JP5220203B2 - テクネチウム−及びレニウム−ビス（ヘテロアリール）錯体及びｐｓｍａを阻害するその使用方法 - Google Patents

テクネチウム−及びレニウム−ビス（ヘテロアリール）錯体及びｐｓｍａを阻害するその使用方法 Download PDF

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Description

（関連特許への相互参照）
本出願は、２００８年１２月５日出願の米国仮特許出願第６１／１２０，２２６号及び２００９年５月２１日出願の第６１／１８０，３４１号に対する優先権を主張し、これらは両方とも、いかなる意味においても参照により全体を本明細書に組み込むものとする。
本発明は、概して、放射性医薬品の分野に関し、トレーサ、撮像剤として核医学に、及び様々な疾患状態の治療のためにそれらを使用することに関する。腫瘍は、その悪性表現型を伴う独特のタンパク質を発現するか、又は正常な成分のタンパク質を正常な細胞より多数、過剰発現することがあることが知られている。腫瘍細胞の表面に独特のタンパク質が発現すると、腫瘍の表現型アイデンティティ及び生化学的組成及び活性を探索することによって疾患を診断し、特徴付ける機会が提供される。特定の癌細胞の表面タンパク質に選択的に結合する放射性分子は、非侵襲的状態で腫瘍を撮像し、治療するための魅力的な経路を提供する。特に、本発明の発明者らは、往々にして多くの癌細胞に過剰発現するＰＳＭＡタンパク質に対する放射性標識付き配位子が、癌細胞を非侵襲的に撮像するため及び選択的に標的にするための魅力的な経路を提供することを発見した。
少なくとも１００万人の男性が前立腺癌を患い、この病気は６０歳から８０歳の米国人男性のうち６人に１人に発症していると推定される。毎年、新たに３０万人以上の前立腺癌の症例が診断されている。前立腺癌は米国の男性６人に１人に発症し、この病気の死亡率は肺ガンのみに次いで２位である。外科処置、放射線治療、薬物療法及び最小侵襲的治療に世界中で現在、推定２０億ドルが費やされ、米国の支出は１０億ドルである。現在、再発性、転移性、男性ホルモン非依存性前立腺癌に対して有効な治療法はない。放射線治療をもたらすことができるように、前立腺癌を迅速に視覚化し、明確に標的にすることができる新しい作用物質が必要とされている。
グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰＩＩ）としても周知のＮ−アセチル化アルファ連鎖酸性ジペプチダーゼ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）は、神経系内でＮ−アセチルアスパラギン酸−グルタミン酸塩（ＮＡＡＧ）をＮ−アセチルアスパラギン酸とグルタミン酸塩に分割する神経ペプチダーゼであり、これについては、四面体中間体を介したＮＡＡＬＡＤａｓｅによるＮＡＡＧの加水分解を示している以下を参照されたい。この酵素は、金属ペプチダーゼの助触媒クラスのタイプＩＩタンパクであり、活性部位に２つの亜鉛原子を含有する。
Figure 0005220203
神経系におけるその特性決定とは関係なく、ＮＡＡＬＡＤａｓｅの一形態が、ヒトの前立腺癌内に高レベルで発現することが示され、前立腺特異性膜抗原（ＰＳＭＡ）と命名された。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ／ＰＳＭＡ遺伝子は、複数のｍＲＮＡ接合形態を生成することが周知であり、これまでの免疫組織化学的エビデンスに基づき、ヒトの脳及び前立腺は異なるイソ型の酵素を発現すると推定されている。
葉酸ヒドロラーゼＩ（ＦＯＬＨ１）としても知られているヒト前立腺特異性膜抗原（ＰＳＭＡ）は、経膜的な７５０アミノ酸タイプＩＩ糖タンパクであり、これは主に正常なヒトの前立腺上皮に発現するが、転移性疾患を含む前立腺癌に上方制御される。ＰＳＭＡは、ポリγ−グルタミン酸化葉酸に対する反応性を有する独特のエキソペプチダーゼであり、ポリγ−グルタミル末端を順番に除去することができる。ＰＳＭＡは事実上すべての前立腺癌によって発現し、その発現は、あまり区別されない転移性癌とホルモン不応性癌でさらに増加するので、前立腺の撮像及び治療にとって非常に魅力的な標的である。ＰＳＭＡと相互作用し、適切な放射性核種を有する配位子を開発すると、前立腺癌の検出、治療及び管理のために有望かつ新しい標的決定の選択肢を提供することができる。
前立腺癌の転移及び再発を診断するために、ＰＲＯＳＴＡＳＣＩＮＴスキャンとしても知られている抗ＰＳＭＡモノクローナル抗体（ｍＡｂ）７Ｅ１１の放射免疫複合体の形態が現在使用されている。より最近では、ＰＳＭＡの細胞外領域に結合するモノクローナル抗体が開発され、放射性標識が付けられて、動物のＰＳＭＡ陽性の前立腺腫瘍モデル内に蓄積することが示されている。
モノクローナル抗体は、腫瘍の検出及び治療にとって有望であるが、固形腫瘍内の浸透性が低いので、リンパ腫以外での臨床的成功は限られている。分子量が小さく、固体腫瘍内の浸透性を高めた模倣体は、１グラム当たりの高いパーセント及び高いパーセンテージの特異的結合を獲得するのに明確な利点を有する。
撮像又は治療の目的で、放射性医薬品で癌細胞を選択的に標的とすることは大きな課題がある。Ｇａ−６７、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１、Ｉ−１２３及びＩ−１３１を含め、様々な放射性核種が放射線撮像に有用であることが知られている。医療用撮像に好ましい放射性同位元素はＴｃ−９９ｍである。何故なら、これは、半減期が短く（６時間）、比較的低コストで容易に入手可能であり、１４０ｋｅＶのガンマ光子を放出するからである。さらに、水と空気安定性Ｔｃ（Ｉ）複合体［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋錯体のようなＴｃ−９９ｍ錯体は、１気圧の一酸化炭素（ＣＯ）下にて食塩水中で容易に調製することができる。
一態様では、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和化合物を提供する。
Figure 0005220203
 式中、Ｒは、Ｈ、アンモニウムイオン、アルキルアンモニウムイオン、アルカリ土類金属イオン、希土類金属イオン、又はアルキル基であり、Ｗは結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＮＨＦｍｏｃ）−であり、Ｚは結合、−ＣＯ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり、ＮＲａＲｂは下式のいずれかのキレート基であり、
Figure 0005220203
 Ｒｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン、アルキルアンモニウムイオン、又はアルカリ又はアルカリ土類金属イオンであり、Ｒｖはアルキルアルキル、置換アミノアルキル、アミノアルキル、又はアセトアミドアルキルであり、ｅは０から１５の整数であり、ｆは０から１５の整数であり、ｇは０から１５の整数であり、ｎは０から１０の整数であるが、ただしＮＲａＲｂは下式のいずれかであり、
Figure 0005220203
 式中、Ｗが結合である場合、Ｚは結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−以外であり、Ｚが結合である場合、Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−以外である。
幾つかの実施形態では、Ｒｖはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、又はカルボキシアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒｖはメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｔはそれぞれ独立に、Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、ＲｔはＨである。幾つかの実施形態では、ｅは０から４の整数であり、ｆは０から１２の整数であり、ｇは０から６の整数である。幾つかの実施形態では、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、下式のいずれか、
Figure 0005220203
Figure 0005220203
Figure 0005220203
 又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和化合物であり、ｅは０から１０の整数であり、ｆは０から１２の整数であり、ｇは０から１２の整数であり、ｎは０から１０の整数である。
幾つかの実施形態では、Ｚは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−である。幾つかの実施形態では、Ｚは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−である。
別の態様では、金属及び式Ｉの化合物を含む錯体を提供する。幾つかの実施形態では、金属はＲｅ、Ｔｃ、Ｙ、Ｌｕ、Ｇａ、Ｉｎ、又はＣｕである。幾つかの実施形態では、金属は放射性核種である。幾つかの実施形態では、金属はテクネチウム−９９ｍ、レニウム−１８６又はレニウム−１８８である。
幾つかの実施形態では、錯体中の金属はＹ、Ｌｕ、Ｇａ、Ｉｎ、又はＣｕであり、式中、錯体は下式の基としてＮＲａＲｂを含む。
Figure 0005220203
幾つかの実施形態では、錯体は、下式のいずれか、
Figure 0005220203
Figure 0005220203
Figure 0005220203
 又はその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｙ、Ｌｕ、Ｇａ、Ｃｕであり、ｅは０から１０の整数であり、ｆは０から１２の整数であり、ｇは０から１２の整数であり、ｎは０から１０の整数である。
別の態様では、式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物、及び薬学的に許容可能な補形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、患者内の部位を撮像する方法であって、診断上有効な量の式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物を患者に投与することと、患者の部位の像を入手することとを含む方法を提供する。
別の態様では、脾臓組織、腎臓組織、又はＰＳＭＡ発現腫瘍組織のような組織を撮像する方法であって、放射性金属及び下式のいずれかの基を含む化合物、
Figure 0005220203
 又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和化合物を含む錯体に組織を接触させることを含む方法を提供する。幾つかの実施形態では、組織はＰＳＭＡ発現腫瘍組織である。他の実施形態では、ＰＳＭＡ発現腫瘍組織は前立腺癌である。
ＬＮＣａＰ異種移植マウスにおける実施例３の化合物の９９ｍＴｃ錯体の組織分布を％ＤＰＯ単位で示したグラフである。 ＰＳＭＡタンパク質に関する式Ｉによる比較化合物及び例示的化合物の競合結合曲線を示す。 実施例８の化合物の９９ｍＴｃ錯体の組織生体内分布を％ＩＤ／ｇとして表したグラフである。 実施例７の化合物の９９ｍＴｃ錯体の組織生体内分布を％ＩＤ／ｇとして表したグラフである。 ＬＮＣａＰ異種移植マウスにおける９９ｍＴｃ錯体の組織生体内分布を比較し、％ＩＤ／ｇで示したグラフである。 様々な時間隔で、及び幾つかの実施形態に従ってＬＮＣａＰ異種移植マウスにおける実施例６の化合物の９９ｍＴｃ錯体の組織生体内分布を示す画像である。
放射性医薬品には２つのカテゴリがある。すなわち、（ｉ）血流又は灌流によって厳密に測定され、糸球体濾過、食菌作用、肝細胞クリアランス及び骨吸収のような高容量の構造を標的とする生物学的分布があるもの、及び（ｉｉ）低容量の部位である特異的な酵素又は受容体の結合相互作用によって決定される分布があるものである。本発明の放射性医薬品は第２のカテゴリに属し、放射性核種の配位錯体を特定のタンパク質又は関連する受容体に選択的な生物学的に活性の分子に結合させることによって合成される。
様々な生物活性分子（ＢＡＭ）を担体として使用することができるが、小分子及び小ペプチドは抗体又はタンパク質より利点を有する。例えば、小分子及び小ペプチドは、拡散の向上、血液クリアランスの高速化、及び背景放射の低下を示す。これらの担体によって、高いスループットの方法で容易な合成が可能になる。また、小ペプチドは、安定性が向上し、標的酵素又は受容体に対する親和性が改善されたペプチド模倣体又は小分子類似体に容易に変換することができる。
一態様では、癌細胞を治療し、撮像するための新規の放射性医薬品として、式Ｉ〜ＩＶによるＰＳＭＡ選択的テクネチウム及びレニウム錯体の合成及び使用方法を提供する。特に、化合物を使用して、前立腺の癌腫を標的にすることができる。
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定義
便宜上、本明細書及び添付の特許請求の範囲内で使用する特定の用語をここに集めた。
本明細書で使用する場合、「約」は当業者に理解され、それが使用する文脈に応じて多少変動する。それが使用されている文脈から当業者に明白でない用語の使用がある場合、「約」は特定の用語の±１０％までを意味する。
本明細書で例示的に記載される実施形態は、本明細書で個別に開示されていない任意の１つ又は複数の要素、１つ又は複数の制限がない状態で適切に実践することができる。したがって、例えば「含む」、「備える」、「含有する」などの用語は、広義に制限なしに読まれるものとする。また、本明細書で使用される用語及び表現は、制限するためではなく説明の意味で使用されており、そのような用語及び表現を使用する際には、図示及び記載された特徴又はその一部のいかなる均等物も排除するものではなく、特許請求の範囲にある技術の範囲内で様々な変化が可能であることを理解されたい。また、「基本的に、〜で構成される」という句は、特許請求の範囲にある技術の基本的及び新規の特徴に具体的に影響しない、個別に列挙された要素、及び追加の要素を含むものと理解されたい。「〜のみで構成される」という句は、指定されていないいかなる要素も除外する。
要素を説明する文脈において（特に添付の特許請求の範囲の文脈において）「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語を使用し、同様のことに言及するのは、本明細書に別段の指定がない限り、又は文脈と明らかに矛盾していない限り、単数及び複数の両方を含むものと解釈すべきである。
本明細書で使用する「親油基」及び「親油性部分」という用語は、極性又は水性環境に対して非極性又は非水性環境により大きい親和性を有する基、部分又は置換基を指す。例えばＭｅｒｒｉａｍ Ｗｅｂｓｔｅｒのオンライン辞書は、「親油性」を「（脂肪としての）脂質に対して親和性を有する」と定義している。例示的な親油性部分は、脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、芳香族炭化水素基、及び長鎖アシル基を含み、これはすべて、成分炭素の数が増加するにつれて親油性が増大する。一般的に、特定の化合物に親油性部分を添加すると、標準的なオクタノール／水分配係数決定プロトコルにおいて、オクタノールに対する化合物の親和性が増大し、このプロトコルを使用して、化合物の相対的な疎水性（親油性）及び親水性を測定することができる。
「ルイス塩基」及び「ルイス塩基の」という用語は、特定の反応状態で一対の電子を供与することができる化学的部分を指す。ルイス塩基を、ルイス塩基及び金属イオンのアイデンティティに応じて、特定の錯体内で１つの電子を供与するものと特徴付けることが可能なこともあるが、大部分の趣旨では、ルイス塩基を２つの電子の供与体と理解するのが最善である。ルイス塩基部分の例は、アルコール、チオール及びアミンのような無電荷化合物、及びアルコキシド、チオレート、カルボニオン、及び様々な他の有機陰イオンのような荷電部分を含む。特定の例では、ルイス塩基は酸化物（Ｏ２ −）のような１つの原子で構成することができる。それほど一般的ではない特定の状況では、ルイス塩基又は配位子は正の荷電状態であってもよい。ルイス塩基は、金属イオンと配位結合されると、配位子と呼ばれることが多い。
「配位子」という用語は、何らかの方法で別の種と相互作用する種を指す。一例では、配位子は、ルイス酸と配位結合を形成することができるルイス塩基とすることができる。他の例では、配位子は、金属イオンと配位結合を形成する種であり、往々にして有機体である。配位子は、配位結合して金属イオンになると、当業者に周知の様々な結合モードを有することができ、それは例えば末端（すなわち、１つの金属イオンに結合する）及び架橋（すなわち、ルイス塩基の１つの原子が複数の金属イオンと結合する）を含む。
「キレート剤」という用語は、当該技術分野において理解されるように、金属イオンへの供与に使用可能な２つ以上の非共有電子対を有する分子を指し、往々にして有機分子であり、往々にしてルイス塩基である。金属イオンは通常、２つ以上の電子対によってキレート剤に配位結合する。「二座キレート剤」、「三座キレート剤」及び「四座キレート剤」という用語は、キレート剤によって配位結合した金属イオンに同時に供与するためにすぐ使用可能なそれぞれ２つ、３つ、及び４つの電子対を有するキレート剤を指す。通常、キレート剤の電子対は、１つの金属イオンとの配位結合を形成するが、特定の例では、キレート剤は、複数の金属イオンと配位結合を形成することができ、様々な結合モードが可能である。
「配位結合」という用語は、複数の電子対がある１つの供与体が１つの金属イオンと配位結合する（「配位結合される」）相互作用である。
「錯体」という用語は、それぞれが別々に存在することができる１つ又は複数の電子が少ない分子とともに、これも別々に存在することができる１つ又は複数の電子が多い、及び電子が少ない分子又は原子が結合することによって形成された化合物を指す。
Ｆｍｏｃは、化学基のフルオレニルメチルオキシカルボニルの略である。
本明細書で使用する「治療的に有効な量」という句は、任意の治療に適用可能な妥当なベネフィット／リスクの比率で、動物の細胞の少なくとも部分集団に何らかの所望の治療効果を生じるために有効である、化合物、材料、又は化合物を含む組成物の量を意味する。
本明細書で使用する「治療する」又は「治療」という用語は、診断、予防、治療及び治癒も含むものとする。この治療を受ける患者は、これを必要としている任意の動物であり、霊長類、特に人間、及びウマ、ウシ、ブタ及びヒツジのような他の哺乳動物、及び一般に家禽及び愛玩動物を含む。
「薬学的に許容可能」という句は、本明細書では、健全な薬学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスクの比率に対応した過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症がない状態で、人間及び動物の組織との接触状態で使用するのに適切な化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために使用される。
本明細書で使用する「薬学的に許容可能な担体」という句は、対象化合物を１つの器官又は体の一部から別の器官又は体の一部へと運ぶ又は輸送することに係わる液体又は固体充填剤、希釈剤、補形剤、又は溶媒封入材料のような薬学的に許容可能な材料、組成物又は賦形剤を意味する。各担体は、組成物の他の成分と適合性であり、患者にとって有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として働くことができる材料の幾つかの例は、（１）乳糖、ブドウ糖及び蔗糖のような糖類、（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン、（３）カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体、（４）粉末状トラガカントゴム、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）滑石、（８）カカオ脂及び座剤ワックスのような補形剤、（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油のような油、（１０）プロピレングリコールのようなグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱性物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物、及び（２２）薬学的な処方に使用されるその他の無毒性で適合性の物質を含む。
本明細書で使用する「非経口投与」及び「非経口投与した」という句は、経腸及び局所投与以外で通常は注射による投与モードを意味し、静脈内、筋内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘蛛膜下、脊椎内及び胸骨内注射及び注入などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「全身投与」、「全身投与する」、「末梢投与」及び「末梢投与する」という句は、患者の器官系に入り、したがって代謝及び他の同様のプロセスの支配下にあるように、中枢神経系への直接投与以外に、化合物、薬剤又は他の材料を投与することを意味し、例えば皮下投与である。
「アミノ酸」という用語は、アミノ酸類似体及び誘導体など、アミノ官能基及び酸官能基の両方を含む天然であれ、合成であれ、すべての化合物を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を指す。例示的なヘテロ原子はホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレンを含む。
通常、「置換」は、以下で定義されるように（例えばアルキル基）、自身に含有される水素原子への１つ又は複数の結合が非水素又は非炭素原子への結合に取って代わられるアルキル又はアルケニル基を指す。置換基は、炭素又は水素原子への１つ又は複数の結合が、ヘテロ原子への二重結合又は三重結合を含む１つ又は複数の結合によって取って代わられる基も含む。したがって、置換基は他に指定されていない限り、１つ又は複数の置換基で置換される。幾つかの実施形態では、置換基は１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換される。置換基の例としては、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）；水酸基；アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；硫化物；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ酸化物；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）などが挙げられる。
アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、代表的には１〜１０個の炭素、幾つかの実施形態では１〜８個、１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状のアルキル基を含む。直鎖状のアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチル基のような基が挙げられる。分岐状のアルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は置換していても又は置換していなくてもよい。炭素の数が他で指定されていない限り、「低級アルキル」とは以上で定義した通りであるが、その主鎖構造に１〜約１０個の炭素、或いは１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。
「アルキルカルボニル」という用語は、Ｃ１−Ｃ８アルキル基の１つ又は複数のメチレンがＣ（Ｏ）基と置換した−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）基を指す。代表的な例としては、アセチル、プロピオニル、及びＣＨ３（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−基が挙げられるが、これらに限定されない。
「環式アルキル」又は「シクロアルキル」という用語は、３〜１４個の炭素原子があり、環ヘテロ原子がなく、縮合及び橋かけ環構造を含む１つの環又は複数の環を有する飽和状又は部分飽和状の非芳香族環式アルキル基を指す。シクロアルキル基は置換していても又は置換していなくてもよい。シクロアルキル又は環式アルキル基は、環に３〜１４個の炭素原子、又は幾つかの実施形態では３〜１２個、３〜１０個、３〜８個、又は３〜４、５、６又は７個の炭素原子を有する１環、２環、又は３環アルキル基を含む。例示的な１環シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。２環系及び３環系としては、これらに限定されないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンタイル、デカリニルなどの橋かけシクロアルキル基及び縮合環の両方が挙げられる。
アルケニル基は、以上で定義したような直鎖状及び分岐状及びシクロアルキル基を含むが、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在する。したがって、アルケニル基は、幾つかの実施形態では２〜約１２個の炭素原子、他の実施形態では２〜１０個の炭素原子、及び他の実施形態では２〜８個の炭素原子を有する。その例としては、ビニル、アリール、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は置換していても又は置換していなくてもよい。代表的な置換アルケニル基としては、一置換又は複数回置換することができ、以上で列挙したような置換基で一置換、二置換又は三置換されるが、これらに限定されない。
アルキニル基は、直鎖状及び分岐鎖状及び以上で定義したようなシクロアルキル基を含むが、ただし２つの炭素原子間に少なくとも１つの三重結合が存在する。（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基の例としては、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン及び４−オクチンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は置換していなくてもよく、又は任意選択で以下で述べるような１つ又は複数の置換基で置換していてもよい。
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。アリール基は１環、２環及び多環式環系を含む。したがってアリール基としては、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニレニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に６から１４個の炭素、及び他の実施形態では６〜１２個、さらには６〜１０個の炭素原子を含有する。アリール基は置換及び非置換アリール基の両方を含む。置換アリール基は一置換又は複数回置換することができる。例えば、一置換アリール基としては、以上で列挙したような置換基で置換することができる２−、３−、４−、５−又は６−置換フェニル又はナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
アラルキル基は、アルキル基の水素又は炭素結合が以上で定義したようなアリール基との結合で置換される、以上で定義したようなアルキル基である。幾つかの実施形態では、アラルキル基は７〜２０個の炭素原子、７〜１４個の炭素原子又は７〜１０個の炭素原子を含む。
複素環基は、３個以上の環員を含有し、そのうち１個以上がＮ、Ｏ及びＳ（これに限定されない）のようなヘテロ原子である非芳香族環化合物を含むことを指す。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリル基は３〜２０個の環員を含み、他のこのような基は３〜６個、３〜１０個、３〜１２個、又は３〜１５個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えばイミダゾリル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニル基のような不飽和、部分飽和、及び飽和環式構造を包含する。ヘテロシクリル基は置換していても又は置換していなくてもよい。ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンゾイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は置換していても又は置換していなくてもよい。代表的な置換ヘテロシクリル基としては、１置換又は複数回置換することができ、以上で列挙したような様々な置換基で２、３、４、５又は６置換される、又は置換されないピリジル又はモルホリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロアリール基は、５個以上の環員を含有し、そのうち１個以上が、これらに限定されないが、Ｎ、Ｏ、及びＳのようなヘテロ原子である、芳香族環式化合物である。ヘテロアリール基は置換していても又は置換していなくてもよい。ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル（アザベンゾイミダゾリル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジル、イソチアゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基のような基が挙げられるが、これらに限定されない。
アルコキシ基は、水素原子との結合が以上で定義したような置換又は非置換アルキル基の炭素原子との結合に置き換えられた水酸基（−ＯＨ）である。直鎖状のアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。分岐状のアルコキシ基の例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は置換していても又は置換していなくてもよい。代表的な置換アルコキシ基は、以上に列挙したような置換基で１回又は複数回置換することができる。
「ポリシクリル」又は「多環基」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）を指し、例えば環は「縮合環」である。隣接していない原子を通して結合された環は「橋かけ」環と呼ばれる。多環の環はそれぞれ、上述したような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、水酸基、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換することができる。
「炭素環」という用語は、環の各原子が炭素である芳香族又は非芳香族環を指す。
「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を指し、「ハロゲン」という用語は当技術分野で認識され、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指し、「スルフヒドリル」という用語は当技術分野で認識され、−ＳＨを指し、「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨを意味し、「スルホニル」という用語は当技術分野で認識され、−ＳＯ２ −を指す。「ハライド」は、ハロゲンの対応する陰イオンを示し、「擬ハライド」は、Ｃｏｔｔｏｎ及びＷｉｌｋｉｎｓｏｎによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」の５６０ページで記載された定義を有する。
「アミン又はアミノ」という用語は、−ＮＲｃＲｄ基を指し、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基を指す。Ｒｃ及びＲｄが同じ窒素原子に結合している場合、これは、窒素原子と組み合わされて５−、６−又は７−員環を形成することができる。例えば、−ＮＲｃＲｄは、１−ピロリジニル、ピリジニル又は４−モルホリニル環を含むものとする。
「アミド」という用語は、当技術分野でアミノ置換カルボニルと認識され、一般式Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ基によって表すことができる部分を含み、式中、Ｒｃ及びＲｄは、以上で定義した通りである。幾つかの実施形態によれば、アミドは、不安定になり得るイミドを含まない。
「カルボキシ」及び「カルボン酸塩」という用語は、以下のいずれかの一般式で表すことができるような部分を含む。
Figure 0005220203
 式中、Ｅは結合であるか、又はＯ又はＳを表し、Ｒｆ及びＲｆ’は、個々にＨ、アルキル、アルケニル、アリール又は薬学的に許容可能な塩である。ＥがＯでありＲｆが以上で定義された通りである場合、この部分は本明細書ではカルボキシル基と呼び、特にＲｆが水素である場合、式は「カルボン酸」を表す。一般的に、明示された酸素が硫黄と置換された場合、式は「チオカルボニル」基を表す。
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、以上で定義したように、自身に結合した酸素ラジカルを有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。「エーテル」は酸素によって共有結合された２個の炭化水素である。「エーテル」は、複数のエーテル基又は結合を所与の基内で表すことができるポリエーテルも含む。「エーテル」は、環状エーテル及びクラウンエーテルも含み、エーテル結合は環式基内にある。
「スルホン酸塩」という用語は、一般式−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｇで表すことができる部分を指し、Ｒｇは、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである。「硫酸塩」という用語は、一般式−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｇで表すことができる部分を含み、式中、Ｒｇは、以上で定義した通りである。「スルホンアミド」という用語は、一般式−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲｆ’で表すことができる部分を含み、式中、Ｒｆ及びＲｆ’は、以上で定義した通りである。「スルファミド」という用語は、一般式−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆで表すことができる部分を指し、Ｒｅ及びＲｆは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールである。「スルホニル」という用語は、一般式−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈで表すことができる部分を指し、Ｒｈは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのうちの１つである。
各表現、例えばアルキル、ｍ、ｎなどの定義は、任意の構造で２回以上出現した場合、同じ構造の他の場所におけるその定義とは無関係であるものとする。
トリフリル、トシル、メシル、及びノナフリルという用語は、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、及びノナフルオロブタンスルホニル基を指す。トリフレート、トシレート、メシレート、及びノナフレートという用語は当技術分野で認識され、それぞれトリフルオロメタンスルホネートエステル、ｐ−トルエンスルホネートエステル、メタンスルホネートエステル、及びノナフルオロブタンスルホネートエステル官能基及び該基を含有する分子を指す。略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ及びＭｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表す。当業者の有機化学者が使用する略語のさらに包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号にあり、このリストは通常、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓと題した表で表される。
組成物に含有される特定の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性形態で存在することができる。また、化合物は光学活性でもよい。また、化合物は、シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像体、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、及び他のその混合物も含むことができる。追加の非対称炭素原子がアリール基のような置換基内に存在することができる。例えば化合物の特定の鏡像体が望ましい場合、これは不斉合成によって、又はキラル助剤によって調製することができ、その結果のジアステレオ異性混合物が分離され、助剤基が分割されて純粋な所望の鏡像体を提供する。あるいは、分子がアミノのような塩基性官能基、又はカルボキシルのような酸性官能基を含有する場合、ジアステレオ異性塩が適切な光学活性酸又は塩基で形成され、その後に分別結晶化又は当技術分野で周知のクロマトグラフィ法によってこのように形成されたジアステレオ異性体が分割され、それに続いて純粋な鏡像体が回収される。
本明細書で使用する「保護基」という句は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学的変換から保護する一時的置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボキシル酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、及びそれぞれアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが挙げられる。保護基の化学的性質の分野はレビューされている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９９）。
他に別段の指定がない限り、「立体異性体」とは、化合物の１つの立体異性体で、その化合物に他の立体異性体が実質的にないことを意味する。したがって、立体異性体的に純粋で１つのキラル中心を有する化合物は、化合物の反対の鏡像体を実質的に含まない。立体異性体的に純粋で２つのキラル中心を有する化合物は、化合物の他のジアステレオ異性体を実質的に含まない。立体異性体的に純粋な典型的化合物は、化合物の約８０重量％より多い１つの立体異性体、及び化合物の約２０重量％未満の他の立体異性体を含み、例えば化合物の約９０重量％より多い１つの立体異性体及び化合物の約１０重量％未満の他の立体異性体、又は化合物の約９５重量％より多い１つの立体異性体及び化合物の約５重量％未満の他の立体異性体、又は化合物の約９７重量％より多い１つの立体異性体及び化合物の約３重量％未満の他の立体異性体を含む。
図示の構造とその構造に与えられた名前との間に矛盾がある場合は、図示の構造が支配する。また、構造又は構造の一部の立体化学を、例えば太線又は点線で示していない場合、その構造又は構造の一部はその全立体異性体を包含するものと解釈されたい。
キレート化合物及びその合成
一態様では、式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物を提供する。
Figure 0005220203
 式中、ＲはＨ、アンモニウムイオン、アルキルアンモニウムイオン、アルカリ土類金属イオン、希土類金属イオン、又はアルキル基であり、Ｗは結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＮＨＦｍｏｃ）−であり、Ｚは結合、−ＣＯ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり、ＮＲａＲｂは存在しないか、又は下式のいずれかのキレート基であり、
Figure 0005220203
 Ｒｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン、アルキルアンモニウムイオン、又はアルカリ又はアルカリ土類金属イオンであり、Ｒｖはアルキルであり、ｅは０から１５の整数であり、ｆは０から１５の整数であり、ｇは０から１５の整数であり、ｎは０から１０の整数であるが、ただし、ＮＲａＲｂが下式のいずれかであって、
Figure 0005220203
 Ｗが結合である場合、Ｚは結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−以外であり、Ｚが結合である場合、Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−以外である。幾つかの実施形態では、Ｒはアルキルである。他の実施形態では、Ｒｖは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態では、Ｒｖはメチルである。さらに他の実施形態では、Ｒｔはそれぞれ独立に、Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態では、ＲｔはＨである。
式Ｉによる例示的化合物としては、下式のいずれか、
Figure 0005220203
Figure 0005220203
Figure 0005220203
 又はその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物が挙げられるが、これらに限定されず、式中、ｅは０から１０の整数であり、ｆは０から１２の整数であり、ｇは０から１２の整数であり、ｎは０から１０の整数である。
様々な実施形態によれば、化合物のＮＲａＲｂ基は、さらに金属とキレート化することができる。幾つかの実施形態では、金属は放射性核種である。例えば金属は、テクネチウム−９９ｍ、又はレニウム−１８６ｍ／１８８ｍであってもよい。［ＮＥｔ４］２［ＭＢｒ３（ＣＯ）３］のような錯体（ＭはＴｃ又はＲｅである）は、アルコール系溶媒中で式Ｉの化合物と反応させることができる。このような反応は、以下でさらに述べるように、式Ｉ−Ｍのキレート化錯体を提供する。
Figure 0005220203
式Ｉ−Ｍによる例示的化合物としては、下式のいずれか１つ、
Figure 0005220203
Figure 0005220203
Figure 0005220203
 又はその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物が挙げられるが、これらに限定されず、式中、ＭはＲｅ又はＴｃであり、ｅは０から１０の整数であり、ｆは０から１２の整数であり、ｇは０から１２の整数であり、ｎは０から１０の整数である。
幾つかの実施形態では、化合物はその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物ばかりでなく、このような化合物の立体異性体、互変異性体、及びプロドラッグも含む。
上述したように、式Ｉの化合物の錯体は、放射線撮像剤として、及び急速に増殖する細胞を処置するための治療薬として使用するのに適切な１つ又は複数の放射性核種を含むことができる。したがって１つの実施形態では、金属及び式Ｉの化合物、その塩、溶媒和化合物、立体異性体、又は互変異性体、及び薬学的に許容可能な担体を含む錯体を含む医薬組成物を提供する。
一般的に、式Ｉの化合物の金属錯体又はその医薬組成物は、経口的に、又は腸管外経路を介して、通常は注射によって投与することができる。非経口的経路は、静脈内、筋内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘蛛膜下、脊椎内及び胸骨内注射及び注入を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、化合物、又はその薬学的組成物が経口投与される。このような組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
別の態様によれば、in vivo撮像に適切な薬学的組成物を提供する。このような適切な薬学的撮像組成物は、薬学的に許容可能な放射線医学媒体とともに、元素として放射性核種を、すなわち、放射性ヨウ素、又は式Ｉの化合物の放射性金属キレート錯体を撮像に十分な量だけ有する撮像剤を含有する。放射線医学賦形剤は、ヒト血清アルブミンや、例えばトリス（ヒドロメチル）アミノメタン（及びその塩）、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩などの緩衝水溶液や、滅菌水や、生理食塩水や、塩化物及び／又は重炭酸塩、又はカルシウム、カリウム、ナトリウム及びマグネシウムのような正常な血漿陽イオンを含有する平衡イオン溶液のように、注入又は吸入に適切でなければならない。
放射線医学賦形剤中の撮像剤の濃度は、満足できる撮像を提供するのに十分でなければならない。例えば、水溶液を使用する場合、線量は約１．０〜５０ミリキュリーである。撮像剤は、約１時間〜２４時間、患者の体内に留まるように投与しなければならないが、これより長い期間及び短い期間の両方が許容可能である。したがって、１〜１０ｍＬの水溶液を含有する都合の良いアンプルを調製することとしてもよい。
撮像は通常の方法で、例えば適切な撮像を提供するのに十分な量の撮像組成物を注入し、次にガンマカメラのような適切な機械で走査することによって実行することができる。特定の実施形態では、患者内の部位を撮像する方法は、放射性核種で錯化した化合物を診断上有効な量、患者に投与するステップと、上記患者の部位を放射線に曝露するステップと、上記患者の上記部位の像を入手するステップとを含む。特定の実施形態では、撮像される部位は頭部又は胸郭である。他の実施形態では、式Ｉの化合物及び錯体は、ＰＳＭＡタンパク質を標的とする。
したがって幾つかの実施形態では、脾臓組織、腎臓組織、又はＰＳＭＡ発現腫瘍組織のような組織を撮像する方法であって、放射性金属及び下式のいずれかの基を含む化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物を含む化合物を含む錯体に組織を接触させることを含む方法を提供する。
Figure 0005220203
 幾つかの実施形態では、組織はＰＳＭＡ発現腫瘍組織である。このような化合物の特異性を図５に示す。
このように概略的に述べた本発明は、本発明の例示として提供され、それを限定するものではない以下の実施例を参照することにより、さらに容易に理解される。
基本的な合成方法
化合物を金属と錯化する基本手順。本明細書で例示するように、非放射性同位元素の入手可能性及び作業者の安全性を考慮し、前記金属にはレニウムを使用する。しかし、理解されるように、テクネチウム類似体を使用して同様の合成手順に従ってもよい。何故なら、テクネチウム及びレニウムはランタニド収縮により同様の反応化学現象を有し、同様のサイズだからである。したがって、Ｒｅを特に示すことができる場合、Ｔｃ錯体も同様に含むことが理解される。
レニウム錯体を形成する基本実験条件
式Ｉの化合物のレニウム／テクネチウム錯体は、容易に入手可能な先駆物質［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］と化合物との反応から、都合よく分離される。ＳＡＡＣ末端によって提供される供与体のセットは、｛Ｍ（ＣＯ）３｝＋１の核の効果的キレーターとして詳細に文書化されており、金属部位の周囲の必要な面構成に適応するように設計されていて、錯体の調製も例外ではない。
｛Ｒｅ（Ｉ）（ＣＯ）３｝＋構造は、９９ｍＴｃ−トリカルボニルの核のそれと同様の反応化学現象を辿る。開始材料として［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］を使用すると、ｆａｃ−｛Ｒｅ（ＣＯ）３（Ｌ）３｝の核が容易に形成される。［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］は、［ＲｅＢｒ（ＣＯ）５］から容易に誘導される。Ｒｅ（Ｉ）錯体の合成は、１０ｍｌのメタノール中で［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］を適切なキレート化配位子と１：１．２の比率で反応させることによって達成される。反応混合物は、８０℃で４時間加熱できるようにする。冷却後、反応生成物はすべて、Ｃ１８ Ｓｅｐ Ｐａｋカラムを使用して精製し、収率は２０〜５０％の範囲である。
他に記載していない限り、Ｒｅ（Ｉ）錯体の合成は、１０ｍＬのメタノール中で［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（又は［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）３］＋）を適切な配位子（１０−６Ｍ〜１０−４Ｍ）と１：１．２の割合で反応させることによって達成した。密封したバイアルを１００℃で４時間加熱した。冷却した後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相ＨＰＬＣ）によって反応物の純度を分析し、溶離剤としてメタノールを使用し、シリカカラムを使用して生成物を精製した。ＨＰＬＣ精製後は「担体なし」生成物となり、その放射化学的純度（ＲＣＰ）は、ＨＰＬＣによって測定され、一貫して９５％以上になることが示された。初期結果は、１０−６Ｍという低い濃度の放射性標識付けを示したが、ＲＣＹは８０％以下であった。ＲＣＹは放射化学的収率の略語である。７５℃でＲＣＹが９５％超を達成するには、反応濃度を１０−４Ｍまで増加させる必要があった。多くの場合、試験及び取り扱いの目的で非放射性類似体を調製するために、Ｒｅ錯体として対応するＴｃ錯体が調製され、試験される。
化合物の放射性標識付け
式Ｉの化合物の放射性標識付けを行い、同様の方法を使用して遊離α−アミノ酸か、又は適切にＮ保護したアミノ酸誘導体として錯体を形成した。９９ｍＴｃ（Ｉ）（ＣＯ）３ ＋の放射性標識付けは、２ステップで行い、市販のＩｓｏＬｉｎｋ（商標）キット（Ｃｏｖｉｄｉｅｎ）を使用して、［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）３］＋中間体を形成し、これを１：１のアセトニトリルとリン酸緩衝液の等量混合液中で式Ｉの適切な化合物（１０−６Ｍ〜１０−４Ｍ）と反応させた。密封したバイアルを１００℃で３０分間加熱した。冷却した後、ＲＰ−ＨＰＬＣによって反応物の純度を分析した。ＨＰＬＣ精製の後は「担体なし」生成物となり、その放射化学的純度（ＲＣＰ）はＨＰＬＣによって測定され、一貫して９５％以上になることが示された。初期結果は、１０−６Ｍという低濃度での放射性標識付けを実証し、ＲＣＹは８０％以下であった。７５℃でＲＣＹ＞９５％を達成するには、反応濃度を１０−４Ｍまで増加させる必要があった。多くの場合、試験及び取り扱いの目的で非放射性類似体を調製するために、対応するＲｅ錯体が調製され、Ｔｃ錯体として試験される。したがって、Ｒｅを特に示すことができるが、Ｔｃ錯体も含むことが理解される。
例示的な式Ｉの化合物の合成
スキーム１は、Ｇｌｕ−尿素−イミダゾール系化合物の基本的な合成経路を示す。スキーム１に示された第１のステップは、０℃で不活性状態にて実行し、塩基の存在下でＣＤＩを有するグルタミン酸のジ−ｔ−ブチルエステルを使用し、中間体のＧｌｕ−尿素−イミダゾール誘導体２を形成する。この中間体を塩基性状態でＭｅＯＴｆで活性化させて、メチル化イミダゾールを生成し、これは不活性状態でアミンに容易に反応する。ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡを使用し、室温で１〜４時間かけてｔｅｒｔ−ブチルエステル保護基を除去する。保護解除が終了したら、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮するか、窒素を吹きつけて乾燥させ、シリカカラムで精製するか、又は再結晶化させる。
スキーム１
Figure 0005220203
スキーム２に示す基本経路を使用し、１０〜５０％の範囲の全体的収率で一般構造Ｅの化合物を調製した。重要な合成中間体を、適切なアルデヒドを室温で１時間反応させることによって形成し、中間体シッフ塩基を形成した。シッフ塩基は分離しなかったが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでin situで還元し、二誘導体化アミン（Ｂ）を形成した。誘導体化アミンは、末端カルボン酸、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウム）及び塩基を使用して２−［３−（５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジーｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ）と結合し、保護された中間体Ｃを形成した。Ｒｅ（Ｉ）錯体（Ｄ）の合成は、１０ｍｌのメタノール中で［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］を適切な配位子と１：１．２の比率で反応させることによって達成された。反応物を８０℃で４時間加熱されるようにした。冷却後、以下の反応生成物はすべて、Ｃ１８ Ｓｅｐ Ｐａｋカラムを使用して精製し、収率は２０〜５０％の範囲であった。
スキーム２．Ｍ−Ｇｌｕ−尿素−Ｌｙｓ−Ｘ類似体（Ｅ）の合成の基本経路
Figure 0005220203
ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡを使用し室温１２時間で、ｔｅｒｔ−ブチルエステル保護基を除去した。保護解除が終了したら、反応物をロータリーエバポレータで濃縮し、ＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィで精製して、１０〜５０％の収率で所望の生成物（Ｅ）を生成した。
実施例１：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−５−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタンジオン酸｝］
Figure 0005220203
 スキーム１に示した基本手順と同様に、２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、（Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−５−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタンジオン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べたものと同じ手順を使用し、レニウムエステル錯体を調製した。ＴＦＡを使用する上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、オフホワイトの固体として所望の生成物（４．０ｍｇ、２９％）を産生した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.2 (s, 2H), 7.0 (s, 2H), 6.3 (s, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 4.4 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.7 (m, 6H), 1.25 (m, 2H). ESMS m/z: 866 (M+H)+.
実施例２：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（１４Ｒ，１８Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸｝］
Figure 0005220203
 スキーム１に示した基本手順と同様に、既に調製して保護した２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、（１４Ｒ，１８Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べたものと同じ手順を使用し、レニウムエステル錯体を調製した。ＴＦＡを使用する上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、オフホワイトの固体として所望の生成物（８．０ｍｇ、１３％）を産生した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.9 (s, H), 7.2 (s, 2H), 7.0 (2, 2H), 6.3 (s, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 4.4 (d, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.9 (s, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.6 (m, 6H), 1.3 (m, 4H). ESMS m/z: 979 (M+H)+.
実施例３：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（１９Ｒ，２３Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボン酸｝］
Figure 0005220203
 スキーム１に示した基本手順と同様に、既に調製して保護した２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、（１９Ｒ，２３Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べたものと同じ手順を使用し、レニウムエステル錯体を調製した。ＴＦＡを使用する上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、オフホワイトの固体として所望の生成物（７．０ｍｇ、２４％）を産生した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.8 (s, H), 7.2 (s, 2H), 7.0 (2, 2H), 6.3 (s, 2H), 4.8 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 4.4 (d, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.9 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.4 (m, 2H) 1.3 (m, 16H). ESMS m/z: 525 (M/2).
実施例４：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（１７Ｒ，２１Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１１，１９−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１２，１８，２０−テトラアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボン酸｝］
Figure 0005220203
 スキーム１に示した基本手順と同様に、既に調製して保護した２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、（１７Ｒ，２１Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１１，１９−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１２，１８，２０−テトラアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べたものと同じ手順を使用し、レニウムエステル錯体を調製した。ＴＦＡを使用する上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、オフホワイトの固体として所望の生成物（６．０ｍｇ、３８％）を産生した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.9 (s, H), 7.2 (s, 2H), 7.0 (s, 2H), 6.3 (s, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.6 (d, 2H), 4.5 (d, 2H), 3.80 (m, 12H), 3.5 (m, 10H), 2.4 (m, 4H). ESMS m/z: 738 (M+H)+.
実施例５
Figure 0005220203
実施例５ａ（ｎ＝２）：Ｇｌｕ−尿素−Ｌｙｓ−ＰＥＧ２−ＲｅＤＰ：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（１７Ｒ，２１Ｓ）−１１，１９−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，８−ジオキサ−２，１２，１８，２０−テトラアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボン酸｝］［Ｂｒ］。スキーム１に記載のものと同じ基本手順を使用し、既に調製して保護した２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、（１７Ｒ，２１Ｓ）−１１，１９−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，８−ジオキサ−２，１２，１８，２０−テトラアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べたものと同じ手順を使用し、レニウムエステル錯体を調製した。上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、オフホワイトの固体として所望の生成物（２ｍｇ、２０％）を産生した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.8 (d), 8.00 (dd), 7.55 (d), 7.42 (dd), 6.45 (s), 3.95 (m), 3.4-3.6 (m), 2.45 (m), 1.25 (m), 1.1 (m), 0.8 (m). ESMS m/z: 931 (M+H)+.
実施例５ｂ（ｎ＝４）：Ｇｌｕ−尿素−Ｌｙｓ−ＰＥＧ４−ＲｅＤＰ：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（２３Ｒ，２７Ｓ）−１７，２５−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１８，２４，２６−テトラアザノナコサン−２３，２７，２９−トリカルボン酸｝］［Ｂｒ］。実施例６ａの基本手順と同様に、既に調製して保護した２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、（２３Ｒ，２７Ｓ）−１７，２５−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１８，２４，２６−テトラアザノナコサン−２３，２７，２９−トリカルボン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べたものと同じ手順を使用し、レニウムエステル錯体を調製した。上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、白い固体として所望の生成物（５．１ｍｇ、２９．６％）を産生した。ESMS m/z: 1019 (M+H)+.
実施例５ｃ（ｎ＝８）：Ｇｌｕ−尿素−Ｌｙｓ−ＰＥＧ８−ＲｅＤＰ：［Ｒｅ（ＣＯ）３｛（３５Ｒ，３９Ｓ）−２９，３７−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキサ−２，３０，３６，３８−テトラアザヘンテトラコンタン−３５，３９，４１−トリカルボン酸｝］［Ｂｒ］。実施例６ａと同じ基本手順を使用し、既に調製して保護した２−［３−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−ウレイド］−ペンタンジオン酸ジｔ−ブチルエステルを使用して、ＰＥＧ８ジピリジル化合物、（３５Ｒ，３９Ｓ）−２９，３７−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキサ−２，３０，３６，３８−テトラアザヘンテトラコンタン−３５，３９，４１−トリカルボン酸を調製した。レニウムの基本実験で述べた手順と同様に、レニウムエステル錯体を調製した。上記方法を使用して、化合物の保護を解除し、白い固体として所望の生成物（８．０ｍｇ、３０．４％）を産生した。ESMS m/z: 1195 (M+H)+.
実施例６：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（１９Ｓ，２３Ｓ）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１，１９，２３，２５−テトラカルボン酸］
Figure 0005220203
ステップ１．１１−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル）アミノ）ウンデカン酸
Figure 0005220203
 ＤＣＥ（２０ｍＬ）中に１１−アミノウンデカン酸（６０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−ピリジンカルボキサルデヒド（６３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．２０ｍＬ）を含む懸濁液を、窒素下で３０分間還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９０８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及び精製されていないｔｅｒｔ−ブチルグリオキシレート（１．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で順番に処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で分解した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧して乾燥・濃縮した。残留物をｂｉｏｔａｇｅのシリカゲルカラムで精製し、黄色い油として１１−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ウンデカン酸（３４３ｍｇ、２２％）を産生した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 0.46 H), 6.99 (d, J = 1.2 Hz, 0.54 H), 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 0.54 H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 0.46 H), 5.30 (s, 1.08 H), 5.07 (s, 0.92 H), 4.67 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 3.83 (s, 0.92 H), 3.17 (s, 1.08 H), 2.41-2.32 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 1.42-1.10 (m, 14 H); MS (ESI), 510 (M+H)+.
ステップ２．（１９Ｓ，２３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１，１９，２３，２５−テトラカルボキシラート
Figure 0005220203
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオン酸（８５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、１１−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ウンデカン酸（８９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）（２６ｍｇ、０．２０）及びＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ）を含む溶液を室温で３日間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ中の１％〜１０％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、黄色い油として（１９Ｓ，２３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１，１９，２３，２５−テトラカルボキシラート（１１１ｍｇ、６５％）を産生した。MS (ESI), 490.5 (M/2+H)+.
ステップ３．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（１９Ｓ，２３Ｓ）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１，１９，２３，２５−テトラカルボン酸］（２２１）。ＴＦＡ（１．０ｍＬ）／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に（１９Ｓ，２３Ｓ）−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１，１９，２３，２５−テトラカルボキシラート（１８．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、無色の油として１９Ｓ，２３Ｓ）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１，１９，２３，２５−テトラカルボン酸を生成した。水（１．０ｍＬ）中で保護を解除し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ＝９に調節した上記生成物の溶液に、Ｒｅ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）ＯＴｆ（０．５０ｍＬ、０．１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＰＬＣで精製して、白い固体として標題の化合物（４．０ｍｇ、１９％）を生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.70 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.13 (s, 2 H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 4.07-3.90 (m, 2 H), 3.70 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 3.40 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 2.98-2.94 (m, 4 H), 2.21 (q, J = 7.73, 2 H), 1.99 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.70-1.22 (m, 24 H); MS (ESI), 485.2 (M/2+H)+.
実施例７：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−７−アミノ−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸］
Figure 0005220203
ステップ１．（５Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，１４−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１３，１５−テトラアザ−オクタデカン−１２，１６，１８−トリカルボキシラート
Figure 0005220203
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物２（１５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．２０）及びＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭ中の１％〜１０％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、白い固体として（５Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，１４−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１３，１５−テトラアザオクタデカン−１２，１６，１８−トリカルボキシラート（８５．７ｍｇ、３５％）を生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 2 H), 7.02 (brs, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 6.80 (s, 2 H), 6.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.55-4.52 (m, 1 H), 4.36-4.29 (m, 3 H), 4.21 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.63 (s, 4 H), 3.48-3.46 (m, 1 H), 3.05-3.01 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.33-2.26 (m, 2 H), 2.07-2.00 (m, 2 H), 1.77-1.26 (m, 55 H); MS (ESI), 614.0 (M/2+H)+.
ステップ２．（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシラート
Figure 0005220203
 ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中に（５Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，１４−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１３，１５−テトラアザオクタデカン−１２，１６，１８−トリカルボキシラート（８４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピペリジン（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を生じた。これを、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨから２５％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシラート（５９ｍｇ、８６％）を生じた。1H NMR (400 MHz, , CDCl3) 6.96 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 5.55 (brs, 1 H), 5.43 (brs, 1 H), 4.59 (s, 4 H), 4.37-4.28 (m, 2 H), 3.61 (s, 4 H), 3.35-3.27 (m, 2 H), 3.18-3.12 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.34-2.28 (m, 2 H), 2.10-2.00 (m, 2 H), 1.85-1.26 (m, 55 H); MS (ESI), 503.0 (M/2+H)+.
ステップ３．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−７−アミノ−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸］。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシラート（４２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（４２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて９０℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を生成した。これは次のステップに直接使用した。ＴＦＡ（３．０ｍＬ）／ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に以上の生成物を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、精製されていない生成物が得られ、これをＨＰＬＣで精製して白い固体として標題の化合物（２７．９ｍｇ、２ステップで６７％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.42 (brs, 1 H), 8.10 (brs, 2 H), 7.18 (s, 2 H), 7.04 (s, 2 H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.02 (s, 4 H), 4.56-4.37 (m, 4 H), 4.08-4.01 (m, 2 H), 3.68-3.61 (m, 3 H), 3.11-3.08 (m, 2 H), 2.23-1.29 (m, 16 H); MS (ESI), 497.7 (M/2+H)+.
実施例８：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（１９Ｓ，２３Ｓ）−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボン酸］
Figure 0005220203
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−ブロモアセチルアザンジイル）ジアセテート。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２，２’−二酢酸アザンジイル（３．００ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）及び２−臭化ブロモアセチル（１．３９ｍＬ、３．２３ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を含む溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を生じた。これをＥｔＯＡｃ中の１０％のヘキサンからＥｔＯＡｃ中の５０％のヘキサンでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−ブロモアセチルアザンジイル）ジアセテート（４．６８ｇ、１００％）にした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.09 (s, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.46 (s, 9 H); MS (ESI), 388, 390 (M+Na)+.
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチルアザンジイル）ジアセテート
Figure 0005220203
 ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−ブロモアセチルアザンジイル）ジアセテート（４．５５ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．５３６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ）、及びＫＩ（０．６４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩攪拌した。溶液を減圧して蒸発させた後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄して、乾燥した。溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を生じ、これをＤＣＭでＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨに対してｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチルアザンジイル）ジアセテート（３．９６ｇ、８４％）にした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.76 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 1.51 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H); MS (ESI), 382 (M+H)+.
ステップ３．１１−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ウンデカン酸
Figure 0005220203
 ＤＣＥ（３０ｍＬ）中に１１−アミノウンデカン酸（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチルアザンジイル）ジアセテート（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ）を含む溶液を、窒素下で７５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３１６５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で分解した。溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を生じ、これをＤＣＭ中の１〜１０％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出し、１１−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ウンデカン酸（３６８ｍｇ、７９％）にした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.93 (s, 2 H), 6.76 (s, 2 H), 5.02 (s, 4 H), 4.29 (s, 4 H), 3.93 (s, 4 H), 3.44 (s, 4 H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.09 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.43 (s, 18 H), 1.35 (s, 18 H), 1.29-1.00 (m, 16 H); MS (ESI), 466.9 (M/2+H)+.
ステップ４．（１９Ｓ，２３Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボキシラート
Figure 0005220203
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオン酸（８５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、１１−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ウンデカン酸（１１８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．２０）及びＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭ中に１％〜１０％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、無色の油として（１９Ｓ，２３Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボキシラート（３８ｍｇ、２１％）を生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 0.80 Hz, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 5.28 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.94 (s, 4 H), 4.33-4.25 (m, 2 H), 4.12 (s, 4 H), 4.03 (s, 4 H), 3.63 (s, 4 H), 3.25-3.16 (m, 2 H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.33-2.24 (m, 2 H), 2.15 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.08-2.03 (m, 2 H), 2.02-1.20 (m, 85 H); MS (ESI), 701.6 (M/2+H)+.
ステップ５．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（１９Ｓ，２３Ｓ）−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボン酸］（２２３）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に（１９Ｓ，２３Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボキシラート（２８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて９０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これは次のステップで直接使用した。ＴＦＡ（３．０ｍＬ）／ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に以上の生成物を含む溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させて精製されていない生成物が得られ、これをＨＰＬＣによって精製して、白い固体として標題の化合物（１７．６ｍｇ、２ステップで６９％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.70 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 7.03 (s, 2 H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.02 (s, 4 H), 4.37-3.97 (m, 14 H), 3.60-3.57 (m, 2 H), 3.01-2.94 (m, 2 H), 2.24-1.22 (m, 28 H); MS (ESI), 640.3 (M/2+H)+.
実施例９：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−７−アミノ−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸］
Figure 0005220203
ステップ１．２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸
Figure 0005220203
 ＤＣＥ（３０ｍＬ）中にＬ−Ｆｍｏｃ−リジン−ＯＨ（０．２０２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチルアザンジイル）ジアセテート（０．３８１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含む溶液を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３１６５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１２時間攪拌し、水で分解した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧して乾燥・濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中に５〜２５％のメタノールという勾配法でＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ４によって精製し、白い固体として２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（０．４０８ｇ、７４％収率）を生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.67 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 6.29 (s, 2 H), 6.19 (brs, 1 H), 5.09-5.04 (m, 2 H), 4.81-4.79 (m, 1 H), 4.39-4.30 (m, 4 H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.22-3.58 (m, 10 H), 3.48 (s, 2 H), 2.34-2.30 (m, 2 H), 1.67-1.26 (m, 6 H), 1.50 (s, 18 H), 1.42 (s, 18 H). ESMS m/z: 550.5 (M/2+H)+.
ステップ２．（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１−（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシラート
Figure 0005220203
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（１３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．２０）及びＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ）を含む溶液を室温で２日間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ中の１％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、油として（５Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，１４−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１３，１５−テトラアザオクタデカン−１２，１６，１８−トリカルボキシラート（不純）を生じた。
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に以上の生成物、すなわち、（５Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，１４−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１３，１５−テトラアザオクタデカン−１２，１６，１８−トリカルボキシラートを含む溶液に、ピペリジン（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧して蒸発させて、残留物を生じ、これをＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨから５０％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出させることによって精製し、白い固体として（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１−（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシラート（４０ｍｇ、２５％）を生じた。1H NMR (400 MHz, , CDCl3) 6.96 (s, 2 H), 6.83 (d, 2 H), 6.37 (brs, 1 H), 6.33 (brs, 1 H), 5.05 (s, 4 H), 4.87 (brs, 2 H), 4.27-4.24 (m, 2 H), 4.18 (s, 4 H), 4.10 (s, 4 H), 3.88 (d, J = 15.2 Hz, 2 H), 3.62 (d, J = 15.2 Hz, 2 H), 3.14-3.12 (m, 1 H), 2.30-1.24 (m, 83 H); MS (ESI), 674.1 (M/2+H)+.
ステップ３．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−７−アミノ−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸］（２２４）。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１−（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシラート（１９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（１９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて９０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を生成し、これは次のステップで直接使用した。ＴＦＡ（３．０ｍＬ）／ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に以上の生成物を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、精製されていない生成物が得られ、これをＨＰＬＣによって精製し、白い固体として［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−７−アミノ−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸］（１４．１ｍｇ、２ステップで８２％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.43 (brs, 1 H), 8.09 (brs, 3 H), 7.10 (s, 2 H), 7.03 (s, 2 H), 6.51 (brs, 1 H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.00 (s, 4 H), 4.40-4.01 (m, 14 H), 3.70-3.64 (m, 3 H), 3.11-3.08 (m, 2 H), 2.26-1.29 (m, 16 H); MS (ESI), 612.8 (M+H)/2+.
実施例１０：Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１４−ジオキソ−２，８，１３，１５−テトラアザオクタデカン−７，１２，１６，１８−テトラカルボン酸］
Figure 0005220203
ステップ１．（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート
Figure 0005220203
 ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中に（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（３−（（Ｓ）−１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）−５−オキソペンタン酸（Ｓ．Ａ．Ｋｕｌａｒａｔｎｅ他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２００９、６、７９０〜８００）（１６４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−炭酸ジスクシンイミジル（１２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１０ｍＬ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧して除去し、残留物を生成し、これをヘキサン中の１０％〜７０％のＥｔＯＡｃでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、白い固体として（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（１９０ｍｇ、９７％）を生じた。
ステップ２．（２Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−２−（４−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１６，１６−ジメチル−４，９，１４−トリオキソ−１５−オキサ−３，８，１０−トリアザヘプタデカン−１−オイック酸
Figure 0005220203
 ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（１３８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（１２７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧して除去し、残留物を生成し、これをＤＣＭ中の１％〜５０％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、白い固体として（２Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−２−（４−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１６，１６−ジメチル−４，９，１４−トリオキソ−１５−オキサ−３，８，１０−トリアザヘプタデカン−１−オイック酸（２０３ｍｇ、８６％）を生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.40 (brs, 1 H), 6.99 (s, 2 H), 6.79 (s, 2 H), 6.12 (brs, 1 H), 5.62 (brs, 1 H), 4.67-4.28 (m, 7 H), 3.68 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 3.62 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 2.62-2.53 (m, 2 H), 2.34-2.02 (m, 8 H), 1.83-1.42 (m, 51 H); MS (ESI), 503.5 (M/2+H)+.
ステップ３．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１４−ジオキソ−２，８，１３，１５−テトラアザオクタデカン−７，１２，１６，１８−テトラカルボン酸］（２２５）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に（（２Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−２−（４−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１６，１６−ジメチル−４，９，１４−トリオキソ−１５−オキサ−３，８，１０−トリアザヘプタデカン−１−オイック酸（４５ｍｇ、０．０４４８ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（４５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて９０℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これは次のステップで直接使用した。ＴＦＡ（２．０ｍＬ）／ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に以上の生成物を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて精製されていない生成物が得られ、これをＨＰＬＣで精製して、白い固体として［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１４−ジオキソ−２，８，１３，１５−テトラアザオクタデカン−７，１２，１６，１８−テトラカルボン酸］（３０ｍｇ、２ステップで６７％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 6.37-6.34 (m, 2 H), 4.85 (s, 4 H), 4.58 (dd, J = 16.4, 2.8 Hz, 2 H), 4.40 (dd, J = 16.0, 2.8 Hz, 2 H), 4.22-4.04 (m, 3 H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.25-1.32 (m, 16 H); MS (ESI), 995.3 M+.
実施例１１：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１４−ジオキソ−２，８，１３，１５−テトラアザオクタデカン−７，１２，１６，１８−テトラカルボン酸］
Figure 0005220203
ステップ１．（Ｓ）−２−アミノ−６−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸
Figure 0005220203
 ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中に２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（１９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．５０ｍＬ）を含む溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧して蒸発させ、精製されていない生成物が得られた。精製されていない生成物を、ＤＣＭ中に５〜５０％のメタノールという勾配法でＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ４によって精製し、（Ｓ）−２−アミノ−６−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（０．１２０ｇ、７９％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.92 (s, 2 H), 6.76 (s, 2 H), 5.01 (s, 4 H), 4.32 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.92 (s, 4 H), 3.44 (s, 4 H), 3.01-2.99 (m, 1 H), 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.60-1.57 (m, 2 H), 1.43 (s, 18 H), 1.35 (m, 18 H). 1.30-1.12 (m, 4 H); MS (ESI), 439.4 (M/2+H)+.
ステップ２．（２Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−２−（４−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１６，１６−ジメチル−４，９，１４−トリオキソ−５−オキサ−３，８，１０−トリアザヘプタデカン−１−オイック酸
Figure 0005220203
 ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオン酸（８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−２−アミノ−６−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧して除去し、残留物を生成し、これをＤＣＭ中の１％〜４０％のＭｅＯＨでｂｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、白い固体として（２Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−２−（４−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１６，１６−ジメチル−４，９，１４−トリオキソ−１５−オキサ−３，８，１０−トリアザヘプタデカン−１−オイック酸（１２５ｍｇ、８４％）を生じた。MS (ESI), 674.6 (M/2+H)+.
ステップ３．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１４−ジオキソ−２，８，１３，１５−テトラアザオクタデカン−７，１２，１６，１８−テトラカルボン酸］（２２６）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に（２Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−２−（４−（ビス（（１−（２−（ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１６，１６−ジメチル−４，９，１４−トリオキソ−１５−オキサ−３，８，１０−トリアザヘプタデカン−１−オイック酸（５４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（４７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて９０℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これは次のステップで直接使用した。ＴＦＡ（２．０ｍＬ）／ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に以上の生成物を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて精製されていない生成物が得られ、これをＨＰＬＣで精製して、白い固体として標題の化合物（４４．８ｍｇ、２ステップで９１％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 6.37-6.33 (m, 2 H), 5.02 (s, 4 H), 4.40-3.98 (m, 15 H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.25-1.32 (m, 14 H); MS (ESI), 613.3 (M+H)/2+.
以上の方法で適切な試薬を選択して調製した追加の化合物には、下記の実施例１４〜２０が含まれる。
実施例１２：（７Ｓ，２２Ｓ，２６Ｓ）−９，１６，２４−トリオキソ−１−（キノリン−２−イル）−２−（キノリン−２−イルメチル）−２，８，１７，２３，２５−ペンタアザオクタコサン−７，２２，２６，２８−テトラカルボン酸
Figure 0005220203
実施例１３：（７Ｓ，２２Ｓ，２６Ｓ）−９，１６，２４−トリオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，８，１７，２３，２５−ペンタアザオクタコサン−７，２２，２６，２８−テトラカルボン酸
Figure 0005220203
実施例１４：（２２Ｓ，２６Ｓ）−９，１６，２４−トリオキソ−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，８，１７，２３，２５−ペンタアザオクタコサン−１，７，２２，２６，２８−ペンタカルボン酸
Figure 0005220203
実施例１５：（７Ｓ，２２Ｓ，２６Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（３−（カルボキシメチル）−３Ｈ−ピロル−２−イル）メチル）−９，１６，２４−トリオキソ−２，８，１７，２３，２５−ペンタアザオクタコサン−７，２２，２６，２８−テトラカルボン酸
Figure 0005220203
実施例１６：（１９Ｓ，２３Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１３，２１−ジオキソ−２，１４，２０，２２−テトラアザペンタコサン−１９，２３，２５−トリカルボン酸
Figure 0005220203
実施例１７：（７Ｓ，１１Ｓ，２６Ｓ）−２６−（４−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，９，１７，２４−テトラオキソ−３−オキサ−８，１０，１６，２５−テトラアザヘプタコサン−２７−オイック酸
Figure 0005220203
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）に基づいたキレーターを組み込んで他の化合物を調製することができる。このようなＤＯＴＡ系のキレーターは、イットリウム、ルテチウム、ガリウム及びインジウムを含むが、これらに限定されない撮像金属をキレート化するために使用することができる。ＤＯＴＡ系のキレーターは、以上で概略したように、ＤＯＴＡの酸基のうち１つを利用し、他のＲ基に結合して調製することができる。例示的なＤＯＴＡ系の化合物は下式を含むが、これらに限定されず、式中、ＭはＹ、Ｌｕ、Ｇａ又はＩｎであり、ｎは０〜２０である。
Figure 0005220203
実施例１８．（７Ｓ，２２Ｓ，２６Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１６，２４−トリオキソ−２，８，１７，２３，２５−ペンタアザオクタコサン−７，２２，２６，２８−テトラカルボン酸のＲｅ（ＣＯ）３錯体。
Figure 0005220203
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（８−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）−８−オキソオクタンアミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（０．３５６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、化合物１３の化合物（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨでＢｉｏｔａｇｅで溶出することによって精製し、（７Ｓ，１１Ｓ，２６Ｓ）−２６−（４−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，９，１７，２４−テトラオキソ−３−オキサ−８，１０，１６，２５−テトラアザヘプタコサン−２７−オイック酸（８１ｍｇ、１８％）を生成した。MS (ESI), 481 (M/2+H)+.
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に（７Ｓ，１１Ｓ，２６Ｓ）−２６−（４−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ブチル）−７，１１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４，９，１７，２４−テトラオキソ−３−オキサ−８，１０，１６，２５−テトラアザヘプタコサン−２７−オイック酸（７２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［Ｒｅ（ＣＯ）３Ｂｒ３］（７２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を含む溶液を圧力管にて９５℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これは次のステップで直接使用した。ＴＦＡ／ＤＣＭ中に以上の生成物を含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて精製されていない生成物が得られ、これをＨＰＬＣによって精製し、白い固体として［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（７Ｓ，２２Ｓ，２６Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１６，２４−トリオキソ−２，８，１７，２３，２５−ペンタアザオクタコサン−７，２２，２６，２８−テトラカルボン酸］（４．０ｍｇ）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 16.8 Hz, 2 H), 4.54 (d, J = 16.8 Hz, 2 H), 4.28-4.23 (m, 1 H), 4.11-4.03 (m, 2 H), 3.78 (s, 6 H), 2.97-2.92 (m, 2 H), 2.26-2.20 (m, 2 H), 2.11 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.99 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.90-1.20 (m, 24 H); MS (ESI), 531.8 (M/2+H)+.
レニウム、テクネチウム、又は他の金属キレート化錯体を有する式Ｉの化合物の他の錯体は、以上で例示された方法で調製することができる。ランタニド収縮により、レニウム及びテクネチウムは同様のサイズ及び反応性を有する。したがって、レニウムは放射性ではない安定した同位元素を幾つか有するので、レニウム錯体は、対応する放射性テクネチウム錯体の挙動について、合成し、試験する良好なモデルになる。このようにレニウム錯体が例示によって提供されているが、テクネチウム錯体も調製することができ、その逆もあり得る。
表１に示す下記の例は、保護基について単離するか、上述したようにin situで、上述の方法によって調製された、又は調製される。
Figure 0005220203
Figure 0005220203
Figure 0005220203
Figure 0005220203
Figure 0005220203
Figure 0005220203
基本的な生物学的性質
ＰＳＭＡ陽性（＋）のＬｎＣａｐ細胞を使用し、一般構造５の新たに調製した類似体を、ヒト前立腺癌細胞結合測定法にて３ｎＭの濃度でスクリーニングした。このスクリーニングの結果は、化合物がＰＳＭＡ（＋）細胞に特異な結合を示すかどうかを実証した。ＰＳＭＡ（＋）細胞に特異的な結合を示した化合物を、ＰＳＭＡの既知の阻害剤である、Ｎ−［Ｎ−［（Ｓ）−１，３−ジカルボキシプロピル］カルバモイル］−Ｓ−３−ヨード−Ｌ−チロシン（ＤＣＩＴ）との競合結合測定法でさらに評価し、ＩＣ５０値を計算した。
In vitro予備スクリーニング
ＬＮＣａＰ及びＰＣ３ヒト前立腺癌細胞は、メリーランド州ＲｏｃｋｖｉｌｌｅのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手した。ＬＮＣａＰ細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）で補ったＲＰＭＩ−１６４０培地中に維持した。ＬＮＣａＰ細胞に対する放射性標識付き化合物の結合、及び低温誘導体との競合は、適切な修正をして、既知の手順に従って実行された。細胞を、１２ウェルプレートに約４×１０５個／ウェルとし、３７℃／５％二酸化炭素の加湿したインキュベータ内で４８時間インキュベートしてから化合物を加えた。Ｇｌｕ−尿素−Ｘ誘導体をそれぞれ調製し、３ｎＭの１２３Ｉ−ＤＣＩＴ（既知の阻害剤）と組み合わせた０．５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する無血清細胞培養培地で希釈した。全結合量は、試験化合物がない状態で１２３Ｉ−ＤＣＩＴをインキュベートすることによって測定した。プレートを室温で１時間インキュベートした。細胞をプレートから取り出し、エッペンドルフ管に移した。サンプルを１５秒間、１０Ｋ×ｇでマイクロ遠心分離器にかけた。培地を吸引し、新しいアッセイ培地中に分散させることによってペレットを２回洗浄し、その後にマイクロ遠心分離した。１２３Ｉ−ＤＣＩＴの細胞結合量は、自動ガンマカウンタで細胞ペレットを数えることによって求めた。非特異的結合量は、２ｕＭの放射性標識なし化合物又は２ホスホノメチル−ペンタンジオン酸（ＰＭＰＡ）でインキュベートした後に、細胞に関連するカウントとして測定された。重要な対照標準化合物を下図に示す。
Figure 0005220203
バイオアッセイ
組織の生体内分布結果はin vitroデータと一致し、ＬＮＣａＰ（ＰＳＭＡ陽性）腫瘍内の有意の取り込みを実証した。この結果は、またＰＣ３（ＰＳＭＡ陰性）腫瘍における高度の特異性及び非常に小さい活性も示した。
「低温」錯体に対してＮ−［Ｎ−［（Ｓ）−１，３−ジカルボキシプロピル］カルバモイル］−Ｓ−３−ヨード−Ｌ−チロシン（Ｉ−１３１−ＤＣＩＴ）を使用した生物学的評価は、迅速な第１のスクリーニングであり、そして投与量曲線からＩＣ５０値を正確に求められることが判明した。一連のリード化合物は５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。一連のリード化合物のin vivoデータは、ＬＮＣａＰ腫瘍内で３％ＩＤ／ｇ蓄積という高い親和性、及びＬＮＣａＰ対ＰＣ３の比率が１５：１を超えるという高い特異性を実証した。
ＮＡＡＬＡＤａｓｅのアッセイ
以下のようにＮＡＡＧの結合を測定し、ＰＳＭＡを測定する。（ａ）反応混合物の調製：反応混合物は、ＬＮＣａＰ細胞溶解物（２００μｇ）を６００ｕＬの反応緩衝液（反応緩衝液：５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２０ｍＭのＣｏＣｌ２、３２ｍＭのＮａＣｌ）と組み合わせることによって調製する。混合物は、使用前に３７℃で３分間プレインキュベートさせる。（ｂ）放射性標識付きＮＡＡＧ溶液の調製：放射性標識付きＮＡＡＧ溶液原料は、反応緩衝液（１ｍＭ）を使用して１μｌの１００ｍＭの原料を１００μｌに希釈することによって調製する。（ｃ）アッセイ：アッセイは、（１ｍＭの最終濃度のために）１，０００，０００ＣＰＭの３Ｈ−ＮＡＡＧ（１００μＬの１ｍＭのＮＡＡＧ＋１０μＬの３Ｈ−ＮＡＡＧ（１０μＣｉ））を加えた６μＬの１ｍＭのＮＡＡＧを反応混合物に添加することによって実行する。競合結合の研究のために、ＰＭＰＡ［濃度］を添加し、その結果の溶液を３０分間３７℃でインキュベートする。１００ｕＬの反応混合物を移し、等量の氷温の０．２５ＭのＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ４．３）を添加することによって、特定の時点で反応を停止する。緩衝した混合物の約１／２を２５０ｍｇＡＧの５０Ｗ−Ｘ４陽イオン交換カラム（２００〜４００メッシュ、Ｈ＋型、使用前にＤＩ Ｈ２Ｏで膨張した樹脂）に注入する。注入したカラムを５００μＬの１：１のＲｘｎ緩衝液／０．２５ＭのＫＨ２ＰＯ４で洗浄し、３ＭのＫＣｌ（１．５ｍＬ）で溶出する。カラムに結合した放射性標識の濃度は、消光効果を最小化するためにシンチレーションカウンタ及び１００μＬの溶出剤（１：６で希釈）を使用して測定する。
治療処置
本発明の化合物を使用して、治療処置のためにＮＡＡＬＡＤａｓｅを阻害することができる。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ処置を受けいれ得る疾患には、疼痛性及び感覚性の糖尿病性神経障害、神経障害損傷及び前立腺癌、統合失調症、結腸直腸癌、炎症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害を含む。本発明の化合物は鎮痛剤としても使用することができる。このような治療処置をモデリングするための案内は、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、第１０版、２００１）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｆｒｏｍ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｄｒｕｇ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ（ＣＲＣ、２００１）、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ＡｐｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、第５版、２００５）に見ることができる。
図では、比較のために幾つかの化合物を参照している。これらの比較用の化合物及びその構造を以下に示す。
Figure 0005220203
Figure 0005220203
例示的放射性医薬品の組織分布
本明細書で調製した幾つかの化合物及び錯体の組織分布について、また場合によっては比較用の化合物と比較して評価した。図１、図３、図４及び図５は、このデータの幾つかをグラフで提示する。図６は、実施例６の化合物の９９ｍＴｃ錯体の組織生体内分布を示す放射線画像である。
均等物
特定の実施形態を図示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲で定義されるようなより広義の態様における技術から逸脱することなく、当技術分野の通常の技術に従って、変更及び修正をできることを理解されたい。
本開示は、本出願で述べた特定の実施形態によって制限されるものではない。当業者には明白なように、その精神及び範囲から逸脱することなく、多くの変更及び変形が可能である。本明細書で列挙されているものに加えて、開示の範囲内にある機能的に同等の方法及び組成物が、以上の説明から当業者には明白になる。このような修正及び変形は、特許請求の範囲に入るものとする。本開示は、特許請求の範囲、及びこのような請求項によって資格を与えられた均等物の全範囲によってのみ限定される。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物又は生物学的構造に限定されず、これが言うまでもなく変化できることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定するものではないことも理解されたい。
また、マーカッシュグループに関して開示の特徴又は態様を述べる場合、その開示はマーカッシュグループの個々のメンバ又はメンバのサブグループに関しても述べられることが、当業者には認識される。
当業者には理解されるように、いかなる意味でも、特に書面による説明の提供に関して、本明細書で開示された範囲はすべて、任意かつすべての可能な部分範囲及びその部分範囲の組合せも含む。列挙されたいかなる範囲も、同じ範囲を少なくとも均等の２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分割することを十分に説明し、それを可能にすると容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で検討した各範囲は、下位３分の１、中位３分の１及び上位３分の１などに容易に分割することができる。も当業者に理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などの言語はすべて、列挙された数を含み、以上で検討したように後で部分範囲に分割することができる範囲を指す。最後に、当業者に理解されるように、ある範囲は個々の数をそれぞれ含み、範囲を示す最初と最後の数字を含む。
本明細書で言及されたすべての出版物、特許出願、発行された特許、又は他の文書は、個々の各出版物、特許出願、発行された特許、又は他の文書が参照により全体が特に個別に組み込まれたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれた文章に含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する場合は除外される。
他の実施形態は、添付の特許請求の範囲に記載されている。

Claims (20)

  1. 式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 0005220203
    （式中、
    Ｒは、Ｈ、アンモニウムイオン、アルキルアンモニウムイオン、アルカリ土類金属イオン、希土類金属イオン、又はアルキル基であり、
    Ｗは、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ（ＮＨＦｍｏｃ）−であり、
    Ｚは、結合、−ＣＯ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり、
    ＮＲａＲｂは、下式のいずれかのキレート基であり、
    Figure 0005220203
    Ｒｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン、アルキルアンモニウムイオン、又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属イオンであり、
    Ｒｖは、アルキルであり、
    ｅは、０から１５の整数であり、
    ｆは、０から１５の整数であり、
    ｇは、０から１５の整数であり、
    ｎは、０から１０の整数である。）
  2. Ｒｖが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒｖがメチルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒｔがそれぞれ独立に、Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
  5. ＲｔがＨである、請求項４に記載の化合物。
  6. ｅが０から４の整数であり、ｆが０から１２の整数であり、ｇが０から６の整数である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｗが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
  8. 下式のいずれか、
    Figure 0005220203
    Figure 0005220203
    又はその薬学的に許容可能な塩であり、
    ｆが０から１２の整数であり、
    ｇが０から１２の整数であり、
    ｎが０から１０の整数である、
    請求項１に記載の化合物。
  9. Ｚが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｚが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｚが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−である、請求項１に記載の化合物。
  12. 金属及び請求項１の前記化合物を含む錯体。
  13. 前記金属が、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｙ、Ｌｕ、Ｇａ、Ｉｎ又はＣｕである、請求項１２に記載の錯体。
  14. 前記金属が放射性核種である、請求項１２に記載の錯体。
  15. 前記金属が、テクネチウム−９９ｍ、レニウム−１８６、又はレニウム−１８８である、請求項１４に記載の錯体。
  16. 下式のいずれか、
    Figure 0005220203
    Figure 0005220203
    又はその薬学的に許容可能な塩であり、
    Ｍが、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｙ、Ｌｕ、Ｇａ、Ｉｎ又はＣｕであり、
    ｆが０から１２の整数であり、
    ｇが０から１２の整数であり、
    ｎが０から１０の整数である、
    請求項１２に記載の錯体。
  17. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な補形剤を含む医薬組成物。
  18. 診断上有効な量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、患者内の部位を撮像するための薬学的組成物。
  19. 放射性金属、及びＮＲ ａ Ｒ ｂ が下式のいずれかの基である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物
    Figure 0005220203
    又はその薬学的に許容可能な塩を含む錯体を含む、脾臓組織、腎臓組織、及びＰＳＭＡ発現腫瘍組織から選択される組織を撮像するための薬学的組成物。
  20. 前記組織が、ＰＳＭＡ発現腫瘍組織である、請求項１９に記載の薬学的組成物。
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