CN2468490Y

CN2468490Y - 氟－18标记药物生产装置

Info

Publication number: CN2468490Y
Application number: CN 00254707
Authority: CN
Inventors: 杜宜奎; 刘正珍
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-09-25
Filing date: 2000-09-25
Publication date: 2002-01-02
Anticipated expiration: 2010-09-25

Abstract

本实用新型氟－18标记药物生产装置是一种改进的¹⁸FDG自动化生产装置,除完全兼容原CTI CPCU装置的所有功能外,它能实现用同一批¹⁸F生产多种药物,并能将各种化学形态的¹⁸F从生产失败的装置中转移到其它装置,以用于继续生产¹⁸F标记药物。它通过在QMA柱、硅胶柱及碳十八柱(或Resin柱、Alumin柱)的柱前后分别安装三通阀和注射器,从而具有许多新功能。它可有效保证¹⁸FDG的常规供应,用于新氟－18标记药物的开发或其它¹⁸F标记药物的常规生产时也更加经济。

Description

氟-18标记药物生产装置

本实用新型涉及一种¹⁸F标记药物的，特别是2-[¹⁸F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖(¹⁸FDG)的生产装置。

正电子发射断层摄影(PET)是当今最先进的医学显像仪器，氟-18标记的¹⁸FDG是最主要的PET药物，PET临床希望在需要时能够及时并足量地获得¹⁸FDG，因此¹⁸FDG的顺利生产和提供是PET中心最重要的常规工作之一。作为放射性药物，基于安全、高效、快速和可靠等诸方面的考虑，一般采用自动化装置来生产。已用于¹⁸FDG生产的自动化装置有西门子公司的CTI CPCU装置和通用电气公司的MicroLab装置，目前国内(包括大陆、台湾和香港地区)的PET中心大多选用了CTICPCU装置。

因该类装置是¹⁸FDG的专用生产设备，未考虑到可能要用同一批¹⁸F生产多种药物，如在常规供药的同时如果也开展新药研究，因¹⁸F的成本昂贵且实验用量少，常希望常规生产时能分出少量¹⁸F用于研究，或者有时是希望能分出部分¹⁸F用于其它常规药物的合成，但该类装置没有这种功能。同时，由于自动化装置本身比较复杂，容易出现意外情况而不能生产出¹⁸FDG或不能生产出足够的¹⁸FDG，这会影响临床工作的正常进行，对此国外的一些PET中心通常另外准备一套生产装置(自动化的或非自动化的)备用，一旦出现意外情况可立即启用该备用装置，以确保为临床工作提供急需的¹⁸FDG，但原有的那一批¹⁸F滞留在装置中无法取出，需重新生产昂贵的¹⁸F^-，既浪费时间，又造成对H₂ ¹⁸O等材料的极大浪费。

本实用新型的目的是要提供一种改进的¹⁸FDG自动化生产装置，除完全兼容原装置所有功能外，它能实现用同一批¹⁸F生产多种药物，并能将各种化学形态的¹⁸F从生产失败的装置中转移到其它装置，以用于继续生产¹⁸F标记药物。

本实用新型的目的是这样实现的：在四甲基胺(QMA)柱的前端安装阀门，用一根管线连接该阀门和QMA柱后端.形成旁路，该阀门可控制淋洗液(Stock溶液)流经QMA柱或旁路。在¹⁸FDG的常规生产中，用Stock溶液淋洗QMA柱上的¹⁸F^-，当已有足够量的¹⁸F^-被洗入反应瓶时，阀门控制Stock溶液改走旁路，其余的¹⁸F^-留在QMA柱上，可再用Stock*溶液(组成：2.3mlH₂O，30mgK₂CO₃，7.7mlCH₃CN)将之洗入其它反应装置。在硅胶(Silica)柱的柱前、柱后及碳十八(C-18)柱(或Resin柱、Alumin柱)的柱前分别安装三通阀，并使三通阀与注射器相连，注射器通过三通阀可向反应瓶加试剂，也可从反应瓶中抽取溶液并将之转移到其它装置，注射器可用Stock*溶液将硅胶柱上的离子形式的¹⁸F洗入其它装置，或用乙醚将碳十八柱上的水解前体形式的¹⁸F洗入其它装置。本实用新型目的的实现模式有两种：自动化模式和非自动化模式。自动化模式使用电动注射器和电动阀门，有与备用生产装置连接的管线和阀门；非自动化模式使用机械手操作阀门、注射器和柱子。

本实用新型是对CTI CPCU装置的改进，它不仅完全兼容CTI CPCU装置原有的功能，可以完全按照改造前的操作方法生产¹⁸FDG，还增加了许多新的功能，其使用更加灵活：在用于¹⁸FDG的常规生产时因为能方便地处理生产过程中出现的大部分意外情况，可以最大限度地保证¹⁸FDG的常规供应，且避免了对放射性材料可能的浪费；同时，由于它允许用同一批¹⁸F生产多种药物，使得新氟-18标记药物的开发或其它¹⁸F标记药物的常规生产也更加经济。

本实用新型的具体结构由以下的实施例及其附图给出。

图1是西门子公司CTI CPCU装置的示意图。

图2是根据本实用新型提出的氟-18标记药物新生产装置(自动化模式)的结构示意图。

图3是图2所示新装置(自动化模式)中新增附加装置的结构示意图。

图4是根据本实用新型提出的氟-18标记药物新生产装置(非自动化模式)的结构示意图。

下面结合图1、图2和图3详细说明依据本实用新型提出的自动化模式新装置的具体结构及工作情况。

如图2所示，在图1所示的装置外部新增CPCU附加装置。如图3所示，该附加装置内部有一台电动注射器和七个电动阀门[V1-V7]，包括一个四通阀[V1]和六个三通阀[V2-V7]；外部有十五个接口，QMA柱、Silica柱和C-18柱各用两个接口，产品瓶、Stock溶液瓶和乙醚瓶各用一个接口，有五个接口接CPCU，另一个接口接备用生产装置。该附加装置由单独的自动化设施(简单遥控装置或工控机)控制。其余的仍由CTI CPCU原有的自动化设施及软件控制。

安装了附加装置的新装置完全兼容原有的功能，可以完全按照改造前的操作方法生产¹⁸FDG。如图3所示，此为正常生产¹⁸FDG时附加装置的状态：图中V1-V7为电动阀门，阀门图上的粗实线表示的管路开通，而细实线表示的管路关闭。

但改进后的新装置增加了下述功能：1)转移QMA柱上的¹⁸F时，可控制转移的¹⁸F活度；3)可利用电动注射器从“热”的反应装置内抽取物料；4)可利用电动注射器向“热”的反应装置内添加物料。

利用上述功能可完成的工作及其具体工作方式为：

1)用同一批¹⁸F生产多种药物：常规生产¹⁸FDG过程中，用Stock溶液淋洗QMA柱上的¹⁸F，

Stock溶液经四通阀1和QMA柱进入Ves^#1，当进入Ves^#1的¹⁸F量足够时，操作四通阀

1，使Stock溶液不经QMA柱而直接经旁边的管路进入Ves#1，剩余的¹⁸F继续留在QMA

柱上。电动注射器抽取1ml Stock^*溶液，然后经V2-QMA柱-V1-备用生产装置路线将该

溶液注入备用生产装置，可将剩余在QMA柱上的¹⁸F淋洗转移，以用于生产其它常规药

物或开发新药。

2)从故障的CPCU中转移¹⁸F：若是因机械故障等导致¹⁸F滞留在反应瓶Ves#1或Ves#2的

溶液中，通过三通阀3或6，用电动注射器抽出Ves^#1或Ves^#2中的溶液，即可将¹⁸F转

移到备用装置。

3)从生产失败的CPCU中转移¹⁸F：若CPCU工作正常，但最终未获得足够的¹⁸FDG时，情

况可能较复杂。

a)电动注射器抽取6ml乙醚，经V4-Silica柱-V3-Ves^#1路线注入1^#反应瓶，然后逆向

将该乙醚溶液抽回电动注射器，再经V4-V04-Ves^#2路线将其注入2^#反应瓶。

b)电动注射器抽取1ml Stock溶液，将其经V4-Silica柱-V3-备用生产装置路线注入备

用生产装置。若在备用生产装置处检测到足量的¹⁸F，则说明转移成功(上述过程可

将滞留在Ves^#1-Silica柱段以氟离子形式存在的¹⁸F转移到备用生产装置)，否则，

继续下面的步骤。

c)电动注射器经V6-Alumin柱-Resin柱路线抽取2^#反应瓶中的乙醚溶液，然后经V6-

C18柱-V7-备用生产装置的路线将该乙醚溶液注入备用生产装置。(该步骤可将滞留

在Ves#2～C-18柱段的以水解前体形式存在的¹⁸F转走)。

下面结合图4详细说明依据本实用新型提出的非自动化模式新装置的具体结构及工作情况。非自动化模式新装置较以前有以下变化：

a.通过管线将QMA柱、Silica柱、C-18柱和产品瓶引放在机械手方便操作的B区(与A区

可以同处一热室，也可以分处相邻的热室)。

b.分别在Silica柱前后、QMA柱前和Resin柱前安装了三通阀[1-4]。三通阀[2-4]可接注射器

[a-c]。QMA柱后端与三通阀[1]之间由管线相连，形成旁路。对于三通阀[2]和三通阀[3]，

正常生产¹⁸FDG时去注射器的流向通常是关闭的，而其他流向开通。可用机械手安装或拆

下柱子、注射器或瓶子，及改变阀门流向等。

该模式新装置仍由CTI CPCU原有的自动化设施及软件控制，可以完全按照改造前的操作方法生产¹⁸FDG。增加了下述功能：1)转移QMA柱上的¹⁸F时，可控制转移的活度(以分出部分¹⁸F用于其它药物合成或新药开发)；2)可对生产过程中的关键步骤进行监测，如通过测量Silica柱和C-18柱的活性，可监测标记反应及水解反应的效率；3)可利用机械手从“热”的反应装置内抽取物料(以便于从故障的装置中取出¹⁸F，并将该¹⁸F转移到其它生产装置以继续生产¹⁸FDG)；4)可利用机械手向“热”的反应装置内添加物料(既可用以使失败的¹⁸FDG生产步骤重新进行，也可用以¹⁸FDG的连续多批次生产，或用以合成其它的PET药物)。

利用上述新功能可完成的工作及其操作方法如下；

Stock溶液经三通阀1和QMA柱进入Ves#1，当进入Ves#1的¹⁸F量足够时，操作三通阀

柱上。(用机械手)取下QMA柱，用装有1ml Stock溶液的注射器淋洗QMA柱，可将剩

余的¹⁸F转移到其它合成装置，以用于生产其它常规药物或开发新药。

2)从生产失败的CPCU转移¹⁸F：通过测量Silica柱和C-18柱的活度可分别监测标记反应和

水解反应的效率。若标记失败，则转移Ves#1溶液时一般会有约90％的放射性以氟离子

的形式挂在Silica柱上，其活度约为合成开始时活度的70％，即合成开始时的活度若为

1Ci，此时Silica柱上的活度约为700mCi。而如果标记成功，只是水解失败时，转移Ves#2

溶液过程中会有约300～500mCi的¹⁸F(带乙酰基保护的水解前体)挂在C-18柱上。(用机械

手)取下Silica柱或C-18柱，用装有1ml Stock溶液的注射器淋洗Silica柱(反应时仍须加

K₂₂₂)，或用装有5ml乙醚的注射器淋洗C-18柱，可将¹⁸F转移到备用装置的反应瓶中，

继续生产¹⁸FDG(一般最终可获得～200mCi的产品)。若是因机械故障等导致¹⁸F滞留在反

应瓶Ves#1或Ves#2中，通过三通阀2或4，用注射器抽出Ves#1或Ves#2中的溶液，即

可将¹⁸F转移到备用装置。

3)重做已失败的¹⁸FDG生产步骤(仍用原CPCU)：若CPCU工作正常，但由于试剂等原因

而使标记反应失败时，通过三通阀3，可用Stock溶液淋洗Silica柱上的¹⁸F^-，然后通过

三通阀2，向Ves#1依次添加无水乙腈(含K_2.2.2)及前体溶液，使标记反应重新进行。若

水解失败，取下C-18柱，用乙醚将水解前体洗下，然后用注射器将洗脱液通过三通阀4

注入Ves#2，蒸干乙醚，再加2ml的1MHCl，重新水解。

4)合成其它的PET药物：因可以通过三通阀2或4自由地向反应瓶添加试剂，也可以从中

抽取物料，故用于其它药物生产或新药开发时，不受试剂种数或反应步骤数的影响。

5)¹⁸FDG的连续多批次生产：也是因为可使用机械手安全方便地向反应瓶添加试剂及从中

抽取物料。

Claims

1.用于氟-18标记药物，特别是2-[¹⁸F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖(¹⁸FDG)的氟-18标记药物生产装置，该装置有四甲基胺柱[QMA]、硅胶柱[Silica]和碳十八柱[C-18]等分离柱，其特征在于四甲基胺柱[QMA]的前端和后端安装阀门[V1，V2]，用管线连接阀门[V1]和阀门[V2]，形成旁路；在硅胶柱[Silica]的柱前、柱后及碳十八柱[C-18]的柱前分别安装阀门[V3，V4和V6]，并使阀门[V4，V6]与注射器相连。

2.根据权利要求1所述的装置，其特征是自动化模式下安装电动注射器和电动阀门[V1-V7]，阀门[V1，V3，V7]与备用生产装置相连。

3.根据权利要求1所述的装置，其特征是正常生产¹⁸FDG时，阀门[V1，V2，V3，V4，V6，V7]与注射器、备用生产装置等新部件相连的管路是关闭的，其它管路是通的。

4.根据权利要求1所述的装置，其特征是非自动化模式下四甲基胺柱[QMA]、硅胶柱[Silica]、碳十八柱[C-18]和产品瓶被引放在机械手方便操作的屏蔽区域[B区]。

5.根据权利要求4所述的装置，其特征是在硅胶柱[Silica]前后、四甲基胺柱[QMA]前和树脂柱[Resin]前安装了三通阀[l-4]，三通阀[2-4]可接注射器[a-c]，四甲基胺柱[QMA]后端与三通阀[1]之间由管线相连，形成旁路，三通阀[2]和三通阀[3]去注射器的流向在正常生产¹⁸FDG时是关闭的，而其他流向开通。

6.根据权利要求1所述的装置，其特征是阀门[V5]与注射器、Stock*溶液瓶[Stock溶液]及乙醚瓶[乙醚]相连。

7.根据权利要求6所述的装置，其特征是所用Stock*溶液的组成为：2.3mlH₂O，30mgK₂CO₃，7.7mlCH₃CN。