KR20060052653A

KR20060052653A - 18-에프로 표지된 방사선 약물들의 안정화

Info

Publication number: KR20060052653A
Application number: KR1020057007959A
Authority: KR
Inventors: 맥심 와이. 키세레브; 빈센트 타디노
Original assignee: 이스턴 아이소톱스, 인코포레이티드.; 이온빔 어플리케이션스 에스.에이.; 맥심 와이. 키세레브; 빈센트 타디노
Priority date: 2002-11-05
Filing date: 2002-11-05
Publication date: 2006-05-19
Also published as: EP2229957A2; EP2229957A3; ES2347535T3; WO2004043497A1; ATE473019T1; EP1560601A1; DE60236971D1; JP2006505610A; BR0215913A; CN100478035C; AU2002337926A1; KR101001300B1; AU2002337926B2; EP1560601B1; CN1694733A; AU2002337926B8

Abstract

본 발명에 따라, ¹⁸F 동위 원소-표지된 FDG 방사선 제약물은 여러 약전 표준들에 의해 설정된 제한 요건들에 관한 ¹⁸F의 활성 농도에 의존하는 선택된 양의 에틸 알콜을 사용하는 방사선 분해로 인해 방사선 화학적 순도의 저하에 반항 안정화된다. FDG에 대해 잘 공지된 임의의 생산 방법들이 사용될 수 있고, 에틸 알콜은 여러 단계에서, 바람직하게는 표준 가수 분해 단계의 일부로서 부가된다. 이러한 특정 방사선 제약물은 양전자 방출 단층 X선 사진 촬영 기술에 의한 진단 이미징에 널리 사용된다.

Description

18-에프로 표지된 방사선 약물들의 안정화 {STABILIZATION OF RADIOPHARMACEUTICALS LABELED WITH 18-F}

본 발명은 ¹⁸F 방사성 동위 원소를 혼입한 글루코스 화합물의 자동 방사선 분해에 반하는 안정화에 관한 것이다. 안정화된 화합물은 양전자 방출 단층 X선 사진 촬영법을 사용하는 진단 이미징에 사용된다.

¹⁸F 동위 원소-표지된 글루코스, [¹⁸F] 2-플루오로-2-데옥시-D-글루코스(이하 FDG)는 양전자 방출 단층 X선 사진 촬영(PET) 본체 스캐닝 기술을 사용하는 진단한 연구를 위한 핵 의약품에 널리 사용되어 왔다. ¹⁸F 동위 원소의 짧은 반감기 때문에(109분), 이 제품은 제조 설비로부터 환자에게 전달되는 동안 비교적 대량이 생산 폐기될 수 밖에 없다. 따라서, 작업 근무는 통상적으로 먼저 (자동차량을 통한) 장거리 위치의 병원을 위해 자정 무렵에 생산하기 시작하여, 인근 병원들에 대해서는 조조에 생산이 이루어진다. 전형적인 배달 시간은 5-8시간 가량 소요될 수 있다. 도달 후, 최종 환자에 대해 사용되기 전에 또 다시 4시간이 지연될 수 있다. 따라서, 8-12 시간이 생산 단계에서 환자에게 투여되기까지 경과될 수 있다. 이 제품은 4.4-6.6 반감기를 가지고 있고, 실제 투여 시간에 요구되는 것보다 20- 100배 큰 초기 방사선 활성 농도의 제제를 필요로 한다.

비교적 큰 농도, 예를 들면 3.7 GBq/ml(100mCi/ml) 이상으로 제조되는 경우, FDG의 방사선-유도된 분해가 관찰되었다. 이러한 과정은 방사선 분해라 칭한다. 이는 주로 물 용매와 ¹⁸F 동위 원소 및 가능하게는 공기로부터 이온화 방사선의 상호 작용에 의해 생산된 자유 라디칼들에 의한 산화에 의해 유발된다. 이어서, 이들 과정들은 FDG의 분해를 유도할 수 있고, 이는 감소된 무선 화합물 순도(RCP)의 견지에서 정량화될 수 있다. RCP는 전형적으로 시료 중에 존재하는 전체 방사선 활성에 상대적인 FDG의 형태로 활성의 %로서 표현된다.

생산 말기에, FDG는 전형적으로 98-100%의 RCP를 갖는다. 방사선 분해의 결과로서, FDG 방사선 활성 기질 이외의 다른 것들을 초래하는 일부 FDG 분자들이 분해된다. 아래 기재된 실험들로 나타낸 바와 같이, 이는 12시간 미만의 기간에 걸쳐 90% 미만에 이르기까지 RCP의 감소를 유도할 수 있다. FDG에 대한 US 약전(USP)에 확립된 품질 표준은 "90% 이하 RCP"이다. 최상의 PET 화질을 달성할 수 있는 한의 높은 RCP를 유지하는 것이 분명히 바람직하다.

FDG 생산은 ¹⁸F 표지된 화합물의 합성 및 그에 이은 정제를 포함한다. 합성 공정은 FDG의 아세틸화된 유도체(중간 생성물)의 형성을 유도하는 ¹⁸F 불화 단계 및 이어서, 보호성 아세틸기들이 제거되는 동안 최종 생성물을 초래하는 가수 분해 단계를 포함한다. 가수분해 단계는 단지 약 10분 걸리지만, 방사선 활성 물질의 농도는 FDG 중간체가 생성됨에 따라 그것의 현저한 분해를 유도하는 최종 생성물에서 의 농도의 약 5배이다. 중간체 생성물의 분해는 축적된 방사선 활성 불순물들이 정제 단계 동안 제거된다는 사실로 인해 최종 생성물의 RCP에 직접적으로 영향을 미치지 않을 것이다. 그러나, 임의의 분해가 보다 낮은 방사선 화학적 수율을 초래됨이 이해되어야만 한다. 따라서, 가수분해 동안에 최종 생성물 뿐만 아니라 중간체 생성물의 방사선 분해를 감소시키거나 또는 조절하는 것은 매우 유용하다.

분배 및 사용의 목적상, 12시간의 저장 능력이 실질적으로 필요하다. 따라서, 12시간 이상 후에 RCP는 안정화 효과의 유용한 지시자이다.

요약하면, FDG의 안전성을 개선시키고, 투여 시점에서 RCP를 증가시키는 것은 FDG 제조자들의 중요 목표이다. 생성물의 방사선 화학적 수율을 증가시키기 위해 FDG 생산 단계 동안 방사선 분해를 제어하는 것 또한 중요하다.

지금까지 ¹⁸F-표지된 FDG의 생산은 공지되어 있다. 정보는 1) Fowler 등의 "대사 연구를 위한 2-데옥시-2-[18F]플루오로-D-글루코스: 현재 상태" Applied Radiation and Isotopes, 제37권, 제8호, 1986, 제663-668페이지; 2) Hamacher 등, "아미노폴레에테르 지원된 친핵성 치환을 사용하는 어떠한 캐리어도 부가되지 않은 2-[18F]-플루오로-2-데옥시-D-글루코스의 효율적인 입체 특이적 합성", Journal of Nuclear Medicine, 제27권, 1986년, 제235-238페이지; 3) Coenen 등, "[2-18]플루오로-2-데옥시-D-글루코스의 실제 생산을 위한 권장 사항", Applied Radiation and Isotopes, 제38권, 제8호, 1987년, 605-610페이지(a good review); 4) Knust 등, "어떠한 캐리어도 부가되지 않은 18F-플루오라이드에 의한 18F-2-데옥시-20플루오로 -d-글루코스 및 18F-3-데옥시-3-플루오로-D 글루코스의 합성", Journal of Radioanalytic Nuclear Chemistry, 제132권, 제1호, 1989년, 85+페이지; 5) Hamacher 등, "어떠한 캐리어도 부가되지 않은 2-[18F]-플루오로-2-데옥시-D 글루코스의 컴퓨터-보조 합성(CAS): 아미노폴리에테르-지원된 친핵성 불화 반응을 위한 효율적인 자동화된 시스템", Applied Radiation and Isotopes, 제41권, 제1호, 1990년, 49-55페이지 및 6) "컬럼들을 사용한 플루오로-데옥시글루코스 합성 효소"에 대한 EP 0 798 307 A1(NKK 플랜트 엔지니어링 코포레이션. 등) 01/10/97에서 찾을 수 있다.

방사선 제약물들의 안정화에 관하여, 유럽 특허 제EP 0 462 787호는 예를 들면 ¹⁵³Sm으로 표지된 방사선 제약적 에틸렌디아민-테트라에틸렌포스폰산(EDTMP)을 보존하기 위한 냉동/해동 기술을 개시하고 있다. 복사 저하 대 시간은 0.9% 벤질 알콜, 5.0% 에탄올을 함유하는 용액들 및 어떠한 보존제도 함유하지 않는 대조군 용액에 비교된다. 벤질 알콜 용액은 저하 속도를 지연시키고, 그 후, 속도가 완화된다. 이와 대조적으로, 5.0%의 높은 농도에서조차, 에탄올은 저하를 약간 지연시키지만, 대조군보다 훨씬 더 빠른 속도로 지연 처리된다. 여러 방사선 제약물들을 안정화시키기 위해 다른 부가제들을 사용하는 것은 미합중국 특허들:5,384,113(24.01.95, Deutsch 등); 6,027,710(11.02.00, Higashi); 6,066,309(23.05.00, Zamara 등) 및 6,261,536(17.07.01, Zamara 등)에서 고찰된다.

PET 공정은 FDG 용액의 주입을 필요로 하기 때문에, 적절한 제한 농도 내의 독성을 임의의 성분들이 갖도록 하는 USP 요건이 존재한다. 현재, 유럽 약전 및 USP에서 상기 인용된 에탄올의 허용되는 복용량은 0.5%(EDTMP에 대해 앞서 사용된 농도의 1/10)이다. 더욱이, 그 일치성은 1개 이상의 유효화된 제한 시험에 의한 표시를 필요로 한다. 실제적인 견지에서, 제한값의 1/2 이하, 즉 0.25%로 임의의 그러한 잠재적인 독성 성분들의 농도를 유지하는 것은 매우 바람직하다. 평가 불확실성 및 안전성 인자 고려 사항들 때문에, 제한값의 약 1/2 이상을 사용하는 것은 신뢰할 정도의 일치성을 나타내기 위해 상당히 많은 시험을 필요로 한다.

발명의 요약

따라서, 본 발명의 하나의 목적은 FDG의 안전성을 증가시키고, 따라서 사용 시점에 생성물의 RCP를 증가시키는 것이다. 추가의 목적은 FDG 생산 과정에서 방사선 분해를 제어함으로써 공정 효율을 증가시키는 것이다. 이들 목적은 잠재적으로 독성인 부가제들이 실제 안전 레한치들 내에 유지되는 것과 동시에 수행될 필요가 있다.

놀랍게도, 이들 목적들은 실제 약전 제한치에 이르는 최소의 효과적인 안정화량의 범위의 농도를 갖는 최종 생성물 중에 에탄올을 혼입한 물 조성 중의 ¹⁸F-라벨된 FDG로 실현될 수 있다. 최소 효과 농도는 12시간 이상 동안 90% RCP를 유지하는 것이다. ¹⁸F 활성 농도가 약 10GBq/ml일 때, 최소 유효 에탄올 농도는 약 0.1%(v/v)임이 실험에 의해 밝혀졌다. 활성 농도들의 실용 범위에 대한 이들 실험 결과들이 주어짐으로써, 최소 유효 에탄올 농도에 대한 선형 근사값은 ¹⁸F 활성 농도의 약 0.01%(v/v)/GBq/ml인 것으로 이론상으로 도시될 수 있다.

에탄올 농도에 대한 상한치는 여러 국가의 약전 제한치들로 주어진다. 현재, 이는 FDG 용액들 중의 에탄올에 대해 0.5%(v/v)이지만, 약 0.2%(v/v)의 감소된 상한치는 조절 컴플라이언스를 보장하기 위해 보다 실제적이다. 적어도 약 10GBq/ml 이하의 ¹⁸F 활성 농도들에 대해, 약 0.1% 내지 0.25%(v/v) 범위의 에탄올 농도는 FDG 용액들의 효과적이고, 안전한 안정화기이다.

아래 보다 상세히 기재된 바와 같이, 친핵성 ¹⁸F 불화 단계, 및 이어서 가수 분해 단계를 사용하여 FDG가 합성될 때, 에탄올은 NaOH 가수 분해 시약 용액, 희석수, 수집 바이알, 수집 바이알에 부가된 NaCl 용액 또는 이들의 조합물에 부가될 수 있다. NaOH 용액에 부가될 때, 안정화 효과는 공정에서 가능한 한 초기에 달성된다. 그것이 언제 부가되거나 상관 없이, 에탄올의 양은 상기 최종 생성물 중의 농도들로 생산되도록 조절되어야 한다.

상세한 설명

본원에 기재된 FDG 생산 공정은 뉴클리어 인터페이스 GmbH(독일, 뮈엔스터)에 의해 공급된 자동화된 FDG 합성기에 기초한다. 시스템 및 방사선 화학 합성의 설명은 단지 예시의 목적으로 제공된다. 많은 적절한 유형의 장치 및 공정들이 FDG를 합성하기 위해 사용되고, 어느 시점에 잘 공지되고 있다. FDG 자체의 합성은 본 발명의 일부로 고려되지 않고, 공정의 기본적 설명 만이 여기에 포함된다.

합성기 시스템은 합성 모듈 제어 유닛, 화학적 공정 제어 유닛 및 컴퓨터를 포함한다. 제어 유닛은 납 차폐된 인클로저 내부에 위치하고, 많은 시험관, 바이알들 및 밸브들; 반응물 및 생성물 수집 용기; 및 정제 컬럼들 및 카트리지들을 위한 접속부들을 포함한다.

FDG의 통상의 합성은 2개의 화학 반응들: 즉, 친핵성 ¹⁸F 불화 및 그에 이은 가수분해 단계로 구성된 2단계 공정이다.

불화 단계는 ¹⁸F 라벨을 유기 전구체인 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-O-트리플루오로-메탄술포닐-β-D-만노피라노스(만노스 트리플레이트)에 혼입시킨다. 치환 반응은 조사된 타겟 물질로부터 추출된 ¹⁸F 플루오라이드와 상전이 촉매를 조합함으로써 수행된다. 혼합물은 불활성 가스 스트림에서 건조된다. 이와 같이 건조된 혼합물은 아세토니트릴 중의 만노스 트리플레이트 용액에 부가되고, 이러한 용액은 불활성 가스 스트림 중에서 가열되고, 건조된다.

아세틸 보호기의 염기-촉매된 가수 분해에 의해 예시되는 가수 분해 단계는 최종 약품의 유리 히드록실기를 생성한다. 소정량의 NaOH 수용액은 가수분해 시약으로서 무수 불화 만노스 트리플레이트에 부가되고, 결과의 용액은 아세틸기를 완전히 제거하도록 가열된다.

결과의 혼합물을 정제시키고, FDG 수용액을 남기기 위해, 이는 소정량의 물에서 희석되고, 정제 카트리지들을 통해 여과된다.

본 발명은 상기 단계들의 세부 사항들에 의존하지 않고, 친핵성 불화 단계, 및 이어서 가수 분해 단계를 사용하는 임의의 공정에 적용되어야 한다.

4 실시예들:

FDG 수용액의 안정성에 대한 에틸 알콜의 부가 효과를 조사하기 위해, 이는 상기한 바와 같이 생산되었다. 각각 9ml의 물 중의 82 내지 106 Bq(2.3-2.8Ci)의 FDG로 생산되었다. 따라서, 최종 생산 직후 초기 활성 농도는 약 8-11 GBq/ml(263 - 320mCi/ml) 범위였다.

모든 실험들에서, RCP는 Alltech(일리노이주, 디어필드)에 의해 공급되는 10cm 실리카-코팅된 유리판들을 사용하는 표준 박층 크로마토그래피(TLC) 방법을 사용하여 결정하였다. 아세토니트릴과 물의 95:5 혼합물이 이동상으로서 사용되었고, Bioscan(워싱턴 D.C.)이 공급하는 TLC 플레이트 스캐너가 플레이트 상의 방사선 활성 분포를 측정하기 위해 사용되었다. 대부분의 경우에, 샘플 크기는 1㎕ 미만이었다.

에탄올 농도들은 DB WAX 타입 50m 모세관 컬럼이 장착되고, Alltech가 공급하는 HP5890 가스 크로마토그래프 및 표준 HP 플레임 이온화 검출기(FID)를 사용하는 가스 크로마토그래프(GC)로 측정하였다. 캐리어 가스는 4-10ml/분의 헬륨이었다. FID 인젝터는 1:50으로 분할되고, 200℃에서 가열되었다. 컬럼 온도는 50-200℃였고, 단 20℃/분 램프였다. FID 검출기 응답은 외부 표준을 사용하여 검정하였다.

RCP는 14 내지 21 시간 범위의 저장 시간 후에 측정되었다. 그러나, 대부분의 방사선 분해는 처음 3-6시간 동안에 발생하고, 그러한 사실로 인해 이러한 방사선 활성 농도는 1.82 시간의 반감기에 걸쳐 지수적으로 감소하는 것에 주의해야 한다. 6시간 후, 약 10%의 방사선 활성 만이 남겨지고, 이는 아마도 생성물의 임의의 현저한 분해를 유발하기에 충분하지 않다.

실험 1: 최종 FDG 생성물에 부가된 에탄올

이 실험에서, 최종 생성물은 10.8GBq/ml(292mCi/ml)의 초기 활성 농도로 제조되었다. 생성물은 각각 2ml의 4개의 동일 부분들로 분할되었고, 에탄올이 마이크로-주사기를 사용하여 다양한 양으로 부가되는 시료들 1-4로서 라벨되었다. 시료들은 FDG의 저장 및 고객들에게 전달하기 위해 사용된 것과 동일한 치밀하게 밀봉된 바이알들 중에 보관되었다. RCP는 생산 시점 및 14시간 후에 측정되었다. 각각의 시료들 중의 에탄올 농도들은 또한 상기 GC 방법을 사용하여 측정하였다. 표 1은 그 결과들을 나타낸다.

표 1:

시료# 에탄올(%) 초기 RCP 14시간 후 RCP

1 0.05% 97.2% 87%

2 0.24% " 97%

3 0.48% " 96%

4 1.07% " 97%

표 1이 나타내는 바와 같이, 0.05%는 USP 요건들에 부합하는 RCP를 유지하기에 충분히 큰 농도는 아니지만, 실험 오차 내에서, 0.25% 이상의 농도는 RCP에서 무시할 수 있는 저하이다. 1.07%는 약전 제한치를 초과하고, 0.48%는 너무 근접할 수 있다.

실험 2: NaOH 용액에 부가된 에탄올

이 실험에서, 제조 공정을 단순화시키고, 중간 생성물을 안정화시키는 부가적인 이일을 제공하기 위해, 가수 분해 단계에서 사용되는 NaOH 가수분해 시약의 용액에 에탄올이 부가되었다. 에탄올은 물로 희석한 후, 생성물의 약 0.05%의 농도를 초래하도록 산출된 양으로 부가되었다. 이 실험에서, 최종 생성물은 약 11.8GBq/ml(320mCi/ml)의 초기 활성 농도를 가졌다.

각각 2ml씩의 시료 1, 2 및 3이 최종 생성물로부터 취해졌다. 저장 조건들이 결과에 영향을 미치는지 알아보기 위해, 시료 1 및 2는 바이알 내에 저장된 한편, 시료 3은 FDG를 사용자들에게 전달하기 위해 사용된 것과 동일한 주사기 내에 저장하였다. 각각의 시료들은 상기 TLC 및 GC 방법들을 사용하여 15시간의 대기 기간의 종료 시점에 분석하였다. 표 2는 그 결과를 보여준다.

표 2:

시료# 에탄올(%) 초기 RCP 14시간 후 RCP

1 0.04% 98.9% 89.7%

2 0.04% " 89.8%

3 0.05% " 87.8%

그 결과들은 NaOH 용액에 부가될 때조차 0.04%-0.05%의 에탄올 농도가 충분하지 않음을 지시한다. RCP의 손실이 여전히 많음으로써 제품은 저장 기간의 말기에 90% RCP의 USP 제한에 실패한다. 주사기 저장은 최악인 것으로 나타났지만, 아마도 실험 오류 내이다.

실험 3: NaOH 용액에 부가된 증가된 에탄올

이들 실험은 NaOH 용액에 부가된 에탄올이 2배로 최종 생성물 중의 약 0.1% 에탄올 농도를 초래하는 것을 제외하고는 실험 2와 동일하였다. 2가지 상이한 활성 농도 및 저장 시간이 시도되었다. 각각에 대해, 시료 1 및 2가 바이알 내에 저장된 한편, 시료 3 및 4가 주사기 내에 저장되었다.

표 3은 21시간 후의 9.7GBq/ml(263mCi/ml)의 초기 활성 농도에 대한 결과들을 보여준다.

표 3:

시료# 에탄올(%) 초기 RCP 21시간 후 RCP

1 0.09% 99.5% 94.4%

2 0.09% " 94.7%

3 0.11% " 95.6%

4 0.11% " 95.2%

표 4는 15시간 후 11.2GBq/ml(303mCi/ml)의 초기 활성 농도에 대한 결과들을 보여준다.

표 4:

시료# 에탄올(%) 초기 RCP 15시간 후 RCP

1 0.08% 98% 94.6%

2 0.09% " 94.2%

3 0.10% " 94.5%

4 0.11% " 95.1%

여전히 인지할 정도의 RCP 손실이 존재하더라도, 모든 시료들은 15 & 21시간의 저장 기간 말기에 90% RCP의 USP 한계에 부합된다. 따라서, 0.1% 에탄올 농도의 안정화 효과가 적어도 11.2GBq/ml(303mCi/ml)의 FDG 활성 농도에서 충분하다. 0.1%의 에탄올 농도는 유럽 약전 및 USP에 의해 승인된 0.5% 한계 미만이었다.

예상되는 바와 같이, 감소된 ¹⁸F 붕괴 및 활성의 감소로 인해, 21시간 후 RCP의 손실은 15시간 후보다 현저히 악화되지는 않았다. 저장 방법이 RCP에서 차이를 거의 만들지 않았다.

요약하면, 약 10GBq/ml의 활성 농도를 갖는 FDG 용액에 대해, 적어도 약 0.1%(v/v)의 에탄올 농도가 12시간 후에 90% RCP를 생산하기 위해 방사선 분해에 반하여 용액을 안정화시키기에 효과적인 농도이다. 약전 제한 농도는 이보다 높지만, 일반적인 규칙으로 약전에 대해 최저 농도의 부가제들을 사용하는 것이 항상 바람직하다. 상기한 바와 같이, 보다 적은 양은 그 한계가 초과되지 않는 것을 보장한다.

따라서, 다른 활성 농도들에 대해, 최소의 유효량을 아는 것이 유용할 것이다. 0.1%의 에탄올 농도가 10GBq/ml의 활성 농도에 대해 효과적이라는 상기 실험 결과들에 기초하여, 당업계의 숙련자들은 FDG의 상이한 실제 활성 농도들을 준비하고, 필요한 에탄올 농도들을 결정하기 위해 적절한 노력을 기울여야 한다.

그러나, 그 노력은 그 활성에 정비례하는 에탄올의 농도, 즉, 0.01%(v/v)GBq/ml를 사용하는 경우에 상당히 감소될 수 있다. 이는 ¹⁸F-표지된 FDG 및 에탄올 분자들 모두의 밀도가 낮기 때문이다. 이들 종 각각의 분자의 수용액 중의 그들 분자 자체 사이에 상호 작용이 거의 없어야 한다. 10GBq/ml에 대해, 그 밀도는 약 10^14 FDG 분자/cc이므로써, 그들 사이에 약 20,000nm가 존재한다. 0.1% 에탄올에 대해, 그 밀도는 약 1.3 X 10^19 분자/cc이고, 수용액 중에 약 500nm 간격이고, 약 3 X 10^22 분자/cc의 밀도를 갖고, 약 0.3nm의 분자간 간격을 갖는다.

¹⁸F 양전자 방출은 에탄올 분자들에 의해 방해되지 않는 한, O^*, OH^*, 및 FDG와 반응하는 다른 자유 라디칼 종들의 캐스케이드를 생산하는 것으로 생각된다. 그것이 참이든 거짓이든, 주요 양전자 상호 작용은 물 분자들에 의한 것이 분명하다. 이는 용액 중의 ¹⁸F 에미터들의 수의 일차 함수여야 한다. 에탄올이 보호 효 과를 갖는다고 가정하면, 필요한 양은 자유 라디칼들의 수 및 그에 따른 ¹⁸F 밀도에 선형으로 관련되어야 한다.

실험 확인은 항상 주사된 방사선 제약품들을 다룰 때 바람직하지만, 최소의 효과적인 에탄올 농도에 대한 선형 근사는 적어도 0.5% 에탄올의 약전 제한 농도에 상당히 근접해야 한다.

Claims

활성 농도를 갖는 수중 ¹⁸F 동위 원소-표지된 FDG; 및

실제 약전 제한 농도에 이르는 범위의 최소의 효과적인 안정화량의 최종 생성물 농도를 갖는 에탄올을 포함하는 방사선 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 최소의 효과적인 에탄올 농도는 ¹⁸F 활성 농도의 약 0.01%(v/v)/GBq/ml인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 최소의 효과적인 에탄올 농도는 ¹⁸F 활성 농도의 10GBq/ml에 대해 약 0.1%(v/v)인 조성물.
제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 에탄올에 대한 실제 약전 제한 농도는 0.5%(v/v), 보다 바람직하게는 약 0.25%(v/v)인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 에탄올 농도는 약 0.1% 내지 0.25%(v/v)의 범위인 조성물.
친핵성 ¹⁸F 불화 단계 및 이어서 가수 분해 단계에 의해 제조된 수중 ¹⁸F 동위 원소-표지된 FDG 조성물의 안정화 공정에 있어서, 실제 약전 제한 농도에 이르는 에탄올의 효과적인 안정화 농도는 그 공정 중에 최종 생성물로 생산되는 것을 특징으로 하는 상기 조성물의 안정화 공정.
제6항에 있어서, 상기 에탄올은 가수분해 단계 동안 사용되는 가수 분해 시약에 부가되는 것인 공정.
제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 에탄올의 최소 효과량은 ¹⁸F 활성 농도의 약 0.01%(v/v)/GBq/ml인 공정.
제6항, 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 에탄올에 대한 실제 약전 제한 농도는 0.5%(v/v), 보다 바람직하게는 약 0.25%(v/v)인 조성물.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 에탄올 농도는 약 0.1% 내지 0.25%(v/v)의 범위인 방사선 제약 조성물.