TW201034690A - Technetium-and rhenium-bis (heteroaryl) complexes and methods of use thereof for inhibiting PSMA - Google Patents

Description

201034690 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 參考相關申請案 本案請求美國臨時專利申請案第61/12〇 226號，申請曰 2008年12月5日及第61/180,341號，申請日2〇〇9年5月21日之 權益，二案全文皆係以引用方式併入此處用於任何及全部 目的。 發明領域 Ο

本發明大致上係關於放射性藥品領域及其用於核子醫 學作為追蹤劑、顯像劑及用於多種疾病病情之治療之用 途。眾所周知腫瘤可能表現與其惡性表現型相關聯之獨特 蛋白質，或可能比正常細胞更大量地過度表現正常組成蛋 白質。於腫瘤細胞表面之獨特蛋白質的表現提供經由探測 腫瘤之表現型身分及生化組成及活性而提供診斷疾病及特 徵化疾病的機會。選擇性地結合至特定腫瘤細胞表面蛋白 質之放射性分子提供於非侵入性條件下用以顯像及治療腫 瘤之具有吸引力的途徑。特定言之，發明人發現對經常過 度表現於許多腫瘤細胞上之PSMA蛋白質之經放射性標士己 的配體提供癌細胞之非侵入性顯像及選擇性靶定之具有〇及 引力的途徑。 t先前技術】 發明背景 美國至少有一百萬名男性患有攝護腺癌，估計該疾病 將攻擊60歲至80歲美國男性每六位中之一位。每年新診斷 3 201034690 出之攝護腺癌病例超過三十萬例。美國男性攝護腺癌患者 佔六分之一，因此導致之死亡率僅次於肺癌名列第二。全 球每年花費在手術、放射線治療、藥物治療及最低侵入性 治療之費用估計達二十萬美金，美國每年花費十億美金。 目前並無可用於復發性、轉移性、雄激素非依賴性攝護腺 癌的有效治療。需要有可允許攝護腺癌快速視覺偵測及專 一性靶定來允許做放射線治療之新穎化學劑。 N-乙醯化〇c鏈接酸性二肽酶(NAALADase)也稱作為麩 胺酸羧肽酶II(GCPII)為於神經系統可將N-乙醯基天冬醯基 -麩胺酸NAAG裂解成N-乙醯基天冬酸酯及麩胺酸酯之神經 肽酶，參見後文說明藉NA ALDase透過四面體中間產物進行 NAAG之水解裂解。酶為活性部位含有兩個鋅原子之金屬 肽酶之共同催化類別之II型蛋白質。

與其於神經系統之特徵獨立無關，顯示一種形式之 NAALADase可以高濃度於人攝護腺癌表現，定名為攝護腺 專一性膜抗原（PSMA)。NAALADase/PSMA基因已知可製造 多個mRNA截割形式，及基於先前免疫組織化學證據，已 經假設人腦及攝護腺可表現不同的酶之同質異形體。 人攝護腺專一性膜抗原（P S Μ A )也稱作為葉酸水解 I(FOLHl)屬於一種穿膜750胺基酸II型糖蛋白，主要表現於 201034690 正常人攝護腺上皮，但於攝護腺癌包括轉移癌向上升高。 PSMA為對夕个麵胺酸化葉酸具有反應性，可循序移除多 Y麵胺醯基終端之獨特胜肽外切酶。由於係由實質 上王顿遵腺癌表現，及於不良分化的轉移性及激素頑固 癌瘤中更進-步升〶’故PSMA為攝護腺顯像及治療上極為 具有吸弓I力的標乾。與PSMA交互作用且攜帶適當放射性核 種之發展中的配體可提供用於攝護腺癌之檢測、治療及管 理上具有展望性且新穎的靶定選項。 〇 ' 抗-PSMA單株抗體（mAb)7El 1稱作為攝護腺閃爍 (PROSTASCINT)掃描之放射性免疫軛合物形式目前用於診 斷攝護腺癌的轉移及復發。更為晚近，發展出單株抗體， ，其係結合至PSMA之胞外功能部位且已經經放射性標記而 顯示累積於動物體内之PSMA陽性攝護腺腫瘤研究模型。 雖然單株抗體用於腫瘤之檢測及治療上有展望，但於 淋巴瘤以外的領域臨床上的成功有限，原因在於其穿透實 ^ 體腫瘤之通透度低。具有實體腫瘤較高通透度之低分子量 模擬物用於獲得每克百分比高及專一性結合百分比高方面 確切具有優勢。 以放射性藥品選擇性靶定於癌細胞’無論係用於顯像 或治療目的皆具有挑戰性。已知多種放射性核種可用於放 射性顯像，包括Ga-67、Tc-99m、In-111、1-123、及 1-131。 較佳用於醫療顯像之放射性同位素為Tc_99m，原因在於其 半衰期短(6小時），易以相對低成本取得及發射140KeV之γ 光子。此外，Tc-99m錯合物諸如水及空氣穩定性Tc(〗)錯合 5 201034690 物[99mTc(OH2)3(CO)3]+錯合物易於一大氣壓一氧化碳（c〇) 下於鹽水中製備。 【發明内容】 發明概要 於一個面相，提供一種式I化合物或其藥學上可接受之 鹽或溶劑合物：

〇 〇 此處：R為Η、銨離子、烷基銨離子、鹼土金屬離子、稀土 金屬離子、或烷基；W為鍵結、-NHC(O)-、-CH(NH2)-、 -NH-C(O0-NH_ ' _C(0)-NH-、-C(0)-NH-CH(C00H)_、 -0-(CH2)n-0-(CH2)n- 、 -(CH2)nO(CH2)nO(CH2)n-、 -CH(NHFmoc)- ; Z為鍵結、-CO(O)-、-NH-、-NHC(O)-、 -NH-C(0)-NH- ' -NH-C(0)-(CH2)n-、-NH-C(0)-CH(NH2)-、 -C(0)-NH-CH(C00H)-;或-NH-C(0)-C6H4-(CH2)n-NH-; NRaRb為下式螯合基：

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0

RtiOC

RtQOC 或 R{〇2〇~\ /~\ //~C02Rt

以為!！、CVCs烷基、銨離子、烷基銨離子、或鹼金屬離子 或鹼土金屬離子；Rv為烷基、經取代之胺烷基、胺烷基、 或乙醯胺烷基；e為0至15之整數；f為0至15之整數；g為0 至15之整數；及η為0至10之整數；但限制條件為若NRaRb

則當W為鍵結時，Z非為鍵結、-C(0)-NH-、或-NHC(O)-; 及當Z為鍵結時，W非為鍵結、-C(0)-NH-、或-NHC(O)-。 於若干實施例中，Rv為曱基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第三丁基、胺烷基、羥烷基、或羧烷基。 於若干實施例中，Rv為甲基。於若干實施例中，各個以分 7 201034690 別為Η或第三丁基。於若干實施例中，1^為11。於若干實施 例中，e為0至4之整數，f為0至12之整數，及g為0至6之整 數。於若干實施例中，W為-C(0)-NH-。 於若干實施例中，式I化合物為：

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9 201034690

p c02h N C〇2H H H〇2C^n n^co2h

其藥學上可接受之鹽或溶劑合物；e為〇至l〇之整數；f為0 至12之整數；g為0至12之整數；及η為0至10之整數。 於若干實施例中，Ζ為-NH-C(o)-。於若干實施例中，ζ 為-C(0)-NH-CH(C00H)-。於若干實施例中，Z為 -nh-c(o)-ch(nh2)-。 於另一個面相，提供包括金屬及式Σ化合物之錯合物。 於若干實施例中，金屬為Re、Tc、Y、Lu、Ga、In、或CU。 於若干實施例中，金屬為放射性核種。於若干實施例中， 金屬為搭-99m、銖-186、或鍊_i88。

或Cu’此處錯合物包括呈下式基團之NRaRb:

於若干實施例中’該錯合物為： 10 201034690

NH

ο Ο COOH

11 201034690

HO

12 201034690 其藥學上可接受之鹽或溶劑合物；此處Μ為Re、TC、Y、lu

整數；及η為〇至1〇之整數。 於另一個面相，提供包括式j化合物、其藥學上可接受 之鹽或溶劑合物及藥學上可接受之賦形劑之藥學配方。 於另一個面相，提供一種顯像病人體之一區之方法包 括對該病人投予診斷上有效量之式〗化合物、其藥學上可接 ^:之鹽或溶劑合物，及獲得該病人該區之影像。 於另一個面相，提供一種顯像組織諸如脾組織、腎組 織、或PSMA·表現性腫瘤組織之方法，包括讓該組織接觸 包括放射性金屬及包括下式化合物··

其藥學上可接受之鹽或溶劑合物之錯合物。於若干實施例 中’該組織為PSMA表現性腫瘤組織。於其它實施例中，該 PSMA表現性腫瘤組織為攝護腺癌。 圖式簡單說明 第1圖為實例3化合物之99mTc錯合物於LNCaP異種移植 小鼠之組織分布圖，以％DPO表示。 弟2圖顯示比較性及說明性根據式I化合物對ρ^μα蛋 13 201034690 白質之競爭結合曲線。 第3圖為實例8化合物之99mTc錯合物之組織分布圖，以 %ID/克表示。 第4圖為實例7化合物之99mTc錯合物之組織分布圖，以 %ID/克表示。 第5圖為99mTc錯合物於LNCaP異種移植小鼠之組織生 物分布之比較圖，以°/〇ID/克表示。 第6圖為影像示例顯示於各個時間間隔及根據若干實 施例實例6化合物之99mTc錯合物於LNCaP異種移植小鼠之 組織生物分布。 I：實施方式3 較佳實施例之詳細說明 有兩大類放射性藥品：（i)具有嚴格藉血流或灌流決定 之生物分布且乾定於高容量系統諸如腎小球過濾、吞噬作 用、肝細胞清除及骨質吸收之該等放射性藥品及(Η)具有由 專一性酶交互作用或受體結合交互作用所決定之分布之該 等放射性藥品，此等部位為低容量部位。本放射性藥品屬 於第二類及係經由將放射性核種配位錯合物軛合至對感興 趣之特定蛋白質或受體具有選擇性之生物活性分子合成。 雖然多種生物活性分子(BAM)可用作為載劑，但小分 子及小胜肽具有優於抗體或蛋白質之優點。舉例言之，小 刀子及小胜肽具有較高擴散性、較快速血液清除率、及較 低背景㈣。此等制允許以高產出量方式合成類似物。 此外，小胜狀容易轉換成胜肽模擬物或小分子類似物其具 201034690 有較高安定性及對標耙酶或受體有改良之親和力。 於一個面相，提供根據式Ϊ至式r^iPSMA選擇性鍀及 銖錯合物作為用於癌細胞之治療及顯像之新穎放射性藥品 之合成及使用方法。特定言之，該等化合物可用於靶定攝 護腺癌。

NRaRb 定義 為求方便，此處採用之及落入於隨附之申請專利範圍 之若干術語集合於此處。

如此處使用’「約」為熟諳技藝人士所瞭解且依據其使 用之上下文將改變至某餘度。若該術語之料對熟諸技 藝人士為未明，於使用該術語之給定上下文中，「約」將表 示》亥特定術5吾之至多加或減1 〇%。 只w π艰δ π此匙禾特別揭示之任柄 π件或限制存在下進行。如此，例如「包含」 :二：以::方式解讀㈣限制性。此外，此處採: :及表料仙作為描述性術語而魏制性 構㈣用中排除其所示及所述特徵- 内可做_修改。此外，「主要=求專利之 瞭解包括_⑽之該等元體及不 牵—詞須 術之基本特性及 θ對本案所清求專利技 及新靖特性造成實質影響之該等額外 201034690 「包含」一詞排除未载明的任何元體。 「一」及「該」及於描述元體之上下文中（特別於如下 申請專利㈣之上下文中之類似㈣)須解料涵蓋單數 及複數，除祕此處特示或藉上下文有清晰的矛盾陳 述。 如此處使用「親脂基團」及「親脂部分」等詞係指對 非極性及非水性環境她於雜性或水性環境有較大親和 力之基團4分或取代基。例如Merriam Webster之線上詞 ^義「親脂性」為「對脂質（呈脂肪）具有親和力」。親脂 邛刀之實例包括脂肪族烴基例如烷基芳香烴基、及長鏈 =基’隨著組成碳數的增加，全部皆具有較高親脂性。通 ^添加親脂部分至特定化合物將增高於標準辛醇/水 分溶 案中該化合物對辛醇之親和力；此種方案可用 ;十量化合物的相對斥水性（親脂性)及親水性。 路易士驗」及「路易士鹼性」等詞係指於某些反應 条件下可給對電子之化學部分。可將路易士驗特徵化 為依據路易士驗及金屬離子之身分而定 ，於某些錯合物中 給予單—雷工 s 更子’但最瞭解作為二電子施體之路易士鹼。路 胺@11 分實例包括未帶電化合物諸如醇類、硫醇類及 子類，▼電部*諸如&氧陰料類、硫醇酸根類、碳陰離 單夕種其匕有機陰離子。於若干實例中’路易士驗包含 & 如氧陰離子(〇2') °於若干較不常見的情況下， 易士鹼或配體可帶正電。路易士驗當配位至金屬離子時 _詞係指以某種方式與另—個種類交 16 201034690 互作用之種類。於一個實例中，配體可為路易士驗，其可 與路易士酸形成配位鍵。於其它實施例中，配體為與金屬 離子形成配位鍵之種類經常為有機。配體當配位至金屬離 子時具有多種熟諳技藝人士已知之結合模式，例如包括端 末（亦即結合至單一金屬離子)及橋接（亦即一個路易士鹼結 合至多於一個金屬離子）。

「螯合劑」一詞係指有兩個或多個未共享電子可供給 予金屬離子之分子，經常為有機分子且常為路易士鹼。金 屬離子通常係藉兩個或多個電子對而配位至螯合劑。「二齒 螯合劑」、「三齒螯合劑」、及「四齒螯合劑」為技藝界所瞭 解且係指分別具有二、三及四電子對方便同時給予由該聲 合劑配位的金屬離子之螯合劑。通常，螯合劑之電子對係 與單一金屬離子形成配位鍵；但於某些實例中，螯合鋼可 與多於一個金屬離子形成配位鍵，多種結合模式皆屬可能。 「配位」一詞係指其中一個多電子對施體配位鍵結（也 稱作為「配位」）至一個金屬離子之交互作用。 「錯合物」一詞係指經由可獨立存在之一個或多個舍 電子及乏電子分子或原子與各自也可獨立存在之一個或= 個電子缺乏分子聯合所形成之化合物。

Fmoc為化學基：芴基甲基氧羰基之縮寫。 如此處使用「治療上有效量」一詞表示化合物、材料 或包含該化合物之組成物可有效用於動物體内至少一 細 胞次族群以可應用於任何醫療處理上合理的效益/風險匕 用來產生某種期望的療效之數量。 17 201034690 如此處使用「治療」或「處理」等詞意圖也涵蓋診斷、 預防、療法及治癒。接受此項處理之病人可為任何有需要 之動物包括靈長類，特別為人類及其它哺乳動物諸如馬 牛、豬、及綿羊；及通稱家禽及寵物。 樂学上可接受 ，认八，」 -------。曰哆寻化合物、 材料組成物及/或劑型其於聲度醫學判定範圍内，適人用於 接觸人類及動作組織而無過度毒性、刺激性、過敏反應或 其它問題或併發症與合理的效益/風險比相稱。 如此處使用「藥學上可接受之載劑」—詞表示藥學上 可接受之材料、組成物或載媒劑，諸如液體或固體填充劑、 稀釋劑、賦形劑或溶劑包囊材料涉及自一個器官或身體部 分攜帶或轉運主題化合物至身體之另一個器官或另 分。各個載劑必須為「可接受性」表示與該調配物中之^ 它成分可相容且不會對病人造成傷害。可用作為華學上 接受之载劑之若干材料實例包括：⑴糖類諸如乳糖、葡萄 糖及庶糖；（2)澱粉諸如玉米澱粉 物及馬鈴核粉；（3)纖維素 物諸如射基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維 素，⑷粉狀西黃蓍膠；（5)麥芽；⑹明 可可脂及峨，油類諸如花生油、： 紅化籽油、芝麻油、撖欖油、 類諸如油；（1〇)二醇 醇及嗲乙-扩 ％類诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖 2)㈣諸如及月桂H⑼ 糖’（14)緩衝_如氫氧化 〇6)不含Μ原水.Π7^ $魏化1呂，〇5)滅蛋白酸； …原水’⑼專張鹽水;⑽ 201034690 醇；（20)pH緩衝液；（21)聚酯類、聚碳酸酯類及/或聚酐類； 及(22)用於藥學配方中之其它無毒可相容物質。 如此處使用「腸道外投予」及「經腸道外投藥」等詞 表示腸道投藥及局部投藥以外之投予模式，通常係藉注射 及包括但非限於靜脈、肌肉、動脈内 '鞘内、囊内、眶内、 〜内皮内、腹内、經氣管、皮下、角質層下、關節内、 囊下、纟知蛛骐下、椎骨内及胸骨内注射/輸注。 ^ 「系統性投予」、「經系統地投予」、「周邊投予」及「經 周邊技予」等詞用於此處表示化合物、藥物或其它材料直 接投予中樞神經系統以外之投藥，諸如進入病人系統，如 此接受代謝或其它類似的處理程序例如皮下投予。 . 胺基酸」一詞涵蓋包括二官能基及酸官能基之全部 • 化合物，無論為天然或合成，包括胺基酸類似物及衍生物。 「 雜原子」一詞係指碳或氫以外之任何元素原子。雜 原子之實例包括硼、氮、氧、磷、硫及硒。 〇 概略言之，「經取代之」係指如後文定義之烷基或烯基 (例如烧基）其中鍵結至其中所含氫料之—個或多個鍵係 由鍵、纟°至非氫或非碳原子之鍵結所置換。經取代之基團也 包括其中鍵結至碳或氫原子之一個或多個鍵係由鍵結至雜 原子之—個或多個鍵包括雙鍵或參鍵所置換。如此除非另 行規疋，否則經取代之基團將以一個或多個取代基取代。 於若干實施例中’經取代之基團係以1、2、3、4、5、或6 個取代基取代）。取代基之實例包括：鹵素（亦即F、Cb Br、 及D ;羥基；烷氧基；烯氧基；炔氧基；芳氧基；芳烷氧基； 19 201034690 雜環基氧基，及雜環基烷氧基；羰基(酮基）；羧基；酯類； 胺甲酸醋類，_;經基胺類；烧氧胺類；芳烧氧胺類； 硫醇類，硫化物類；亞砜類；颯類；磺醯基；磺醯胺類； 胺類；N-氧化物類；肼類；醯肼類；腙類；疊氮化物類； 醯胺類；脲類；眯類；胍類；烯胺類；醯亞胺類；異氰峻 酯類；異硫氰酸酯類；氰酸酯類；硫氰酸酯類；亞胺類； 硝基；腈類（亦即CN)等。 烷基包括有1至12個碳原子及典型丨至10個碳原子或於 若干實施例中，1至8、丨至6、或丨至4個碳原子之直鏈及分 支鏈烷基。直鏈烷基之實例包括諸如甲基、乙基、正丙基、 正丁基、正戊基、正己基' 正庚基、及正辛基。分支垸基 之實例包括但非限於異丙基、異丁基 '第二丁基' 第三丁 基、新戊基、異戊基、及2,2-二曱基丙基。烷基可經取代或 未經取代。除非另行載明碳數，否則「低碳炫基」係指如 月il文定義但具有1至約1 〇個碳，另外1至約6個碳原子於其主 鏈結構之燒基。同理，「低碳烯基」及「低碳炔基」具有類 似的鏈長度。 「烷基羰基」一詞表示其中於(^-(：8烷基中之一個或多 個亞甲基經以C(O)基置換之-(CrC8)烷基-C(0)基。代表例 包括但非限於乙醯基、丙醯基、及CH3(CH2)2C(〇)_基。 「環狀烷基」或「環烷基」等詞係指含3至14個碳原子 而不含環雜原子且具有單一個環或多個環包括稠合環系及 橋接環系之飽和或部分飽和非芳香族環狀院基。環炫基^]· 經取代或未經取代。環烧基或環狀烧基包括環中有3至14個 20 201034690 碳原子或於若干實施例中，3至12、3至10、3至8、或3至4、 5、6或7個碳原子之一環、二環或三環烷基。一環環烷基之 實例包括但非限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基、及環辛基。二環及三環環系包括橋接環烷基及稠合 環諸如但非限於二環[2.1.1]己烷、金剛烷基、十氫萘基等。 烯基包括如前文定義之直鏈及分支鏈及環烷基，但兩 個碳原子間至少存在有一個雙鍵。如此，烯基於若干實施 例中具有2至約12個碳原子’於其它實施例中，2至10個碳 原子及於其它實施例中2至8個碳原子。實例包括但非限於 乙烯基、烯丙基、-ch=ch(ch3)、-ch=c(ch3)2、 -C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、環己 烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、及 己二烯基等。烯基可經取代或未經取代。代表性之經取代 之烯基可經一取代或經多於一次取代，諸如但非限於經以 諸如前文列舉之取代基一_、二_或三_取代。 炔基包括如前文定義之直鏈及分支鏈及環烷基 ，但兩 個碳原子間至少存在有一個參鍵。（C2_C8)炔基之實例包括 但非限於乙块、丙块、卜丁炔、2.丁块、1_戊炔、2_戊炔、 1-己炔、2-己炔、3_己炔、丨_庚炔、2_庚炔、3_庚炔、卜辛 炔、2-辛炔、3-辛炔及4_辛炔。炔基可未經取代或選擇性地 經以如後文說明之一個或多個取代基取代。 芳基為不含雜原子之環狀芳香族烴。芳基包括一環、 一％及多環環系。如此芳基包括但非限於苯基、奠基、聯 伸七苯基、聯伸苯基、節并苯基n菲基、聯伸三苯 21 201034690 基、祐基、萘并萘基、苯并菲基、聯笨基、蒽基、節基、 四氫節基、聯伸五苯基、及祕。於轩纽财，芳基 含有6至14财，於其它實施例中，該基之環部分含有6至 I2或甚至6至10個碳好。芳基包括經取代之絲經取代之 芳基。經取狀芳基可經-取代或經多於-次取代。舉例 言之，經-取代之芳基包括但非限於經2_、3_、4_、5_、或 6取代之苯基或基，其諸如前文列舉之取代基取 代。 芳院基為如前文定義之貌基其中烧基之氯或碳鍵係經 以鍵結至如前文定義之芳基之鍵置換。於若干實施例中， 芳烧基含有7至20個碳料、7至14個碳原子或7至職碳原 子。 雜環基包括含3«多個環成貢之料香環，其中一個 或多個環成員為雜原子諸如但非限於N、〇、及§。於若干 實施例中，雜環基包括3至2G個環成員，料它此等基團具 有3至6、3至1〇、3至12、或3至15個環成員。雜環基涵蓋不 飽和、部分飽和及飽和環系諸如咪唑基、咪唑啉基、及咪 唑啶基。雜環基可經取代或未經取代。雜環基包括但非限 於吖叽基、吖咀基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噻 唑啶基 '四氫噻吩基、四氫呋喃基、二噚呃基、呋喃基、 噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、 吡唑啉基、三唑基、四唑基、噚唑基、異啰唑基噻唑基、 噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、谔二唑基、哌啶基、哌 畊基、咮啉基、噻咮啉基、四氫哌喃基、四氫噻哌喃基、 22 201034690 噚噻σ山、二噚。山基、 塔11井基、娘_基、三啡基、 一虱二噻喃基、高派啡基、 一0塞β山基、°底喃基、°比咬基、喊咬基、 一氫。比。定基、二氫二喧。井基、 哏啶基、吲哚基、吲哚啉基、

異。《基、。丫啊基(鱗并㈣基）1絲、+巾基、苯 开三唾基、苯并料基、笨并料基、笨料吩基、笨并 嗟唾基、苯并$二唾基、苯并啊基、笨并二㈣基、笨 并啊啡基、苯并°㈣基、苯并十线、苯并射基、苯 、’ 坐基笨并[1，3] — 呢基、吼唾并。比咬基、咪唾并 比疋基(。丫苯并味唾基）、三唾并吼咬基、異十坐并吼咬基、 嗓吟基、料呤基、腺W基、鳥W基、顿基、異啥 琳基、十巾基、料似、七轉基"曾憾、吹啡基、 令唆基κ基、絲基Ί料料基、二氫苯并咬 喃基、二氫f朵基、二氫苯并二十井基'四氫十朵基、四

風°引唾基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯 开吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫 坐并比疋基、及四虱啥琳基。雜環基可經取代或未經取 代。代表性經取代之雜環基可經一取代或經取代多於一 -人，諸如但非限於經2、3、4、5、或6取代或經以前文列舉 之多種取代基二取代之吡啶基或咮啉基。 雜芳基為含5個或更多個環成員之芳香環，其中一者或 多者為雜原子諸如但非限於N、0、及8。雜芳基可經取代 或未經取代。雜芳基包括但非限於下列基團諸如吡咯基、 吡唑基、三唑基、四唑基、哼唑基、異噚唑基、噻唑基、 比啶基、嗒啡基、嘧啶基、吡畊基、噻吩基、苯并噻吩基、 23 201034690 咬喃基、笨并料基、啊基、σ丫十朵基(料并吼咬基）、 叫卜坐基、笨并咪絲吟缉㈣基卜丫笨并料基卜比唾 并。比咬基、三唾并㈣基、笨并三絲、苯并十坐基、笨 并嗟唑基、笨并喧二唾基、味峻并吼咬基、異十坐并呢唆 基、養祕κ基、料呤基、腺嗓呤基、鳥嗓吟基、 苯并％唑基、苯并噚唑基、喹啉基、異喹啉基、四氯 喹啉基、喹噚啉基、及喹唑啉基。 烷氧基為其中鍵結至氫原子之鍵係經以經取代之或未 經取代之烷基諸如前文定義之碳原子之鍵置換之羥基 (-OH)。線性烷氧基之實例包括但非限於甲氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。分支烧氧基之實例 包括但非限於異丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、異戊 氧基、異己氧基等。環烷氧基之實例包括但非限於環丙基 氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基等。烷氧基 可經取代或未經取代。代表性經取代之烷氧基可經以諸如 前文列舉之取代基取代一次或多次。 「多環基」或「多環基團」等詞係指兩個或多個環(例 如環烷基類、環烯基類、環炔基類、芳基類及/或雜環基類) 其中兩個或多個碳為兩個鄰接環所共用，例如該等環為「稠 合環」。透過非相鄰原子接合之環定名為「橋接」環。多環 之各個環可經以前述該等取代基取代諸如鹵素、烷基、芳 烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、一烷基胺基、 二烷基胺基、硝基、毓基、亞胺基、醯胺基、膦酸基、亞 膦酸基、羰基、羧基、矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、 24 201034690 越、酯、雜環基、芳香族或雜芳香族部分、_CF3、-CN等。 「碳環」一詞係指其中該環之各個原子為碳之芳香環 或非芳香環。 「硝基」一詞係指_N〇2 ;「鹵素」一詞為業界所已知且 係指-F、-Cl、_Br戒，「疏基」一詞為業界所已知且係指 -SH ;「羥基」〆詞表示;及「磺醢基」一詞為為業界 所已知且表示-S〇2。「鹵陰離子」表示鹵素之相對應陰離子 及「假_陰離子」具有C〇tton及Wilkinson所著「進階無機 化學」之560所陳述之定義。 「胺」或「戚基」等詞係指_NRCRd基其中R>Rd各自 分別表示氫、（CrCs)烷基 '芳基、雜芳基、及雜環烷基。 當Re及Rd係附接同一個氮原子時，其可與該氮原子組合 而形成5-、6-或7-員環。例如-NRCRd表示包括卜吡咯啶基、 吡啶基或4-咮啉基環。 「酿胺基」一詞為業界所瞭解之經胺基取代之幾基且 包括可以通式-C(0)NReRd基表示之部分，其中IHRd係如 前文定義。根據若干實施例，醯胺不包括可能不穩定之醯 亞胺類。 「羰基」及「羧酸根」等詞包括可以如下通式表示之 此等部分：

或

Rf 其中E為鍵結或表示〇或s，及Rf&Rf’分別為Η、烷基、烯基、 25 201034690 芳基、或藥學上可接受之鹽。當E為0及1^係如前文定義時， 該部分於此處稱作為羧基，且特別當R/為氫時該式表示「羧 酸」。一般而言，當明白顯示氧由硫所置換時，該式表示「硫 幾基」。 「烷氧基」或「烷氧」等詞係指具有氧基團附接其上 之如前文定義之烧基。代表性烧氧基包括甲氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基、第三丁氧基等。「醚」為兩個烴藉一個氧 所共價鏈接。「醚」也涵蓋多醚，此處一個給定基中可存在 有多於一個醚基或鍵聯。「醚」也涵蓋環醚類及冠醚類，此 處醚鍵聯係於環狀基團内部。 「磺酸酯」一詞係指可由通式-S(0)2ORg表示之部分， 其中…為電子對、氫、烷基、環烷基、或芳基。「硫酸酯」 一詞包括可以通式表示之部分，其中Rg係如前文定義。「磺 醯胺」一詞包括可以通式：-N(Rf)S(0)20Rf’表示之部分， 其中Rf及Rf’係如前文定義。「硫醯胺」一詞係指可以通式 -S(0)2NReRf表示之部分，其中116及1^為氫、（CrC8)烷基或 芳基。「磺醯基」一詞係指可以通式：-S(0)2Rh表示之部分， 其中Rh為下列中之一者：氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、 雜環基、芳基、或雜芳基。 各種表示法例如烷基、m、η等當其於任何結構式中出 現多於一次時其定義意圖與同一個結構式中它處之其定義 獨立無關。 三氟甲磺醯基、甲苯磺醯基、甲磺醯基、及九氟丁磺 醯基分別係指三氟甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基、曱烷磺醯 26 201034690 基、及九氟丁烷磺醯基。三氟甲續酸酯、甲苯績酸酯、甲 石黃酸醋、及九氟丁續酸醋等詞為業界所已知且分別係指三 氟甲炫續酸酯、對曱苯石黃酸醋、甲燒續酸醋、及九氣丁燒 磺酸醋官能基及含有言亥等官能基之分子。縮寫Me、Et、ph、

Tf、Nf、Ts及Ms分別表示甲基、乙基、笨基、三氣甲石黃酿 基、九氟丁石黃醯基、對甲苯石黃酿基及甲續酿基。熟諸技藝 之有機化學師所利用的更綜合性縮寫表單出現於有機化學 〇 射彳各卷第U表單典型係以標準縮寫表單之表 格中呈現。 組成物所含之若干化合物可以特定幾何形式或立體異 構形式存在。此外，化合物也可為旋紐。化合物也可包 • 括順_及反_異構物m對映異構物、非對映異構物、⑼_ 異構物、（L)_異構物、其外消旋混合物、及其其它混合物。 額外非對稱碳原子可存在於取代基諸如烷基。例如若期望 化合物之特定對映異構物，則可藉非對稱合成或藉使用對 〇 掌輔劑衍生製備，此處結果所得之非對映異構混合物經分 離及輔基經裂解而提供純質期望的對映異構物。另外，當 分子含有鹼性官能基諸如胺基或酸性官能基諸如羧基時， 與適當旋光性酸或鹼形成非對映異構鹽，接著藉技藝界眾 所周知之分段結晶或層析術手段光學分割如此所形成之非 對映異構物’及隨後回收純質對映異構物。 如此處使用「保瘦基」一詞表不保護具有潛在反應性 之官能基免於出現非期望之化學轉換之暫時性取代基。此 等保護基之實例包括羧酸之酯、醇之石夕炫基醚、及醛及酮 27 201034690 分別之縮醛及縮酮。保護基化學領域已經綜論(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.，有機合成保護基，第三版；威利公司，紐約， 1999年）。 除非另行指示，否則「立體異構物」表示實質上不含 該化合物之其它立體異構物之一種化合物之立體異構物。 如此具有一個對掌中心之立體異構純質化合物將實質上不 含該化合物之相對對映異構物。具有兩個對掌中心之立體 異構純質化合物將實質上不含該化合物之其它非對映異構 物。典型立體異構純質化合物包含大於約80%重量比之該 化合物之一種立體異構物及小於約20%重量比之該化合物 之其它立體異構物，例如大於約90%重量比該化合物之一 種立體異構物及小於約10%重量比之該化合物之其它立體 異構物，或大於約95%重量比該化合物之一種立體異構物 及小於約5%重量比之該化合物之其它立體異構物，或大於 約97°/。重量比該化合物之一種立體異構物及小於約3%重量 比之該化合物之其它立體異構物。 若所示結構式與給予該結構式之命名間有歧異，則以 所示結構式為主。此外，若一個結構式或部分結構式之立 體化學未以粗體或虛線指示，則該結構式或該結構式部分 可解譯為涵蓋其全部立體異構物。 螯合化合物及其合成 於一個面相，提供式I化合物、其藥學上可接受之鹽、 及溶劑合物： 28 201034690 NRaRb 。丫0R 各

RO

此處，R為H、銨離子、烷基銨離子、鹼土金屬離子、稀土 金屬離子、或烷基；W為鍵結、-NHC(O)-、-CH(NH2)-、 -NH-C(O0-NH-、-C(0)-NH-、-C(0)-NH-CH(COOH)-、 -0-(CH2)n-0-(CH2)n- 、 -(CH2)nO(CH2)nO(CH2)n-、 O -CH(NHFmoc)- ; Z為鍵結、-CO(O)-、-NH-、-NHC(O)-、 -NH-C(0)-NH-、-NH-C(0)-(CH2)n-、-NH-C(0)-CH(NH2)-、 -C(0)-NH-CH(C00H)-;或-NH-C(0)-C6H4-(CH2)n-NH-; NRaRb為不存在或為下式螯合基：

29 201034690

Rt)OC

Rt〇ocr

RkDOQ

V

N N R'OOC ,或

Rt為H、CrC8烷基、銨離子 '烷基銨離子、或鹼金屬離子 或鹼土金屬離子；Rv為烷基；e為0至15之整數；f為0至15 之整數；g為0至15之整數；及η為0至10之整數；但限制條 件為若NRaRb為：

則當W為鍵結時，Ζ非為鍵結、-C(0)-NH-、或 -NHC(O)-;及當Z為鍵結時，W非為鍵結、-C(0)-NH-、或 -NHC(O)-。於若干實施例中，R為烷基。於其它實施例中， Rv為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或 第三丁基。於又有其它實施例中，Rv為甲基。於又有其它 實施例中，各個β分別為Η或第三丁基。於又有其它實施例 中，R^H。 根據式I之實例化合物包括但非限於：

30 201034690

31 201034690

HO

32 201034690

co2h ο 又A H02C Ν Ν，、C02H Η Η 其藥學上可接受之鹽或溶劑合物；e為0至10之整數；f為0 至12之整數；g為0至12之整數；及η為0至10之整數。

根據多個實施例，該化合物之NRaRb基可進一步 螯合至金屬。於若干實施例中，金屬為放射性核種。 例如金屬可為鉻-99m或銖-186m/188m。錯合物諸如 [NEt4]2[MBr3(CO)3] ; Μ為Tc或Re可與式I化合物於醇系溶劑 反應而提供式Ι-M螯合化合物，容後詳述。

NRaRb—Μ 又·

Z

OR Ι-Μ 根據式I至式Μ之示例化合物包括但非限於下列中之任 ❹ 一者：

33 201034690

34 201034690

其藥學上可接受之鹽或溶劑合物；此處Μ為Re或Tc ; e為0 至10之整數；f為0至12之整數；g為0至12之整數；及η為Ο 至10之整數。 於若干實施例中，該等化合物不僅包括其藥學上可接 受之鹽及溶劑合物，同時也包括此等化合物之立體異構 物、互變異構物、及其前藥。 35 201034690 如前述，式i化合物可含有一個或多個放射性核種係適 合用作為放射性顯像劑及用於快速增殖細胞治療之療法。 如此，於一個實施例中，提供包括式I化合物、其鹽、溶劑 合物、立體異構物、或互變異構物及藥學上可接受之載劑 之藥學組成物。 大致上，式I化合物或其藥學組成物可經口投予或透過 腸道外途徑通常係藉注射投予。腸道外途徑包括但非限於 靜脈、肌肉、動脈内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、 腹内、經氣管、皮下、角質層下、關節内、囊下、蜘蛛膜 下、椎骨内及胸骨内注射及輸注。於若干實施例中，該化 合物或其藥學組成物可經口投予。此等組成物可呈錠劑、 丸劑、膠囊劑、半固體、散劑、溶液劑、懸浮液劑、酿劑、 喷霧劑、或任何其它適當組成物劑型。 根據另一面相，提供適合用於活體内顯像之藥學組成 物。此等適當顯像藥學組成物含有足夠用於顯像之數量之 顯像劑，其具有呈元素亦即放射性碘或呈根據式〗化合物之 放射性金屬螯合物之放射性核種連同藥學上可接受之放射 學載媒劑。放射學載媒劑須適合用於注射或吸入，諸如人 血清白蛋白，水性緩衝液例如參(羥曱基)胺甲烷(及其鹽）、 磷酸鹽'檸檬酸鹽、碳酸氫鹽等；無菌水；生理食鹽1; 及含氣化物及/或二碳酸鹽及正常血漿陽離子諸如舞、钟、 納、及Μ之已平衡的離子性溶液。 於放射學載媒劑中之顯像劑濃度須足夠提供滿意的顯 像。例如當使用水溶液時，劑量約為1()至％毫居禮。顯像 36 201034690 劑須投予因而於病人體内維持約1小時至24小時，但更長及 更短的時間週期也可接受。因此可製備含有1毫升至10毫升 水溶液之方便的安瓿。

顯像可以標準方式進行，例如經由注射足量顯像組成 物來提供適當顯像及然後以適當機器諸如γ攝影機掃描。於 某些實施例中，一種顯像病人體之一區之方法包括下列步 驟：將診斷上有效量之化合物錯合放射性核種投予一病 人；將該病人之一區暴露於輻射；及獲得該病人該區影像。 於若干實施例中，顯像區為頭或胸。於其它實施例中，式I 化合物及錯合物係靶定PSMA蛋白質。 如此，於若干實施例中，提供一種顯像組織諸如脾組 織、腎組織、或PSMA-表現性腫瘤組織之方法，包括讓該 組織接觸包括放射性金屬及包括下式化合物：

其藥學上可接受之鹽或溶劑合物之錯合物。於若干實施例 中，該組織為PSMA表現性腫瘤組織。此等化合物之專一性 示例顯示於第5圖。 如此大致描述之本發明經由參考下列實例將更容易明 瞭，該等實例僅供舉例說明之用而絕非意圖限制本發明。 37 201034690 實例 概括合成方法 化合物與金屬錯合之概略程序。如此處舉例㈣，考 慮非放射性同位素之取得性及工作之安全性使用來 作為該金屬。但須瞭解也可使用鉻類似物遵照類似的合成 程序’原因在於錯及銖具有相似的反應化學且由於鋼系收 縮故具有相似的尺寸。因此可能特別顯示Re之處，須瞭解 也包括Tc錯合物。 用於銶錯合物形成之概略實驗條件 式I化合物之銖/錯錯合物可方便地自易得的前驅物 [NEt4]2[Re(CO)3Br3]與該化合物之反應中單離。由於SAAc 端末所提供之施體集合已經有明確文件記載為{M(CO)3} + 1 核心之有效螯合體’且已經設計來配合環繞金屬位置所需 的表面排列，錯合物的製備也不例外。 {Re(I)(CO)3}+系統遵循99mTc-三羰基核心反應化學 之相似的反應化學。使用[NEt4]2[ReBr3(CO)3]作為起始 物料結果導致有助於fac-{Re(CO)3(L)3}核心之形成。 [NEt4]2[ReBr3(CO)3]易衍生自[ReBr(CO)5]。Re(I)錯合物之 合成係經由[NEt4]2[ReBr3(CO)3]與適當螯合配體以1:1.2之 比例於10毫升甲醇反應達成。允許反應混合物於80°C加熱4 小時。冷卻後，全部反應產物皆使用C18賽派克(Sep Pak) 管柱純化，獲得20%至50%範圍之產率。 除非另行註明，Re(I)錯合物之合成係經由 [NEt4]2[ReBr3(CO)3](或[99mTc(CO)3(H2〇)3]+)與適當配體 38 201034690 (10·6Μ至10·4Μ)以1:1.2之比例於10毫升甲醇反應達成。密封 小瓶允許於100 °C加熱4小時。冷卻時，反應透過 RP-HPLC(反相HPLC)分析純度，產物係使用二氧化矽管柱 使用甲醇作為洗提劑純化。於HPLC純化後，獲得「無載劑」 產物之放射性化學純度(RCP)係透過HPLC測定，顯示為一 致地大於或等於95%。雖然初步結果驗證放射性標記濃度 低抵10_6M，RCY係小於或等於80%。RCY為放射性化學產 率的縮寫。為了於達成於75°C大於95%之RCY，反應濃度 須提高至10_4M。於多種情況下，相對應之tc錯合物係如同 Re錯合物製備及測試俾便製備用於測試目的及處置目的之 非放射性類似物。 化合物之放射性標記 式I化合物之放射性標記經完成來利用類似之方法於 自由態α-胺基酸上或呈經適當N_保護之胺基酸衍生物形成 錯合物。99mTc(I)(CO)3+放射性標記係使用市售埃索鏈 (IsoLink)套件組（可維汀公司（Covidien))以二步驟完成而形 成[99mTc(CO)3(H2〇)3]+)中間產物，其係於丨：丨之乙腈及磷酸 鹽緩衝液的等體積混合物中，與適當式〗化合物（1〇-6M至 10_4M)反應。密封小瓶於100〇c加熱3〇分鐘。冷卻時，透過 RP-HPLC分析純度。HPLC純化後獲得「無載劑」產物之放 射性化學純度(RCP)係透過HPLC測定’顯示為一致地大於 或等於95%。雖然初步結果證實於低抵1〇-6M濃度之放射性 標圮，RCY係小於或等於8〇%。為了達成於75。〇大於95%之 RCY，反應濃度須提高至1〇-4M ^於多種情況下，相對應尺6 39 201034690 錯合物係如抓錯合物般製備及 的及處置目的之非放射性I便1備用於測試目 須瞭解也含括Te錯合物。 因此當特別顯示Re時， 實例式I化合物之合成 反應圖1為基於Glu-尿素啐人仏 c ^ 京+唑化合物之概略合成途徑 :說明圖。反應圖1所示第-步驟係使用麵胺酸與⑽之二 弟三丁醋於驗存訂，於舰條件下於叱進行而形成中間 產物伽尿素味嗤衍生物2。此中間產物於驗性條件下以 Me嶋化獲得甲基化咪唾，其於惰性條件下易與胺反 應。第二丁酯保護基係使用20% TFAkDCM於室溫歷經工 J時至4小時移除。脫去保護完成時，反應混合物於旋轉蒸 發器上濃縮或以氮氣吹乾及於二氧化矽管柱上純化或再結 晶。 反應圖1 .0.

Y^NH”HC 丨

DCM

CDI, TEA

Ο

通式結構式E化合物係使用反應圖2所示概略程序，以 100/。至50%範圍之總產率製備。關鍵合成中間產物係經由適 201034690

當搭於至溫反應1小時形成中間產物席夫驗(Schiff base)而 形成。席夫鹼未經單離，反而使用三乙醯氧硼氫化鈉於原 位還原而形成貳-衍生之胺(B)。衍生之胺使用端末羧酸、 HATU (2-(1Η-7-吖苯并三唑小基四曱基脲鐯六氟 磷酸甲銨）及鹼偶合至2-[3-(5·胺-1-第三丁氧羰基-戊基）-脲]-戊二酸二第三丁酯(A)而形成經保護之中間產物C。Re(I) 錯合物（D)之合成係經由[NEt4]2[ReBr3(CO)3]與適當配體以 1:1.2之比於10毫升甲醇反應達成。允許反應於80°c加熱4 小時。冷卻後，全部下列反應產物皆使用C18埃索鏈管柱純 化，產率係於20%至50%之範圍。

反應圖2. M-Glu-尿素_Lys-X類似物(E)之概略合成途徑

第三丁酯保護基係使用50% TFA於DCM於室溫歷經12 小時時間移除。脫保護完成時，反應係於旋轉蒸發器上濃 縮及藉HPLC或急速層析術純化，獲得期望產物(E)，產率 201034690 10% 至 50%。 實例 1 : [Re(CO)3{(S)-2-(3-((R)-5-(貳（(1-(羧甲基)-1Η-13米。坐-2-基）甲基)胺)-1-竣戊基)脲)戍二酸}]

(S)-2-(3-((R)-5-(貳（(1-(羧甲基)-1Η-咪唑-2-基）甲基）胺）小 羧戊基)脲)戊二酸係採用反應圖1所示之相同概略程序，使 用2-[3-(5-胺-1-羧戊基)-脲]-戊二酸二第三丁酯製備。銶酯 錯合物係採用如概略銖實驗中所述之相同程序製備。化合 物係使用前述方法採用TFA脫去保護，獲得期望產物(4.0毫 克，29%)呈灰白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.2 (s, 2Η), 7.0 (s, 2H), 6.3 (s, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 4.4 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.7 (m, 6H), 1.25 (m, 2H). ESMS m/z: 866 (M+H)+。 實例2 : [Re(CO)3{(14R，18S)-l-(l-(羧甲基)-1Η-咪唑-2-基）-2-((1-(羧甲基）-1Η-咪唑-2-基）曱基）-8,16-二酮 -2,9，15，17-四吖廿烷-14，18,20-三羧酸}]

42 201034690

備。銖酯錯合物係採用如概略鍊實驗中所述之相 同程序製 備。化合物係使用前述方法採用TFA脫去保護，獲得期望 產物（8.0毫克’ 13。/〇)呈灰白色固體。iH NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6) δ 7.9 (s, Η), 7.2 (s, 2Η), 7.0 (2, 2Η), 6.3 (s, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 4.4 (d, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.9 (s, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.6 (m, 6H)，1.3 (m，4H). ESMS m/z: 979 (M+H)+。 實例3 : [Re(CO)3{(19R，23S)-l-(l-(羧曱基)-lH-咪唑-2-基）-2-((1-(羧甲基）-1Η-咪唑-2-基）甲基）-13,21-二酮 -2，14,20,22-四吖廿五烷-19,23,25-三羧酸}]

(19R，23S)-l-(l-(羧甲基)-1Η-咪唑-2-基)-2-((1-(羧曱基)-iH-咪唑-2-基）曱基）-13,21-二酮-2,14,20,22-四吖廿五烷 -19,23,25-三羧酸係採用反應圖1所示之相同概略程序，使用 先前已製備且經保護之2-[3-(5-胺-1-羧戊基)-脲]-戊二酸二 43 201034690 第三丁酯製備。銖酯錯合物係採用如概略銖實驗中所述之 相同程序製備。化合物係使用前述方法採用TFA脫去保 護，獲得期望產物（7.0毫克，24%)呈灰白色固體。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.8 (s, Η), 7.2 (s, 2H), 7.0 (2, 2H), 6.3 (s, 2H), 4.8 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 4.4 (d, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.9 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.4 (m, 2H) 1.3 (m, 16H). ESMS m/z\ 525 (M/2). 實例4 : [Re(CO)3{(17R，21S)-l-(l-(羧曱基)-lH-咪唑-2-基）-2-((1-(羧甲基）-1Η-咪唑-2-基）曱基）-11,19-二酮-5,8-二 口号-2,12,18,20-四吖廿三烷-17,21,23-三羧酸}]

(17R，21S)-l-(l-(羧甲基)-1Η-咪唑-2-基)-2-((1-(羧甲基)-1Η-咪唑-2-基）甲基）-11,19-二酮-5,8-二噚-2,12,18,20-四吖廿三 烷-17,21,23-三羧酸係採用反應圖1所示之相同概略程序，使 用先前已製備且經保護之2-[3-(5-胺-1-羧戊基)-脲]-戊二酸 二第三丁酯製備。銖酯錯合物係採用如概略銖實驗中所述 之相同程序製備。化合物係使用前述方法採用TFA脫去保 護，獲得期望產物(6.0毫克，38%)呈灰白色固體。1H NMR 44 201034690 (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.9 (s, Η), 7.2 (s, 2Η), 7.0 (s, 2H), 6.3 (s, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.6 (d, 2H), 4.5 (d, 2H), 3.80 (m, 12H), 3_5 (m，10H), 2.4 (m, 4H). ESMS w/z: 738 (M+H)+。 實例5 :

❹ ❹ 實例 5a (n=2) : Glu-尿素-Lys-PEG2-ReDP : [Re(CO)3 {(17R，21S)-11，19·二 _ (吡啶 _2_ 基）_2_(吡啶 _2_ 基甲 基）-5,8- — 亏2，12，18,2〇_四吖廿三烷_17 21 23_三羧 酉夂}][Br]。 基曱基)-5,8-二Df-2，1218，四β丫廿三烧·17 21，23三敌酸 係採用反應圖1所示之相同概略程序，使贱前已製備且經 保護之2·[3·(5·胺]，戊基)_脲]_戊二酸二第三丁醋製備。 #8曰錯如概略銖實驗巾所述之相同程序製備。 化口物係使用則述方法採用權脫去㈣，獲得期望產物(2 毫克 2〇/〇)呈灰白色固體。1H NMR (4〇〇 MHz, DMSO-i/6) δ 8.8 (d), 8.00 (dd) 7 , Λ 7·55 (d), 7.42 (dd), 6.45 (s), 3.95 (m), 3.4-3.6 (m), 2.45 (m\ Λ V ^ 1-25 (m), 1.1 (m), 0.8 (m). ESMS m/z: 45 201034690 931 (M+H)+ ° 實例 5b (11=4) : Glu-尿素 _Lys-PEG4-ReDP : [Re(CO)3 {(23R,27S)-17,25-二酮-1-(吡啶-2-基）-2-(吡啶-2-基甲 基）-5,8,11,14-四噚-2,18,24,26-四吖廿九烷-23,27,29-三羧 酸}]旧1·]。（23R,27S)-17,25-二酮小^比咬^基）_2_(口比〇定_2_ 基甲基)-5,8,11,14-四呤-2，18,24,26-四吖廿九烷-23,27,29-三 羧酸係採用實例6a之相同概略程序製備，使用先前已製備 且經保護之2-[3-(5-胺-1-緩戊基)-脲]-戊二酸二第三丁酯製 備。銖酯錯合物係採用如概略銖實驗中所述之相同程序製 備。化合物係使用前述方法採用TFA脫去保護，獲得期望 產物（5.1毫克，29.6%)呈白色固體。ESMS w/z: 1019 (M+H)+。 實例 5c (n=8) : Glu-尿素-Lys-PEG8-ReDP : [Re(c〇)3 {(35R，39S)-29,37-二酮-1-( °比。定-2-基）-2-( 0比咬 _2基曱 基）-5,8，11，14，17,20,23,26-八哼-2,30,36,38-四。丫 廿四烧 _35,39,41_三叛酸}][Br]。PEG8二D比唆基化合物， (35R，39S)-29,37-二酮-1-(吡啶-2-基）-2-(吡啶 _2_ 基甲 S)-5,8，ll，14，17,20,23,26~Y^-2,30,36,38-ra4*w^ -35,39,41-三羧酸係採用實例6a之相同概略程序製備，使用 先前已製備且經保護之2-[3-(5-胺-1-羧戊基)-脲]•戊二酸二 第二丁酯製備。銖酯錯合物係採用如概略銖實驗中所述之 相同程序製備。化合物係使用前述方法採用TFA脫去保 護’獲得期望產物(8.0毫克，30.4%)呈白色固體。ESMS w/z: 1195 (M+H)+ 〇 46 201034690 實例6 : [Re(CO)3][(19R,23S)-l-(l-(羧甲基)-1Η—味嗤_2-基）-2_((1-(羧甲基）-1Η-咪唑-2-基）甲基）-13,21·二酮 -2，14,20,22-四吖廿五烷-1，19,23,25-四羧酸]

步驟1. 11-(〇第三丁氧_2_酮乙基）((丨_(2-第三丁氧_2_ 酮乙基H1H-咪唑-2-基)_甲基)胺）十一烷酸： 0^/0、

11_胺十—烷酸(603毫克，3·〇毫莫耳），2_吡啶羧醛（630毫 克’ 3·0毫莫耳）及乙酸(〇_20毫升）於DCE(20毫升）之懸浮液於 氮下回流30分鐘。反應混合物冷卻至〇 π，及循序以 NaBH(OAc)3 (1.9〇8克，9〇毫莫耳）及粗產物乙搭酸第三丁 醋（1.50克，11.5毫莫耳)處理。反應混合物於室溫授掉隔夜 =水反應混合物以職萃取。有機層經脫水及於 化獲得晴柱純 基Η㈣-基”基)胺)十一寒3毫;=黃乙 47 201034690 色油。NMR (400 MHz, CDC13) 7.01 (d，J= 1.2 Hz，0.46 H), 6.99 (d, J= 12 Hz, 0.54 H), 6.88 (d, y = 1.2 Hz, 0.54 H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 0.46 H), 5.30 (s, 1.08 H), 5.07 (s, 0.92 H), 4.67 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 3.83 (s, 0.92 H), 3.17 (s, 1.08 H), 2.41-2.32 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.45 (s，9 H)，1.42-1.10 (m, 14 H); MS (ESI), 510 (M+H)+。 步驟2· (19S，23S)-2-((l-(2-第三丁氧-2-酮乙基）-lH-咪 唑-2-基）-甲基）-13,21-二酮-2，14,20,22-四吖廿五烷 -1,19,23,25-四羧酸四-第三丁酯：

(S)-2_(3-((S)-6-胺-1-第三丁氧·ι_酮己_2_基）腺）戊二酸二第 三丁酯（85毫克，0.175毫莫耳），第三丁氧_2_酮乙 基)((1-(2-第三丁氧-2-酮乙基)_(ιη-咪唑-2-基)-甲基）胺）十 一烷酸(89毫克，0.175毫莫耳），EDCI(1-乙基-3-(3-二曱基 胺丙基）甲二醯亞胺)(38毫克，〇·2〇毫莫耳），HOBt (1-羥苯 并三唑）(26毫克，〇.2〇毫莫耳^DIpEA (〇3〇毫升）於 DCM(5_0毫升）之溶液於室溫攪拌3日。反應混合物藉拜堤純 化，以1%至1〇〇/0曱醇於二氣甲烷洗提獲得（19S，23s)_2_ ((1-(2-第二丁氧-2-酮乙基）_1H_咪唑_2_基）_ 甲基）_13,21_二 48 201034690 酮-2，14,20,22-四吖廿五烷_1,19,23,25-四羧酸四-第三丁酯 (111毫克，65%)呈黃色油。MS(ESI)，490.5 (M/2+H)+。 步驟3. [Re(CO)3][(19R,23S)-l-(l-(羧甲基)-1Η-咪唑-2-基）-2-((1-(羧甲基）_1H-咪唑-2-基）甲基）-13,21-二酮 -2,14,20,22-四吖廿五烷-1，19,23,25-四羧酸](221)。 (19S，23S)-2_((l-(2-第三丁氧-2-酮乙基）-1Η-咪唑-2-基)-曱 基）-13,21-二酮-2，14,20,22-四吖廿五烷-1,19,23,25-四羧酸 四-第三丁酯（18.8毫克，〇·〇19毫莫耳）於TFA(1.0毫 升)/DCM(1.0毫升）之溶液於室溫攪拌隔夜。溶劑經蒸發獲 得（19R，23S)-l-(l-(羧甲基）_1H-咪唑-2-基）-2-((1-(羧甲 基）-1Η-咪唑-2-基）曱基）-13,21-二酮-2,14,20,22-四吖廿五烷 -1，19,23,25-四羧酸呈無色油。於前述以脫保護之產物於水 (1 _0毫升）且藉2N氫氧化鈉調整至pH為9之溶液内添加 Re(CO)3(H2O)OTf(0.50毫升，〇.1〇毫升/毫莫耳）。反應混合 物於室溫攪拌隔夜及藉HPLC純化獲得標題化合物（4.0毫 克 ’ 19%)呈白色固體。4 NMR (400 MHz, DMSO〇 7.70 (t, J= 5.6 Hz, 1 Η), 7.33 (s, 1 Η), 7.13 (s, 2 Η), 6.29 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.26 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.96 (d, J= 4.8 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 4.07-3.90 (m, 2 H), 3.70 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 3.40 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 2.98-2.94 (m, 4 H), 2.21 (q, J= 7.73, 2 H), 1.99 (t, /= 7.6 Hz, 2 H), 1.70-1.22 (m, 24 H); MS (ESI), 485_2 (M/2+H)+。 實例7: [Re(CO)3][(7S，14S，18S)-7-胺-1-(1-(羧甲基)-lH- 49 201034690 咪唑-2-基）-2-((1-(羧曱基）-1Η-咪唑-2-基）曱基）-8,16-二酮 -2,9，15，17-四吖廿烷-14，18,20-三羧酸]

Re(CO)3 步驟 1. (5S,12S,16S)-5-(4-(貳（(1-(2-第三丁氧-2-酮乙 基)-111-咪唑-2-基）甲基）胺）丁基)-1-(911-苟-9-基)-3,6,14-三 酮-2-噚-4,7,13,15-四吖十八烷-12,16,18-三羧酸三-第三丁酯

(S)-2-(3-((S)-6-胺-1-第三丁氧-1-酮己-2-基）脲）戊二酸二第 三丁酯（97毫克，0.20毫莫耳），化合物2 (Ml毫克，0.2〇毫 莫耳），EDCI (38毫克，0.20毫莫耳），HOBt (26毫克，0.20 毫莫耳）及DIPEA(0.30毫升）於DCM(5.0毫升）之溶液於室溫 攪拌隔夜。反應混合物藉拜堤純化，以1%至10%甲醇於 DCM洗提獲得（5S，12S，16S)-5-(4-(貳（(1-(2-第三丁氧-2-酮 50 201034690 乙基)-1Η-咪唑-2-基）曱基）胺）丁基)-1-(9Η-^-9-基)-3,6,14-三酮-2-噚-4,7，13，15-四吖十八烷-12,16,18-三羧酸三-第三 丁酯（85.7毫克，35%)呈白色固體。4 NMR (400 MHz, CDC13) 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.38 (t,J= 7.4 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J= 7.6, 4.4 Hz, 2 H), 7.02 (brs, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 6.80 (s, 2 H), 6.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.55-4.52 (m, 1 H), 4.36-4.29 (m, 3 H), 〇 v 4.21 (d, / = 7.0 Hz, 1 H), 4.13 (t, /= 6.8 Hz, 1 H), 3.63 (s, 4 H), 3.48-3.46 (m, 1 H), 3.05-3.01 (m, 1 H), 2.53 (t, 7.2

Hz, 2 H), 2.33-2.26 (m, 2 H), 2.07-2.00 (m, 2 H), 1.77-1.26 (m，55 H); MS (ESI)，614.0 (M/2+H)+。 步驟 2· (7S，14S，18S)-7-胺-1-(1-(2-第三丁氧-2-酮乙 • 基）-1Η-咪唑-2-基）-2-((1-(2-第三丁氧-2-酮乙基）-1Η-咪唑 -2-基）甲基)-8,16-二明-2,9,15,17-四 σ丫廿烧-14,18,20-三叛酸 三-第三丁酯 〇

51 201034690 〇坐_2_基）甲基）胺）丁基）-1-(9Η-芴-9-基）-3,6,14-三酮 _2·噚-4,7，13，15-四吖十八烷_12,16，18_三羧酸三_第三丁酯 (84毫克’ 0.069毫莫耳)於DMF(〇 5〇毫升)之溶液内添加哌啶 (0.50毫升）。混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下蒸發去除 溶劑獲得殘餘物，殘餘物藉拜堤以5%至25%甲醇於1)(：]^洗 提純化獲得（7S，14S，18S)-7·胺-1-(1-(2-第三丁氧_2_酮乙 基）-1H-咪唑-2-基）_2-((丨_(2_第三丁氧_2-酮乙基）-1H-咪唑 -2-基）甲基)-8,16-二酮_2,9,15，17-四 η丫廿炫-14，18,20-三羧酸 二-第三丁酉旨（59毫克，86%)。iHNMR (4〇〇 mHz，，CDC13) 6.96 (d, 0.8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 5.55 (brs, 1 H), 5.43 (brs, 1 H), 4.59 (s, 4 H), 4.37-4.28 (m, 2 H), 3.61 (s, 4 H), 3.35-3.27 (m, 2 H), 3.18-3.12 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.34-2.28 (m, 2 H), 2.10-2.00 (m, 2 H), 1.85-1.26 (m, 55 H); MS (ESI), 503.0 (M/2+H)+ ° 步驟3. [Re(c〇)3][(7S,14S，18S)-7-胺-1-(1-(羧甲基)·1Η- 咪唑-2-基）-2-(( 1 -(羧曱基）-1H-咪唑-2-基）甲基）_8,16_二酮 -2,9，15，17_四吖廿烷_14，18,20-三羧酸]。（78，148，188)-7-胺 -1-(1-(2-第三丁氧_2_酮乙基)-1Η-咪唑-2-基）-2-((1-(2-第三 丁氧-2-酮乙基)_iH-咪唑-2-基）甲基)-8,16-二酮 _2,9,15，17-四吖廿烷-14，18,20-三羧酸三-第三丁酯（42毫克，0·042毫莫 耳）及[NEt4]2[Re(c〇)3Br3](42毫克，0.055毫莫耳）於甲醇(5 毫升）之溶液於加壓管内於90〇c攪拌4小時。溶劑經蒸發去 除獲得殘餘物，殘餘物直接用於次一步驟。前述產物於 TFA(3.〇毫升)/DCM(3 〇毫升）之溶液於室溫攪拌隔夜。蒸發 52 201034690 去除溶劑獲得粗產物，藉HPLC純化獲得標題化合物（27.9 毫克，67%經2步驟）呈白色固體。4 NMR (400 MHz, DMSO-^) 8.42 (brs, 1 Η), 8.10 (brs, 2 Η), 7.18 (s, 2 Η), 7.04 (s, 2 Η), 6.32 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.29 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 4.02 (s, 4 H), 4.56-4.37 (m, 4 H), 4.08-4.01 (m, 2 H), 3.68-3.61 (m, 3 H), 3.11-3.08 (m, 2 H), 2.23-1.29 (m, 16 H); MS (ESI), 497.7 (M/2+H)+。 Ο 實例8 : [Re(CO)3][(19S，23S)-l-(l-(2-(底(羧甲基)胺)_2-酮乙基）-1Η-咪唑-2-基）-2-((1-(2-(貳（羧曱基）胺）_2_酮乙 基）-1Η-η米峻-2-基）甲基）-13,21-二酮-2,14,20,22-四n丫廿五烧 -19,23,25-三羧酸]。

〇 步驟1.2,2’-(2-溴乙醯基氮烷二基)二乙酸第三丁酿。於 2,2’-氮烷二基二乙酸第三丁酯（3〇〇克，ι2 24毫莫耳）及2_ >臭乙酿漠（1.39毫升，3.23克’ 16.00毫莫耳)於〇〇厘(100毫升) 之溶液内於室溫添加三乙基胺(2_〇毫升）。反應混合物於室 溫攪拌2小時。反應混合物以DCM(300毫升）稀釋，以水洗 滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除溶劑獲得殘餘物， 53 201034690

藉拜堤純化，以10%己烷類於乙酸乙酯至50%己烷類於乙酸 乙酯洗提獲得2,2’-(2-溴乙醯基氮烷二基）二乙酸第三丁酯 (4.68克，100%)。1HNMR(400 MHz，CDCl3)4.09(s,2H)， 4.07 (s，2 H), 3.86 (s, 2 H), 1.49 (s，9 H)，1.46 (s，9 H); MS (ESI)，388, 390 (M+Na)+。 步驟2· 2,2’-(2-(2-甲醯基-1H-咪唑-1-基）乙醯基氮烷二 基)二乙酸第三丁酯

2,2-(2->臭乙酿基亂烧二基）二乙酸第三丁醋（4·55克，12.43 毫莫耳）’ 1Η-味唑-2-甲醛（1.536克，16_0毫莫耳），DIPEA(5 〇 毫升）及KI(0.64克，4.0毫莫耳）之溶液於肋它攪拌隔夜。於 減壓下蒸發去除溶劑後，反應混合物以DCM稀釋，b 滌及乾燥。於減壓下蒸發去除溶劑獲得殘餘物，殘餘物“ 拜堤純化以DCM至3〇/〇曱醇於DCM洗提獲得2,2，-(2七、藉 基-1Η-咪唑-1-基）乙醯基氮烷二基）二乙酸第二 .〇 , 矛—丁暍α% 克，84%)。H NMR (400 MHz, CDC13) 9.76 (s 1 Η、<7 ’ h 7-3l (s 1 H)，7.25 (s, 1 Η), 5.30 (s, 2 Η), 4.14 (s，2 Η), 4.07 (s 2 ，

Ul (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H); MS (ESI), 382 (M+H)+。 H)’ 步驟3. 11-(家((l-(2_(紙(2_第三丁氧_2_酮乙基)胺 乙基)-1Η-咪唑_2_基）甲基)胺）十一烷酸 綱 54 201034690

11-胺十一烷酸（1〇〇毫克，〇_5〇毫莫耳），2,2，_(2-(2-曱醯基

_1H_咪唾·1-基）乙醯基氮烷二基）二乙酸第三丁酯（381毫 克’ 1.0¾莫耳)及乙酸(0_02毫升)於dce(30毫升)之溶液於氮 下於75 °C攪拌30分鐘。反應混合物冷卻炱0 °C及以 NaBH(OAc)3 (0.3165克，1.5毫莫耳)處理。反應混合物於室 溫授拌隔夜及以水分解。於減壓下蒸發去除溶劑獲得殘餘 物，殘餘物藉拜堤純化以1%至1〇%甲醇於DCM洗提獲得 11-(貳（(1-(2-(貳（2-第三丁氧-2-酮乙基）胺）-2-酮乙基）-lH-咪。坐-2-基）甲基)胺）十一烷酸(368毫克，79%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-J6) 6.93 (s, 2 Η), 6.76 (s, 2 Η), 5.02 (s, 4 Η), 4.29 (s, 4 Η), 3.93 (s, 4 Η), 3.44 (s, 4 Η), 2.30 (t,J=7.6 Hz, 2 Η), 2.09 (t, 7.6 Hz, 2 H), 1.43 (s, 18 H), 1.35 (s, 18 H), 1.29-1.00 (m, 16 H); MS (ESI), 466.9 (M/2+H)+ 〇 步驟4· (19S，23S)-l-(l-(2-(貳（2-第三丁氧_2·酮乙基） 胺)-2-酮乙基)-1Η-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(貳（2-第三丁氧-2-酮 乙基）胺）-2-酮乙基）-1Η-咪唑-2-基）甲基）-13,21-二酮 -2，14,20,22_四吖廿五烷-19,23,25-三羧酸三_第三丁酯 55

X 201034690 ο

(S)-2-(3-((S)-6-胺-1-第三丁氧-1-酮己-2-基)脲）戊二酸二-第 三丁酯（85毫克，0.174毫莫耳），11-(貳（(1-(2-(貳（2-第三丁 氧-2-酮乙基）胺）-2-酮乙基)-1Η-咪唑-2-基）曱基）胺）十一烷 酸（118毫克，0.127毫莫耳），EDCI(38毫克，0.20毫莫耳）， HOBt(26毫克，0.20毫莫耳）及DIPEA(0.30毫升）於DCM(5.0 毫升）之溶液於室溫攪拌隔夜。反應混合物藉拜堤以1%至 10%甲醇於DCM洗提純化獲得（19S,23S)-l-(l-(2-(貳（2-第三 丁氧-2-嗣乙基）胺）-2-嗣乙基）-1H- 0米。坐-2 -基）-2-((1-(2-(武 (2-第三丁氧-2-酮乙基）胺）-2-酮乙基）-1Η-咪唑-2-基）甲 基）-13,21-二酮-2,14,20,22-四吖廿五烷-19,23,25-三羧酸三-第三丁酯（38毫克，21%)呈無色油。1H NMR (400 MHz, CDC13) 6.95 (d, J= 1.2 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 0.80 Hz, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 5.28 (d, /= 7.6 Hz, 1 H), 5.23 (d, 8.4 Hz, 1 H), 4.94 (s, 4 H), 4.33-4.25 (m, 2 H), 4.12 (s, 4 H), 4.03 (s, 4 H), 3.63 (s, 4 H), 3.25-3.16 (m, 2 H), 2.53 (t, J= 7.4 Hz, 2 H), 2.33-2.24 (m, 2 H), 2.15 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.08-2.03 56 201034690 (m，2 Η), 2.02-1.20 (m，85 H); MS (ESI), 701.6 (M/2+H)+。 步驟5. [Re(CO)3][(19S,23S)-l-(l-(2-(貳（羧甲基)胺)_2_ 酮乙基）-1Η-咪唑-2-基）-2-((1-(2-(貳（羧甲基）胺）-2-酮乙 基)-1Η-咪唑-2-基）曱基）-13,21-二酮-2,14,20,22-四吖廿五烷 -19,23,25-三羧酸](223)。（195,238)-1-(1-(2-(貳(2-第三丁氧 -2-酮乙基）胺）-2-酮乙基）-1Η-咪。坐-2-基)-2-((1-(2-(貳（2-第 二丁氧-2-¾乙基)胺)-2-_乙基)-1Η-咪峻-2-基）甲基)-13,21- 一嗣_2,14,20,22_四0丫廿五炫>-19,23,25-三叛酸三-第三丁 @旨 (28宅克，0.02宅莫耳）及[NEt；4]2[Re(CO)3 Br3](30毫克，0.039 毫莫耳）於曱醇（5毫升）之溶液於加壓管内於9〇。〇攪拌隔 仪。条發去除溶劑獲得殘餘物，殘餘物直接用於次一步驟。 月ij述產物於TFA (3.0¾升)/DCM(3.0毫升）之溶液於室溫攪 拌3小時。条發去除溶劑獲得粗產物，粗產物藉純化， 獲得標題化合物（17.6毫克，69%經2步驟）呈白色固體。ιΗ NMR (400 MHz, OMSO-d6) 1JQ (t, 4.8 Hz, 1 H), 7.10 (s5 2 H), 7.03 (s, 2 H), 6.29 (d, /= 8.4 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 8.4

Hz, 1 H), 5.02 (s, 4 H), 4.37-3.97 (m, 14 H), 3.60-3.57 (m, 2 H), 3.01-2.94 (m, 2 H), 2.24-1.22 (m, 28 H); MS (ESI), 640.3 (M/2+H)+。 實例9 · [ReCCO^AUS’lSSp-HK2·(武（叛甲 基)胺)-2-酮乙基HHH2_基)_2_((1_(2侦叛曱基赃I 鲷乙基)_1H-咪嗤·2·基）甲基)_8，16_二__2,9,15，17四σ丫廿烧 -14,18,20-三叛酸] 57 201034690

步驟1. 2-(((9HU-基）甲氧）幾基胺)-6-(貳（ο#·(武 (2-第三丁氧-2-酮乙基）胺）_2_酮乙基）-1Η-咪唑-2-基）曱基) 胺）己酸。

L-Fmoc-離胺酸-〇Η(0·202克，0.50毫莫耳），2,2，-(2_(2·曱醯 基-1Η-咪唑-1-基）乙醢基氮烷二基）二乙酸第三丁酯（0 381 克，1.00毫莫耳）於DCE(30毫升）之懸浮液於80t加熱30分 鐘。反應混合物冷卻至〇。〇及以NaBH(〇 Ac)3 (0.3165克，1.50 毫莫耳)處理。反應於室溫攪拌丨2小時及以水分解。反應混 合物以DCM萃取。有機層經乾燥及於減壓下濃縮。殘餘物 藉拜堤SP4以5%至25%甲醇於DCM之梯度方法純化獲得 2_(((9H_芴_9-基）甲氧）羰基胺)-6-(貳（(1-(2-(貳（2-第三丁氧 -2-剩乙基）胺）_2_酮乙基)_m_咪唑_2基）甲基）胺）己酸呈白 色固體(0.408克，74%產率）。'H NMR (400 MHz，CDCi3) 58 201034690 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.67 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.38 (i, J =7.4 Hz, 2 H), 7.29 (d, / = 7.6 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 6.29 (s, 2 H), 6.19 (brs, 1 H), 5.09-5.04 (m, 2 H), 4.81-4.79 (m, 1 H), 4.39-4.30 (m, 4 H), 4.23 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 4.22-3.58 (m, 10 H), 3.48 (s, 2 H), 2.34-2.30 (m, 2 H), 1.67-1.26 (m, 6 H), 1.50 (s, 18 H), 1.42 (s, 18 H). ESMS m/z: 550.5 (M/2+H)+。

步驟2. (7S,14S,18S)-7-胺-1-(1-(2-(貳（2-第三丁氧-2-酮 乙基）胺)-2-酮乙基)-1Η-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(貳（2_第三丁氧 -2-酮乙基）胺）-2-酮乙基）-1Η-咪唑-2-基）曱基）-8,16-二酮 -2,9,15,17-四吖廿烷-14,18,20-三羧酸三-第三丁酯

(S)-2-(3-((S)-6-胺-1-第三丁氧-1-¾ 己-2-基)腺）戊二酸二·第 三丁酯（97毫克，0_20毫莫耳），2-(((9H-芴-9-基）曱氧)羰基 胺）-6-(貳（(1-(2_(貳〇第三丁氧-2-酮乙基）胺）-2-酮乙 基)-1Η-咪唑-2-基）甲基）胺）己酸（132毫克，0.12毫莫耳）， EDCI(38毫克，0.20毫莫耳），HOBt(26毫克，0.20毫莫耳) 59 201034690 及DIPEA(0.30毫升）於DCM(5.0毫升）之溶液於室溫攪拌2 日。反應混合物藉拜堤以1%甲醇於DCM洗提純化，獲得 (5S，12S，16S)-5-(4-(貳（(1-(2-(貳（2-第三丁氧-2-酮乙基） 胺）-2-酮乙基）-1Η-咪唑-2-基）甲基）胺）丁基）-1-(9Η-芴-9-基）-3,6，14-三酮-2-噚-4,7,13,15-四吖十八烷-12,16,18-三羧 酸三-第三丁酯（不純）呈油。 於前述產物（5S,12S，16S)-5-(4-(貳（(1-(2-(貳（2-第三丁 氧-2-酮乙基）胺）-2-酮乙基）-1Η-咪唑-2-基）甲基）胺）丁 基)-1-(9Η-芴-9-基)-3,6，14-三酮-2-«号-4,7，13,15-四吖十八烷 -12,16,18-三羧酸三-第三丁酯於DMF(1.0毫升）之溶液内添 加派咬(0.50毫升）。混合物於室溫揽拌2小時。溶劑於減磨 下蒸發獲得殘餘物，藉拜堤以5%甲醇至50%曱醇於DCM洗 提純化，獲得（7S，14S,18S)-7-胺-1-(1-(2-(貳（2-第三丁氧-2-酮乙基）胺)-2-酮乙基)-1Η-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(貳（2-第三丁 氧-2-嗣乙基）胺）-2-嗣乙基)-1 〇坐-2-基）甲基)-8,16-二酉同 -2,9,15,17-四吖廿烷-14,18,20-三羧酸三-第三丁酯（40毫 克，25%)呈白色固體。咕 NMR (400 MHz, , CDC13) 6.96 (s, 2 Η), 6.83 (d, 2 Η), 6.37 (brs, 1 Η), 6.33 (brs, 1 Η), 5.05 (s, 4 Η), 4.87 (brs, 2 Η), 4.27-4.24 (m, 2 Η), 4.18 (s, 4 Η), 4.10 (s, 4 Η), 3.88 (d,J= 15.2 Hz, 2 H), 3.62 (d, J = 15.2 Hz, 2 H), 3.14-3.12 (m, 1 H), 2.30-1.24 (m, 83 H); MS (ESI), 674.1 (M/2+H)+. 步驟3. [Re(CO)3][(7S，14S，18S)-7-胺-1-(1-(2-(貳（羧曱 基)胺)-2-酮乙基)-1Η-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(貳（羧曱基)胺)-2- 60 201034690 酮乙基)-1Η-咪唑-2-基）甲基)-8,16-二酮-2,9,15,17-四吖廿烧 -14,18,20-三綾酸](224)。（7S，14S,18S)-7-胺-1-(1-(2-(家（2-第三丁氧-2-酮乙基）胺）-2-酮乙基）-1Η-咪唑-2-基)-2-(( 1-(2-(底（2-第二丁氧-2-網乙基)胺)-2-酬乙基)-1H-b米 0坐-2-基）曱基)-8,16-二酮-2,9,15,17-四吖廿烧-14,18,20-三叛 酸三-第三丁酯（19毫克，0.014毫莫耳）及 [NEt4]2[Re(CO)3Br3](19毫克，0.024毫莫耳)於甲醇(3 毫升) 之溶液於加壓管内於90°C攪拌3小時。蒸發去除溶劑獲得殘 餘物，殘餘物直接用於次一步驟。前述產物於TFA(3.0毫 升)/DCM(3.0毫升）之溶液於室溫攪拌隔夜。溶劑經蒸發去 除獲得粗產物，粗產物藉HPLC純化獲得 [Re(CO)3][(7S，14S,18S)-7-胺-1-(1-(2-(貳（羧甲基）胺）-2-酮 乙基）-1Η-咪唑-2-基）-2-((1-(2-(貳（羧曱基）胺）-2-酮乙 基）-111-咪唑-2-基）曱基）-8，16-二酮_2,9，15,17-四吖廿烷 -14,18,20-三羧酸](14.1毫克，82%經2步驟）呈白色固體。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) 8.43 (brs, 1 Η), 8.09 (brs, 3 Η), 7.10 (s, 2 Η), 7.03 (s, 2 Η), 6.51 (brs, 1 Η), 6.31 (ά, J = 8.0 Hz, 1 Η), 6.28 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 5.00 (s, 4 H), 4.40-4.01 (m, 14 H), 3.70-3.64 (m, 3 H), 3.11-3.08 (m, 2 H), 2.26-1.29 (m，16 H); MS (ESI)，612.8 (M+H)/2+。 實例 10 : [Re(CO)3][(7S，12S,16S)-l-(l-(羧甲基)-1Η-咪 唑-2-基）-2-((1-(羧曱基）-1Η-咪唑-2-基）甲基）-9,14-二酮 -2,8,13,15-四吖十八烷-7,12,16,18-四羧酸] 61 201034690

步驟 1 : (S)-2-(3-((S)-l-第三丁氧-5-(2,5-二酮。比咯啶-l-基氧)-l，5-二酮戊-2-基)脲）戊二酸二-第三丁酯

X0 〇

Η

(S)-5-第三丁氧-4-(3-((S)-l,5-二-第三丁氧-1,5-二酮戊-2-基) 脲)-5-酮戊酸(Kularatne, S.A.等人，分子藥物學，2009, 6, 790-800)(164毫克，0·336毫莫耳），Ν,Ν’-碳酸二丁二醯亞胺 酯（128毫克，0.50毫莫耳）及。比啶(0.10毫升）於乙腈（5.0毫升） 之溶液於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑獲得殘餘物， 殘餘物藉拜堤以10 %至7 0 %乙酸乙酯於己烷類洗提純化，獲 得（S)-2-(3-((S)-l-第三丁氧-5-(2,5-二酮《比咯啶-l-基氧)-l,5-二酮戊-2-基)脲）戊二酸二-第三丁酯（190毫克，97%)呈白色 固體。 步驟 2. (2S,7S，llS)-2-(4-(貳（(1-(2-第三丁氧-2-酮乙 基)-1Η-咪唑-2-基）甲基）胺）丁基)-7,11-貳（第三丁氧羰基)-16,16-二甲基-4,9，14-三酮-15-噚-3,8,10-三吖十七烷-1-酸 62 201034690

(S)-2-(3-((S)-l-第三丁氧_5_(2,5_二酮吡咯咬小基氧)心^二 酮戊_2_基)脲)戊二酸二-第三丁酯（丨38毫克，〇 236毫莫耳）， (S)-2-胺-6-(貳（(1-(2-第三丁氧-2_酮乙基唑_2_基）甲 基）胺）己酸（I27毫克，〇·237毫莫耳）&DIPEA(〇.5〇毫升）於 DMF(l.〇毫升）之溶液於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑 獲知殘餘物，藉拜堤以1%至5〇%曱醇於DCM洗提純化，獲 得（2S’7S，llS)-2-(4-(貳（（1-(2-第三丁氧-2-酮乙基)-iH-咪唑 -2-基）甲基）胺）丁基)-7,11-貳（第三丁氧羰基)-16,16-二甲基 _4,9，14_三酮-15-哼-3,8,10-三吖十七烷-1-酸(203毫克，86%) 呈白色固體。4 NMR (400 MHz, CDC13) 7.40 (brs，1 H), 6 99 (s, 2 Η), 6.79 (s, 2 Η), 6.12 (brs, 1 Η), 5.62 (brs, 1 Η), 4-67-4.28 (m, 7 Η), 3.68 (d, J= 14.0 Hz, 2 H), 3.62 (d, J = 14·0 Hz, 2 H), 2.62-2.53 (m, 2 H), 2.34-2.02 (m, 8 H), 1-83-1.42 (m，51 h); MS (ESI), 503.5 (M/2+H)+。 步驟3· [Re(CO)3][(7S，12S，16S)-l-(l-(羧甲基)-1Η-咪唑 -2-基）-2-((1-(羧甲基）-1Η-咪唑-2-基）甲基）-9,14-二酮 -2,8，13，15-四吖十八烷-7,12,16,18-四羧酸](225)。 (28,78，118)-2-(4-(貳（（1-(2-第三丁氧-2-酮乙基）-111-咪唑 63 201034690 -2-基）甲基）胺）丁基）-7,11-貳（第三丁氧羰基）_16,16_二曱 基-4,9,14-三酮-15-崎-3,8,10-三吖十七烧_丨_酸（45毫克， 〇.〇448 毫莫耳）及[NEt4]2[Re(CO)3Br3](45 毫克，0.058 毫莫 耳）於曱醇（5毫升）之溶液於加壓管内於9〇它授拌4小 時。溶劑經蒸發獲得殘餘物，其係直接用於次一步驟。 前述產物於TFA(2.0毫升）/DCM(3.0毫升）之溶液於室溫 攪拌隔夜。溶劑經蒸發去除獲得粗產物，粗產物藉HPLC 純化獲得[1^((：0)3][(78,128，168)-1-(1-(羧甲基）-111-咪 哇-2-基）-2-(( 1 -(叛甲基）-111-11 米嗤-2-基）曱基）-9,14-二 _ -2,8,13，15-四吖十八烷-7，12,16,18-四羧酸](30毫克，67%經2 步驟）呈白色固體。巾 NMR (400 MHz, DMSO-A) 8.14 (d，J =7.2 Hz, 1 Η), 7.19 (ά, J = 0.8 Hz, 2 Η), 7.05 (d, /= 1.2 Hz, 2 Η), 6.37-6.34 (m, 2 Η), 4.85 (s, 4 Η), 4.58 (dd, J= 16.4, 2.8 Hz, 2 H), 4.40 (dd, J= 16.0, 2.8 Hz, 2 H), 4.22-4.04 (m, 3 H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.25-1.32 (m, 16 H); MS (ESI), 995.3 M+ ° 實例 11 : [Re(CO)3][(7S,12S,16S)-l-(l-(2-(貳（幾甲基） 胺)-2-酮乙基)-1Η-咪唑-2-基)-2-((1-(2-(貳（羧甲基）胺)-2-酮 乙基)-1Η-咪唑-2-基）甲基)-9,14-二酮-2,8,13,15-四吖十八烷 _7，12，16，18-四羧酸] 64 201034690 Ο

r

Θ _Re(CO)3 步驟1· (S)_2_胺_6_(似(1-(2-(束(2_第三丁氧_2_嗣乙基) 胺)-2-酮乙基)_ΐΗ·咪唑-2-基）甲基)胺）己酸

2-(((9HU-基）曱氧）羰基胺）-6-(家（(1 -(2_(武（2_第三丁氧 -2-酮乙基）胺）_2-酮乙基)_1H-咪唑-2-基）甲基）胺）己酸（19〇 毫克，〇_173毫莫耳)及哌啶(0_50毫升)於DMF(0.5〇毫升)之溶 液於室溫攪拌1小時。溶劑於減壓下蒸發獲得粗產物。粗產 物藉拜堤SP4以5%至50%甲醇於DCM之梯度方法純化獲得 (S)-2-胺-6-(貳（(1-(2-(貳（2-第三丁氧-2-酮乙基）胺）-2-¾乙 基HH-咪唑-2-基）甲基)胺）己酸(0.120克，79%)。巾NMR (400 MHz，DMSO-A) 6.92 (s, 2 H)，6.76 (s, 2 H)，5.01 (s，4 H)，4.32 (s，2 Η), 4.31 (s，2 Η), 3_92 (s，4 Η), 3.44 (s，4 H)， 3.01-2.99 (m, 1 Η), 2.30 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.60-1.57 (m, 2 H), 1.43 (s, 18 H), 1.35 (m, 18 H). 1.30-1.12 (m, 4 H)； MS 65 201034690 (ESI), 439.4 (M/2+H)+。 步驟2. (28,78，118)-2-(4-(武((1_(2_(武(2_第三丁氧_2_酬 乙基）胺）-2-嗣乙基)-lHH2-基）曱基）胺）丁基)_7,n_武 (第三丁氧羰基)-16,16-二甲基_4,9，14_三酮_15_哼_3,8,1〇_三 〇丫十七烧-1-酸。

(s) 2 ^3-((sH-f — T

酮戊2’基)脲)戊二酸(82毫力，〇 14毫莫耳），⑻_2_胺各( (((2 (武(2-第二了氧_2__乙基)胺)_2_酮乙基 土）曱基)胺）己酸(98毫克’ 〇 u毫莫耳）&DipEA⑴5〇毫 ;DMF(2.〇毫升)之溶液於室溫攪拌隔冑。於減壓下去除 =知殘餘物’藉拜堤以1%至4()%甲醇於洗提純化 獲件(2S，7S，11S)1(4他(1_(2侦(2_第三丁氧_2_酮乙^ ，）山2綱乙基)_1Hh2d甲基)胺）丁基)_7，m(第三 氧&基)·16，16-二曱基·4,9，14_三酮 _15_u，8，ig三。丫十 S夂（125毫克，84%)呈白色固體。㈣（现)，^ (M/2+H)+。 66 201034690

步驟 3. [Re(CO)3][(7S,12S,16S)-l-(l-(2-(武（幾甲基） 胺）-2-酮乙基)-1Η-σ米0坐-2-基)-2-((1-(2-(武（叛甲基）胺)_2__ 乙基)-1Η-51米0坐-2-基）甲基)-9,14-二酮-2,8,13,15-四。丫十八烧 -7,12，16,18-四羧酸](226)。（28,78，118)-2-(4-(貳((1_(2_(武(2_ 第三丁氧-2-酮乙基）胺)_2_酮乙基)-1Η-咪唑-2-基）曱基）胺） 丁基）-7,11-貳（第三丁氧羰基）-16,16-二甲基-4,9，14-三酮 -15-哼-3,8，10-三吖十七烷-1-酸（54毫克，0.040毫莫耳）及 [NEt4]2[Re(CO)3Br3](47毫克，0.060毫莫耳）於甲醇(5 毫升） 之溶液於加壓管内於9〇°C攪拌4小時。溶劑經蒸發獲得殘餘 物，殘餘物直接用於次一步驟。前述產物於TFA(2.0毫 升)/DCM(3.0毫升）之溶液於室温攪拌隔夜。蒸發去除溶劑 獲得粗產物，粗產物藉HPLC純化獲得標題化合物(44.8毫 克，91%經2步驟）呈白色固體。4 NMR (400 MHz，DMSO-c/6) 8.17 (d, 7.6 Hz, 1 Η), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 7.03 (d, J =1.2 Hz, 2 H), 6.37-6.33 (m, 2 H), 5.02 (s, 4 H), 4.40-3.98 (m, 15 H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.25-1.32 (m, 14 H); MS (ESI), 613.3 (M+H)/2+。 藉前述方法選用適當反應劑製備之額外化合物包括如 下實例14至2〇。 實例 12 : (7S，22S,26S)-9，16,24-三酮-l-(喹啉-2-基）-2-(喹啉-2-基甲基)-2,8，17,23,25-五吖廿八烷-7,22,26,28-四 羧酸 67 201034690

Ο _ ,π Ο 實例 13 : (7S，22S，26S)-9,16,24-三¾小（吡咬l基）_ 2十比心2-基甲基)-2,8，l7,23,25-五n丫廿八烷_7,22,26,28_四 羧酸

ο ο 實例 14 : (22S,26S)-9,16,24-三酮-2-(吡啶-2-基甲基）-2,8,17,23,25-五吖廿八烷-1,7,22,26,28-五羧酸

實例 15 : (7S，22S,26S)-1-(1-羧甲基)-1Η·咪唑-2-基)-2- ((3_(幾甲基)-3Η-吼略-2-基）甲基)-9,16,24-三酮-2,8，17,23,25-五吖廿八烷-7,22,26,28-四羧酸 68 201034690

實例 16 : (19S，23S)-l-(l-(羧甲基)-1Η-咪唑-2-基)-2-((1-(羧甲基）-1Η-咪唑-2-基）甲基）-13,21-二酮-2,14,20,22-四吖 廿五烷-19,23,25-三羧酸]

實例 17: (78,118,268)-26-(4-(貳((1-甲基-111-咪唑-2-基) 甲基)胺）丁基)-7,11-貳（第三丁氧羰基)-2,2-二甲基-4,9,17,24-四酮-3-哼-8,10,16,25-四吖廿七烷-27·酸

69 201034690 基於1,4,7,10-四吖環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)結 合螯合體可製備其它化合物。此等基於DOTA之螯合體可用 於螯合顯像金屬包括但非限於釔、錙、鎵及銦。基於DOTA 之螯合體可如前文摘述製備，探勘DOTA中之一個酸基鏈接 至其它R基。基於DOTA之化合物實例包括但非限於此處Μ 為 Υ、Lu、Ga、或 In ;及η為 0至 20 : co2h ο Λ

h〇2C k

co2h Ν. Ν C02H ό〔 κ〕 H02C^N N^co# 〇 又

h〇2C κ 實例 18. (7S，22S，26S)-1-(1-甲基-1Η-咪唑-2-基）-2-((1-甲基-1H-咪唑-2-基）曱基）-9,16,24-三酮-2,8,17,23,25-五吖 廿八烷-7,22,26,28-四羧酸]之1^((：0)3錯合物。 70 201034690

〇 Ο (S)-2-(3-((S)-l-第三丁氧 _6_(8_(2,5_ 二酮吡咯 〇定 _丨_ 基 氧)-8-酮辛醯胺)-1_酮己_2_基)脲)戊二酸二-第三丁醋(〇·356 克’ 0.48毫莫耳），化合物13之化合物⑺16克，〇 48毫莫耳） 及DIPEA(l.〇t升）於DMF(5.0毫升）之溶液於室溫攪拌隔 伙。条發去除溶劑獲得殘餘物，殘餘物藉拜堤以DCM/Me〇H 洗提純化獲得(7S，11S，26S)-26-(4_(^((iHih-_^-2-1：) 甲基）胺）丁基）-7,11-貳（第三丁氧羰基）_2,2_二甲基 -4,9,17,24-四酮-3-噚-8,10,16,25-四吖廿七烷 _27_ 酸（81 毫 克 ’ 18%)。MS (ESI), 481 (M/2+H)+。 (7S，llS，26S)-26-(4-(武（(1_ 甲基_1Η_„米唑_2_基）甲基）胺） 丁基）-7,11 -貳（第三丁氧羰基)_2,2_二甲基_4,9,丨7,24_四酮 -3-噚-8，10，16,25-四吖廿七烷_27_酸(72毫克，〇〇75毫莫耳） 及[NEt4]2[Re(CO)3Br3](72毫克，0.094毫莫耳)於甲醇(4毫升） 之/谷液於加壓管於95 C授拌4小時。溶劑經蒸發獲得殘餘 物，殘餘物直接用於次一步驟。前述產物於TFA/DCM之溶 液於室溫擾拌隔夜。蒸發去除溶劑獲得粗產物，粗產物藉 HPLC純化獲得[Re(CO)3][(7s，22S，26S)小(1_ 甲基_m咪唑 -2-基）-2-((1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲基）-9，16,24-三酮 71 201034690 -2,8，17,23,25-五#廿八烧-7,22,26,28-四羧酸](4.0毫克）呈白 色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) 8.08 (d，/= 8.0 Hz， 1 H), 7.72 (t, j= 5.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, /= 1.2 Hz, 2 H), 7.05 (d, 1.2 Hz, 2 H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.69 (d, J= 16.8 Hz, 2 H), 4.54 (d,/= 16.8 Hz, 2 H), 4.28-4.23 (m, 1 H), 4.11-4.03 (m, 2 H), 3.78 (s, 6 H), 2.97-2.92 (m； 2 H), 2.26-2.20 (m, 2 H), 2.11 (t, J = 7.2 Hz, 2 H)> L" (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.90-1.20 (m, 24 H); MS (ESI), 531.8 (M/2+H)+ ° 式I化合物與銖、鉻或其它金屬之其它螯合錯合物可藉 前文舉例說明之方法製備。由於系收縮，銖與錯具有類 似之尺寸及反舰。如此目銖具有多種不錢射性之安定 同位素@錯合物可做出相對應之放射性錯錯合物表現的 良好合成與賴研賴型。如此齡當提供鍊錯合物時， 也製備錯錯合物，及反之亦然。 下表1實例係藉前述方 ^ 万去製備，或經早離或如前文就保 護基之說明於原位進行。

72 201034690

實例 化合物 R e Ζ f W g NRaRb 19 Η 4 - 0 - 0 DIMA 20 Η 4 〇 6 0 COOH 人々 Η 4 DQK 21 Η 4 〇 6 0 COOH '儿 Ν 士、 Η 4 M-DQK 22 Η 4 〇 6 0 COOH Ύ、 4 DPK 23 Η 4 〇 6 O COOH 人乂A Η 4 M-DPK 24 Bul 4 〇 、/Ά 6 Ο COOH 人乂A Η 4 PAMA 25 Η 4 〇 ΥΉ义， 6 O COOH 人乂A Η 4 PAMA 26 Η 4 0 ΥΉ义， 6 0 COOH "V、 4 M-PAMA 27 Bu* 4 〇 6 Ο COOH Ύ、 4 t-Bu-PAM A 28 Η 4 〇 、/Ά 6 O COOH 人乂A Η 4 PAMA 29 Bul 4 Η 6 O COOH \又 νΛ1、 Η 4 t-Bu-DCM I 30 Η 4 〇 ^νΛ1- 6 Ο COOH 、ν、 4 DCMI 31 Η 4 〇 1人/、 6 Ο COOH Η 4 M-DCMI 32 Η 4 - 0 - 0 M-DCMI 33 Η 4 〇 、/Ά 10 - 0 DCMI 34 Η 4 〇 Υ· 口人/、 10 - 0 M-DCMI 73 201034690

實例 化合物 R e Ζ f W g NRaRb 35 Η 4 〇 ΥνΛ1、 Η 10 - 0 M-DCMI 36 Bul 4 .Λ 6 0 COOH Η 4 DIMA 37 Η 4 νΛ Η 6 0 COOH Ά乂/、 4 M-DIMA 38 Η 4 〇 10 - 0 M-DIMA 39 Η 4 〇 6 0 6 PAMA 40 Η 4 〇 •νΆ Η 5 - 0 M-DCMI 41 Η 4 〇 ΥΉ义， 6 0 6 M-DPK 42 Η 4 〇 Η 10 0 0 M-CIMA A 43 Η 4 0 ΥΉ义， 10 0 0 t-Bu-CIM AA 44 Bul 4 0 10 - 0 t-Bu-TIM 45 Η 4 〇 υΆ Η 10 0 M-TIM 46 Η 4 〇 0 0 M-DCMI 47 Η 4 νΛ 0 2 M-DCMI 48 Η 4 〇 •νΆ Η 0 -ch(nh2)- 4 M-DCMI 74 201034690

實例 化合物 R e Z f w g NRaRb 49 Η 4 〇 、/νΛ1、 Η 0 -CH(NH2)- 4 M-TIM 50 Bul 4 〇 0 -CH(NH2)- 4 t-Bu-CIM AA 51 Bul 4 〇 0 -CH(NHFmoc)- 4 t-Bu-CIM AA 52 Η 4 〇 、，νΛλ Η 0 -CH(NH2)- 3 M-TIM 53 Η 4 - 0 - 0 M-PAMA 54 Η 4 0 、/.νΛλ Η 0 -CH(NHFmoc)- 4 DOTA 55 Bul 4 〇 0 -CH(NHFmoc)- 4 DOTA 56 - 4 〇 0 -CH(NHFmoc)- 4 M-DOTA 57 - 4 Ο Η 0 -CH(NH2)- 4 M-DOTA 58 Bu 2 γΑ' 0 co2h 0 - 4 DCMI 59 Η 2 0 co2h 0 - 4 M-DCMI 60 Bu1 2 V 丫' 0 co2h 0 - 4 t-Bu-TIM 61 Η 2 γΑ' 0 co2h 0 - 4 M-TIM 62 Bu 2 0 co2h 4 - DOTA 75 201034690

實例 化合物 R e Ζ f w g NRaRb 63 Η 2 γΆ' 0 co2h 4 - M-DOTA 64 4 hV Η νη2 4 - DOTA 65 4 hV Η ΝΗ2 4 - M-DOTA 66 Bul 4 NHC(0)(CH2)n n - DOTA 67 Η 4 NHC(0)(CH2)n n - M-DOTA 68 Bul 2 C(0)NH(CH2)n n - DOTA 69 Η 2 C(0)NH(CH2)n n - M-DOTA 備註··上表中有關NRaRb基之縮寫係對應如下結構式：

76 201034690

縮寫 結構式 縮寫 結構式 M-DCMI η〇2^ν^νν g J \㊉ -\—f-——;M(CO)3 r/) H02CvN J t-Bu-TIM ·Ν?Ν -ϊ-J $、Ni 〇 M-TIM 〇<^〇Η H0Y^f 0 f=\ 〇ΐί^ΝγΝ'；：Μ(〇〇)3 —卜// / 〇Xn^oh HO^J 0 〇 PAMA α -1— VH 〇 M-PAMA Q 1 N-- —-；M(CO)3 Sr° 0 DPK Q -丨V M-DPK 0, έ T \© N——;M(CO)3 DIMA 』9ν -\—Ν J M-DIMA r=\ -ΝγΝχ -\—N-~~—M(CO)3 yj DQK -j-N^ "CO 77 201034690

一般生物學 新製備之通式結構式5類似物係使用psMA陽性 +LnCap細胞以3 nM濃度於人攝護腺癌細胞結合檢定7刀析 篩檢。此篩檢結果驗證化合物是否對PSMA(+)細胞具有專 一性結合。對PSMA(+)細胞具有專一性結合之化合物於對 PSMA之已知抑制劑，N-[N-[(S)-1,3_二羧丙基]胺曱酿 基]-S-3-碘-L-酪胺酸(DCIT)之競爭結合檢定分析中進一步 評估，及算出IC50值。 試管内初步篩檢 LNCaP及PC3人攝護腺癌細胞係得自美國種型培養收 集會(American Type Culture Collection)，馬里蘭州洛克維。 LNCaP細胞係維持於補充1 〇〇/〇胎牛血清(FBS)之RPMI-1640 培養基。放射性標記化合物之結合及與冷衍生物競爭結合 至LNCaP細胞係根據已知程序經適當修改進行。細胞以約 4xl05細胞/孔接種於12孔孔板，及於化合物添加前於37艺 78 201034690 / I氧化化培育11峡養48小時。製備各種Glu_ 、丨物及稀釋於含0.5%胎牛血清(BSA)組合3nM 1231 DOT(已知之抑㈣丨)之W清細胞培養基。 經由未使用 試驗化合物料1231⑽了敎總結合作用。歧於室溫培 養1小時由孔板移出細胞及移轉至伊本朵夫管。樣品於脈 xg微離^ 15&。培養基經抽吸，丸粒藉分散於新製檢定分 析介質接者微離心洗務兩次。於自動化丫計數器内計算細胞 丸粒數目測定Ϊ⑽了之細胞結合作用。非專一性結合係 測定為與2 uM未經放射性標記化合物或2_鱗曱基戊二酸 (ΡΜΡΑ)培養後與細胞結合之計數值。關鍵性對照化合物顯 示於下圖。

生物檢定分析

組織生物分布結果係與試管試驗資料符合一致，驗證 於LNCaP (PSMA陽性）腫瘤有顯著吸收。結果也顯示高度專 一性，於PC3(PSMA陰性）腫瘤中之活性極低。 使用N-[N-[(S)-1，3-二羧丙基]胺甲醯基]-S-3-碘-L-酪胺 酸(1-131-DCIT)相對於「冷」錯合物進行生物評估，證實為 快速首次篩檢，接著為劑量曲線來測定準確IC5〇值。該系列 化合物之領先者具有IC5G值小於50nM。領先系列之活體試 驗資料驗證高度親和力，具有3% ID/克積聚於LNCaP腫瘤 79 201034690 及具有高度專一性，LNCaP對PC3之比超過15比1。 NAALADase檢定分析 NAAG之結合經測定，PSMA測定如下：（a)反應混合物 之製備：經由組合LNCaP細胞溶解產物(200微克)與600微升 反應緩衝液(反應緩衝液：50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 20 mM CoCl2, 32 mMNaCl)製備反應混合物。允許混合物於使用前 於37°C前培養3分鐘。（b)經放射性標記NAAG溶液之製備： 經由使用反應緩衝液（1 mM)將1微升100 mM備用材料稀釋 至100微升而製備經放射性標記之NAAG備用材料。（c)檢定 分析：檢定分析之進行係添加6微升ImM NAAG(對ΙμΜ終 濃度）以 1,000,000 CPM 之 3H-NAAG(100 微升 1 mM NAAG+10微升3H-NAAG(l(^Ci)挑釁至該反應混合物。用 於競爭結合研究添加PMPA[何種濃度]及將所得溶液於37 °C培養30分鐘。於特定時間點經由移出1〇〇微升反應混合物 及添加等量冰冷0.25 Μ KH2PO4, pH 4_3而中止反應。約半 量經緩衝之混合物載荷至250毫克AG 50W-X4陽離子交換 管柱(200至400篩號，H+形式，使用前以去離子水溶脹樹 脂）。已載荷之管柱使用50微升1:1反應緩衝液 /0·25ΜΚΗ2ΡΟ4洗滌及以3M KC1 (1·5毫升）洗提。結合至管 柱之放射性標記濃度係使用閃爍計數器測定及100微升洗 提劑(稀釋1:6)來減少淬熄。 治療性處理 本化合物可用於抑制NAALADase供治療性處理。可接 受NAALADase處理之疾病包括疼痛及感官糖尿病性神經 80 201034690 病變、神經元受損及攝護腺癌、精神分裂、結腸直腸癌、 發炎、肌萎縮性脊側索硬化、或糖尿病性神經病變。本化 合物也可用作為止痛藥。此等治療性處理之模型化指南可 參考Goodman & Gilman治療學之藥理基礎，麥克羅西爾公 司，第10版，2001年、藥物前調配及配方：自候選藥物選 擇至商用劑型之實用指南，CRC公司，2001年，及藥學賦 形劑手冊，阿法A出版公司，第5版，2005年。 圖中參考若干化合物用於比較目的。該等比較性化合

81 201034690 比較例 號碼 結構式 4 r=\ 、::,c(c〇)3 ηΛο Μ/ν3 τ0 / 丨 ηΤηΛ«5η 5 α Η 1 \® 一·Νί—-；Tc(CO)3 ηΛο 0 cooh ^γ< 丫 Η ^ U η〇^^Λ〇η 0 0 6 V0H 广 ν人 \。/ Η Η ΗΤΝηΑη2Η 放射性藥品實例之組織分布 此處製備之多種化合物及錯合物評估其組織分布，於 某些情況下與比較化合物比較。第1、3、4及5圖以圖解顯 示若干此等資料。第6圖為放射性影像顯示實例6化合物之 99mTc錯合物之組織生物分布。 相當物 雖然已經舉例說明若干實施例，但須瞭解未悖離如下 申請專利範圍界定之廣義面相中之技術，可根據技藝界尋 常技巧於其中做出變化及修改。 82 201034690 本揭示並未限於本案所述 ^ 玫特疋實施例之術語。如熟諳 技藝人士顯然易知，可未條雜甘1^ 離其精趟及範圍做出多項修改 及變化。除了此處列舉者之外，熟諳域人士由前文說明 顯然易㈣人於本揭示範圍之功能Μ方法及組成物。此 等修改及變化意圖落入於隨附之申請專利範圍之範圍内。 本揭不射_之巾請專利範圍各項連同此等中請專利範 圍應有的相當物之完整範_限。須瞭解本揭示並未限於 特定方法、試劑、化合物、組成物或生物系統，當然可有 變化。也須瞭解此處使用之術語僅供敘述特定實施例而非 意圖為限制性。 此外，當揭示内容之特徵及面相係就驗㈣組群描述 時，熟諳技藝人士須瞭解該揭示也係就該MarkushM群之任 何個別成員或成員亞群描述。 热諳技藝人士瞭解用於任何及全部目的特別係就提供 書面說明，此處揭示之全部範圍也涵蓋任何及全部可能的 其小範圍及其小範圍之組合。任何引述之範圍皆容易瞭解 為充分描述該範圍及允許該範圍分解成至少相等的對半、 三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。至於非限 制性實例’此處討論之各個範圍方便分解成下三分之_、 中三分之一、及上三分之一等。亦如熟諸技藝人士瞭解， 全部用詞諸如「至多」、「至少」、「大於」、「小於」等包括 所引用之數目且係指隨後可分解成如前文討論之小範圍之 該等範圍。最後如熟諳技藝人士瞭解一個範圍包括各個個 別成員，包含於該範圍内列舉的第一數目及最末數目。 83 201034690 本說明書中述及之全部公告案、專利申請案、已核發 之專矛丨案、及其它文件係以引用方式併入此處彷彿各個個 別a 口案、專利申請案'已核發之專利案、或其它文件全 文係特別地且個別地指示其全文係以引用方式併入此處。 以引用方式併入此處之上下文中所含定義係排除至與本揭 示之定義矛盾之程度。 其它實施例係陳述於下列申請專利範圍。 【阐式簡單說明】 第1圖為實例3化合物之99mTc錯合物於LNCaP異種移植 小鼠之組織分布圖，以％DP〇表示。 第2圖顯示比較性及說明性根據式I化合物對P S Μ A蛋 白質之競爭結合曲線。 第3圖為實例8化合物之99mTc錯合物之組織分布圖，以 %ID/克表示。 第4圖為實例7化合物之99mTc錯合物之組織分布圖，以 °/〇ID/克表示。 第5圖為99mTc錯合物於LNCaP異種移植小鼠之組織生 物分布之比較圖，以％ID/克表示。 第6圖為影像示例顯示於各個時間間隔及根據若干實 施例實例6化合物之99mTc錯合物於LNCaP異種移植小鼠之 組織生物分布。 【主要元件符號說明】 (無） 84

Claims (1)

1. 201034690 七、申請專利範圍： κ 一種式I化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

   其中 R為Η、銨離子、烷基銨離子、鹼土金屬離子、稀 土金屬離子、或烧基； W 為一鍵結、-NHC(O)-、-CH(NH2)-、 -NH-C(0)-NH-、-C(0)-NH-、-C(0)-NH-CH(COOH)-、 -0-(CH2)n-0-(CH2)n- 、 -(CH2)nO(CH2)nO(CH2)n-、 -CH(NHFmoc)-; Z 為一鍵結、-CO(O)-、-NH-、-NHC(O)-、 -NH-C(0)-NH-、-NH-C(0)-(CH2)n-、-NH-C(0)-CH(NH2)-、 -C(0)-NH-CH(COOH)- ;或-NH-C(0)-C6H4-(CH2)n-NH-; NRaRb為下式螯合基：

   85 201034690

   V-N, R'OOC ,或 以為^!、CrC8烷基、銨離子、烷基銨離子、或鹼金 屬離子或驗土金屬離子； Rv為烷基； e為0至15之整數； f為0至15之整數； g為0至15之整數；及 η為0至10之整數； 但限制條件為若NRaRb為：

   則當W為鍵結時，Z非為鍵結、-C(0)-NH_、或 -NHC(O)-;及當Z為鍵結時，W非為鍵結、-C(0)-NH-、 或-NHC(O)- 〇 86 201034690 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中rv為甲基、乙基、正 丙基'異丙基、正丁基、異丁基、或第三丁基。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中!^為甲基。 4. 如申請專利ϋ圍第i項之化合物，其中各個Ri分別為h或第 三丁基。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中Rt為η。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中e為自〇至4之整數，f 為自〇至12之整數，及g為自〇至6之整數。 7. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中W為_c(〇)-NH-。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其為：

   87 201034690

   88 201034690

   其藥學上可接受之鹽或溶劑合物； e為自0至10之整數； f為自0至12之整數； g為自0至12之整數；及 η為自0至10之整數。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ζ為-NH-C(O)-。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為 -C(0)-NH_CH(C00H)-。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為 -nh-c(o)-ch(nh2)-。 89 201034690 12. —種錯合物，包含金屬及如申請專利範圍第1項之化合 物。 13. 如申請專利範圍第12項之錯合物，其中該金屬為Re、Tc、Y、 Lu、Ga、In、或 Cu。 14. 如申請專利範圍第12項之錯合物，其中該金屬為放射性核 種。 15. 如申請專利範圍第14項之錯合物，其中該金屬為錄-99m、 銖-186、或銖-188。 16. 如申請專利範圍第12項之錯合物，其中NRaRb為 Rt〇2C飞 /~y 厂C02Rt Μ Μ

   —I—[ΝΠ ;及 該金屬係選自於由Y、Ga、Lu、In及Cu所組成之組 群。 17.如申請專利範圍第12項之錯合物，其為：

   -CO ：CO 90 201034690

   co 0HC4rco /!、、、、

   91 201034690

   其藥學上可接受之鹽或溶劑合物； Μ為 Re、Tc、Y、Lu、Ga、In、或 Cu ; e為自0至10之整數； f為自0至12之整數； g為自0至12之整數；及 η為自0至10之整數。 92 201034690 18. —種藥學配方，包含如申請專利範圍第1至17項中任一項 之化合物、其藥學上可接受之鹽類或溶劑合物及藥學上 可接受之賦形劑。 19. 一種顯像病人體内一部位之方法，包含下列步驟：對一 病人投予診斷上有效量之如申請專利範圍第1至18項中 任一項之化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及 獲得該病人之該部位之影像。

   20. —種顯像選自於脾組織、腎組織及攝護腺專一性膜抗原 (PSMA)表現性腫瘤組織中之組織之方法，包括讓該組織接 觸包含放射性金屬及包含下式基團之化合物：

   其藥學上可接受之鹽或溶劑合物之一錯合物。 21.如申請專利範圍第20項之方法，其中該組織為攝護腺專一 性膜抗原（PSMA)表現性腫瘤組織。 93