante 12 h. La confirmacion estructural se realizo por 1H y 13C RMN. 1H RMN (CDCh): 6 10,85 (s a, 1H, CO2H), 8,50 (d, J = 5,10 Hz, 2H, PyH), 7,70 (d, J = 7,24 Hz, 2H, FlH), 7,55 (m, 4H, PyH, FlH), 7,46 (d, J =7,24, 2H, FlH), 7,32 (t, J =7,72, 2H, Py), 7,22(t, J =7,52, 2H, Py), 7,09 (t, J =6,20, 2H, FlH), 6,0 (d, J = 9,31, 1H, NH), 4,29 (m, 3H, OCH2 , NCHCO2) 4,17 (t, J =6,20,1H, CH), 3,86 (s, 4H, PyCH2), 2,57 (t, 2H, NCH2), 1,90-1,20 (m, 6H, CH2). 13C RMN (CDCh): 5 175,96 (C, CO2H), 157,74 (2C, Py), 156,15 (C, CONH), 25 148,29 (2CH, Py), 144,12 (2C, Fl), 141,27(2C, Fl), 137,38 (2CH, Py), 127,68 (2CH, Py), 127,08 (2CH, Py), 125,26(2CH, Fl), 123,92(2CH, Fl), 122,64(2CH, Fl), 119,96(2CH, Fl), 66,81(1C, OCH2), 59,03 (2C, PyCH2), 54,48 (C, NCHCO2) 53,87 (C, NCH2), 47,24 (C, Fl), 32,54 (C, CH2), 26,04(C, CH2), 22,86(C, CH2).
Etapa 2. [Re(CO)3{n3-e-[(N,N-di(piridil-2-metil)]a(fmoc)lisina}][Brj. Compuesto 51. A una solucion agitada de 30 [NEt4][Re(CO)3Br3] (1,12 g, 1,45 mmol) en metanol (20 ml) se le anadio [e-{N,N-di(piridil-2-metil)}a-(fmoc)lisina] (0,8 g, 1,45 mmol) en 2 ml de metanol, despues de lo cual la solucion se calento a reflujo durante 5 h y se concentro. El residuo se disolvio en cloroformo, se lavo con agua, se seco (NaSO4) y se evaporo a sequedad para dar un producto incoloro (1,04 g, 80 %). 1H RMN (MeOH-c/4): 6 8,88 (d, J =5,29, 2H), 8,02-7,37 (m, 14H),5,05 (d, J = 17,64 Hz, 2H, PyCH2), 4,82 (d, J = 17,64 Hz, 2H, PyCH2), 4,44-4,35 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 2,20-1,50 (m, 6H, CH2). 35 13C RMN (MeOHC): 6 197,47, 196,44 (fac-Re-CO3), 175,42 (C, CO2H), 161,82 (2C, Py), 158,30(C, CONH),152,87 (2CH, Py), 145,13 (2C, FlH),142,29 (2C, FlH), 141,48 (2CH, Py), 129,07 (2CH, Py), 128,46 (2CH, Py), 126,94 (2CH, FlH), 126,58(2CH, FlH), 124,83(2CH, FlH), 121,23(2CH, FlH), 71,66 (NCH2), 68,72 (2C, PyCH2), 67,70 (C, OCH2), 55,27(NCHCO2), 32,15(C, CH2), 25,71 (2C,CH2), 24,39(C, CH2).
40 3. Marcado con Tc-99m. Se calento [99mTc(CO)3(H2O)3]+ con [e-{N,N-di(piridil-2-metil)}a-(fmoc)lisina] (DpK) en 0,5 ml (1 mg/ml) de metanol a 100 °C durante 30 minutos. La pureza, analizada a traves de HPLC C18, mostro un RCY >99 %. En experimentos de exposicion, el producto purificado por no demostro degradacion en cistema 100 mM ni Histidina en PBS a pH 7,2 a 37 °C durante 18 h. Podnan obtenerse rendimientos de marcado de RCY >50 % a niveles tan bajos como de 2 pg/ml.
45
Tabla 4. Resultadps de Marcado de Complejos Tc99m-DpK.
Cantidad de ligando (p g)
% de Fmoc-DpK Marcado % de DpK Marcado
500
100 100
100
100
47
10
93,9 32
1
52 16
0,1
7 5
Ejemplo 4: Marcado de analogos de DPMA con Tc-99m usando metodos de marcado basados en los nucleos Tc(V)-oxo y Tc(I)(CO)3L3. (a) Nucleo Tc(V)-oxo: La preparacion de los derivados de DPMA marcados con Tc-99m se consiguio anadiendo 10 mCi de TcO4- a una solucion salina al 0,9 % del derivado de DPMA (200 mg/3 ml). La 5 mezcla se calento a 80 °C durante 30 min. Dependiendo del ligando biologico, la solucion se uso segun fue necesario o la mezcla se extrajo con acetato de etilo (porciones de 3,1 ml), se seco sobre sulfato sodico y se seco en una atmosfera de N2. Despues, el residuo se disolvio de nuevo en etanol (400 ul) y la pureza se comprobo por HPLC mediante una columna Vydac C18 (5 mm, 25 cm) usando metanol para eluir los productos de reaccion.
10 (b) Nucleo Tc(I)(CO)3+: La quimica de Tc(I) carbonilo permite la posibilidad de una ruta alternativa para
formar complejos 99mTc-DPMA estables. Para explorar este metodo de marcado se comenzo poniendo Na2CO3 (0,004 g, 0,038 mmol), NaBH4 (0,005 g, 0,13 mmol) y 2 mg del derivado de DPMA en un vial. Despues, el vial se cerro hermeticamente y se lavo abundantemente con CO durante 10 min. En el vial se anadio 1 ml de Na 99mTcO4- en suero salino. Finalmente, la solucion se calento a 100 °C durante 15 30 minutos. Despues de un periodo de refrigeracion, se comprobo la pureza de la reaccion por HPLC
mediante una columna Vydac C18 (5 mm, 25 cm) usando metanol para eluir los productos de reaccion.
Como alternativa, puede realizarse una sintesis de "dos pasos", donde el derivado de DPMA se anadio despues de la formacion de [99mTc(OH2)3(CO)3]+. Despues de un periodo de refrigeracion, se anadieron 0,3 ml de una solucion 20 1 M de PBS (pH 7,4), dando como resultado la formacion estable de f9mTc(OH2)3(CO)3]+. Despues, esta especie de Tc(I) tricarbonilo se calento a 75 °C durante 30 minutos con el derivado de DPMA para formar el complejo 99mTc- DPMA. Despues, se comprobo la pureza de la reaccion por HPLC mediante una columna Vydac C18 (5 mm, 25 cm) usando metanol para eluir los productos de reaccion. La versatilidad de la reaccion permite la reaccion de una diversidad de ligandos derivados de biologicos sensibles que se van a mantener en condiciones ideales.
25
Ejemplo 5: Preparacion de ligandos SAAC. La quimica utilizada para preparar ligandos SAAC se baso en el uso de la reaccion de alquilacion reductora, como se ha indicado anteriormente. Los compuestos pueden purificarse por cromatografia en columna para proporcionar los sistemas SAAC prototipo puros, (dipiridil)lisina (DpK), (ditiazol)lisina (DTK), acido (piridilamina)monoacetico lisina (PAMAK) y Difenol lisina (Difenol K). La incorporation de SAAC en una 30 secuencia peptidica o la conjugation con una molecula pequena se realiza mediante acoplamiento de enlace amida convencional al acido carboxilico o el grupo funcional amina del SAAC.
Ejemplo 6: Radiomarcado de SAAC (complejos 99mTc-SAAC). El radiomarcado de ligandos SAAC puede realizarse en los aminoacidos libres o como los derivados aminoacidicos N-protegidos apropiadamente utilizando 35 metodologias similares, demostrando la facilidad de preparacion y la flexibilidad del diseno de los ligandos SAAC. El radiomarcado con 99mTc(I)(CO)3+ se realizo en dos etapas usando los kits disponibles en el mercado IsoLink™ (Mallinckrodt) para formar el intermedio [99mTc(CO)3(H2O)3]+, que se hizo reaccionar con el SAAC apropiado (1 x 10" 4 M) en 0,5 ml de acetonitrilo. El vial cerrado hermeticamente se calento a 75 °C durante 30 minutos. Despues de la refrigeracion, la reaccion se analizo para comprobar la pureza por HPLC usando una columna Vydac C18 (4,6 mm, 40 25 cm). La pureza radioquimica (RCP) se determino a traves de cromatografia Kquida de alto rendimiento C18 (HPLC) y se mostro que era del 85 %. Aunque los resultados iniciales demostraron radiomarcado a concentraciones tan bajas como de 10-6M en ciertos casos, los rendimientos radioquimicos (RCY) fueron unicamente moderados, en el mejor de los casos <55 %.
45 Ejemplo 7: Estabilidad del complejo: Experimentos de exposicion a 99mTc. Los complejos se analizaron por HPLC para comprobar la estabilidad frente a la exposicion a cisteina e histidina en el tiempo. Los productos (sin vehiculo) no mostraron degradation a traves de analisis por HPLC despues de la incubation con cisteina 100 mM o histidina 100 mM en solucion de tampon fosfato (PBS), pH = 7,2 a 37 C durante 18 h. Los complejos 99mTc-SAAC fueron estables en exposiciones en exceso de histidina y cisteina durante mas de 18 horas a 37 °C para los 50 quelantes DpK, DTK y PAMAK, sin embargo, el complejo anionico 99mTc-DifenolK fue mucho menos estable.
Ejemplo 8: Sintesis Peptidica y Caracterizacion. Los peptidos se preparan en un sintetizador de peptidos Advanced ChemTech 348 Q usando hexafluorofosfato de p-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) como agente de acoplamiento. Un quelato protegido con Fmoc, o su complejo organometalico como la sal bromuro, se 55 disuelve en DMF y se acopla a la cadena peptidica creciente usando aproximadamente un exceso de 4 veces de ligando. La duration de las etapas de acoplamiento para proporcionar una conversion completa se determina
exponiendo muestras de resinas tomadas de las mezclas de reaccion a una solucion que contiene ninhidrina. El tiempo hasta la conversion completa de la amina a la amida en ambos casos es identico a las condiciones usadas para los derivados aminoacidicos naturales. Como resultado, no es necesaria la modificacion de los protocolos de acoplamiento peptidico convencionales. Los peptidos se escinden de la resina usando una solucion de TFA que 5 contiene etanoditiol (EDT, 2 %), agua (2 %) y triisopropilsilano (TIS, 2 %). Debido a la presencia de metionina, es necesaria la exclusion de oxigeno y el uso de EDT recien destilado para evitar la oxidacion del tioeter en el sulfoxido. La precipitacion de las sales TFA peptidicas se produce por la trituracion con eter frio. Los solidos resultantes se recogen por centrifugacion y se lavan con eter frio. Tras la disolucion en agua destilada y la liofilizacion, los compuestos se recogen en forma de solidos.
10
Ejemplo 9: Estudios de Distribucion Tisular de Ratas Normales. Los estudios de distribution tisular de ratas normales se realizaron con [99mTc(CO)3{n3-(DpK)}], [Tc(CO)a{n3-(DTK)}] y [Tc(CO)3{n3-(PAMAK)}] en grupos de ratas Sprague Dawley macho (n = 4/grupo, 180-200 gramos cada una) 5, 30, 60 y 120 minutos despues de la inyeccion. Los compuestos se inyectaron a traves de la vena de la cola en solucion salina (10 pCi/100 pl). El aclaramiento de 15 los tejidos seleccionados se muestra en la Tabla 5. Cada uno de los tres ligandos SAAC, [99mTc(CO)3{n3-(DPK)}], [Tc(CO)3{n -(DTK)}], y [Tc(CO)3{n -(PAMAK)}], mostro perfiles farmacocineticos y patrones de aclaramiento significativamente diferentes en los rinones y el higado. [Tc(CO)3{n3-(DTK)}] se elimino mas lentamente de la sangre que [99mTc(CO)3{n3-(DPK)}] o [Tc(CO)3{q3-(PAMAK)}]. Los tres ligandos SAAC tuvieron una acumulacion y retention muy altas en el tracto gastrointestinal (GI). Estos datos demuestran que, en general, los ligandos SAAC con 20 sustituciones lipofilas, muestran una alta excretion hepatobiliar. El diseno de los ligandos SAAC hidrofilos puede alterar la farmacocinetica mitigando la lipofilicidad del complejo y favoreciendo potencialmente el aclaramiento renal, sobre el higado y el GI. Tal resultado puede facilitar el desarrollo de radiofarmacos de imagen molecular clinicamente pertinentes con propiedades farmacocineticas deseables.
25 Tabla 5. Resultados de la distribucion tisular seleccionada de complejos 99mTc-SAAC, expresada como % de ID/g ±
(SEM) promedio 5 Min 30 Min. 60 Min. 120 Min
[99mTc(CO)3(DPK)]
Sangre
7,01 ± 1,38 1,12 ± 0,31 0,39 ± 0,16 0,18 ± 0,01
Higado
16,28 ± 5,12 26,03 ± 1,50 22,71 ± 1,14 14,44 ± 2,75
Rinon
8,88 ± 3,20 9,72 ± 0,68 9,47 ± 1,23 7,08 ± 1,58
GI
4,65 ± 1,78 15,01 ± 1,82 24,46 ± 6,20 38,90 ± 5,94
[99mTc(CO)3(DTK)]
Sangre
44,78 ± 11,26 31,50 ± 1,37 19,28 ± 1,21 10,55 ± 1,06
Higado
14,11 ± 3,94 17,49 ± 1,10 20,30 ± 2,46 22,98 ± 3,60
Rinon
5,81 ± 1,35 8,19 ± 1,06 8,25 ± 0,41 8,79 ± 0,45
GI
4,55 ± 1,91 8,61 ± 1,42 11,59 ± 4,60 13,13 ± 2,34
[99mTC(CO)3(PAMAK)]
Sangre
9,77 ± 1,79 3,19 ± 0,43 1,16 ± 0,07 0,59 ± 0,18
Higado
10,93 ± 2,64 11,84 ± 1,38 4,69 ± 0,87 1,67 ± 0,26
Rinon
11,47 ± 2,52 6,79 ± 0,49 2,34 ± 0,26 0,86 ± 0,14
GI
2,95 ± 0,47 22,13 ± 5,61 33,40 ± 5,46 39,39 ± 15,73
Ejemplo 10: Evaluacion de las propiedades farmacocineticas de Somatostatinas SAAC y DOTA en ratones con tumor AR42J. Se ha incorporado SAAC DpK en el extremo N de Tyr-3-Octreotido, un agonista peptidico 30 selectivo del receptor de somatostatina II (SSTRIl). SAAC DpK se ha comparado con 111In-DOTA-Tyr-3-Octreotido, un agente de formation de imagenes para la detection carcinoide y otros tumores neuroendocrinos, con respecto a la distribucion tisular, la captation y retencion tumoral, el aclaramiento, y la ruta de excrecion en ratones con xenoinjertos AR42J. Los resultados se muestran en la figura 1. Aunque tanto 99mTc-DpK-Tyr-3-Octreotido como 111In- DOTA-Tyr-3-Octreotido muestran captacion y retencion en tejidos diana, tales como el tumor y el pancreas, la 35 captacion en el higado y el GI de 99mTc-DpK-Tyr-3-Octreotido es significativamente mayor que de 111In-DOTA-Tyr-3- Octreotido. Este resultado es similar a los datos obtenidos con el quelante en solitario en ratas, destacando de este modo la necesidad de desarrollar ligandos SAAC con un perfil farmacocinetico que favorezca el aclaramiento renal.
Ejemplo 11: Complejos 99mTc de diversos ligandos ejemplares en Ratas Sprague-Dawley. Los datos se 40 presentan en la Tabla 6:
Tabla 6:
Comp.
Teiido 5 min 30 min 60 min 120 min
4
Sangre 0,83 ± 0,09 0,09 ± 0,02 0,02 ± 0 0,01 ± 0
Higado
1,61 ± 0,32 0,35 ± 0,08 0,28 ± 0,07 0,14 ± 0,02
Rinon
6,86 ± 0,86 12,13 ± 2,36 12,54 ± 1 12,54 ± 0,81
GI
0,57 ± 0,13 2,33 ± 0,61 3,62 ± 0,3 2,96 ± 0,44
Musculo Esq.
0,09 ± 0,02 0,02 ± 0,01 0,01 ± 0 0,01 ± 0
42
Sangre 0,94 ± 0,19 0,22 ± 0,06 0,01 ± 0 0,03 ± 0,01
Higado
1,16 ± 0,09 1,06 ± 0,35 1,04 ± 0,18 0,72 ± 0,16
Rinon
10,84 ± 1,25 9,07 ± 0,66 4,19 ± 0,57 1,63 ± 0,51
GI
0,16 ± 0,03 1,16 ± 0,4 1,93 ± 0,37 2,27 ± 0,59
Musculo Esq.
0,21 ± 0,03 0,05 ± 0,01 0,02 ± 0 0,01 ± 0
79
Sangre 0,36 ± 0,06 0,09 ± 0,02 0,09 ± 0,02 0,05 ± 0,01
Higado
3,55 ± 0,38 0,94 ± 0,28 0,88 ± 0,15 0,51 ± 0,08
Rinon
4,56 ± 0,79 4,34 ± 1,07 3,36 ± 0,46 3,57 ± 0,96
GI
1,63 ± 0,26 2,95 ± 1,27 4,03 ± 1,01 4,67 ± 1,18
Musculo Esq.
0,1 ± 0,01 0,02 ± 0 0,02 ± 0 0,01 ± 0
18
Sangre 1,03 ± 0,14 0,45 ± 0,1 0,09 ± 0,02 0,09 ± 0,01
Higado
0,95 ± 0,14 3,02 ± 0,59 0,98 ± 0,22 0,44 ± 0,14
Rinon
10,79 ± 1,97 17,05 ± 3,17 9,52 ± 2,54 3,94 ± 0,43
GI
0,16 ± 0,01 1,96 ± 0,49 1,64 ± 0,64 2,53 ± 0,7
Musculo Esq.
0,21 ± 0,05 0,09 ± 0,02 0,05 ± 0,01 0,02 ± 0
DPK
Sangre 0,58 ± 0,05 0,07 ± 0,01 0,03 ± 0,01 0,01 ± 0,00
Higado
3,36 ± 0,44 2,75 ± .011 2,59 ± 0,08 0,22 ± 0,06
Rinon
6,05 ± 1,03 4,94 ± 0,11 4,93 ± 0,43 3,89 ± .042
GI
0,49 ± 0,08 0,89 ± 0,07 1,46 ± 0,09 2,73 ± 0,57
Musculo Esq.
0,09 ± 0,02 0,03 ± 0,00 0,03 ± 0,01 0,01 ± 0,00
6
Sangre 1,46 ± 0,21 0,47 ± 0,05 0,14 ± 0,04 0,04 ± 0,01
Higado
1,06 ± 0,34 0,45 ± 0,04 0,24 ± 0,04 0,09 ± 0,02
Rinon
13,82 ± 2,81 34,1 ± 5,59 40,25 ± 5,17 33,18 ± 2,75
GI
0,34 ± 0,12 1,05 ± 0,2 1,39 ± 0,24 1,21 ± 0,27
Musculo Esq.
0,3 ± 0,04 0,1 ± 0,01 0,04 ± 0,01 0,01 ± 0
13
Sangre 1,18 ± 0,18 0,28 ± 0,03 0,09 ± 0,02 0,03 ± 0,01
Higado
0,8 ± 0,28 1,03 ± 0,21 0,86 ± 0,16 0,74 ± 0,14
Rinon
6,65 ± 2,06 22,2 ± 3,9 25,4 ± 1,7 25,5 ± 3,4
GI
0,09 ± 0,02 0,45 ± 0,11 0,84 ± 0,1 1,12 ± 0,37
Musculo Esq.
0,22 ± 0,03 0,09 ± 0,02 0,03 ± 0,01 0,01 ± 0
2
Sangre 1,33 ± 0,2 1,14 ± 0,23 0,86 ± 0,17 0,72 ± 0,12
Higado
0,52 ± 0,07 0,55 ± 0,07 0,42 ± 0,08 0,39 ± 0,07
Rinon
6,85 ± 1,85 10,7 ± 2,3 16,8 ± 4,8 10,2 ± 2,5
GI
0,09 ± 0,02 0,44 ± 0,08 0,76 ± 0,31 1,22 ± 0,27
Musculo Esq.
0,29 ± 0,04 0,22 ± 0,06 0,16 ± 0,03 0,09 ± 0,02
PAMAK
Sangre 0,63 ± 0,12 0,19 ± 0,03 0,07 ± 0,00 0,03 ± 0,01
Higado
1,26 ± 0,27 1,34 ± 0,29 0,56 ± 0,1 0,2 ± 0,06
Rinon
6,4 ± 1,4 3,55 ± 0,49 1,14 ± 0,27 0,83 ± 0,09
GI
0,18 ± 0,04 1,22 ± 0,34 1,82 ± 0,35 2,44 ± 1,18
Musculo Esq.
0,15 ± 0,07 0,05 ± 0 0,02 ± 0,00 0,02 ± 0,01
DTK
Sangre 3,32 ± 0,82 2,33 ± 0,26 1,4 ± 0,07 0,76 ± 0,12
Higado
1,7 ± 0,42 1,93 ± 0,15 2,05 ± .041 2,61 ± 0,31
Rinon
3,26 ± 1,04 4,71 ± 0,41 4,78 ± 0,14 4,83 ± 0,41
GI
0,3 ± 0,15 0,59 ± 0,13 0,73 ± 0,29 0,87 ± 0,2
Musculo Esq.
0,16 ± 0,05 0,16 ± 0,01 0,09 ± 0,02 0,12 ± 0,01
Ejemplo 12: Inhibicion selectiva de la actividad enzimatica de la anhidrasa carbonica. Los compuestos se ensayaron para comprobar su capacidad para inhibir isozimas de anhidrasa carbonica II y IX in vitro. Las enzimas humanas purificadas eran de R&D Systems (Minneapolis, MN). Las constantes de inhibicion (Ki) para CA-II y CA-IX se 5 determinaron por el metodo de Pocker y Stone. Las tasas iniciales de hidrolisis de acetato de 4-nitrofenilo catalizada
10
por las diferentes isozimas de anhidrasa carbonica se midieron por espectrofotometria a 400 nm. Las soluciones de sustrato (1 x 10-2 a 1 x 10-6 M) se prepararon en acetonitrilo anhidro. Se uso un coeficiente de extincion molar de
18.000 M-1cm-1 para el 4-nitrofenolato formado por hidrolisis en las condiciones del experimento (Tris-HCl 9 mM, NaCl 81 mM, pH 7,4, 25 °C). Las concentraciones enzimaticas eran de 100 nM para CA-IX y de 30 nM para CA- II. Las tasas de hidrolisis no enzimatica, determinadas en ausencia de enzima anadida, se restaron de las tasas observadas. Las soluciones madre del inhibidor se fabricaron en agua desionizada con DMSO al 10-20 % (que no inhibe la actividad enzimatica). Se anadieron diluciones de inhibidor a soluciones enzimaticas y se preincubaron durante 10 min para permitir la formacion del complejo E-I antes de la adicion de sustrato. Se incluyo acetazolamida en todos los ensayos como controles positivos. Los resultados para varios ejemplos se presentan en la Tabla 7.
Tabla 7: Resumen de ensayo CA-IX
Comp.
CI50 CA-IX (nM) CI50 CA-II (nM)
21-Re
40 445
22-Re
23 170
23-Re
564 652
27-Re
42 140
28-Re
305 2159
29-Re
260 770
30-Re
189 405
31-Re
130 669
Ejemplo 13: Estudios de Distribucion Tisular en el Compuesto 22. Los datos de distribucion tisular se generaron con un analogo quelato de 99mTc del Compuesto 22-Re en ratones con xenoinjerto HeLa. Los datos se presentan en 15 la figura 2.
Ejemplo 14: Estudios de Distribucion Tisular con el Compuesto 16. Los datos de distribucion tisular se generaron con un analogo quelato de 99mTc del Compuesto 16-Re en ratones con xenoinjerto HeLa. Los datos se presentan en la figura 9.
20
Ejemplo 15: Se realizaron experimentos de union por saturacion para la union por saturacion del Compuesto 80 y el Compuesto 48-Re a seprasa +/- celulas. Los resultados se presentan graficamente en la figura 4. El Compuesto 80 marcado con 123l tiene la siguiente estructura:
imagen167
25
Ejemplo 16: Las enzimas de seprasa se ensayaron y los resultados para varios compuestos se presentan en la Tabla 8.
Tabla 8:
Comp.
Descripcion FAP (CI50 nM) POP (CI50 nM) DPPIV (CI50 nM)
48-Re
Re-DP-C5-Gly-Pro-Boro 21 102 25.400
38-Re
Re-PAMA-C5-Gly-Pro-Boro 3.533 11.400 19.620
39-Re
Re-di-metil imidazol-Gly-Pro-Boro 20 59 12.380
30
Ejemplo 17: Los datos de distribucion tisular se generaron con un analogo quelato de Tc del Compuesto 48-Re en ratones normales. Los resultados se proporcionan en la figura 3.
123
Ejemplo 18: Los datos de distribucion tisular se generaron para el Compuesto 80 marcado con I en ratones con 35 xenoinjerto FaDu expresados como (% de ID/g). Los resultados se proporcionan en la figura 5.
Ejemplo 19: Las comparaciones de datos de distribucion tisular para el Compuesto 80 marcado con I en ratones con xenoinjerto FaDu, H22(+) y H17(-) (% de ID/g), se presentan en las figuras 6, 7 y 8, respectivamente. Los datos se generaron en 1 h con bloqueo.
Ejemplo 20: Los datos de distribucion tisular se generaron con un analogo quelato de 99mTc del Compuesto 26-Re (es decir, 26-Tc) en ratones con xenoinjerto HeLa. Los datos se presentan en la figura 10.
Ejemplo 21: Los valores de CI50 se determinaron para varios de los ejemplos de ligandos libres para complejos Tc- PSMA y se presentan en la Tabla 9.
5 __________________Tabla 9: Valores de CI50.
Comp./Complejo
Valor de CI50 (Ligando Libre)
Glu-urea-Lys-DP-Re
>2000 (98)
Glu-urea-Lys-PAMA-Re
>2000 (31)
Glu-urea-Lys-DIMK
600
Glu-urea-Glu-C4-DP-Re
580(1700)
Glu-urea-Lys-PEG2DP-Re
215
Glu-urea-Lys-PEG4DP-Re
866
Glu-urea-Lys-PEG8DP-Re
1747
Compuesto 76-Re
113
Compuesto 77-Re
696
Compuesto 78-Re
180
Compuesto 36-Re
25
Compuesto 74-Re
57
Compuesto 75-Re
>2000
Compuesto 73-Re
>2000
Glu-urea-Lys-C14-DpK-Re
106 (23)
Glu-urea-Lys-C14(suberato)-DqK-Re
25
Glu-urea-Lys-C 14-PAMA-Re
37
Glu-urea-Lys-C 14-DP-Re
279(246)
Glu-urea-Lys-suberato-PAMA-K-Re
26
Compuesto 35-Re
111
Glu-urea-Lys-suberato-Lys-NMI-Re
126
Ejemplo 22: Las comparaciones de los datos de distribucion tisular para el Compuesto 36 en ratones de xenoinjerto LNCaP expresada como % de ID/g se presentan en la figura 12.
10 Ejemplo 23: Las comparaciones de los datos de distribucion tisular para los Compuestos 85, 76-Re, 77-Re, 78-Re, 33-Re y 36-Re en ratones de xenoinjerto LNCaP, se presentan en la figura 13. El Compuesto 85 marcado con 123I es acido 2-{3-[1-Carboxi-5-(4-yodo-bencilamino)-pentil]-ureido}-pentanodioico:
imagen168
15 La siguiente tabla (Tabla 10) es una enumeracion de compuestos de Formula VII, VIII, IX y X que pueden prepararse en general usando los metodos que se han descrito anteriormente. Se espera que estos compuestos muestren propiedades y actividades similares a los que se han ilustrado anteriormente.
Tabla 10. Compuestos de las Formulas VIII, IX, X, XI y XIII, en las que R100, R101, R102 y X son intercambiables como
imagen169
Y1Y\ Rr) k |™ ,x Rl01 vsk/N\^zi R102 I*1® A x Rl01 ^Z1 R102 .N XI r1°1^nA^/ \^Z1 R R100 K101 /'v xn n'Av/ ^Zl k102
Comp. N°
R100 R101 R102 Y1 Z1
100
(CH2)4CH-(NH2)CO2H H H H N/A
101
(CH2)3CH-(NH2)CO2H CH3 CH3 CH3 N/A
102
(CH2)2CH-(NH2)CO2H (CH2)nCO2H (CH2)nCO2H (CH2)nCO2H N/A
103
C(O)CH2(CH)- NH2CO2H (CH2)n(CO2H)2 (CH2)n(CO2H)2 (CH2)nCO2H)2 N/A
104
C(O)(CH2)2- (CH)NH2CO2H CH2CH2OCH2CH3 CH2CH2OCH2CH3 CH2CH2OCH2CH3 N/A
105
(CH2)nCO2H CH2C(OCH3)2 CH2C(OCH3)2 CH2C(OCH3)2 N/A
106
(CC)(CH2)2CH- (NH2)CO2H (CH2CH2O)n-CH2CH3 (CH2CH2O)n-CH2CH3 (CH2CH2O)n-CH2CH3 N/A
107
(CHCH)(CH2)2- CHNH2CO2H (CH2)nNH2 (CH2)nNH2 (CH2)nNH2 N/A
108
(CH2)2(CHOH)- (CH2)CHNH2CO2H CH2CH2C(O)NH2 CH2CH2C(O)NH2 CH2CH2C(O)NH2 N/A
109
(CH2)2CHNH2CO2H (CH2)nN(CH3)2 (CH2)nN(CH3)2 (CH2)nN(CH3)2 N/A
110
(CH<2<)nNHCH2NH2 CH2CH2OH CH2CH2OH CH2CH2OH N/A
111
(CH<2<)nNHCH2CO2H (CH2)nC(CO2H)2 (CH2)nC(CO2H)2 (CH2)nC(CO2H)2 N/A
112
(CH<2<)nOCH2NH2 (CH2)nP(O)OH2 (CH2)nP(O)(OH)2 (CH2)nP(O)(OH)2 N/A
113
(CH<2<)nOCH2CO2H (CH2)nB(OH)3 (CH2)nB(OH)2 (CH2)nB(OH)2 N/A
114
(CH2)nPh(SO2NH2) CH2(15-Corona-5) CH2(15-Corona-5) CH2(15-Corona-5) N/A
115
(CH2)nCH(CO2H)(NH C(S)NH)Ph(SO2NH2) CH2(18-Corona-6) CH2(18-Corona-6) CH2(18-Corona-6) N/A
116
(CH2)4CH(NH2)CO2H (CH2)n(tetrazol) (CH2)n(tetrazol) (CH2)n(tetrazol) N/A
117
(CH2)3CH(NH2)CO2H (CH2)n(oxazol) (CH2)n(oxazol) (CH2)n(oxazol) N/A
118
(CH2)2CH(NH2)CO2H (CH2)n(aziridina) (CH2)n(aziridina) (CH2)n(aziridina) N/A
119
C(O)CH2(CH)- NH2CO2H (CH2)n(triazol) (CH2)n(triazol) (CH2)n(triazol) N/A
120
C(O)(CH2)2- (CH)NH2CO2H (CH2)n(imidazol) (CH2)n(imidazol) (CH2)n(imidazol) N/A
121
(CH2)nCO2H (CH2)n(pirazol) (CH2)n(pirazol) (CH2)n(pirazol) N/A
122
(CC)(CH2)2CH- (NH2)CO2H (CH2)n(tiazol) (CH2)n(tiazol) (CH2)n(tiazol) N/A
123
(CHCH)(CH2)2- CHNH2CO2H (CH2)n-(acido hidroxamico) (CH2)n-(acido hidroxamico) (CH2)n-(acido hidroxamico) N/A
124
(CH2)2(CHOH)- (CH2)CHNH2CO2H (CH2)n-(fosfonato) (CH2)n-(fosfonato) (CH2)n-(fosfonato) N/A
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La presente divulgacion no se limitara en cuando a las realizaciones particulares descritas en esta solicitud. La presente divulgacion no se limitara unicamente por los terminos de las reivindicaciones adjuntas. Debe apreciarse que esta divulgacion no se limita a los metodos, reactivos, composiciones de compuestos o sistemas biologicos 5 particulares, que, por supuesto, pueden variar. Tambien se entendera que la terminologia usada en el presente documento es con fines de descripcion de las realizaciones particulares unicamente, y no pretende ser limitante.
Ademas, cuando las caracteristicas o aspectos de la divulgacion se describen en cuanto a grupos de Markush, los expertos en la tecnica reconoceran que la divulgacion tambien se describe de este modo en cuanto a cualquier 10 miembro o subgrupo individual de miembros del grupo Markush.
Como se entendera por un experto en la tecnica, para cualquiera y todos los fines, particularmente en cuanto a proporcionar una descripcion escrita, todos los rangos desvelados en el presente documento tambien incluyen cualquier y todos los posibles sub-rangos y combinaciones de sub-rangos de los mismos. Cualquier rango 15 enumerado puede reconocerse facilmente como que describe y permite lo suficiente que el mismo rango se descomponga en al menos mitades equivalentes, tercios, cuartos, quintos, decimos, etc. Como ejemplo no limitante, cada rango analizado en el presente documento puede descomponerse facilmente en un tercio inferior, tercio medio y tercio superior, etc. Como tambien se entendera por un experto en la tecnica, todo lenguaje, tal como "hasta", "al menos", "mayor de", "menor de", y similares, incluye el numero citado y se refiere a rangos que pueden 20 descomponerse posteriormente en sub-rangos como se ha analizado anteriormente. Finalmente, como se entendera por un experto en la tecnica, un rango incluye cada miembro individual.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    1. Un compuesto representado por una de las siguientes formulas (I), (II) o (III):
    imagen1
    o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; en las que:
    Rt es H, un grupo alquilo C<1<-C<8<, un ion amonio, un ion de metal alcalino, o un ion de metal alcalinoterreo;
    R84 es alquilo;
    R es H, CHs, (CH2)dCHs, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2C(O)NH2, CH2C(OCHs)2, CH2(18-Corona-6), CH2(15- Corona-5), C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2), (CH2)dP(O)OH2,
    (CH2)dOCH2NH2, (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2, (CH2)dCO2H, (CH2)dCO2H, (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2), (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH2)d(triazol), (CH2)d(tiol), (CH2)d(tioeter), (CH2)d(tiazol), (CH2)d(tetrazol), (CH2)d(sacarido), (CH2)d(pirazol),
    (CH2)d(polisacarido), (CH2)d(fosfonato), (CH2)d(fosfinato), (CH2)d(oxazol), (CH2)d(oligonucleotido),
    (CH2)d(nucleotido), (CH2)d(imidazol), (CH2)d(acido hidroxamico), (CH2)d(CO2H)2,
    (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)d(aziridina), (CH2)dOH, (CH2)dOCH2CO2H, (CH2)dO(CH2)nCH3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH=CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H,
    (C=C)(CH2)dCH(NH2)CO2H, CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H, CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2,
    CH2CH2CH2CO2H, CH2(CH2)xCO2H, CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H, o CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H; cada uno de R<82<, R<83<, R<85< y R<86< es independientemente H, F, Cl, Br, I, NO2, CH3, (CH2)dCH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2C(O)NH2, CH2C(OCH3)2, CH2(18-Corona-6), CH2(15-Corona-5),
    5 C(O)(CH2)d(CH)(NH2)CO2H, (CH2CH2O)dCH2CH3, (CH2)dPh(SO2NH2), (CH2)dP(O)OH2, (CH2)dOCH2NH2,
    (CH2)dNHCH2NH2, (CH2)dNHCH2CO2H, (CH2)dNH2, (CH2)dN(CH3)2, (CH2)dCO2H, (CH2)dCO2H,
    (CH2)dCH(CO2H)(NHC(S)NH)Ph(SO2NH2), (CH2)dC(CO2H)2, (CH2)dB(OH)3, (CH2)d(triazol), (CH2)d(tiol), (CH2)d(tioeter), (CH2)d(tiazol), (CH2)d(tetrazol), (CH2)d(sacarido), (CH2)d(pirazol), (CH2)d(polisacarido), (CH2)d(fosfonato), (CH2)d(fosfinato), (CH2)d(oxazol), (CH2)d(oligonucleotido), (CH2)d(nucleotido),
    10 (CH2)d(imidazol), (CH2)d(acido hidroxamico), (CH2)d(CO2H)2, (CH2)d(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H,
    (CH2)d(aziridina), (CH2)dOH, (CH2)dOCH2CO2H, (CH2)dO(CH2)nCH3, (CH2)dNH2, (CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH2)(CHOH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (CH=CH)(CH2)dCH(NH2)CO2H, (C=C)(CH2)dCH(NH2)CO2H; x es un numero entero de 3 a 9 inclusivamente; y
    15 cada d es independientemente un numero entero en el intervalo de 0 a 6 inclusive.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R84 es alquilo sin sustituir.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que R es
    20
    -CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H;
    -CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2;
    -CH2CH2CH2CO2H;
    -CH2(CH2)xCO2H;
    25 -CH2(CH2)xCH(NH2)CO2H; o
    -CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H;
    en el que x es un numero entero de 3 a 9 inclusivamente.
    30 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R82, R83, R85 y R86 son H.
  4. 5. El compuesto de la reivindicacion 4, en el que R* es un grupo alquilo C<1<-C<6<.
  5. 6. El compuesto de la reivindicacion 5, en el que R* es un grupo alquilo C<1<-C<4<.
    35
  6. 7. El compuesto de la reivindicacion 6, en el que R* es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso- butilo o ferc-butilo.
  7. 8. El compuesto de la reivindicacion 4, en el que cada R* es independientemente H o ferc-butilo.
    40
  8. 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, en el que el compuesto se representa por una de las siguientes formulas:
    imagen2
    o
    5
    10
    15
    imagen3
    en las que:
    R es H;
    R se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxiacilo, (CH2)d-R80, CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H,
    CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2CO2H, CH2(CH2)xCO2H, CH<2<(CH<2<)xCH(NH2)CO2H y CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H;
    R80 es independientemente en cada caso carboxilato, carboxamido, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amino o aminoacido; y
    d es un numero entero en el intervalo de 0 a 12.
  9. 10. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
    (a)
    imagen4
    acido 2,2'-(2,2'-(5-amino-5-carboxipentilazanodiil)bis(metileno)-bis(1H-imidazol-2,1-diil))diacetico; (b)
    imagen5
    5-(4-(bis((1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)butil)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,6,14-trioxo-2- oxa-4,7,13,15-tetraaza-octadecano-12,16,18-tricarboxilato de (5S,12S,16S)-tri-ferc-butilo;
    (c)
    5
    imagen6
    7-amino-1-(1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metil)- 8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosan- 14,18,20-tricarboxilato de (7S,145,18S)-tri-ferc-butilo;
    (d)
    imagen7
    acido (S)-2-amino-6-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-
    il)metil)amino)hexanoico;
    (e)
    imagen8
    acido (2S,7S,11S)-2-(4-(bis((1-(2-(bis(2-terc-butoxi-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-
    il)metil)amino)butil)-7,11-bis(terc-butoxicarbonil)-16,16-dimetil-4,9,14-trioxo-15-oxa-3,8,10-triazaheptadecan- 1-oico; y (f)
    acido
    (7S,
    imagen9
    12S,
    16S)-1-(1-(2-(bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)-2-((1-(2- (bis(carboximetil)amino)-2-oxoetil)- 1H-imidazol-2-il)metil)-9,14-dioxo-2,8,13,15-tetraazaoctadecano- 7,12,16,18-tetracarboxflico.
  10. 11.
    Un complejo que comprende un radionuclido y el compuesto de la reivindicacion 10.
    10
  11. 12. El complejo de la reivindicacion 11, en el que el radionuclido es tecnecio, renio, cobalto, molibdeno,
    rutenio, indio, lutecio, galio, itrio o hierro.
  12. 13.
    El complejo
  13. 14.
    El complejo
    15 15.
    El complejo
    imagen10
    20
    en el que Re tambien puede ser Tc.
    5
    o
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