ES2347535T3 - Estabilizacion de composiciones acuosas de 2-fluoro-2-desoxi-d-glucosa marcada con el isotopo 18f con etanol. - Google Patents
Estabilizacion de composiciones acuosas de 2-fluoro-2-desoxi-d-glucosa marcada con el isotopo 18f con etanol. Download PDFInfo
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Abstract
Composición radiofarmacéutica que comprende: 2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa marcada con el isótopo 18F en agua con una actividad volúmica en 18F de 10 GBq/ml o inferior; y etanol con una concentración de dicho metanol en el producto de 18FDG final comprendida en el intervalo de una concentración mínima de 0,1% (v/v) hasta un límite práctico de la farmacopea de 0,25% (v/v).
Description
Estabilización de composiciones acuosas de
2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa
marcada con el isótopo ^{18}F con etanol.
La presente invención se refiere a la
estabilización frente a la autorradiólisis de un compuesto de
glucosa que incorpora un radioisótopo ^{18}F. El compuesto
estabilizado se utiliza para diagnóstico por la imagen utilizando
la tomografía de emisión de positrones.
La glucosa marcada con el isótopo ^{18}F,
[^{18}F]
2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa
(en adelante FDG), se ha llegado a utilizar ampliamente en medicina
nuclear para estudios de diagnóstico utilizando una técnica de
exploración corporal por tomografía de emisión de positrones (PET).
A causa de la breve vida media del isótopo ^{18}F (109 min), este
producto debe producirse en cantidades relativamente grandes que
permitan la desintegración durante la administración al paciente a
partir de una fácil preparación. Por consiguiente, los turnos
laborales comienzan normalmente a media noche con la producción
para los hospitales distantes (por automóvil) en primer lugar,
seguida de los hospitales más cercanos temprano por la mañana. El
tiempo de administración típico puede ser tan largo como de 5 a 8
horas. Después de la llegada, podría haber otras 4 horas de demora
antes de su utilización en el último paciente. Por lo tanto, pueden
pasar de 8 a 12 horas desde el momento de la producción hasta el
momento de la administración al paciente. Es decir de 4,4 a 6,6
vidas medias y necesita la preparación de concentraciones de
radioactividad iniciales de 20 a 100 veces mayores que las
requeridas realmente en el momento de la administración.
Si se prepara en concentraciones relativamente
altas, 3,7 GBq/ml (100 mCi/ml) y superiores, se observa
descomposición de FDG provocada por radiación. Este proceso se
denomina radiólisis. Se produce principalmente por oxidación por
radicales libres que son producidos por la interacción de la
radiación ionizante procedente del isótopo ^{18}F con el
disolvente agua y posiblemente con el aire. Estos procesos pueden
conducir a continuación a la descomposición de FDG, que puede
cuantificarse en relación con la disminución de la pureza química
del radio (RCP). La RCP se expresa por lo general como un % de
actividad en forma de FDG en comparación con la radioactividad
total presente en la muestra.
Al final de la producción, la FDG por lo general
tiene una RCP del 98 al 100%. Como resultado de la radiólisis, se
descomponen algunas moléculas de FDG dando como resultado otras
aparte de las sustancias radioactivas FDG (principalmente exentas
de iones ^{18}F). Como se demuestra por los experimentos descritos
a continuación, esto puede conducir a una disminución de la RCP
hasta menos del 90% durante un periodo inferior a 12 horas. La
calidad normal establecida por la Farmacopea de EE. UU (USP) para la
FDG "no es inferior a 90% de RCP". Obviamente es deseable
conservar una RCP tan grande como sea posible durante tanto tiempo
como sea posible para conseguir la mejor calidad de imagen por
PET.
La producción de FDG comprende la síntesis del
compuesto marcado con ^{18}F seguido de purificación. La síntesis
conlleva la etapa de fluoración con ^{18}F que conduce a la
formación de un derivado acetilado de FDG (un producto intermedio)
y a continuación una etapa de hidrólisis durante la cual los grupos
acetilo protectores se separan dando como resultado el producto
final. La etapa de hidrólisis tarda sólo aproximadamente 10
minutos, pero la concentración del material radioactivo es
aproximadamente cinco veces tan grande como en el producto final lo
que conduce a la descomposición significativa del intermedio de FDG
a medida que se produce. La descomposición del producto intermedio
no afectará directamente a la RCP del producto final debido al
hecho de que las impurezas radioactivas acumuladas se eliminan
durante la etapa de producción. Sin embargo, es muy útil reducir o
controlar la radiólisis no solamente del producto final sino también
del producto intermedio durante la hidrólisis.
En aras de distribución y utilización, un
requisito práctico es la capacidad de almacenamiento de 12 horas.
Por consiguiente, la RCP después de 12 horas o más es un indicador
útil de eficacia de la estabilización.
El resumen, al mejorar la estabilidad de FDG y
al aumentar la RCP en el momento de la administración es un
objetivo importante para los fabricantes de FDG. Es importante
también controlar la radiólisis durante las etapas de producción de
FDG para aumentar el rendimiento radioquímico de los productos.
La producción de FDG marcada con ^{18}F es,
ya, bien conocida. Puede encontrarse información en: 1) Fowler
et al.,
2-Deoxy-2-[^{18}F]Fluoro-D-Glucose
for Metabolic Studies: "Current Status", Applied Radiation and
Isotopes, vol. 37, nº 8, 1986, páginas 663-668; 2)
Harnacher et al., "Efficient Stereospecific Synthesis of
No-Carrier-Added
2-[18F]-Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose
Using Aminopolyether Supported Nucleophilic Substitution"
Journal of Nuclear Medicine, vol. 27, 1986, páginas
235-238; 3) Coenen et al., "Recommendation
for Practical Production of
2-[^{18}F]Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose",
Applied Radiation and Isotopes, vol. 38, nº 8, 1987, páginas
605-610 (un buen estudio); 4) Knust et al.,
"Synthesis of
^{18}F-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose
and
^{18}F-3-deoxy-3-fluoro-D-glucose
with no-carrier-added
^{18}F-fluoride", Journal of Radioanalytic
Nuclear Chemistry, vol. 132, nº 1, 1989, páginas 85+; 5)
Harnacher et al., "Computer-aided Synthesis
(CAS) of No-carrier-added
2-[^{18}F]Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose:
An Efficient Automated System for the
Aminopolyether-supported Nucleophilic
Fluorination", Applied Radiation and Isotopes, vol. 41, nº 1,
1990, páginas 49-55; 6) EP 0798 307 A1 (NKK Plant
Engineering Corp. et al.) 01/10/97 for
"Fluoro-deoxyglucose synthetiser using
columns"; 7) TRACERLab Mx FDG Operator Manual Version I - última
actualización mayo de 2002 y 8) Huang et al., "Analysis of
residual solvents in 2-[^{18}F]FDG by GC", Nuclear
Medicine and Biology, vol. 28, 2001, páginas
469-471.
Con respecto a la estabilización de productos
radiofarmacéuticos. La patente europea EP 0 462 787 da a conocer
una técnica de congelación/descongelación para conservar el ácido
etilendiamin-tetraetilenfosfónico (EDTMP) marcado
con, por ejemplo, ^{153}Sm. La degradación radiométrica frente al
tiempo se compara para las soluciones que contienen 0,9% de alcohol
bencílico, 5,0% de etanol y una referencia sin conservación. La
solución de alcohol bencílico retarda el comienzo de la
degradación, tras la cual la velocidad es moderada. Por el
contrario, aún a la elevada concentración del 5,0%, el etanol
retarda la degradación ligeramente, pero entonces la degradación
procede a una velocidad aún más rápida que la referencia. La
utilización de otros aditivos para estabilizar varios productos
radiofarmacéuticos se expuso en la patentes US nº 5.384.113
(24.01.95 de Deutsch et al.); nº 6.027.710 (11.02.00 de
Higashi et al.) nº 6.066.309 (23.05.00 de Zamara et
al.) y nº 6.261.536 (17.07.01 de Zamara et al.).
Ya que el procedimiento de la TEP requiere
inyectar la solución de FDG, existe un requisito de la USP para
mantener cualquier ingrediente con potencial tóxico dentro de los
límites apropiados. Actualmente, la dosis permitida de etanol
mencionado anteriormente en la Farmacopea Europea y en la USP es de
0,5% (una décima de la concentración utilizada anteriormente para
EDTMP). Además, la conformidad requiere la demostración mediante
una o más pruebas límite validadas. Desde un punto de vista
práctico, es muy deseable mantener la concentración de algunos de
dichos ingredientes potencialmente tóxicos en o por debajo de la
mitad del valor límite, es decir, 0,25%. Debido a la incertidumbre
del análisis y a consideración del factor de seguridad, utilizar más
de aproximadamente la mitad del valor límite requiere,
considerablemente más experimentación para demostrar conformidad
con confianza.
El documento US 2002/0127181 A1 describe
antagonistas del receptor del fagocito macrófago marcado de manera
detectable útiles para el diagnóstico y control de varias
enfermedades cardiovasculares que incluyen pero no se limitan a la
aterosclerosis, placa vulnerable, arteriopatía coronaria,
nefropatía, trombosis, isquemia temporal debida a la coagulación,
embolia cerebral, infarto de miocardio, trasplante de órgano,
insuficiencia orgánica e hipercolesterolemia.
Por consiguiente, un objetivo de la invención
consiste en aumentar la estabilidad de la FDG y por lo tanto la RCP
del producto en el momento de su utilización. Un objetivo adicional
consiste en aumentar la eficacia del procedimiento controlando la
radiólisis durante la producción de FDG. Ésta necesita realizarse al
mismo tiempo que los aditivos potencialmente tóxicos se mantienen
dentro de límites seguros en la práctica.
Sorprendentemente, estos objetivos pueden
realizarse en una FDG marcada con ^{18}F en composición acuosa
que incorpora etanol en el producto final con una concentración en
un intervalo de una cantidad mínima de estabilización eficaz hasta
un límite práctico de la farmacopea tal como se define en la
reivindicación 1. Una concentración mínima eficaz es la que
mantiene una RCP del 90% durante 12 horas o más. Cuando la actividad
volúmica del ^{18}F es aproximadamente 10 GBq/ml, se encontró
experimentalmente que la concentración mínima eficaz de etanol es
de aproximadamente 0,1% (v/v).
El límite superior de la concentración de etanol
viene dado por varios límites de la farmacopea del país.
Actualmente, éste es el 0,5% (v/v) para el etanol en soluciones de
FDG, pero un límite superior reducido de aproximadamente el 0,25%
(v/v) es más práctico para garantizar el cumplimiento de la
reglamentación. Por lo menos para actividades volúmicas del
^{18}F de 10 GBq/ml o inferiores, una concentración de etanol
comprendida en el intervalo de aproximadamente 0,1% a 0,25% (v/v)
es un estabilizante eficaz y seguro de soluciones de FDG.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para estabilizar un
2-fluoro-2-desoxi
marcado con el isótopo ^{18}F.
Cuando se sintetiza FDG utilizando una etapa de
fluoración con ^{18}F nucleófila seguida de una etapa de
hidrólisis, tal como se describe con mayor detalle a continuación,
puede añadirse etanol bien a la solución de NaOH de reactivo
hidrolizante, al agua de dilución, al vial de recogida, y añadir una
solución de NaCl al vial de recogida, o a una combinación de éstos.
Cuando se añade a la solución de NaOH, el efecto estabilizante se
consigue tan pronto como sea posible en el proceso.
Independientemente de cuando se añade, la cantidad de etanol
debería ajustarse para producir las concentraciones en el producto
final descritas anteriormente.
El procedimiento de producción de FDG descrito
en la presente memoria se basa en un sintetizador automático de FDG
por Nuclear Interface GmbH (Muenster, Alemania). La descripción del
sistema y la síntesis radioquímica se proporciona únicamente a
título ilustrativo. Muchos tipos adecuados de aparatos y
procedimientos se utilizan para sintetizar FDG y han sido muy
conocidos durante algún tiempo. La síntesis de la propia FDG no se
considera que forma parte de la presente invención y solamente se
incluye en la presente una descripción básica de la
misma.
misma.
El sistema sintetizador incluye una unidad de
control del módulo de síntesis, una unidad de control del proceso
químico y un ordenador. La unidad de control está situada dentro de
un recinto protegido con plomo y contiene numerosos tubos de
reactivos, viales y válvulas; un recipiente de reacción y uno de
recogida del producto; y conexiones para las columnas de
purificación y los cartuchos.
La síntesis habitual de FDG es un procedimiento
en dos etapas que consiste en dos reacciones químicas: una
fluoración nucleófila con ^{18}F seguida de una etapa de
hidrólisis.
La etapa de fluoración incorpora un marcador con
^{18}F en un precursor orgánico,
1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-O-tirfluorometansulfonil-\beta-D-manopiranosa
(triflato de manosa). La reacción de sustitución se realiza
combinando un catalizador de transferencia de fase, con fluoruro
con ^{18}F extraído de un material diana irradiado. La mezcla se
seca en una corriente de gas inerte. Esta mezcla seca se añade a la
solución de triflato de manosa y esta solución se calienta y se
seca en una corriente de gas inerte.
La etapa de hidrólisis, ilustrada por una
hidrólisis de los grupos protectores del acetilo catalizada por
base, genera los grupos hidroxilo libres del producto farmacéutico
final. Una cantidad predeterminada de solución de NaOH en agua se
añade como reactivo hidrolizante al triflato de manosa fluorado
anhidro y la solución resultante se calienta para conseguir la
eliminación completa de los grupos acetilo.
Para purificar la mezcla resultante y dejar una
solución de FDG en agua, se diluye en una cantidad predeterminada
de agua y se filtra a través de cartuchos de purificación.
La presente invención es independiente de los
detalles de las etapas anteriores y debería aplicarse a cualquier
procedimiento que utilice una etapa de fluoración nucleofílica
seguida de una etapa de hidrólisis.
La composición de la D-glucosa
se define en la reivindicación 2.
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Para examinar cómo afecta la adición de alcohol
etílico a la estabilidad de la FDG en solución acuosa, se produjo
ésta tal como se describió anteriormente. Cada serie se produjo
entre 82 y 106 Bq (2,3-2,8 Ci) de FDG en 9 ml de
agua. De este modo, la actividad volúmica inicial, justo después del
final de la producción, estaba comprendida entre aproximadamente 8
y 11 GBq/ml (263-320 mCi/ml).
En todos los experimentos, la RCP se determinó
utilizando un método de cromatografía en capa fina (TLC)
convencional que utiliza placas de vidrio recubiertas de sílice de
10 cm suministradas por Alltech (Deeerfield, Illinois). Se utilizó
como fase móvil una mezcla 95:5 de acetonitrilo y agua y se utilizó
un escáner de placas de TLC suministrado por Bioscan (Washington,
D.C.) para medir la distribución de radioactividad en la placa. En
la mayoría de los casos, el tamaño de la muestra fue inferior a 1
\mul.
Las concentraciones de etanol se determinaron
por análisis con cromatógrafo de gases (CG) utilizando un
cromatógrafo de gases HP 5890 equipado con una columna capilar de
50 m, tipo DB WAX, suministrado por Alltech y un detector de
ionización de llama HP (FID). El vehículo gaseoso fue helio a razón
de 4 a 10 ml/min. El inyector de FID estaba dividido 1:50 y
calentaba a 200ºC. La temperatura de la columna era de 50 a 200ºC
con un ritmo de 20ºC/min. La respuesta del detector FID se calibró
utilizando un patrón externo.
Se midió la RCP tras los periodos de
almacenamiento comprendidos entre 14 y 21 días. Obsérvese, sin
embargo, que la mayor parte de la radiólisis tiene lugar en las
primeras 3 a 6 horas debido al hecho de que esta concentración de
radioactividad disminuye exponencialmente a lo largo del tiempo con
una vida con una vida media de 1,82 horas. Después de 6 horas,
solamente permanece el 10% de la radioactividad y probablemente no
es suficiente para producir ninguna descomposición significativa
del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
1
En este experimento, el producto final se
preparó con una actividad volúmica inicial de 10,8 GBq/ml (292
mCi/ml). El producto se dividió en 4 partes iguales de 2 ml cada
una y se marcó como muestras 1 a 4 a las que se añadió etanol en
cantidades variables utilizando una microjeringuilla. Las muestras
se mantuvieron en viales herméticamente sellados idénticos a los
utilizados para el almacenamiento y el suministro de FDG a los
consumidores. Se midió la RCP en el momento de la producción y
después de 14 horas. Se midieron también las concentraciones de
etanol en cada una de las muestras utilizando el método de CG
descrito anteriormente. La Tabla 1 presenta los resultados.
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\vskip1.000000\baselineskip
Como muestra la Tabla 1, 0,05% no es una
concentración lo suficientemente alta para mantener una RCP que
cumpla los requisitos de la USP pero, dentro del error
experimental, concentraciones de 0,24% o más experimentaron una
degradación insignificante en la RCP. Desde luego, 1,07% excede los
límites de la farmacopea y 0,48% puede ser demasiado ajustado.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
2
En este experimento, para simplificar el
procedimiento de preparación y proporcionar un beneficio añadido de
la estabilización del producto intermedio, se añadió etanol a la
solución de NaOH de reactivo hidrolizante que se utilizó en la
etapa de hidrólisis. Se añadió en una cantidad calculada para que
resultase, tras la dilución con agua, aproximadamente una
concentración de 0,05% en el producto final. En este experimento, el
producto final tenía una actividad volúmica inicial de
aproximadamente 11,8 GBq/ml (320 mCi/ml).
Las muestras 1, 2 y 3, cada una de 2 ml, se
tomaron del producto final. Para ver si las condiciones de
almacenamiento afectaban los resultados, las muestras 1 y 2 se
almacenaron en viales mientras que la muestra 3 se almacenó en una
jeringuilla idéntica a las que se utilizan para administrar FDG a
los usuarios. Cada muestra se analizó al final de un periodo de
espera de 15 horas utilizando los métodos de TLC y CG descritos
anteriormente. La Tabla 2 muestra los resultados.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados indican que, aun cuando añadida a
la solución de NaOH, una concentración de etanol de 0,04% a 0,05%
no es suficiente. Había todavía bastante pérdida de RCP de modo que
el producto no alcanza el límite de la USP de 90% de RCP al final
del periodo de almacenamiento. El almacenamiento en jeringuilla
parecía ser la peor, pero probablemente está dentro del error
experimental.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
3
Estos experimentos fueron idénticos al
Experimento 2, excepto que el etanol añadido a la solución de NaOH
se duplicó dando como resultado una concentración en etanol de
aproximadamente 0,1% en el producto final. Se probaron dos
actividades volúmicas y tiempos de almacenamiento diferentes. Para
cada una, las muestras 1 y 2 se almacenaron en viales, mientras que
las muestras 3 y 4 se almacenaron en jeringuillas.
La Tabla 3 muestra los resultados para una
actividad volúmica inicial de 9,7 GBq/ml (263 mCi/ml) después de 21
horas.
La Tabla 4 muestra los resultados para una
actividad volúmica inicial de 11,2 GBq/ml (303 mCi/ml) después de
15 horas.
Aunque existe todavía una pérdida apreciable de
RCP, todas las muestras satisfacen el límite de la USP del 90% de
RCP al final del periodo de almacenamiento de 15 y 21 horas. El
efecto estabilizante de una concentración del 0,1% de etanol es por
consiguiente suficiente a las actividades volúmicas de FDG de por lo
menos hasta 11,2 GBq/ml (303 mCi/ml). Una concentración en etanol
del 0,1% es muy inferior al límite del 0,5% admitido por la
Farmacopea Europea y la USP.
Como cabe esperar, debido a la reducida
desintegración del ^{18}F y a la reducción de actividad, la
pérdida de RCP después de 21 horas no es significativamente peor
que después de 15 horas. El método de almacenamiento contribuyó a
una pequeña diferencia en la RCP.
En resumen, para las soluciones de FDG con una
actividad volúmica de aproximadamente 10 GBq/ml, una concentración
de etanol de por lo menos aproximadamente 0,1% (v/v) es una
concentración eficaz para estabilizar la solución frente a la
radiólisis para dar un 90% de RCP después de 12 horas. Aunque los
límites de la farmacopea son mayores que éste, como regla general,
utilizar la concentración más baja de aditivos a un producto
farmacéutico es siempre deseable. Como se indicó anteriormente,
menores cantidades ayudan a asegurar que no se superan los
límites.
Por consiguiente, sería útil conocer la cantidad
eficaz mínima para otras actividades volúmicas. Basándose en los
resultados experimentales descritos anteriormente que demostraron
que la concentración de 0,1% de etanol es eficaz para una actividad
volúmica de 10 GBq/ml, a un experto en la materia le supondría sólo
un esfuerzo moderado preparar diferentes actividades volúmicas
prácticas de FDG y determinar las concentraciones de etanol
requeridas.
Las densidades tanto de las moléculas de FDG
marcadas con ^{18}F como de etanol son bajas. Existiría poca
interacción entre las moléculas de cada una de estas especies entre
ellas mismas en la solución acuosa. Para 10 GBq/ml, la densidad es
de aproximadamente 10^{14} moléculas de FDG7 moléculas/cc así que
hay aproximadamente 20.000 nm entre ellas. Para 0,1% de etanol, la
densidad es aproximadamente 1,3 x 10^{19} moléculas/cc, un
espaciado de aproximadamente 500 nm en una solución acuosa que tiene
una densidad de aproximadamente 3 x 10^{22} moléculas/cc con un
espaciado intermolecular de aproximadamente 0,3 nm.
Se cree que la emisión de positrones de ^{18}F
produce una cascada de especies de radicales libres incluyendo O*,
OH* y otras que reaccionan con la FDG, a menos que sean
interceptadas por otras moléculas. Cierto o no, es evidente que la
mayor interacción de positrones es con las moléculas de agua. Ésta
sería función lineal del número de emisores de ^{18}F en
solución. Suponiendo que el etanol tiene un efecto protector, la
cantidad requerida estaría linealmente relacionada con el número de
radicales libres y por lo tanto de la densidad de ^{18}F.
Aunque la confirmación experimental es siempre
deseable cuando se trata de productos radiofarmacéuticos, la
aproximación lineal a la concentración de etanol menos eficaz
estaría razonablemente próxima, por lo menos hasta los límites de
la farmacopea reivindicados de 0,25% (v/v) de etanol.
Claims (3)
1. Composición radiofarmacéutica que
comprende:
2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa
marcada con el isótopo ^{18}F en agua con una actividad volúmica
en ^{18}F de 10 GBq/ml o inferior; y
etanol con una concentración de dicho metanol en
el producto de ^{18}FDG final comprendida en el intervalo de una
concentración mínima de 0,1% (v/v) hasta un límite práctico de la
farmacopea de 0,25% (v/v).
2. Procedimiento para la estabilización de una
composición de
2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa
marcada con el isótopo ^{18}F en agua preparada con una etapa de
fluoración con ^{18}F nucleófilo seguida de una etapa de
hidrólisis, caracterizado porque para una actividad volúmica
de ^{18}F de 10 GBq/ml o inferior se produce una concentración de
estabilización eficaz de etanol con una concentración mínima de 0,1%
(v/v) hasta un límite práctico de la farmacopea de 0,25% (v/v) en
el producto final durante el proceso.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que se añade etanol a un reactivo hidrolizante utilizado durante
la etapa de hidrólisis.
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