WO2020045638A1 - 放射性イミダゾチアジアゾール誘導体化合物 - Google Patents

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真登 桐生
徳仁 中田
務 阿部
小野　正博
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日本メジフィジックス株式会社
国立大学法人京都大学
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Definitions

  • the present invention relates to a radioactive imidazothiadiazole derivative compound having an affinity for carbonic anhydrase-IX (hereinafter, also referred to as “CA-IX”) and its use.
  • CA-IX is known to be highly expressed in the hypoxic region of cancer, and it is expected that a compound targeting CA-IX will enable the diagnosis and treatment of cancer.
  • some compounds having a terminal sulfonamide group such as acetazolamide and 1,3,5-triazolebenzenesulfonamide, exhibit CA-IX inhibitory activity (Non-patent Documents 1 and 2).
  • Non-patent Documents 3 and 4 There is also an attempt to image a hypoxic region of cancer by labeling a compound having an affinity for CA-IX with a radionuclide.
  • Patent Document 1 The applicant has filed a patent application for a radiometal complex targeting CA-IX (Patent Document 1).
  • Non- Patent Documents 5 and 2 Although not targeting CA-IX, compounds having a sulfonamide group in the imidazothiadiazole skeleton inhibit certain carbonic anhydrases like acetazolamide and exhibit cerebral vasodilatory activity (non- Patent Documents 5 and 2) and reports that it is useful for preventing neuronal cell loss or treating neuronal or axonal degeneration (Patent Document 3).
  • the object of the present invention is to provide a radioactive imidazothiadiazole derivative compound having an affinity for CA-IX.
  • One embodiment of the present invention provides a radiolabeled compound represented by the following formula (1) or a salt thereof.
  • n is an integer of 1 to 4
  • L is a radionuclide or a monovalent to tetravalent group containing a radionuclide.
  • Another aspect of the present invention provides a radiopharmaceutical containing the radiolabeled compound represented by the above formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 is a non-radioactive halogen atom, a nitro group, a trialkylammonium group, a dialkylsulfonium group, a trialkylstannyl group, a triphenylstannyl group, a trialkylsilyl group, a triphenylsilyl group, and the terminal is sulfonyl It is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with an oxy group, or a polyethylene glycol group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a sulfonyloxy group.)
  • R 2 is a radioactive halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a radioactive halogen atom, or a polyethylene having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a radioactive halogen atom. It is a glycol group.
  • R 2 is a radioactive halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a radioactive halogen atom, or a polyethylene having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a radioactive halogen atom. It is a glycol group.
  • Another embodiment of the present invention provides a compound represented by the following formula (2-1), (2-2), (3-1) or (3-2) or a salt thereof.
  • R 4 is H or CO 2 H.
  • Another embodiment of the present invention provides a complex of a compound represented by the above formula (2-1), (2-2), (3-1) or (3-2) or a salt thereof with a radioactive metal. provide.
  • Another embodiment of the present invention provides a method of mixing a compound represented by the above formula (2-1), (2-2), (3-1) or (3-2) or a salt thereof with a radioactive metal. And a method for producing a radioactive metal complex, comprising obtaining the above complex.
  • Another embodiment of the present invention provides a method for preparing the above complex, comprising the compound represented by the above formula (2-1), (2-2), (3-1) or (3-2) or a salt thereof.
  • a kit for preparing the above complex comprising the compound represented by the above formula (2-1), (2-2), (3-1) or (3-2) or a salt thereof.
  • Another embodiment of the present invention relates to a radiolabeled compound represented by the above formula (1) or a salt thereof, a compound represented by the above formulas (2), (2-1), (2-2), (3) -1) or use of the compound represented by (3-2) or a salt thereof.
  • radioactive imidazothiadiazole derivative compound having an affinity for CA-IX.
  • FIG. 9 is an autoradiogram showing radioactivity accumulation of [ 123 I] HIC205 obtained in Example 4 and a change in accumulation in each treatment.
  • FIG. 9 is a diagram showing a comparison between [ 123 I] HIC205 radioactivity accumulation and CA-IX expression sites measured in Example 4.
  • FIG. 2B is an enlarged view showing the results of immunohistochemical staining of animal B shown in the lower left part of FIG. 2A.
  • FIG. 14 is a view showing a result of Example 11.
  • FIG. 14 is a view showing a result of Example 11.
  • FIG. 14 is a view showing a result of Example 11.
  • 21 is a graph showing the time-dependent change in the intact% of [ 111 In] ITDA1 obtained in Example 13.
  • FIG. 21 is a graph showing the time-dependent change in the intact% of [ 111 In] ITDA2 obtained in Example 13.
  • FIG. 18 is a view showing a result of Example 15.
  • 14 shows SPECT / CT imaging results of HT-29 tumor-bearing mice obtained in Example 16.
  • the arrow indicates the site where the tumor is located.
  • 14 is a result of SPECT / CT imaging of the MDA-MB-231 tumor-bearing mouse obtained in Example 16.
  • the arrow indicates the site where the tumor is located.
  • the salt may be any pharmaceutically acceptable.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycol Acid, salicylic acid, pyranosidic acid (glucuronic acid, galacturonic acid, etc.), ⁇ -hydroxy acid (citric acid, tartaric acid, etc.), amino acid (aspartic acid, glutamic acid, etc.), aromatic acid (benzoic acid, cinnamic acid, etc.), sulfone
  • It can be a salt derived from an organic acid such as an acid (p-toluenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc.).
  • radioactiveuclide refers to a nuclide having radioactivity, and preferably refers to a radioactive halogen atom or a radioactive metal.
  • the “radioactive halogen atom” is at least one selected from radioactive isotopes of fluorine, chlorine, bromine, iodine and astatine, and is preferably 18 F, 34 mCl, 76 Br, 123 I, 124. I, 125 I, 131 I or 211 At can be used.
  • radioactive iodine atom refers to any of 123 I, 124 I, 125 I, or 131 I.
  • L is a radioactive halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a radioactive halogen atom, or a terminal whose radio terminal is substituted with a radioactive halogen atom. It is preferably a polyethylene glycol group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the “alkyl group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a radioactive halogen atom” is represented by — (CH 2 ) m X (m is 1 to 10, and X is a radioactive halogen atom). Can be.
  • a polyethylene glycol group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a radioactive halogen atom is — (CH 2 CH 2 O) p X (p is 1 to 5, and X is a radioactive halogen atom. ).
  • L is a radioactive halogen atom
  • a radioactive iodine atom is preferred.
  • L is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a radioactive halogen atom or a polyethylene glycol group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a radioactive halogen atom
  • As the halogen atom a radioactive fluorine atom is preferable.
  • the compound represented by the formula (3) wherein R 2 is a radioactive halogen atom or a salt thereof is a compound represented by the formula (2) or a salt thereof:
  • R 1 is a non-radioactive halogen atom, a nitro group, a trialkylammonium group, a dialkylsulfonium group, a trialkylstannyl group, a triphenylstannyl group, a trialkylsilyl group or a triphenylsilyl group; Can be manufactured.
  • R 2 of the compound represented by the above formula (1) or a salt thereof is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a radioactive halogen atom.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, the terminal of which is substituted with a sulfonyloxy group, by a radiohalogenation reaction. be able to.
  • the salt is a compound represented by the above formula (2) or a salt thereof, in which R 1 is a polyethylene glycol group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a sulfonyloxy group, by radiohalogenation reaction.
  • R 1 is a polyethylene glycol group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a sulfonyloxy group, by radiohalogenation reaction.
  • the non-radioactive halogen atom is at least one selected from a non-radioactive fluorine atom, a non-radioactive chlorine atom, a non-radioactive bromine atom, a non-radioactive iodine atom and a non-radioactive astatine atom.
  • examples of the trialkylammonium group include a tri (C1-C4 alkyl) ammonium group, and a trimethylammonium group is more preferable.
  • dialkylsulfonium group preferably, a di (C1-4) alkylsulfonium group is used.
  • examples of the trialkylstannyl group include a tri (C1-C4 alkyl) tin group, and a tributylstannyl group is more preferable.
  • examples of the trialkylsilyl group include a tri (C1-C4 alkyl) silyl group, and a trimethylsilyl group is more preferable.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a sulfonyloxy group can be represented by — (CH 2 ) m R 3 , where m is 1 to 10, and R 3 is It is a sulfonyloxy group.
  • a polyethylene glycol group having a terminal substituted with a sulfonyloxy group can be represented by — (CH 2 CH 2 O) p R 3 , where p is 1 to 5, and R 3 is a sulfonyloxy group.
  • C1-C4 alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the sulfonyloxy group include a straight-chain or branched-chain alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms (eg, a mesylate group) and a straight-chain or branched-chain halogenoalkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms (eg, , A triflate group) or a substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy group (eg, a tosylate group).
  • R 1 is a trialkylstannyl group, a triphenylstannyl group, a trialkylsilyl group or a triphenylsilyl group
  • the compound is radioactive by an electrophilic substitution reaction.
  • a halogenation reaction can be performed.
  • R 1 is a nitro group, a trialkylammonium group, a dialkylsulfonium group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms in which a terminal is substituted by a sulfonyloxy group, or
  • a radiohalogenation reaction can be performed by a nucleophilic substitution reaction.
  • radioactive halogenation reaction When the radiohalogenation reaction is performed by an electrophilic substitution reaction, it may be performed using a radioactive halogen prepared as an electrophile, for example, using a radioactive halogen molecule or radioactive acetylhypohalide.
  • Radioactive halogen molecules include radioactive fluorine molecules, radioactive chlorine molecules, radioactive bromine molecules, radioactive iodine molecules, and radioactive astatine molecules.
  • the radioactive acetyl hypohalolide includes radioactive acetyl hypofluoride, radioactive acetyl hypochloride, radioactive acetyl hypobromide, and radioactive acetyl hypoiodide.
  • reaction may be carried out with a radioactive sodium halide or a radioactive potassium halide under acidic conditions in the presence of an oxidizing agent.
  • an oxidizing agent for example, chloramine-T, aqueous hydrogen peroxide, peracetic acid, halogenated succinimide and the like can be used.
  • radiohalogenation reaction is carried out by a nucleophilic substitution reaction
  • it may be carried out using a radioactive halogen prepared as a nucleophile, for example, using a radioactive halide ion.
  • Radiohalide ions include radiofluoride ion, radiochloride ion, radiobromide ion, radioiodide ion, or radiostatatin ion.
  • the reaction may be performed in the presence of a base.
  • R 1 is a non-radioactive iodine atom, a trialkylstannyl group, a triphenylstannyl group, a trialkylsilyl group or a triphenylstannyl group
  • the compound represented by the above formula (2) is an alkali metal radioactive iodide.
  • the radioiodination reaction is preferably performed by reacting an alkali metal radioiodide and an oxidizing agent under acidic conditions.
  • an alkali metal radioactive iodide for example, a sodium compound of radioactive iodine or a potassium compound of radioactive iodine can be used.
  • an oxidizing agent for example, chloramine-T, aqueous hydrogen peroxide, peracetic acid, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide and the like can be used.
  • radioactive sodium iodide eg, [ 123 I] sodium iodide, [ 124 I] sodium iodide, [ 125 I] iodide under acidic conditions such as hydrochloric acid and in the presence of an oxidizing agent such as aqueous hydrogen peroxide.
  • an oxidizing agent such as aqueous hydrogen peroxide.
  • a compound represented by the above formula (2), wherein R 1 is a polyethylene glycol group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a sulfonyloxy group is subjected to a radiofluorination reaction using a radiofluoride ion.
  • R 2 is a polyethylene glycol group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a radioactive fluorine atom, can be obtained.
  • a compound represented by the above formula (2) in which R 1 is a dialkylsulfonium group is subjected to a radiofluorination reaction using a radiofluoride ion, whereby the compound represented by the above formula (R) in which R 2 is a radiofluorine atom is obtained.
  • the compound represented by 3) can be obtained.
  • it when performing a radioactive fluorination reaction, it can also be performed in the presence of potassium carbonate and cryptand, or in the presence of tetrabutylammonium hydrogencarbonate.
  • L in the compound represented by the above formula (1) is a group containing a radionuclide
  • the group is preferably a monovalent to tetravalent ligand supporting a radioactive metal.
  • n in the formula (1) is 1 or 2, the water solubility becomes lower, so that it is more preferable as a radiopharmaceutical.
  • ligand examples include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), triethylenetetraaminehexaacetic acid (TTHA), cyclam, 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1, 4,8,11-tetraacetic acid (TETA), 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA), N ⁇ 1-2,3-dioleyloxy ⁇ propyl ⁇ -N, N, N, -triethylammonium (DOTMA), mercaptoacetylglycylglycine (MAG3), ethylene cysteine dimer (ECD), hydrazinonicotinyl (HYNIC), lysine-tyrosine-cysteine (KYC), cysteine- Glycine-cysteine (CYC), N, N'-bis (mercap (Acet
  • DOTA in which at least one carboxy terminus is amidated is preferable from the viewpoint of enhancing the accumulation property in a tumor. Further, from the viewpoint of reducing accumulation in normal tissues, DOTA having four carboxyl groups intact or a derivative thereof is preferable, and for example, DOTAGA is preferable.
  • the radioactive metal is not particularly limited as long as it chelates the above-mentioned ligand.
  • radioactive isotopes such as indium, gallium, actinium, yttrium, lutetium, technetium, copper, gadolinium, and bismuth (specifically, Include 111 In, 90 Y, 68 Ga, 177 Lu, 99 m Tc, 64 Cu, 153 Gd, 213 Bi or 225 Ac).
  • a radiolabeled compound represented by the above formula (1), a compound represented by the above formula (2-1), (2-2), (3-1) or (3-2) or a salt thereof and a radioactive metal When a complex with is used as an imaging agent, a positron or a gamma-ray-emitting radioactive metal is used.
  • radioactive metals that emit gamma rays include 111 In, 67 Ga, 68 Ga, 99m Tc, 64 Cu, and 153 Gd.
  • a radiolabeled compound represented by the above formula (1) a compound represented by the above formula (2-1), (2-2), (3-1) or (3-2) or a salt thereof and a radioactive metal
  • a radioactive metal which emits alpha rays or beta rays is used.
  • Radioactive metals that emit alpha or beta rays include, for example, 225 Ac, 90 Y, 177 Lu, 64 Cu, 213 Bi.
  • Compounds represented by the above formulas (2-1), (2-2), (3-1) or (3-2) or complexes of these salts with radioactive metals are represented by the above formulas (2-1), (2-1)
  • the compound can be produced by mixing the compound represented by (2-2), (3-1) or (3-2) or a salt thereof with a radioactive metal as it is or in the presence of a solvent.
  • This complex may be prepared using a kit including a compound represented by the above formula (2-1), (2-2), (3-1) or (3-2) or a salt thereof.
  • This kit comprises the compound represented by the above formula (2-1), (2-2), (3-1) or (3-2) or a salt thereof as it is or in a state dissolved in a solvent. ing.
  • the above formula (2-1), (2-2), (3-1) or (3-2) or a salt thereof can be made into a powder, for example, a lyophilized powder.
  • radiolabeled compounds represented by the above formula (1) compounds wherein L is DOTA and n is 1 or 2 are preferred. Therefore, according to a preferred embodiment of the present invention, there is provided a radiolabeled compound represented by the following formula (1-1) or (1-2).
  • M 3+ is a trivalent radioactive metal element.
  • M 3+ is a trivalent radioactive metal element.
  • L is a ligand supporting a radioactive metal and represented by the following formula (1-3) or (1-4), and n is a ligand.
  • a radiolabeled compound that is 1 is preferred.
  • R 4 is H or CO 2 H, and the pentagram asterisk is a binding site.
  • the five-pointed asterisk is a binding site.
  • the trivalent radiometal element represented by M 3+ in the radiolabeled compound represented by the above formulas (1-1) and (1-2) or a salt thereof any one capable of chelating to the above ligand can be used. Although not particularly limited, for example, indium, gallium, actinium, yttrium, lutetium and the like can be mentioned.
  • M 3+ is a trivalent radioactive metal element that emits positron or gamma rays. Examples of the trivalent radioactive metal element that emits a positron or a gamma ray include 111 In, 67 Ga, and 68 Ga.
  • M 3+ is a trivalent radioactive metal that emits alpha rays or beta minus rays.
  • Element examples of the trivalent radioactive metal element that emits an alpha ray or a beta minus ray include 225 Ac, 90 Y, and 177 Lu.
  • the radiolabeled compound represented by the above formula (1-1) or (1-2) or a salt thereof is a compound represented by the above formula (2-1) or (2-2) or a salt thereof and a metal ion M 3+ Can be produced as they are or by incubating them in a solvent.
  • a salt such as a chloride of the metal M 3+ can be used.
  • Incubation temperature and time vary depending on the type of metal ions M 3+, depending on the type of metal ions M 3+ is used, it may be used preferred conditions.
  • the compound represented by the above formula (2-1) or (2-2) or a salt thereof and a metal M 3+ chloride are incubated in a weakly acidic solvent having a pH of 4 to 6.
  • a pH buffer can be used, and examples thereof include a MES buffer and a sodium acetate buffer. Incubation may be performed under heating or under microwave irradiation.
  • the obtained compounds represented by the above formulas (1-1) and (1-2) or salts thereof can be purified by high performance liquid chromatography (HPLC) or the like.
  • the compound of the above formula (1) contains a sulfonamide group which is a CA-IX ligand at the 2-position of 6-phenylimidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazole, it is specific for CA-IX. It is considered to have a physiological activity of accumulating in the cell.
  • Tumors expressing CA-IX include, for example, solid tumors in cancers of the bladder, cervix, head and neck, breast, lung, kidney, etc., and CA-IX is a cancer in a hypoxic region of a solid tumor. It is specifically expressed on cell membranes. Therefore, another aspect of the present invention is to provide a radiopharmaceutical targeting CA-IX by formulating the radiolabeled compound represented by the above formula (1) into a form suitable for administration into a living body. Can be.
  • the radiopharmaceutical of the present invention is preferably administered by parenteral means, and the dosage form is more preferably an injection. It is preferably an aqueous solution and may optionally contain additional components such as a pH adjuster, a pharmaceutically acceptable solubilizer, a tonicity agent, a stabilizer or an antioxidant.
  • the radiolabeled compound represented by the formula (1) specifically accumulates in the CA-IX expression site of the tumor and visualizes the site by a nuclear medicine test. can do. Therefore, the radiopharmaceutical of the present invention can be used as an imaging agent for a tumor expressing CA-IX.
  • the “imaging agent” means a radiopharmaceutical administered to the body for the purpose of nuclear medicine examination.
  • the content of the compound represented by the above formula (1) in the imaging agent is not particularly limited as long as it has a radioactivity capable of performing a nuclear medicine test at the time of use.
  • a radioactivity of 740 MBq is practical for imaging an adult.
  • examples of the nuclear medical examination include positron tomography (PET) and single photon emission tomography (SPECT).
  • PET positron tomography
  • SPECT single photon emission tomography
  • the imaging agent is released from the body after administration into a living body. This means a test that enables non-invasive diagnosis of a disease state by detecting and imaging radiation with a PET device, a SPECT device, or the like.
  • PET positron tomography
  • SPECT single photon emission tomography
  • the imaging method of a tumor using the radiolabeled compound represented by the above formula (1) is performed by performing tomography on the administered subject by a nuclear medicine test to determine the CA-IX expression site of the tumor of the subject. It suffices to include the step of generating image data including the rendered image.
  • the “subject” means a living body to be subjected to a nuclear medicine test, and includes humans and animals.
  • the radiolabeled compound represented by the formula (1) accumulates in the CA-IX expression site in the hypoxic region of the tumor to enable radiotherapy. And Therefore, the radiopharmaceutical of the present invention can be used as an internal radiotherapy agent for tumors expressing CA-IX.
  • the content of the compound represented by the above formula (1) in the internal radiotherapy agent is not particularly limited as long as it has a radioactivity capable of performing internal radiotherapy at the time of use.
  • a method for internal radiotherapy of tumor using a radiolabeled compound represented by the above formula (1) may include a step of administering to a patient having a tumor expressing CA-IX.
  • the “patient” means a living body to be subjected to internal radiotherapy, and includes humans and animals.
  • the radiopharmaceutical of the present invention comprises a radiolabeled compound represented by the above formula (1) wherein the radionuclide emits alpha rays or beta minus rays, and a radiolabeled compound represented by the above formula (1) wherein the radionuclides emit gamma rays. It can also be used as a medicament for theranostics of tumors expressing CA-IX, which contains the radiolabeled compound shown in (1) as an active ingredient.
  • the radiolabeled compound represented by the above formula (1) of the present invention when administered to a living body, specifically accumulates in the CA-IX expression site of the tumor and shows good clearance. Not only can be clearly imaged by nuclear medical examination, but also can suppress the growth of tumors expressing CA-IX, and can also be expected to suppress the resistance to chemotherapy and radiation therapy. It is useful for internal radiotherapy and can also be applied to cancer theranostics.
  • Atmospheric pressure chemical ionization mass spectrometry was measured using a high-speed chromatograph mass spectrometer LCMS-2020 manufactured by Shimadzu Corporation.
  • room temperature is 25 ° C. in the examples.
  • Non-radioactive HIC205 was prepared according to the following scheme did.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, added with 200 ⁇ L of water for injection, and subjected to HPLC under the following conditions to collect [ 123 I] HIC205 fraction.
  • the [ 123 I] HIC205 fraction was confirmed to have the same retention time as that of the non-radioactive HIC205.
  • TLC analysis under the following conditions revealed that the radiochemical purity was 98%.
  • Example 4 Examination of affinity of non-radioactive HIC205 for CA-IX Affinity was measured using Biacore (GEHC). Human CA-IX (R & D) was immobilized on the sensor chip (CM7) by the amino coupling method.
  • Non-radioactive HIC205 was dissolved in 100% dimethylsulfoxide (DMSO), and then serially diluted 10 times with a running buffer to prepare a non-radioactive HIC205 solution containing 0.1% DMSO. Based on this, a two-fold dilution series was prepared with a running buffer containing 0.1% DMSO, and measurement was performed.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the composition of the running buffer is 0.01 M HEPES (pH 7.4), 0.15 M sodium chloride, 0.005% v / v Surfactant P20.
  • the sensorgram obtained from each concentration was directly curve-fitted by the nonlinear least squares method, and the affinity was calculated. Table 1 shows the results.
  • Example 5 In vitro autoradiography using [ 123 I] HIC205 A fresh frozen section (14 ⁇ m) was prepared from a tumor having a tumor volume of about 200 mm 3 and sufficiently air-dried. This was immersed in Tris-buffered saline (TBS), and then [ 123 I] HIC205 was adjusted to 5 kBq / ml, and TBS solution containing 400 ⁇ M acetazolamide (both containing 0.1% dimethyl sulfoxide (DMSO)) ) And incubated at the same time (37 ° C., 30 minutes). Thereafter, each was washed with TBS and TBS containing 40% ethanol (EtOH) and air-dried.
  • TBS Tris-buffered saline
  • FIG. 1 A change in the binding of [123 I] HIC205 in [123 I] localization and the processing of radioactivity HIC205 shown in FIG.
  • the upper row shows the results of incubating the tumor sections in [ 123 I] HIC205-containing Tris buffered saline and then washing with TBS.
  • the middle row shows the same results as in the upper row except for washing with TBS containing 40% ethanol instead of TBS.
  • the lower row shows the results when the tumor section was the same as the upper row except that [ 123 I] HIC205-containing Tris-buffered saline and acetazolamide-containing TBS solution were simultaneously incubated. From FIG. 1, it was confirmed that [ 123 I] HIC205 binds with a contrast on the tumor section. In addition, it was confirmed that the binding of [ 123 I] HIC205 due to incubation with acetazolamide was reduced. In addition, washing with 40% ethanol significantly reduced the localization of radioactivity.
  • FIGS. 2A and 2B show the results of comparing the localization of radioactivity of [ 123 I] HIC205 with the expression of CA-IX.
  • FIG. 2A shows the result of the autoradiogram of the tumor section on the right, and the result of immunohistochemical staining of the tumor section on the left. The region between the two arrows indicates where the binding of [ 123 I] HIC205 and the expression of CA-IX do not match.
  • FIG. 2B is an enlarged view of the area between the two arrows of the result of immunohistochemical staining of animal B shown in the lower left of FIG. 2A, showing the result of immunohistochemical staining of FIG. 2A. It is shown on the left and an enlarged view of the area between the two arrows is shown on the right. The portion indicated by the arrow indicates the overlap of the sections.
  • Example 6 Synthesis of targeting moiety A targeting moiety was prepared according to the following scheme.
  • Example 7 Synthesis of ITDA1 and [ 113/115 In] ITDA1
  • Purification conditions (first time): Cosmosil AR-II column (20 ⁇ 250 mm), mobile phase: acetonitrile / water / trifluoroacetic acid [10/90 / 0.1 (5 minutes) ⁇ 25/75 / 0.1 (75) Min)], flow rate: 5 mL / min.
  • Purification conditions (second time): Cosmosil AR-II column (10 ⁇ 250 mm), mobile phase: acetonitrile / water / trifluoroacetic acid [15/85 / 0.1], flow rate: 2.8 mL / min.
  • Example 8 Synthesis of ITDA2 and [ 113/115 In] ITDA2
  • the labeled precursor compound 2,2 ′-(4,10-bis (2-oxo-2-((4 -(2-sulfamoylimidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazol-6-yl) phenyl) amino) ethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 7-Diyl) diacetate (hereinafter referred to as "ITDA2”) was synthesized according to the following scheme.
  • Purification conditions (first time): Cosmosil AR-II column (10 ⁇ 250 mm), mobile phase: acetonitrile / water / trifluoroacetic acid [5/95 / 0.1 (5 minutes) ⁇ 35/65 / 0.1 (35) Min)], flow rate: 4 mL / min.
  • Purification conditions (second): Cosmosil AR-II column (10 ⁇ 250 mm), mobile phase: acetonitrile / water / trifluoroacetic acid [5/95 / 0.1 (5 minutes) ⁇ 35/65 / 0.1 (95) Min)] Flow rate: 4 mL / min.
  • Example 9 [111 In] ITDA1 and [111 In] Synthesis of ITDA2 (1)
  • [111 In] is a complex of the compound and 111 In represented by synthesized above formula ITDA1 (2-1) [111 In] Indium (III) 2,2 ', 2''-(10- (2-oxo-2-((4- (2-sulfamoylimidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazole- 6-yl) phenyl) amino) ethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl) triacetic acid (hereinafter referred to as “[ 111 In] ITDA1”) in the present specification It was synthesized according to the scheme.
  • the obtained [ 111 In] ITDA2 was analyzed by RP-HPLC under the following conditions. As a result, the radiochemical yield of the obtained [ 111 In] ITDA2 was as shown in Table 2.
  • Sodium acetate buffer (0.1 M, pH 4.6, 200 ⁇ L) and [ 111 In] Indium chloride (2.4 MBq in 100 ⁇ L of physiological saline) were incubated in a low protein adsorption tube (1.5 mL) at room temperature for 10 minutes. Thereafter, the ITDA2 obtained in Example 8 (0.05 mg in 10 ⁇ L dimethyl sulfoxide, 50 nmol) and dimethyl sulfoxide (190 ⁇ L) were added, and the mixture was incubated in a heat block at 90 ° C. for 30 minutes. Thereafter, purification was performed by reversed-phase high-performance liquid chromatography (RP-HPLC) under the following conditions to obtain 1.5 MBq of [ 111 In] ITDA2.
  • RP-HPLC reversed-phase high-performance liquid chromatography
  • the obtained [ 111 In] ITDA2 was analyzed by RP-HPLC under the following conditions. As a result, the radiochemical yield of the obtained [ 111 In] ITDA2 was 64.5%, and the radiochemical purity was> 99%.
  • Example 10 Synthesis of ITDA3 and [ 113/115 In] ITDA3 Labeled precursor compound 2,2 ′, 2 ′′-(R) represented by the above formula (3-1) (where R 4 is CO 2 H). 10- (1-carboxy-4-oxo-4-((4- (2-sulfamoylimidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazol-6-yl) phenyl) amino) butyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl) triacetic acid (herein referred to as “ITDA3”) and a complex thereof with indium-113,115 [ 113 / 115 In] ITDA3 was synthesized according to the following scheme.
  • DOTAGA dodecane-1-yl pentanoic acid
  • Purification conditions (first time): Cosmosil AR-II column (20 ⁇ 250 mm), mobile phase: MeCN / H 2 O / TFA [10/90 / 0.1 (5 minutes) ⁇ 40/60 / 0.1 (65) Min)], flow rate: 5 mL / min.
  • Purification conditions (second time): Cosmosil AR-II column (10 ⁇ 250 mm), mobile phase: MeCN / H 2 O / TFA [14/86 / 0.1 (isocratic)], flow rate: 4 mL / min.
  • Example 11 In vitro CA-IX affinity / specificity HT-29 cells of [ 111 In] ITDA1, [ 111 In] ITDA2, and [ 111 In] ITDA3 at room temperature (purchased from Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) ) And MDA-MB-231 cells (purchased from Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) in a 12-well plate (2.0 ⁇ 10 5 cells / well) at 37 ° C. under an atmosphere of 5% carbon dioxide and 21% oxygen. For 24 hours and then at 37 ° C. in an atmosphere of 5% carbon dioxide and 21% or 1% oxygen for 24 hours.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • AZ acetazolamide
  • FIG. 3A is a graph showing whether the affinity of compound [ 111 In] ITDA1 for CA-IX in HT-29 cells and MDA-MB-231 cells is inhibited by the coexistence of acetazolamide (AZ).
  • FIG. 3B is a graph showing whether the affinity of the compound [ 111 In] ITDA2 for CA-IX in HT-29 cells and MDA-MB-231 cells is inhibited by the coexistence of acetazolamide (AZ).
  • FIG. 3C is a graph showing whether the affinity of the compound [ 111 In] ITDA3 for CA-IX in HT-29 cells and MDA-MB-231 cells is inhibited by the coexistence of acetazolamide (AZ). .
  • CA-IX-positive HT-29 cells were inhibited in the presence of acetazolamide in both normoxic and hypoxic states, but inhibited in the absence of a competitor compound.
  • acetazolamide in both normoxic and hypoxic states, but inhibited in the absence of a competitor compound.
  • CA-IX-negative MDA-MB-231 cells no competitive inhibition was observed in either normoxia or hypoxia regardless of the presence or absence of acetazolamide. From these results, it can be seen that [ 111 In] ITDA1, [ 111 In] ITDA2 and [ 111 In] ITDA3 are selectively bonded to CA-IX.
  • Example 12 [111 In] ITDA1, obtained in [111 In] ITDA2 and the [111 an In] obtained in the measurement in Example 6 partition coefficient ITDA3 [111 In] ITDA1 and [111 In] ITDA2 and Examples 10
  • the 1-octanol / PBS (pH 7.4) partition coefficient of the obtained [ 111 In] ITDA3 was measured.
  • the two phases were saturated with each other in advance, and 1-octanol (3 mL) and PBS were placed in a 15 mL test tube containing [ 111 In] ITDA1 (37 kBq), [ 111 In] ITDA2 (37 kBq) or [ 111 In] ITDA3 (370 kBq). (3 mL) was added with a pipette.
  • Example 14 [111 In] ITDA1 cancer-bearing mice in Biodistribution 5-week-old male BALB / c nude mice (purchased from Shimizu Laboratory Supplies Co., Ltd., the following examples are also the same) HT-29 cells in the left shoulder of (5 ⁇ 10 6 cells / mouse) were inoculated subcutaneously.
  • mice were sacrificed 1, 4, 8, and 24 hours after administration, and blood, spleen, pancreas, stomach, intestine, kidney, liver, heart, lung, brain, HT-29 transplanted tumor, and muscle were collected.
  • the weight of each organ was measured, and the radioactivity was measured with a gamma counter.
  • the radioactivity accumulation of each organ was represented by% ID (injected dose) / g, which is the ratio of the radioactivity of each organ to the administered radioactivity divided by the organ weight. Table 4 shows the results.
  • the unit of the numerical value is% ID / tissue weight (g), and is expressed as the mean ⁇ standard deviation of the specimen.
  • the unit of the numerical value of the stomach is% ID. Pp ⁇ 0.05 vs. 24 h.
  • [ 111 In] ITDA1 accumulates in large amounts in HT-29 transplanted tumors (3.81% ID / g 1 hour after administration), and thus has high specificity for CA-IX-expressing tumors. You can see that it is. Further, it is considered that the amount of [ 111 In] ITDA1 incorporated into the HT-29 transplanted tumor is larger than that of the conventional CA-IX imaging probe.
  • the ratio of the HT-29 transplanted tumor / blood ratio and the HT-29 transplanted tumor / muscle ratio both increased with time and reached 53.56 and 6.59, respectively, 24 hours after administration.
  • [ 111 In] ITDA1 has favorable pharmacokinetics for in vivo imaging of solid tumors.
  • Example 15 CA-IX selectivity in [ 111 In] ITDA1 tumor-bearing mice HT-29 cells (5 ⁇ 10 6 cells / mouse) or MDA-MB on the left shoulder of 5-week-old male BALB / c nude mice -231 cells (5 ⁇ 10 6 cells / mouse) were inoculated subcutaneously.
  • the radioactivity accumulation of each organ was expressed as% ID (dose) / g obtained by dividing the ratio of the radioactivity of each organ to the administered radioactivity by the weight of the organ.
  • FIG. 5 shows the results.
  • “*” indicates data at a significance level of 1%, which was tested using Welch's t-test as a test method, and a significant difference was recognized.
  • Example 16 SPECT / CT imaging using [ 111 In] ITDA1
  • Physiological saline (150 ⁇ L) in which [ 111 In] ITDA1 (23.8 to 26.2 MBq) was dissolved was administered from the tail vein of the tumor-bearing mouse.
  • Mice were SPECT / CT imaged at 1, 4, 8, and 24 hours after administration.
  • U-SPECT-II / CT single pinhole collimator 0.6 or 1.0 mm, resolution: 0.45 mm
  • MILab three-dimensional ordered-subset exposure maximization
  • the arrow indicates the site where the tumor exists.
  • FIG. 6A high accumulation of radioactivity in the transplanted tumor was observed in the HT-29 tumor-bearing mouse 24 hours after administration, but as shown in FIG. 6B, the MDA-MB-231 tumor-bearing mouse No accumulation of [ 111 In] ITDA1 in the transplanted tumor was observed in the mice. Therefore, it was confirmed that [ 111 In] ITDA1 can selectively and clearly image HT-29 tumors by SPECT / CT.
  • Example 17 [111 In] ITDA3 HT -29 cells or MDA-MB-231 cells left shoulder of the male BALB / c nude mice biodistribution 5 weeks old in cancer-bearing mice (5 ⁇ 10 6 cells / mouse) was inoculated subcutaneously.
  • HT-29 tumor-bearing mice were sacrificed at 1, 4 and 24 hours after administration, and MDA-MB-231 tumor-bearing mice were sacrificed 24 hours after administration, and blood, spleen, pancreas, stomach, intestine, kidney , Liver, heart, lung, brain, HT-29 or MDA-MB-231 transplanted tumor, and muscle were collected.
  • the weight of each organ was measured, and the radioactivity was measured with a gamma counter.
  • the accumulation of radioactivity in each organ other than the stomach was expressed as% ID (injected dose) / g obtained by dividing the ratio of the radioactivity of each organ to the administered radioactivity by the weight of the organ.
  • the stomach was represented by% ID (injected dose). Table 5 shows the results.
  • [ 111 In] ITDA3 has a lower tumor accumulation amount than [ 111 In] ITDA1, but has less accumulation in normal tissues (particularly, pancreas, stomach, small intestine, and lung).
  • a trivalent radioactive metal element that emits beta-minus rays is used, reduction of side effects can be expected, suggesting that it may be suitable for an internal radiotherapeutic agent.
  • Example 18 at 37 ° C. conditions [111 In] ITDA1, except that dissolved in [111 In] ITDA2, and [111 In] ITDA3 in vitro CA -IX Affinity-specific cells to 37 ° C. water bath for Was performed according to Example 11.
  • the accumulation of radioactivity in each cell was expressed as% initial dose / mg protein obtained by dividing the ratio of the amount of radioactivity bound to each cell to the amount of added radioactivity by the amount of cell protein.
  • the binding amount (% initial dose / mg protein) to HT-29 cells was as shown in Table 6.
  • the binding amount (% initial dose / mg protein) to MDA-MB-231 cells was as shown in Table 7.
  • Example 19 Distribution of [ 111 In] ITDA2 in tumor-bearing mice HT-29 cells (5 ⁇ 10 6 cells / mouse) or MDA-MB-231 cells on left shoulder of 5-week-old male BALB / c nude mice (1 ⁇ 10 7 cells / mouse) were inoculated subcutaneously and used when the tumor diameter reached 6-10 mm.
  • HT-29 tumor-bearing mice were sacrificed at 1, 4, 8, and 24 hours after administration, and MDA-MB-231 tumor-bearing mice were sacrificed 24 hours after administration, and blood, spleen, pancreas, stomach, intestine, kidney , Liver, heart, lung, brain, tumor, and muscle were collected.
  • the weight of each organ was measured, and the radioactivity was measured with a gamma counter.
  • the accumulation of radioactivity in each organ other than the stomach was expressed as% injected dose / g organ obtained by dividing the ratio of the radioactivity of each organ to the administered radioactivity by the weight of the organ.
  • the stomach was expressed in% injected dose. The results are shown in Tables 8 and 9.
  • a radiolabeled compound represented by the following formula (1) or a salt thereof (In the above formula (1), n is an integer of 1 to 4, and L is a radionuclide or a monovalent to tetravalent group containing a radionuclide.) (2) n is 1 and L is a radioactive halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a radioactive halogen atom, or 1 carbon atom whose terminal is substituted with a radioactive halogen atom.
  • the radiolabeled compound or a salt thereof according to (1) which has up to 10 polyethylene glycol groups.
  • radiolabeled compound or a salt thereof according to (2) wherein the radioactive halogen atom is a radioactive iodine atom.
  • the (4) or (5), wherein the radioactive metal is 111 In, 90 Y, 67 Ga, 68 Ga, 177 Lu, 99 m Tc, 64 Cu, 153 Gd, 213 Bi, or 225 Ac.
  • the radiolabeled compound or a salt thereof according to any one of (4) to (6) which is represented by the following formula (1-1) or (1-2).
  • M 3+ is a trivalent radioactive metal element.
  • M 3+ is a trivalent radioactive metal element.
  • (11) A compound represented by the following formula (2) or a salt thereof.
  • R 1 is a non-radioactive halogen atom, a nitro group, a trialkylammonium group, a dialkylsulfonium group, a trialkylstannyl group, a triphenylstannyl group, a trialkylsilyl group, a triphenylsilyl group, and the terminal is sulfonyl It is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with an oxy group, or a polyethylene glycol group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a sulfonyloxy group.) (12) The following equation (2): (Wherein R 1 is a non-radioactive halogen atom, a nitro group, a trialkylammonium group, a dialkylsulfonium group, a trialkylstannyl group, a triphenylstannyl group, a trialkylsilyl group, a triphenyls
  • R 2 is a radioactive halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a radioactive halogen atom, or a polyethylene having 1 to 10 carbon atoms whose terminal is substituted with a radioactive halogen atom. It is a glycol group.
  • a complex of the compound or a salt thereof according to (13) and a radioactive metal is a complex of the compound or a salt thereof according to (13) and a radioactive metal.
  • a method for producing a radiometal complex comprising mixing the compound or salt thereof according to (13) with a radiometal to obtain the complex according to (14).

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Abstract

本発明は、ＣＡ－ＩＸに親和性を有する放射性イミダゾチアジアゾール誘導体化合物である下記式（１）で示される放射性標識化合物又はその塩を提供する。上記式（１）中、ｎは１～４の整数であり、Ｌは放射性核種または放射性核種を含む１～４価の基である。

Description

放射性イミダゾチアジアゾール誘導体化合物
　本発明は、炭酸脱水酵素－ＩＸ（以下、「ＣＡ－ＩＸ」ともいう）に親和性のある放射性イミダゾチアジアゾール誘導体化合物及びその用途に関する。
　ＣＡ－ＩＸは、がんの低酸素領域に多く発現することが知られており、ＣＡ－ＩＸを標的とした化合物により、がんの診断や治療が可能になることが期待されている。例えば、アセタゾラミド、１，３，５－トリアゾールベンゼンスルホンアミドなどの末端にスルホンアミド基を有する幾つかの化合物がＣＡ－ＩＸ阻害活性を示すことが報告されている（非特許文献１、２）。また、ＣＡ－ＩＸに親和性を有する化合物を放射性核種で標識することで、がんの低酸素領域をイメージングする試みもある（例えば、非特許文献３、４）。
　本出願人は、ＣＡ－ＩＸを標的とした放射性金属錯体について特許出願した（特許文献１）。
　なお、ＣＡ－ＩＸを標的とするものではないが、イミダゾチアジアゾール骨格にスルホンアミド基を備えた化合物が、アセタゾラミドと同様にある種の炭酸脱水酵素を阻害して脳血管拡張作用を示すこと（非特許文献５、特許文献２）や、ニューロン細胞喪失の予防または神経細胞もしくは軸索退化の治療に有用であること（特許文献３）の報告がある。
V. Garaj et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 2004, 5427-5433 Ilies MA et al., J. Med. Chem. 2003 May 22;46(11):2187-96 Lau J, et al., Mol Pharm. 2016; 13: 1137-46 Lv PC, et al., Bioconjugate Chem. 2016; 27: 1762-9 Ian T. Barnish et al., J. Med. Chem. 1980, 23: 117-121
特願２０１７－１６９８２５ 英国特許第１４６４２５９号明細書 国際公開第２００３／０５１８９０号公報
　本発明は、ＣＡ－ＩＸに親和性を有する放射性イミダゾチアジアゾール誘導体化合物を提供することにある。
　本発明の一態様は、下記式（１）で示される放射性標識化合物又はその塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　上記式（１）中、ｎは１～４の整数であり、Ｌは放射性核種または放射性核種を含む１～４価の基である。
　また、本発明の他の態様は、上記式（１）で示される放射性標識化合物又はその塩を有効成分として含有する放射性医薬を提供する。
　また、本発明の他の態様は、下記式（２）で表される、化合物又はその塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１は、非放射性ハロゲン原子、ニトロ基、トリアルキルアンモニウム基、ジアルキルスルホニウム基、トリアルキルスタニル基、トリフェニルスタニル基、トリアルキルシリル基、トリフェニルシリル基、末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のアルキル基、又は、末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基である。）
　また、本発明の他の態様は、上記式（２）で表される化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ２は、放射性ハロゲン原子、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のアルキル基、又は、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基である。）
で表される放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を製造する方法を提供する。
　また、本発明の他の態様は、下記式（２－１）、（２－２）、（３－１）又は（３－２）で示される化合物又はその塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ４は、Ｈ又はＣＯ２Ｈである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　また、本発明の他の態様は、上記式（２－１）、（２－２）、（３－１）又は（３－２）で示される化合物又はその塩と、放射性金属との錯体を提供する。
　また、本発明の他の態様は、上記式（２－１）、（２－２）、（３－１）又は（３－２）で示される化合物又はその塩と放射性金属とを混合して、上記の錯体を得ることを含む、放射性金属錯体の製造方法を提供する。
　また、本発明の他の態様は、上記式（２－１）、（２－２）、（３－１）又は（３－２）で示される化合物又はその塩を備える、上記の錯体を調製するためのキットを提供する。
　また、本発明の他の態様は、医薬の製造における、上記式（１）で示される放射性標識化合物又はその塩、上記式（２）、（２－１）、（２－２）、（３－１）若しくは（３－２）で示される化合物又はその塩の使用を提供する。
　本発明によれば、ＣＡ－ＩＸに親和性を有する放射性イミダゾチアジアゾール誘導体化合物が提供される。
実施例４で得られた［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５の放射能集積と各処理における集積の変化を示すオートラジオグラムである。 実施例４で測定した［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５の放射能集積とＣＡ－ＩＸ発現箇所との対比を示す図である。 図２Ａの左下に示された動物Ｂの免疫組織化学染色の結果を拡大して示す図である。 実施例１１の結果を示す図である。 実施例１１の結果を示す図である。 実施例１１の結果を示す図である。 実施例１３で得られた［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１のインタクト％の経時的変化を示すグラフである。 実施例１３で得られた［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２のインタクト％の経時的変化を示すグラフである。 実施例１５の結果を示す図である。 実施例１６で得られたＨＴ－２９担がんマウスのＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像結果である。図中、矢印が腫瘍のある部位を示す。 実施例１６で得られたＭＤＡ－ＭＢ－２３１担がんマウスのＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像結果である。図中、矢印が腫瘍のある部位を示す。
　本発明において、塩とは、医薬として許容されるものであればよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）、α－ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、ケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ－トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸から誘導される塩にすることができる。
　本発明において、「放射性核種」とは、放射能をもつ核種のことをいい、好ましくは、放射性ハロゲン原子、又は、放射性金属をいう。
　本発明において、「放射性ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びアスタチンの放射性同位体から選択される少なくとも一種であり、好ましくは、１８Ｆ、３４ｍＣｌ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ又は２１１Ａｔを用いることができる。ここで、本発明において「放射性ヨウ素原子」とは、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉのいずれかをいう。
　上記式（１）においてｎ＝１であるとき、Ｌは、放射性ハロゲン原子、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のアルキル基、又は、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基であることが好ましい。「末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のアルキル基」は、－（ＣＨ２）ｍＸ（ｍが１～１０であり、Ｘが放射性ハロゲン原子である。）で表すことができる。また、「末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基」は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＸ（ｐが１～５であり、Ｘが放射性ハロゲン原子である。）で表すことができる。Ｌが放射性ハロゲン原子であるとき、放射性ヨウ素原子が好ましい。また、Ｌが、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のアルキル基、又は、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基であるとき、放射性ハロゲン原子としては、放射性フッ素原子が好ましい。
　上記式（１）で示される化合物又はその塩のうちＲ２が放射性ハロゲン原子である上記式（３）で示される化合物又はその塩は、上記式（２）で示される化合物又はその塩において、Ｒ１が非放射性ハロゲン原子、ニトロ基、トリアルキルアンモニウム基、ジアルキルスルホニウム基、トリアルキルスタニル基、トリフェニルスタニル基、トリアルキルシリル基又はトリフェニルシリル基であるものから、放射性ハロゲン化反応により、製造することができる。
　上記式（１）で示される化合物又はその塩のうちＲ２が、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のアルキル基である上記式（３）で示される化合物又はその塩は、上記式（２）で示される化合物又はその塩において、Ｒ１が末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のアルキル基であるものから、放射性ハロゲン化反応により、製造することができる。
　上記式（１）で示される化合物又はその塩のうちＲ２が、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基である上記式（３）で示される化合物又はその塩は、上記式（２）で示される化合物又はその塩において、Ｒ１が末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基であるものから、放射性ハロゲン化反応により、製造することができる。
　本発明において、非放射性ハロゲン原子としては、非放射性フッ素原子、非放射性塩素原子、非放射性臭素原子、非放射性ヨウ素原子及び非放射性アスタチン原子から選択される少なくとも一種である。
　本発明において、トリアルキルアンモニウム基としては、トリ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アンモニウム基が挙げられ、トリメチルアンモニウム基がより好ましい。また、ジアルキルスルホニウム基としては、好ましくは、ジ（Ｃ１－４）アルキルスルホニウム基が挙げられる。また、トリアルキルスタニル基としては、トリ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）スズ基が挙げられ、トリブチルスタニル基がより好ましい。また、トリアルキルシリル基としてはトリ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）シリル基が挙げられ、トリメチルシリル基がより好ましい。また、末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のアルキル基は、－（ＣＨ２）ｍＲ３で表すことができ、ここで、ｍは１～１０であり、Ｒ３はスルホニルオキシ基である。また、末端がスルホニルオキシ基で置換されているポリエチレングリコール基は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ３で表すことができ、ここで、ｐは１～５であり、Ｒ３はスルホニルオキシ基である。
　なお、本発明において、Ｃ１－Ｃ４アルキルとは、炭素数が１～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。また、スルホニルオキシ基としては、炭素数１～１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルスルホニルオキシ基（例えば、メシレート基）、炭素数１～１０の直鎖もしくは分岐鎖のハロゲノアルキルスルホニルオキシ基（例えば、トリフレート基）、又は、置換もしくは非置換アリールスルホニルオキシ基（例えば、トシレート基）が挙げられる。
　上記式（２）で示される化合物又はその塩において、Ｒ１がトリアルキルスタニル基、トリフェニルスタニル基、トリアルキルシリル基又はトリフェニルシリル基であるものは、求電子置換反応により、放射性ハロゲン化反応を行うことができる。また、上記式（２）で示される化合物又はその塩において、Ｒ１がニトロ基、トリアルキルアンモニウム基、ジアルキルスルホニウム基、末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のアルキル基又は末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基であるものは、求核置換反応により、放射性ハロゲン化反応を行うことができる。
　放射性ハロゲン化反応は、求電子置換反応により行う場合は、求電子剤として調製された放射性ハロゲンを用いて行えばよく、例えば、放射性ハロゲン分子、放射性アセチルハイポハロリドを用いて行うことができる。放射性ハロゲン分子としては、放射性フッ素分子、放射性塩素分子、放射性臭素分子、放射性ヨウ素分子、又は放射性アスタチン分子が挙げられる。放射性アセチルハイポハロリドとしては、放射性アセチルハイポフルオライド、放射性アセチルハイポクロライド、放射性アセチルハイポブロマイド、放射性アセチルハイポアイオダイドが挙げられる。また、酸性条件下、酸化剤存在下に、放射性ハロゲン化ナトリウム又は放射性ハロゲン化カリウムと反応させてもよい。酸化剤としては、例えば、クロラミン－Ｔ、過酸化水素水、過酢酸、ハロゲン化スクシンイミド等を用いることができる。
　また、放射性ハロゲン化反応を求核置換反応により行う場合は、求核剤として調製された放射性ハロゲンを用いて行えばよく、例えば、放射性ハロゲン化物イオンを用いて行うことができる。放射性ハロゲン化物イオンとしては、放射性フッ化物イオン、放射性塩化物イオン、放射性臭化物イオン、放射性ヨウ化物イオン、又は放射性アスタチン化物イオンが挙げられる。また、塩基存在下に反応させてもよい。
　例えば、Ｒ１が非放射性ヨウ素原子、トリアルキルスタニル基、トリフェニルスタニル基、トリアルキルシリル基又はトリフェニルスタニル基の上記式（２）で示される化合物に対してアルカリ金属放射性ヨウ化物を用いて放射性ヨウ素化反応を行うことにより、上記式（１）においてＬが放射性ヨウ素原子である化合物（Ｒ２が放射性ヨウ素原子の上記式（３）で示される化合物）を得ることができる。放射性ヨウ素化反応は、酸性条件下、アルカリ金属放射性ヨウ化物、及び、酸化剤を反応させることにより行うことが好ましい。アルカリ金属放射性ヨウ化物としては、例えば、放射性ヨウ素のナトリウム化合物又は放射性ヨウ素のカリウム化合物を用いることができる。酸化剤としては、例えば、クロラミン－Ｔ、過酸化水素水、過酢酸、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド等を用いることができる。一例として、塩酸などの酸性条件下、過酸化水素水などの酸化剤存在下に、放射性ヨウ化ナトリウム（例えば、［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム、［１２４Ｉ］ヨウ化ナトリウム、［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム、［１３１Ｉ］ヨウ化ナトリウム）を反応させることにより、放射性ヨウ素化反応を行って、上記式（１）においてＬが放射性ヨウ素原子でｎ＝１の放射性標識化合物を得ることができる。
　また、Ｒ１が末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のアルキル基の上記式（２）で示される化合物に対して、放射性フッ化物イオンを用いて放射性フッ素化反応を行うことにより、Ｒ２が、末端が放射性フッ素原子で置換されている炭素数１～１０のアルキル基の上記式（３）で示される化合物を得ることができる。
　また、Ｒ１が、末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基である上記式（２）で示される化合物に対して放射性フッ化物イオンを用いて放射性フッ素化反応を行うことにより、Ｒ２が末端が放射性フッ素原子で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングルコール基である上記式（３）で示される化合物を得ることができる。
　また、Ｒ１が、ジアルキルスルホニウム基である上記式（２）で示される化合物に対して放射性フッ化物イオンを用いて放射性フッ素化反応を行うことにより、Ｒ２が放射性フッ素原子である上記式（３）で示される化合物を得ることができる。
　なお、放射性フッ素化反応を行う場合は、炭酸カリウム及びクリプタンド存在下、あるいは、テトラブチルアンモニウム炭酸水素塩存在下に実行することもできる。
　本発明において、上記式（１）で示される化合物中のＬが放射性核種を含む基である場合、当該基は放射性金属を担持した１～４価のリガンドであることが好ましく、この場合、上記式（１）のｎは１または２とすると、水溶性がより低くなるため、放射性医薬としてより好ましい。リガンドとしては、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、シクラム（ｃｙｃｌａｍ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）、Ｎ｛１－２，３－ジオレイロキシ｝プロピル｝－Ｎ，Ｎ，Ｎ，－トリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）、メルカプトアセチルグリシルグリシン（ＭＡＧ３）、エチレンシステインダイマー（ＥＣＤ）、ヒドラジノニコチニル（ＨＹＮＩＣ）、リジン－チロシン－システイン（ＫＹＣ）、システイン－グリシン－システイン（ＣＹＣ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（メルカプトアセタミド）エチレンジアミン（ＤＡＤＳ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（メルカプトアセタミド）－２，３ジアミンプロパン酸（ＣＯ２ＤＡＤＳ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－メルカプトエチル）エチレンジアミン（ＢＡＴｓ）、チオセミカルバゾン、プロピレンアミンオキシム（ＰｎＡＯ）、その他のアミンオキシムリガンドおよびこれらの誘導体が挙げられる。このうち、腫瘍への集積性を高める観点では、少なくとも１つのカルボキシ末端がアミド化されたＤＯＴＡが好ましい。また、正常組織への集積を低減する観点では、４つのカルボキシル基がインタクトなＤＯＴＡ又はその誘導体が好ましく、例えば、ＤＯＴＡＧＡが好ましい。
　本発明において、放射性金属は、上記のリガンドにキレートするものであれば特に限定されないが、例えば、インジウム、ガリウム、アクチニウム、イットリウム、ルテチウム、テクネチウム、銅、ガドリニウム、ビスマス等の放射性同位体（具体的には、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ、９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ、１５３Ｇｄ、２１３Ｂｉまたは２２５Ａｃ）が挙げられる。上記式（１）で示される放射性標識化合物や、上記式（２－１）、（２－２）、（３－１）若しくは（３－２）で示された化合物又はこれらの塩と放射性金属との錯体をイメージング剤として使用する場合、ポジトロンやガンマ線を放出する放射性金属が使用される。ガンマ線を放出する放射性金属としては、例えば、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ、１５３Ｇｄが挙げられる。上記式（１）で示される放射性標識化合物や、上記式（２－１）、（２－２）、（３－１）若しくは（３－２）で示される化合物又はこれらの塩と放射性金属との錯体を内用放射線治療剤として使用する場合、アルファ線又はベータ線を放出する放射性金属が使用される。アルファ線又はベータ線を放出する放射性金属としては、例えば、２２５Ａｃ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、６４Ｃｕ、２１３Ｂｉが挙げられる。
　上記式（２－１）、（２－２）、（３－１）若しくは（３－２）で示される化合物又はこれらの塩と放射性金属との錯体は、上記式（２－１）、（２－２）、（３－１）若しくは（３－２）で示される化合物又はこれらの塩と放射性金属とをそのままあるいは溶剤存在下に混合することにより、製造することができる。この錯体は、上記式（２－１）、（２－２）、（３－１）若しくは（３－２）で示される化合物又はこれらの塩を備えたキットを用いて調製されてもよい。このキットは、上記式（２－１）、（２－２）、（３－１）若しくは（３－２）で示される化合物又はこれらの塩をそのまま、あるいは、溶剤に溶解させた状態で備えている。上記式（２－１）、（２－２）、（３－１）若しくは（３－２）で示される化合物又はこれらの塩をそのまま備える場合、上記式（２－１）、（２－２）、（３－１）若しくは（３－２）で示される化合物又はこれらの塩を粉末状にすることができ、例えば、凍結乾燥された粉末とすることができる。
　上記式（１）で示される放射性標識化合物の内、ＬがＤＯＴＡであり、ｎが１または２の化合物が好ましい。
　したがって、本発明の好ましい実施形態によれば、下記式（１－１）又は（１－２）で示される放射性標識化合物が提供される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｍ３+は３価の放射性金属元素である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｍ３+は３価の放射性金属元素である。）
　また、正常組織への集積を低減する観点からは、上記式（１）において、Lが放射性金属を担持した下記式（１－３）又は（１－４）で示されるリガンドであり、ｎが１である放射性標識化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　式（１－３）中、Ｒ４は、Ｈ又はＣＯ２Ｈであり、五芒のアスタリスクは結合部位である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　式（１－４）中、五芒のアスタリスクは結合部位である。
　上記式（１－１）及び（１－２）で示される放射性標識化合物又はその塩中のＭ３+で表される３価の放射性金属元素としては、上記のリガンドにキレートするものであれば特に限定されないが、例えば、インジウム、ガリウム、アクチニウム、イットリウム、ルテチウム等が挙げられる。上記式（１－１）又は（１－２）で示される放射性標識化合物又はその塩をイメージング剤として使用する場合、Ｍ３＋はポジトロン又はガンマ線を放出する３価の放射性金属元素とする。ポジトロン又はガンマ線を放出する３価の放射性金属元素としては、例えば、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａが挙げられる。上記式（１－１）及び（１－２）で示される放射性標識化合物又はその塩を内用放射線治療剤として使用する場合、Ｍ３＋はアルファ線又はベータマイナス線を放出する３価の放射性金属元素とする。アルファ線又はベータマイナス線を放出する３価の放射性金属元素としては、例えば、２２５Ａｃ、９０Ｙ、１７７Ｌｕが挙げられる。
　上記式（１－１）若しくは（１－２）で示される放射性標識化合物又はその塩は、上記式（２－１）若しくは（２－２）で示される化合物又はその塩と金属イオンＭ３+ とをそのまま、あるいは、溶剤中でインキュベートすることにより製造することができる。金属イオンＭ３+としては、金属Ｍ３+の塩化物などの塩を使用できる。インキュベートする温度及び時間は金属イオンＭ３＋の種類によって異なり、用いる金属イオンＭ３＋の種類に応じ、好ましい条件を用いれば良い。
　例えば、上記式（２－１）若しくは（２－２）で示される化合物又はその塩と金属Ｍ３＋の塩化物とをｐＨ４～６の弱酸性下溶剤中でインキュベートする。溶剤としては、ｐＨ緩衝液を使用することができ、ＭＥＳ緩衝液や酢酸ナトリウム緩衝液が挙げられる。インキュベートは、加熱又はマイクロ波照射下に行ってもよい。得られた上記式（１－１）及び（１－２）で示される化合物又はその塩は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などにより精製することもできる。
　上記式（１）の化合物は６－フェニルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの２位にＣＡ－ＩＸリガンドであるスルホンアミド基を含むので、ＣＡ－ＩＸに特異的に集積するという生理活性を有するものと考えられる。ＣＡ－ＩＸを発現する腫瘍としては、例えば、膀胱、子宮頸部、頭頚部、乳房、肺、腎臓等のがんにおける固形腫瘍が挙げられ、ＣＡ－ＩＸは固形腫瘍の低酸素領域のがん細胞膜で特異的に発現する。したがって、本発明の他の態様は、上記式（１）で示される放射性標識化合物は、生体内への投与に適した形態に処方することで、ＣＡ－ＩＸを標的とした放射性医薬とすることができる。
　本発明の放射性医薬は、非経口的手段によって投与されることが好ましく、剤形としては、注射剤がより好ましい。好ましくは、水溶液であり、適宜、ｐＨ調節剤、製薬学的に許容される可溶化剤、等張化剤、安定剤又は酸化防止剤などの追加成分を含んでいてもよい。
　上記式（１）で示される放射性標識化合物は、放射性核種がポジトロン又はガンマ線を放出するものである場合、腫瘍のＣＡ－ＩＸ発現部位に特異的に集積して核医学的検査により当該部位を可視化することができる。したがって、本発明の放射性医薬は、ＣＡ－ＩＸを発現する腫瘍のイメージング剤として用いることができる。
　本発明において「イメージング剤」とは、核医学的検査を目的として体内に投与される放射性医薬を意味するものである。
　本発明において、イメージング剤中の上記式（１）で示される化合物の含有量は、使用時に核医学検査が可能となる放射能量を有していれば特に限定されないが、例えば、使用時に５０～７４０ＭＢｑの放射能量を有していれば、成人に対する撮像に実用的である。
　本発明において核医学的検査としては、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などが挙げられ、具体的には、イメージング剤を生体内に投与後、体内から放出される放射線をＰＥＴ装置、ＳＰＥＣＴ装置等で検出・画像化することにより、非侵襲的に病態の診断を可能にする検査を意味する。上記式（１）で示される化合物の放射性核種として、ポジトロンを放出するものが使用される場合、ＰＥＴが好適であり、ガンマ線を放出するものが使用される場合、ＳＰＥＣＴが好適である。
　上記式（１）で示される放射性標識化合物を用いた腫瘍の撮像方法は、投与された被検体に対し核医学的検査により断層撮影を行うことにより、被検体の腫瘍のＣＡ－ＩＸ発現部位の描出像を含む画像データを生成するステップを含んでいればよい。ここで、「被検体」とは、核医学的検査の対象とされる生体を意味し、ヒト及び動物を包含する。
　また、上記式（１）で示される放射性標識化合物は放射性核種がアルファ線又はベータマイナス線を放出するものである場合、腫瘍の低酸素領域のＣＡ－ＩＸ発現部位に集積して放射線治療を可能とする。したがって、本発明の放射性医薬は、ＣＡ－ＩＸを発現する腫瘍の内用放射線治療剤として用いることができる。
　本発明において、内用放射線治療剤中の上記式（１）で示される化合物の含有量は、使用時に内用放射線治療が可能となる放射能量を有していれば特に限定されない。
　上記式（１）で示される放射性標識化合物を用いた腫瘍の内用放射線治療方法は、ＣＡ－ＩＸを発現する腫瘍の患者に対して投与するステップを含んでいればよい。ここで、「患者」とは、内用放射線治療の対象とされる生体を意味し、ヒト及び動物を包含する。
　また、放射性核種がアルファ線又はベータマイナス線を放出するものである上記式（１）で示される放射性標識化合物又はその塩と、放射性核種がポジトロン又はガンマ線を放出するものである上記式（１）で示される放射性標識化合物又はその塩とを併用することによって、ＣＡ－ＩＸ発現する腫瘍のセラノティクスが可能となる。したがって、本発明の放射性医薬は、放射性核種がアルファ線又はベータマイナス線を放出するものである上記式（１）で示される放射性標識化合物、及び、放射性核種がガンマ線を放出するものである上記式（１）で示される放射性標識化合物を共に有効成分として含有するＣＡ－ＩＸを発現する腫瘍のセラノスティクス用医薬として用いることも可能である。
　本発明の上記式（１）で示される放射性標識化合物は、生体に投与した場合、腫瘍のＣＡ－ＩＸ発現部位に特異的に集積するとともに良好なクリアランスを示すので、腫瘍のＣＡ－ＩＸ発現部位を核医学的検査により鮮明に撮像できるだけでなく、ＣＡ－ＩＸを発現する腫瘍の増殖を抑制することができ、更には化学療法や放射線療法に対する治療抵抗性の抑制も期待できるので、がんの内用放射線治療に有用であり、がんのセラノスティクス（ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ）にも応用できる。
　以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
　実施例中、各化合物の分子構造は、ＮＭＲスペクトル（使用ＮＭＲ装置：ＪＮＭ－ＥＣＰ－５００（日本電子株式会社製、実施例１及び２で使用）又はＪＮＭ－ＥＣＳ－４００（日本電子株式会社製、実施例６～８及び１０で使用））で同定した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード）を用いて示した。大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ－ＭＳ）には、株式会社島津製作所製高速クロマトグラフ質量分析計ＬＣＭＳ－２０２０を用いて測定した。
　以下、実施例において「室温」は、２５℃である。
実施例１：標識前駆体化合物の合成
　標識前駆体化合物として６－（４－ブロモフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－スルホンアミド）（化合物３）を下記のスキームに従い調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（１）５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－スルホンアミド（化合物２）の合成
　アセタゾラミド５．０ｇ（化合物１、２２．５ｍｍｏｌ相当）をメタノール２０ｍＬに溶解し、６ｍｏｌ／ｍＬ塩酸１０ｍＬを加え、６３．５時間加熱還流した。反応終了後、反応液を濃縮し、残差に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え中和した。固形成分をろ過した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝５／１）にて精製を行い、化合物２を３．１８ｇ（１７．６ｍｍｏｌ相当）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ　８．０６－８．０５（ｂｒ，２Ｈ），７．８４（ｂｒ，２Ｈ）。
（２）６－（４－ブロモフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－スルホンアミド（化合物３）の合成
　２，４´－ジブロモアセトフェノン１．４ｇ（５．０４ｍｍｏｌ相当）と５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－スルホンアミド１．０ｇ（化合物２，５．６ｍｍｏｌ相当）を１，４－ジオキサン１２．５ｍＬに溶解し、加熱還流下で１７時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷し、析出した固体をろ取した。得られた粗生成物を酢酸エチル／メタノール＝５／１で溶解させた後、ヘキサンを添加して再沈殿させた。析出した固体をろ取し、真空下乾燥させて、化合物３を１．３６ｇ（３．７７ｍｍｏｌ相当）得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ　８．９４－８．９３（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ，２Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２：６－（４－（ヨードフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－スルホンアミド（非放射性ＨＩＣ２０５）の合成
　非放射性ＨＩＣ２０５を下記のスキームに従い調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　４’－ヨードアセトフェノン２４６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ相当）を酢酸３．０ｍＬに溶解しピリジニウムトリブロミド３８４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ相当）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮し真空下一晩乾燥させた。得られた固形物に５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－スルホンアミド１８０ｍｇ１，４－ジオキサン２．５ｍＬを添加し、加熱還流下で２０時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後に水５ｍＬを添加し、析出した固体をろ取した。得られた粗生成物を酢酸エチル／メタノール＝５／１で溶解させた後、ヘキサンを添加して再沈殿させた。析出した固体をろ取し、真空下乾燥させて、６－（４－ヨードフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－スルホンアミド１７９ｍｇ（ＨＩＣ２０５，０．４４１ｍｍｏｌ相当）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ　８．９５－８．９３（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ，２Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３：６－（４－［ １２３ Ｉ］（ヨードフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－スルホンアミド（［ １２３ Ｉ］ＨＩＣ２０５）の合成
　下記のスキームに従い、実施例１で得られた標識前駆体化合物（化合物３）から１２３Ｉ標識化合物［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　硫酸銅五水和物１０ｍｇをギ酸２．０ｍＬに溶解し、２μｍｏｌ／ｍＬ硫酸銅ギ酸溶液を調製した。標識前駆体化合物（化合物３）１ｍｇを調製した２μｍｏｌ／ｍＬ硫酸銅ギ酸溶液１００μＬに溶解した後、［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム含有１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液４０μＬ（放射能量６７９ＭＢｑ、合成開始時補正値）を添加し、１３２℃で１時間加熱した。反応終了後、室温まで冷却した後、注射用水２００μＬを添加し、下記の条件のＨＰＬＣに付して［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５画分を分取した。なお、［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５画分は、非放射性ＨＩＣ２０５の保持時間と同じであることで確認した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
　カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ（商品名、ナカライテスク社製、サイズ：４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）
 移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
 移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
 グラジエント：０分（移動相Ａ／移動相Ｂ＝４０／６０（体積比））、１２０分（８０／２０（体積比））
　流速：１．０ｍＬ／分
　検出器：紫外可視吸光光度計（検出波：２５４ｎｍ）
　　　　　放射能検出器
　当該画分にエタノール２．０ｍＬを添加し、９０℃で加熱し溶媒を約０．５ｍＬになるまで留去した。その後、上記のＨＰＬＣ条件に付して［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５画分を再度分取した。分取液をＳｅｐ－Ｐａｋ　ｔＣ２　Ｐｌｕｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１ｍＬで洗浄した後、ジエチルエーテル１ｍＬを通液して［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５を溶出させた。得られた放射能量は１１．８ＭＢｑ（合成開始後２０２分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　６０　Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１
検出器：Ｇｉｎａ　Ｓｔａｒ（製品名、ｒａｙｔｅｓｔ社製）
実施例４：非放射性ＨＩＣ２０５のＣＡ－ＩＸに対するアフィニティーの検討
　アフィニティーの測定はＢｉａｃｏｒｅ（ＧＥＨＣ）を用いて実施した。センサーチップ（ＣＭ７）にアミノカップリング法でヒトＣＡ－ＩＸ（Ｒ＆Ｄ社）を固定化した。非放射性ＨＩＣ２０５を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した後、ランニングバッファーで１０倍ずつ段階的に希釈して、最終的に０．１％ＤＭＳＯを含む非放射性ＨＩＣ２０５溶液を作製した。これを元に、０．１％ＤＭＳＯを含むランニングバッファーで２倍の希釈系列を作製し、測定を行った。なお、ランニングバッファーの組成は、０．０１Ｍ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、０．００５％ｖ／ｖ　Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ　Ｐ２０である。各濃度から得られたセンサーグラムを非線形最小二乗法により直接カーブフィッティングし、アフィニティーを算出した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
実施例５：［ １２３ Ｉ］ＨＩＣ２０５を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏオートラジオグラフィー
　腫瘍体積が２００ｍｍ３程度の腫瘍を用いて新鮮凍結切片（１４μｍ）を作製し、十分に風乾した。これをトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）に浸漬した後、［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５が５ｋＢｑ／ｍｌになるよう調整したＴＢＳ及び４００μＭのアセタゾラミド含有ＴＢＳ溶液（いずれも０．１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）含有）に浸漬し、同時にインキュベートした（３７℃，３０分）。その後，ＴＢＳ及び４０％エタノール（ＥｔＯＨ）含有ＴＢＳでそれぞれを洗浄し、風乾した。これをイメージングプレート（ＩＰ）にコンタクトし、バイオイメージングアナライザＢＡＳ２０００（富士フィルム株式会社製）にて読み込みを行った。オートラジオグラフィー（ＡＲＧ）に使用した切片はそのまま、ｇｏａｔ由来抗ＣＡ－ＩＸ抗体を用いて免疫組織化学を実施した。
　［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５の放射能の局在と各処理における［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５の結合の変化を図１に示す。上段は、腫瘍切片を［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５含有トリス緩衝生理食塩水にインキュベートした後、ＴＢＳで洗浄した結果、中段は、ＴＢＳの代わりに４０％エタノール含有ＴＢＳを用いて洗浄した以外上段と同様とした場合の結果であり、下段は、腫瘍切片を［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５含有トリス緩衝生理食塩水とアセタゾラミド含有ＴＢＳ溶液とを同時にインキュベートした以外上段と同様とした場合の結果である。
　図１から、腫瘍切片上においてコントラストを持って［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５が結合することが確認された。また、アセタゾラミドと同時にインキュベートすることによる［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５の結合が減少していることが確認された。さらに、４０％エタノールで洗浄することにより、放射能の局在が著しく減少した。
　［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５の放射能の局在とＣＡ－ＩＸ発現との対比した結果を図２Ａ及び図２Ｂに示す。図２Ａは、腫瘍切片のオートラジオグラムの結果を右側に、同腫瘍切片の免疫組織化学染色した結果を左側に示す。２つ矢印の間の領域は、［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５の結合とＣＡ－ＩＸの発現が一致しない箇所を示す。また、図２Ｂは、図２Ａの左下に示された動物Ｂの免疫組織化学染色の結果の２つ矢印の間の領域を拡大して示す図であり、図２Ａの免疫組織化学染色の結果を左側に示し、２つ矢印の間の領域の拡大図を右側に示す。矢印で示す部分は切片の重なりを示す。
　図２Ａの２例の結果より、［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５の局在とＣＡ－ＩＸ発現箇所は肉眼的に概ね一致していることが確認された。しかし、ＣＡ－ＩＸが発現していない部位での［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５の結合が一部確認されており、強拡大により観察した結果，切片の重なりであることが認められた（図２Ｂ）。
　以上の結果より、［１２３Ｉ］ＨＩＣ２０５はＣＡ－ＩＸに対しての結合能を有していることが確認された。
実施例６：ターゲティング部位の合成
　ターゲティング部位を下記のスキームに従い調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（１）５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－スルホンアミド（化合物１）の合成
　Ｎ－（５－スルファモイル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセタミド（アセタゾラミド）（３，０００ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を３Ｎ塩酸水溶液（２５ｍＬ）に懸濁させ、１１０℃で２時間還流した。ＮａＨＣＯ３で中和した後、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を回収し、溶媒留去した後、真空で乾燥させ、白色粉末の目的物１を得た（収量：１，５７４ｍｇ、収率６４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　８．０７（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１７１．６，１５７．９
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ；Ｃ２Ｈ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２ －，計算値；１７９．０，実測値；１７９．０（［Ｍ－Ｈ］－）。
（２）６－（４－ニトロフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－スルホンアミド（化合物２）の合成
　化合物２（１，５７４ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）と２－ブロモ－１－（４－ニトロフェニル）エタン－１－オン（２，１３１ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中で懸濁させ、７０℃で３６時間還流した。混合物を濃縮した後、冷アセトンを加え、吸引ろ過を行った。残渣を冷アセトンで洗浄し、真空で乾燥させ、黄色粉末の目的物２を得た（収量：１，７３４ｍｇ、収率：６１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２９．３Ｈｚ），８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２９．３Ｈｚ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１６５．２，１４６．５，１４６．２，１４４．３，１３９．８，１２５．７，１２４．３，１１３．８。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ；Ｃ１０Ｈ６Ｎ５Ｏ４Ｓ２ －，計算値；３２４．０，実測値；３２４．０（［Ｍ－Ｈ］－）。
（３）６－（４－アミノフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－スルホンアミド（化合物３）の合成
　化合物３（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、塩化すず（ＩＩ）（無水）（１，８９６ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で終夜還流した後、溶液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒留去し真空で乾燥させ、黄色粉末の目的物３を得た（収量：１２５ｍｇ、収率４２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　８．６９（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ），６．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ），５．２９（ｓ，２Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１６２．７，１４８．９，１４８．２，１４４．６，１２６．２，１２１．０，１１４．０，１０８．２．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ；Ｃ１０Ｈ１０Ｎ５Ｏ２Ｓ２ ＋，計算値；２９６．０，実測値；２９６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７：ＩＴＤＡ１および［ １１３／１１５ Ｉｎ］ＩＴＤＡ１の合成
　上記式（２－１）で示される標識前駆体化合物２，２’，２’’－（１０－（２－オキソ－２－（（４－（２－スルファモイルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－６－イル）フェニル）アミノ）エチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸（本明細書では「ＩＴＤＡ１」という）および、これをインジウム－１１３，１１５との錯体である［１１３／１１５Ｉｎ］ＩＴＤＡ１を下記スキームに従い、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（１）２，２’－（４，１０－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジイル）二酢酸（ＤＯ２Ａ）（化合物４）の合成
　化合物４は既報の論文（Ｍｕｋａｉ　Ｔ　ｅｔ　ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．２００９；１７（１３）：４２８５－９．Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｇａ－ＤＯＴＡ－ｂａｓｅｄ　ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：　Ｔｗｏ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｍｏｉｅｔｉｅｓ　ｃａｎ　ｂｅ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ　ｔｏ　ｒａｄｉｏｇａｌｌｉｕｍ　ＤＯＴＡ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｒｅｄｕｃｉｎｇ　ｔｈｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）に従って５段階で合成した。
（２）２，２’，２’’－（１０－（２－オキソ－２－（（４－（２－スルファモイルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－６－イル）フェニル）アミノ）エチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸（ＩＴＤＡ１）（化合物５）の合成
　化合物４（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）に氷浴下で溶解させた。氷冷下、アルゴン雰囲気下で３０分撹拌した。化合物３（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、アルゴン雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。凍結乾燥させ、残渣に氷浴下でゆっくりトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で７時間撹拌した。濃縮した後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した後、逆相ＨＰＬＣにて精製することにより目的物５を得た。
精製条件（１回目）：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　ＡＲ－ＩＩ　ｃｏｌｕｍｎ（２０×２５０ｍｍ）、移動相：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸［１０／９０／０．１（５分）→２５／７５／０．１（７５分）］、流速：５ｍＬ／ｍｉｎ。
精製条件（２回目）：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　ＡＲ－ＩＩ　ｃｏｌｕｍｎ（１０×２５０ｍｍ）、移動相：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸［１５／８５／０．１］、流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），３．９－４．１（ｂｒ，１６Ｈ），３．３－３．１（ｂｒ，８Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ；Ｃ２６Ｈ３６Ｎ９Ｏ９Ｓ２ ＋ ，計算値；６８２．２，実測値；６８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（３）［１１３／１１５Ｉｎ］インジウム（ＩＩＩ）２，２’，２’’－（１０－（２－オキソ－２－（（４－（２－スルファモイルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－６－イル）フェニル）アミノ）エチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸（［１１３／１１５Ｉｎ］ＩＴＤＡ１）（化合物７）の合成
　ジメチルスルホキシドに溶解させた化合物５（４．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）に無水［１１３／１１５Ｉｎ］塩化インジウム（ＩＩＩ）（１５．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、０．１Ｍ　ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ５．５、７ｍＬ）を添加し、６０℃で２４時間撹拌した。濃縮後、残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、逆相ＨＰＬＣにて精製を行うことにより目的物７を得た（収量：４．２ｍｇ、収率７６％）。
精製条件：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　ＡＲ－ＩＩ　ｃｏｌｕｍｎ（１０×２５０ｍｍ）移動相：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸［５／９５／０．１（５分）→３５／６５／０．１（９５分）］，流速：４ｍＬ／ｍｉｎ。保持時間：３４分。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．４－３．３（ｂｒ，４Ｈ），３．２－３．２（ｂｒ，１２Ｈ），３．０－２．８（ｂｒ，８Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ；Ｃ２６Ｈ３３ＩｎＮ９Ｏ９Ｓ２ ＋ ，計算値；７９４．１，実測値；７９４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例８：ＩＴＤＡ２および［ １１３／１１５ Ｉｎ］ＩＴＤＡ２の合成
　上記式（２－２）で示される標識前駆体化合物２，２’－（４，１０－ビス（２－オキソ－２－（（４－（２－スルファモイルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－６－イル）フェニル）アミノ）エチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジイル）二酢酸（本明細書では「ＩＴＤＡ２」という）を下記スキームに従い、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（１）２，２’－（４，１０－ビス（２－オキソ－２－（（４－（２－スルファモイルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－６－イル）フェニル）アミノ）エチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジイル）二酢酸（ＩＴＤＡ２）（化合物６）の合成
　化合物４（１０８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に氷浴下で溶解させた。氷冷下、アルゴン雰囲気下で３０分撹拌した。化合物３（１２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）、トリエチルアミン（５８μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、アルゴン雰囲気下で室温で２６時間撹拌した。凍結乾燥させ、残渣に氷浴下でゆっくりトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。濃縮した後、ジメチルスルホキシドに溶解し、逆相ＨＰＬＣにて精製することにより目的物６を得た。
精製条件（１回目）：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　ＡＲ－ＩＩ　ｃｏｌｕｍｎ（１０×２５０ｍｍ）、移動相：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸［５／９５／０．１（５分）→３５／６５／０．１（３５分）］、流速：４ｍＬ／ｍｉｎ。
精製条件（２回目）：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　ＡＲ－ＩＩ　ｃｏｌｕｍｎ（１０×２５０ｍｍ）、移動相：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸［５／９５／０．１（５分）→３５／６５／０．１（９５分）］流速：４ｍＬ／ｍｉｎ。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１０．６５（ｓ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ），４．１６（ｂｒ，４Ｈ），３．７０（ｂｒ，４Ｈ），３．４６（ｂｒ，８Ｈ），３．２０（ｂｒ，８Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ；Ｃ３６Ｈ４３Ｎ１４Ｏ１０Ｓ４ ＋，計算値；９５９．２，実測値；９５９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（２）［１１３／１１５Ｉｎ］インジウム（ＩＩＩ）２，２’－（４，１０－ビス（２－オキソ－２－（（４－（２－スルファモイルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－６－イル）フェニル）アミノ）エチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジイル）二酢酸（［１１３／１１５Ｉｎ］ＩＴＤＡ２）（化合物８）の合成
　ジメチルスルホキシドに溶解させた化合物６（４．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）に無水［１１３／１１５Ｉｎ］塩化インジウム（ＩＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、０．１Ｍ　ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ５．５、４ｍＬ）を添加し、６０℃で１６時間撹拌した。濃縮した後、残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、逆相ＨＰＬＣにて精製することにより目的物８を得た。
精製条件：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　ＡＲ－ＩＩ　ｃｏｌｕｍｎ（１０×２５０ｍｍ）移動相：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸［５／９５／０．１（５分）→３５／６５／０．１（３５分）］、流速：４ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：３０．５分。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１１．０４（ｓ，２Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｓ，４Ｈ），７．８７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），７．６３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），２．６－３．０（ｂｒ，２４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ；Ｃ３６Ｈ４０ＩｎＮ１４Ｏ１０Ｓ４ ＋，計算値；１０７１．１，実測値；１０７１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９：［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ１　及び［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ２の合成
（１）［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１の合成
　上記式（２－１）で示される化合物と１１１Ｉｎとの錯体である［１１１Ｉｎ］インジウム（ＩＩＩ）２，２’，２’’－（１０－（２－オキソ－２－（（４－（２－スルファモイルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－６－イル）フェニル）アミノ）エチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸（本明細書では「［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１」という）を下記スキームに従い、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ４．６、２００μＬ）及び［１１１Ｉｎ］塩化インジウム（生理食塩水１００μＬ中６．９ＭＢｑ）をタンパク質低吸着チューブ（１．５ｍＬ）内で室温下１０分間インキュベートした後、実施例７で得られたＩＴＤＡ１（１０μＬジメチルスルホキシド中０．１３ｍｇ、２００　ｎｍｏｌ）を添加し、９０℃で３０分間インキュベートした。その後、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）で精製し、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１5.3 ＭＢｑを得た。
　得られた［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１を下記の条件下でＲＰ－ＨＰＬＣにて分析した。その結果、得られた［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１の放射性化学収率は、７６．４％であり、放射化学的純度は＞９９％であった。
＜ＲＰ－ＨＰＬＣ条件＞
カラム：　Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ　４．６ＩＤ×１５０ｍｍ；
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ；
移動相：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝１０／９０／０．１（０ｍｉｎ）→４０／６０／０．１（３０分）
（２）［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２の合成条件検討
　上記式（２－２）で示される化合物と１１１Ｉｎとの錯体［１１１Ｉｎ］インジウム（ＩＩＩ）２，２’－（４，１０－ビス（２－オキソ－２－（（４－（２－スルファモイルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－６－イル）フェニル）アミノ）エチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジイル）二酢酸（本明細書では「［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２」という）の合成条件を下記のとおり検討した。
　ＭＥＳ緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ５．６、２００μＬ）又は酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ４．６、２００μＬ）に［１１１Ｉｎ］塩化インジウム（生理食塩水１００μＬ中２．６～５．９ＭＢｑ）を添加し、室温下１０分間インキュベートした後、実施例８で得られたＩＴＤＡ２（１０μＬジメチルスルホキシド中０．０５ｍｇ，５０ｎｍｏｌ）を添加し、ヒートブロック又はマイクロウエーブを用いて、表２に示す温度及び時間インキュベートした。その後、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）で精製し、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２を０．６～１．０ＭＢｑ得た。
　得られた［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２を下記の条件下でＲＰ－ＨＰＬＣにて分析した。その結果、得られた［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２の放射性化学収率は表２に示すとおりであった。
＜ＲＰ－ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ　４．６ＩＤ×１５０ｍｍ；
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；
移動相：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝１０／９０／０．１（０ｍ分）→４０／６０／０．１（６０分）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
（３）［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ２の合成
　［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２を下記スキームに従い、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ４．６、２００μＬ）及び［１１１Ｉｎ］塩化インジウム（生理食塩水１００μＬ中２．４ＭＢｑ）をタンパク質低吸着チューブ（１．５ｍＬ）内で室温下１０分間インキュベートした後、実施例８で得られたＩＴＤＡ２（１０μＬジメチルスルホキシド中０．０５ｍｇ、５０ｎｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１９０μＬ）を添加し、ヒートブロックにて、９０℃で３０分間インキュベートした。その後、下記の条件下で逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）で精製し、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２を１．５ＭＢｑ得た。
　得られた［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２を下記の条件下でＲＰ－ＨＰＬＣにて分析した。その結果、得られた［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２の放射性化学収率は６４．５％であり、放射化学的純度は＞９９％であった。
＜ＲＰ－ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ　４．６ＩＤ×１５０ｍｍ；
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；
移動相：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝
　　　１０／９０／０．１（０分）→４０／６０／０．１（６０分）（精製の場合）
　　　１０／９０／０．１（０分）→４０／６０／０．１（３０分）（分析の場合）
実施例１０：ＩＴＤＡ３および［ １１３／１１５ Ｉｎ］ＩＴＤＡ３の合成
　上記式（３－１）（式中、Ｒ４はＣＯ２Ｈ）で示される標識前駆体化合物２，２’，２’’－（１０－（１－カルボキシ－４－オキソ－４－（（４－（２－スルファモイルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－６－イル）フェニル）アミノ）ブチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸（本明細書では「ＩＴＤＡ３」という）および、これをインジウム－１１３，１１５との錯体である［１１３／１１５Ｉｎ］ＩＴＤＡ３を下記スキームに従い、合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（１）５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－４－（４，７，１０－トリス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタン酸（ＤＯＴＡＧＡ）の合成
　ＤＯＴＡＧＡは既報の論文（Ｅｉｓｅｎｗｉｅｎｅｒ　ＫＰ　ｅｔ　ａｌ．　Ｂｉｏｏｒｇ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ　Ｌｅｔｔ．　２０００；１０（１８）：２１３３－５．　Ａ　ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｐｒｏｃｈｅｌａｔｏｒｓ　ｆｏｒ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｔｏ　ｂｉｏａｃｔｉｖｅ　ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｆｏｒ　ｒａｄｉｏｍｅｔａｌ　ｌａｂｅｌｌｉｎｇ．）に従って合成した。
（２）ＩＴＤＡ３の合成
　ＤＯＴＡＧＡ（６５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（１８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（１３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に氷浴下で溶解させた。氷浴下、アルゴン雰囲気下で３０分撹拌した。６－（４－アミノフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－スルホンアミド（化合物３）（２７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えたのち、アルゴン雰囲気下で５０℃で６．５日間撹拌した。凍結乾燥させ、残渣に氷浴下でゆっくりトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え，室温で６時間撹拌した。濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホキシドに溶かして逆相高速液体クロマトグラフィーで精製した。
精製条件（１回目）：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　ＡＲ－ＩＩ　ｃｏｌｕｍｎ（２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ［１０／９０／０．１（５分）→４０／６０／０．１（６５分）］、流速：５ｍＬ／分。
精製条件（２回目）：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　ＡＲ－ＩＩ　ｃｏｌｕｍｎ（１０×２５０ｍｍ）、移動相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ［１４／８６／０．１（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）］、流速：４ｍＬ／分。
精製条件（３回目）：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　ＡＲ－ＩＩ　ｃｏｌｕｍｎ（４．６ＩＤ×１５０ｍｍ）、移動相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ［１８／８２／０．１（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）］、流速：０．６ｍＬ／分。
収率：１．５ｍｇ（２％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　１０．１１（ｓ，　１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２５．２　Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ），３．６－２．３（ｂｒ，　２７Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ；Ｃ２９Ｈ３９Ｎ９Ｏ１１Ｓ２、計算値；７５３．２，実測値；７５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（３）［１１３／１１５Ｉｎ］ＩＴＤＡ３の合成
　Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホキシドに溶解させたＩＴＤＡ３（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）に無水塩化インジウム（ＩＩＩ）（１１．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、０．１Ｍ　ＭＥＳバッファー（ｐＨ５．５、５ｍＬ）を添加し、６０℃で２４時間撹拌した。濃縮後、残渣をＮ，Ｎ－ジメチルスルホキシドに溶解させ，逆相高速液体クロマトグラフィーで精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ；Ｃ２９Ｈ３６ＩｎＮ９Ｏ１１Ｓ２、計算値；８６５．１，実測値；８６６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（４）［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３の合成
　酢酸／酢酸ナトリウムバッファー（０．１Ｍ、ｐＨ４．６、２００μＬ）と１１１ＩｎＣｌ３（１００μＬ）を低吸着エッペンチューブ（１．５ｍＬ）に入れ，室温で１０分インキュベートした。その後、ＩＴＤＡ３（１０μＬＤＭＳＯ溶液）を加えた。ブロックヒーターを用いて９０℃で３０分インキュベートし、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製した。
精製条件：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　ＡＲ－ＩＩ　ｃｏｌｕｍｎ　（４．６ＩＤ×１５０ｍｍ）、移動相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ［１０／９０／０．１（０分）→４０／６０／０．１（３０分）］、流速：１．０ｍＬ／分。
　放射化学的純度の確認は逆相高速液体クロマトグラフィーに非標識体と合わせ打ちすることで行った。［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３は放射化学的収率５７．３％、放射化学的純度９５％以上で得られた。
実施例１１：室温条件での［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ１、［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ２、及び［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ３のｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＣＡ－ＩＸ親和性・特異性
　ＨＴ－２９細胞（大日本住友製薬株式会社から購入）及びＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（大日本住友製薬株式会社から購入）を１２－ウェルプレート（２．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）中３７℃にて５％二酸化炭素及び２１％酸素の雰囲気下で２４時間インキュベートした後、３７℃にて５％二酸化炭素及び２１％又は１％酸素の雰囲気下で２４時間インキュベートした。培地を取り除いた後、各ウェルに［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１（１４ｋＢｑ）、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２（２６ｋＢｑ）又は［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３（３７ｋＢｑ）を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）（１ｍＬ）を加え、３７℃にて５％二酸化炭素及び２１％又は１％酸素の雰囲気下で２時間インキュベートした。また、これとは別に、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１（１４ｋＢｑ）、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２（２６ｋＢｑ）又は［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３（３７ｋＢｑ）にＣＡ－ＩＸに対する競合化合物としてアセタゾラミド（ＡＺ）（５０μＭ）を加えた以外同様のプレートを同様にインキュベートした。その後、各ウェルをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）（ナカライテスク株式会社製）１ｍＬで洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１：０．２５ｍＬ×２，［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２：０．５ｍＬ×２，［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３：０．２ｍＬ×２）で細胞を室温にて溶解した。細胞に結合した放射能量をガンマーカウンター（型名：Ｗａｌｌａｃ　１４７０　Ｗｉｚａｒｄ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，Ｕ．Ｓ．Ａ．製、以下の実施例も同じ）で測定した。結果を図３Ａ、図３Ｂ及び図３Ｃに示す。
　図３Ａは、化合物［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１のＨＴ－２９細胞及びＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるＣＡ－ＩＸへの親和性がアセタゾラミド（ＡＺ）の共存によって阻害されるかどうかを示すグラフである。また、図３Ｂは、化合物［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２のＨＴ－２９細胞及びＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるＣＡ－ＩＸへの親和性がアセタゾラミド（ＡＺ）の共存によって阻害されるかどうかを示すグラフである。また、図３Ｃは、化合物［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３のＨＴ－２９細胞及びＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるＣＡ－ＩＸへの親和性がアセタゾラミド（ＡＺ）の共存によって阻害されるかどうかを示すグラフである。　
　図３Ａ、図３Ｂ及び図３Ｃから、ＣＡ－ＩＸ陽性のＨＴ－２９細胞では酸素正常状態及び低酸素状態の何れの場合もアセタゾラミド存在下で阻害が見られたが、競合化合物非存在下では阻害は見られなかった。一方、ＣＡ－ＩＸ陰性のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞では酸素正常状態及び低酸素状態の何れの場合もアセタゾラミドの存否にかかわらず競合阻害が見られなかった。これらのことから、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２及び［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３は、ＣＡ－ＩＸに対して選択的に結合していることがわかる。
実施例１２：［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ１、［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ２及び［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ３の分配係数の測定
　実施例６で得られた［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１及び［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２並びに実施例１０で得られた［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３の１－オクタノール／ＰＢＳ（ｐＨ７．４）分配係数を測定した。
　上記２相を予め相互に飽和させ、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１（３７ｋＢｑ）、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２（３７ｋＢｑ）又は［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３（３７０ｋＢｑ）を含む１５ｍＬ試験管に１－オクタノール（３ｍＬ）及びＰＢＳ（３ｍＬ）をピペットで加えた。試験管を２分間ボルテックスし、遠心分離（４，０００ｇ，５分）にかけた。１－オクタノール相及びＰＢＳ相から０．５ｍＬを分取し、２つの試験管の夫々に移して測定した。残余のＰＢＳ相（１ｍＬ）及び新たに用意した１－オクタノール（３ｍＬ）及びＰＢＳ（２ｍＬ）を新しい試験管にピペットで加えた。各試験管の放射能量はガンマーカウンターで測定した。分配係数は式ｌｏｇＰｏｗ＝ｌｏｇ１０［カウント１－ｏｃｔａｎｏｌ／カウントＰＢＳ］を用いて計算した。その結果、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１のｌｏｇＰｏｗは、－３．７２±０．０５であり、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２のｌｏｇＰｏｗは、－２．３２±０．０１であり、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３のｌｏｇＰｏｗは、－３．４７±０．０９であった。
実施例１３：　［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ１、［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ２及び［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ３のマウス血漿中におけるＩｎ　ｖｉｔｒｏ安定性
　血液をｄｄｙマウス（清水実験材料株式会社から購入）から採取し、静脈血採血管（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ社製）中で遠心分離（１，２００ｇ，１０分）した。血漿（２００μＬ）を分離し、それに［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２又は［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３の生理食塩水溶液（１８５ｋＢｑ）を加え、３７℃にて１、４、８及び２４時間インキュベートした（ｎ＝３）。そして、アセトニトリル（２００μＬ）を添加した後、遠心分離（１０，０００ｇ、５分）を行い、上清をコスモナイスフィルター（Ｓ）（０．４５μｍ、４ｍｍ）（ナカライテスク社製）で濾過し、濾液を下記条件下にＲＰ－ＨＰＬＣで分析した。結果を図４Ａ及び図４Ｂに示す。なお、図４Ａ及び図４Ｂのインタクト　％はＲＰ－ＨＰＬＣ溶出パターンの面積パーセントから求めた。
＜ＲＰ－ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　Ｃ１８　カラム（５Ｃ１８－ＰＡＱ，４．６×２５０ｍｍ）
移動相：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９０：１０：０．１（０ｍ分）→６０：４０：０．１（３０分））を用いた分析用流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　図４Ａ及び図４Ｂから、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１及び［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２は、２４時間インキュベート中、十分な安定性を有することがわかる。［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３の結果は表３に示した。表３から、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３は、インキュベートで１～２４時間中インタクト９５％以上の安定性を示し、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１とほぼ同様の結果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
実施例１４：［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ１の担がんマウスにおける体内分布
　５週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃ　ヌードマウス（清水実験材料株式会社から購入、以下の実施例も同じ）の左肩にＨＴ－２９細胞（５×１０６細胞／マウス）を皮下接種した。このＨＴ－２９担がんマウス（ｎ＝５）の尾静脈から、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１（３７ｋＢｑ）を溶解した生理食塩水（１００μＬ）を投与した。投与１、４、８及び２４時間後に、マウスを屠殺し、血液、脾臓、膵臓、胃、腸、腎臓、肝臓、心臓、肺、脳、ＨＴ－２９移植腫瘍、及び筋肉を回収した。各臓器の重量を測定し、放射能量をガンマーカウンターで測定した。各臓器の放射能集積は、各臓器の放射能量の投与放射能量に対する割合を臓器重量で割った％ＩＤ（ｉｎｊｅｃｔｅｄ　ｄｏｓｅ）／ｇで表記した。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
注：表中、数値の単位は％ＩＤ／組織重量（ｇ）であり、検体についての平均±標準偏差で示す。胃の数値の単位は％ＩＤである。† ｐ ＜ ０．０５ ｖｓ. ２４ ｈ.
　表４に示されるとおり、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１はＨＴ－２９移植腫瘍（投与後１時間で３．８１％ＩＤ／ｇ）に大量に集積するので、ＣＡ－ＩＸ発現腫瘍に高い特異性を備えていることがわかる。また、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１がＨＴ－２９移植腫瘍に取り込まれる量は従来のＣＡ－ＩＸ描出用プローブよりも多いと考えられる。また、表４において、ＨＴ－２９移植腫瘍／血液比及びＨＴ－２９移植腫瘍／筋肉比がいずれも経時的に増加し、投与後２４時間でそれぞれ５３．５６及び６．５９に達していることから、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１は固形腫瘍のｉｎ　ｖｉｖｏ撮像にとって好ましい薬物動態を備えていることがわかる。
実施例１５：［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ１の担がんマウスにおけるＣＡ－ＩＸ選択性
　５週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃ　ヌードマウスの左肩にＨＴ－２９細胞（５×１０６細胞／マウス）又はＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（５×１０６細胞／マウス）を皮下接種した。この担がんマウス（ｎ＝５）の尾静脈から、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１（３７ｋＢｑ）を溶解した生理食塩水（１００μＬ）を投与した。投与２４時間後に、マウスを屠殺し、血液、移植腫瘍、及び筋肉を回収した。各臓器の重量を測定し、放射能量をガンマーカウンターで測定した。各臓器の放射能集積は、各臓器の放射能量の投与放射能量に対する割合を臓器重量で割った％ＩＤ（投与量）／ｇで表記した。結果を図５に示す。図中「＊」は有意水準１％で検定手法としてウェルチのｔ検定を用いて検定し、有意な差を認めたデータを示す。
　図５に示されるとおり、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１のＨＴ－２９腫瘍への集積量とＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍への集積量に有意差が認められた。移植腫瘍／血液比及び移植腫瘍／筋肉比も同様であった。これらのことから［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１のＣＡ－ＩＸ選択的な腫瘍集積が確認された。
実施例１６：［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ１を用いたＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像
　５週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃ　ヌードマウスの左肩にＨＴ－２９細胞（５×１０６細胞／マウス）又はＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（５×１０６細胞／マウス）を皮下接種した。この担がんマウスの尾静脈から、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１（２３．８～２６．２ＭＢｑ）を溶解した生理食塩水（１５０μＬ）を投与した。投与１、４、８及び２４時間後に、マウスをＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像した。ＳＰＥＣＴ／ＣＴ装置としてＭＩＬａｂ社製のＵ－ＳＰＥＣＴ－ＩＩ/ＣＴ（シングルピンホールコリメータ０．６又は１．０ ｍｍ、分解能：０．４５ mm）を用い、投与後１、４、８及び２４時間から６０分間の収集を行った。
　収集データは３次元ｏｒｄｅｒｅｄ－ｓｕｂｓｅｔ　ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ　ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ（３Ｄ－ＯＳＥＭ）法により再構成した。ＨＴ－２９担がんマウスの結果を図６Ａに示し、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１担がんマウスの結果を図６Ｂに示す。
　図６Ａ及び図６Ｂ中、矢印が腫瘍のある部位を示している。図６Ａに示されるとおり、投与２４時間後において、ＨＴ－２９担がんマウスでは移植腫瘍への高い放射能集積が認められたが、図６Ｂに示されるとおり、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１担がんマウスでは移植腫瘍への［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１の集積は認められなかった。したがって、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１によりＨＴ－２９腫瘍をＳＰＥＣＴ／ＣＴにより選択的かつ明瞭にイメージングできることが確認された。
実施例１７：［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ３の担がんマウスにおける体内分布
　５週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃ　ヌードマウスの左肩にＨＴ－２９細胞又はＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（５×１０６細胞／マウス）を皮下接種した。この担がんマウス（ｎ＝５）の尾静脈から、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３（４０ｋＢｑ）を溶解した生理食塩水（１００μＬ）を投与した。ＨＴ－２９担がんマウスは投与１、４及び２４時間後に、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１担がんマウスは投与後２４時間後に、各々マウスを屠殺し、血液、脾臓、膵臓、胃、腸、腎臓、肝臓、心臓、肺、脳、ＨＴ－２９又はＭＤＡ－ＭＢ－２３１移植腫瘍、及び筋肉を回収した。各臓器の重量を測定し、放射能量をガンマーカウンターで測定した。胃以外の各臓器の放射能集積は、各臓器の放射能量の投与放射能量に対する割合を臓器重量で割った％ＩＤ（ｉｎｊｅｃｔｅｄ　ｄｏｓｅ）／ｇで表記した。胃は％ＩＤ（ｉｎｊｅｃｔｅｄ　ｄｏｓｅ）で表記した。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
* 単位は、胃のみ％ＩＤで、その他は、％ＩＤ／ｇ。
　表５の結果から、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３は［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１よりも腫瘍集積量は低いが、正常組織への集積（特に膵臓、胃、小腸、肺）が少ないため、放射性金属としてアルファ線又はベータマイナス線を放出する３価の放射性金属元素を用いた場合は、副作用の低減が期待でき、内用放射線治療剤に適している可能性が示唆された。
実施例１８：37℃条件での［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ１、［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ２、及び［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ３のｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＣＡ－ＩＸ親和性・特異性
　細胞を37℃の恒温水槽にて溶解した以外は、実施例１１に準じて行った。各細胞の放射能集積は、各細胞に結合した放射能量の添加放射能量に対する割合を細胞タンパク質量で割った％　ｉｎｉｔｉａｌ　ｄｏｓｅ／ｍｇ　ｐｒｏｔｅｉｎで表記した。ＨＴ－２９細胞に対する結合量（％　ｉｎｉｔｉａｌ　ｄｏｓｅ／ｍｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）は表６に示す通りであった。また、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に対する結合量（％　ｉｎｉｔｉａｌ　ｄｏｓｅ／ｍｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）は表７に示す通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　表６で示すように、ＣＡ－ＩＸ陽性のＨＴ－２９細胞では酸素正常状態及び低酸素状態の何れの場合もアセタゾラミド存在下で阻害が見られたが、競合化合物非存在下では阻害は見られなかった。一方、表７で示すように、ＣＡ－ＩＸ陰性のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞では酸素正常状態及び低酸素状態の何れの場合もアセタゾラミドの存否にかかわらず競合阻害が見られなかった。これらのことから、３７℃で細胞を溶解した場合も、室温条件（実施例１１）の結果と同様に、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ１、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２及び［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ３は、ＣＡ－ＩＸに対して選択的に結合していることが示された。
実施例１９：［ １１１ Ｉｎ］ＩＴＤＡ２の担がんマウスにおける体内分布
　５週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの左肩にＨＴ－２９細胞（５×１０６細胞／マウス）又はＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（１×１０７細胞／マウス）を皮下接種し、腫瘍径が６－１０ｍｍに達した時点で用いた。ＨＴ－２９腫瘍又はＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍担がんマウス（ｎ＝５）の尾静脈から、［１１１Ｉｎ］ＩＴＤＡ２（４０ｋＢｑ）を溶解した生理食塩水（１００μＬ）を投与した。投与１、４、８、及び２４時間後にＨＴ－２９腫瘍担がんマウスを、投与２４時間後にＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍担がんマウスを屠殺し、血液、脾臓、膵臓、胃、腸、腎臓、肝臓、心臓、肺、脳、腫瘍、及び筋肉を回収した。各臓器の重量を測定し、放射能量をガンマーカウンターで測定した。胃以外の各臓器の放射能集積は、各臓器の放射能量の投与放射能量に対する割合を臓器重量で割った％　ｉｎｊｅｃｔｅｄ　ｄｏｓｅ／ｇ　ｏｒｇａｎで表記した。胃は％　ｉｎｊｅｃｔｅｄ　ｄｏｓｅで表記した。結果を表８及び表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　表８、表９より、腫瘍／筋肉比は、ITDA2はITDA1と同程度の値を示したが、腫瘍集積および腫瘍／血液比は、ITDA1に比べ、ITDA2で低値を示した。これは実施例１１、１８の結果と相関しているものと考えられる。　
　上記実施形態は、以下の技術思想を包含するものである。
（１）下記式（１）で示される放射性標識化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（上記式（１）中、ｎは１～４の整数であり、Ｌは放射性核種または放射性核種を含む１～４価の基である。）
（２）ｎは１であり、Ｌは、放射性ハロゲン原子、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のアルキル基、又は、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基である、（１）に記載の放射性標識化合物又はその塩。
（３）前記放射性ハロゲン原子は、放射性ヨウ素原子である、（２）に記載の放射性標識化合物又はその塩。
（４）Ｌは放射性金属を担持した１～４価のリガンドである、（１）に記載の放射性標識化合物又はその塩。
（５）前記リガンドは、カルボキシル末端がアミド化されていてもよいＤＯＴＡである、（４）に記載の放射性標識化合物又はその塩。
（６）前記放射性金属が、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ、９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ、１５３Ｇｄ、２１３Ｂｉまたは２２５Ａｃである、（４）又は（５）に記載の放射性標識化合物又はその塩。
（７）下記式（１－１）または（１－２）で示される、（４）乃至（６）いずれか１項に記載の放射性標識化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｍ３+は３価の放射性金属元素である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ｍ３+は３価の放射性金属元素である。）
（８）（１）乃至（８）の何れか一項に記載の放射性標識化合物又はその塩を有効成分として含有する放射性医薬。
（９）腫瘍のイメージング剤である、（８）に記載の放射性医薬。
（１０）腫瘍の内用放射線治療剤である、（８）に記載の放射性医薬。
（１１）下記式（２）で示される、化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、Ｒ１は、非放射性ハロゲン原子、ニトロ基、トリアルキルアンモニウム基、ジアルキルスルホニウム基、トリアルキルスタニル基、トリフェニルスタニル基、トリアルキルシリル基、トリフェニルシリル基、末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のアルキル基、又は、末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基である。）
（１２）下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（式中、Ｒ１は、非放射性ハロゲン原子、ニトロ基、トリアルキルアンモニウム基、ジアルキルスルホニウム基、トリアルキルスタニル基、トリフェニルスタニル基、トリアルキルシリル基、トリフェニルシリル基、末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のアルキル基、又は、末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基である。）で示される化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、Ｒ２は、放射性ハロゲン原子、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のアルキル基、又は、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基である。）
で表される放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を製造する方法。
（１３）下記式（２－１）又は（２－２）で示される化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（１４）（１３）記載の化合物又はその塩と、放射性金属との錯体。
（１５）（１３）記載の化合物又はその塩と放射性金属とを混合して、（１４）記載の錯体を得ることを含む、放射性金属錯体の製造方法。
（１６）（１３）記載の化合物又はその塩を備える、（１４）記載の錯体を調製するためのキット。
（１７）医薬の製造における、（１）乃至（７）、（１１）、及び（１３）の何れか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
　この出願は、平成３０年８月３０日に出願された日本出願特願２０１８－１６２０８５、平成３０年１１月５日に出願された日本出願特願２０１８－２０８３２２、及び平成３１年３月１日に出願された日本出願特願２０１９－３７７３４を基礎とする優先権を主張し、その開示の総てをここに取り込む。

Claims (18)

  1. 　下記式（１）で示される放射性標識化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （上記式（１）中、ｎは１～４の整数であり、Ｌは放射性核種または放射性核種を含む１～４価の基である。）
  2. 　ｎは１であり、Ｌは、放射性ハロゲン原子、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のアルキル基、又は、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基である、請求項１に記載の放射性標識化合物又はその塩。
  3. 　前記放射性ハロゲン原子は、放射性ヨウ素原子である、請求項２に記載の放射性標識化合物又はその塩。
  4. 　Ｌは放射性金属を担持した１～４価のリガンドである、請求項１に記載の放射性標識化合物又はその塩。
  5. 　前記リガンドは、カルボキシル末端がアミド化されていてもよいＤＯＴＡである、請求項４に記載の放射性標識化合物又はその塩。
  6. 　Ｌは放射性金属を担持した式（１－３）または式（１－４）で表されるリガンドであり、ｎが１である、請求項４に記載の放射性標識化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式（１－３）中、Ｒ４は、Ｈ又はＣＯ２Ｈであり、五芒のアスタリスクは結合部位である）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式（１－４）中、五芒のアスタリスクは結合部位である）
  7. 　前記放射性金属が、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ、９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ、１５３Ｇｄ、２１３Ｂｉまたは２２５Ａｃである、請求項４乃至６のいずれか１項に記載の放射性標識化合物又はその塩。
  8. 　下記式（１－１）または（１－２）で示される、請求項４乃至７いずれか１項に記載の放射性標識化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｍ３+は３価の放射性金属元素である。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｍ３+は３価の放射性金属元素である。）
  9. 　請求項１乃至８の何れか一項に記載の放射性標識化合物又はその塩を有効成分として含有する放射性医薬。
  10. 　腫瘍のイメージング剤である、請求項９に記載の放射性医薬。
  11. 　腫瘍の内用放射線治療剤である、請求項９に記載の放射性医薬。
  12. 　下記式（２）で示される、化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ１は、非放射性ハロゲン原子、ニトロ基、トリアルキルアンモニウム基、ジアルキルスルホニウム基、トリアルキルスタニル基、トリフェニルスタニル基、トリアルキルシリル基、トリフェニルシリル基、末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のアルキル基、又は、末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基である。）
  13. 　下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ１は、非放射性ハロゲン原子、ニトロ基、トリアルキルアンモニウム基、ジアルキルスルホニウム基、トリアルキルスタニル基、トリフェニルスタニル基、トリアルキルシリル基、トリフェニルシリル基、末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のアルキル基、又は、末端がスルホニルオキシ基で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基である。）で示される化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｒ２は、放射性ハロゲン原子、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のアルキル基、又は、末端が放射性ハロゲン原子で置換されている炭素数１～１０のポリエチレングリコール基である。）
    で表される放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を製造する方法。
  14. 　下記式（２－１）、（２－２）、（３－１）又は（３－２）で示される化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、Ｒ４は、Ｈ又はＣＯ２Ｈである。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  15. 　請求項１４記載の化合物又はその塩と、放射性金属との錯体。
  16. 　請求項１４記載の化合物又はその塩と放射性金属とを混合して、請求項１５記載の錯体を得ることを含む、放射性金属錯体の製造方法。
  17. 　請求項１４記載の化合物又はその塩を備える、請求項１５記載の錯体を調製するためのキット。
  18. 　医薬の製造における、請求項１乃至７、１２、及び１４の何れか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
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