JP2023521402A - 医薬配合物 - Google Patents

医薬配合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2023521402A
JP2023521402A JP2022562020A JP2022562020A JP2023521402A JP 2023521402 A JP2023521402 A JP 2023521402A JP 2022562020 A JP2022562020 A JP 2022562020A JP 2022562020 A JP2022562020 A JP 2022562020A JP 2023521402 A JP2023521402 A JP 2023521402A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
citrate buffer
sodium chloride
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022562020A
Other languages
English (en)
Inventor
ベジョー，ロマン
ハカ，マイケル
アンゼロッティ，アティリオ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Siemens Medical Solutions USA Inc
Original Assignee
Siemens Medical Solutions USA Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Siemens Medical Solutions USA Inc filed Critical Siemens Medical Solutions USA Inc
Publication of JP2023521402A publication Critical patent/JP2023521402A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、フッ化ケイ素およびキレート基を含有する放射線複合剤を含む医薬組成物に関し、フッ素は、１８Ｆであり、またはキレート基は、キレートされた放射性金属を含有し、組成物は、ｐＨが４．０～６．０であり、０．１～２００ｍＭクエン酸緩衝液；１～１００ｍｇ／ｍＬエタノール；および５～１０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムをさらに含む。

Description

本発明は、フッ化ケイ素およびキレート基を含有する放射線複合剤（ｒａｄｉｏｈｙｂｒｉｄ ａｇｅｎｔ）の医薬組成物に関し、フッ素は、フッ素－１８（１８Ｆ）であり、またはキレート基は、キレートされた放射性金属を含有する。本組成物は、ｐＨが４．０～６．０であり、０．１～２００ｍＭクエン酸緩衝液；および１～１００ｍｇ／ｍＬエタノール；および５～１０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムをさらに含む。
前立腺がん
前立腺がん（ＰＣａ）は、過去数十年にわたって、依然として、生存率が低く発生率が高い、男性において最も多く見られる悪性疾患である。前立腺がんにおけるその過剰発現により、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）またはグルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰ ＩＩ）は、ＰＣａの内部放射線療法および画像化用の高感度放射標識薬剤の開発のための優れた標的として、その適格性を証明した。前立腺特異的膜抗原は、触媒中心が、架橋ヒドロキシドリガンドを有する２個の亜鉛（ＩＩ）イオンを含む、細胞外加水分解酵素である。これは、転移性およびホルモン不応性前立腺癌において高度に上方制御されるが、その生理学的発現はまた、腎臓、唾液腺、小腸、脳においておよび、低い程度まで、健常な前立腺組織においても報告されている。腸において、ＰＳＭＡは、プテロイルポリ－γ－グルタメートのプテロイルグルタメート（フォレート）への変換により、フォレートの吸収を容易にする。脳において、これは、Ｎ－アセチル－Ｌアスパルチル－Ｌ－グルタメート（ＮＡＡＧ）を、Ｎ－アセチル－Ｌ－アスパルテートおよびグルタメートに加水分解する。
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん上皮細胞において高度に過剰発現されるＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。その名称にもかかわらず、ＰＳＭＡはまた、様々な程度まで、広範囲の非前立腺がんの新生血管において発現される。ＰＳＭＡ発現を実証するために最も多く見られる非前立腺がんの中でもとりわけ、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、および腎細胞癌が含まれる。
ＰＳＭＡ標的分子の一般に必要な構造は、Ｐ１’グルタメート部分に接続される亜鉛－結合基（例えば、尿素、ホスフィネートまたはホスホロアミデートなど）を包含する結合単位を含み、ＰＳＭＡへの高い親和性および特異性を保証し、通常、エフェクター官能基にさらに接続される。エフェクター部分は、より可動性があり、ある程度、構造上の改変に対して耐性がある。
ＰＳＭＡ標的指向化阻害剤の２つのカテゴリーが、臨床状況において現在用いられている。一方で、放射性核種複合体形成、例えば、ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔまたは関連した化合物についてのキレート化単位を有するトレーサーがある。他方で、標的指向化単位およびエフェクター分子を含む小分子がある。
１８Ｆ標識化
近年、いくつかのグループは、ＰＣａ診断用の新規な１８Ｆ標識化尿素に基づいた阻害剤の開発に焦点を合わせている。１８Ｆ標識化尿素に基づいたＰＳＭＡ阻害剤１８Ｆ－ＤＣＦＰｙｌによって、原発性および転移性ＰＣａの検出の有望な結果が実証された。ＰＳＭＡ－６１７の構造に基づいて、１８Ｆ標識化類似体ＰＳＭＡ－１００７が、近年開発され、これは、同等の腫瘍対臓器比を示した。
１８Ｆ標識を導入するための魅力的なアプローチは、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）の使用である。フッ化ケイ素アクセプターは、例えば、Ｌｉｎｄｎｅｒら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５巻、７３８～７４９頁（２０１４年）に記載されている。フッ化ケイ素結合を維持するために、フッ化ケイ素アクセプターを使用することによって、ケイ素原子の周囲の立体的にかさ高い基の必要性が生じる。次に、これによって、フッ化ケイ素アクセプターが高度に疎水性になる。標的分子への結合、特に、ＰＳＭＡである標的分子への結合に関して、フッ化ケイ素アクセプターにより提供される疎水性部分は、Ｚｈａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １３２巻、１２７１１～１２７１６（２０１０年）に記載されている、疎水性ポケットを有する放射線診断用または放射線治療用化合物の相互作用を確立する目的のために活用することができる。さらに、結合前に、より高度な範囲の、分子に導入される親油性は、ｉｎ ｖｉｖｏ体内分布に適した、すなわち、非標的組織における非特異的結合が低い放射性医薬品の開発に関して、深刻な問題をもたらす。
多くの試みにもかかわらず、フッ化ケイ素アクセプターにより引き起こされる疎水性問題は、親水性キレート剤部分を有する薬剤の使用により最近になってようやく解決されている。出願ＷＯ２０１９／０２０８３１は、ＳＩＦＡ部分および金属キレート剤の両方を有する、新型の放射線複合剤を記載している。そこに記載されている化合物を開発することにおいて、本発明者らは、患者に送達するための改善された医薬配合物を同定している。本明細書中に記載される配合物は、前述の配合物に対して放射線安定性および有効期間の改善を示す。
上記を考慮して、本発明の根底にある技術的な課題は、同時に、好ましい薬剤－安定性特性を特徴とする、フッ化ケイ素アクセプターおよび金属キレート剤を含有する放射線診断配合物の改善を提供することにおいて示すことができる。
次において明らかになる通り、本発明は、標的として、前立腺特異抗原（ＰＳＭＡ）に高い親和性で結合する、ある特定のやり方で配合された、特定のコンジュゲートを用いて、原理の証明を確立した。化合物が調製され貯蔵される組成物は、それらの薬剤の化学および放射化学安定性に影響を及ぼす。したがって、本発明の根底にあるさらなる技術的な課題は、がん、好ましくは、前立腺がんである医療適応について診断の改善を提供することにおいて示すことができる。
これらの技術的な課題は、特許請求の範囲の主題により解決される。したがって、第１の態様では、本発明は、フッ化ケイ素およびキレート基を含有する放射線複合剤を含む医薬組成物に関し、フッ素は、フッ素－１８（１８Ｆ）であり、またはキレート基は、キレートされた放射性金属を含有し、組成物は、ｐＨが４．０～６．０であり、
（ａ）０．１～２００ｍＭクエン酸緩衝液；および
（ｂ）１～１００ｍｇ／ｍＬエタノール；および
（ｃ）５～１０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム
をさらに含む。
本明細書中に開示される代替の組成物は、フッ化ケイ素およびキレート基を含有する放射線複合剤の医薬組成物に関し、フッ素は、１８Ｆであり、またはキレート基は、キレートされた放射性金属を含有し、組成物は、（ａ）５０～２００ｍＭクエン酸緩衝液および／または；（ｂ）１０～１００ｍｇ／ｍＬエタノールを含むおよび／または；（ｃ）ｐＨが４．０～６．０である。
配合物は、高濃度のクエン酸緩衝液中で調製し、次いで、希釈してクエン酸濃度を下げることができる。エタノール濃度もやはり、希釈により下げることができる。組成物は、塩化ナトリウムを含有する溶液（生理食塩水）で希釈することができる。
本明細書中に記載される組成物を生成する方法が記載され、本方法は、フッ化ケイ素およびキレート基を含有する放射線複合剤の配合物を調製するステップであって、フッ素は、１８Ｆであり、またはキレート基は、キレートされた放射性金属を含有し、組成物は、ｐＨが４．０～６．０であり、クエン酸濃度が少なくとも１０ｍＭである、ステップと、塩化ナトリウムの溶液でクエン酸濃度を希釈するステップとを含む。
医薬組成物は、５０～２００ｍＭクエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、１０～１００ｍｇ／ｍｌエタノールを含むことができる。
医薬組成物は、ｐＨが４．０～６．０であり得る。
医薬組成物は、キレートされた放射性金属または１８Ｆフッ素を含むことができる。
医薬組成物は、Ｓｃ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｙ、Ｉｎ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｒｅ、Ｐｂ、Ａｃ、ＴｈまたはＥｒのカチオンから選択されるキレート化放射性金属を含むことができる。
医薬組成物は、１８Ｆフッ素および非放射性のキレートされた金属イオンを含むことができる。
医薬組成物は、１９Ｆフッ素および放射性のキレートされた金属イオンを含むことができる。
医薬組成物は、金属が放射性であり、フッ素が１９Ｆである、組成物であり得る。
医薬組成物は、フッ素が１８Ｆであり、金属が非放射性である、組成物であり得る。
医薬組成物は、１７７Ｌｕ、９０Ｙ、２２５Ａｃ、６８Ｇａまたは６７Ｇａから選択されるキレートされた放射性金属カチオンを含むことができる。
医薬組成物は、６０～１２０ｍＭクエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、０．１～２００ｍＭクエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、０．１～１２０ｍＭクエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、０．１～５０ｍＭクエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、０．１～２０ｍＭクエン酸緩衝液を含むことができる。医薬組成物は、１～１５ｍＭクエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、１０ｍＭ（±１５％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、１０ｍＭ（±１０％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、１０ｍＭ（±５％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、１０ｍＭ（±２％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、１０ｍＭ（±１％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、１０ｍＭクエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、１～１０ｍＭクエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、１～１０ｍＭ（±１５％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、１～１０ｍＭ（±１０％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、１～１０ｍＭ（±５％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、１～１０ｍＭ（±２％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、１～１０ｍＭ（±１％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
医薬組成物は、無水クエン酸、あるいはクエン酸一水和物、または（クエン酸ナトリウムを含めた）それらの塩と共に配合することができる。医薬組成物は、クエン酸一水和物を用いて配合することができる。
医薬組成物は、１．５～２．５ｍｇ／ｍＬクエン酸（無水ベース）と共に配合することができる。
医薬組成物は、１．９ｍｇ／ｍＬ（±１０％）クエン酸（無水ベース）と共に配合することができる。
医薬組成物は、１．９ｍｇ／ｍＬ（±５％）クエン酸（無水ベース）と共に配合することができる。
医薬組成物は、１．９ｍｇ／ｍＬ（±２％）クエン酸（無水ベース）と共に配合することができる。
医薬組成物は、１．９ｍｇ／ｍＬ（±１％）クエン酸（無水ベース）と共に配合することができる。
医薬組成物は、１．９ｍｇ／ｍＬクエン酸（無水ベース）と共に配合することができる。
医薬組成物は、ｐＨが４．５～５．５であり得る。
医薬組成物は、ｐＨが５（±１５％）であり得る。
医薬組成物は、ｐＨが５（±１０％）であり得る。
医薬組成物は、ｐＨが５（±５％）であり得る。
医薬組成物は、ｐＨが５（±２％）であり得る。
医薬組成物は、ｐＨが５（±１％）であり得る。
医薬組成物は、ｐＨが５であり得る。
医薬組成物は、ｐＨが５．１であり得る。
医薬組成物は、ｐＨが４．９であり得る。
医薬組成物は、５～１００ｍｇ／ｍＬエタノールを含むことができる。
医薬組成物は、１０～１００ｍｇ／ｍＬエタノールを含むことができる。
医薬組成物は、１０～７０ｍｇ／ｍＬエタノールを含むことができる。
医薬組成物は、４０～６０ｍｇ／ｍＬエタノールを含むことができる。
医薬組成物は、５０ｍｇ／ｍＬ（±１５％）エタノールを含むことができる。
医薬組成物は、５０ｍｇ／ｍＬ（±１０％）エタノールを含むことができる。
医薬組成物は、５０ｍｇ／ｍＬ（±５％）エタノールを含むことができる。
医薬組成物は、５０ｍｇ／ｍＬ（±２％）エタノールを含むことができる。
医薬組成物は、５０ｍｇ／ｍＬ（±１％）エタノールを含むことができる。
医薬組成物は、５０ｍｇ／ｍＬエタノールを含むことができる。
医薬組成物は、５～５０ｍｇ／ｍＬ（±１５％）エタノールを含むことができる。
医薬組成物は、５～５０ｍｇ／ｍＬ（±１０％）エタノールを含むことができる。
医薬組成物は、５～５０ｍｇ／ｍＬ（±５％）エタノールを含むことができる。
医薬組成物は、５～５０ｍｇ／ｍＬ（±２％）エタノールを含むことができる。
医薬組成物は、５～５０ｍｇ／ｍＬ（±１％）エタノールを含むことができる。
医薬組成物は、５～５０ｍｇ／ｍＬエタノールを含むことができる。
医薬組成物は、５～１０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムを含むことができる。
医薬組成物は、６～９ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムを含むことができる。
医薬組成物は、７．２ｍｇ／ｍＬ（±１５％）塩化ナトリウムを含むことができる。
医薬組成物は、７．２ｍｇ／ｍＬ（±１０％）塩化ナトリウムを含むことができる。
医薬組成物は、７．２ｍｇ／ｍＬ（±５％）塩化ナトリウムを含むことができる。
医薬組成物は、７．２ｍｇ／ｍＬ（±２％）塩化ナトリウムを含むことができる。
医薬組成物は、７．２ｍｇ／ｍＬ（±１％）塩化ナトリウムを含むことができる。
医薬組成物は、７．２ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムを含むことができる。
医薬組成物中で、クエン酸緩衝液は、クエン酸および水酸化ナトリウムから調製することができる。あるいは、クエン酸緩衝液は、クエン酸ナトリウムおよびＨＣｌの適切な含量を用いて調製することができる。
医薬組成物中で、１～３ｍｇ／ｍＬクエン酸（無水ベース）および０．５～１．０ｍｇ／ｍＬ水酸化ナトリウムを用いてクエン酸緩衝液を調製することができる。
医薬組成物中で、１．９ｍｇ／ｍＬ（±１５％）クエン酸（無水ベース）および０．７５ｍｇ／ｍＬ（±１５％）水酸化ナトリウムを用いてクエン酸緩衝液を調製することができる。
医薬組成物中で、１．９ｍｇ／ｍＬ（±１０％）クエン酸（無水ベース）および０．７５ｍｇ／ｍＬ（±１０％）水酸化ナトリウムを用いてクエン酸緩衝液を調製することができる。
医薬組成物中で、１．９ｍｇ／ｍＬ（±５％）クエン酸（無水ベース）および０．７５ｍｇ／ｍＬ（±５％）水酸化ナトリウムを用いてクエン酸緩衝液を調製することができる。
医薬組成物中で、１．９ｍｇ／ｍＬ（±２％）クエン酸（無水ベース）および０．７５ｍｇ／ｍＬ（±２％）水酸化ナトリウムを用いてクエン酸緩衝液を調製することができる。
医薬組成物中で、１．９ｍｇ／ｍＬ（±１％）クエン酸（無水ベース）および０．７５ｍｇ／ｍＬ（±１％）水酸化ナトリウムを用いてクエン酸緩衝液を調製することができる。
医薬組成物中で、１．９ｍｇ／ｍＬクエン酸（無水ベース）および０．７５ｍｇ／ｍＬ水酸化ナトリウムを用いてクエン酸緩衝液を調製することができる。
医薬組成物は、合成の終了（ＥＯＳ）の放射能濃度（ＲＡＣ）が５～５００ｍＣｉ／ｍＬであり得る。
医薬組成物は、合成の終了（ＥＯＳ）の放射能濃度（ＲＡＣ）が５～２００ｍＣｉ／ｍＬであり得る。
医薬組成物は、合成の終了（ＥＯＳ）の放射能濃度（ＲＡＣ）が５０～１００ｍＣｉ／ｍＬであり得る。
医薬組成物は、合成の終了（ＥＯＳ）の放射能濃度（ＲＡＣ）が１０～１００ｍＣｉ／ｍＬであり得る。
用語「合成の終了」とは、標識化合物が、生成物収集用バイアルに収集される時点を指す。
医薬組成物は、合成の終了（ＥＯＳ）の放射能濃度（ＲＡＣ）が２０～９０ｍＣｉ／ｍＬであり得る。
医薬組成物は、合成の終了（ＥＯＳ）の放射能濃度（ＲＡＣ）が少なくとも３５ｍＣｉ／ｍＬであり得る。
医薬組成物は、１０ｍＭ（±１５％）クエン酸緩衝液、５０ｍｇ／ｍＬ（±１５％）エタノール、７．２ｍｇ／ｍＬ（±１５％）塩化ナトリウムを含むことができ、ｐＨが５（±１５％）である。
医薬組成物は、１０ｍＭ（±１０％）クエン酸緩衝液、５０ｍｇ／ｍＬ（±１０％）エタノール、７．２ｍｇ／ｍＬ（±１０％）塩化ナトリウムを含むことができ、ｐＨが５（±１０％）である。
医薬組成物は、１０ｍＭ（±５％）クエン酸緩衝液、５０ｍｇ／ｍＬ（±５％）エタノール、７．２ｍｇ／ｍＬ（±５％）塩化ナトリウムを含むことができ、ｐＨが５（±５％）である。
医薬組成物は、１０ｍＭ（±２％）クエン酸緩衝液、５０ｍｇ／ｍＬ（±２％）エタノール、７．２ｍｇ／ｍＬ（±２％）塩化ナトリウムを含むことができ、ｐＨが５（±２％）である。
医薬組成物は、１０ｍＭ（±１％）クエン酸緩衝液、５０ｍｇ／ｍＬ（±１％）エタノール、７．２ｍｇ／ｍＬ（±１％）塩化ナトリウムを含むことができ、ｐＨが５（±１％）である。
医薬組成物は、１０ｍＭクエン酸緩衝液、５０ｍｇ／ｍＬエタノール、７．２ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムを含むことができ、ｐＨが５である。
医薬組成物は、フッ化ケイ素およびキレート基を含有する放射線複合剤を含むことができ、フッ素は、１８Ｆであり、またはキレート基は、キレートされた放射性金属を含有し、組成物は、ｐＨが５．０（±１５％）であり、（ａ）１０ｍＭ（±１５％）クエン酸緩衝液；および（ｂ）５０ｍｇ／ｍＬ（±１５％）エタノール；および（ｃ）７．２ｍｇ／ｍＬ（±１５％）塩化ナトリウムをさらに含む。
医薬組成物は、フッ化ケイ素およびキレート基を含有する放射線複合剤を含むことができ、フッ素は、１８Ｆであり、またはキレート基は、キレートされた放射性金属を含有し、組成物は、ｐＨが５．０（±１０％）であり、（ａ）１０ｍＭ（±１０％）クエン酸緩衝液；および（ｂ）５０ｍｇ／ｍＬ（±１０％）エタノール；および（ｃ）７．２ｍｇ／ｍＬ（±１０％）塩化ナトリウムをさらに含む。
医薬組成物は、フッ化ケイ素およびキレート基を含有する放射線複合剤を含むことができ、フッ素は、１８Ｆであり、またはキレート基は、キレートされた放射性金属を含有し、組成物は、ｐＨが５．０（±５％）であり、（ａ）１０ｍＭ（±５％）クエン酸緩衝液；および（ｂ）５０ｍｇ／ｍＬ（±５％）エタノール；および（ｃ）７．２ｍｇ／ｍＬ（±５％）塩化ナトリウムをさらに含む。
医薬組成物は、フッ化ケイ素およびキレート基を含有する放射線複合剤を含むことができ、フッ素は、１８Ｆであり、またはキレート基は、キレートされた放射性金属を含有し、組成物は、ｐＨが５．０（±２％）であり、（ａ）１０ｍＭ（±２％）クエン酸緩衝液；および（ｂ）５０ｍｇ／ｍＬ（±２％）エタノール；および（ｃ）７．２ｍｇ／ｍＬ（±２％）塩化ナトリウムをさらに含む。
医薬組成物は、フッ化ケイ素およびキレート基を含有する放射線複合剤を含むことができ、フッ素は、１８Ｆであり、またはキレート基は、キレートされた放射性金属を含有し、組成物は、ｐＨが５．０（±１％）であり、（ａ）１０ｍＭ（±１％）クエン酸緩衝液；および（ｂ）５０ｍｇ／ｍＬ（±１％）エタノール；および（ｃ）７．２ｍｇ／ｍＬ（±１％）塩化ナトリウムをさらに含む。
医薬組成物は、フッ化ケイ素およびキレート基を含有する放射線複合剤を含むことができ、フッ素は、１８Ｆであり、またはキレート基は、キレートされた放射性金属を含有し、組成物は、ｐＨが５．０であり、（ａ）１０ｍＭクエン酸緩衝液；および（ｂ）５０ｍｇ／ｍＬエタノール；および（ｃ）７．２ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムをさらに含む。
医薬組成物は、投与前に塩化ナトリウム溶液で希釈することができる。医薬組成物は、投与前に塩化ナトリウム溶液で１０－倍またはそれ以上まで希釈することができる。投与前に希釈剤として用いた塩化ナトリウム溶液は、９ｍｇ／ｍＬ（±５％）塩化ナトリウムの水溶液であり得る。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、１．１ｍＭ（±１５％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、１．１ｍＭ（±１０％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、１．１ｍＭ（±５％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、１．１ｍＭ（±２％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、１．１ｍＭ（±１％）クエン酸緩衝液を含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、１．１ｍＭクエン酸緩衝液を含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、５．３ｍｇ／ｍＬ（±１５％）エタノールを含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、５．３ｍｇ／ｍＬ（±１０％）エタノールを含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、５．３ｍｇ／ｍＬ（±５％）エタノールを含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、５．３ｍｇ／ｍＬ（±２％）エタノールを含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、５．３ｍｇ／ｍＬ（±１％）エタノールを含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、５．３ｍｇ／ｍＬエタノールを含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、５～１０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムを含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、８．８ｍｇ／ｍＬ（±１５％）塩化ナトリウムを含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、８．８ｍｇ／ｍＬ（±１０％）塩化ナトリウムを含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、８．８ｍｇ／ｍＬ（±５％）塩化ナトリウムを含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、８．８ｍｇ／ｍＬ（±２％）塩化ナトリウムを含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、８．８ｍｇ／ｍＬ（±１％）塩化ナトリウムを含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、８．８ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムを含むことができる。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、１．１ｍＭ（±１５％）クエン酸緩衝液、５．３ｍｇ／ｍＬ（±１５％）エタノール、８．８ｍｇ／ｍＬ（±１５％）塩化ナトリウムを含むことができ、ｐＨが５．１（±１５％）である。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、１．１ｍＭ（±１０％）クエン酸緩衝液、５．３ｍｇ／ｍＬ（±１０％）エタノール、８．８ｍｇ／ｍＬ（±１０％）塩化ナトリウムを含むことができ、ｐＨが５．１（±１０％）である。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、１．１ｍＭ（±５％）クエン酸緩衝液、５．３ｍｇ／ｍＬ（±５％）エタノール、８．８ｍｇ／ｍＬ（±５％）塩化ナトリウムを含むことができ、ｐＨが５．１（±５％）である。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、１．１ｍＭ（±２％）クエン酸緩衝液、５．３ｍｇ／ｍＬ（±２％）エタノール、８．８ｍｇ／ｍＬ（±２％）塩化ナトリウムを含むことができ、ｐＨが５．１（±２％）である。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、１．１ｍＭ（±１％）クエン酸緩衝液、５．３ｍｇ／ｍＬ（±１％）エタノール、８．８ｍｇ／ｍＬ（±１％）塩化ナトリウムを含むことができ、ｐＨが５．１（±１％）である。
塩化ナトリウム溶液で希釈した後、医薬組成物は、１．１ｍＭクエン酸緩衝液、５．３ｍｇ／ｍＬエタノール、８．８ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムを含むことができ、ｐＨが５．１である。
医薬組成物は、ｐＨを低下させることにより生成物の安定性を改善することができる。試験中、これは、生成物が塩基条件下で不安定であり、加水分解されたシラノール生成物（ＯＨ－によるＦ－の置き換え）を生成することが同定された。ｐＨを下げることは、生成物を安定化させるのに役立ち、クエン酸ｐＨ５が選択された。
エタノールは、放射線分解保護剤として用いることができる。エタノールの量の最適化によって、本明細書中に記載される通り、安定化した材料の開発をもたらす。
構成成分の異なる含量は、合わせることができる。例えば、緩衝液は、ｐＨが４．５～５．５であり、７０ｍｇ／ｍＬまでのエタノールである、０．１～２００ｍＭクエン酸緩衝液であり得る。組成物は、血液等張性のための追加の塩を含有することができる。組成物は、塩化ナトリウムを含有する。
医薬組成物は、ＰＳＭＡに結合することができる
医薬組成物は、
Figure 2023521402000001
Figure 2023521402000002
Figure 2023521402000003
［式中、Ｍ３＋は、キレートされた放射性または非放射性金属である］ならびにそれらの異性体および塩から選択される放射線複合剤を含むことができる。これらの薬剤は、例えば、基、ＣＯＯＨとして示されるこれらの基のうちの１つまたは複数が、それらの塩であり得るように、薬学的に許容される塩の形態であり得る。
医薬組成物は、
Figure 2023521402000004
またはその異性体もしくは塩を含む、放射線複合剤を含むことができる。
医薬組成物は、がん診断または画像化剤として用いることができる。
医薬組成物は、がんの画像化および／または診断を必要とする患者においてがんを画像化および／または診断する方法に用いることができる。したがって、本発明のコンジュゲート、化合物または組成物を、がんの画像化および／または診断を必要とする患者に投与するステップを含む、がんを画像化および／または診断する方法も本明細書中で提示される。
医薬組成物は、がんの治療において用いることができる。
医薬組成物は、血管新生／血管形成の診断、画像化または予防のために用いることができる。
医薬組成物は、がん診断または画像化剤としてまたはがんの治療における使用のために用いることができ、がんは、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または腎細胞癌である。
医薬組成物は、３つの別々の部分を有する放射線複合剤を含む。３つの別々の部分は、ａ）ＰＳＭＡに結合することが可能である、１つまたは複数のリガンド、（ｂ）ケイ素およびフッ素原子間の共有結合を含む、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分、および（ｃ）キレート化非放射性または放射性カチオンを含む、１つまたは複数のキレート基である。
疾患関連標的分子への結合が可能である、いくつかのリガンドは、環状ペプチドであり得、かかる環状ペプチドは、疎水性ＳＩＦＡ部分の課題が、さらなるキレート化部分の非存在下で解決されないため、本明細書中で想定される通り、キレート基でない。したがって、本発明の組成物の放射線複合物は、ＰＳＭＡに結合することが可能であるリガンドの他に、親水性キレート基を要する。親水性キレート基は、ＳＩＦＡ部分の存在により引き起こされる組成物の放射線複合物の疎水性の性質を低下させることを要する。
本発明の第１の態様と関連するリガンドは、機能的な用語において定義される。これは、本発明が、構造的な用語におけるリガンドの特定の性質に依存しない理由の場合である。むしろ、本発明の重要な態様は、単一分子内での、フッ化ケイ素アクセプターおよびキレート剤またはキレートの組合せである。これらの２つの構造要素、ＳＩＦＡおよびキレート剤は、空間的近接を示す。好ましくは、２つの元素の２個の原子間の最短距離は、２５Åより少ないまたはそれに等しい、より好ましくは、２０Å未満であり、さらにより好ましくは、１５Å未満である。あるいは、またはさらに、２５個以下の共有結合が、ＳＩＦＡ部分の原子およびキレート剤の原子を分離することが好ましく、好ましくは、２０個以下の化学結合、さらにより好ましくは、１５個以下の化学結合である。
その項目（ｃ）によるカチオンは、放射性または非放射性カチオンであり得る。例を、さらに以下に示す。結果として、コンジュゲートは、ＳＩＦＡ部分で放射性標識することができる、またはＳＩＦＡ部分で放射標識することができない。前者の場合では、キレート基は、冷（非放射性）イオンの複合体であるか、任意のイオンを欠くいずれかでよい。後者の場合では、キレート剤は、放射性カチオンを含有する。
本発明者らは、親水性キレート剤、例えば、それだけには限らないが、ＤＯＴＡＧＡまたはＤＯＴＡなどに隣接したフッ化ケイ素アクセプターの配置が、ｉｎ－ｖｉｖｏ投与に適した化合物に与える範囲で、化合物の全疎水性を変化させる程度まで、効率的にＳＩＦＡ部分の親油性を、遮蔽するまたは補正することを発見した。
組成物の放射線複合物、特に、本発明のＰＳＭＡ標的放射線複合物のさらなる利点は、他のＰＳＭＡ標的放射性医薬品、例えば、ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔなどと比較した場合、マウスの腎臓において、それらの蓄積が驚くほど低いことである。ある特定の理論により縛られることを望まずに、腎臓において蓄積を予想外に減少させるキレート剤との、構造要素ＳＩＦＡの組合せであると思われる。
好ましい実施形態では、本発明によるリガンドは、ペプチド、ペプチドミメティックもしくは置換尿素、アミノ酸を含めた置換基を含むまたはそれらからなる。ペプチドまたはペプチドミメティックを含むリガンドはまた、非ペプチド性および非ペプチドミメティック部分を含むことが理解される。分子量の点から、１５ｋＤａ未満、１０ｋＤａ未満または５ｋＤａ未満の分子量であることが好ましい。したがって、小型のタンパク質はまた、用語「リガンド」により包含される。標的分子には、特に限定されず、細胞外マトリックスの酵素、受容体、エピトープ、輸送体、細胞表面分子およびタンパク質が含まれる。好ましいのは、疾患に関連がある標的である。特に好ましいのは、所与の疾患に必然的に関与する、または、所与の疾患において高度に過剰発現される標的および／あるいは所与の疾患に罹患している患者において有益な効果をもたらし得る阻害である。リガンドは、好ましくは、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満または５ｎＭ未満である、ＩＣ５０として発現される、好ましい親和性を有する高い親和性リガンドである。
特に好ましいのは、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に対して高い親和性で結合するリガンドである。
好ましくは、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分は、式（Ｉ）：
Figure 2023521402000005
［式中、Ｆは、１９Ｆおよび１８Ｆの両方を包含することが理解され、Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、独立に、直鎖または分枝Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくは、Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくは、Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルであり；Ｒ３Ｓは、１つまたは複数の芳香族および１つまたは複数の脂肪族単位および／またはＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含むことができる、Ｃ１～Ｃ２０炭化水素基であり、好ましくは、Ｒ３Ｓは、芳香環を含み、１つまたは複数の脂肪族単位を含むことができる、Ｃ６～Ｃ１０炭化水素基であり；より好ましくは、Ｒ３Ｓは、フェニル環であり、最も好ましくは、Ｒ３Ｓは、フェニル環であり、Ｓｉ－含有置換基および
Figure 2023521402000006
で印をつけた結合は、パラ位にあり、ＳＩＦＡ部分は、
Figure 2023521402000007
で印をつけた結合によって、コンジュゲートの残部に結合される］により表される構造を有する。
より好ましくは、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分は、式（Ｉａ）：
Figure 2023521402000008
［式中、ｔ－Ｂｕは、ｔｅｒｔ－ブチル基を示し；
Ｆは、１９Ｆおよび１８Ｆを包含することが理解される］により表される構造を有する。
好ましいキレート基は、次の（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つを含む。
（ｉ）８～２０個の環原子を有し、そのうち、２個以上、より好ましくは、３個以上は、酸素原子または窒素原子から選択される大環式環構造。好ましくは、６個以下の環原子は、酸素原子または窒素原子から選択される。３または４個の環原子は、窒素原子または酸素原子であることが特に好ましい。酸素および窒素原子の中でもとりわけ、窒素原子であることが好ましい。大環式環構造と組み合わせて、好ましいキレート基は、２個以上、例えば、２～６個、好ましくは、２～４個の、カルボキシル基および／またはヒドロキシル基を含むことができる。カルボキシル基およびヒドロキシル基の中でもとりわけ、カルボキシル基であることが好ましい。
（ｉｉ）８～２０個の主鎖（骨格）原子を有し、そのうち、２個以上、より好ましくは、３個以上が、酸素原子または窒素原子から選択されるヘテロ原子である、非環式の、鎖式キレート化構造。好ましくは、６個以下の骨格原子は、酸素原子または窒素原子から選択される。酸素および窒素原子の中でもとりわけ、窒素原子であることが好ましい。より好ましくは、鎖式キレート化構造は、酸素原子または窒素原子から選択される、２個以上、より好ましくは、３個以上のヘテロ原子、および２個以上、例えば、２～６個、好ましくは、２～４個の、カルボキシル基および／またはヒドロキシル基の組合せを含む構造である。カルボキシル基およびヒドロキシル基の中でもとりわけ、カルボキシル基であることが好ましい。
（ｉｉｉ）第４級炭素原子を含有する分枝キレート化構造。好ましくは、第４級炭素原子は、ＳＩＦＡ／リガンド部分に加えて、３つの同一のキレート基で置換される。置換キレート基は、アミドを含むことができる。置換キレート基は、芳香族基を含むことができる。置換キレート基は、ヒドロキシピリジノンを含むことができる。
好ましい特定の例では、キレート基は、ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＣＢＴＥ２ａ）、シクロヘキシル－１，２－ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、４－（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカ－１－イル）－メチル安息香酸（ＣＰＴＡ）、Ｎ’－［５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル］－Ｎ－［５－［［４－［５－アミノペンチル－（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル］アミノ］ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシブタンジアミド（ＤＦＯ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＤＯ２Ａ）１，４，７，１０－テトラシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、α－（２－カルボキシエチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）、１，４，７，１０テトラアザシクロドデカンＮ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’１，４，７，１０－テトラ（メチレン）ホスホン酸（ＤＯＴＭＰ）、Ｎ，Ｎ’－ジピリドキシルエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセテート－５，５’－ビス（ホスファト）（ＤＰＤＰ）、ジエチレントリアミンＮ，Ｎ’，Ｎ’’ペンタ（メチレン）ホスホン酸（ＤＴＭＰ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－Ｏ，Ｏ－ビス（２－アミノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシベンジル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１－（ｐ－ニトロベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン－４，７，１０－トリアセテート（ＨＰ－ＤＯＡ３）、６－ヒドラジニル－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ＨＹＮＩＣ）、Ｍｅ－３，２－ＨＯＰＯと略される、テトラ３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－２－ピリジノンキレート剤（４－（（４－（３－（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）－２－（（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）メチル）プロピル）フェニル）アミノ）－４－オキソブタン酸）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－コハク酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１－（１－カルボキシ－３－カルボキシプロピル）－４，７－（カルボオキシ）－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＴＥ２Ａ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、トリス（ヒドロキシピリジノン）（ＴＨＰ）、テルピリジン－ビス（メチレンアミン四酢酸（ＴＭＴ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリス［メチレン（２－カルボキシエチルホスフィン酸］（ＴＲＡＰ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロトリデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、３－［［４，７－ビス［［２－カルボキシエチル（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル］－１，４，７－トリアゾナン－１－イル］メチル－ヒドロキシ－ホスホリル］プロパン酸、およびトリエチレンテトラミン六酢酸（ＴＴＨＡ）から選択されるキレート化剤の残基であり、この残基は、エステルまたはアミド結合によってキレート化剤中に含有されるカルボキシル基を、コンジュゲートの残部に共有結合させることにより提供される。
特定のキレート剤を、以下に示す。
Figure 2023521402000009
上記の模範的なキレート化剤の中でもとりわけ、ＴＲＡＰ、ＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから選択されるキレート化剤が特に好ましい。
金属－またはカチオン－キレート化大環式および非環式化合物は、当技術分野で周知であり、多くの製造業者から入手可能である。本発明によるキレート化部分は、特に限定されず、多数の部分が、苦もなく、当業者により、画一的な方式で用いることができることが理解される。
キレート基は、非放射性であるキレート化カチオンを含むことができる。
キレート基によりキレート化することができるカチオンの好ましい例は、Ｓｃ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｉｎ、Ｓｎ、Ｔｅ、Ｐｒ、Ｐｍ、Ｔｂ、Ｓｍ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｔｍ、Ｌｕ、Ｒｅ、Ｐｔ、Ｈｇ、Ａｕ、Ｐｂ Ａｔ、Ｂｉ、Ｒａ、Ａｃ、Ｔｈの非放射性カチオンであり；より好ましくは、Ｓｃ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｙ、Ｉｎ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｒｅ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ａｃ、ＴｈおよびＥｒのカチオンである。カチオンは、Ｇａであり得る。カチオンは、Ｌｕであり得る。
キレート基は、放射性であるキレート化カチオンを含むことができる。
キレート基によりキレート化することができるカチオンの好ましい例は、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、５８Ｃｏ、５２Ｆｅ、５６Ｎｉ、５７Ｎｉ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ ６８Ｇａ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、８９Ｙ、＜Ｔｃ、９９ｍＴｃ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ａｇ，１１０ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５７Ｇｄ、１６１Ｔｂ、１６６Ｈｏ、１６５Ｄｙ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７２Ｔｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９１Ｐｔ、１９７Ｈｇ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１２Ｐｂ、２０３Ｐｂ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈのカチオン、１８Ｆ含むカチオン性分子、または例えば、１８Ｆ－［ＡｌＦ］２＋などのカチオンであり；より好ましくは、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６８Ｇａ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、１６１Ｔｂ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８８Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、および２２７Ｔｈのカチオンまたは１８Ｆを含むカチオン性分子である。カチオンは、Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、またはＡｃ－２２５から選択することができる。好ましいカチオンは、陽電子放出同位体、例えば、６８Ｇａであり得る。
したがって、リガンドは、好ましくは、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合することができる。
より好ましくは、リガンドは、式（ＩＩ）：
Figure 2023521402000010
［式中、ｍは、２～６の整数、好ましくは、２～４であり、より好ましくは、２であり；ｎは、２～６の整数、好ましくは、２～４であり、より好ましくは、２または３であり；Ｒ１Ｌは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯ、好ましくは、ＮＨであり；Ｒ３Ｌは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、好ましくは、ＮＨであり；Ｒ２Ｌは、ＣまたはＰ（ＯＨ）であり、好ましくは、Ｃであり；リガンドは、
Figure 2023521402000011
で印をつけた結合によってコンジュゲートの残部に結合される］により表される構造を有する。
リガンドは、式（ＩＩａ）：
Figure 2023521402000012
［式中、ｎは、２～６の整数であり；リガンドは、
Figure 2023521402000013
で印をつけた結合によってコンジュゲートの残部に結合される］により表される構造を有することができる。
多くのＰＳＭＡ結合剤は、当技術分野で公知であり、これは、本発明に一致して、すべて適している。上記の好ましい実施形態は、ＰＳＭＡ結合剤の好ましい基の構造定義である。
第１の態様のコンジュゲートが、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023521402000014
［式中、
ＳＩＦＡは、ケイ素およびフッ素原子間の共有結合を含む、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であり、１８Ｆで標識され；好ましくは、ＳＩＦＡは、式（Ｉ）、より好ましくは、上記で定義される式（Ｉａ）のＳＩＦＡ部分であり；
ｍは、２～６の整数、好ましくは、２または３であり、より好ましくは、２であり；
ｎは、２～６の整数、好ましくは、２または３であり、より好ましくは、２または４であり；
Ｒ１Ｌは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、好ましくは、ＮＨであり；
Ｒ３Ｌは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、好ましくは、ＮＨであり；
Ｒ２Ｌは、ＣまたはＰ（ＯＨ）であり、好ましくは、Ｃであり；
Ｘ１は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、およびアミン結合、好ましくは、アミド結合から選択され；
Ｘ２は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、およびアミン結合、好ましくは、アミド結合から選択され；
Ｌ１は、オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ（エーテル－アミド）、オリゴ（チオエーテル－アミド）、オリゴ（エステル－アミド）、オリゴ（チオエステル－アミド）、オリゴ（尿素－アミド）、オリゴ（エーテル－チオエーテル）、オリゴ（エーテル－エステル）、オリゴ（エーテル－チオエステル）、オリゴ（エーテル－尿素）、オリゴ（チオエーテル－エステル）、オリゴ（チオエーテル－チオエステル）、オリゴ（チオエーテル－尿素）、オリゴ（エステル－チオエステル）、オリゴ（エステル－尿素）、およびオリゴ（チオエステル－尿素）から選択される構造を有する二価連結基であり、好ましくは、オリゴアミドおよびオリゴ（エステル－アミド）から選択される構造を有する二価連結基である］の化合物または薬学的に許容されるその塩であることが特に好ましい。
Ｌ１は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立に選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換することができる。
Ｘ３は、アミド結合、およびエステル結合、エーテル、アミン、ならびに次式：
Figure 2023521402000015
［式中、ＮＨ基における
Figure 2023521402000016
で印をつけた結合は、ＲＢに結合され、
Figure 2023521402000017
で印をつけた他の結合は、ＳＩＦＡに結合され；好ましくは、Ｘ３は、アミド結合であり；ＲＢは、三価カップリング基である］の連結基から選択される。
Ｘ４は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、およびエステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、アミン結合、次式：
Figure 2023521402000018
［式中、
Figure 2023521402000019
で印をつけたアミド結合は、キレート基で形成され、
Figure 2023521402000020
で印をつけた他の結合は、ＲＢに結合される］の連結基；ならびに次式：
Figure 2023521402000021
［式中、カルボニル末端における
Figure 2023521402000022
で印をつけた結合は、キレート基で形成され、
Figure 2023521402000023
で印をつけた他の結合は、ＲＢに結合され；好ましくは、Ｘ４は、アミド結合である］の連結基から選択される。
ＲＣＨは、キレート化非放射性または非放射性カチオン、好ましくは、非放射性または放射性金属カチオンを含む、キレート基であり、前記キレート基および場合によるキレート化カチオンの好ましい実施形態は、上記で定義される通りである。
オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ（エーテル－アミド）、オリゴ（チオエーテル－アミド）、オリゴ（エステル－アミド）、オリゴ（チオエステル－アミド）、オリゴ（尿素－アミド）、オリゴ（エーテル－チオエーテル）、オリゴ（エーテル－エステル）、オリゴ（エーテル－チオエステル）、オリゴ（エーテル－尿素）、オリゴ（チオエーテル－エステル）、オリゴ（チオエーテル－チオエステル）、オリゴ（チオエーテル－尿素）、オリゴ（エステル－チオエステル）、オリゴ（エステル－尿素）、およびオリゴ（チオエステル－尿素）として用いられる通り、用語「オリゴ」は、２～２０、より好ましくは、２～１０サブユニットが、同じ用語において指定される結合のタイプにより連結される基に参照されるものとして、好ましくは理解されるものとする。熟練した読者により理解される通り、結合の異なる２つのタイプは、丸括弧で示され、結合の両方のタイプは、関係する基の中に含まれる（例えば、「オリゴ（エステル－アミド）」では、エステル結合およびアミド結合が含まれる）。
Ｌ１は、その骨格内で、合計１～５個、より好ましくは、合計１～３個、最も好ましくは、合計１または２個のアミドおよび／またはエステル結合、好ましくは、アミド結合を含むことが好ましい。
したがって、用語オリゴアミドは、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨから選択される基で分散されるＣＨ２またはＣＨＲ基の鎖を有する部分を説明している。Ｒ部分のそれぞれの発生は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から選択される場合による置換基である。
－Ｘ１－Ｌ１－Ｘ２－は、次の構造（Ｌ－１）および（Ｌ－２）：
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ６－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ （Ｌ－１）
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ８－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ１０－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ （Ｌ－２）
［式中、Ｒ６～Ｒ１０は、Ｃ２～Ｃ１０アルキレン、好ましくは、直鎖Ｃ２～Ｃ１０アルキレンから独立に選択され、アルキレン基は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立に選択される１つまたは複数の置換基によりそれぞれ置換することができる］のうちの１つを表すことがやはり好ましい。
特に好ましいのは、Ｒ６およびＲ７中の炭素原子の総数が、４～２０個、より好ましくは、４～１６個であり、任意選択の置換基中に炭素原子を含まないものである。特に好ましいのは、Ｒ８～Ｒ１０中の炭素原子の総数が、６～２０個、より好ましくは、６～１６個であり、任意選択の置換基中に炭素原子を含まないものである。
－Ｘ１－Ｌ１－Ｘ２－は、次の構造（Ｌ－３）および（Ｌ－４）：
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ１２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ （Ｌ－３）
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｒ１３－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１４－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ１５－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ （Ｌ－４）
［式中、Ｒ１１～Ｒ１５は、Ｃ２～Ｃ８アルキレン、好ましくは、直鎖Ｃ２～Ｃ８アルキレンから独立に選択される］のうちの１つを表すことが特に好ましい。
Ｒ１１およびＲ１２またはＲ１３～Ｒ１５中の炭素原子の総数は、それぞれに、８～１８個、より好ましくは、８～１２個、さらにより好ましくは、９または１０個であることが特に好ましい。
好ましくは、ＲＢは、式（ＩＶ）：
Figure 2023521402000024
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＲ１６から選択され、Ｒ１６は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル、および５～７員の炭素環式または複素環式基であり；好ましくは、Ａは、ＮおよびＣＨから選択され、より好ましくは、Ａは、ＣＨであり；（ＣＨ２）ａにおける
Figure 2023521402000025
で印をつけた結合は、Ｘ２で形成され、ａは、０～４の整数、好ましくは、０または１、最も好ましくは、０であり；（ＣＨ２）ｂにおける
Figure 2023521402000026
で印をつけた結合は、Ｘ３で形成され、ｂは、０～４の整数、好ましくは、０～２、より好ましくは、０または１であり；（ＣＨ２）ｃにおける
Figure 2023521402000027
で印をつけた結合は、Ｘ４で形成され、ｃは、０～４の整数、好ましくは、０～２、より好ましくは、０または１である］により表される構造を有する。
本発明によるコンジュゲートとしてさらに一層好ましいのは、式（ＩＩＩａ）：
Figure 2023521402000028
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ、Ｒ３Ｌ、Ｘ１、Ｌ１、ｂ、ｃ、Ｘ４およびＲＣＨは、それらのすべての好ましい実施形態を含めて、上記で定義される通りである］の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
ｂ＋ｃ≧１である式（ＩＩＩａ）の化合物が好ましい。
ｂ＋ｃ≦３である式（ＩＩＩａ）の化合物がやはり好ましい。
ｂが１であり、ｃが０である式（ＩＩＩａ）の化合物がより好ましい。
－Ｘ４－ＲＣＨが、コンジュゲートの残部へのアミド結合によって、そのカルボキシル基の１つと結合したＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから選択されるキレート化剤の残基を表す、式（ＩＩＩ）の化合物がやはり好ましい。
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい実施形態では、前記化合物は、式（ＩＩＩｂ）：
Figure 2023521402000029
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ、Ｒ３Ｌ、Ｘ１、Ｌ１、ｂ、ｃ、Ｘ４およびＲＣＨは、上記で定義される通りであり；ｒは、０または１である］の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
－Ｎ（Ｈ）－ＲＣＨが、コンジュゲートの残部へのアミド結合によってそのカルボキシル基の１つと結合したＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから選択されたキレート化剤の残基を表すことが特に好ましい。
ＰＥＴ画像化において用いるために、組成物の放射線複合物は、陽電子放出原子を要する。組成物の放射線複合物には、医学的使用のための１８Ｆが含まれる。本発明の最も好ましい放射線複合物は、そこで、Ｆには、１８Ｆが含まれ、Ｍ３＋は、非放射性または放射性金属カチオンを意味するものである。
本明細書中に示される構造は、ＣＯＯＨ基を有することを示し、溶液のｐＨは、これらの基が塩か酸かに関わらず作用する。酸性基（ａｃｉｄ ｇｒｏｕｐ）のいくつかは、荷電した塩であり得る。したがって、本明細書中に開示される化合物には、示した化合物のカルボン酸塩が含まれる。本明細書中に含まれるのは、以下の化合物の組成物、またはそれらの塩である。
ＰＳＭＡ－ＳＩＦＡ１（５）
Figure 2023521402000030
およびそれらの異性体：
Figure 2023521402000031
Figure 2023521402000032
ＰＳＭＡ－ＳＩＦＡ２（６）
Figure 2023521402000033
およびそれらの異性体
Figure 2023521402000034
Figure 2023521402000035
ＰＳＭＡ－ＳＩＦＡ３（７）
Figure 2023521402000036
およびそれらの異性体
Figure 2023521402000037
Figure 2023521402000038
Figure 2023521402000039
Figure 2023521402000040
Figure 2023521402000041
Figure 2023521402000042
ＰＳＭＡ－ＳＩＦＡ４（８）
Figure 2023521402000043
およびそれらの異性体
Figure 2023521402000044
Figure 2023521402000045
Figure 2023521402000046
Figure 2023521402000047
Figure 2023521402000048
Figure 2023521402000049
ＰＳＭＡ－ＳＩＦＡ５（９）
Figure 2023521402000050
およびそれらの異性体
Figure 2023521402000051
Figure 2023521402000052
Figure 2023521402000053
ＰＳＭＡ－ＳＩＦＡ１０
Figure 2023521402000054
およびそれらの異性体：
Figure 2023521402000055
Figure 2023521402000056
Figure 2023521402000057
ＰＳＭＡ－ＳＩＦＡ１１
Figure 2023521402000058
およびそれらの異性体：
Figure 2023521402000059
Figure 2023521402000060
Figure 2023521402000061
組成物のこれらの最も好ましい放射線複合物についての好ましい標識化スキームは、本明細書中で上記に定義される通りである。
用語「医薬組成物」とは、哺乳動物の投与に適した形態で生体適合性の担体と共に医薬品を含む、組成物を指す。「生体適合性の担体」は、組成物が、生理的に忍容できる、すなわち、毒性または過度の不快感がなく、哺乳動物の身体に投与することができるように、流体、特に、医薬品が懸濁されるまたは溶解される液体である。生体適合性の担体は、適当に、注射可能な担体液体、例えば、注射用の無菌の発熱物質なしの水または水溶液、例えば、生理食塩水などである。
医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含むことができる。適当な医薬担体、賦形剤および／または希釈剤の例としては、当技術分野で周知であり、リン酸緩衝食塩溶液、水、乳剤、例えば、油／水型乳剤、様々なタイプの湿潤剤、無菌の溶液などが含まれる。かかる担体を含む組成物は、周知の定法により配合することができる。これらの医薬組成物は、適当な用量で対象に投与することができる。適当な組成物の投与は、異なるやり方により、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内または気管支内投与により行うことができる。前記投与は、例えば、膵臓中のまたは脳動脈中のまたは直接脳組織中の部位への、注射および／または送達により、行われることが特に好ましい。組成物はまた、例えば、膵臓または脳のような外部のまたは内部の標的部位への微粒子銃送達により、標的部位に、直接投与することもできる。投与量レジメンは、担当医および臨床学的因子により決定される。医学分野において周知の通り、任意の１人の患者用の投与量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与される特定の化合物、性別、投与時間および投与の経路、一般的な健康、ならびに同時に投与される他の薬物を含めた、多くの因子に依存する。薬学的に活性な物質は、用量当たり体重０，１ｎｇ～１０ｍｇ／ｋｇ間の量で存在することができ；しかしながら、この模範的な範囲を下回るまたは上回る用量が想像され、特に、前述の因子が考えられる。
さらなる態様では、本発明は、診断医学における使用のための、本明細書中で上記に開示される、本発明の１種または複数の組成物を提供する。
医学における好ましい使用は、核医学、例えば、核分子画像化とも称される核画像診断などおよび／または患部組織における、過剰発現、好ましくは、ＰＳＭＡを伴う疾患の標的された放射線療法においてである。
さらなる態様では、本発明は、がん、好ましくは、前立腺がんを診断および／またはステージ分類する方法における使用のための、本明細書中で上記に定義された、本発明の組成物を提供する。前立腺がんは、ＰＳＭＡを発現する唯一のがんではない。ＰＳＭＡ発現を実証する非前立腺がんは、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、および腎細胞癌が含まれる。したがって、ＰＳＭＡ結合部分を有する本明細書に記載される、放射線複合剤を含有する任意の組成物は、ＰＳＭＡ発現を有するがんの診断、画像化または治療において用いることができる。
好ましい適応は、がん、例えば、それだけに限られないが、高悪性度グリオーマ、肺がん、特に、前立腺がんおよび転移した前立腺がんの検出またはステージ分類、中等度リスクから高リスクの原発性前立腺がんを伴う患者における転移性疾患の検出、ならびに転移部位、さらに、生化学的に再発性前立腺がんを伴う患者における血清ＰＳＡ値低値の検出である。好ましい別の適応は、血管新生（ｎｅｏａｎｇｉｏｇｅｎｓｉｓ）の画像化および視覚化である。
療法、特に、放射線療法に供される医療適応に関して、がんは、好ましい適応である。前立腺がんは、特に好ましい適応である。
さらなる態様では、本発明は、がん、好ましくは、前立腺がんを診断および／またはステージ分類する方法における使用のための、本明細書中で上記に定義された、放射線複合剤のコンジュゲートまたは化合物を含む組成物を提供する。
実施例１：
化合物ｒｈ－ＰＳＭＡ－７．３のガリウムキレートを、ＷＯ２０１９／０２０８３１およびＥＰ１９１５４５００．３において前述した通り調製した：
ｒｈＰＳＭＡ－７．３（Ｄ－Ｄａｐ、（Ｓ）－ＤＯＴＡ－ＧＡ）：
Figure 2023521402000062
Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨ（２．０当量）を、ＤＭＦ中のＨＯＡｔ（２．０当量）、ＴＢＴＵ（２．０当量）および２，４，６－トリメチルピリジン（６．７当量）の混合物中で前活性化させ、２．５時間、樹脂結合ペプチドに加えた。直交性Ｄｄｅ－脱保護を、イミダゾールを用いて行い、塩酸ヒドロキシルアミンを、３時間、ＮＭＰおよびＤＭＦの混合物に溶解した。ＳｉＦＡ－ＢＡ（１．５当量）を、ＤＭＦ中の活性化試薬として、２時間、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）を有する側鎖の遊離アミンと反応させた。Ｆｍｏｃ－脱保護（ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（ｖ／ｖ、樹脂８ｍＬ／ｇ）５分間、続いて、１５分間、その後、樹脂を、ＤＭＦ（樹脂８×５ｍＬ／ｇ）でよく洗った）後、（Ｒ）－ＤＯＴＡ－ＧＡ（ｔＢｕ）４（２．０当量）を、ＤＭＦ中で、２．５時間、ＨＯＡＴ（２．０当量）、ＴＢＴＵ（２．０当量）および２，４，６－トリメチルピリジン（６．７当量）とコンジュゲートさせた。酸に不安定な保護基の同時の脱保護による樹脂からの開裂を、ＴＦＡ中で行った（十分に保護された樹脂結合ペプチドを、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／水（ｖ／ｖ／ｖ；９５／２．５／２．５）の混合物に溶解し、３０分間振り混ぜた。溶液を、ろ過し、樹脂を、同じやり方で、さらに３０分間処理した。両方のろ液を合わせ、さらに５時間撹拌し、窒素の気流下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブタノールおよび水の混合物に残基を溶解し、その後、凍結乾燥した後、粗ペプチドを得た）。ペプチドのｎａｔＧａ－複合体形成を行った。ペプチド（１．０当量）を、Ｈ２Ｏ中のｔＢｕＯＨの３：１（ｖ／ｖ）混合物に溶解し、Ｇａ（ＮＯ３）３の水溶液（３．５当量）を加えた。７５℃で３０分間得られた混合物を加熱した後、ペプチドをＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。
１８Ｆ－標識化
水性１８Ｆ－を、ＳＡＸカートリッジ（Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ ｌｉｇｈｔ）に通し、これを、水１０ｍＬで前もって調整した。空気１０ｍＬで乾燥した後、無水アセトニトリル１０ｍＬ、その後、空気２０ｍＬで、カートリッジをすすぐことにより、水を除去した。１８Ｆを、無水アセトニトリル５００μＬに溶解した［Ｋ＋⊂２．２．２］ＯＨ－１００μｍｏｌで溶出した。標識化前に、無水アセトニトリル（１Ｍ、３０μＬ）中のシュウ酸３０μｍｏｌを加えた。この混合物を、全体としてまたはＰＳＭＡ－ＳｉＦＡ（無水ＤＭＳＯ中の１ｍＭ）１０～２５ｎｍｏｌのフッ素付加用のアリコートとして用いた。得られた反応混合物を、室温で５分間インキュベートした。トレーサーの精製のために、ＥｔＯＨ１０ｍＬ、その後、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで前もって調整した、Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８ ｌｉｇｈｔ ｃａｒｔｒｉｄｇｅを用いた。標識化混合物を、ＰＢＳ（ｐＨ３）９ｍＬで希釈し、カートリッジを通し、その後、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで希釈した。ペプチドを、水中のＥｔＯＨの４：１混合物（ｖ／ｖ）５００μＬで溶出した。標識された化合物の放射化学純度を、放射性ＲＰ－ＨＰＬＣおよび放射性－ＴＬＣ（シリカゲル６０ ＲＰ－１８ Ｆ２５４ｓ、移動相：２Ｍ水性ＮａＯＡｃ１０％およびＴＦＡ１％を補充した、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮの３：２混合物（ｖ／ｖ））により決定した。
あるいは、［１８Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３は、［１８Ｆ］フッ化物イオンと［１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３との間の同位体交換による自動化合成モジュールで次の通り調製することができる：［１８Ｆ］フッ化物イオンの形態のフッ素－１８を、プロトンと共に１８Ｏ－濃縮水を照射することによりサイクロトロン中の１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ核反応から調製する。
［１８Ｆ］フッ化物は、イオン交換樹脂で最初に固定化して、１８Ｏ－濃縮水の回収を可能にする。次いで、［１８Ｆ］フッ化物を、クリプタンド２２２および炭酸カリウムのアセトニトリルおよび水の溶液で溶出する。溶離液を、反応槽に移し、窒素の流れの下で加熱することにより蒸発させる。ＤＭＳＯ、アセトニトリルおよび酢酸の溶液中の［１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３を反応槽に加え、少なくとも１分間求核性［１８Ｆ］フッ化物と反応させて、［１８Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３を形成させる。［１８Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３の粗溶液を水で希釈し、疎水性固相抽出により精製する。不純物を、カートリッジを水で洗浄することにより除去する。［１８Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３を、エタノール－水溶液で溶出し、等張性配合物緩衝液で希釈することにより配合する。配合した溶液を、０．２μｍフィルターによってろ過することにより滅菌する。
適用可能な場合、希釈を、注射用の等張食塩水を用いて行う。
材料のバッチを、クエン酸ナトリウム＋ＨＣｌから作製したクエン酸緩衝液中またはクエン酸＋ＮａＯＨから作製したクエン酸緩衝液中のいずれかで調製した。
放射線安定性を、様々なｐＨレベルでリン酸緩衝液およびクエン酸緩衝液中で測定して、正確な１８Ｆ－Ｓｉ化合物と分解が無い１８Ｆのレベルを比較した：
Figure 2023521402000063
最も安定した配合物は、クエン酸緩衝液中のｐＨ５．０であった。クエン酸緩衝液中のｐＨが増加すると、（ＯＨにより推定上置き換えられる）１８Ｆなしの量が増加した。同じｐＨ（６．０）のリン酸緩衝液で、クエン酸緩衝液よりも不安定である生成物を得た。
放射化学および化学純度を、クエン酸緩衝液またはクエン酸緩衝食塩水を含有する様々な配合物について評価した（表１）。
Figure 2023521402000064
注射（０．９％ｗ／ｖ）用の塩化ナトリウム溶液で希釈後、配合物のｐＨ（エントリー５、表１：１０ｍＭクエン酸緩衝食塩水、５％エタノール）を維持する。
Figure 2023521402000065

Claims (26)

  1. フッ化ケイ素およびキレート基を含有する放射線複合剤を含む医薬組成物であって、フッ素が、１８Ｆであり、またはキレート基が、キレートされた放射性金属を含有し、組成物は、ｐＨが４．０～６．０であり、
    ａ）０．１～２００ｍＭクエン酸緩衝液；および
    ｂ）１～１００ｍｇ／ｍＬエタノール；および
    ｃ）５～１０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムをさらに含む、医薬組成物。
  2. １～１５ｍＭクエン酸緩衝液を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. １～１０ｍＭ（±１０％）クエン酸緩衝液を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. ５～５０ｍｇ／ｍＬ（±１０％）エタノールを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. ５～５０ｍｇ／ｍＬエタノールを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. ｐＨが４．５～５．５である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. ６～９ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. クエン酸緩衝液が、クエン酸および水酸化ナトリウム、またはクエン酸ナトリウムおよび塩酸から調製される、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. １～３ｍｇ／ｍＬクエン酸および０．５～１．０ｍｇ／ｍＬ水酸化ナトリウムを用いて、クエン酸緩衝液を調製する、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. １．９ｍｇ／ｍＬクエン酸および０．７５ｍｇ／ｍＬ水酸化ナトリウムを用いて、クエン酸緩衝液を調製する、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 金属が放射性であり、フッ化物が１９Ｆである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. キレートされた金属が、Ｓｃ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｙ、Ｉｎ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｒｅ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ａｃ、ＴｈまたはＥｒのカチオンから選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. フッ化物が１８Ｆであり、金属が非放射性である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. キレートされた放射性金属カチオンが、陽電子放出同位体である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. 合成の終了（ＥＯＳ）の放射能濃度（ＲＡＣ）が、５～２００ｍＣｉ／ｍＬである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. １～１０ｍＭ（±１０％）クエン酸緩衝液、５～５０ｍｇ／ｍＬ（±１０％）エタノール、６～９ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムを含み、ｐＨが４．５～５．５である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. １０ｍＭクエン酸緩衝液、５０ｍｇ／ｍＬエタノール、７．２ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムを含み、ｐＨ５である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 投与前に塩化ナトリウム溶液で希釈される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. １．１ｍＭ（±１０％）クエン酸緩衝液、５．３ｍｇ／ｍＬ（±１０％）エタノール、８．８ｍｇ／ｍＬ（±１０％）塩化ナトリウムを含み、ｐＨが４．５～５．５である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 放射線複合剤が、
    Figure 2023521402000066
    Figure 2023521402000067
    Figure 2023521402000068
     ［式中、Ｍ３＋は、キレートされた放射性または非放射性金属である］およびそれらの塩または異性体から選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 放射線複合剤が、
    Figure 2023521402000069
     またはその異性体である、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. がん診断または画像化剤としての使用のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の組成物を、がんの画像化および／または診断を必要とする患者に投与するステップを含む、がんを画像化および／または診断する方法。
  24. 血管新生／血管形成の診断、画像化または予防のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  25. がんが、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または腎細胞癌である、がん診断または画像化剤としての使用のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 請求項１から２５のいずれか一項に記載の組成物を生成する方法であって、フッ化ケイ素およびキレート基を含有する放射線複合剤の配合物を調製するステップであって、フッ素は１８Ｆであり、またはキレート基は、キレートされた放射性金属を含有し、組成物は、ｐＨが４．０～６．０であり、クエン酸濃度が少なくとも１０ｍＭである、ステップと、塩化ナトリウムの溶液でクエン酸濃度を希釈するステップとを含む、方法。
JP2022562020A 2020-04-09 2021-04-09 医薬配合物 Pending JP2023521402A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2005282.5 2020-04-09
GBGB2005282.5A GB202005282D0 (en) 2020-04-09 2020-04-09 Pharmaceutical Formulations
PCT/GB2021/050877 WO2021205185A1 (en) 2020-04-09 2021-04-09 Pharmaceutical formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023521402A true JP2023521402A (ja) 2023-05-24

Family

ID=70848115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022562020A Pending JP2023521402A (ja) 2020-04-09 2021-04-09 医薬配合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20210322581A1 (ja)
EP (1) EP4132592A1 (ja)
JP (1) JP2023521402A (ja)
KR (1) KR20230024258A (ja)
CN (1) CN115484992A (ja)
AU (1) AU2021252191B2 (ja)
BR (1) BR112022020359A2 (ja)
CA (1) CA3179555A1 (ja)
GB (1) GB202005282D0 (ja)
IL (1) IL297067A (ja)
MX (1) MX2022012488A (ja)
WO (1) WO2021205185A1 (ja)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1356827A1 (en) * 2002-04-24 2003-10-29 Mallinckrodt Inc. Method for obtaining a 2-18F-fluor-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG)-solution
ES2347535T3 (es) * 2002-11-05 2010-11-02 Ion Beam Applications S.A. Estabilizacion de composiciones acuosas de 2-fluoro-2-desoxi-d-glucosa marcada con el isotopo 18f con etanol.
CN103270004A (zh) * 2010-12-29 2013-08-28 通用电气健康护理有限公司 洗脱溶液
RU2623163C2 (ru) * 2011-12-21 2017-06-22 ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД Композиция 18f- флуцикловина в цитратных буферах
CN111132700B (zh) * 2017-07-28 2022-12-13 慕尼黑工业大学 双模放射性示踪剂与治疗剂
WO2019145293A1 (en) * 2018-01-24 2019-08-01 Ac Immune Sa Diagnostic compositions for pet imaging, a method for manufacturing the diagnostic composition and its use in diagnostics

Also Published As

Publication number Publication date
CA3179555A1 (en) 2021-10-14
EP4132592A1 (en) 2023-02-15
AU2021252191B2 (en) 2024-05-02
KR20230024258A (ko) 2023-02-20
BR112022020359A2 (pt) 2022-12-13
IL297067A (en) 2022-12-01
AU2021252191A1 (en) 2022-10-27
US20210322581A1 (en) 2021-10-21
WO2021205185A1 (en) 2021-10-14
GB202005282D0 (en) 2020-05-27
CN115484992A (zh) 2022-12-16
MX2022012488A (es) 2023-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7393485B2 (ja) 前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）の標識インヒビター、前立腺癌の治療のための画像化剤および薬剤としてのその使用
AU2018308699B2 (en) Dual mode radiotracer and -therapeutics
CN113573743B (zh) 癌症诊断成像剂
JP2024505374A (ja) デュアルモード放射性トレーサーおよびその療法
JP2023521402A (ja) 医薬配合物
JP4723378B2 (ja) 石灰化組織親和性化合物
JP2024507343A (ja) デュアルモード放射性トレーサーおよびその療法
WO2023283627A1 (en) Radiotracers and therapeutics binding to fibroblast activation protein (fap)
EA046402B1 (ru) Двухрежимная радиоактивная метка и радиотерапевтическое средство

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240307