CN116194155A - 用于前列腺癌放射疗法和成像的靶向psma的基于脲的配体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新的靶向PSMA的基于脲的配体，其结合至前列腺特异性膜抗原(PSMA)，当与健康组织相比时，其在前列腺癌细胞中表达高8至12倍。靶向PSMA的基于脲的配体包含螯合剂，其可以包含金属和氟、碘、溴或砹的卤素放射性同位素。本发明进一步涉及用于提供本发明的靶向PSMA的基于脲的配体的方法，靶向PSMA的基于脲的配体的前体和靶向PSMA的基于脲的配体在放射疗法、成像和治疗诊断中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及特异性地靶向前列腺特异性膜抗原的基于脲的配体及其在放射疗法和成像中的用途。
发明背景
前列腺癌(PC)是男性中最常诊断的疾病之一。1此外，大量患有PC的人将会发生骨转移，其导致仅40％的1年存活率。一些患者对常规激素疗法无响应，发展为所谓的去势难治性前列腺癌(CRPC)。2,3患有CRPC的患者的选择有限，出于该原因，开发高度特异性且强效的放射性药物是最感兴趣的。靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)在PC细胞中的表达是与健康组织相比的8至12倍高，4提供了PC的生物特异性成像和治疗的可能性。然而，一些开发的PSMA靶向放射性药物具有显著令人不愉快的副作用，像肾毒性和唾液腺累积。
使用选择性地靶向PSMA的小分子量配体的是合理的，因为其满足放射疗法的所有要求。小分子展现出最佳的药代动力学特性，诸如在血流中的短半衰期和快速清除。相比之下，大的生物实体诸如抗体具有长得多的循环时间和非常缓慢的清除特性。长的循环时间和缓慢的清除特性使得化合物不太适用于放射疗法，因为血流中有害放射性有效负载的延长的存在转化成非靶组织中的不希望的损伤。在小分子类别中，基于脲的配体已经显示对PSMA展现出高亲和力，具有非常低的非特异性结合、随时间推移的高肿瘤累积和快速清除。
PSMA靶向放射疗法的现有技术基于177Lu-PSMA-617，其在临床评价中已经显示良好的分子响应，清除大量的转移灶并且显著使PSA浓度降低至正常水平(低于4.0ng/mL)。5然而，值得注意的是，30％的患者对基于β--发射体的疗法诸如177Lu-PSMA-617不响应，出于该原因，替代性策略是使用细胞毒性α-发射体代替。
已经努力将靶向PSMA用于采用α-发射体的疗法。例如，已经使用225Ac，但它不是用于治疗的理想放射性核素，因为它通过包括四个α-活性子体放射性核素的链衰变。与10天的衰变半衰期结合，这意味着一旦放射性核素从螯合剂中排出，就可能对健康组织造成广泛的损伤。我们的方法基于砹-211(211At)的使用。砹-211是α-放射疗法最吸引人的放射性核素之一。其7.2小时的短半衰期与小分子的基于脲的PSMA配体的药代动力学一致。此外，其衰变途径不包括可以从结合位点排出到血流中的任何长寿命α-发射子体。这显著降低了对患者的任何不希望的细胞毒性。
已经开发了放射性卤化的靶向PSMA的药物并且已经显示出良好的、特异性的肿瘤摄取，但是当未给予阻断剂时，这些化合物受到肾和唾液腺累积的困扰。6
在本文中，我们描述了用一种或多种卤素基团的核素或放射性核素标记的靶向PSMA的放射性药物，其适用于成像、放射疗法或治疗诊断，这取决于所选择的特定放射性核素或放射性核素的组合。
放射性核素211At是发射α粒子的治疗性放射性核素。α粒子具有使它们有别于其他类型的治疗性放射性核素的特定特性。值得注意的是，α粒子与β粒子(诸如由镥-177(177Lu)、碘-131(131I)或钇-90(90Y)发射的粒子)的不同之处在于在组织中具有显著更短的射程并且在于沿着它们的路径沉积更高水平的能量。此外，α粒子通过直线路径运动，而β粒子通过曲折路径运动，并且α粒子能量沉积的特征在于布拉格峰。α粒子的更短射程使它们对微转移更有效，因为能量以小于约10个癌细胞的射程线性地沉积。此外，α粒子的高能量沉积使直接双链DNA断裂的可能性更大，这些断裂由于难以修复而具有更高的杀死癌细胞的机会。β粒子具有更低密度的能量沉积，导致通过活性氧(ROS)的产生间接发生的DNA损伤，并且在性质上是单链的。这些特征使得α粒子发射体在逐次衰变的基础上(decay-by-decay basis)比β发射体更具破坏性。
因此，α与β发射体之间的直接比较不容易设计或评价，因为这两种形式在不同的肿瘤模型中具有不同的响应，并且它们在不同的放射性水平下使用。此外，可用的相关α发射体(Pb-212、Ac-225、Th-227和At-211)也具有显著不同的特性，尤其是衰变半衰期和衰变链，使得每种放射性核素具有独特的细胞毒性和副作用特性。
在临床上用于β粒子疗法的现有技术的治疗性变体是177Lu-PSMA-617，同时也报道了用锕-225标记的α粒子放射疗法的变体10。对于治疗诊断成像，最常使用镓-68。这些化合物在位于分子的远端的DOTA螯合剂中被放射性标记，这使得能够用放射性金属诸如Ga和Lu标记。然而，使用螯合剂诸如DOTA螯合剂用于放射性标记仅是关于放射性金属的选择，因此，由于砹-211不是放射性金属而是卤素，必须使用不同的策略来提供At-211放射性标记的PSMA。
在本文中，我们已经提供了化合物系列，其中卤素核素或放射性核素(诸如砹-211)被置于芳族连接基区域中，提供了在结构和放射性标记技术上与使用放射性金属的化合物的显著差异。我们在此报道了连接基区域的此类放射化学修饰是可能的而不损害细胞内化，这被认为是治疗成功的先决条件。尽管连接基区域发生了放射性砹化，但根据砹-211的特定位置，可以获得相当于PSMA-617的内化。
对于以该方式用砹-211标记的化合物，用于成像的治疗诊断伴随物是高度相关的，例如结构上相同，但是放射性核素被交换为例如氟-18、碘-123、碘-125、碘-131或碘-124的类似物。这些放射性核素也是卤素，如砹-211，并且因此非常适合用于使用相关的芳族取代放射化学制备在连接基中的相同位置标记的治疗诊断伴随物。根据它们密切的结构相似性，预期此类化合物具有反映砹-211标记的化合物所显示的优点。
我们已经发现，本文所公开的化合物可以用砹-211标记，其放射化学收率显著高于所报道的类似化合物，这是显著的优点。我们相信这可能是由于我们的化合物与先前所描述的化合物之间的分子结构的差异，但是目前未报道为何发生这种情况的理论基础。
所开发的其他放射性药物(WO2019157037A1)是基于脲的并且含有DOTA，但也含有脂族链以及叔酰胺作为关键特征。叔酰胺易于在体内水解11,12。在我们的化合物中所表征的环己基已经显示有利于内化并且因此有利于肿瘤累积。5,7高细胞内化被视为PSMA靶向放射疗法中的有利特性。
本文所公开的用于前列腺癌放射疗法和成像的靶向PSMA的基于脲的配体基于肽键。因此，它们不含任何作为含有放射性卤素的部分的叔酰胺，并且在生理条件下更稳定。通过化学修饰的氨基酸合成酰胺键的容易性使得用于前列腺癌放射疗法和成像的这些靶向PSMA的基于脲的配体易于在自动化的、树脂结合的或固相方法中制备(如果需要放大用于常规临床用途)。
本文所公开的化合物显示出优异的细胞内化特性。先前未曾报道在分子的该区域中用砹-211修饰的PSMA化合物的细胞内化数据。因此，出人意料的是，即使对连接基氨基酸结构进行合成修饰，仍可以获得高内化，与临床上用于β-粒子放射疗法的优化化合物(诸如177Lu-PSMA-617)相当。
发明概述
本发明提供了新的靶向PSMA的基于脲的配体，并且公开了这些化合物在放射疗法和成像中的用途。
本发明的靶向PSMA的基于脲的配体具有以下通式(I)：
其中：
A独立地是羧酸、磺酸、膦酸、四唑或异噁唑；
L选自由脲、硫脲、-NH-(C＝O)-O-、-O-(C＝O)-NH-或-CH2-(C＝O)-CH2-组成的组，
K选自由以下组成的组：–(C＝O)-NH-、-CH2-NH-(C＝O)-或
其中
p独立地是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数；
q是选自由0、1、2、3、4、5和6组成的组的整数；
Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；
M是螯合剂，其可以包含金属；
n是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数；
m是选自由0和1组成的组的整数；
o是选自由0和1组成的组的整数；
R1是–CH–CH2–Z或–CH–CH2–Y；
其中Z选自由以下组成的组：
并且Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；
R2是–CH–CH2–Y或–CH2–X–；
其中X是具有6至14个碳原子的芳族单环或多环环系、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
并且Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；
并且其中式(I)包含至少一种选自氟、碘、溴或砹的同位素或放射性同位素；
及其药学上可接受的盐。
此外，本发明涉及通式(I)的化合物，但其具有氟、碘或溴的非放射性同位素而不是氟、碘、溴或砹的放射性同位素。
示出了式(I)的化合物在放射疗法和成像中的适用性。
附图简述
图1显示本发明的化合物的结构式(I)和(Ia)。
图2A显示化合物PSMA-617的非靶组织的时间活性曲线。
图2B显示化合物PSMA-617的肿瘤/肌肉的时间活性曲线。
图3A显示化合物Ii的非靶组织的时间活性曲线。
图3B显示化合物Ii的肿瘤/肌肉的时间活性曲线。
图4A显示化合物Ij的非靶组织的时间活性曲线。
图4B显示化合物Ij的肿瘤/肌肉的时间活性曲线。
图5A显示化合物Ik的非靶组织的时间活性曲线。
图5B显示化合物Ik的肿瘤/肌肉的时间活性曲线。
图6A显示化合物Il的非靶组织的时间活性曲线。
图6B显示化合物Il的肿瘤/肌肉的时间活性曲线。
图7A显示化合物Im的非靶组织的时间活性曲线。
图7B显示化合物Im的肿瘤/肌肉的时间活性曲线。
发明详述
本发明的靶向PSMA的基于脲的配体适合用作放射性药物，作为成像剂或用于前列腺癌的治疗，或作为治疗诊断剂。
本发明的靶向PSMA的基于脲的配体利用基于脲的结合基序(((S)-5-氨基-1-羧基戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸)。该基序与PSMA抗原结合口袋特异性地相互作用。它含有与Zn+2原子形成配位络合物的脲，这对于结合是至关重要的。此外，羧酸还与结合位点附近的残基相互作用，使得该骨架非常便于PSMA特异性靶向。
本文所公开的化合物包含至少一种选自卤素基团的同位素或放射性同位素，并且适用于不同目的。卤素砹、特别是放射性的放射性核素211At，在α粒子疗法中特别有用，而18F和碘的放射性核素125I、123I、131I和124I，主要用作砹-211标记变体的治疗诊断伴随物。在该意义上，18F和大多数碘的放射性同位素适用于成像。目前，方法是首先使用诊断成像，例如用18F或放射性碘标记的化合物诊断患者，然后用诸如α粒子疗法的形式治疗。为此，需要用放射性核素标记的类似物用于成像。为了使治疗诊断最佳，诊断变体必须将放射性核素置于与治疗变体完全相同的位置，并且分子的其余部分应当是相同的。
溴放射性核素77Br和80Br主要与俄歇电子放射疗法有关，并且125I和123I也已经被用于此目的。俄歇疗法是用于治疗癌症的放射疗法形式，其依赖于大量低能量电子(由俄歇效应发射)以损伤癌细胞，而不是在传统放射疗法中所使用的高能量辐射。与其他形式的放射疗法类似，俄歇疗法依赖于辐射诱导的对癌细胞的损伤(特别是DNA损伤)以阻止细胞分裂、阻止肿瘤生长和转移并且杀死癌细胞。它与其他类型的放射疗法的不同之处在于，经由俄歇电子发射的电子以低动能大量释放。
可以应用与放射性化合物对应但分别包含碘、氟和溴的非放射性同位素的非放射性测试化合物而不是放射性变体，以便测试化合物的适用性。此类测试化合物优选地分别包含非放射性同位素127I、19F、79Br或81Br之一，而不是放射性变体。然而，砹没有非放射性同位素，而是可以使用127I作为测试化合物。例如，为了测试影响连接基区域的影响，本文提供并测试了碘127I同位素。127I是大原子(原子半径：198pm)，并且尺寸与砹-211(原子半径：200pm)相似，并且具有高度相似的卤素电子构型。因此，使用非放射性127I-化合物的实验被应用于证明连接基区域可以用大的卤素修饰并且仍然显示与临床使用中所报道的优化化合物相当或比其更好的有效内化。
令人惊讶的是，尽管在关键区域中进行了合成修饰，但是本文所公开的各种新化合物的结合特性和生物分布/药代动力学在直接正面比较中与针对PSMA-617观察到的值相当或更优。对于化合物Ii和Im尤其如此。PSMA-617是临床上应用最多的治疗性PSMA抑制剂。
术语“核素”包含非放射性的核素和放射性的核素(放射性核素)两者。根据预期用途，本发明的化合物可以包含放射性或非放射性核素。当在本文中关于具体化合物使用时，术语“核素”和“放射性核素”用于指示最终化合物是否具有放射性。
术语“同位素”包含非放射性的同位素和放射性的同位素(放射性同位素)两者。根据预期用途，本发明的化合物可以包含放射性或非放射性同位素。当在本文中关于具体化合物使用时，术语“同位素”和“放射性同位素”用于指示最终化合物是否具有放射性。卤素核素碘、氟、溴和砹的各种同位素都是众所周知的，并且同位素数将显示同位素是稳定的(非放射性的)还是不稳定的(放射性的)。
本发明的靶向PSMA的基于脲的配体具有以下通式(I)：
其中：
A独立地是羧酸、磺酸、膦酸、四唑或异噁唑；
L选自由脲、硫脲、-NH-(C＝O)-O-、-O-(C＝O)-NH-或-CH2-(C＝O)-CH2-组成的组；
K选自由以下组成的组：–(C＝O)-NH-、-CH2-NH-(C＝O)-或
其中
p独立地是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数；
q是选自由0、1、2、3、4、5和6组成的组的整数；
Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；M是螯合剂，其可以包含金属，
n是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数；
m是选自由0和1组成的组的整数；
o是选自由0和1组成的组的整数；
R1是–CH–CH2–Z或–CH–CH2–Y；
其中Z选自由以下组成的组：
并且Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；
R2是–CH–CH2–Y或–CH2–X–；
其中X是具有6至14个碳原子的芳族单环或多环环系、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
并且Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；
并且其中式(I)包含至少一种选自氟、碘、溴或砹的同位素或放射性同位素，
及其药学上可接受的盐。
在具体实施方案中，式(I)的靶向PSMA的配体选自由式(Ia)的化合物组成的组：
其中：
A独立地是羧酸、磺酸、膦酸、四唑或异噁唑；
n是选自由1、2、3和4组成的组的整数；
m是选自由0和1组成的组的整数；
o是选自由0和1组成的组的整数；
Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组；
M是螯合剂，其可以包含金属；
R1是–CH–CH2–Z或–CH–CH2–Y；
其中Z选自由以下组成的组：
并且Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal(卤素)选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组；
R2是–CH–CH2–Y或–CH2–X–；
其中X是具有6至14个碳原子的芳族单环或多环环系、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
并且Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组；
并且其中式(I)包含至少一种选自氟、碘、溴或砹的同位素或放射性同位素；
及其药学上可接受的盐。
螯合剂可以选自以下螯合剂之一：
1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N',N"-四乙酸(DOTA)，
N,N'-双(2-羟基-5-(羧乙基)苄基)乙二胺N,N'-二乙酸(HBED-CC)，
14,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)，
2-(4.7-双(羧甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(triazonan)-1-基)戊二酸(NODAGA)，
2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸(DOTAGA)，
14,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)，
14,7-三氮杂环壬烷-1-甲基(2-羧乙基)次膦酸-4,7-双(甲基(2-羟甲基)次膦酸(NOPO)，
3,6,9,15-四氮杂二环9.3.1.十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(PCTA)，
N'-(5-乙酰基(羟基)氨基戊基-N-(5-(4-(5-氨基戊基)(羟基)氨基-4-氧代丁酰基)氨基)戊基-N-羟基琥珀酰胺(DFO)，
二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，
反式-环己基-二亚乙基三胺五乙酸(CHX-DTPA)，
1-氧杂-4,7,10-三氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸(OXO-Do3A)，
对异硫氰酸基苄基-DTPA(SCN-BZ-DTPA)，
1-(对异硫氰酸基苄基)-3-甲基-DTPA(1B3M)，
2-(对异硫氰酸基苄基)-4-甲基-DTPA(1M3B)，
1-(2)-甲基-4-异氰酸基苄基-DTPA(MX-DTPA)，其可以包含金属；以及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，螯合剂包含金属。在优选实施方案中，螯合剂包含选自由Y、Lu、Tc、Zr、In、Sm、Re、Cu、Pb、Ac、Bi、Al、Ga、Ho和Sc组成的组的金属。
核素或放射性核素(Hal)可以存在于式(I)中的R1、R2和Y基团中。核素或放射性核素选自卤素基团。该基团包含氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)和砹(At)的同位素和放射性同位素。
在优选实施方案中，卤素核素是选自以下的放射性核素：氟的放射性同位素、碘的放射性同位素、溴的放射性同位素或砹的放射性同位素。
在另一优选实施方案中，卤素核素是选自由18F、125I、123I、131I、124I、211At、77Br和80Br组成的组的放射性核素。
在特别优选的实施方案中，卤素核素是以下放射性核素123/124/125/131I或211At之一。
在另一优选实施方案中，核素是非放射性的并且选自氟、碘或溴的非放射性同位素。
在更优选的实施方案中，核素(Hal)选自由127I、19F、79Br和81Br组成的组。
在优选实施方案中，根据式(I)的靶向PSMA的配体是以下七种化合物之一：
式(Ih)
在其他优选实施方案中，根据式(I)的靶向PSMA的配体是以下化合物之一：
其中碘“I”选自127I、125I、123I、131I、或124I。
在最优选的实施方案中，根据式(I)的靶向PSMA的配体是Il或Im。
根据式(I)的靶向PSMA的配体可以通过本领域中已知的合适方法提供。
在一个方面，本发明涉及用于提供根据式(I)的靶向PSMA的配体的方法，其包括以下步骤：
·合成PSMA结合基序(BM)
·将连接基偶联至BM
·将BM-连接基偶联至螯合剂
·用卤素核素诸如卤素放射性核素标记BM-连接基-螯合剂
在一个实施方案中，PSMA结合基序是Lys-脲-Glu(LUG)。
在一个实施方案中，螯合剂选自：
1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N',N"-四乙酸(DOTA)，
N,N'-双(2-羟基-5-(羧乙基)苄基)乙二胺N,N'-二乙酸(HBED-CC)，
14,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)，
2-(4.7-双(羧甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(NODAGA)，
2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸(DOTAGA)，
14,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)，14,7-三氮杂环壬烷-1-甲基(2-羧乙基)次膦酸-4,7-双(甲基(2-羟甲基)次膦酸(NOPO)，
3,6,9,15-四氮杂二环9.3.1.十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(PCTA)，
N'-(5-乙酰基(羟基)氨基戊基-N-(5-(4-(5-氨基戊基)(羟基)氨基-4-氧代丁酰基)氨基)戊基-N-羟基琥珀酰胺(DFO)，
二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，
反式-环己基-二亚乙基三胺五乙酸(CHX-DTPA)，
1-氧杂-4,7,10-三氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸(OXO-Do3A)，
对异硫氰酸基苄基-DTPA(SCN-BZ-DTPA)，
1-(对异硫氰酸基苄基)-3-甲基-DTPA(1B3M)，
2-(对异硫氰酸基苄基)-4-甲基-DTPA(1M3B)，和
1-(2)-甲基-4-异氰酸基苄基-DTPA(MX-DTPA)。
在一个实施方案中，卤素放射性核素选自氟、碘、溴或砹的同位素或放射性同位素。
在优选实施方案中，卤素是放射性核素，其是以下放射性同位素之一：18F、125I、123I、131I、124I、211At、77Br和80Br。
在另一优选实施方案中，卤素是选自以下同位素之一的非放射性核素：19F、127I、79Br和81Br。
本发明还提供可以用于提供根据式(I)的靶向PSMA的配体的(Me)3Sn前体、甲硅烷基前体、基于硼的前体、碘鎓和重氮鎓盐前体。
这些前体包括具有和不具有螯合剂的前体，并且具有以下结构，此处显示为最优选的(Me)3Sn前体，但是如果用甲硅烷基、硼、碘鎓或重氮鎓取代(Me)3Sn，则相同的结构是适用的：
优选方法包括以下步骤：
·合成PSMA结合基序(BM)
·将连接基偶联至BM，其中提供式(II)、(III)、(V)和(VII)的前体中的一种或多种
·将BM-连接基偶联至螯合剂，其中提供式(IV)、(VI)和(VIII)的前体中的一种或多种
·用卤素核素诸如卤素放射性核素标记BM-连接基-螯合剂。
在优选实施方案中，PSMA结合基序是Lys-脲-Glu(LUG)。
式(I)的靶向PSMA的配体诸如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)和(In)的靶向PSMA的配体可以用于放射疗法中，作为成像剂或作为两者即作为治疗诊断剂。
令人惊讶地，尽管在关键区域中进行了合成修饰，但是本文所公开的各种新化合物的结合特性和生物分布/药代动力学在直接正面比较中与针对PSMA-617观察到的值相当或更优。对于化合物Ii和Im尤其如此。PSMA-617是临床上应用最多的治疗性PSMA抑制剂。
在一个方面，式(I)的靶向PSMA的配体用于放射疗法。在优选实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)和(In)的靶向PSMA的配体用于放射疗法。在更优选的实施方案中，化合物Ii或Im被用于放射疗法中。优选地，当使用式(I)的配体用于放射疗法时，卤素同位素选自由211At、125I、123I、77Br以及80Br组成的组。
在另一方面，式(I)的靶向PSMA的配体用于在癌症、特别是前列腺癌的治疗。在优选实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)和(In)的靶向PSMA的配体被用于癌症、特别是前列腺癌的治疗中。在更优选的实施方案中，化合物Ii或Im被用于癌症、特别是前列腺癌的治疗。优选地，当使用式(I)的配体用于放射疗法时，卤素同位素是211At。
在又另一方面，式(I)的靶向PSMA的配体被用作治疗诊断剂。在优选实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)和(In)的靶向PSMA的配体被用作治疗诊断剂。在更优选的实施方案中，化合物Ii或Im被用作治疗诊断剂。优选地，当使用式(I)的配体用于治疗诊断剂时，卤素同位素选自由125I、123I、131I、124I、77Br和80Br组成的组。
本发明的另外的方面是式(I)的靶向PSMA的配体作为成像剂的用途。在优选实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)和(In)的靶向PSMA的配体被用作成像剂。在更优选的实施方案中，化合物Ii或Im被用作成像剂。优选地，当使用式(I)的配体用于治疗诊断剂时，卤素同位素选自由125I、123I、131I、124I、77Br和80Br组成的组。
本发明的另外的方面是式(I)的靶向PSMA的配体作为非放射性测试化合物的用途。在优选实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)和(In)的靶向PSMA的配体被用作测试化合物。在更优选的实施方案中，化合物Ii或Im用于测试化合物。优选地，当使用式(I)的配体用于治疗诊断剂时，卤素同位素选自由127I、19F、79Br或81Br组成的组。
实施例
实施例1：用于合成带有DOTA的靶向PSMA的配体的一般合成程序
Glu-NCO8：
首先，将L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(6.76mmol)悬浮在二氯甲烷(DCM)和饱和NaHCO3水溶液的1:2混合物(72mL)中。将混合物冷却至0℃，并且然后添加三光气(3.38mmol)。将反应混合物在0℃下剧烈搅拌20分钟，然后升温至室温，用DCM稀释并且用盐水(2×30mL)洗涤。收集有机层，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到异氰酸酯Glu-NCO。
PSMA结合基序8：
将Glu-NCO(6.73mmol)在DCM(16mL)中的溶液添加至N6-((苄氧基)羰基)-L-赖氨酸叔丁酯盐酸盐(7.40mmol)和干燥吡啶(7.40mmol)在DCM(50mL)中的混合物中。将反应在室温下搅拌18小时。然后，将反应用10mL的DCM稀释，用0.1M HCl(5×15mL)洗涤并且用盐水(2×15mL)洗涤。将有机层收集，经硫酸钠干燥并且真空蒸发。最后，将所获得的粗品通过快速色谱法纯化。
将Cbz-保护的产物(3.01mmol)与Pd/C(10％)(0.31mmol)催化剂混合，溶解在MeOH(15mL)中，并且使氢气鼓泡通过混合物过夜。使反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将溶剂真空蒸发，得到PSMA结合基序。
PSMA结合基序-连接基：
随后的靶向PSMA的肽模拟物的合成用以下一般程序进行：
将N-Fmoc-氨基酸(0.21mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA)(0.51mmol)溶解在干燥二甲基甲酰胺(DMF)中，将1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(0.31mmol)添加至前述溶液中并搅拌10分钟。将PSMA结合基序(0.21mmol)溶解在干燥DMF中，并且逐滴添加至前述混合物中，总体积为1mL。将反应混合物在室温下搅拌4至24小时，这取决于何时完成。
此后，通过添加哌啶(相对于DMF，50％)并搅拌2小时，使N-末端脱保护。将反应混合物倾倒在水上并且用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且真空去除挥发物。将粗品通过快速色谱法纯化，得到期望的游离胺。
PSMA结合基序-连接基-螯合剂：
向在DCM或DMF(1mL)中的PSMA结合基序-连接基构建体溶液(0.2mmol)中添加三甲胺(Et3N)(0.31mmol)、DOTA-单-NHS-三(tBu-酯)(0.31mmol)，并且在室温下搅拌18小时。将随后的粗混合物通过制备型HPLC纯化。
PSMA结合基序-连接基-螯合剂放射性标记：
将叔丁基保护的PSMA结合基序-连接基-螯合剂构建体溶解在氯胺-T、甲醇、211At和乙酸的溶液中。将混合物搅拌并且在室温下反应30分钟。然后，通过使用氮气流干燥混合物。通过添加三氟乙酸(TFA)并且加热至60℃持续30分钟，使分子脱保护。一旦完全脱保护，则将混合物干燥，再溶解于乙腈(MeCN)水的50:50混合物中并且通过制备型HPLC纯化。
实施例2：靶向PSMA的放射性药物1的合成
使用实施例1中所描述的合成方法，提供以下靶向PSMA的配体：
按照先前在实施例1中所描述的程序合成PSMA结合基序：
(S)-2-异氰酸基戊二酸二叔丁酯
将L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(2.00g，6.76mmol，1.0当量)悬浮于DCM(24mL)和饱和NaHCO3(水溶液)(48mL)中。将混合物冷却至0℃，并且然后添加碳酸双(三氯甲基)酯(三光气)(1.00g，3.38mmol，0.5当量)(OBS：三光气是高毒性的并且必须格外小心地处理)。将反应混合物在0℃剧烈搅拌20分钟，然后允许其升温至室温，用DCM(36mL)和水(30mL)稀释并且用DCM(1×25mL)萃取。将有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈透明液体的标题化合物(1.92g，6.73mmol，定量)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ3.97(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),2.40–2.28(m,2H),2.17–2.08(m,1H),1.91(m,1H),1.49(d,J＝0.9Hz,9H),1.44(d,J＝0.9Hz,9H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.8,170.1,127.4,83.7,80.9,57.5,31.6,29.2,28.2。MS(ESI)m/z:260.2[M+3H-CO]+(水解产物)
(9S,13S)-3,11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4,10,12-三氮杂十五烷-9,13,15-三羧酸三叔丁酯
将(S)-2-异氰酸基戊二酸二叔丁酯(1.92g，6.73mmol，1.0当量)在干燥DCM(16mL)中的溶液添加至N6-((苄氧基)羰基)-L-赖氨酸叔丁酯盐酸盐(2.76g，7.40mmol，1.1当量)和干燥吡啶(596μL，7.40mmol，1.1当量)在干燥DCM(50mL)中的混合物中。将反应在室温下搅拌18小时。然后，将反应用DCM(10mL)稀释，用0.1M HCl(水溶液)(5×15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机级分收集，经Na2SO4干燥并且真空蒸发。将粗品通过CombiFlash(庚烷:EtOAc–100:0至20:80)纯化以分离呈粘性无色油的标题化合物(2.93g，4.71mmol，70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.28(m,5H),5.22-5.05(m,5H),4.36-4.29(m,2H),3.22-3.12(m,2H),2.35-2.22(m,2H),2.09-2.02(m,1H),1.87-1.67(m,3H),1.66-1.23(m,31H)13C NMR(151MHz,CDCl3)δ172.6,172.5,171.3,157.1,156.8,136.9,128.6,128.2,82.2,81.8,80.6,66.7,53.4,53.1,40.8,32.8,32.0,29.5,29.1,28.5,28.2,28.1,22.8,22.4。MS(ESI)m/z:622.4[M+H]+Rf(40％EtOAc的庚烷溶液)＝0.42
(((S)-6-氨基-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯
向含有(9S,13S)-3,11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4,10,12-三氮杂十五烷-9,13,15-三羧酸三叔丁酯(1.90g，3.06mmol，1.0当量)的烧瓶中添加10重量％Pd/C(325mg，0.31mmol，0.1当量)并且悬浮于MeOH(15mL)中。用氮气吹扫反应容器，并且在大气压(气球)下使氢气鼓泡通过悬浮液过夜。将反应混合物经硅藻土垫
过滤并且真空去除挥发物，以得到呈粘性油的(((S)-6-氨基-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(1.49g，3.05mmol，99％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.23(d,J＝8.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.9,4.9Hz,2H),2.67(t,J＝6.8Hz,2H),2.37–2.22(m,2H),2.10–2.01(m,1H),1.87–1.72(m,1H),1.65–1.57(m,1H),1.55–1.24(m,31H)。13CNMR(151MHz,CDCl3)δ172.7,172.6,172.4,157.0,82.1,81.8,80.7,53.6,53.2,41.9,33.2,33.0,31.8,28.5,28.20,28.16,28.13,22.5。MS(ESI)m/z:488.4[M+H]+
按照先前在实施例I中所描述的程序，将连接基偶联至PSMA结合基序并且用211At标记。
实施例3：靶向PSMA的放射性药物参考化合物的合成
(1r,4r)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯
将Boc-氨甲环酸(3.00g，11.66mmol)溶解在干燥THF(100mL)中。此后，添加呈固体的EDC-HCl(3.36g，17.48mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(2.00g，17.48mmol)。将混合物在室温下搅拌并且随后通过UPLC-MS跟踪进展。反应混合物是浑浊的悬浮液，其经4小时的搅拌逐渐变成澄清溶液。72小时之后，将反应混合物用DCM(75mL)稀释，用水(3×30mL)洗涤，经Mg2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂以得到呈白色粉末的(1r,4r)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(2.6g，7.25mmol，63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.99(t,J＝6.5Hz,2H),2.82(s,4H),2.58(tt,J＝12.2,3.6Hz,1H),2.17(dd,J＝13.9,3.6Hz,2H),1.88(dd,J＝13.7,3.5Hz,2H),1.60(dd,J＝13.0,3.4Hz,2H),1.55(d,J＝2.8Hz,1H),1.44(s,9H),1.01(qd,J＝13.2,3.6Hz,2H)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ170.9,169.3,156.2,79.4,46.5,40.8,37.6,29.5,28.5,28.4,25.7。MS(ESI)m/z:255.3[M+H-Boc]+
一般程序I：LuG-连接基分子的Fmoc溶液相合成
将N-Fmoc-氨基酸(Fmoc-AA)(1.0当量)和DIPEA(2.5当量)溶解在干燥DMF(1-3mL)中，将HATU(1.5当量)添加至之前的溶液中并且搅拌15分钟。将相应的胺(1.0当量)溶解在干燥DMF(1-3mL)中并且添加至之前的混合物中，总体积为2-6mL。将反应混合物在室温下搅拌，直至完成(5至24小时)。此后，通过添加哌啶(相对于DMF，50％体积)使Fmoc-保护的N-末端脱保护，并且再搅拌2小时。然后，将反应混合物倾倒在水(10mL)上并且用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经MgSO4干燥并且真空去除挥发物。将粗品通过CombiFlash纯化，得到期望的游离胺。
一般程序II：氨甲环酸-肽缀合物的合成
将两性离子α-氨基酸(1.2当量)和Na2CO3(2.0当量)溶解在20mL的H2O/1,4-二噁烷的1:2混合物中。然后，添加(1r,4r)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.0当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液。将混合物搅拌4小时，其中通过UPLC-MS观察到完成。此后，将混合物的pH用1M HCl(水溶液)调节至3，并且将沉淀的产物用EtOAc(3×15mL)萃取，经Mg2SO4干燥，过滤并且真空蒸发溶剂以得到呈白色粉末的期望化合物。
一般程序III：Boc-LuG-连接基分子的合成
将羧酸(1.0当量)和DIPEA(2.5当量)溶解在干燥DMF(1-3mL)中，将HATU(1.5当量)添加至先前的溶液中并且搅拌15分钟。将12(1.0当量)溶解在干燥DMF(1-3mL)中并且添加至先前的混合物中，总体积为2-6mL。将反应混合物在室温下搅拌5至24小时，这取决于何时完成(通过UPLC-MS跟踪)。一旦完成，将混合物倒入20mL的水中并且用DCM(3×15mL)萃取。将有机级分用水(50mL)再洗涤一次以完全去除DMF，经硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂。将粗品通过CombiFlash(庚烷:EtOAc–100:0至0:100，每6分钟逐渐增加20％EtOAc)。将含有期望产物的级分合并并且在减压下去除挥发物以得到化合物。
一般程序IV：Boc-LUG-连接基分子的脱保护
将tBu-Boc-保护的分子溶解在TFA:DCM的1:1混合物(5mL)中。将溶液在室温下搅拌2小时，同时通过UPLC-MS监测。一旦脱保护完成，将混合物在减压下蒸发。此后，将化合物在高真空下放置72小时以完全去除痕量TFA。
一般程序V和VI：DOTA-连接基-LUG化合物的合成
OBS：用于处理DOTA分子的材料全部不含金属，是玻璃或塑料，以避免潜在的不期望的螯合。
V–对于Fmoc路线：向LuG-连接基在DCM中的溶液(1当量)中添加Et3N(6当量)、DOTA-单-NHS-三(tBu-酯)(1.2当量)，并且搅拌过夜(～16小时)。然后将反应混合物在减压下蒸发，并且将所得粗品再溶解于TFA/DCM的1:1混合物(3mL)中，并且机械振荡3小时。此后，真空去除挥发物并且将油状粗品通过制备型HPLC纯化。收集含有期望产物的级分并冻干以获得呈白色固体的化合物。
VI–对于Boc路径：向LuG-连接基(1当量)在DMF中的溶液中添加Et3N(6当量)、DOTA-单-NHS-酯(1.2当量)，并且搅拌过夜(～16小时)。然后将反应混合物置于空气流下直至干燥。此后，将油状粗品通过制备型HPLC纯化。收集含有期望产物的级分并冻干以获得呈白色固体的化合物。
(((S)-6-((S)-2-氨基-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯
按照一般程序I，采用(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(萘-2-基)丙酸(Fmoc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸)(449mg，1.02mmol)作为Fmoc-AA并且反应15小时，由(((S)-6-氨基-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(500mg，1.02mmol)制备(((S)-6-((S)-2-氨基-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯。将粗品通过CombiFlash纯化，将杂质用100％EtOAc从柱中洗出并且将期望化合物洗脱(DCM:MeOH–100:0至90:10)。将含有期望产物的级分合并，并且在减压下去除挥发物以获得呈白色半固体的化合物(352mg，0.51mmol，50％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.80–7.73(m,3H),7.67(s,1H),7.52(t,J＝5.9Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.34(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.95(s,1H),5.88(d,J＝8.1Hz,1H),4.30–4.26(m,1H),4.24–4.16(m,1H),4.14–4.07(m,1H),3.36–3.30(m,1H),3.30–3.23(m,1H),3.13(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),3.04–2.97(m,1H),2.35–2.25(m,2H),2.08–2.01(m,2H),1.87–1.77(m,2H),1.69–1.61(m,1H),1.57–1.51(m,1H),1.41(s,9H),1.40(d,J＝1.6Hz,18H),1.37–1.31(m,1H),0.92–0.75(m,2H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.2,172.9,172.6,157.8,133.5,133.3,132.6,128.6,128.4,127.7,127.7,127.3,126.3,125.9,82.1,81.5,80.7,53.3,53.1,39.4,38.9,31.8,31.7,31.6,28.5,28.3,28.1,28.0,22.1。MS(ESI)m/z:685.5[M+H]+Rf(10％MeOH的DCM溶液，有拖尾)＝0.34
(((S)-6-((S)-2-氨基-3-(2-碘苯基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯
按照一般程序I，采用(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-碘苯基)丙酸(Fmoc-2-碘-L-苯基丙氨酸)(263mg，0.51mmol)作为Fmoc-AA并且反应5小时，由(((S)-6-氨基-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(250mg，0.51mmol)制备(((S)-6-((S)-2-氨基-3-(2-碘苯基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯。将粗品通过CombiFlash纯化，将杂质用100％EtOAc从柱中洗出并且将期望化合物洗脱(DCM:MeOH–100:0至90:10)。将含有期望产物的级分合并，并且在减压下去除挥发物以获得呈淡黄色油的化合物(80mg，0.10mmol，21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.32–7.15(m,2H),6.92(td,J＝7.4,2.1Hz,1H),5.46–5.34(m,2H),4.31(m,3H),3.67(m,1H),3.49–3.36(m,1H),3.25(m,2H),2.86(dd,J＝14.0,7.1Hz,1H),2.40–2.20(m,2H),2.11–2.00(m,1H),1.85–1.70(m,3H),1.74–1.57(m,4H),1.56–1.30(m,31H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.1,172.58,172.56,172.4,157.2,141.2,139.9,130.83,130.79,128.68,128.63,128.60,101.4,82.0,81.7,80.6,55.9,53.5,53.1,45.6,38.7,32.4,31.8,29.1,28.6,28.2,22.4。MS(ESI)m/z:761.3[M+H]+Rf(10％MeOH的DCM溶液，有拖尾)＝0.39
(((S)-6-((S)-2-((1r,4S)-4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯
按照一般程序I，采用(1r,4r)-4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸(Fmoc-氨甲环酸)(100mg，0.26mmol)作为Fmoc-AA并且反应15小时，由(((S)-6-((S)-2-氨基-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(180mg，0.26mmol)制备(((S)-6-((S)-2-((1r,4S)-4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯。将粗品通过CombiFlash纯化，将杂质用100％EtOAc从柱中洗出并且将期望化合物洗脱(DCM:MeOH–100:0至90:10)。将含有期望产物的级分合并，并且在减压下去除挥发物以获得呈淡黄色油的化合物(85mg，0.10mmol，40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.67–7.61(m,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.18–7.07(m,2H),7.01(d,1H),6.17(d,J＝8.7Hz,1H),5.21–5.16(m,1H),4.68–4.57(m,1H),4.32–4.22(m,1H),3.55–3.41(m,2H),3.20(dd,J＝13.8,4.1Hz,1H),3.13–2.98(m,2H),2.49–2.30(m,3H),2.24–2.10(m,1H),1.97–1.79(m,2H),1.79–1.68(m,2H),1.57(s,8H),1.46–1.35(m,27H),1.20–1.06(m,3H),0.99–0.60(m,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.26,174.82,174.20,172.52,157.56,135.06,133.35,132.20,128.05,127.85,127.30,125.91,125.36,82.46,80.93,80.39,54.60,53.26,52.28,50.34,48.12,44.63,40.42,39.67,39.45,32.77,31.65,29.98,29.08,28.90,28.21,28.16,28.07,26.90,25.68,24.71,23.42。MS(ESI)m/z:825.7[M+H]+Rf(10％MeOH的DCM溶液，有拖尾)＝0.28
(((S)-6-((S)-2-((1r,4S)-4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(2-碘苯基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯
按照一般程序I，采用(1r,4r)-4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸(Fmoc-氨甲环酸)(38mg，0.10mmol)作为Fmoc-AA并且反应7小时，由(((S)-6-((S)-2-氨基-3-(2-碘苯基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(75mg，0.10mmol)制备(((S)-6-((S)-2-((1r,4S)-4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(2-碘苯基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯。将粗品通过CombiFlash纯化，将杂质用100％EtOAc从柱中洗出并且将期望化合物洗脱(DCM:MeOH–100:0至90:10)。将含有期望产物的级分合并，并且在减压下去除挥发物以获得呈白色半固体的化合物(70mg，0.08mmol，76％)。Rf(10％MeOH的DCM溶液，有拖尾)＝0.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝7.8,2.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),4.87(q,J＝7.8Hz,1H),4.46–4.31(m,1H),4.24–4.13(m,1H),3.44–3.26(m,1H),3.24–3.10(m,2H),3.05(q,J＝7.3Hz,3H),3.00–2.89(m,1H),2.88–2.74(m,2H),2.43–2.24(m,2H),2.21–2.02(m,2H),1.97–1.81(m,3H),1.81–1.60(m,5H),1.60–1.48(m,2H),1.48–1.39(m,27H),1.28–1.10(m,1H),1.07–0.91(m,2H)。MS(ESI)m/z:900.2[M+H]+Rf(10％MeOH的DCM溶液，有拖尾)＝0.25
(((S)-6-((S)-2-((S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯
按照一般程序I，采用(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-碘苯基)丙酸(Fmoc-4-碘-L-苯基丙氨酸)(30mg，0.58mmol)作为Fmoc-AA并且反应17小时，由(((S)-6-((S)-2-氨基-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(40mg，0.58mmol)制备(((S)-6-((S)-2-((S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯。将粗品通过CombiFlash纯化，将杂质用100％EtOAc从柱中洗出并且将期望化合物洗脱(DCM:MeOH–100:0至90:10)。将含有期望产物的级分合并，并且在减压下去除挥发物以获得呈白色半固体的化合物(20mg，0.02mmol，37％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79–7.68(m,4H),7.65(d,J＝6.9Hz,1H),7.43(dd,J＝6.3,3.4Hz,3H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),7.34(s,1H),6.68(d,J＝8.0,4.3Hz,1H),6.01(s,1H),4.81(s,1H),4.40–4.29(m,1H),4.27–4.18(m,1H),3.89–3.66(m,1H),3.35(dd,J＝13.7,6.0Hz,2H),3.27(q,J＝7.3,5.5Hz,1H),3.23–3.14(m,1H),3.05–2.95(m,1H),2.90(dd,J＝13.9,5.6Hz,1H),2.70–2.50(m,1H),2.37–2.29(m,2H),2.12–2.01(m,1H),1.90–1.76(m,2H),1.62(dt,J＝33.8,9.4Hz,3H),1.46–1.34(m,27H),1.31–1.18(m,4H)。MS(ESI)m/z:958.4[M+H]+Rf(10％MeOH的DCM溶液，有拖尾)＝0.27
(((S)-6-((S)-2-((1S,4S)-4-(((S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酰胺基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯
按照一般程序I，采用(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-碘苯基)丙酸(Fmoc-4-碘-L-丙氨酸)(62mg，0.12mmol)作为Fmoc-AA并且反应16小时，由(((S)-6-((S)-2-((1r,4S)-4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯(100mg，0.12mmol)制备(((S)-6-((S)-2-((1S,4S)-4-(((S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酰胺基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯。将化合物通过CombiFlash(庚烷:EtOAc:DCM:MeOH–100:0:0:0至0:100:0:0并且然后0:0:100:0至0:0:90:10)纯化。将含有期望产物的级分合并，并且在减压下去除挥发物以获得呈白色半固体的化合物(75mg，0.07mmol，56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.53(m,5H),7.44(t,1H),7.39(t,1H),7.21(t,J＝6.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(dd,J＝11.7,8.1Hz,2H),6.12(d,J＝8.5Hz,1H),5.18(s,1H),4.64(s,1H),4.30(dd,J＝9.7,5.4Hz,1H),3.62–3.38(m,4H),3.22(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),3.15(dd,J＝13.8,4.2Hz,3H),3.10–2.99(m,4H),2.98–2.88(m,1H),2.64(dd,J＝13.8,8.9Hz,2H),2.50–2.32(m,4H),2.27–2.12(m,1H),1.91(tdd,J＝14.8,8.1,3.5Hz,1H),1.69(d,J＝40.8Hz,2H),1.59(s,8H),1.46–1.37(m,27H),1.30–1.17(m,2H),1.17–0.95(m,1H),0.93–0.63(m,1H)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ177.22,174.96,173.77,172.54,157.58,137.81,137.66,135.08,133.42,132.27,131.50,131.44,128.16,127.96,127.88,127.38,127.07,126.03,125.47,92.19,82.60,81.02,80.48,56.38,54.67,53.34,52.33,45.16,44.52,40.51,37.51,37.07,31.97,30.19,29.65,29.11,28.90,28.29,28.20,28.14,27.96,26.98,24.78,22.78。MS(ESI)m/z:1098.3[M+H]+Rf(10％MeOH的DCM溶液，有拖尾)＝0.21
(S)-2-((1r,4S)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(4-碘苯基)丙酸
按照一般程序II，采用(S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酸(4-碘-L-苯基丙氨酸)作为α-氨基酸制备(S)-2-((1r,4S)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(4-碘苯基)丙酸(390mg，0.74mmol，86％)
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.61(dt,J＝8.3,1.9Hz,2H),7.01(dt,J＝8.3,1.8Hz,2H),4.64(q,J＝9.2Hz,1H),3.17(dd,J＝14.0,5.0Hz,1H),2.93–2.85(m,4H),2.12(tt,J＝12.2,3.5Hz,1H),1.84–1.74(m,5H),1.67–1.60(m,1H),1.43(s,9H),0.99–0.88(m,2H)。MS(ESI)m/z:529.2[M-H]-
(S)-2-((1r,4S)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(3-碘苯基)丙酸
按照一般程序II，采用(S)-2-氨基-3-(3-碘苯基)丙酸(3-碘-L-苯基丙氨酸)作为α-氨基酸制备(S)-2-((1r,4S)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(3-碘苯基)丙酸(390mg，0.74mmol，86％)
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.61(dt,J＝8.3,1.9Hz,2H),7.01(dt,J＝8.3,1.8Hz,2H),4.64(q,J＝9.2Hz,1H),3.17(dd,J＝14.0,5.0Hz,1H),2.93–2.85(m,4H),2.12(tt,J＝12.2,3.5Hz,1H),1.84–1.74(m,5H),1.67–1.60(m,1H),1.43(s,9H),0.99–0.88(m,2H)。13CNMR(101MHz,MeOD)δ178.7,174.4,158.6,141.2,139.5,136.9,131.2,129.7,94.8,79.8,54.3,46.0,39.0,37.8,30.8,29.8,28.8,26.3。MS(ESI)m/z:529.3[M-H]-
(R)-2-((1r,4R)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙酸
按照一般程序II，采用2-氨基-3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙酸作为α-氨基酸制备(R)-2-((1r,4R)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙酸，将化合物通过CombiFlash(庚烷:EtOAc:AcOH–100:0:0.5至15:85:0.5)纯化(100mg，0.17mmol，46％)Rf(40％EtOAc的庚烷溶液，有拖尾)＝0.21
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.53(s,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),4.70(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,1H),3.35–3.26(m,2H),3.14(dd,J＝14.7,7.9Hz,1H),2.87(d,J＝6.7Hz,2H),2.13(tt,J＝12.2,3.5Hz,1H),1.86–1.73(m,3H),1.74–1.65(m,1H),1.44(s,9H),1.02–0.86(m,2H)。13C NMR(101MHz,CD3OD)δ178.7,175.0,158.7,137.1,131.8,130.7,128.4,125.7,114.5,110.9,82.8,79.8,54.6,46.0,39.1,30.9,30.0,28.8,28.2。MS(ESI)m/z:568.2[M-H]-
(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((S)-2-((1r,4S)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(4-碘苯基)丙酰胺基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯
按照一般程序III，采用(S)-2-((1r,4S)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(4-碘苯基)丙酸作为羧酸并且反应5小时，制备(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((S)-2-((1r,4S)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(4-碘苯基)丙酰胺基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯。获得呈白色/黄色固体的化合物(296mg，0.29mmol，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,未归属的旋转异构体的混合物)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),6.96–6.86(m,2H),6.67–6.60(m,1H),6.01–5.97(m,1H),5.63–5.57(m,1H),5.48–5.40(m,1H),4.97(s,1H),4.70–4.50(m,1H),4.39–4.17(m,2H),3.28–3.14(m,1H),3.09–2.95(m,1H),2.98–2.86(m,4H),2.89–2.77(m,1H),2.43–2.21(m,2H),2.16–1.98(m,1H),2.05–2.01(m,1H),1.98–43 1.94(m,2H),1.92–1.68(m,1H),1.81–1.77(m,7H),1.47–1.40(m,36H),1.38–1.29(m,1H),1.28–1.20(m,1H),0.98–0.75(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3,未归属的旋转异构体的混合物)δ176.23,172.92,172.70,172.66,172.56,172.50,171.54,162.70,157.66,157.54,157.32,157.28,156.23,137.61,137.44,136.69,131.55,131.44,92.27,92.04,82.57,82.29,82.21,81.82,81.69,81.61,81.09,80.75,80.55,79.18,77.36,60.51,54.35,54.29,53.48,53.26,53.17,53.04,52.43,46.71,45.48,45.14,44.65,38.63,38.18,36.61,32.58,32.00,31.78,31.75,29.98,29.85,29.77,29.44,29.20,29.12,28.86,28.74,28.56,28.45,28.24,28.21,28.15,22.55,22.14MS(ESI)m/z:1001.5[M+H]+Rf(60％EtOAc的庚烷溶液)＝0.32
(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((S)-2-((1r,4S)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(3-碘苯基)丙酰胺基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯
按照一般程序III，采用(S)-2-((1r,4S)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(3-碘苯基)丙酸作为羧酸并且反应24小时，制备(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((S)-2-((1r,4S)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(3-碘苯基)丙酰胺基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯。获得呈灰白色固体的化合物(210mg，0.21mmol，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,未归属的旋转异构体的混合物)δ7.59–7.47(m,2H),7.05–6.94(m,1H),6.70–6.62(m,1H),6.03–5.97(m,1H),4.94–4.90(m,1H),4.67–4.55(m,2H),4.35–4.23(m,1H),3.51–3.43(m,1H),3.03–2.85(m,4H),2.81–2.77(m,7H),2.45–2.26(m,2H),2.22–1.98(m,1H),1.92–1.70(m,2H),1.69–1.61(m,1H),1.58–1.54(m,6H),1.50–1.39(m,38H),1.36–1.20(m,1H),0.98–0.84(m,1H),0.84–0.77(m,1H)。13CNMR(101MHz,CDCl3,未归属的旋转异构体的混合物)δ177.36,176.09,175.08,172.63,172.58,172.54,172.49,157.56,157.26,157.24,156.15,140.08,139.54,138.47,138.28,135.86,130.32,130.18,128.73,128.41,94.17,82.80,82.22,82.12,81.78,81.63,81.04,80.67,80.48,79.16,77.36,54.73,53.42,53.26,53.16,52.35,46.74,45.51,44.66,38.88,38.73,37.57,31.75,31.73,30.07,29.99,29.88,29.69,29.59,29.21,29.07,28.86,28.55,28.47,28.41,28.24,28.21,28.17,28.15。MS(ESI)m/z:1001.5[M+H]+Rf(60％EtOAc的庚烷溶液)＝0.38
(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((R)-2-((1r,4R)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯
按照一般程序III，采用(R)-2-((1r,4R)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙酸作为羧酸并且反应10小时，制备(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((R)-2-((1r,4R)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯。获得呈白色半固体的化合物(80mg，0.08mmol，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,未归属的旋转异构体的混合物)δ9.70(s,1H),8.99(s,1H),8.01(d,J＝3.7Hz,1H),7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.44–7.34(m,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.02–6.95(m,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),6.20(s,1H),5.80(s,1H),5.70(d,J＝8.3Hz,1H),5.42–5.31(m,1H),4.34–4.29(m,1H),4.20–4.12(m,1H),3.16–3.08(m,1H),3.03–2.91(m,3H),2.40–2.27(m,2H),2.10–2.01(m,1H),1.92–1.83(m,1H),1.83–1.80(m,2H),1.79–1.71(m,2H),1.49–1.40(m,45H),1.30–1.21(m,3H),1.21–1.11(m,1H),0.97–0.83(m,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3,未归属的旋转异构体的混合物)δ176.58,175.89,173.80,172.68,172.65,172.59,171.62,157.76,157.63,156.26,135.60,135.41,130.34,130.16,130.06,127.67,127.56,124.80,124.36,113.82,113.56,110.12,109.74,82.97,82.85,82.36,82.33,81.95,81.44,80.90,80.71,79.23,77.36,60.52,54.12,53.90,53.58,53.45,53.31,52.86,46.74,45.22,44.75,39.05,38.76,37.79,32.32,31.87,31.84,29.93,29.75,29.21,28.69,28.57,28.45,28.22,28.16,28.14,22.55,21.16。MS(ESI)m/z:1040.6[M+H]+Rf(60％EtOAc的庚烷溶液)＝0.33
((1S,4r)-4-(((S)-1-(((S)-5-羧基-5-(3-((S)-1,3-二羧基丙基)脲基)戊基)氨基)-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)甲铵三氟乙酸盐
按照一般程序IV，由(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((S)-2-((1r,4S)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(4-碘苯基)丙酰胺基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯获得呈粘性油的((1S,4r)-4-(((S)-1-(((S)-5-羧基-5-(3-((S)-1,3-二羧基丙基)脲基)戊基)氨基)-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)甲铵三氟乙酸盐(TFA盐–248mg，0.29mmol，99％)
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ7.96–7.85(m,2H),7.74–7.65(m,4H),7.60(d,J＝7.9Hz,2H),7.02(d,J＝7.9Hz,2H),6.31(t,J＝9.6Hz,2H),4.47–4.36(m,1H),4.14–3.98(m,3H),3.07–2.93(m,3H),2.92–2.84(m,1H),2.76–2.59(m,3H),2.34–2.16(m,2H),2.12–2.00(m,1H),1.98–1.85(m,1H),1.81–1.61(m,5H),1.57–1.42(m,1H),1.41–1.20(m,6H),1.17–1.00(m,1H),0.98–0.81(m,2H)。13C NMR(101MHz,(CD3)2SO)δ174.6,174.5,174.1,173.7,170.8,157.3,137.9,136.6,131.7,91.9,53.3,52.3,51.7,44.3,43.2,35.0,31.7,29.9,28.9,28.8,28.7,28.3,28.0,27.5,22.6。MS(ESI)m/z:732.4[M-H]+
((1S,4r)-4-(((S)-1-(((S)-5-羧基-5-(3-((S)-1,3-二羧基丙基)脲基)戊基)氨基)-3-(3-碘苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)甲铵三氟乙酸盐
按照一般程序IV，由(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((S)-2-((1r,4S)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(3-碘苯基)丙酰胺基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯获得呈透明油的((1S,4r)-4-(((S)-1-(((S)-5-羧基-5-(3-((S)-1,3-二羧基丙基)脲基)戊基)氨基)-3-(3-碘苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)甲铵三氟乙酸盐(TFA盐–116mg，0.14mmol，94％)1H NMR(400MHz,D2O)δ7.63–7.53(m,2H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),4.46(q,J＝7.8Hz,1H),4.26(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),4.22–4.08(m,1H),3.17(q,J＝6.3Hz,2H),3.05–2.89(m,3H),2.89–2.78(m,3H),2.49(q,J＝7.5Hz,3H),2.27–2.08(m,2H),2.02–1.90(m,1H),1.91–1.77(m,5H),1.77–1.70(m,2H),1.66–1.58(m,2H),1.45–1.27(m,5H),1.27–1.13(m,2H),1.12–0.94(m,3H)。MS(ESI)m/z:732.4[M-H]+
((1R,4r)-4-(((R)-1-(((S)-5-羧基-5-(3-((S)-1,3-二羧基丙基)脲基)戊基)氨基)-3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)甲铵三氟乙酸盐
按照一般程序IV，由(((S)-1-(叔丁氧基)-6-((R)-2-((1r,4R)-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯获得((1R,4r)-4-(((R)-1-(((S)-5-羧基-5-(3-((S)-1,3-二羧基丙基)脲基)戊基)氨基)-3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)甲铵三氟乙酸盐。在该情况下，脱保护混合物是1/1TFA:TIPS:苯酚(95:5:5)/DCM。将脱保护的化合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈透明油的标题化合物(TFA盐–23mg，0.03mmol，34％)
1H NMR(600MHz,CD3OD-d4)δ7.93(s,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(d,J＝5.8Hz,1H),4.58–4.52(m,1H),4.37–4.28(m,1H),4.23–4.15(m,1H),3.21–3.13(m,2H),3.12–2.99(m,2H),2.83–2.73(m,2H),2.48–2.34(m,2H),2.28–2.18(m,1H),2.16–2.07(m,1H),1.87(q,J＝11.6,9.3Hz,5H),1.78–1.66(m,2H),1.65–1.51(m,2H),1.48–1.30(m,3H),1.30–1.15(m,2H),1.13–0.99(m,2H)。13C NMR(151MHz,CD3OD)δ178.3,175.1,174.8,174.6,174.6,160.0,137.0,131.6,130.7,128.5,125.9,114.5,110.5,82.8,55.8,54.2,53.5,46.3,45.4,40.0,36.7,32.7,30.9,30.3,29.6,29.4,29.1,28.5,23.9。
(((S)-1-羧基-5-((S)-2-((1S,4S)-4-(((S)-3-(4-碘苯基)-2-(2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺基)丙酰胺基)甲基)环己烷-1-甲酰氨基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸三氟乙酸盐(Im)
按照一般程序V–A，由(((S)-6-((S)-2-((1S,4S)-4-(((S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酰胺基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯获得标题化合物。使用0％至100％的B的梯度经15分钟进行制备型HPLC纯化。将含有期望化合物的级分冻干以获得呈白色粉末的Im。(11mg，0.01mmol，13％)。
1H NMR(600MHz,CD3CN+10％D2O)δ7.88–7.76(m,3H),7.72–7.55(m,3H),7.52–7.41(m,1H),7.41–7.34(m,1H),7.07–6.96(m,3H),4.60–4.52(m,1H),4.52–4.42(m,1H),4.25–4.16(m,1H),4.12–4.01(m,1H),3.57(s,8H),3.29–2.70(m,18H),2.42–2.31(m,2H),2.11–1.99(m,1H),1.87–1.73(m,1H),1.72–1.57(m,2H),1.56–1.41(m,2H),1.40–1.27(m,2H),1.27–1.15(m,3H),1.15–1.03(m,1H),0.78–0.61(m,4H)。
13C NMR(151MHz,CD3CN+10％D2O)δ178.6,178.51,176.52,176.4,176.2,175.9,173.10,173.07,172.2,161.6(q,J＝34.6Hz),159.4,138.5,138.5,137.9,135.9,134.4,133.3,132.80,132.76,128.9,128.8,128.57,128.53,127.2,126.7,117.7(与CD3CN信号重叠,q,J＝292.9Hz)92.6,55.8,55.5,53.8,53.3,46.3,46.1,45.4,43.7,40.8,39.5,39.4,38.6,38.3,37.7,37.5,31.9,30.9,30.3,30.2,30.1,29.71,29.66,29.60,29.5,29.1,27.9,27.6,25.2,23.3,23.1。
(((S)-1-羧基-5-((S)-2-((S)-3-(4-碘苯基)-2-(2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺基)丙酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸三氟乙酸盐(In)
按照一般程序V–A，由(((S)-6-((S)-2-((S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯获得标题化合物。使用0％至100％的B的梯度经15分钟进行制备型HPLC纯化。将含有期望化合物的级分冻干以获得呈白色粉末的In。(10mg，0.01mmol，10％)。
1H NMR(600MHz,CD3CN+10％D2O)δ7.83(q,J＝8.3Hz,3H),7.68(s,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(q,J＝7.5Hz,2H),7.36(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.9Hz,2H),4.61(t,J＝7.5Hz,1H),4.58–4.49(m,1H),4.20(dd,1H),4.06(dd,J＝8.7,4.9Hz,1H),3.85–3.42(m,6H),3.31(s,23H),3.24–3.08(m,1H),3.08–2.83(m,2H),2.67(dd,J＝13.8,9.4Hz,1H),2.36(td,J＝7.5,2.3Hz,2H),2.09–2.01(m,1H),1.88–1.77(m,1H),1.64–1.53(m,1H),1.53–1.42(m,1H),1.33–1.18(m,2H),1.18–1.04(m,2H)。
13C NMR(151MHz,CD3CN+10％D2O)δ176.34,176.18,175.85,172.69,172.06,161.74,161.51,161.28,161.05,159.37,138.51,138.33,138.17,135.55,134.41,133.39,132.76,129.03,128.97,128.79,128.64,128.60,127.27,126.83,92.43,55.64,55.36,53.74,53.33,39.70,38.86,37.62,32.02,30.92,28.94,27.98,26.69,26.16,24.81,23.20。
(((S)-1-羧基-5-((S)-3-(2-碘苯基)-2-((1r,4S)-4-((2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)丙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸三氟乙酸盐(Ii)
按照一般程序V–A，由(((S)-6-((S)-2-((1r,4S)-4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-(2-碘苯基)丙酰胺基)-1-(叔丁氧基)-1-氧代己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯获得标题化合物。使用0％至100％的B的梯度经15分钟进行制备型HPLC纯化。将含有期望化合物的级分冻干以获得呈白色粉末的Ii。(22mg，0.02mmol，27％)
1H NMR(600MHz,CD3CN+10％D2O)δ7.83(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),7.26–7.20(m,1H),6.95(tt,J＝7.4,1.9Hz,1H),4.55–4.49(m,1H),4.23–4.17(m,1H),4.11–4.06(m,1H),3.72(d,J＝90.6Hz,5H),3.29–2.79(m,13H),2.39–2.29(m,3H),2.13–2.01(m,1H),1.88–1.76(m,1H),1.76–1.66(m,3H),1.66–1.59(m,1H),1.59–1.47(m,1H),1.43–1.29(m,2H),1.29–1.12(m,4H),0.93–0.78(m,3H)。
13C NMR(151MHz,CD3CN+10％D2O)δ178.5,178.4,176.46,176.43,176.3,175.82,175.79,172.54,172.51,161.46(q,J＝34.7Hz),159.4,140.8,140.6,131.9,129.8,129.5,117.7(与CD3CN信号重叠,q,J＝292.9Hz),101.4,62.8,55.9,54.2,54.1,53.96,53.93,53.32,53.28,46.4,45.4,42.9,39.6,39.4,37.7,32.1,32.0,30.9,30.34,30.29,29.61,29.58,29.5,29.2,29.1,28.1,27.9,23.4,23.2。
(((S)-1-羧基-5-((S)-3-(3-碘苯基)-2-((1r,4S)-4-((2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)丙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸三氟乙酸盐(Ij)
按照一般程序V–B，由((1S,4r)-4-(((S)-1-(((S)-5-羧基-5-(3-((S)-1,3-二羧基丙基)脲基)戊基)氨基)-3-(3-碘苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)甲铵三氟乙酸盐获得标题化合物。使用由以下构成的方法进行制备型HPLC纯化：进样之后8min100％A、随后经20min从0至100％B的梯度。将含有期望化合物的级分冻干以获得呈白色粉末的Ij。(24mg，0.02mmol，30％)
1H NMR(600MHz,CD3CN+10％D2O)δ7.59–7.54(m,2H),7.22(ddt,J＝7.8,2.9,1.3Hz,1H),7.08–7.02(m,1H),4.45–4.38(m,1H),4.22–4.17(m,1H),4.14–4.07(m,1H),3.89–3.54(m,5H),3.37–2.89(m,20H),2.79(dd,J＝13.8,9.0Hz,1H),2.37(ddt,J＝8.2,6.5,1.6Hz,2H),2.12–2.01(m,2H),1.89–1.77(m,1H),1.76–1.66(m,4H),1.64–1.53(m,2H),1.44–1.32(m,3H),1.32–1.17(m,4H),0.96–0.84(m,2H)。
13C NMR(151MHz,CD3CN+10％D2O)δ178.6,178.5,176.50,176.48,176.3,175.88,175.86,172.73,172.70,161.6(q,J＝34.5Hz),159.4,141.0,139.2,136.7,131.4,129.8,117.7(与CD3CN信号重叠,q,J＝293.2Hz),94.7,55.9,55.3,55.2,53.93,53.88,53.31,53.28,46.4,45.39,45.37,39.6,39.4,37.9,37.7,32.1,32.0,30.4,30.3,29.79,29.77,29.4,29.2,29.1,27.98,27.94,23.4,23.2。
(((S)-1-羧基-5-((S)-3-(4-碘苯基)-2-((1r,4S)-4-((2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)丙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸三氟乙酸盐(Ik)
按照一般程序V–B，由((1S,4r)-4-(((S)-1-(((S)-5-羧基-5-(3-((S)-1,3-二羧基丙基)脲基)戊基)氨基)-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2基)氨基甲酰基)环己基)甲铵三氟乙酸盐获得标题化合物。使用由以下构成的方法进行制备型HPLC纯化：进样之后8min 100％A、随后经20min从0至100％B的梯度。将含有期望化合物的级分冻干以获得呈白色粉末的Ik。(42mg，0.04mmol，53％)
1H NMR(600MHz,CD3CN+10％D2O)δ7.60(d,2H),6.98(d,2H),4.43–4.34(m,1H),4.20–4.11(m,1H),4.11–4.00(m,1H),3.71–3.39(m,8H),3.31–2.98(m,16H),2.98–2.85(m,2H),2.78(dd,J＝13.5,8.6Hz,1H),2.39–2.28(m,2H),2.10–1.97(m,2H),1.87–1.74(m,1H),1.73–1.61(m,4H),1.60–1.44(m,3H),1.41–1.27(m,1H),1.27–1.09(m,4H),0.92–0.74(m,3H)。
13C NMR(151MHz,CD3CN+10％D2O)δ178.8,176.8,176.7,176.1,172.9,162.1(q,J＝34.2),159.5,138.3,138.1,132.6,118.8(与CD3CN信号重叠,q,J＝293Hz),92.5,55.8,55.3,53.9,53.3,46.2,45.3,39.6,37.8,37.6,32.0,30.9,30.3,30.2,29.6,29.3,29.1,27.8,23.3。
(((S)-1-羧基-5-((R)-3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)-2-((1r,4R)-4-((2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)丙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸三氟乙酸盐(Il)
按照一般程序V–B，由((1R,4r)-4-(((R)-1-(((S)-5-羧基-5-(3-((S)-1,3-二羧基丙基)脲基)戊基)氨基)-3-(5-碘-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)环己基)甲铵三氟乙酸盐获得标题化合物。使用由以下构成的方法进行制备型HPLC纯化：进样之后8min 100％A、随后经20min从0至100％B的梯度。将含有期望化合物的级分冻干以获得呈白色粉末的Il。(14mg，0.01mmol，46％)
1H NMR(600MHz,CD3CN+10％D2O)δ7.91(s,1H),7.36(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),4.44(t,J＝7.1Hz,1H),4.21(dt,J＝8.9,4.4Hz,1H),4.07(dt,J＝8.9,4.9Hz,1H),3.90–3.50(m,8H),3.30–2.96(m,18H),2.37(td,J＝7.0,6.1,2.9Hz,2H),2.13–2.02(m,3H),1.89–1.79(m,1H),1.77–1.61(m,5H),1.52(dtd,J＝14.0,9.2,5.3Hz,1H),1.46–1.36(m,1H),1.35–1.21(m,5H),1.20–1.11(m,2H),0.96–0.82(m,3H)。
13C NMR(151MHz,CD3CN+10％D2O)δ178.3,176.4,176.2,175.8,173.2,161.4(q,J＝34.7Hz),159.5,136.3,131.2,130.5,128.4,126.0,116.7(与CD3CN信号重叠,q,J＝292Hz),114.8,110.3,82.8,56.0,55.1,53.9,53.3,46.4,45.4,39.6,39.4,37.8,32.2,32.0,30.9,30.4,30.3,29.5,29.1,29.0,28.4,28.0,27.9,23.4。
实施例4：靶向PSMA的放射性药物前体的合成：
(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-6-((S)-3-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-2-((1r,4S)-4-((2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)丙酰胺基)己-2-基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸二叔丁酯
向LuG-连接基在DCM中的溶液(1当量)中添加Et3N(6当量)、DOTA-单-NHS-三(tBu-酯)(1.2当量)，并且搅拌过夜(～16小时)。然后将反应混合物在减压下蒸发。
向一个微波小瓶中装入Pd(OAc)2(1.5mg，0.007mmol)和粗LuG-连接基DOTA-官能化混合物(7.7mg，0.26mmol)。将小瓶密封并吹扫。然后向小瓶中添加干燥/脱气的THF(400uL)。在另一MW小瓶中，添加六甲基二锡(20.5uL，0.099mmol)并且吹扫小瓶，此后添加干燥/脱气的THF(300uL)。然后将六亚甲基二锡溶液添加至Pd(OAc)2和meCgPPH混合物中，并且将溶液在室温下搅拌5分钟。
此后，将预先在MW小瓶中称重并且溶解在干燥/脱气THF(300uL)中的完全tBu-保护的4(48.0mg，0.033mmol)添加至Pd/meCgPPH/Sn混合物中。然后将小瓶置于MW系统上并且加热至70℃持续30min。
将混合物在空气流下干燥并且再溶解在4mL 60:40:0.1(MeCN:H2O:TFA)中。将混合物经制备型HPLC过滤器过滤并且以60％至100％B的梯度进样到制备型HPLC系统中，这得到呈白色固体的期望产物。(12.5mg，0.0084mmol，25％)。MS(ESI)m/z:747.47[M+2H]2+
实施例5：放射性砹化和放射化学转化率(RCC)
化合物Ib以两步标记程序提供：
将锡烷前体添加至氯胺-T、甲醇、211At和乙酸的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟(步骤1)，随后在氮气流下干燥。通过添加三氟乙酸(TFA)并且加热至60℃持续30分钟，使放射性砹化的产物脱保护(步骤2)。该程序的放射化学转化率(RCC％)显示于表1中：
表1：
因此，以两步标记程序提供的PSMA类似物导致>60％的RCC，这是出人意料的，因为在WO2019/157037中所报道的类似的标记程序经两个步骤以12.5％放射化学收率(RCY，非衰变校正的)产生标记的PSMA类似物([211At]VK-02-90)。对于WO2019/157037中所使用的方法(一锅法，3次修改)未提供详细的数据，然而报道了最大26％的RCY。
如以上所陈述的RCC是指放射化学转化率，并且被用作有多少添加的活性转化为期望产物的量度，如通过色谱法(典型地放射性-TLC或放射性-HPLC)所证明的。在可能的后处理或纯化之前进行RCC测量。以该方式，可以说RCC衡量化学放射性标记反应的效率。RCY是指放射化学收率，并且被用作有多少添加的活性最终成为纯化形式的期望产物的量度，典型地具有相关的放射化学纯度(RCP)，其表明纯化产物中有多少活性作为实际的期望产物存在。在该意义上，RCY反映标记(RCC)的效率和后处理程序的效率两者，因为产物可能在纯化期间损失。然而，除非使用非常低效的类型的纯化，否则RCY将类似于RCC，其中RCC略微更高。在WO2019/157037中，纯化通过HPLC(现有技术，标准程序)进行。因此，预期RCY和RCC会是相似的，典型地这两者之间的差异为约5％-15％。在该意义上，所报道的26％的RCY与71％的RCC之间的差异是显著的，并且反映放射性标记反应本身的效率差异。应当注意，有效的放射化学对于商业用途是至关重要的，因为它限制了放射性核素的损失，使得纯化更容易，限制了放射性废物，并且限制了人员暴露于辐射。
实施例6：68Ga-标记
68Ga[Eβ+,max＝1.9MeV(88％)，t1/2＝68min]从基于用没食子酸十二烷基酯改性的硅胶的68Ge(t1/2＝271天)发生器(ITM AG，Munich，德国)作为[68Ga]GaCl3在0.1M HCl中的溶液洗脱，并且捕获在SCX柱(HyperSep，ThermoFischer)中。用300μL的5M NaCl/HCl溶液洗脱捕获的[68Ga]Ga3+，通常得到500-600MBq的活性，并且用于进一步的放射性标记中。
含DOTA的肽模拟物的放射性标记如下进行。将40uL的[68Ga]Ga3+洗脱液(～50–80MBq)与40μL的1.0M HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸，pH 4)混合。如果需要，则通过添加10％NaOH(水溶液)将溶液的pH调节至3.8-4.2。此后，添加5μl(内化实验)或2μl(PET成像)的1mM的带有DOTA的肽的溶液，并且将反应混合物分别加热至95℃持续15min(内化实验)或5min(PET成像)。通过RP-HPLC(在5分钟内5％-95％B-Chromolith RP-18e 100×4.6)确定放射性标记效率，并且认为所有放射性标记的化合物>98％。
实施例7：结合亲和力和内化的体外测试
使用与实施例3中所公开的相同方法提供化合物Ii、Ij、Ik、Il、Im和In，并且使用如Benesova等人,20169中所描述的方法检查化合物的结合亲和力和内化的体外测试。所使用的碘同位素是127I。
对于内化确定，在实验前一天，将PSMA(+)LNCaP细胞接种在聚-L-赖氨酸包被的24-孔板中(105个细胞/孔)并且在补充的RMPI培养基(10％胎牛血清，1％丙酮酸钠，1％FIS)下在5％CO2的气氛中在37℃下保持。将细胞与在RPMI培养基中稀释的250μL的放射性标记的化合物([68Ga]-肽的最终浓度：30nM)和500μM的PMPA(2-膦酰基甲基-戊二酸)(对于阻断的系列)在37℃下温育45min。通过用冰冷的PBS(3×1mL)洗涤细胞来中断细胞摄取。通过用0.5mL甘氨酸(50mM，pH＝2.8)温育两次持续5min去除表面结合放射性。此后，用PBS(1mL)洗涤细胞，并且采用NaOH(0.3M)裂解10min。收集裂解物和表面结合活性并且在γ-计数器(Perkin Elmer 2480，Wizard，γ计数器)中测量。将细胞摄取计算为最初添加的与105个细胞结合的放射性的百分比[％ID/105个细胞]。
对于内化研究，将高度过表达PSMA的雄激素敏感性人前列腺腺癌细胞(LNCaP)与68Ga-标记的化合物一起温育，导致所有测试化合物的特异性细胞表面结合(表2)。
表2.内化数据*。
*数据表示为平均值±SD(n＝3)，
Ga-标记的化合物。使用500μM 2-PMPA通过阻断确定特异性细胞摄取。值表示为与105个细胞结合的应用放射性(IA)的百分比(％)。
结果在表2中显示。所有化合物都显示与PSMA-617相当的内化特性，除了IN显示降低的内化分数。特别是化合物Ij和Im显示出比PSMA-617更高或相当的特异性内化，这是出人意料的，因为修饰PSMA抑制剂的连接基区域中的该氨基酸残基可以对结合和内化具有显著影响，如Benesova等人,20169中所报道的。内化是成功的PSMA疗法的关键预测因素。
实施例8：靶向PSMA的放射性配体的体内评价
选择化合物Ii、Ij、Ik、Il和Im用于小鼠中的体内评价，所述化合物显示与实施例7中所示出的PSMA-617相当的内化。
对于实验肿瘤模型，将LNCaP的1×107个细胞(在50％基质胶(Matrigel)中；Becton Dickinson)皮下接种到7周龄至8周龄雄性BALB/c nu/nu小鼠(Janvier)的右胁腹中。对于成像研究，将小鼠麻醉(2％异氟烷)并且将在0.9％NaCl(pH 7)中的0.5nmol的68Ga-标记的化合物注射到尾静脉中。用μPET/MRI扫描仪(BioSpec 3T，Bruker)进行PET成像，动态扫描持续60min。将图像迭代重建(MLEM 0.5算法，12次迭代)并且转换为SUV图像。使用ROI(感兴趣的区域)技术进行定量，并且数据在时间活性曲线中表示为SUV体重。所有动物实验均符合联邦德国的现行法律。
PET成像：肿瘤摄取和药代动力学特性
图2至7示出小动物PET成像的药代动力学研究。在带有LNCaP-肿瘤的无胸腺裸鼠(右躯干)中注射0.5nmol 68Ga-标记的化合物最长达60min p.i.之后，非靶器官和肿瘤的时间活性曲线。SUV＝标准化的摄取值。
发现修饰的化合物的药代动力学特性和肿瘤靶向特性与亲本参考物PSMA-617相当或更优(参见图2-7)。例如并且令人惊讶地，与PSMA-617相比，Ii的肿瘤与肌肉比率在稍后的时间点增加(图3B)。与PSMA-617(图2B)相比，Im(图7B)示出更高的肿瘤摄取，而对于IK(图5B)可以看到更可逆的肿瘤累积。此外，所研究的器官和肿瘤中的总摄取以及排泄特性表明新化合物作为放射性药物-例如作为211At标记的PSMA抑制剂的适用性。
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Claims (15)
1.一种式(I)的靶向PSMA的配体
其中：
A独立地是羧酸、磺酸、膦酸、四唑或异噁唑；
L选自由脲、硫脲、-NH-(C＝O)-O-、-O-(C＝O)-NH-或-CH2-(C＝O)-CH2-组成的组；
K选自由以下组成的组：–(C＝O)-NH-、-CH2-NH-(C＝O)-或
其中
p独立地是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数；
q是选自由0、1、2、3、4、5和6组成的组的整数；
Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；
M是螯合剂，其可以包含金属；
n是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数；
m是选自由0和1组成的组的整数；
o是选自由0和1组成的组的整数；
R1是–CH–CH2–Z或–CH–CH2–Y；
其中Z选自由以下组成的组：
并且Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；
R2是–CH–CH2–Y或–CH2–X–；
其中X是具有6至14个碳原子的芳族单环或多环环系、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
并且Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；
并且其中式(I)包含至少一种选自氟、碘、溴或砹的同位素或放射性同位素；
及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的靶向PSMA的配体，其具有通式(Ia)：
其中：
A独立地是羧酸、磺酸、膦酸、四唑或异噁唑；
n是选自由1、2、3和4组成的组的整数；
m是选自由0和1组成的组的整数；
o是选自由0和1组成的组的整数；
Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；
M是螯合剂，其可以包含金属；
R1是–CH–CH2–Z或–CH–CH2–Y；
其中Z选自由以下组成的组：
并且Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；
R2是–CH–CH2–Y或–CH2–X–；
其中X是具有6至14个碳原子的芳族单环或多环环系、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
并且Y选自由以下组成的组：
其中
Q1是–C–R3或N，其中R3是H或C1-C5烷基；
Q2是O、S或NH；
Hal是选自由氟、碘、溴或砹的同位素和放射性同位素组成的组的卤素基团的核素或放射性核素；
并且其中式(I)包含至少一种选自氟、碘、溴或砹的同位素或放射性同位素；
及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的靶向PSMA的配体，其中，M选自由以下组成的组：
1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N',N"-四乙酸(DOTA)，
N,N'-双(2-羟基-5-(羧乙基)苄基)乙二胺N,N'-二乙酸(HBED-CC)，14,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)，
2-(4.7-双(羧甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(NODAGA)，
2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸DOTAGA)，
4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)，14,7-三氮杂环壬烷-1-甲基(2-羧乙基)次膦酸-4,7-双(甲基(2-羟甲基)次膦酸(NOPO)，
3,6,9,15-四氮杂二环9.3.1.十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(PCTA)，
N'-(5-乙酰基(羟基)氨基戊基-N-(5-(4-(5-氨基戊基)(羟基)氨基-4-氧代丁酰基)氨基)戊基-N-羟基琥珀酰胺(DFO)，
二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，
反式-环己基-二亚乙基三胺五乙酸(CHX-DTPA)，
1-氧杂-4,7,10-三氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸(OXO-Do3A)，
对异硫氰酸基苄基-DTPA(SCN-BZ-DTPA)，
1-(对异硫氰酸基苄基)-3-甲基-DTPA(1B3M)，
2-(对异硫氰酸基苄基)-4-甲基-DTPA(1M3B)，和
1-(2)-甲基-4-异氰酸基苄基-DTPA(MX-DTPA)；
及其药学上可接受的盐。
4.根据以上权利要求中任一项所述的靶向PSMA的配体，其中，M包含选自由Y、Lu、Tc、Zr、In、Sm、Re、Cu、Pb、Ac、Bi、Al、Ga、Ho和Sc组成的组的金属。
5.根据以上权利要求中任一项所述的靶向PSMA的配体，其中，R1是–CH-CH2-Y，并且Hal选自由18F、19F、125I、123I、131I、124I、127I、211At、77Br、80Br、79Br和81Br组成的组。
6.根据权利要求1或2所述的靶向PSMA的配体，其选自由以下组成的组：
其中在化合物Ii、Ij、Ik、Il、Im和In中，“I”是碘的同位素或放射性同位素。
7.一种根据权利要求1或2所述的靶向PSMA的配体的前体化合物，其选自包含下式(II)至(VIII)和其中Me)3Sn基团被甲硅烷基、硼、碘鎓或重氮鎓基团替代的相同的前体化合物的组：
8.一种用于提供根据权利要求1至6中任一项所述的靶向PSMA的配体的方法，其包括
·合成PSMA结合基序
·将连接基偶联至所述PSMA结合基序，其中提供根据权利要求7的式(II)、(III)、(V)和(VII)的所述前体中的一种或多种
·将所述PSMA结合基序-连接基偶联至螯合剂，其中提供根据权利要求7的式(IV)、(VI)和(VIII)的所述前体中的一种或多种
·用卤素核素或放射性核素标记所述PSMA结合基序-连接基-螯合剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述PSMA结合基序是Lys-脲-Glu。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述卤素核素选自由18F、19F、125I、123I、131I、124I、127I、211At、77Br、79Br、80Br和81Br组成的组。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)的靶向PSMA的配体，其中，所述卤素选自由211At、125I、123I、77Br以及80Br组成的组，其用于放射疗法。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)的靶向PSMA的配体，其中，所述卤素是211At，其用于癌症、特别是前列腺癌的治疗。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)的靶向PSMA的配体，其中，所述卤素选自由125I、123I、131I、124I、77Br和80Br组成的组，其用作治疗诊断剂。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)的靶向PSMA的配体作为成像剂的用途，其中，所述卤素选自由125I、123I、131I、124I、77Br和80Br组成的组。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)的靶向PSMA的配体作为测试化合物的用途，其中，所述卤素选自由19F、127I、79Br和81Br组成的组。
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