CN115484992A - 药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包含含有氟化硅和螯合基团的放射性杂合剂，其中或者所述氟是¹⁸F，或者所述螯合基团含有螯合的放射性金属，其中所述组合物具有4.0‑6.0的pH并且还包含：0.1‑200mM柠檬酸盐缓冲液；1‑100mg/mL乙醇；和5‑10mg/mL氯化钠。

Description

药物制剂

本发明涉及含有氟化硅和螯合基团的放射性杂合剂(radiohybrid agent)的药物组合物，其中或者氟是氟-18(¹⁸F)或者螯合基团含有螯合的放射性金属。所述组合物具有4.0-6.0的pH并且还包含：0.1-200mM柠檬酸盐缓冲液；和1-100mg/mL乙醇；以及5-10mg/mL氯化钠。

前列腺癌

在过去的几十年中，前列腺癌(PCa)仍然是男性中最常见的恶性疾病，其发病率高，生存率低。由于其在前列腺癌中的过度表达，前列腺特异性膜抗原(PSMA)或谷氨酸羧肽酶II(GCP II)证明其有资格作为开发用于腔内放射疗法和PCa成像的高灵敏度放射性标记药物的优异靶标。前列腺特异性膜抗原是细胞外水解酶，其催化中心包含两个具有桥接羟基(hydroxido)配体的锌(II)离子。它在转移性和激素难治性前列腺癌中高度上调，但其生理表达也已在肾、唾液腺、小肠、脑中报道，并且在低程度上也在健康前列腺组织中报道。在肠道中，PSMA通过将蝶酰聚-γ-谷氨酸转化为蝶酰谷氨酸(叶酸)来促进叶酸的吸收。在脑中，它将N-乙酰-L天冬氨酰-L-谷氨酸(NAAG)水解为N-乙酰-L-天冬氨酸和谷氨酸。

前列腺特异性膜抗原(PSMA)

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是II型跨膜糖蛋白，其在前列腺癌上皮细胞中高度过表达。尽管有其名称，但PSMA在多种非前列腺癌的新血管系统中也有不同程度的表达。显示PSMA表达的最常见的非前列腺癌包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和肾细胞癌。

PSMA靶向分子的一般必要结构包含结合单元，所述结合单元包含与P1'谷氨酸部分连接的锌结合基团(如脲、次膦酸盐或氨基磷酸酯)，该锌结合基团保证了对PSMA的高亲和力和特异性并且通常进一步与效应子功能关联。效应子部分更柔性，并且在某种程度上可以容忍结构修饰。

目前在临床环境中使用两类PSMA靶向抑制剂。一方面，存在用于放射性核素络合的带有螯合单元的示踪剂，例如PSMA I&T或相关化合物。另一方面存在小分子，包含靶向单元和效应子分子。

¹⁸F标记

最近，几个团队专注于开发用于PCa诊断的经¹⁸F标记的基于脲的新颖抑制剂。经¹⁸F标记的基于脲的PSMA抑制剂¹⁸F-DCFPyl在检测原发性和转移性PCa方面表现出有前景的结果。基于PSMA-617的结构，最近开发了经¹⁸F标记的类似物PSMA-1007，它显示出相当的肿瘤与器官比率。

引入¹⁸F标记的有吸引力的方法是使用氟化硅受体(SIFA)。例如，在Lindner等人,Bioconjugate Chemistry 25,738-749(2014)中描述了氟化硅受体。为了保留氟化硅键，氟硅受体的使用提出了在硅原子周围对空间有要求的基团的必要性。这反过来又使氟化硅受体具有高度疏水性。就与靶分子，特别是与作为PSMA的靶分子的结合而言，由氟化硅受体提供的疏水部分可用于建立放射诊断性化合物或治疗性化合物与疏水性口袋的相互作用的目的，所述疏水性口袋如在Zhang等人,Journal of the American Chemical Society132,12711-12716(2010)中所述。然而，在结合之前，引入分子中的更高度的亲脂性对开发具有适当体内生物分布(即在非靶组织中的低非特异性结合)的放射性药物造成严重问题。

尽管进行了许多尝试，但由氟化硅受体引起的疏水性问题直到最近才通过使用具有亲水性螯合剂部分的药剂得到解决。申请WO2019/020831描述了具有SIFA部分和金属螯合剂两者的新型放射性杂合剂。在开发其中描述的化合物时，发明人已经鉴定了用于患者递送的改进的药物制剂。本文所述的制剂显示出比先前描述的制剂改进的放射稳定性和保质期。

综上所述，本发明的技术问题在于提供改进的放射诊断制剂，所述制剂含有氟化硅受体和金属螯合剂，它们同时具有良好的药学稳定性的特征。

发明内容

如通过下文将变得明显的，本发明使用以特定方式配制的特定缀合物建立了原理验证，所述缀合物以高亲和力结合作为靶标的前列腺特异性抗原(PSMA)。组合物(其中化合物被制备和储存)影响药剂的化学和放射化学稳定性。因此，本发明的另一技术问题在于为作为癌症，优选前列腺癌的医学适应症提供改进的诊断。

这些技术问题由权利要求书的主题解决。因此，在第一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含含有氟化硅和螯合基团的放射性杂合剂，其中或者氟是氟-18(¹⁸F)或者螯合基团含有螯合的放射性金属，其中所述组合物具有4.0-6.0的pH，并且还包含：

(a)0.1-200mM柠檬酸盐缓冲液；和

(b)1-100mg/mL乙醇；以及

(c)5-10mg/mL氯化钠。

本文公开的替代组合物涉及含有氟化硅和螯合基团的放射性杂合剂的药物组合物，其中或者氟是¹⁸F或者螯合基团含有螯合的放射性金属，其中所述组合物包含：(a)50-200mM柠檬酸盐缓冲液和/或；(b)10-100mg/mL乙醇和/或；(c)具有4.0-6.0的pH。

所述制剂可以在高浓度的柠檬酸盐缓冲液中制备，然后稀释以降低柠檬酸盐浓度。乙醇浓度也可以通过稀释来降低。该组合物可以用含有氯化钠(盐水)的溶液稀释。

描述了一种制备如本文所述的组合物的方法，所述方法包括制备含有氟化硅和螯合基团的放射性杂合剂的制剂，其中或者氟是¹⁸F或者螯合基团含有螯合的放射性金属，其中所述组合物具有4.0-6.0的pH和至少10mM的柠檬酸盐浓度，以及用氯化钠溶液稀释柠檬酸盐浓度。

药物组合物可以包含50-200mM柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含10-100mg/ml乙醇。

药物组合物可具有4.0至6.0的pH。

药物组合物可以包含螯合的放射性金属或¹⁸F氟。

药物组合物可以包含螯合的放射性金属，其选自以下的阳离子：Sc、Cu、Ga、Y、In、Tb、Ho、Lu、Re、Pb、Ac、Th或Er。

药物组合物可以包含¹⁸F氟和非放射性螯合金属离子。

药物组合物可以包含¹⁹F氟和放射性螯合金属离子。

药物组合物可以是其中金属是放射性金属并且氟是¹⁹F的组合物。

药物组合物可以是其中氟是¹⁸F并且金属是非放射性金属的组合物。

药物组合物可以包含螯合的放射性金属阳离子，其选自：¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y、²²⁵Ac、⁶⁸Ga或⁶⁷Ga。

药物组合物可以包含60-120mM柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含0.1-200mM柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含0.1-120mM柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含0.1-50mM柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含0.1-20mM柠檬酸盐缓冲液。药物组合物可以包含1-15mM柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含10mM(±15％)柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含10mM(±10％)柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含10mM(±5％)柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含10mM(±2％)柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含10mM(±1％)柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含10mM柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含1-10mM柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含1-10mM(±15％)柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含1-10mM(±10％)柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含1-10mM(±5％)柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含1-10mM(±2％)柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以包含1-10mM(±1％)柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可以与无水柠檬酸或可替代地与柠檬酸一水合物或其盐(包括柠檬酸钠)一起配制。可以使用柠檬酸一水合物来配制药物组合物。

药物组合物可以用1.5-2.5mg/mL柠檬酸(无水基)配制。

药物组合物可以用1.9mg/mL(±10％)柠檬酸(无水基)配制。

药物组合物可以用1.9mg/mL(±5％)柠檬酸(无水基)配制。

药物组合物可以用1.9mg/mL(±2％)柠檬酸(无水基)配制。

药物组合物可以用1.9mg/mL(±1％)柠檬酸(无水基)配制。

药物组合物可以用1.9mg/mL柠檬酸(无水基)配制。

药物组合物可具有4.5-5.5的pH。

药物组合物可具有5(±15％)的pH。

药物组合物可具有5(±10％)的pH。

药物组合物可具有5(±5％)的pH。

药物组合物可具有5(±2％)的pH。

药物组合物可具有5(±1％)的pH。

药物组合物可具有5的pH。

药物组合物可具有5.1的pH。

药物组合物可具有4.9的pH。

药物组合物可以包含5-100mg/mL乙醇。

药物组合物可以包含10-100mg/mL乙醇。

药物组合物可以包含10-70mg/mL乙醇。

药物组合物可以包含40-60mg/mL乙醇。

药物组合物可以包含50mg/mL(±15％)乙醇。

药物组合物可以包含50mg/mL(±10％)乙醇。

药物组合物可以包含50mg/mL(±5％)乙醇。

药物组合物可以包含50mg/mL(±2％)乙醇。

药物组合物可以包含50mg/mL(±1％)乙醇。

药物组合物可以包含50mg/mL乙醇。

药物组合物可以包含5-50mg/mL(±15％)乙醇。

药物组合物可以包含5-50mg/mL(±10％)乙醇。

药物组合物可以包含5-50mg/mL(±5％)乙醇。

药物组合物可以包含5-50mg/mL(±2％)乙醇。

药物组合物可以包含5-50mg/mL(±1％)乙醇。

药物组合物可以包含5-50mg/mL乙醇。

药物组合物可以包含5-10mg/mL氯化钠。

药物组合物可以包含6-9mg/mL氯化钠。

药物组合物可以包含7.2mg/mL(±15％)氯化钠。

药物组合物可以包含7.2mg/mL(±10％)氯化钠。

药物组合物可以包含7.2mg/mL(±5％)氯化钠。

药物组合物可以包含7.2mg/mL(±2％)氯化钠。

药物组合物可以包含7.2mg/mL(±1％)氯化钠。

药物组合物可以包含7.2mg/mL氯化钠。

在药物组合物中，柠檬酸盐缓冲液可以由柠檬酸和氢氧化钠制备。可替代地，可以使用适量的柠檬酸钠和HCl制备柠檬酸盐缓冲液。

在药物组合物中，1-3mg/mL柠檬酸(无水基)和0.5-1.0mg/mL氢氧化钠可用于制备柠檬酸盐缓冲液。

在药物组合物中，1.9mg/mL(±15％)柠檬酸(无水基)和0.75mg/mL(±15％)氢氧化钠可用于制备柠檬酸盐缓冲液。

在药物组合物中，1.9mg/mL(±10％)柠檬酸(无水基)和0.75mg/mL(±10％)氢氧化钠可用于制备柠檬酸盐缓冲液。

在药物组合物中，1.9mg/mL(±5％)柠檬酸(无水基)和0.75mg/mL(±5％)氢氧化钠可用于制备柠檬酸盐缓冲液。

在药物组合物中，1.9mg/mL(±2％)柠檬酸(无水基)和0.75mg/mL(±2％)氢氧化钠可用于制备柠檬酸盐缓冲液。

在药物组合物中，1.9mg/mL(±1％)柠檬酸(无水基)和0.75mg/mL(±1％)氢氧化钠可用于制备柠檬酸盐缓冲液。

在药物组合物中，1.9mg/mL柠檬酸(无水基)和0.75mg/mL氢氧化钠可用于制备柠檬酸盐缓冲液。

药物组合物可具有5-500mCi/mL的合成终点(EOS)放射性浓度(RAC)。

药物组合物可具有5-200mCi/mL的合成终点(EOS)放射性浓度(RAC)。

药物组合物可具有50-100mCi/mL的合成终点(EOS)放射性浓度(RAC)。

药物组合物可具有10-100mCi/mL的合成终点(EOS)放射性浓度(RAC)。

术语“合成终点”是指经标记的化合物被收集到产物收集瓶中的时间点。

药物组合物可具有20-90mCi/mL的合成终点(EOS)放射性浓度(RAC)。

药物组合物可以具有至少35mCi/mL的合成终点(EOS)放射性浓度(RAC)。

药物组合物可以包含10mM(±15％)柠檬酸盐缓冲液、50mg/mL(±15％)乙醇、7.2mg/mL(±15％)氯化钠，并具有5(±15％)的pH。

药物组合物可以包含10mM(±10％)柠檬酸盐缓冲液、50mg/mL(±10％)乙醇、7.2mg/mL(±10％)氯化钠，并具有5(±10％)的pH。

药物组合物可以包含10mM(±5％)柠檬酸盐缓冲液、50mg/mL(±5％)乙醇、7.2mg/mL(±5％)氯化钠，并具有5(±5％)的pH。

药物组合物可以包含10mM(±2％)柠檬酸盐缓冲液、50mg/mL(±2％)乙醇、7.2mg/mL(±2％)氯化钠，并具有5(±2％)的pH。

药物组合物可以包含10mM(±1％)柠檬酸盐缓冲液、50mg/mL(±1％)乙醇、7.2mg/mL(±1％)氯化钠，并具有5(±1％)的pH。

药物组合物可以包含10mM柠檬酸盐缓冲液、50mg/mL乙醇、7.2mg/mL氯化钠，并且具有5的pH。

药物组合物可以包含含有氟化硅和螯合基团的放射性杂合剂，其中或者氟是¹⁸F或者螯合基团含有螯合的放射性金属，其中组合物的pH为5.0(±15％)并且还包含：

(a)10mM(±15％)柠檬酸盐缓冲液；和

(b)50mg/mL(±15％)乙醇；以及

(c)7.2mg/mL(±15％)氯化钠。

药物组合物可以包含含有氟化硅和螯合基团的放射性杂合剂，其中或者氟是¹⁸F或者螯合基团含有螯合的放射性金属，其中组合物的pH为5.0(±10％)并且还包含：

(a)10mM(±10％)柠檬酸盐缓冲液；和

(b)50mg/mL(±10％)乙醇；以及

(c)7.2mg/mL(±10％)氯化钠。

药物组合物可以包含含有氟化硅和螯合基团的放射性杂合剂，其中或者氟是¹⁸F或者螯合基团含有螯合的放射性金属，其中组合物的pH为5.0(±5％)并且还包含：

(a)10mM(±5％)柠檬酸盐缓冲液；和

(b)50mg/mL(±5％)乙醇；以及

(c)7.2mg/mL(±5％)氯化钠。

药物组合物可以包含含有氟化硅和螯合基团的放射性杂合剂，其中或者氟是¹⁸F或者螯合基团含有螯合的放射性金属，其中组合物的pH为5.0(±2％)并且还包含：

(a)10mM(±2％)柠檬酸盐缓冲液；和

(b)50mg/mL(±2％)乙醇；以及

(c)7.2mg/mL(±2％)氯化钠。

药物组合物可以包含含有氟化硅和螯合基团的放射性杂合剂，其中或者氟是¹⁸F或者螯合基团含有螯合的放射性金属，其中组合物的pH为5.0(±1％)并且还包含：

(a)10mM(±1％)柠檬酸盐缓冲液；和

(b)50mg/mL(±1％)乙醇；以及

(c)7.2mg/mL(±1％)氯化钠。

药物组合物可以包含含有氟化硅和螯合基团的放射性杂合剂，其中或者氟是¹⁸F或者螯合基团含有螯合的放射性金属，其中组合物的pH为5.0并且还包含：

(a)10mM柠檬酸盐缓冲液；和

(b)50mg/mL乙醇；以及

(c)7.2mg/mL氯化钠。

药物组合物可以在施用前用氯化钠溶液稀释。药物组合物可以在施用前用氯化钠溶液稀释多达10倍或更多。施用前用作稀释剂的氯化钠溶液可以是9mg/mL(±5％)氯化钠的水溶液。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含1.1mM(±15％)柠檬酸盐缓冲液。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含1.1mM(±10％)柠檬酸盐缓冲液。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含1.1mM(±5％)柠檬酸盐缓冲液。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含1.1mM(±2％)柠檬酸盐缓冲液。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含1.1mM(±1％)柠檬酸盐缓冲液。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含1.1mM柠檬酸盐缓冲液。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含5.3mg/mL(±15％)乙醇。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含5.3mg/mL(±10％)乙醇。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含5.3mg/mL(±5％)乙醇。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含5.3mg/mL(±2％)乙醇。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含5.3mg/mL(±1％)乙醇。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含5.3mg/mL乙醇。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含5-10mg/mL氯化钠。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含8.8mg/mL(±15％)氯化钠。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含8.8mg/mL(±10％)氯化钠。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含8.8mg/mL(±5％)氯化钠。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含8.8mg/mL(±2％)氯化钠。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含8.8mg/mL(±1％)氯化钠。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含8.8mg/mL氯化钠。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含1.1mM(±15％)柠檬酸盐缓冲液、5.3mg/mL(±15％)乙醇、8.8mg/mL(±15％)氯化钠，并具有5.1(±15％)的pH。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含1.1mM(±10％)柠檬酸盐缓冲液、5.3mg/mL(±10％)乙醇、8.8mg/mL(±10％)氯化钠，并具有5.1(±10％)的pH。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含1.1mM(±5％)柠檬酸盐缓冲液、5.3mg/mL(±5％)乙醇、8.8mg/mL(±5％)氯化钠，并具有5.1(±5％)的pH。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含1.1mM(±2％)柠檬酸盐缓冲液、5.3mg/mL(±2％)乙醇、8.8mg/mL(±2％)氯化钠，并具有5.1(±2％)的pH。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含1.1mM(±1％)柠檬酸盐缓冲液、5.3mg/mL(±1％)乙醇、8.8mg/mL(±1％)氯化钠，并具有5.1(±1％)的pH。

在用氯化钠溶液稀释后，药物组合物可以包含1.1mM柠檬酸盐缓冲液、5.3mg/mL乙醇、8.8mg/mL氯化钠，并具有5.1的pH。

药物组合物可以通过降低pH来提高产品稳定性。在测试过程中，发现该产品在碱性条件下不太稳定，产生水解的硅烷醇产物(用OH-置换F-)。降低pH值有助于稳定产品并选择pH 5的柠檬酸盐。

乙醇可用作辐解分解保护剂。乙醇的量的优化导致如本文所述的稳定材料的开发。

可以组合不同量的组分。例如，缓冲液可以是0.1-200mM柠檬酸盐缓冲液，其具有4.5-5.5的pH和高达70mg/mL的乙醇。组合物可以包含用于血液等渗性的另外的盐。组合物含有氯化钠。

药物组合物可以与PSMA结合。

药物组合物可以包含选自以下的放射性杂合剂：

及其异构体和盐，其中M³⁺是螯合的放射性金属或非放射性金属。这些药剂可以是药学上可接受的盐的形式，使得例如显示为COOH的基团中的一个或多个基团可以是其盐。

药物组合物可以包含放射性杂合剂，所述放射性杂合剂包含：

或其异构体或盐。

药物组合物可以用作癌症诊断剂或成像剂。

药物组合物可以在对有需要的患者的癌症进行成像和/或诊断的方法中使用。因此，本文还提供了一种对癌症进行成像和/或诊断的方法，所述方法包括将本发明的缀合物、化合物或组合物施用于有需要的患者。

药物组合物可用于治疗癌症。

药物组合物可用于新血管生成/血管生成的诊断、成像或预防。

药物组合物可以用作癌症诊断剂或成像剂或用于治疗癌症，其中所述癌症是前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌或肾细胞癌。

药物组合物包含具有三个独立部分的放射性杂合剂。三个独立部分是a)一个或多个能够与PSMA结合的配体，(b)包含硅和氟原子之间的共价键的氟化硅受体(SIFA)部分，和(c)一个或多个螯合基团，其含有螯合的非放射性阳离子或放射性阳离子。

虽然能够与疾病相关靶分子结合的某些配体可以是环肽，但此类环肽不是本文所设想的螯合基团，因为疏水性SIFA部分的问题在没有另外的螯合部分的情况下无法解决。因此，本发明组合物的放射性杂合剂除了能够结合PSMA的配体之外还需要亲水性螯合基团。需要亲水性螯合基团来降低由SIFA部分的存在引起的组合物的放射性杂合剂的疏水性。

与本发明的第一方面有关的配体在功能方面进行定义。这是因为本发明不依赖于配体在结构方面的特定性质。相反，本发明的关键方面是在单个分子内氟化硅受体和螯合剂或螯合物的组合。这两个结构元素，SIFA和螯合剂，表现出空间上的接近性。优选地，两种元素的两个原子之间的最短距离小于或等于

更优选地小于

甚至更优选地小于

可替代地或另外地，优选不超过25个共价键将SIFA部分的原子和螯合剂的原子分开，优选不超过20个化学键，甚至更优选不超过15个化学键。

根据项目(c)的阳离子可以是放射性阳离子或非放射性阳离子。下面进一步给出实例。因此，缀合物可以在SIFA部分被放射性标记，或在SIFA部分不被放射性标记。在前一种情况下，螯合基团可以是冷(非放射性)离子的络合物，也可以没有任何离子。在后一种情况下，螯合剂将含有放射性阳离子。

本发明人发现，将氟化硅受体置于亲水螯合剂(例如但不限于DOTAGA或DOTA)附近，有效地屏蔽或抵消了SIFA部分的亲脂性，其程度使化合物的总体疏水性在使该化合物适合体内给药的范围内发生变化。

与其他PSMA靶向放射性药物如PSMA I&T相比，本发明的组合物的放射性杂合剂，尤其是PSMA靶向放射性杂合剂的另一个优点是它们在小鼠肾脏中的累积出人意料地低。不希望受特定理论的束缚，似乎是结构元素SIFA与螯合剂的组合提供了肾脏中累积的意外减少。

在优选的实施方案中，根据本发明的配体包含以下或由以下组成：肽、肽模拟物或取代的脲、取代基(包括氨基酸)。应当理解，包含肽或肽模拟物的配体也包含非肽部分和非肽模拟物部分。就分子量而言，优选低于15kDa、低于10kDa或低于5kDa的分子量。因此，术语“配体”也包括小蛋白质。靶分子没有特别限制，其包括酶、受体、表位、转运蛋白、细胞表面分子和细胞外基质的蛋白质。优选的是与疾病相关的靶标。特别优选的是与给定疾病有因果关系的靶标，或在给定疾病中高度过表达的靶标和/或对其的抑制可对患有给定疾病的患者产生有益效果的靶标。配体优选为具有优选亲和力(表示为IC₅₀)低于50nM、低于20nM或低于5nM的高亲和力配体。

特别优选的是那些以高亲和力结合前列腺特异性膜抗原(PSMA)的配体。

优选地，氟化硅受体(SIFA)部分具有由式(I)表示的结构：

其中F理解为包括¹⁹F和¹⁸F，R^1S和R^2S独立地是直链或支链C3至C10烷基，优选R^1S和R^2S选自异丙基和叔丁基，更优选R^1S和R^2S是叔丁基；R^3S是C1至C20烃基基团，其可以包含一个或多个芳族单元和一个或多个脂族单元和/或多达3个选自O和S的杂原子，优选R^3S是包含芳族环并且可以包含一个或多个脂族单元的C6至C10烃基基团；更优选地，R^3S是苯基环，最优选地，R^3S是苯基环，其中含Si的取代基和由

标记的键在对位，并且其中SIFA部分通过由

标记的键连接到缀合物的其余部分。

更优选地，氟化硅受体(SIFA)部分具有由式(Ia)表示的结构：

其中t-Bu表示叔丁基基团；

并且F被理解为包括¹⁹F和¹⁸F。

优选的螯合基团包括以下(i)、(ii)或(iii)中的至少一种。

(i)具有8至20个环原子的大环结构，其中2个或更多，更优选3个或更多的原子选自氧原子或氮原子。优选地，6个或更少的环原子选自氧原子或氮原子。特别优选的是3或4个环原子是氮原子或氧原子。在氧和氮原子中，优选氮原子。与大环结构组合，优选的螯合基团可以包含2个或更多个，例如2至6个，优选2至4个羧基基团和/或羟基基团。在羧基基团和羟基基团中，优选羧基基团。

(ii)具有8至20个主链(骨架)原子的无环开链螯合结构，其中2个或更多个，更优选3个或更多个原子是选自氧原子或氮原子的杂原子。优选地，6个或更少的主链原子选自氧原子或氮原子。在氧和氮原子中，优选氮原子。更优选地，开链螯合结构是包含2个或更多个，更优选3个或更多个选自氧原子或氮原子的杂原子的组合和2个或更多个，例如2至6个，优选2至4个羧基基团和/或羟基基团的结构。在羧基基团和羟基基团中，优选羧基基团。

(iii)含有季碳原子的支链螯合结构。优选地，除SIFA/配体部分之外，季碳原子被3个相同的螯合基团取代。经取代的螯合基团可以包括酰胺。经取代的螯合基团可以包括芳族基团。经取代的螯合基团可以包括羟基吡啶酮。

在优选的具体示例中，螯合基团是选自以下的螯合剂的残基：双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)、环己基-1,2-二胺四乙酸(CDTA)、4-(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1-基)-甲基苯甲酸(CPTA)、N'-[5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基]-N-[5-[[4-[5-氨基戊基-(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]戊基]-N-羟基丁二酰胺(DFO)、4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(DO2A)1,4,7,10-四环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA)、α-(2-羧乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTAGA)、1,4,7,10四氮杂环十二烷N,N',N”,N”'1,4,7,10-四(亚甲基)膦酸(DOTMP)、N,N'-联吡啶氧基乙二胺-N,N'-二乙酸-5,5'-双(磷酸酯)(DPDP)、二亚乙基三胺N,N',N”五(亚甲基)膦酸(DTMP)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺-N,N'-四乙酸(EDTA)、乙二醇-O,O-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、N,N-双(羟基苄基)-乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED)、羟乙基二胺三乙酸(HEDTA)、1-(对硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-4,7,10-三乙酸酯(HP-DOA3)、6-肼基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(HYNIC)、四3-羟基-N-甲基-2-吡啶酮螯合剂(4-((4-(3-(双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺基)乙基)氨基)-2-((双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺基)乙基)氨基)甲基)丙基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸)，缩写为Me-3,2-HOPO、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)、1-(1-羧基-3-羧基丙基)-4,7-(碳氧基(carbooxy))-1,4,7-三氮杂环壬烷(NODAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)、4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(TE2A)、1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)、三(羟基吡啶酮)(THP)、三联吡啶-双(亚甲基胺四乙酸(TMT)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧乙基)次膦酸](TRAP)、1,4,7,10-四氮杂环十三烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(TRITA)、3-[[4,7-双[[2-羧乙基(羟基)磷酰基]甲基]-1,4,7-三唑烷-1-基]甲基-羟基-磷酰基]丙酸、和三乙烯四胺六乙酸(TTHA)，通过将螯合剂中所含的羧基基团通过酯或酰胺键共价结合到缀合物的其余部分而提供残基。

具体的螯合剂如下所示：

在上述示例性螯合剂中，特别优选选自TRAP、DOTA和DOTAGA的螯合剂。

金属或阳离子螯合的大环和无环化合物在本领域中是众所周知的，并且可从许多制造商处获得。尽管根据本发明的螯合部分没有特别限制，但应当理解，许多部分可以由技术人员以现成的方式使用而无需赘述。

螯合基团可以包含非放射性的螯合阳离子。

可以被螯合基团螯合的阳离子的优选示例是以下的非放射性阳离子：Sc、Cr、Mn、Co、Fe、Ni、Cu、Ga、Zr、Y、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、In、Sn、Te、Pr、Pm、Tb、Sm、Gd、Tb、Ho、Dy、Er、Yb、Tm、Lu、Re、Pt、Hg、Au、Pb At、Bi、Ra、Ac、Th；更优选以下的阳离子：Sc、Cu、Ga、Y、In、Tb、Ho、Lu、Re、Pb、Bi、Ac、Th和Er。阳离子可以是Ga。阳离子可以是Lu。

螯合基团可以包含放射性的螯合阳离子。

可以被螯合基团螯合的阳离子的优选示例是以下的离子：⁴³Sc、⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁵¹Cr、^52mMn、⁵⁸Co、⁵²Fe、⁵⁶Ni、⁵⁷Ni、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁶Ga、⁶⁷Ga⁶⁸Ga、⁸⁹Zr、⁹⁰Y、⁸⁹Y、<Tc、^99mTc、⁹⁷Ru、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、¹¹¹Ag,^110mIn、¹¹¹In、^113mIn、^114mIn、^117mSn、¹²¹Sn、¹²⁷Te、¹⁴²Pr、¹⁴³Pr、¹⁴⁹Pm、¹⁵¹Pm、¹⁴⁹Tb、¹⁵²Tb、¹⁵⁵Tb、¹⁶¹Tb、¹⁵³Sm、¹⁵⁷Gd、¹⁶¹Tb、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Dy、¹⁶⁹Er、¹⁶⁹Yb、¹⁷⁵Yb、¹⁷²Tm、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁹¹Pt、¹⁹⁷Hg、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、²¹²Pb、²⁰³Pb、²¹¹At、²¹²Bi、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac、²²⁷Th、包含¹⁸F或阳离子如¹⁸F-[AlF]²⁺的阳离子分子；更优选以下的阳离子：⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹¹¹In、¹⁶¹Tb、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁸Re、²¹²Pb、²¹²Bi、²¹³Bi、²²⁵Ac和²²⁷Th或包含¹⁸F的阳离子分子。阳离子可以选自Lu-177、Y-90或Ac-225。优选的阳离子可以是正电子发射同位素，例如⁶⁸Ga。

因此，配体优选能够结合前列腺特异性膜抗原(PSMA)。

更优选地，配体具有由式(II)表示的结构：

其中m是2至6的整数，优选2至4，更优选2；n是2至6的整数，优选2至4，更优选2或3；R^1L是CH₂、NH或O，优选NH；R^3L是CH₂、NH或O，优选NH；R^2L是C或P(OH)，优选C；并且其中配体通过由

标记的键连接到缀合物的其余部分。

配体可以具有由式(IIa)表示的结构：

其中n是2至6的整数；并且其中配体通过由

标记的键连接到缀合物的其余部分。

许多PSMA结合剂在本领域中是已知的，它们都适用于本发明。上述优选实施方案是PSMA结合剂的优选组的结构定义。

特别优选第一方面的缀合物是式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

SIFA是氟化硅受体(SIFA)部分，其包含硅和氟原子之间的共价键并用¹⁸F标记；优选SIFA是式(I)的SIFA部分，更优选是上文定义的式(Ia)的SIFA部分；

m是2至6的整数，优选是2或3，更优选是2；

n是2至6的整数，优选是2或3，更优选是2或4；

R^1L是CH₂、NH或O，优选NH；

R^3L是CH₂、NH或O，优选NH；

R^2L是C或P(OH)，优选C；

X¹选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键，优选酰胺键；

X²选自酰胺键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、脲桥和胺键，优选酰胺键；

L¹是具有选自以下的结构的二价连接基团：低聚酰胺、低聚醚、低聚硫醚、低聚酯、低聚硫酯、低聚脲、低聚(醚-酰胺)、低聚(硫醚-酰胺)、低聚(酯-酰胺)、低聚(硫酯-酰胺)、低聚(脲-酰胺)、低聚(醚-硫醚)、低聚(醚-酯)、低聚(醚-硫酯)、低聚(醚-脲)、低聚(硫醚-酯)、低聚(硫醚-硫酯)、低聚(硫醚-脲)、低聚(酯-硫酯)、低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)，优选具有选自低聚酰胺和低聚(酯-酰胺)的结构。

L¹任选地经一个或多个独立地选自-OH、-OCH₃、-COOH、-COOCH₃、-NH₂和-NHC(NH)NH₂的取代基取代。

X³选自酰胺键、酯键、醚、胺和下式的连接基团：

其中，NH基团上由

标记的键与R^B结合，由

标记的另一个键与SIFA结合；优选X³是酰胺键；R^B是三价偶联基团。

X⁴选自酰胺键、醚键、硫醚键和酯键、硫酯键、脲桥、胺键、下式的连接基团：

其中由

标记的酰胺键由螯合基团形成，由

标记的另一个键与R^B结合；和下式的连接基团：

其中羰基末端由

标记的键由螯合基团形成，由

标记的另一个键与R^B结合；优选X⁴是酰胺键。

R^CH是含有螯合的非放射性或非放射性阳离子，优选非放射性或放射性金属阳离子的螯合基团，其中所述螯合基团和任选的螯合阳离子的优选实施方案如上所定义。

低聚酰胺、低聚醚、低聚硫醚、低聚酯、低聚硫酯、低聚脲、低聚(醚-酰胺)、低聚(硫醚-酰胺)、低聚(酯-酰胺)、低聚(硫酯-酰胺)、低聚(脲-酰胺)、低聚(醚-硫醚)、低聚(醚-酯)、低聚(醚-硫酯)、低聚(醚-脲)、低聚(硫醚-酯)、低聚(硫醚-硫酯)、低聚(硫醚-脲)、低聚(酯-硫酯)、低聚(酯-脲)和低聚(硫酯-脲)中使用的术语“低聚”优选被理解为是指这样的基团，其中2至20，更优选其中2至10个亚基通过相同术语中指定的键类型连接。如本领域技术人员将理解的，当括号中指示两种不同类型的键时，这两种类型的键都包含在相关基团中(例如，在“寡(酯-酰胺)”中，包含酯键和酰胺键)。

优选L¹在其骨架中包含总共1-5个，更优选总共1-3个，最优选总共1或2个酰胺键和/或酯键，优选酰胺键。

因此，术语低聚酰胺描述了具有CH₂或CHR基团的链的部分，其散布有选自NHCO或CONH的基团。R部分的每次出现是选自以下的任选的取代基：–OH、-OCH₃、-COOH、–COOCH₃、-NH₂和-NHC(NH)NH₂。

还优选-X¹-L¹-X²-表示以下结构(L-1)和(L-2)之一：

-NH-C(O)-R⁶-C(O)-NH-R⁷-NH-C(O)- (L-1)

-C(O)-NH-R⁸-NH-C(O)-R⁹-C(O)-NH-R¹⁰-NH-C(O)- (L-2)

其中R⁶至R¹⁰独立地选自C2至C10亚烷基，优选直链C2至C10亚烷基，这些亚烷基基团可各自被一个或多个独立地选自-OH、-OCH₃、-COOH、–COOCH₃、-NH₂和-NHC(NH)NH₂的基团取代。

特别优选R⁶和R⁷中的碳原子总数为4-20，更优选4-16，在任选的取代基中不含碳原子。特别优选的是，R⁸至R¹⁰中的碳原子总数为6至20，更优选6至16，在任选的取代基中不含碳原子。

特别优选的是，-X¹-L¹-X²-表示以下结构(L-3)和(L-4)中之一：

-NH-C(O)-R¹¹-C(O)-NH-R¹²-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-3)

-C(O)-NH-CH(COOH)-R¹³-NH-C(O)-R¹⁴-C(O)-NH-R¹⁵-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-4)

其中R¹¹至R¹⁵独立地选自C2至C8亚烷基，优选直链C2至C8亚烷基。

特别优选的是，R¹¹和R¹²或R¹³至R¹⁵中的碳原子总数分别为8至18，更优选8至12，还更优选9或10。

优选地，R^B具有由式(IV)表示的结构：

其中：A选自N、CR¹⁶(其中R¹⁶是H或C1-C6烷基)以及5至7元碳环或杂环基团；优选A选自N和CH，更优选A是CH；(CH₂)_a处由

标记的键由X²形成，并且a是0至4的整数，优选0或1，最优选0；(CH₂)_b处由

标记的键由X³形成，并且b是0至4的整数，优选0至2，更优选0或1；(CH₂)_c处由

标记的键由X⁴形成，并且c是0至4的整数，优选0至2，最优选0或1。

甚至更优选作为根据本发明的缀合物的是式(IIIa)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中m、n、R^1L、R^2L、R^3L、X¹、L¹、b、c、X⁴和R^CH如上所定义，包括其所有优选实施方案。

对于式(IIIa)的化合物优选的是b+c≥1。

对于式(IIIa)的化合物还优选的是b+c≤3。

对于式(IIIa)的化合物更优选的是b是1且c是0。

对于式(III)的化合物，还优选的是–X⁴-R^CH代表选自DOTA和DOTAGA的螯合剂的残基，其通过其羧基基团之一通过酰胺键与缀合物的剩余部分结合。

在式(III)的化合物的优选实施方案中，所述化合物是式(IIIb)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中m、n、R^1L、R^2L、R^3L、X¹、L¹、b、c、X⁴和R^CH如上所定义；并且r是0或1。

特别优选的是–N(H)-R^CH代表选自DOTA和DOTAGA的螯合剂的残基，其通过其羧基基团之一通过酰胺键与缀合物的剩余部分结合。

为了用于PET成像，组合物的放射性杂合剂需要正电子发射原子。组合物的放射性杂合剂包括¹⁸F，以用于医疗用途。本发明最优选的放射性杂合剂是其中F包括¹⁸F并且M³⁺是指非放射性或放射性金属阳离子。

虽然本文所示的结构显示为具有COOH基团，但溶液的pH影响这些基团是盐还是酸。酸基团中的一些可以是带电荷的盐。因此，本文公开的化合物包括所示化合物的羧酸盐。本文包括以下化合物或其盐的组合物：

PSMA-SIFA1 (5)

及其异构体：

PSMA-SIFA2 (6)

及其异构体

PSMA-SIFA3 (7)

及其异构体

PSMA-SIFA4 (8)

及其异构体

PSMA-SIFA5 (9)

及其异构体

PSMA-SIFA 10

及其异构体：

PSMA-SIFA 11

及其异构体：

组合物的这些最优选的放射性杂合剂的优选标记方案如上文所定义。

术语“药物组合物”是指包含药物和生物相容性载剂的组合物，其形式适合于哺乳动物施用。“生物相容性载剂”是流体，尤其是液体，药物悬浮或溶解于其中，使得组合物是生理上可耐受的，即可以施用于哺乳动物体内而无毒性或无过度不适。生物相容性载剂适当地是可注射的载剂液体，例如无菌、无热原的注射用水或水溶液，例如盐水。

药物组合物还可以包含药学上可接受的载剂、赋形剂和/或稀释剂。合适的药用载剂、赋形剂和/或稀释剂的示例是本领域熟知的，包括磷酸盐缓冲盐溶液、水、乳剂(例如油/水乳剂)、各种类型的润湿剂、无菌溶液等。可以通过熟知的常规方法配制包含此类载剂的组合物。这些药物组合物可以以合适的剂量施用给受试者。合适的组合物的施用可以通过不同的方式实现，例如通过静脉内、腹膜内、皮下、肌内、局部、皮内、鼻内或支气管内施用。特别优选地，所述施用通过注射和/或递送进行，例如注射和/或递送至胰腺中的部位或脑动脉中或直接进入脑组织中。也可以将组合物直接施用至靶位点，例如通过生物弹道(biolistic)递送至外部或内部靶位点，如胰腺或脑。给药方案将由主治医师和临床因素决定。正如医学领域所熟知的，任何一位患者的剂量取决于许多因素，包括患者的体型、体表面积、年龄、要施用的具体化合物、性别、施用时间和途径、一般健康状况以及同时施用的其他药物。药物活性物质可以以每剂量0.1ng至10mg/kg体重的量存在；然而，考虑低于或高于该示例性范围的剂量，特别是考虑到上述因素。

在另一方面，本发明提供一种或多种如上文公开的本发明组合物，用于诊断医学。

医学中的优选用途是用于核医学，例如核诊断成像，也称为核分子成像，和/或与过表达(优选患病组织上PSMA的过表达)相关的疾病的靶向放射疗法。

在另一方面，本发明提供如上文所定义的本发明的组合物，用于在诊断和/或分期癌症，优选前列腺癌的方法中使用。前列腺癌不是唯一表达PSMA的癌症。显示PSMA表达的非前列腺癌包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和肾细胞癌。因此，任何包含本文所述的具有PSMA结合部分的放射性杂合剂的组合物都可以用于具有PSMA表达的癌症的诊断、成像或治疗。

优选的适应症是癌症的检测或分期，例如但不限于高级别神经胶质瘤、肺癌，尤其是前列腺癌和转移性前列腺癌，具有中等风险至高风险的原发性前列腺癌患者的转移性疾病的检测，以及转移部位(即使在生化复发性前列腺癌患者的血清PSA值较低时)的检测。另一个优选的适应症是新血管生成的成像和可视化。

对于待要接受治疗，尤其是放射治疗的医学适应症而言，癌症是优选的适应症。前列腺癌是特别优选的适应症。

在另一方面，本发明提供了组合物，其包含如上文定义的放射性杂合剂的缀合物或化合物，用于在诊断和/或分期癌症，优选前列腺癌的方法中使用。

实施例1：

如先前在WO2019/020831和EP19154500.3中所述制备化合物rh-PSMA-7.3的镓螯合物：

rhPSMA-7.3(D-Dap,(S)-DOTA-GA)：

Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(2.0当量)在HOAt(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(6.7当量)在DMF中的混合物中预活化并添加到结合树脂的肽中保持2.5小时。使用溶解在NMP和DMF的混合物中的咪唑和盐酸羟胺进行3小时的Dde去保护。SiFA-BA(1.5当量)与侧链的游离胺，以HOAt(1.5当量)、TBTU(1.5当量)和DIPEA(4.5当量)作为活化试剂，在DMF中反应2小时。在Fmoc去保护(在DMF中的20％哌啶(v/v，8mL/g树脂)5分钟和随后15分钟后，之后，用DMF(8×5mL/g树脂)彻底清洗树脂，(R)-DOTA-GA(tBu)₄(2.0当量)与HOAT(2.0当量)、TBTU(2.0当量)和2,4,6-三甲基吡啶(6.7当量)在DMF中缀合2.5小时。在TFA中进行从树脂上的裂解，同时对酸不稳定的保护基团进行去保护(将完全保护的结合树脂的肽溶解在TFA/TIPS/水(v/v/v；95/2.5/2.5)的混合物中并振荡30分钟。滤出溶液，并以相同方式再处理树脂30min。合并两次滤液，再搅拌5小时，并在氮气流下浓缩。将残余物溶解在叔-丁醇和水的混合物中并随后冻干，之后获得粗肽。进行肽的^natGa-络合。将肽(1.0当量)溶解在tBuOH在H₂O的3:1(v/v)混合物中并且添加Ga(NO₃)₃水溶液(3.5当量)。在75℃加热所得混合物30分钟后，通过RP-HPLC纯化肽。

¹⁸F标记

将水性¹⁸F^-通过用10mL水预处理的SAX柱(Sep-Pak Accell Plus QMA Carbonatelight)。用10mL空气干燥后，通过用10mL无水乙腈随后用20mL空气冲洗柱来除去水。将¹⁸F用溶解在500μL无水乙腈中的100μmol

OHˉ洗脱。标记前，添加30μmol草酸的无水乙腈溶液(1M，30μL)。将该混合物作为整体或等分试样用于10-25nmol PSMA-SiFA(在无水DMSO中1mM)的氟化。将所得反应混合物在室温孵育5分钟。对于示踪剂的纯化，使用了用10mL EtOH随后用10mL H₂O预处理的Sep-Pak C18轻型柱。将标记混合物用9mL PBS(pH 3)稀释，然后通过柱，随后是10mL H₂O通过。用500μL EtOH在水中的4:1(v/v)混合物洗脱肽。经标记的化合物的放射化学纯度通过放射性RP-HPLC和放射性TLC(硅胶60RP-18F₂₅₄s，流动相：MeCN在H₂O中的3:2(v/v)混合物，补充有10％的2M NaOAc水溶液和1％ TFA)测定。

可替代地，可以在自动合成模块上通过[¹⁸F]氟离子和[¹⁹F]rhPSMA-7.3之间的同位素交换制备[¹⁸F]rhPSMA-7.3，如下：

在回旋加速器中通过辐照具有质子的富¹⁸O的水由¹⁸O(p,n)¹⁸F核反应制备[¹⁸F]氟化物离子形式的氟-18。[¹⁸F]氟化物首先固定在离子交换树脂上，以便回收富¹⁸O的水。然后用Cryptand 222和碳酸钾在乙腈和水中的溶液洗脱[¹⁸F]氟化物。将洗出液转移到反应容器中并在氮气流下通过加热蒸发。将在DMSO、乙腈和乙酸的溶液中的[¹⁹F]rhPSMA-7.3添加到反应容器中，并与亲核[¹⁸F]氟化物反应至少1分钟以形成[¹⁸F]rhPSMA-7.3。[¹⁸F]rhPSMA-7.3的粗溶液用水稀释并通过疏水固相萃取纯化。通过用水清洗柱来去除杂质。将[¹⁸F]rhPSMA-7.3用乙醇-水溶液洗脱，并通过用等渗制剂缓冲液稀释进行配制。将配制的溶液通过0.2μm过滤器过滤来灭菌。

如果适用，使用注射用等渗氯化钠溶液进行稀释。

在由柠檬酸钠+HCl制成的柠檬酸盐缓冲液或由柠檬酸+NaOH制成的柠檬酸盐缓冲液中制备各批材料。

在不同pH水平的磷酸盐和柠檬酸盐缓冲液中测量放射稳定性，以比较正确的18F-Si化合物和分解的游离18F的水平：

最稳定的制剂是柠檬酸盐缓冲液中pH 5.0。增加柠檬酸盐缓冲液中的pH会增加游离18F的量(其推测被OH取代)。在相同的pH(6.0)下，相比柠檬酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液产生较不稳定的产物。

评估了含有柠檬酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲盐水的各种制剂的放射化学纯度和化学纯度(表1)。

表1：各种制剂的放射化学纯度和化学纯度

用注射用氯化钠溶液(0.9％w/v)稀释后，制剂的pH(条目5，表1：10mM柠檬酸盐缓冲盐水，5％乙醇)被维持：

表2：用氯化钠溶液稀释表1条目5后的制剂

Claims (26)

1.一种药物组合物，其包含含有氟化硅和螯合基团的放射性杂合剂，其中或者所述氟是¹⁸F或者所述螯合基团含有螯合的放射性金属，其中所述组合物的pH为4.0-6.0并且还包含：

a)0.1-200mM柠檬酸盐缓冲液；和

b)1-100mg/mL乙醇；以及

c)5-10mg/mL氯化钠。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其包含1-15mM柠檬酸盐缓冲液。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其包含1-10mM(±10％)柠檬酸盐缓冲液。

4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其包含5-50mg/mL(±10％)乙醇。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其包含5-50mg/mL乙醇。

6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其具有4.5至5.5的pH。

7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含6-9mg/mL氯化钠。

8.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述柠檬酸盐缓冲液由柠檬酸和氢氧化钠、或柠檬酸钠和盐酸制备。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其中使用1-3mg/mL柠檬酸和0.5-1.0mg/mL氢氧化钠制备所述柠檬酸盐缓冲液。

10.如权利要求8所述的药物组合物，其中使用1.9mg/mL柠檬酸和0.75mg/mL氢氧化钠制备所述柠檬酸盐缓冲液。

11.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中金属是放射性金属并且所述氟化物是¹⁹F。

12.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中螯合金属选自以下的阳离子：Sc、Cu、Ga、Y、In、Tb、Ho、Lu、Re、Pb、Bi、Ac、Th或Er。

13.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述氟化物是¹⁸F并且金属是非放射性金属。

14.如权利要求12所述的药物组合物，其中螯合的放射性金属阳离子是正电子发射同位素。

15.如权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其具有5-200mCi/mL的合成终点(EOS)放射性浓度(RAC)。

16.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含1-10mM(±10％)柠檬酸盐缓冲液、5-50mg/mL(±10％)乙醇、6-9mg/mL氯化钠并且具有4.5至5.5的pH。

17.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含10mM柠檬酸盐缓冲液、50mg/mL乙醇、7.2mg/mL氯化钠，并且是pH 5。

18.如权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其在施用前用氯化钠溶液稀释。

19.如权利要求18所述的药物组合物，其包含1.1mM(±10％)柠檬酸盐缓冲液、5.3mg/mL(±10％)乙醇、8.8mg/mL(±10％)氯化钠，并且其具有4.5至5.5的pH。

20.如权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中所述放射性杂合剂选自：

及其盐或异构体，其中M³⁺是螯合的放射性金属或非放射性金属。

21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述放射性杂合剂是：

或其异构体。

22.如权利要求1-21中任一项所述的药物组合物，其用作癌症诊断剂或成像剂。

23.一种使癌症成像和/或诊断癌症的方法，所述方法包括将如权利要求1-21中任一项所述的组合物施用于有需要的患者。

24.如权利要求1-21中任一项所述的药物组合物，其用于新血管生成/血管生成的诊断、成像或预防。

25.如权利要求1-21中任一项所述的药物组合物，其用作癌症诊断剂或成像剂，其中所述癌症是前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌或肾细胞癌。

26.一种生产如权利要求1-25中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括：制备含有氟化硅和螯合基团的放射性杂合剂的制剂，其中或者所述氟是¹⁸F或者所述螯合基团含有螯合的放射性金属，其中所述组合物具有4.0-6.0的pH和至少10mM的柠檬酸盐浓度；以及用氯化钠溶液稀释所述柠檬酸盐浓度。