JP2024507343A - デュアルモード放射性トレーサーおよびその療法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）結合部位、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分を含むリンカー基、およびキレート化非放射性または放射性カチオンを場合によっては含有するキレーター部位を含む、ＰＳＭＡに結合する化合物に関し、ＳＩＦＡ部分は、ケイ素と、１８Ｆであり得るフッ素原子との間の共有結合を含む。本開示は、式（１）：TIFF2024507343000078.tif65130［式中、ＣＭは、本明細書中で定義した通りである］の化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体、ならびにがん診断用薬または画像処理剤としてのそれらの使用を含む。

Description

本発明は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）結合部位、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分を含むリンカー基、およびキレート化非放射性または放射性カチオンを場合によっては含有するキレーター部分を含む、ＰＳＭＡに結合する化合物に関し、ＳＩＦＡ部分は、ケイ素と、１８Ｆであり得るフッ素原子との間の共有結合を含む。
前立腺がん
前立腺がん（ＰＣａ）は、過去数十年にわたって、依然として、生存率が低く発生率が高い、男性において最も多く見られる悪性疾患である。前立腺がんのその過剰発現（Ｓｉｌｖｅｒら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３巻、８１～８５頁（１９９７年））により、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）またはグルタマートカルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰ ＩＩ）は、ＰＣａの内部放射線療法および画像処理用の高感度放射能標識薬剤の開発のための優れた標的としての適格性が証明された（Ａｆｓｈａｒ－Ｏｒｏｍｉｅｈら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ４２頁、１９７～２０９頁（２０１５年）；Ｂｅｎｅｓｏｖａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５６巻、９１４～９２０頁（２０１５年）；Ｒｏｂｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ｊｎｕｍｅｄ．１１６．１７８９３９（２０１６年）；Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎら；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５５巻、１０８３～１０８３頁（２０１４年）；Ｒｏｗｅら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ（２０１６年）；Ｍａｕｒｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｕｒｏｌｏｇｙ（２０１６年））。前立腺特異的膜抗原は、触媒中心が、架橋ヒドロキシドリガンドを有する２個の亜鉛（ＩＩ）イオンを含む、細胞外加水分解酵素である。これは、転移性およびホルモン不応性前立腺癌において、大いに増加するが、その生理学的発現はまた、腎臓、唾液腺、小腸、脳において、および程度は低いが、健常な前立腺組織においても報告されている。腸において、ＰＳＭＡは、プテロイルポリ－γ－グルタマートをプテロイルグルタマート（フォラート）に変換することにより、フォラートを容易に吸収する。脳において、ＰＳＭＡは、Ｎ－アセチル－Ｌアスパルチル－Ｌ－グルタマート（ＮＡＡＧ）を、Ｎ－アセチル－Ｌ－アスパルタートおよびグルタマートに加水分解する。
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん上皮細胞において高度に過剰発現されるＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。その名称にもかかわらず、ＰＳＭＡはまた、様々な程度で、広範囲の非前立腺がんの新生血管（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）において発現される。ＰＳＭＡ発現を実証するために最も多く見られる非前立腺がんの中でもとりわけ、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、および腎細胞癌が含まれる。
ＰＳＭＡ標的分子の一般に必要な構造は、Ｐ１’グルタマート部分に接続される亜鉛－結合基（例えば、尿素（Ｚｈｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ４巻、１０１５～１０２６頁（２００５年））、ホスフィナートまたはホスホロアミダートなど）を包含する結合単位を含み、ＰＳＭＡに対する高い親和性および特異性を保証し、通常、エフェクター官能基にさらに接続される（Ｍａｃｈｕｌｋｉｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、１～１５頁（２０１６年））。エフェクター部分は、より可動性があり、ある程度、構造上の改変に対して耐性がある。入口トンネルは、他の際立った２つの構造上の特徴を受け入れし、この２つの特徴は、リガンド結合にとって重要である。第１の特徴は、アルギニンパッチ、入口ファンネルの壁で正電荷を持つ領域およびＰＳＭＡのＰ１位で負電荷を持つ官能基の嗜好性についてのメカニズムの説明である。これは、リガンド－足場内の負電荷を持つ残基の好ましい取り込みの理由であると思われる。ＰＳＭＡリガンドに対する正電荷の効果についての綿密な分析は、本発明者らの知る限りでは、今までのところ行われていない。結合後、アルギニン側鎖の協調した再配置は、いくつかの尿素ベースの阻害剤のヨード－ベンジル基を受け入れることが示されている、第２の重要な構造であるＳ１疎水性付属ポケットを開口させることができ、したがって、ＰＳＭＡに対するそれらの高い親和性に寄与している（Ｂａｒｉｎｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５１巻、７７３７～７７４３頁（２００８年））。
Ｚｈａｎｇらは、ＰＳＭＡの遠隔結合部位を開発し、これは、二座結合モードに使用され得る（Ｚｈａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １３２、１２７１１～１２７１６（２０１０年））。いわゆるアレーン－結合部位は、Ａｒｇ４６３、Ａｒｇ５１１およびＴｒｐ５４１の側鎖により形作られる単純な構造モチーフであり、ＧＣＰＩＩ入口蓋の一部である。遠位阻害剤部分によるアレーン結合部位の結合は、結合活性効果によりＰＳＭＡについての阻害剤親和性を大幅に増加させることができる。ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔは、結合モードの結晶構造分析が利用可能ではないが、ＰＳＭＡとこのように相互作用することを企図して開発された。Ｚｈａｎｇらによる必要な特徴は、ＧＣＰＩＩの入口蓋のオープン構造を容易にし、それにより、アレーン－結合部位の接近容易性を可能にするリンカー単位（ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔの場合におけるスベリン酸）である。リンカーの構造組成は、腫瘍標的指向化および生物活性に対してならびに画像処理コントラストおよび薬物動態（Ｌｉｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ ２１巻、７０１３～７０１６（２０１１年））、高い画像処理品質および効率的な標的内部放射線療法に不可欠である特性に対して多大な影響があることがさらに示された。
ＰＳＭＡ標的指向化阻害剤の２つのカテゴリーが、臨床の場で現在用いられている。一方では、ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔまたは関連化合物のような放射性核種錯体化のためのキレート化単位を有するトレーサーがある（Ｋｉｅｓｓら、Ｔｈｅ ｑｕａｒｔｅｒｌｙ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ５９巻、２４１頁（２０１５年））。他方で、標的指向化単位およびエフェクター分子を含む小分子がある。
選択的ＰＳＭＡ画像処理に最も頻繁に用いられる薬剤は、ＰＳＭＡ ＨＢＥＤ－ＣＣ（Ｅｄｅｒら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３巻、６８８～６９７頁（２０１２年））、ＰＳＭＡ－６１７（Ｂｅｎｅｓｏｖａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５６巻、９１４～９２０頁（２０１５年））およびＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎら；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５５巻、１０８３～１０８３（２０１４年））であり、これらは、主に６８Ｇａで標識されている（８８．９％ β＋、Ｅβ＋、ｍａｘ＝１．８９ＭｅＶ、ｔ１／２＝６８分）。これらの中でもとりわけ、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣ（６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１としても公知である）は、ＰＣａのＰＥＴ画像処理用のゴールデンスタンダードとして、今までのところ考えられている。
１８ Ｆ標識化
近年、いくつかのグループは、ＰＣａ診断用の新規な１８Ｆ標識化尿素ベースの阻害剤の開発に焦点を合わせている。商業的に流通する６８Ｇｅ／６８Ｇａ放射性核種ジェネレーター（６８Ｇｅ；ｔ１／２＝２７０．８ｄ）から得ることができる、放射性金属６８Ｇａと異なり、放射性同位体１８Ｆ－フッ化物（９６．７％ β＋、Ｅβ＋、ｍａｘ＝６３４ｋｅＶ）は、その生成のためにオンサイトサイクロトロンを要する。こうした制限にも関わらず、１８Ｆは、その半減期（ｔ１／２＝１０９．８分）が長いおよびその陽電子エネルギーが低いことにより、ルーチン的な取り扱いおよび画質に関して有意な利点を提供する。さらに、サイクロトロンにおける大量生成に向けての可能性があり、これは、より高い患者スループットおよび製造コストの削減のために有益であるはずである。１８Ｆ－標識化尿素ベースのＰＳＭＡ阻害剤１８Ｆ－ＤＣＦＰｙｌによって、原発性および転移性ＰＣａ（Ｒｏｗｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１～９（２０１６年））の検出における有望な結果および比較試験における６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣへの優位性（Ｄｉｅｔｌｅｉｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７巻、５７５～５８４頁（２０１５年））が実証された。ＰＳＭＡ－６１７の構造に基づいて、近年、１８Ｆ標識化類似体ＰＳＭＡ－１００７が開発され、これは、同等の腫瘍対臓器比を示した（Ｃａｒｄｉｎａｌｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｏｆｆｉｃｉａｌ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５８巻、４２５～４３１頁（２０１７年）；Ｇｉｅｓｅｌら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ４３巻、１９２９～１９３０（２０１６年））。６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣによる比較試験から、両トレーサーの類似の診断精度および１８Ｆ－ＰＳＭＡ－１００７の尿クリアランスの低下が明らかになり、前立腺のより良い評価を可能になった（Ｇｉｅｓｅｌら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ４４巻、６７８～６８８頁（２０１７年））。
１８Ｆ標識を導入するための魅力的なアプローチとしては、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）の使用である。フッ化ケイ素アクセプターは、例えば、Ｌｉｎｄｎｅｒら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５巻、７３８～７４９頁（２０１４年）に記載されている。フッ化ケイ素結合を維持するために、フッ化ケイ素アクセプターの使用によって、シリコーン原子の周囲の立体的にかさ高い基の必要性が生じる。次に、これによって、フッ化ケイ素アクセプターが高度に疎水性になる。標的分子への結合、特に、ＰＳＭＡである標的分子への結合に関して、フッ化シリコーンアクセプターにより提供される疎水性部分は、Ｚｈａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １３２巻、１２７１１～１２７１６（２０１０年）に記載されている疎水性ポケットとの放射線診断用または放射線治療用化合物の相互作用を確立する目的のために活用され得る。しかし、結合前に、分子に導入された、より高度な範囲の親油性は、ｉｎ ｖｉｖｏ体内分布に適した、すなわち、非標的組織における非特異的結合が低い放射性医薬品の開発に関して深刻な問題をもたらす。
疎水性問題の解決の失敗
多くの試みにも関わらず、フッ化ケイ素アクセプターにより引き起こされる疎水性問題は、従来技術において十分に解決されていない。
さらに説明すると、Ｓｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒ Ｅ．ら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００７年、１８巻、２０８５～２０８９）は、非常に有効な標識化シントンｐ－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアルデヒド（［１８Ｆ］ＳＩＦＡ－Ａ）を用いて、異なる１８Ｆ標識化ペプチドを合成したが、これは、フッ化ケイ素アクセプターの一例である。ＳＩＦＡ技術は、予想外に効率的な同位体１９Ｆ－１８Ｆ交換をもたらし、ＨＰＬＣ精製を適用せずに、２２５～６８０ＧＢｑ／μｍｏｌ（６０８１－１８ ３７８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の間の高い比活性において、ほぼ定量的収率で１８Ｆ－シントンを生成した。［１８Ｆ］ＳＩＦＡ－ベンズアルデヒドは、高い放射化学収率で、Ｎ末端アミノ－オキシ（Ｎ－ＡＯ）誘導体化ペプチドＡＯ－Ｔｙｒ３－オクトレオタート（ＡＯ－ＴＡＴＥ）、シクロ（ｆＫ（ＡＯ－Ｎ）ＲＧＤ）およびＮ－ＡＯ－ＰＥＧ２－［Ｄ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｈｉｓ－Ｔｈｉ－Ｎｌｅ－ＮＨ２］（ＡＯ－ＢＺＨ３、ボンベシン誘導体）を標識するために、最後に用いられた。それにもかかわらず、標識されたペプチドは、（本明細書に記載した条件を用いてＨＰＬＣ保持時間から取り込むことができるよう）高親油性であり、したがって、動物モデルまたはヒトにおいてさらなる評価に適していない。
Ｗａｎｇｌｅｒ Ｃ．ら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、２００９年、２０巻（２号）、３１７～３２１頁）において、タンパク質（ラット血清アルブミン、ＲＳＡ）の第１のＳＩＦＡベースのＫｉｔ様放射性フッ素付加が記載されている。標識化剤として、４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［１８Ｆ］フルオロシリル）ベンゼンチオール（Ｓｉ［１８Ｆ］ＦＡ－ＳＨ）は、放射化学収率（ＲＣＹ）４０～６０％の単純な同位体交換により生成され、２０～３０分以内に、全ＲＣＹ１２％で、マレイミド誘導体化血清アルブミンに直接、生成物をカップルさせた。技術的に単純な標識化手順は、いかなる詳述された精製手順をも要さず、ＰＥＴを用いたｉｎ ｖｉｖｏ画像処理用のＳｉ－１８Ｆ化学の成功した適用の明快な例である。マウスの時間－活性曲線およびμＰＥＴ画像によって、活性のほとんどが、肝臓において限局化したことが示され、したがって、標識化剤が、非常に親油性であり、ｉｎ ｖｉｖｏプローブを肝胆道排出および広範な肝代謝に方向づけられることを実証した。
Ｗａｎｇｌｅｒ Ｃ．ら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ．２０１０年１２月１５日；２１巻（１２号）：２２８９～９６頁を参照のこと）は、引き続いて、新たなＳＩＦＡ－オクトレオタート類似体（ＳＩＦＡ－Ｔｙｒ３－オクトレオタート、ＳＩＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－Ｔｙｒ３－オクトレオタートおよびＳＩＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－ＰＥＧ－Ｔｙｒ３－オクトレオタート）を合成し、評価することにより、ＳＩＦＡ技術の主な弱点、得られた放射性医薬品の高親油性を克服しようと努めた。これらの化合物では、親水性リンカーおよび薬物動態学的修飾因子は、ペプチドとＳＩＦＡ－部分、すなわち、炭水化物と炭水化物を加えたＰＥＧリンカーの間に導入された。コンジュゲートの親油性の尺度として、ｌｏｇ Ｐ（ｏｗ）が決定され、ＳＩＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－ＰＥＧ－Ｔｙｒ３－オクトレオタートの場合０．９６およびＳＩＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－Ｔｙｒ３－オクトレオタートの場合１．２３であることが判明した。これらの結果から、ＳＩＦＡ部分の高親油性が、親水部分を適用することにより、わずかな補正ができるにすぎないということが示される。第１の画像処理試験によって、過剰な肝クリアランス／肝臓取り込みが実証されたため、第１のヒト試験に移行されたことがない。
Ｂｅｒｎａｒｄ－Ｇａｕｔｈｉｅｒら（Ｂｉｏｍｅｄ Ｒｅｓ Ｉｎｔ．２０１４；２０１４：４５４５０３）は、小型の補欠分子族（ｐｒｏｓｔｈｅｔｒｉｃ ｇｒｏｕｐ）および低分子量の他の化合物から、標識されたペプチドおよびごく最近のアフィボディ分子に及ぶ文献において報告されている、異なるＳＩＦＡ種の重大な多血症を概説している。これらのデータに基づいて、ＳＩＦＡベースの補欠分子族の親油性の問題は、今までのところ解決していない；すなわち、ＳＩＦＡ共役ペプチドの全親油性を、およそ－２，０より低いｌｏｇ Ｄまで低下させる方法論は、記載されていない。
Ｌｉｎｄｎｅｒ Ｓ．ら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ．２０１４年４月１６日；２５巻（４号）：７３８～４９）において、特異的ＧＲＰ受容体リガンドとしてのペグ化ボンベシン（ＰＥＳＩＮ）誘導体および特異的αｖβ３結合剤としてのＲＧＤ（アルギニン－グリシン－アスパラギン酸の１文字コード）ペプチドが、合成され、フッ化ケイ素－アクセプター（ＳＩＦＡ）部分でタグ付けされたことが記載されている。ＳＩＦＡ部分の高親油性を補正するために、様々な親水性構造修飾を、ｌｏｇＤ値を減少させるよう導入した。ＳＩＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－Ｓｅｒ（β－Ｌａｃ）－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－Ｃｙａ－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－ＬｙｓＭｅ３－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－γ－カルボキシ－ｄ－Ｇｌｕ－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－Ｃｙａ２－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－ＬｙｓＭｅ３－γ－カルボキシ－ｄ－Ｇｌｕ－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－（γ－カルボキシ－ｄ－Ｇｌｕ）２－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－ＲＧＤ、ＳＩＦＡ－γ－カルボキシ－ｄ－Ｇｌｕ－ＲＧＤ、ＳＩＦＡ－（γ－カルボキシ－ｄ－Ｇｌｕ）２－ＲＧＤ、ＳＩＦＡ－ＬｙｓＭｅ３－γ－カルボキシ－ｄ－Ｇｌｕ－ＲＧＤ。親油性を低下させることを目標として、すでに改善され誘導体化された、これらのペプチドのすべては、＋２～－１．２２の間の範囲のｌｏｇＤ値を示した。
Ｎｉｅｄｅｒｍｏｓｅｒ Ｓ．ら（Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１５年７月；５６巻（７号）：１１００～５）では、新規に開発された１８Ｆ－ＳＩＦＡ－および１８Ｆ－ＳＩＦＡｌｉｎ－（ＳＩＦＡ＝フッ化ケイ素アクセプター）によって修飾されたＴＡＴＥ誘導体を、ソマトスタチン受容体を有する腫瘍の高品位画像処理用の現在の臨床ゴールドスタンダードである６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥと比較した。この目的のために、１８Ｆ－ＳＩＦＡ－ＴＡＴＥおよび２つのかなり複雑な類似体、１８Ｆ－ＳＩＦＡ－Ｇｌｃ－ＰＥＧ１－ＴＡＴＥ、１８Ｆ－ＳＩＦＡｌｉｎ－Ｇｌｃ－Ａｓｐ２－ＰＥＧ１－ＴＡＴＥを開発した。これらの薬剤はいずれも、ｌｏｇＤ＜－１．５を示さなかった。
上記を考慮して、本発明の根底にある技術的な課題は、フッ化シリコーンアクセプターを含有し、同時に、好ましいｉｎ－ｖｉｖｏ特性を特徴とする放射線診断および放射線療法を提供することに見出すことができる。
ＷＯ２０１９／０２０８３１およびＷＯ２０２０／１５７１８４は、リガンド－ＳＩＦＡ－キレーターコンジュゲートを開示している。
本発明では、原理証明が、標的として、前立腺特異的抗原（ＰＳＭＡ）に高い親和性で結合する、特異的なコンジュゲートを用いて確立された。したがって、本発明の根底にあるさらなる技術的な課題は、がん、好ましくは、前立腺がんである医療適用についての放射線療法および放射線診断学の改善を提供することに見出すことができる。
本発明の一態様は、式（１）：
Figure 2024507343000002
［式中、
ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物；
またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体
に関する。
本発明の一態様は、式（１ａ）：
Figure 2024507343000003
［式中、
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）であり、Ｒ２は、
Figure 2024507343000004
であり；
または
Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）であり、Ｒ１は、
Figure 2024507343000005
であり；
ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体に関する。
本発明の一態様は、式（１ｂ）：
Figure 2024507343000006
［式中、
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）であり、Ｒ２は、
Figure 2024507343000007
であり；
または
Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）であり、Ｒ１は、
Figure 2024507343000008
であり；
ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体に関する。
本発明の一態様は、式（１ｃ）：
Figure 2024507343000009
［式中、
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）であり、Ｒ２は、
Figure 2024507343000010
であり；
または
Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）であり、Ｒ１は、
Figure 2024507343000011
であり；
Ｘは、ＣＨ２またはＮＨＣＯであり、
ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体に関する。
式（１）の１種または複数の化合物を含むもしくはそれらからなる医薬組成物または診断用組成物もやはり提供される。本発明の化合物は、がん診断用薬または画像処理剤としての使用のためであり得る。したがって、式（１）の化合物、または式（１）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、がんの画像処理および／または診断の方法もやはり提供される。本発明の化合物または組成物は、がんの治療における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、血管新生／血管形成の診断、画像処理または予防における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、がん診断用薬もしくは画像処理剤としての使用のため、またはがんの治療における使用のためであり得、がんは、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または腎細胞癌である。
［１７７Ｌｕ］Ｌｕ－２Ｃ０１３（腫瘍：５７ｍｇ；９．８％ｉＤ／ｇ）および［１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ｒｈＰＳＭＡ－７．３（腫瘍：２２ｍｇ；７．９％ｉＤ／ｇ）のμＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンを示す図である。 表２の体内分布データのグラフ表示を示す図である。 引用元が見当たらない。（各化合物に対してｎ＝５）および標準偏差ＳＤを用いた反復体内分布試験の結果を示す図である。表４のグラフ表示としてのデータ。 腫瘍を有する雄のＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける２４ｈ ｐ．ｉ．での化合物［１７７Ｌｕ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３（ｎ＝５）、［１７７Ｌｕ］２Ｃ０１３（ｎ＝５）および［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ（ｎ＝５）の腫瘍対臓器比を示す図である。比を、マウスごとに個別に算出し、平均±標準偏差として表した。同じデータは、Ｙ軸に２つのスケールでプロットされる。 腫瘍を有する雄のＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける２４ｈ ｐ．ｉ．での化合物［１７７Ｌｕ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３（ｎ＝５）、［１７７Ｌｕ］２Ｃ０１３（ｎ＝５）および［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ（ｎ＝５）の腫瘍対臓器比を示す図である。比を、マウスごとに個別に算出し、平均±標準偏差として表した。同じデータは、Ｙ軸に２つのスケールでプロットされる。 ＭＩＬａｂｓ社（Ｕｔｒｅｃｈｔ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）製のＶＥＣＴｏｒ４小動物用ＳＰＥＣＴ／ＰＥＴ／ＯＩ／ＣＴにおける撮影時間が４５分である、（Ａ）［１７７Ｌｕ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３、（Ｃ）［１７７Ｌｕ］２Ｃ０１３および（Ｅ）［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔの、ＬＮＣａＰ腫瘍を有するマウス（採血直後）への、２４ｈ ｐ．ｉ．の静的μＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像（最大強度投影）を示す図である。腫瘍重量ならびに腫瘍および腎臓中のトレーサーの取り込み（１グラム当たりの注入量のパーセント［％ＩＤ／ｇ］）は、その後の体内分布試験から決定された。請求項１の化合物（画像Ｃ）は、既知の化合物よりも腎臓への取り込みが低い。 腫瘍を有する雄のＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける２４ｈ ｐ．ｉ．での［１７７Ｌｕ］２Ｃ０１１（ｎ＝４）ならびに参照化合物［１７７Ｌｕ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３（ｎ＝４）、［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６１７（ｎ＝４）および［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ（ｎ＝４）のｅｘ ｖｉｖｏ体内分布を示す図である。データを、１グラム当たりの注入量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）、平均±標準偏差として表した。 腫瘍を有する雄のＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける２４ｈ ｐ．ｉ．での参照化合物［１７７Ｌｕ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１（ｎ＝５）、［１７７Ｌｕ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３（ｎ＝４）、［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６１７（ｎ＝４）および［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ（ｎ＝４）の体内分布と比較した、［１７７Ｌｕ］２Ｃ０１５（ｎ＝４）のｅｘ ｖｉｖｏ体内分布を示す図である。データを、１グラム当たりの注入量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）、平均±標準偏差として表した。 選択した参照物質のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）結合と保持時間（ｔＲ）との間の相関を示す、模範的なＳ字形プロットを示す図である。ＨＳＡ結合の値を、文献（ｌｉｔ．ＨＳＡ［％］）（Ｖａｌｋｏ、Ｋ．；Ｎｕｎｈｕｃｋ、Ｓ．；Ｂｅｖａｎ、Ｃ．；Ａｂｒａｈａｍ、Ｍ．Ｈ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、Ｄ．Ｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００３年、９２巻、２２３６～２２４８頁；Ｙａｍａｚａｋｉ、Ｋ．；Ｋａｎａｏｋａ、Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００４年、９３巻、１４８０～１４９４頁）から得た。Ｌｏｇ ｔＲ：実験により決定された保持時間の対数値。Ｌｏｇ Ｋ ＨＳＡ：ＨＳＡ結合値の対数値。
本発明の一態様は、式（１ａ）または（１ｂ）：
Figure 2024507343000012
［式中、
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）であり、Ｒ２は、
Figure 2024507343000013
であり；
または
Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）であり、Ｒ１は、
Figure 2024507343000014
であり；
ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体に関する。
本発明の一態様は、式（１）：
Figure 2024507343000015
［式中、
ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体に関する。
本発明の一態様は、式（１’）：
Figure 2024507343000016
［式中、
ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物；
またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体に関する。
本発明の一態様は、式（１’’）：
Figure 2024507343000017
［式中、
ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物；
またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体に関する。
本発明の化合物は、３つの別々の部分を含む。３つの別々の部分は、ＰＳＭＡ結合部分、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分を含むリンカー基、キレート化非放射性または放射性カチオンを場合によっては含有するキレーター部分（ＣＭ）であり、ＳＩＦＡ部分は、ケイ素、および１８Ｆであり得るフッ素原子との間の共有結合を含む。
画像診断の場合、ＳＩＦＡ部分におけるフッ素原子は、１８Ｆであり得る。１８Ｆは、１９Ｆとの同位体交換により導入され得る。
本発明の化合物は、キレーター部分（ＣＭ）が親水性であることを要する。親水性キレーター部分（ＣＭ）は、ＳＩＦＡ部分の存在により引き起こされる化合物の疎水性の性質を低下させることを要する。本発明の重要な態様は、単一分子内でのフッ化ケイ素アクセプターおよびキレーター部分またはキレートの組合せである。
キレーター部分に場合によってはキレート化され得るカチオンは、放射性または非放射性カチオンであり得る。これは、好ましくは、非放射性金属カチオンである。適当なカチオンの例を以下に示す。
本発明の化合物は、ＳＩＦＡ部分で放射活性で標識され得る。全く放射能標識されていない分子もやはり含まれる。キレーター部分は、冷（非放射性）イオンの複合体のいずれかであってもよく、任意のイオンを欠いていてもよい。
本発明者らは、親水性キレーター、例えば、それだけには限らないが、ＤＯＴＡＧＡまたはＤＯＴＡなどに隣接したフッ化シリコーンアクセプターの配置が、ｉｎ－ｖｉｖｏ投与に適した化合物に与える範囲で、化合物の全疎水性を変化させる程度まで、効率的にＳＩＦＡ部分の親油性を、遮蔽するまたは補正することを驚くべきことに発見した。
本発明の化合物のさらなる利点は、他のＰＳＭＡ標的放射性医薬品、例えば、ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔなどと比較した場合、マウスの腎臓において、それらの蓄積が驚くほど少ないことである。ある特定の理論により縛られることを望まないが、これは、キレーターおよび腎臓において蓄積を予想外に減少させるリンカーの選択との、構造要素ＳＩＦＡの組合せであると思われる。
親油性／親水性の点から、ｌｏｇＰ値（時折、ｌｏｇＤ値とも称される）は、技術分野で確立された（ａｒｔ－ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ）尺度である。
用語「親油性」とは、脂質溶液に溶解される、またはそれに吸収されるまたは脂質様表面もしくはマトリックスで吸着される強度に関する。これは、脂質（文字通りの意味）についてのまたは有機もしくは無極性脂質についてのまたは水と比べて小型の双極子モーメントを含む液体、溶液または表面についての嗜好性を示す。用語「疎水性」は、本明細書中で等価な意味で用いられる。形容詞親油性のおよび疎水性は、上に記載した名詞に対応する意味で用いられる。
２つの不混和性のもしくはほぼ不混和性の溶媒の界面における分子の質量流束は、その親油性によって支配される。親油性であるほど、分子は、親油性有機相に溶解しやすい。水とｎ－オクタノールとの間で観察される分子の分配係数は、親油性の標準尺度として採用されている。種Ａの分配係数Ｐは、Ｐ＝［Ａ］ｎ－オクタノール／［Ａ］水比として定義される。一般に報告される数値は、ｌｏｇＰ値であり、これは、分配係数の対数である。分子が、イオン化可能な場合では、複数の異なる微細種（分子のイオン化されたおよびイオン化されない形態）は、両相に原理的に存在することになる。イオン化可能な種の全親油性を記述する量は、比Ｄ＝［すべての微細種の濃度の和］ｎ－オクタノール／［すべての微細種の濃度の和］水として定義される分配係数Ｄである。ｌｏｇＰと類似して、頻繁に、分配係数の対数である、ｌｏｇＤが報告される。しばしば、緩衝系、例えば、リン酸緩衝食塩水などは、ｌｏｇＰの上で記載した決定における水の代替として用いられる。
第１の分子における置換基の親油性の特徴が、評価されようとするかつ／または定量的に決定されようとする場合、それは、その置換基に対応する第２の分子を評価することができ、前記第２の分子は、例えば、前記置換基を第１の分子の残部に接続する結合を切断するおよびそれにより得られた自由原子価を水素に接続することにより得られる。
あるいは、分子のｌｏｇＰへの置換基の寄与が、決定され得る。分子Ｒ－ＸのｌｏｇＰへの置換基Ｘの寄与πＸＸは、πＸＸ＝ｌｏｇＰＲ－Ｘ－ｌｏｇＰＲ－Ｈ［式中、Ｒ－Ｈは、非置換親化合物である］として定義される。
１より大きいＰおよびＤの値ならびに０より大きいｌｏｇＰ、ｌｏｇＤおよびπＸＸ値は、親油性／疎水性の特徴を示し、一方で１より小さいＰおよびＤの値ならびに０より小さいｌｏｇＰ、ｌｏｇＤおよびπＸＸ値は、それぞれの分子または置換基の親水性の特徴を示す。
本発明による親油基または分子全体の親油性を特徴付ける上に記載したパラメーターは、実験的手段により決定され得、かつ／または当技術分野で公知の計算方法により予測され得る（例えば、Ｓａｎｇｓｔｅｒ、Ｏｃｔａｎｏｌ－ｗａｔｅｒ Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ：ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ．（１９９７年）を参照のこと）。
本発明の化合物のｌｏｇＰ値は、－５～－１．５の間である。ｌｏｇＰ値は、－３．５～－２．０の間であることが特に好ましい。
本化合物は、好ましくは、５０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下または５ｎＭ以下である、ＩＣ５０として発現される、好ましい親和性を有する高い親和性ＰＳＭＡリガンドである。
本発明の化合物は、式（２）：
Figure 2024507343000018
［式中、
ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物；
またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体であり得る。
本発明の化合物は、式（３）：
Figure 2024507343000019
［式中、
ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表す］の化合物；
またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体であり得る。
本発明の化合物は、式（２ａ）：
Figure 2024507343000020
［式中、
ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物；
またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体であり得る。
本発明の化合物は、式（３ａ）：
Figure 2024507343000021
［式中、
ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表す］の化合物；
またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体であり得る。
本発明の一態様は、式（２ｂ）：
Figure 2024507343000022
［式中、
ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物；
またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体に関する。
本発明の一態様は、式（３ｂ）：
Figure 2024507343000023
［式中、
ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表す］の化合物；
またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体に関する。
本明細書中の化合物において、好ましいキレート基（ＣＭ）は、次の（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つを含む。
（ｉ）８～２０個の環原子［そのうち、２個以上、より好ましくは、３個以上は、酸素原子または窒素原子から選択される］を有する大環式環構造。好ましくは、６個またはそれ以下の環原子は、酸素原子または窒素原子から選択される。３または４個の環原子は、窒素原子または酸素原子であることが特に好ましい。酸素および窒素原子の中でもとりわけ、嗜好性は、窒素原子に与えられる。大環式環構造と組み合わせて、好ましいキレート基は、２個以上、例えば、２～６個、好ましくは、２～４個の、カルボキシル基および／またはヒドロキシル基を含むことができる。カルボキシル基およびヒドロキシル基の中でもとりわけ、嗜好性は、カルボキシル基に与えられる。
（ｉｉ）非環式の、８～２０個の主鎖（骨格）原子［そのうち、２個以上、より好ましくは、３個以上は、酸素原子または窒素原子から選択されるヘテロ原子である］を有する鎖式キレート化構造。好ましくは、６個またはそれ以下の骨格原子は、酸素原子または窒素原子から選択される。酸素および窒素原子の中でもとりわけ、嗜好性は、窒素原子に与えられる。より好ましくは、鎖式キレート化構造は、酸素原子または窒素原子から選択される、２個以上、より好ましくは、３個以上のヘテロ原子、および２個以上、例えば、２～６個、好ましくは、２～４個の、カルボキシル基および／またはヒドロキシル基の組合せを含む構造である。カルボキシル基およびヒドロキシル基の中でもとりわけ、嗜好性は、カルボキシル基に与えられる。
（ｉｉｉ）第４級炭素原子を含有する分枝キレート化構造。好ましくは、第４級炭素原子は、ＳＩＦＡ／リガンド部分に加えて、３つの同一のキレート基で置換される。置換キレート基は、アミドを含むことができる。置換キレート基は、芳香族基を含むことができる。置換キレート基は、ヒドロキシピリジノンを含むことができる。
キレーター部分（ＣＭ）は、以下の：
（ｉ）８～２０個の環原子［そのうち、２個以上は、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である］を有する大環式環構造；
（ｉｉ）非環式の、８～２０個の主鎖原子［そのうち、２個以上は、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である］を有する鎖式キレート化構造；または
（ｉｉｉ）第４級炭素原子を含有する分枝キレート化構造
のうちの少なくとも１つを含むことができる。
好ましい特定の例では、キレーター部分は、ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＣＢＴＥ２ａ）、シクロヘキシル－１，２－ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、４－（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカ－１－イル）－メチル安息香酸（ＣＰＴＡ）、Ｎ’－［５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル］－Ｎ－［５－［［４－［５－アミノペンチル－（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル］アミノ］ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシブタンジアミド（ＤＦＯ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＤＯ２Ａ）、１，４，７，１０－テトラシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、α－（２－カルボキシエチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカンＮ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’１，４，７，１０－テトラ（メチレン）ホスホン酸（ＤＯＴＭＰ）、Ｎ，Ｎ’－ジピリドキシルエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセタート－５，５’－ビス（ホスファート（ｐｈｏｓｐｈａｔ））（ＤＰＤＰ）、ジエチレントリアミンＮ，Ｎ’，Ｎ’’ペンタ（メチレン）ホスホン酸（ＤＴＭＰ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－Ｏ，Ｏ－ビス（２－アミノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシベンジル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１－（ｐ－ニトロベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン－４，７，１０－トリアセタート（ＨＰ－ＤＯＡ３）、６－ヒドラジニル－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ＨＹＮＩＣ）、Ｍｅ－３，２－ＨＯＰＯと略される、テトラ３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－２－ピリジノンキレーター（４－（（４－（３－（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）－２－（（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）メチル）プロピル）フェニル）アミノ）－４－オキソブタン酸）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－コハク酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１－（１－カルボキシ－３－カルボキシプロピル）－４，７－（カルボオキシ）－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＴＥ２Ａ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、トリス（ヒドロキシピリジノン）（ＴＨＰ）、テルピリジン－ビス（メチレンアミン四酢酸（ＴＭＴ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリス［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＴＲＡＰ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロトリデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、３－［［４，７－ビス［［２－カルボキシエチル（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル］－１，４，７－トリアゾナン－１－イル］メチル－ヒドロキシ－ホスホリル］プロパン酸、およびトリエチレンテトラミン六酢酸（ＴＴＨＡ）から選択されるキレート化剤の残基であり、この残基は、エステルまたはアミド結合によってキレート化剤中に含有されるカルボキシル基を、コンジュゲートの残部に共有結合させることにより提供される。
キレーター部分は、１，４，７，１０－テトラシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）またはα－（２－カルボキシエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）であってもよい。
特定のキレーターを、以下に示す。
Figure 2024507343000024
上記の模範的なキレート化剤の中でもとりわけ、特定の嗜好性は、ＴＲＡＰ、ＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから選択されるキレート化剤に与えられる。
金属－またはカチオン－キレート化大環式および非環式化合物は、当技術分野で周知であり、多くの製造業者から入手可能である。その上本発明によるキレート化部分は、特に限定されず、多数の部分が、苦もなく、当業者により、画一的な方式で用いられ得ることが理解される。
キレート基は、放射性であっても非放射性であってもよいキレート化カチオン、好ましくは、放射性であっても非放射性であってもよいキレート化金属カチオンを含むことができる。キレート基は、放射性であるキレート化カチオンを含むことができる。キレート基は、非放射性であるキレート化カチオンを含むことができる。
ＣＭは、コンジュゲートの残部へのアミド結合によってそのカルボキシル基の１つと結合したＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから選択されるキレート化剤を表すことが特に好ましい。
ＰＥＴ画像処理において用いるために、化合物は、陽電子放出原子を要する。これらの化合物には、医学的使用のための１８Ｆが含まれる。本化合物は、Ｆが１９Ｆであり、ＣＭが放射性金属カチオンを含む、化合物であり得る。本化合物は、Ｆが１８Ｆであり、ＣＭが非放射性金属カチオンを含む、化合物であり得る。本化合物は、Ｆが１８Ｆであり、ＣＭが放射性金属カチオンを含む、化合物であり得る。本発明の最も好ましい化合物は、Ｆは１８Ｆを含み、ＣＭは非放射性金属カチオンを含むものである。
キレート基によりキレート化され得るカチオンの好ましい例は、Ｓｃ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｉｎ、Ｓｎ、ｔｅ、Ｐｒ、Ｐｍ、Ｔｂ、Ｓｍ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｔｍ、Ｌｕ、Ｒｅ、Ｐｔ、Ｈｇ、Ａｕ、Ｐｂ Ａｔ、Ｂｉ、Ｒａ、Ａｃ、Ｔｈの非放射性カチオンであり；より好ましくは、Ｓｃ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｙ、Ｉｎ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｒｅ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ａｃ、ＴｈおよびＥｒのカチオンである。カチオンは、Ｇａであり得る。カチオンは、Ｌｕであり得る。
キレーター部分は、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、５８Ｃｏ、５２Ｆｅ、５６Ｎｉ、５７Ｎｉ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、８９Ｙ、＜Ｔｃ、９９ｍＴｃ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ａｇ，１１０ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５７Ｇｄ、１６１Ｔｂ、１６６Ｈｏ、１６５Ｄｙ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７２Ｔｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９１Ｐｔ、１９７Ｈｇ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１２Ｐｂ、２０３Ｐｂ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈのカチオン、１８Ｆまたはカチオンを含むカチオン性分子、例えば、１８Ｆ－［ＡｌＦ］２＋など；より好ましくは、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６８Ｇａ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、１６１Ｔｂ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８８Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、および２２７Ｔｈのカチオンまたは１８Ｆを含むカチオン性分子から選択されるキレート化カチオンを含有することができる。
キレーター部分は、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、および２２７Ｔｈのカチオンから選択されるキレート化カチオン、または１８Ｆを含むカチオン性分子を含有することができる。キレーター部分は、ＧａまたはＬｕのカチオンから選択されるキレート化カチオンを含有することができる。キレーター部分は、キレート化Ｇａカチオンを含有することができる。キレーター部分は、キレート化Ｌｕカチオンを含有することができる。キレーター部分は、６８Ｇａまたは１７７Ｌｕのカチオンから選択されるキレート化カチオンを含有することができる。キレーター部分は、キレート化された６８Ｇａカチオンを含有することができる。キレーター部分は、キレート化された１７７Ｌｕカチオンを含有することができる。
本明細書の化合物において、ＣＭは、
Figure 2024507343000025
から選択することができる。
本化合物は、
Figure 2024507343000026
またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体であり得、本化合物は、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである。
本化合物は、
Figure 2024507343000027
またはその薬学的に許容される塩であり得、本化合物は、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである。
本化合物は、
Figure 2024507343000028
またはその薬学的に許容される塩であり得、本化合物は、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有する。
本化合物は、
Figure 2024507343000029
またはその薬学的に許容される塩であり得、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである。
本化合物は、
Figure 2024507343000030
またはその薬学的に許容される塩であり得る。
本化合物は、
Figure 2024507343000031
またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体であり得、本化合物は、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである。
本化合物は、
Figure 2024507343000032
またはその薬学的に許容される塩であり得、本化合物は、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである。
本化合物は、
Figure 2024507343000033
またはその薬学的に許容される塩であり得、本化合物は、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有する。
本化合物は、
Figure 2024507343000034
またはその薬学的に許容される塩であり得、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである。
本化合物は、
Figure 2024507343000035
またはその薬学的に許容される塩であり得る。
本化合物は、
Figure 2024507343000036
またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体であり得、本化合物は、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである。
本化合物は、
Figure 2024507343000037
またはその薬学的に許容される塩であり得、本化合物は、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである。
本化合物は、
Figure 2024507343000038
またはその薬学的に許容される塩であり得、本化合物は、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有する。
本化合物は、
Figure 2024507343000039
またはその薬学的に許容される塩であり得、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである。
本化合物は、
Figure 2024507343000040
またはその薬学的に許容される塩であり得る。
本化合物は、
Figure 2024507343000041
またはその薬学的に許容される塩であり得、本化合物は、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである。
本化合物は、
Figure 2024507343000042
またはその薬学的に許容される塩であり得、本化合物は、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有する。
本化合物は、
Figure 2024507343000043
またはその薬学的に許容される塩であり得、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである。
本化合物は、
Figure 2024507343000044
またはその薬学的に許容される塩であり得る。
これらの最も好ましい化合物についての好ましい標識化スキームは、本明細書中で上記に定義される通りである。
本明細書中で上記に開示される通り、本発明の１種もしくは複数の化合物を含むまたはそれらからなる医薬画像処理組成物がやはり提供される。
本明細書中で上記に開示される通り、本発明の１種もしくは複数の化合物を含むまたはそれらからなる診断用組成物がやはり提供される。
医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含むことができる。適当な医薬担体、賦形剤および／または希釈剤の例は、当技術分野において周知であり、リン酸緩衝食塩溶液、水、乳剤、例えば、油／水型乳剤、様々なタイプの湿潤剤、無菌の溶液などが含まれる。かかる担体を含む組成物は、周知の定法により配合され得る。これらの医薬組成物は、適当な用量で対象に投与され得る。適当な組成物の投与は、異なるやり方で、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内または気管支内投与により行われ得る。前記投与は、例えば、膵臓中の部位または脳動脈中または直接脳組織中への注射および／または送達により行われることが特に好ましい。組成物はまた、例えば、膵臓または脳のような外部のまたは内部の標的部位への微粒子銃送達により、標的部位に直接投与もされ得る。投与量レジメンは、担当医および臨床学的因子により決定される。医学分野において周知の通り、任意の１人の患者用の投与量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与されようとする特定の化合物、性別、投与の時間および経路、身体全体の健康、および同時に投与される他の薬物を含めた、多くの因子に依存する。薬学的に活性な物質は、有効治療量で存在し得、この有効治療量は、用量当たり体重０，１ｎｇ～１０ｍｇ／ｋｇの間であってもよいが；この模範的な範囲を下回るまたは上回る用量が想定され、特に、前述の因子が考慮される。
診断医学における使用のための、本明細書中で上記に開示されている、本発明の１種または複数の化合物がやはり提供される。
医学における好ましい使用は、核医学、例えば、核画像診断など、また、指定された核分子画像処理、および／または患部組織における、過剰発現を伴う疾患、好ましくは、ＰＳＭＡの標的放射線療法におけるものである。
がん、好ましくは、前立腺がんを診断するおよび／またはステージ分類する方法における使用のための、本明細書中で上記に定義されている、本発明の化合物がやはり提供される。前立腺がんは、ＰＳＭＡを発現する唯一のがんではない。ＰＳＭＡ発現を示す非前立腺がんは、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、および腎細胞癌が含まれる。したがってＰＳＭＡ結合部分を有する本明細書に記載されている、任意の化合物は、ＰＳＭＡ発現を有するがんの診断、画像処理または治療において用いられ得る。
好ましい指示は、がん、例えば、それだけに限られないが、高悪性度グリオーマ、肺がん、特に、前立腺がんおよび転移した前立腺がんなどのがんの検出またはステージ分類、中等度リスクから高リスクの原発性前立腺がんを伴う患者における転移性疾患の検出、および転移部位、さらに、生化学的に再発性前立腺がんを伴う患者における低血清ＰＳＡ値の検出である。好ましい別の指示は、血管新生（ｎｅｏａｎｇｉｏｇｅｎｓｉｓ）の画像処理および視覚化である。
がん、好ましくは、前立腺がんを診断するおよび／またはステージ分類する方法における使用のための、本明細書中で上記に定義されている、本発明の化合物がやはり提供される。
式（１）の１種または複数の化合物を含むもしくはそれらからなる医薬組成物または診断用組成物もやはり提供される。本発明の化合物は、がん診断用薬または画像処理剤としての使用のためであり得る。したがって、式（１）の化合物、または式（１）の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、がんの画像処理および／または診断の方法もやはり提供される。本発明の化合物または組成物は、がんの治療における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、血管新生／血管形成の診断、画像処理または予防における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、がん診断用薬もしくは画像処理剤としての使用のため、またはがんの治療における使用のためであり得、がんは、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または腎細胞癌である。
式（１）の化合物を含む、本明細書に記載されている化合物のいずれかの使用に関して、用語「治療」とは、問題の疾患または障害に罹患している、または罹患するリスクがある、または潜在的に罹患するリスクがある対象に化合物が投与される、介入の任意の形態を説明するために用いられる。したがって、用語「治療」は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（予防用（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））治療および疾患もしくは障害の測定可能または検出可能な症状が示されている場合の治療の両方を包含する。
（例えば、疾患または状態の治療の方法に関して）用語「有効治療量」とは、所望の治療効果をもたらすのに有効な化合物の量を指す。
化学官能基への参照は、別段示されない限り、（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義される通り）それらの従来の意味で解釈されるべきである。任意の基に適用される「場合によっては置換された」とは、前記基が、所望であれば、同一でも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で置換され得るということを意味する。
記載されている化合物のいずれかがキラル中心を有する範囲内において、本発明は、ラセミ体の形態であろうと分解されたエナンチオマーの形態であろうと、かかる化合物のすべての光学異性体にまで及ぶ。本明細書に記載されている発明は、いかにしてそのように調製されたかにかかわらず、開示された化合物のすべての結晶形、溶媒和物および水和物に関する。本明細書に開示された化合物のいずれかが、酸または塩基性中心、例えば、カルボキシラートまたはアミノ基などを有する範囲内において、その場合は、前記化合物のすべての塩形態が本明細書に含まれる。医薬用用途の場合、塩は、薬学的に許容される塩と考えられるべきである。
挙げることができる塩または薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩、ならびにキレート化非放射性または放射性カチオンの存在によって生じる塩形態が含まれる。かかる塩は、例えば、場合によっては、溶媒中で、または塩が不溶性である培地中で、適切な酸または塩基の１種もしくは複数の当量との化合物の遊離酸または遊離塩基の形態の反応による、その後、標準的な技法を用いた（例えば、真空中で、凍結乾燥によるまたは濾過による）前記溶媒または前記培地の除去による、従来の手段によって形成され得る。塩はまた、例えば、適当なイオン交換樹脂を用いて、塩の形態の化合物の対イオンを、別の対イオンと交換することにより調製され得る。
本明細書中の上に記載される適当なキレート化非放射性または放射性カチオンの他に、薬学的に許容される塩のさらなる例には、鉱酸および有機酸に由来する酸付加塩、ならびにナトリウム、マグネシウム、カリウムおよびカルシウムなどの金属に由来する塩が含まれる。
酸付加塩の例としては、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えば、Ｄ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（（－）－Ｌ－リンゴ酸など（Ｌ－リンゴ酸）、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば、（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸および吉草酸で形成された酸付加塩が含まれる。
また、化合物およびその塩の任意の溶媒和物もやはり包含される。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体構造（例えば、結晶構造）に、非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と称する）の分子を取り込むことによって形成される溶媒和物である。かかる溶媒の例としては、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドを含むことができる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含有する溶媒またはその溶媒の混合物を用いて本発明の化合物を再結晶させることにより調製され得る。任意の所与の場合において溶媒和物が形成されたか否かは、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、およびＸ線結晶構造解析など、周知のおよび標準的な手法を用いて、化合物の結晶を分析にかけることによって決定され得る。
溶媒和物は、化学量論的溶媒和物でも非化学量論的溶媒和物でもよい。ある特定の溶媒和物は、水和物であってもよく、水和物の例には、半水和物、一水和物、および二水和物が含まれる。溶媒和物に関するより詳細な議論およびその製造および特徴付けに用いられる方法については、Ｂｒｙｎら、米国インディアナ州ウェストラフィエットのＳＳＣＩ、Ｉｎｃにより刊行された、Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、第２版、１９９９年、ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３を参照のこと。
本発明の化合物は、１つまたは複数の同位体置換を含んでいてもよく、ある特定の元素への参照には、その範囲内にその元素のすべての同位体が含まれる。例えば、水素への参照には、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素および酸素への参照には、その範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃおよび１６Ｏおよび１８Ｏが含まれる。類似の方法において、ある特定の官能基への参照は、別段文脈で示されない限り、同位体の変化をその範囲に含む。例えば、５個の水素原子がすべて重水素同位体の形態であるエチル基（ペルデューテロエチル（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒｏｅｔｈｙｌ）基）、または３個の水素原子がすべて重水素同位体の形態であるメトキシ基（トリデューテロメトキシ基）などの場合、例えば、エチル基のようなアルキル基、またはメトキシ基のようなアルコキシ基への参照は、その基中の水素原子のうちの１個または複数が重水素またはトリチウム同位体の形態である差異をも包含する。同位体は、放射性であっても非放射性であってもよい。
本発明の化合物の調製
式（１）の一部の化合物ならびにそれらの誘導体または合成中間体は、当業者に公知の合成法に従って調製され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、式（１）で定義される化合物の調製のためのプロセスを提供する。本発明の化合物２Ｃ０１３は、以下に記載される方法に従って調製され得る。ｎａｔＬｕとは、１７５Ｌｕおよび１７６Ｌｕから構成される天然に存在する非放射性ルテチウムを指す。１７７Ｌｕとは、放射性ルテチウム１７７を指す。
固相ペプチド合成
ＴＣＰ－レジンローディング（一般的な手順１ａ（ＧＰ１ａ））
ＴＣＰ－樹脂（１．６０ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－ＡＡ－ＯＨ（１．５当量）の無水ＤＣＭ溶液をＤＩＰＥＡ（３．８当量）で室温で２ｈ撹拌することにより、Ｆｍｏｃ－保護アミノ酸（ＡＡ）によるトリチルクロリドポリスチレン（ＴＣＰ）樹脂のローディングを行った。１５分間メタノール（樹脂１ｇ当たり２ｍＬ）を加えることにより、残りのトリチルクロリドにキャッピングした。続いて、樹脂をろ過し、ＤＣＭ（樹脂１ｇ当たり２×５ｍＬ）、ＤＭＦ（樹脂１ｇ当たり２×５ｍＬ）およびメタノール（樹脂１ｇ当たり５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥した。Ｆｍｏｃ－ＡＡ－ＯＨの最終ローディングを、次の等式により決定した。
Figure 2024507343000045
オン－レジンアミド結合形成（ＧＰ２）
基本単位の樹脂－結合ペプチドへのコンジュゲーションのために、ＴＢＴＵのＨＯＢｔまたはＨＯＡｔとの混合物を、ＤＭＦ（樹脂１ｇ当たり１０ｍＬ）中の塩基としてのＤＩＰＥＡまたは２，４，６－トリメチルピリジンによりカルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ）を前もって活性化させるために用いる。ｒｔで５分後、溶液を膨化した樹脂に加えた。コンジュゲーションステップごとの正確な化学量論および反応時間を、それぞれの合成プロトコールにおいて示す。反応後、樹脂を、ＤＭＦ（樹脂１ｇ当たり６×５ｍＬ）で洗浄した。
オン－レジンＦｍｏｃ－脱保護（ＧＰ３）
樹脂－結合Ｆｍｏｃ－ペプチドを、ＤＭＦ（ｖ／ｖ、樹脂１ｇ当たり８ｍＬ）中の２０％のピペリジンで５分間処理し、続いて、１５分間処理した。その後、樹脂を、ＤＭＦ（樹脂１ｇ当たり８×５ｍＬ）で十分に洗浄した。
オン－レジンＤｄｅ－脱保護（ＧＰ４）
Ｄｄｅ－保護ペプチドを、２％のヒドラジン一水和物のＤＭＦ（ｖ／ｖ、樹脂１ｇ当たり５ｍＬ）溶液に溶解し、２０分間振り混ぜた（ＧＰ４ａ）。本Ｆｍｏｃ－基の場合、Ｄｄｅ－脱保護を、イミダゾール（樹脂１ｇ当たり０．９２ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（樹脂１ｇ当たり１．２６ｇ）のＮＭＰ（樹脂１ｇ当たり５．０ｍＬ）およびＤＭＦ（樹脂１ｇ当たり１．０ｍＬ）溶液を、室温で３ｈ加えることにより行った（ＧＰ４ｂ）。脱保護後、樹脂を、ＤＭＦ（樹脂１ｇ当たり８×５ｍＬ）で洗浄した。
オン－レジンアセチル化（ＧＰ６）
ＮＭＰ／無水酢酸／ＤＩＰＥＡ（８５／１０／５、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物を樹脂に１５分間加えた。その後、樹脂を、ＤＭＦ（樹脂１ｇ当たり６×５ｍＬ）で十分に洗浄した。
２Ｃ０１３
Figure 2024507343000046
合成を、塩化２－クロロトリチル樹脂（１．６０ｍｍｏｌ／ｇ）で行った。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｄｄｅ）－ＯＨ（２．７５当量）を、ＧＰ１ａに従って最初の基本単位として樹脂に充てんし、その後のＦｍｏｃ切断（ＧＰ３）の後、（ｔＢｕＯ）ＥｕＥ（ＯｔＢｕ）２（２．０当量）をＤＭＦ中で４．５ｈ、ＴＢＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０当量）とコンジュゲートした（ＧＰ２）。Ｄｄｅの脱保護を、ＤＭＦ中のヒドラジンの混合物で行った（ＧＰ４ａ）。続いて、Ｆｍｏｃ－β－Ａｌａ－ＯＨ（２．０当量）を、ＤＭＦ中で２．５ｈ、ＴＢＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０当量）とコンジュゲートし（ＧＰ２）、その後、ＮＭＰ中で、無水酢酸およびＤＩＰＥＡを用いて未反応アミンをアセチル化し（ＧＰ６）、続いて、Ｆｍｏｃ脱保護を行った（ＧＰ３）。Ｆｍｏｃ－β－Ａｌａ－ＯＨのカップリング（ＧＰ２）、アセチル化（ＧＰ６）およびＦｍｏｃ脱保護（ＧＰ３）を、上記に記載される通り２回行い、その後、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを、ＤＭＦ中で２．５ｈ、ＴＢＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０当量）とコンジュゲートした（ＧＰ２）。Ｆｍｏｃ脱保護後（ＧＰ３）、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨ（２．０当量）を、ＤＭＦ中で２．５ｈ、ＴＢＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）および２，４，６－トリメチルピリジン（６．７当量）とコンジュゲートした（ＧＰ２）。Ｄｄｅの直交性脱保護を、ＤＭＦおよびＮＭＰの混合物中でヒドロキシルアミン塩酸塩およびイミダゾールを用いて３．５ｈ行った（ＧＰ４ｂ）。続いて、ＳｉＦＡ－ＢＡ（２．０当量）を、ＤＭＦ中のＴＢＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０当量）の混合物中で前もって活性化させ、樹脂に加え、放置して２．５ｈ反応させた（ＧＰ２）。残存するＦｍｏｃ保護基を、ＧＰ３に従って切断し、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３（２．０当量）を、ＤＭＦ中で２．５ｈ、ＴＢＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０当量）とコンジュゲートし（ＧＰ２）、得られた溶液を終夜ＲＴで放置して、酸に不安定な保護基の定量的な脱保護を達成した。セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣによる精製後、２Ｃ０１３を、無色の無定形固体として得た（１１％）。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝１０．１分、Ｋ’＝４．７３。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ５９Ｈ９４ＦＮ１３Ｏ２３Ｓｉ）：１３９９．６；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋、７００．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＬｕ］Ｌｕ－２Ｃ０１３
対応する２Ｃ０１３ｎａｔＬｕ－錯体を、ＬｕＣｌ３（２．５当量）の２０ｍＭ水溶液と共に２Ｃ０１３（１．０当量）のＤＭＳＯ ２ｍＭ溶液から調製し、９５℃に３０分間加熱した。冷却後、ｎａｔＬｕ－キレートの形成を、ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＭＳを用いて確認した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝１０．０分、Ｋ’＝５．００。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ５９Ｈ９１ＦＬｕＮ１３Ｏ２３Ｓｉ）：１５７１．５；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１５７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、７８６．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
２Ｃ０１１
Figure 2024507343000047
２Ｃ０１３と最初は同様にし、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨをＦｍｏｃ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（１．５当量）と置き換え、ＤＭＦ中でＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）で５分間前もって活性化させ、樹脂に２ｈカップルさせた（ＧＰ２）。ラジオハイブリッドユニットＤ－Ｄａｐ（ＳｉＦＡ）－（Ｓ）－ＤＯＴＡ－ＧＡのその後の導入は、Ｆｍｏｃ－Ｄａｐ－Ｄ（Ｄｄｅ）－ＯＨのカップリングから開始する上記の合成に従って達成した。切断され、乾燥した粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～９０％）：ｔＲ＝８．０分。Ｋ’＝３．５。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ６２Ｈ９９ＦＮ１４Ｏ２４Ｓｉ）：１４７０．７以下が見出された：ｍ／ｚ＝１４７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、７３６．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
２Ｃ０１４
Figure 2024507343000048
合成を、塩化２－クロロトリチル樹脂（１．６０ｍｍｏｌ／ｇ）で行った。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｏｒｎ（Ｄｄｅ）－ＯＨ（２．７５当量）を、ＧＰ１ａに従って最初の基本単位として樹脂に充てんし、その後のＦｍｏｃ切断（ＧＰ３）の後、（ｔＢｕＯ）ＥｕＥ（ＯｔＢｕ）２（２．０当量）をＤＭＦ中で４．５ｈ、ＴＢＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０当量）とコンジュゲートした（ＧＰ２）。Ｄｄｅの脱保護を、ＤＭＦ中のヒドラジンの混合物で行った（ＧＰ４ａ）。続いて、Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨ（２．０当量）を、ＤＭＦ中で２．５ｈ、ＴＢＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０当量）とコンジュゲートした（ＧＰ２）。Ｆｍｏｃ脱保護後（ＧＰ３）、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨ（２．０当量）を、ＤＭＦ中で２．５ｈ、ＴＢＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）および２，４，６－トリメチルピリジン（６．７当量）とコンジュゲートした（ＧＰ２）。Ｄｄｅの直交性脱保護を、ＤＭＦおよびＮＭＰの混合物中でヒドロキシルアミン塩酸塩およびイミダゾールを用いて３．５ｈ行った（ＧＰ４ｂ）。続いて、ＳｉＦＡ－ＢＡ（２．０当量）を、ＤＭＦ中で２．５ｈ、ＴＢＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０当量）とコンジュゲートした（ＧＰ２）。Ｆｍｏｃ脱保護（ＧＰ３）、その後、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｉｔ－ＯＨ（２．０当量）の、ＴＢＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０当量）とのＤＭＦ中での２．５ｈのコンジュゲーション（ＧＰ２）、その後、Ｆｍｏｃ切断（ＧＰ３）後の（Ｓ）－ＤＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）４の最終のコンジュゲーション。セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣによる精製後、２Ｃ０１４を、無色の無定形固体として得た（３３％）。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝１０．３分、Ｋ’＝４．７６。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ６５Ｈ１０５ＦＮ１４Ｏ２４Ｓｉ）：１５１２．７；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、７５７．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
２Ｃ０１５
Figure 2024507343000049
２Ｃ０１５の合成を、２Ｃ０１４と同様に行ったが、（Ｒ）－ＤＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）４のコンジュゲーションだけが異なった。セミ分取ＲＰ－ＨＰＬＣによる精製後、２Ｃ０１５を、無色の無定形固体として得た（３３％）。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝１０．２分、Ｋ’＝４．８１。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ６５Ｈ１０５ＦＮ１４Ｏ２４Ｓｉ）：１５１２．７；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１５１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、７５７．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験
細胞培養
ＰＳＭＡ陽性ＬＮＣＡＰ細胞（３００２６５；Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ社、Ｅｐｐｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、ウシ胎児血清（１０％、ＦＢＳ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒ、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地／Ｇｌｕｔａｍａｘを含有するＮｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｍｉｘｔｕｒｅ Ｆ－１２（１：１）（ＤＭＥＭ－Ｆ１２、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中で培養し、加湿されたＣＯ２雰囲気（５％）で３７℃に保った。ＰＢＳ（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ社）中のトリプシンおよびＥＤＴＡ（０．０５％、０．０２％）の混合物を、細胞を採取するために用いた。細胞を、ノイバウェル血球計算盤（Ｐａｕｌ Ｍａｒｉｅｎｆｅｌｄ社、Ｌａｕｄａ－Ｋｏｎｉｇｓｈｏｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）でカウントした。
親和性の決定（ＩＣ５０）
ＰＳＭＡ親和性（ＩＣ５０）の決定用に、それぞれのリガンドをハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ社）に希釈した（連続希釈１０－４～１０－１０）。金属錯体リガンドの場合では、粗反応混合物を、さらに精製せずに、同様に希釈した。細胞を、実験の２４±２時間前に採取し、２４－穴プレート（ウェル当たり１ｍＬ中１．５×１０５細胞）に播種した。培地の除去後、細胞を、１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｂｉｏｗｅｓｔ社、Ｎｕａｉｌｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）を補充したＨＢＳＳ ５００μＬで慎重に洗浄し、ＨＢＳＳ（１％のＢＳＡ）２００μＬ中で平衡化するために、氷上で１５分間放置した。次に、濃度（ＨＢＳＳ中の１０－１０～１０－４Ｍ）を増加させる上での、ＨＢＳＳ（１％のＢＳＡ、対照）またはそれぞれのリガンドを含有する、溶液のウェル当たり２５μＬを加え、それに続いて、ＨＢＳＳ（１％のＢＳＡ）中の［１２５Ｉ］Ｉ－ＢＡ－ＫｕＥ（２．０ｎＭ）２５μＬを加えた。氷上で６０分インキュベートした後、培地を除去し、ＨＢＳＳ（１％のＢＳＡ）２００μＬで連続的にすすぐことにより、実験を終了した。両ステップの培地を、１画分中で合わせ、遊離放射性リガンドの量を表す。その後、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液２５０μＬで少なくとも１０分間細胞を溶解した。洗浄ステップ（１Ｍ ＮａＯＨ ２５０μＬ）の後、結合したリガンドの量を表す、両方の画分を一体化させた。収集したすべての画分の定量化を、γカウンターで達成した。ＰＳＭＡ親和性測定を、リガンド当たり少なくとも３回行った。
内部移行試験
内部移行試験のために、ＬＮＣａＰ細胞を、実験の２４±２時間前に採取し、ポリ－Ｌ－リシンによってコーティングされた２４－穴プレート（ウェル当たり１ｍＬ中１．２５×１０５細胞、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ社、Ｋｒｅｍｓｍｕｎｓｔｅｒ、Ａｕｓｔｒｉａ）に播種した。培地の除去後、細胞を、ＤＭＥＭ－Ｆ１２（５％のＢＳＡ）５００μＬで１回洗浄し、ＤＭＥＭ－Ｆ１２（５％のＢＳＡ）２００μＬ中で、３７℃で少なくとも１５分間放置して平衡化させた。各ウェルを、遮断のためにＰＢＳ中のＤＭＥＭ－Ｆ１２（５％のＢＳＡ、対照）２５μＬまたは１００μＭ ＰＭＰＡ（２－（ホスホノメチル）－ペンタン二酸、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＵＫ）溶液２５μＬで処理した。次に、放射性－標識化ＰＳＭＡ阻害剤（ＤＭＥＭ－Ｆ１２（５％のＢＳＡ）中の１０．０ｎＭ）２５μＬを加え、細胞を、３７℃で６０分間インキュベートした。３分間氷上に２４－穴プレートを置くことにより実験を終了し、培地を連続的に除去した。各ウェルを、氷冷ＨＢＳＳ ２５０μＬで慎重に洗浄した。遊離放射性リガンドの量を表す第１のステップから得られた両方の画分を合わせた。表面結合活性の除去を、氷冷ＰＭＰＡ（ＰＢＳ中の１０μＭ）溶液２５０μＬで５分間細胞をインキュベートすることにより達成し、別の氷冷ＰＢＳ２５０μＬでさらにすすいだ。内部移行された活性を、細胞を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液２５０μＬ中で少なくとも１０分間インキュベートすることにより決定した。得られた画分を、その後の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液２５０μＬによる洗浄ステップの画分と合わせた。各実験（対照および遮断）を、３回行った。遊離、表面結合および内部移行された活性を、γカウンターで定量化した。すべての内部移行試験を、（［１２５Ｉ］Ｉ－ＢＡ）ＫｕＥ（ｃ＝０．２ｎＭ）を用いて外部参照試験により達成し、これらを同様に行った。データを、非特異的結合について補正し、放射ヨウ素標識された参照化合物について観察された特異的－内部移行に正規化した。
オクタノール－水分配係数（ｌｏｇＤ７．４）
標識されたトレーサーおよそ１ＭＢｑを、反応バイアル（１．５ｍＬ）中のＰＢＳ（ｐＨ７．４）およびｎ－オクタノールの１：１混合物（ｖ／ｖ）１ｍＬに溶解した。懸濁液を室温で３分間激しく混合した後、バイアルを、１５０００ｇで３分間遠心し（Ｂｉｏｆｕｇｅ １５、Ｈｅｒａｕｓ Ｓｅｐａｔｅｃｈ、Ｏｓｔｅｒｏｄｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、２層のアリコート１００μＬを、ガンマカウンターで測定した。実験を、少なくとも６回繰り返した。
高性能アフィニティークロマトグラフィー（ＨＰＡＣ）によるヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）結合の決定
ＰＳＭＡ－アドレッシングリガンドのＨＳＡ結合を、ＨＰＬＣによって既報の手順に従って決定した（Ｖａｌｋｏ、Ｋ．；Ｎｕｎｈｕｃｋ、Ｓ．；Ｂｅｖａｎ、Ｃ．；Ａｂｒａｈａｍ、Ｍ．Ｈ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、Ｄ．Ｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００３年、９２巻、２２３６～２２４８頁）。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＨＳＡカラム（５０×３ｍｍ、５μｍ、Ｈ１３Ｈ－２４３３、株式会社ダイセル、東京、日本）を、ｒｔで一定流速０．５ｍＬ／分で用いた。移動相Ａは、新たに調製したＮＨ４ＯＡｃの５０ｍＭ水溶液（ｐＨ６．９）であり、移動相Ｂは、イソプロパノール（ＨＰＬＣグレード、ＶＷＲ）であった。すべての実験用の適用されたグラジエントは、Ａ１００％（０～３分）、その後、Ａ８０％（３～４０分）であった。実験前に、カラムを、１３～９９％の範囲で、文献から公知の、ＨＳＡ結合を有する、９種の参照物質を用いて較正した（Ｖａｌｋｏ、Ｋ．；Ｎｕｎｈｕｃｋ、Ｓ．；Ｂｅｖａｎ、Ｃ．；Ａｂｒａｈａｍ、Ｍ．Ｈ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、Ｄ．Ｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００３年、９２巻、２２３６～２２４８頁；Ｙａｍａｚａｋｉ、Ｋ．；Ｋａｎａｏｋａ、Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００４年、９３巻、１４８０～１４９４頁）。検査したＰＳＭＡリガンドを含むすべての物質を、イソプロパノールおよびＮＨ４ＯＡｃの５０ｍＭ水溶液（ｐＨ６．９）の１：１混合液（ｖ／ｖ）に溶解し、最終濃度を０．５ｍｇ／ｍＬとした。非線形回帰を、ＯｒｉｇｉｎＰｒｏ ２０１６Ｇソフトウェア（Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）を用いて確立した（図８）。
体内分布試験
放射性－標識化ＰＳＭＡ阻害剤およそ３～７ＭＢｑ（０．１～０．２ｎｍｏｌ）を、ＬＮＣａＰ腫瘍を有する雄のＣＢ－１７ＳＣＩＤマウスの尾静脈に注射し、注射の２４ｈ後に屠殺した。選択された臓器を除去し、秤量し、γカウンターにおいて測定した。結果を、すべて減衰補正し、組織１ｇ当たりの注入量％（％ｉＤ／ｇ）で示す。腫瘍対臓器比を、動物の個体比から算出し、平均±標準偏差で示す。
μＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージング
静止画像を、屠殺したマウスを採血直後２４ｈ ｐ．ｉ．に、ＨＥ－ＧＰ－ＲＭコリメータおよびステップワイズ多断面ベッド移動を用いて、４５分の撮影時間（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）で記録した。画像処理試験のために、ＭＩＬａｂｓ社（Ｕｔｒｅｃｈｔ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）製のＭＩＬａｂｓ ＶＥＣＴｏｒ４小動物ＳＰＥＣＴ／ＰＥＴ／ＯＩ／ＣＴを適用した。さらに、データを、ＭＩＬａｂｓ－Ｒｅｃソフトウェア（バージョン１０．０２）および、ウィンドウベースの散乱補正（光ピークよりそれぞれ２０％下回るおよび２０％上回る）を用いたピクセルベースの類似性調節順序付サブセット期待値最大化法（Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ－Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｏｒｄｅｒｅｄ Ｓｕｂｓｅｔｓ Ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ）（ＳＲＯＳＥＭ）アルゴリズムを用いて再構成した。さらに、ＰＭＯＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ ＬＬＣ（Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から入手したＰＭＯＤ４．０ソフトウェアを用いて、定義された設定（ボクセルサイズＣＴ：８０μｍ、ボクセルサイズＳＰＥＣＴ：０．８ｍｍ、１．６ｍｍ（ＦＷＨＭ）ガウスぼかし後処理フィルター、ｋＢｑ／ｍＬ単位の較正係数および減衰補正ありならびに減衰補正なし）でさらなるデータ解析を達成した。
Figure 2024507343000050
Figure 2024507343000051
Figure 2024507343000052
Figure 2024507343000053
Figure 2024507343000054
Figure 2024507343000055
Figure 2024507343000056

Claims (24)

  1. 式（１ｃ）：
    Figure 2024507343000057
     ［式中、
    Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）であり、Ｒ２は、
    Figure 2024507343000058
     であり；
    または
    Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）であり、Ｒ１は、
    Figure 2024507343000059
     であり；
    Ｘは、ＣＨ２またはＮＨＣＯであり、
    ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体。
  2. 式（１ａ）：
    Figure 2024507343000060
     ［式中、
    Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）であり、Ｒ２は、
    Figure 2024507343000061
     であり；
    または
    Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）であり、Ｒ１は、
    Figure 2024507343000062
     であり；
    ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の請求項１に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体。
  3. 式（１ｂ）：
    Figure 2024507343000063
     ［式中、
    Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）であり、Ｒ２は、
    Figure 2024507343000064
     であり；
    または
    Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｎは、１、２または３であり、Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）であり、Ｒ１は、
    Figure 2024507343000065
     であり；
    ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の請求項１に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体。
  4. 式（１）：
    Figure 2024507343000066
     ［式中、
    ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の請求項１に記載の化合物；
    またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体。
  5. 式（２）：
    Figure 2024507343000067
     ［式中、
    ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物である、請求項４に記載の化合物；
    またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体。
  6. 式（３）：
    Figure 2024507343000068
     ［式中、
    ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表す］の化合物である、請求項５に記載の化合物；
    またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体。
  7. 式（１’）：
    Figure 2024507343000069
     ［式中、
    ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物である、請求項２に記載の化合物；
    またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体。
  8. 式（２ａ）：
    Figure 2024507343000070
     ［式中、
    ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物である、請求項７に記載の化合物；
    またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体。
  9. 式（３ａ）：
    Figure 2024507343000071
     ［式中、
    ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表す］の化合物である、請求項８に記載の化合物；
    またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体。
  10. 式（１’’）：
    Figure 2024507343000072
     の化合物である、請求項３に記載の化合物。
  11. 式（２ｂ）：
    Figure 2024507343000073
     ［式中、
    ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表し、フッ素原子は、場合によっては１８Ｆである］の化合物である、請求項１０に記載の化合物；
    またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体。
  12. 式（３ｂ）：
    Figure 2024507343000074
     ［式中、
    ＣＭは、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有するキレーター部分を表す］の化合物である、請求項１１に記載の化合物；
    またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体。
  13. キレーター部分が、
    （ｉ）８～２０個の環原子［そのうち、２個以上は、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である］を有する大環式環構造；
    （ｉｉ）非環式の、８～２０個の主鎖原子［そのうち、２個以上は、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である］を有する鎖式キレート化構造；または
    （ｉｉｉ）第４級炭素原子を含有する分枝キレート化構造
    のうち少なくとも１つを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. キレーター部分が、ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＣＢＴＥ２ａ）、シクロヘキシル－１，２－ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、４－（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカ－１－イル）－メチル安息香酸（ＣＰＴＡ）、Ｎ’－［５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル］－Ｎ－［５－［［４－［５－アミノペンチル－（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル］アミノ］ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシブタンジアミド（ＤＦＯ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＤＯ２Ａ）、１，４，７，１０－テトラシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、α－（２－カルボキシエチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）、１，４，７，１０テトラアザシクロドデカンＮ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’１，４，７，１０－テトラ（メチレン）ホスホン酸（ＤＯＴＭＰ）、Ｎ，Ｎ’－ジピリドキシルエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセタート５，５’－ビス（ホスファート）（ＤＰＤＰ）、ジエチレントリアミンＮ，Ｎ’，Ｎ’’ペンタ（メチレン）ホスホン酸（ＤＴＭＰ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－Ｏ，Ｏ－ビス（２－アミノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシベンジル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１－（ｐ－ニトロベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン－４，７，１０－トリアセタート（ＨＰ－ＤＯＡ３）、６－ヒドラジニル－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ＨＹＮＩＣ）、Ｍｅ－３，２－ＨＯＰＯと略される、テトラ３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－２－ピリジノンキレーター（４－（（４－（３－（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）－２－（（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）メチル）プロピル）フェニル）アミノ）－４－オキソブタン酸）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－コハク酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１－（１－カルボキシ－３－カルボキシプロピル）－４，７－（カルボオキシ）－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＴＥ２Ａ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、トリス（ヒドロキシピリジノン）（ＴＨＰ）、テルピリジン－ビス（メチレンアミン四酢酸（ＴＭＴ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリス［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＴＲＡＰ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロトリデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、３－［［４，７－ビス［［２－カルボキシエチル（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル］－１，４，７－トリアゾナン－１－イル］メチル－ヒドロキシ－ホスホリル］プロパン酸、およびトリエチレンテトラミン六酢酸（ＴＴＨＡ）から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. キレーター部分が、１，４，７，１０－テトラシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）またはα－（２－カルボキシエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 化合物が、
    Figure 2024507343000075
     から選択され、化合物が、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有し、フッ素原子が、場合によっては１８Ｆである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは任意の個別のその異性体。
  17. 化合物が、
    Figure 2024507343000076
     から選択され、化合物が、場合によってはキレート化非放射性または放射性カチオンを含有し、フッ素原子が、場合によっては１８Ｆである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. キレーター部分が、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、および２２７Ｔｈのカチオンから選択されるキレート化カチオン、または１８Ｆを含むカチオン分子を含有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. フッ素原子が、場合によっては１８Ｆである、
    Figure 2024507343000077
     である請求項１に記載の化合物；
    またはその薬学的に許容される塩。
  20. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
  21. 請求項１から２０のうちのいずれか一項に記載の、１種もしくは複数の化合物を含むまたはそれらからなる医薬用組成物または診断用組成物。
  22. がん治療薬、がん診断用薬または画像処理剤としての使用のための、請求項１から２１のうちのいずれか一項に記載の化合物または組成物。
  23. がんの画像処理および／または診断の方法であって、請求項１から２２のうちのいずれか一項に記載の化合物または組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
  24. がんが、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または腎細胞癌である、がん診断用薬もしくは画像処理剤としての使用のためのまたはがんの治療における使用のための、請求項１から２３のうちのいずれか一項に記載の化合物または組成物。
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