JP3397338B2 - ポリペプチド類 - Google Patents
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
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- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/083—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being octreotide or a somatostatin-receptor-binding peptide
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ポリペプチド類、それ
らの製造方法、それらを含有する薬剤及び医薬としての
それらの用途、例えばソマトスタチンレセプター陽性腫
瘍の処置のためのまたはインビボ画像化試薬としての用
途に関するものである。
らの製造方法、それらを含有する薬剤及び医薬としての
それらの用途、例えばソマトスタチンレセプター陽性腫
瘍の処置のためのまたはインビボ画像化試薬としての用
途に関するものである。
【０００２】ＧＢ−Ａ−２２２５５７９は、インビボの
診断及び治療への適用のために標識することのできる少
なくとも１個のキレート形成基を有するソマトスタチン
ペプチドを開示している。これらの化合物は、例えば腫
瘍または転移によって発現または過剰発現されたソマト
スタチンレセプターと結合することができる。
診断及び治療への適用のために標識することのできる少
なくとも１個のキレート形成基を有するソマトスタチン
ペプチドを開示している。これらの化合物は、例えば腫
瘍または転移によって発現または過剰発現されたソマト
スタチンレセプターと結合することができる。
【０００３】本発明は、例えばγ−もしくはβ−放射性
核種または陽電子標識に適し、腫瘍上に存在する標的ソ
マトスタチンレセプターに対する興味深い結合親和性を
有するキレート形成基を少なくとも１個有する、新規な
ソマトスタチンペプチドリガンドを提供するものであ
る。このキレート形成基は、直接またはスペーサー基も
しくは架橋基を介して間接的にソマトスタチンペプチド
に結合しているかいずれかであり得る。
核種または陽電子標識に適し、腫瘍上に存在する標的ソ
マトスタチンレセプターに対する興味深い結合親和性を
有するキレート形成基を少なくとも１個有する、新規な
ソマトスタチンペプチドリガンドを提供するものであ
る。このキレート形成基は、直接またはスペーサー基も
しくは架橋基を介して間接的にソマトスタチンペプチド
に結合しているかいずれかであり得る。
【０００４】本発明によれば、式Ｉ：
【化１２】
［式中、Ｘは式（ａ）ないし（ｅ）：
【化１３】
で示される基であり、Ｍは水素または同等の薬学上許容
し得る陽イオンであり、Ｒ1は水素であり且つＲ1aは遊
離の結合であるか、または、Ｒ1は
し得る陽イオンであり、Ｒ1は水素であり且つＲ1aは遊
離の結合であるか、または、Ｒ1は
【化１４】
であり且つＲ1aはＯＭであるかのいずれかであり、ｎは
１であり且つＲ2は（Ｎα）−Ｌｙｓもしくは（Ｎε）
−Ｌｙｓであるか、または、ｎは２であり且つＲ2は
（Ｎα，Ｎε）−Ｌｙｓであるかのいずれかであり、Ｒ
3は式（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）：
１であり且つＲ2は（Ｎα）−Ｌｙｓもしくは（Ｎε）
−Ｌｙｓであるか、または、ｎは２であり且つＲ2は
（Ｎα，Ｎε）−Ｌｙｓであるかのいずれかであり、Ｒ
3は式（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）：
【化１５】
で示される基であり、Ｙは、デフェロキサミンの末端ア
ミノ基をペプチドの末端アミノ基に結合することのでき
る二価のスペーサー基であり、Ａは（Ｄ）Ｐｈｅ、
（Ｄ）Ｔｒｐ、または（Ｄ）−β−Ｎａｌであり、Ｂは
所望によりハロゲンもしくはヒドロキシにより環上置換
されていてもよいＰｈｅ、またはβ−ＮａｌまたはＴｈ
ｒであり、Ｃは（Ｄ）ＴｒｐまたはＴｒｐであり、Ｅは
Ｔｈｒ、ＳｅｒまたはＶａｌであり、Ｇは−ＮＨ−ＣＨ
（Ｒ4）−Ｘ1［式中Ｒ4はＴｈｒ、β−ＮａｌまたはＴ
ｒｐのα−炭素原子に結合している基であり、Ｘ1は−
ＣＨ2ＯＲ5または−ＣＯＮＨ2［式中、Ｒ5は水素または
生理学的に許容し得る、生理学的に加水分解可能なエス
テルの基である］である］であり、そして、Ｙ1及びＹ2
は、合して直接結合を表わすか、または各々が水素であ
り、基ＢおよびＥはＬ配置を有し、２位および７位の基
はＬまたはＤ配置を有し、且つ、Ｘが式（ａ）［式中Ｒ
1は水素である］のキレート形成基である時、ＢはＴｙ
ｒである］で示される化合物が提供される。好ましくは
Ｒ1は
ミノ基をペプチドの末端アミノ基に結合することのでき
る二価のスペーサー基であり、Ａは（Ｄ）Ｐｈｅ、
（Ｄ）Ｔｒｐ、または（Ｄ）−β−Ｎａｌであり、Ｂは
所望によりハロゲンもしくはヒドロキシにより環上置換
されていてもよいＰｈｅ、またはβ−ＮａｌまたはＴｈ
ｒであり、Ｃは（Ｄ）ＴｒｐまたはＴｒｐであり、Ｅは
Ｔｈｒ、ＳｅｒまたはＶａｌであり、Ｇは−ＮＨ−ＣＨ
（Ｒ4）−Ｘ1［式中Ｒ4はＴｈｒ、β−ＮａｌまたはＴ
ｒｐのα−炭素原子に結合している基であり、Ｘ1は−
ＣＨ2ＯＲ5または−ＣＯＮＨ2［式中、Ｒ5は水素または
生理学的に許容し得る、生理学的に加水分解可能なエス
テルの基である］である］であり、そして、Ｙ1及びＹ2
は、合して直接結合を表わすか、または各々が水素であ
り、基ＢおよびＥはＬ配置を有し、２位および７位の基
はＬまたはＤ配置を有し、且つ、Ｘが式（ａ）［式中Ｒ
1は水素である］のキレート形成基である時、ＢはＴｙ
ｒである］で示される化合物が提供される。好ましくは
Ｒ1は
【化１６】
である。Ｙは好ましくはジカルボン酸から誘導される
基、例えばスクシニルである。Ｒ5は好ましくは水素で
ある。式Ｉの化合物は例えば遊離または塩の形で存在し
得る。塩は、有機酸、重合酸または無機酸との酸付加
塩、例えば塩酸塩及び酢酸塩、並びに基Ｘ中に存在する
カルボキシ基によって得られる塩型、例えばＭがナトリ
ウムまたはカリウムのようなアルカリ金属陽イオン、ま
たは置換もしくは非置換アンモニウムであるものを包含
する。
基、例えばスクシニルである。Ｒ5は好ましくは水素で
ある。式Ｉの化合物は例えば遊離または塩の形で存在し
得る。塩は、有機酸、重合酸または無機酸との酸付加
塩、例えば塩酸塩及び酢酸塩、並びに基Ｘ中に存在する
カルボキシ基によって得られる塩型、例えばＭがナトリ
ウムまたはカリウムのようなアルカリ金属陽イオン、ま
たは置換もしくは非置換アンモニウムであるものを包含
する。
【０００５】さらに本発明は、式Ｉの化合物の製造方法
を包含する。これらは既知の方法と同様にして製造する
ことができる。式Ｉの化合物は、例えば以下のようにし
て製造することができる： ａ）式Ｉに示される配列を有する保護化合物中に存在す
る少なくとも１個の保護基を除去し、または、 ｂ）各々が少なくとも１個のアミノ酸またはアミノアル
コールを保護型または非保護型で含み、片方が基Ｘを含
む、２個のペプチドフラグメントをアミド結合によって
結合し［ここで該アミド結合は、式Ｉで示されるアミノ
酸配列が得られるような状態にある］、次いで所望によ
り本方法の工程ａ）を実施し、または、 ｃ）キレート試薬及び保護または非保護型の式ＩＩ：
を包含する。これらは既知の方法と同様にして製造する
ことができる。式Ｉの化合物は、例えば以下のようにし
て製造することができる： ａ）式Ｉに示される配列を有する保護化合物中に存在す
る少なくとも１個の保護基を除去し、または、 ｂ）各々が少なくとも１個のアミノ酸またはアミノアル
コールを保護型または非保護型で含み、片方が基Ｘを含
む、２個のペプチドフラグメントをアミド結合によって
結合し［ここで該アミド結合は、式Ｉで示されるアミノ
酸配列が得られるような状態にある］、次いで所望によ
り本方法の工程ａ）を実施し、または、 ｃ）キレート試薬及び保護または非保護型の式ＩＩ：
【化１７】
の化合物を結合し、次いで所望により工程ａ）を実施
し、または、 ｄ）式Ｉの非保護または保護化合物の官能基を除去し、
またはこれを他の官能基に変換して、式Ｉの別の非保護
または保護化合物を得、後者の場合は本方法の工程ａ）
を実施し、または、そして、このようにして得られた式
Ｉの化合物を遊離型または塩の形で回収する。
し、または、 ｄ）式Ｉの非保護または保護化合物の官能基を除去し、
またはこれを他の官能基に変換して、式Ｉの別の非保護
または保護化合物を得、後者の場合は本方法の工程ａ）
を実施し、または、そして、このようにして得られた式
Ｉの化合物を遊離型または塩の形で回収する。
【０００６】上記の反応は、既知の方法と同様にして、
特に工程ａ）及びｃ）においては、例えば以下の実施例
に記載のごとく実施することができる。所望ならばこれ
らの反応において、ペプチドにおける使用または所望の
キレート形成基のために好適な保護基を、反応に参加し
ない官能基のために使用することができる。保護基とい
う語は、官能基を有する重合体樹脂をも包含することが
できる。キレート形成基を有し、段階ｂ）において使用
されるペプチドフラグメントは、少なくとも１個のアミ
ノ酸またはアミノアルコールを保護型または非保護型で
含むペプチドフラグメントをキレート試薬と反応させる
ことにより製造できる。この反応は段階ｃ）と同様に実
施できる。工程ｃ）において使用されるキレート試薬は
既知であるか、または既知の方法と同様にして製造でき
る。使用される化合物は、それがソマトスタチンペプチ
ド上に所望のキレート形成基を導入できるようなもので
あって、例えばこれは無水物または塩の形でも用いるこ
とができる。１−ｐ−イソチオシアナートベンジル−ジ
エチレントリアミン五酢酸、２−（ｐ−イソチオシアナ
ートベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカン−１，４，７，１０−四酢酸、６−（ｐ−イソ
チオシアナートベンジル）−３，３，９，９−テトラメ
チル−４，８−ジアザウンデカン−２，１０−ジオン−
ジオキシム、１２−（ｐ−イソチオシアナートベンジ
ル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカン
−１，４，７，１０−四酢酸、１３−（ｐ−イソチオシ
アナートベンジル−１，４，８，１１−テトラアザシク
ロテトラデカンは、既知の方法、例えばＭ．Ｗ．ブレク
ビール等、イノーガニック・ケミストリー（Ｉｎｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．）第２５巻２７７２−２７８１頁（１９
８６）またはミン・Ｋ．モイ及びＣ．Ｆ．メアーズ、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ
ー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第１１０巻６２６
６−６２６７頁（１９８８）に開示されるような方法に
従って製造できる。デフェロキサミン（またはデスフェ
ラール）は既知の化合物である（ザ・メルク・インデク
ス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）第１０版２８３
９、１９８３）。Ｘが式（ｂ）または（ｅ）で示される
基である式Ｉの化合物の製造のためには、ジエチレント
リアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはデフェロキサミンの
いずれかを、まずＬｙｓまたはＹを生成する化合物、例
えばジカルボン酸と反応させ、次いで式ＩＩの化合物と
反応させ、または、別法として、ＤＴＰＡまたはデフェ
ロキサミンを、末端アミノ基上のスペーサー基Ｙまたは
Ｌｙｓで修飾された式ＩＩの化合物と反応させることが
できる。式Ｉの化合物は常套的方法、例えばクロマトグ
ラフィーによって精製することができる。
特に工程ａ）及びｃ）においては、例えば以下の実施例
に記載のごとく実施することができる。所望ならばこれ
らの反応において、ペプチドにおける使用または所望の
キレート形成基のために好適な保護基を、反応に参加し
ない官能基のために使用することができる。保護基とい
う語は、官能基を有する重合体樹脂をも包含することが
できる。キレート形成基を有し、段階ｂ）において使用
されるペプチドフラグメントは、少なくとも１個のアミ
ノ酸またはアミノアルコールを保護型または非保護型で
含むペプチドフラグメントをキレート試薬と反応させる
ことにより製造できる。この反応は段階ｃ）と同様に実
施できる。工程ｃ）において使用されるキレート試薬は
既知であるか、または既知の方法と同様にして製造でき
る。使用される化合物は、それがソマトスタチンペプチ
ド上に所望のキレート形成基を導入できるようなもので
あって、例えばこれは無水物または塩の形でも用いるこ
とができる。１−ｐ−イソチオシアナートベンジル−ジ
エチレントリアミン五酢酸、２−（ｐ−イソチオシアナ
ートベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカン−１，４，７，１０−四酢酸、６−（ｐ−イソ
チオシアナートベンジル）−３，３，９，９−テトラメ
チル−４，８−ジアザウンデカン−２，１０−ジオン−
ジオキシム、１２−（ｐ−イソチオシアナートベンジ
ル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカン
−１，４，７，１０−四酢酸、１３−（ｐ−イソチオシ
アナートベンジル−１，４，８，１１−テトラアザシク
ロテトラデカンは、既知の方法、例えばＭ．Ｗ．ブレク
ビール等、イノーガニック・ケミストリー（Ｉｎｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．）第２５巻２７７２−２７８１頁（１９
８６）またはミン・Ｋ．モイ及びＣ．Ｆ．メアーズ、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ
ー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第１１０巻６２６
６−６２６７頁（１９８８）に開示されるような方法に
従って製造できる。デフェロキサミン（またはデスフェ
ラール）は既知の化合物である（ザ・メルク・インデク
ス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）第１０版２８３
９、１９８３）。Ｘが式（ｂ）または（ｅ）で示される
基である式Ｉの化合物の製造のためには、ジエチレント
リアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはデフェロキサミンの
いずれかを、まずＬｙｓまたはＹを生成する化合物、例
えばジカルボン酸と反応させ、次いで式ＩＩの化合物と
反応させ、または、別法として、ＤＴＰＡまたはデフェ
ロキサミンを、末端アミノ基上のスペーサー基Ｙまたは
Ｌｙｓで修飾された式ＩＩの化合物と反応させることが
できる。式Ｉの化合物は常套的方法、例えばクロマトグ
ラフィーによって精製することができる。
【０００７】遊離型または塩の形の式Ｉの化合物はリガ
ンドである。キレート形成基Ｘは、放射性核種と錯体を
形成することができ、対応する標識されたリガンドは、
さらに、例えば腫瘍または転移により発現または過剰発
現されたソマトスタチンレセプターと結合することがで
きる。したがって、本発明はさらに、陽電子、β−また
はγ−放射放射性核種と錯体形成する遊離型または塩の
形の式Ｉの化合物、それらの製造並びにインビボにおけ
る診断的及び治療的処置のためのそれらの用途を提供す
る。好適なγ−放射放射性核種は、診断技術において有
用なものを包含する。このγ−放射放射性核種は１時間
ないし４０日間の半減期を有するのが有利であり、好ま
しくは５時間ないし４日間、より好ましくは１２時間な
いし３日間の半減期を有する。ガリウム、インジウム、
テクネチウム、イットリウム、イッテルビウム、レニウ
ム及びタリウムから誘導される放射性核種、例えば67Ｇ
ａ、111Ｉｎ、99mＴｃ、90Ｙ、169Ｙｂ及び186Ｒｅがそ
の例である。好ましくはγ−放射性核種は、使用される
式Ｉの化合物の代謝によって選択される。より好ましく
は、式Ｉの化合物は腫瘍上の非修飾ソマトスタチンペプ
チドの半減期より長い半減期を有するγ−放射性核種と
キレート形成させる。好適な陽電子放射放射性核種は例
えば68Ｇａである。好適なβ−放射放射性核種は、例え
ばＧＢ−Ａ−２２２５５７９に記載のように治療的適用
に有用なものであって、例えばＹおよびＲｅから誘導さ
れるものである。β−放射性核種は２．３時間ないし１
４．３日間、好ましくは２．３ないし１００時間の半減
期を有するのが有利である。好ましくはβ−放射放射性
核種は、腫瘍上の非修飾ソマトスタチンペプチドの半減
期より長い半減期を有することを目的として選択する。
好ましいのは111Ｉｎ、90Ｙ、99mＴｃ及び68Ｇａであ
る。
ンドである。キレート形成基Ｘは、放射性核種と錯体を
形成することができ、対応する標識されたリガンドは、
さらに、例えば腫瘍または転移により発現または過剰発
現されたソマトスタチンレセプターと結合することがで
きる。したがって、本発明はさらに、陽電子、β−また
はγ−放射放射性核種と錯体形成する遊離型または塩の
形の式Ｉの化合物、それらの製造並びにインビボにおけ
る診断的及び治療的処置のためのそれらの用途を提供す
る。好適なγ−放射放射性核種は、診断技術において有
用なものを包含する。このγ−放射放射性核種は１時間
ないし４０日間の半減期を有するのが有利であり、好ま
しくは５時間ないし４日間、より好ましくは１２時間な
いし３日間の半減期を有する。ガリウム、インジウム、
テクネチウム、イットリウム、イッテルビウム、レニウ
ム及びタリウムから誘導される放射性核種、例えば67Ｇ
ａ、111Ｉｎ、99mＴｃ、90Ｙ、169Ｙｂ及び186Ｒｅがそ
の例である。好ましくはγ−放射性核種は、使用される
式Ｉの化合物の代謝によって選択される。より好ましく
は、式Ｉの化合物は腫瘍上の非修飾ソマトスタチンペプ
チドの半減期より長い半減期を有するγ−放射性核種と
キレート形成させる。好適な陽電子放射放射性核種は例
えば68Ｇａである。好適なβ−放射放射性核種は、例え
ばＧＢ−Ａ−２２２５５７９に記載のように治療的適用
に有用なものであって、例えばＹおよびＲｅから誘導さ
れるものである。β−放射性核種は２．３時間ないし１
４．３日間、好ましくは２．３ないし１００時間の半減
期を有するのが有利である。好ましくはβ−放射放射性
核種は、腫瘍上の非修飾ソマトスタチンペプチドの半減
期より長い半減期を有することを目的として選択する。
好ましいのは111Ｉｎ、90Ｙ、99mＴｃ及び68Ｇａであ
る。
【０００８】式Ｉのキレート化化合物は、例えばＧＢ−
Ａ−２２２５５７９に開示のごとく、例えば式Ｉの化合
物を、対応する放射性核種生成化合物、例えば金属塩、
好ましくは水溶性塩と反応させることにより、製造でき
る。好ましくは、式Ｉの化合物の錯体形成は、式Ｉの化
合物が生理学的に安定なｐＨにおいて実施する。例えば
テクネチウム−９９ｍのような放射性核種は、酸化型、
例えばＴｃ−９９ｍペルテクネタートの形で使用するこ
とができ、これは還元条件下に錯体形成することができ
る。式Ｉのキレート化化合物及びこれらの薬学上許容し
得る塩は薬学的活性を示し、故に、γ−放射または陽電
子放射放射性核種と錯体形成した場合には、画像化試薬
として、例えばソマトスタチンレセプター陽性腫瘍及び
転移において、例えばソマトスタチンレセプターの蓄積
の視覚化に有用であり、または、β−放射性核種と錯体
形成した場合には、標準試験により示されるように、イ
ンビボにおける腫瘍、特にソマトスタチンレセプター陽
性腫瘍及び転移の処置のための放射性医薬として有用で
ある。腫瘍及び転移により発現または過剰発現されるソ
マトスタチンレセプターに対する式Ｉのキレート化化合
物の親和性を、例えばＧＢ−Ａ−２２２５５７９に開示
されるように標準インビトロ結合検定において測定し
た。例えば実施例４の化合物は高い親和性でソマトスタ
チンレセプターに結合することが観察された（ＩＣ50＝
３ｎＭ）。ソマトスタチンレセプターに対する式Ｉのキ
レート化化合物の親和性は、例えばＧＢ−Ａ−２２２５
５７９に開示されるような標準試験法に従って、インビ
ボ試験によっても示すことができる。
Ａ−２２２５５７９に開示のごとく、例えば式Ｉの化合
物を、対応する放射性核種生成化合物、例えば金属塩、
好ましくは水溶性塩と反応させることにより、製造でき
る。好ましくは、式Ｉの化合物の錯体形成は、式Ｉの化
合物が生理学的に安定なｐＨにおいて実施する。例えば
テクネチウム−９９ｍのような放射性核種は、酸化型、
例えばＴｃ−９９ｍペルテクネタートの形で使用するこ
とができ、これは還元条件下に錯体形成することができ
る。式Ｉのキレート化化合物及びこれらの薬学上許容し
得る塩は薬学的活性を示し、故に、γ−放射または陽電
子放射放射性核種と錯体形成した場合には、画像化試薬
として、例えばソマトスタチンレセプター陽性腫瘍及び
転移において、例えばソマトスタチンレセプターの蓄積
の視覚化に有用であり、または、β−放射性核種と錯体
形成した場合には、標準試験により示されるように、イ
ンビボにおける腫瘍、特にソマトスタチンレセプター陽
性腫瘍及び転移の処置のための放射性医薬として有用で
ある。腫瘍及び転移により発現または過剰発現されるソ
マトスタチンレセプターに対する式Ｉのキレート化化合
物の親和性を、例えばＧＢ−Ａ−２２２５５７９に開示
されるように標準インビトロ結合検定において測定し
た。例えば実施例４の化合物は高い親和性でソマトスタ
チンレセプターに結合することが観察された（ＩＣ50＝
３ｎＭ）。ソマトスタチンレセプターに対する式Ｉのキ
レート化化合物の親和性は、例えばＧＢ−Ａ−２２２５
５７９に開示されるような標準試験法に従って、インビ
ボ試験によっても示すことができる。
【０００９】γ−放射性核種によってキレート形成させ
た式Ｉの化合物を、０．１ないし２ｍＣｉの放射性核種
で標識された式Ｉの化合物１ないし５μｇ／ｋｇという
用量で投与した後、腫瘍部位は、本質的に排泄の起こっ
ている器官と共に検出できるようになる。したがって、
一連の個別的またはこれに代わる態様において、本発明
はさらに、以下のものを提供する： １．対象における腫瘍、特にソマトスタチンレセプター
陽性腫瘍または転移のインビボの検出方法であって、
ａ）γ−または陽電子−放射放射性核種とキレート形成
させた式Ｉの化合物を該対象に投与し、そしてｂ）該キ
レート化化合物によって標的とされた腫瘍の位置を記録
する、ことからなる方法。画像化試薬としての使用のた
めの式Ｉのキレート化化合物は、非経口的に、好ましく
は静脈内に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で、好
ましくは一回の注射で投与することができる。好適な用
量は無論、例えば使用する式Ｉの化合物及び放射性核種
によって変わるであろう。注射される好適な用量は、当
分野で知られるフォトスキャニング法により画像化でき
る範囲にある。式Ｉのキレート化化合物は、０．１ない
し５０ｍＣｉ、好ましくは０．１ないし３０ｍＣｉ、さ
らに好ましくは０．１ないし２０ｍＣｉの放射活性を有
する用量で有利に投与できる。指示される用量範囲は、
使用されるγ−放射放射性核種にもよるが、例えば０．
１ないし２０ｍＣｉ、好ましくは３ないし１５ｍＣｉの
γ−放射放射性核種で標識された式Ｉの化合物１ないし
２００μｇとすることができる。例えばＩｎの場合、低
い範囲の放射活性を使用するのが好ましいが、Ｔｃの場
合は高い範囲の放射活性を使用するのが好ましい。腫瘍
形成部位に式Ｉのキレート化化合物を投与した後、例え
ば核医薬画像化装置、例えば各々コンピューターの補助
するスキャナー、γ−カメラ、回転γ−カメラ；ＰＥＴ
スキャナー（陽電子放射断層撮影）；ＭＲＩ装置または
ＣＡＴスキャン装置を用いる、対応する画像化技術を適
用することができる。
た式Ｉの化合物を、０．１ないし２ｍＣｉの放射性核種
で標識された式Ｉの化合物１ないし５μｇ／ｋｇという
用量で投与した後、腫瘍部位は、本質的に排泄の起こっ
ている器官と共に検出できるようになる。したがって、
一連の個別的またはこれに代わる態様において、本発明
はさらに、以下のものを提供する： １．対象における腫瘍、特にソマトスタチンレセプター
陽性腫瘍または転移のインビボの検出方法であって、
ａ）γ−または陽電子−放射放射性核種とキレート形成
させた式Ｉの化合物を該対象に投与し、そしてｂ）該キ
レート化化合物によって標的とされた腫瘍の位置を記録
する、ことからなる方法。画像化試薬としての使用のた
めの式Ｉのキレート化化合物は、非経口的に、好ましく
は静脈内に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で、好
ましくは一回の注射で投与することができる。好適な用
量は無論、例えば使用する式Ｉの化合物及び放射性核種
によって変わるであろう。注射される好適な用量は、当
分野で知られるフォトスキャニング法により画像化でき
る範囲にある。式Ｉのキレート化化合物は、０．１ない
し５０ｍＣｉ、好ましくは０．１ないし３０ｍＣｉ、さ
らに好ましくは０．１ないし２０ｍＣｉの放射活性を有
する用量で有利に投与できる。指示される用量範囲は、
使用されるγ−放射放射性核種にもよるが、例えば０．
１ないし２０ｍＣｉ、好ましくは３ないし１５ｍＣｉの
γ−放射放射性核種で標識された式Ｉの化合物１ないし
２００μｇとすることができる。例えばＩｎの場合、低
い範囲の放射活性を使用するのが好ましいが、Ｔｃの場
合は高い範囲の放射活性を使用するのが好ましい。腫瘍
形成部位に式Ｉのキレート化化合物を投与した後、例え
ば核医薬画像化装置、例えば各々コンピューターの補助
するスキャナー、γ−カメラ、回転γ−カメラ；ＰＥＴ
スキャナー（陽電子放射断層撮影）；ＭＲＩ装置または
ＣＡＴスキャン装置を用いる、対応する画像化技術を適
用することができる。
【００１０】２．係る処置を必要とする対象における、
腫瘍、例えばソマトスタチンレセプター陽性腫瘍及び転
移のインビボの処置方法であって、該対象に、β−放射
放射性核種とキレート形成させた式Ｉの化合物の治療的
有効量を投与することからなる方法。本発明に係る治療
法の実施において用いられる用量は、無論、処置される
べき個々の状態、例えば腫瘍の体積、使用される個々の
キレート化化合物、例えば腫瘍内での式Ｉのキレート化
化合物の半減期、及び所望の治療によって変わるであろ
う。一般に用量は、各器官への放射活性の分布を基礎に
して、そして観察される標的の取り込みによって算出す
る。例えば式Ｉのβ−キレート化化合物は、０．１ない
し３ｍＣｉ／ｋｇ（体重）、例えば１ないし３ｍＣｉ、
好ましくは１ないし１．５ｍＣｉ／ｋｇ（体重）の放射
活性を有する日用量範囲で投与できる。指示される用量
範囲は、例えば０．１ないし３ｍＣｉ／ｋｇ（体重）、
好ましくは０．１ないし１．５ｍＣｉ／ｋｇ（体重）の
β−放射放射性核種で標識された式Ｉの化合物１ないし
２００μｇである。式Ｉのβ−放射キレート化化合物
は、任意の常套的経路によって、とりわけ非経口的に、
例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与することがで
きる。さらにこれらは注入、例えば３０ないし６０分間
の注入によっても有利に投与できる。腫瘍の部位によっ
ては、これらはその腫瘍部位にできる限り近接して、例
えばカテーテルを用いて投与することができる。選択さ
れる投与様式は、使用するキレート化化合物の解離速度
及び排泄速度に依存し得る。
腫瘍、例えばソマトスタチンレセプター陽性腫瘍及び転
移のインビボの処置方法であって、該対象に、β−放射
放射性核種とキレート形成させた式Ｉの化合物の治療的
有効量を投与することからなる方法。本発明に係る治療
法の実施において用いられる用量は、無論、処置される
べき個々の状態、例えば腫瘍の体積、使用される個々の
キレート化化合物、例えば腫瘍内での式Ｉのキレート化
化合物の半減期、及び所望の治療によって変わるであろ
う。一般に用量は、各器官への放射活性の分布を基礎に
して、そして観察される標的の取り込みによって算出す
る。例えば式Ｉのβ−キレート化化合物は、０．１ない
し３ｍＣｉ／ｋｇ（体重）、例えば１ないし３ｍＣｉ、
好ましくは１ないし１．５ｍＣｉ／ｋｇ（体重）の放射
活性を有する日用量範囲で投与できる。指示される用量
範囲は、例えば０．１ないし３ｍＣｉ／ｋｇ（体重）、
好ましくは０．１ないし１．５ｍＣｉ／ｋｇ（体重）の
β−放射放射性核種で標識された式Ｉの化合物１ないし
２００μｇである。式Ｉのβ−放射キレート化化合物
は、任意の常套的経路によって、とりわけ非経口的に、
例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与することがで
きる。さらにこれらは注入、例えば３０ないし６０分間
の注入によっても有利に投与できる。腫瘍の部位によっ
ては、これらはその腫瘍部位にできる限り近接して、例
えばカテーテルを用いて投与することができる。選択さ
れる投与様式は、使用するキレート化化合物の解離速度
及び排泄速度に依存し得る。
【００１１】式Ｉのキレート化化合物は遊離型または薬
学上許容し得る形で投与できる。このような塩は常法に
より製造でき、遊離化合物と同等の活性を示す。本発明
方法における使用のための式Ｉのキレート化化合物は、
好ましくは対象への投与の直前に製造、即ち、所望のβ
−、γ−または陽電子放射放射性核種による放射標識
は、投与の直前に実施することができる。式Ｉのキレー
ト化化合物は、下垂体、胃腸膵、中枢神経系、乳、前立
腺、卵巣または大腸の腫瘍、小細胞肺癌、腎臓癌、副神
経節腫、神経芽細胞腫、好クローム性細胞腫、リンパ
腫、甲状腺髄様癌、骨髄腫、ホジキン及び非ホジキン
病、骨腫瘍などのような腫瘍並びにこれらの転移の画像
化または処置に好適である。
学上許容し得る形で投与できる。このような塩は常法に
より製造でき、遊離化合物と同等の活性を示す。本発明
方法における使用のための式Ｉのキレート化化合物は、
好ましくは対象への投与の直前に製造、即ち、所望のβ
−、γ−または陽電子放射放射性核種による放射標識
は、投与の直前に実施することができる。式Ｉのキレー
ト化化合物は、下垂体、胃腸膵、中枢神経系、乳、前立
腺、卵巣または大腸の腫瘍、小細胞肺癌、腎臓癌、副神
経節腫、神経芽細胞腫、好クローム性細胞腫、リンパ
腫、甲状腺髄様癌、骨髄腫、ホジキン及び非ホジキン
病、骨腫瘍などのような腫瘍並びにこれらの転移の画像
化または処置に好適である。
【００１２】本発明のさらなる側面によれば、所望によ
りβ−、γ−または陽電子放射放射性核種によりキレー
ト化された遊離または薬学上許容し得る塩の形の式Ｉの
化合物を、そのための１またはそれ以上の薬学上許容し
得る担体または希釈剤と共に含有して成る医薬組成物が
提供される。このような組成物は常法によって製造でき
る。本発明に係る組成物は、式Ｉの化合物を放射性核種
と混合し、得られた標識化合物を投与する使用説明書と
共に、別個の包装で供することもできる。これは、さら
に、一対型包装、即ち、これらの混合及びキレートの投
与についての指示説明書と共に式Ｉの化合物及び放射性
核種の単位用量が別々に入った一つの包装としても提供
することができる。希釈剤または担体は単位投薬型で供
することができる。
りβ−、γ−または陽電子放射放射性核種によりキレー
ト化された遊離または薬学上許容し得る塩の形の式Ｉの
化合物を、そのための１またはそれ以上の薬学上許容し
得る担体または希釈剤と共に含有して成る医薬組成物が
提供される。このような組成物は常法によって製造でき
る。本発明に係る組成物は、式Ｉの化合物を放射性核種
と混合し、得られた標識化合物を投与する使用説明書と
共に、別個の包装で供することもできる。これは、さら
に、一対型包装、即ち、これらの混合及びキレートの投
与についての指示説明書と共に式Ｉの化合物及び放射性
核種の単位用量が別々に入った一つの包装としても提供
することができる。希釈剤または担体は単位投薬型で供
することができる。
【００１３】以下の実施例において、温度は全て℃であ
り、［α］20 D値は未補正である。以下の略語を使用す
る： Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＡｃＯＨ：酢酸 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル ＤＯＴＡ：１，４，７，１０−テトラ−アザシクロドデ
カン−１，４，７，１０−四酢酸 ＤＴＰＡ：ジエチレントリアミン五酢酸 ＨＭＰＡＯ：３，３，９，９−テトラメチル−４，８−
ジアザウンデカン−２，１０−ジオン−ジオキシム ＴＩＴＲＡ：１，４，７，１０−テトラアザシクロトリ
デカン−１，４，７，１０−四酢酸 ＴＥＴＲＡ：１，４，８，１１−テトラアザシクロテト
ラデカン
り、［α］20 D値は未補正である。以下の略語を使用す
る： Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＡｃＯＨ：酢酸 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル ＤＯＴＡ：１，４，７，１０−テトラ−アザシクロドデ
カン−１，４，７，１０−四酢酸 ＤＴＰＡ：ジエチレントリアミン五酢酸 ＨＭＰＡＯ：３，３，９，９−テトラメチル−４，８−
ジアザウンデカン−２，１０−ジオン−ジオキシム ＴＩＴＲＡ：１，４，７，１０−テトラアザシクロトリ
デカン−１，４，７，１０−四酢酸 ＴＥＴＲＡ：１，４，８，１１−テトラアザシクロテト
ラデカン
【００１４】実施例１
【化１８】
アセトニトリル／水（３／１ｖ／ｖ）２０ｍｌ及びトリ
エチルアミン０．１４ｍｌ中の
エチルアミン０．１４ｍｌ中の
【化１９】
２２０ｍｇの溶液に、２−（ｐ−イソチオシアナートベ
ンジル）−ＤＯＴＡ１１０ｍｇを加える。室温で９時間
の反応時間の後、この溶液を水で希釈し、凍結乾燥す
る。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、次いでピペリジン／ＤＭＦ（１／４ｖ／ｖ）１０ｍ
ｌで１０分間処理する。溶媒及び塩基を除去した後、粗
製化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精
製し、水／アセトニトリル／酢酸緩衝系を用いるＲＰ−
ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより脱塩する。得られた
表記化合物を凍結乾燥する。 ＦＡＢ−ＭＳ：１５７
０．９。
ンジル）−ＤＯＴＡ１１０ｍｇを加える。室温で９時間
の反応時間の後、この溶液を水で希釈し、凍結乾燥す
る。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、次いでピペリジン／ＤＭＦ（１／４ｖ／ｖ）１０ｍ
ｌで１０分間処理する。溶媒及び塩基を除去した後、粗
製化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精
製し、水／アセトニトリル／酢酸緩衝系を用いるＲＰ−
ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより脱塩する。得られた
表記化合物を凍結乾燥する。 ＦＡＢ−ＭＳ：１５７
０．９。
【００１５】実施例２
【化２０】
２−（ｐ−イソチオシアナートベンジル）−ＤＯＴＡの
代わりに１−（ｐ−イソチオシアナートベンジル）−Ｄ
ＴＰＡを用いる外は実施例１の方法を反復することによ
り、表記化合物が得られる。 ＦＡＢ−ＭＳ：１５７３．８。［α］20 D＝−１０．０
°（９５％ＡｃＯＨ中ｃ＝０．１２）。
代わりに１−（ｐ−イソチオシアナートベンジル）−Ｄ
ＴＰＡを用いる外は実施例１の方法を反復することによ
り、表記化合物が得られる。 ＦＡＢ−ＭＳ：１５７３．８。［α］20 D＝−１０．０
°（９５％ＡｃＯＨ中ｃ＝０．１２）。
【００１６】実施例３
【化２１】
２−（ｐ−イソチオシアナートベンジル）−ＤＯＴＡの
代わりに６−（ｐ−イソチオシアナートベンジル）−Ｈ
ＭＰＡＯを用いる外は実施例１の方法を反復することに
より、表記化合物が得られる。 ＦＡＢ−ＭＳ：１４５８．８。 この化合物は、特に99mＴｃ標識に好適である。キレー
ト試薬として用いられる６−（ｐ−イソチオシアナート
ベンジル）−ＨＭＰＡＯは、以下のようにして６−（ｐ
−アミノベンジル）−ＨＭＰＡＯに還元される６−（ｐ
−ニトロベンジル）−ＨＭＰＡＯから製造することがで
きる：メタノール１５ｍｌ及び水１５ｍｌを混合して、
０．１ＮＮａＯＨでｐＨ１１に調節する。Ｐｄ／アロッ
クス（ａｌｏｘ）に基づく触媒２５ｍｇを加え、水素で
透明にした後、予備水素添加を実施する。１５分後、水
素レベルが一定になった時、１：１メタノール／水１５
ｍｌ中の６−（ｐ−ニトロベンジル）−ＨＭＰＡＯ０．
２５ｇを加え、混合物を一夜攪拌する。得られた混合物
を次いでハイフロスーパーセル上で濾過し、濃縮し、減
圧下に乾燥する。次に、得られた６−（ｐ−アミノベン
ジル）−ＨＭＰＡＯを、Ｍ．Ｗ．ブレクビール等、イノ
ーガニック・ケミストリー（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）
第２５巻２７７２−２７８１、１９８６に開示されるよ
うにホスゲンと反応させる。６−（ｐ−ニトロ−ベンジ
ル）−ＨＭＰＡＯは、パーカー等、テトラヘドロン（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）第４５巻Ｎｏ．１、２１（１９
８９）及びメア−ズ等、アナリティカル・バイオケミス
トリー（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）第１４２巻６８
頁（１９８４）に開示のごとく製造できる。
代わりに６−（ｐ−イソチオシアナートベンジル）−Ｈ
ＭＰＡＯを用いる外は実施例１の方法を反復することに
より、表記化合物が得られる。 ＦＡＢ−ＭＳ：１４５８．８。 この化合物は、特に99mＴｃ標識に好適である。キレー
ト試薬として用いられる６−（ｐ−イソチオシアナート
ベンジル）−ＨＭＰＡＯは、以下のようにして６−（ｐ
−アミノベンジル）−ＨＭＰＡＯに還元される６−（ｐ
−ニトロベンジル）−ＨＭＰＡＯから製造することがで
きる：メタノール１５ｍｌ及び水１５ｍｌを混合して、
０．１ＮＮａＯＨでｐＨ１１に調節する。Ｐｄ／アロッ
クス（ａｌｏｘ）に基づく触媒２５ｍｇを加え、水素で
透明にした後、予備水素添加を実施する。１５分後、水
素レベルが一定になった時、１：１メタノール／水１５
ｍｌ中の６−（ｐ−ニトロベンジル）−ＨＭＰＡＯ０．
２５ｇを加え、混合物を一夜攪拌する。得られた混合物
を次いでハイフロスーパーセル上で濾過し、濃縮し、減
圧下に乾燥する。次に、得られた６−（ｐ−アミノベン
ジル）−ＨＭＰＡＯを、Ｍ．Ｗ．ブレクビール等、イノ
ーガニック・ケミストリー（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）
第２５巻２７７２−２７８１、１９８６に開示されるよ
うにホスゲンと反応させる。６−（ｐ−ニトロ−ベンジ
ル）−ＨＭＰＡＯは、パーカー等、テトラヘドロン（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）第４５巻Ｎｏ．１、２１（１９
８９）及びメア−ズ等、アナリティカル・バイオケミス
トリー（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）第１４２巻６８
頁（１９８４）に開示のごとく製造できる。
【００１７】実施例４
【化２２】
２−（ｐ−イソチオシアナートベンジル）−ＤＯＴＡの
代わりに１２−（ｐ−イソチオシアナートベンジル）−
ＴＩＴＲＡを用いる外は実施例１の方法を反復すること
により、表記化合物が得られる。 ＦＡＢ−ＭＳ：１５８４．９。
代わりに１２−（ｐ−イソチオシアナートベンジル）−
ＴＩＴＲＡを用いる外は実施例１の方法を反復すること
により、表記化合物が得られる。 ＦＡＢ−ＭＳ：１５８４．９。
【００１８】実施例５
【化２３】
２−（ｐ−イソチオシアナートベンジル）−ＤＯＴＡの
代わりに１−（ｐ−イソチオシアナートベンジル）−
１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを用
いる外は実施例１の方法を反復することにより、表記化
合物が得られる。 ＦＡＢ−ＭＳ：１３６６．８。
代わりに１−（ｐ−イソチオシアナートベンジル）−
１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを用
いる外は実施例１の方法を反復することにより、表記化
合物が得られる。 ＦＡＢ−ＭＳ：１３６６．８。
【００１９】実施例６
【化２４】
遊離塩基（１ｍＭ）の
【化２５】
１．２ｇをジオキサン／Ｈ2Ｏ１／１（ｖ／ｖ）５ｌに
溶解し、ＮａＨＣＯ3５ｇと反応させる。ＤＴＰＡ二無
水物５２０ｍｇを、攪拌しながら徐々に加える。反応混
合物をさらに３０分間攪拌し、凍結乾燥する。残留物を
水２５０ｍｌに溶解し、濃塩酸でｐＨを２．５に調節す
る。沈澱した生成物を濾過し、洗浄し、五酸化燐で乾燥
する。ＴＦＡによる処理によりＢｏｃ基を開裂させ、シ
リカゲルカラム上のクロマトグラフィー及びデュオライ
ト樹脂上での脱塩後、表記化合物が得られる。 ［α］20 D＝−６．４°（９５％ＡｃＯＨ中ｃ＝０．２
５）。
溶解し、ＮａＨＣＯ3５ｇと反応させる。ＤＴＰＡ二無
水物５２０ｍｇを、攪拌しながら徐々に加える。反応混
合物をさらに３０分間攪拌し、凍結乾燥する。残留物を
水２５０ｍｌに溶解し、濃塩酸でｐＨを２．５に調節す
る。沈澱した生成物を濾過し、洗浄し、五酸化燐で乾燥
する。ＴＦＡによる処理によりＢｏｃ基を開裂させ、シ
リカゲルカラム上のクロマトグラフィー及びデュオライ
ト樹脂上での脱塩後、表記化合物が得られる。 ［α］20 D＝−６．４°（９５％ＡｃＯＨ中ｃ＝０．２
５）。
【００２０】実施例７
【化２６】
を使用し、実施例１に記載のようにＦｍｏｃを除去する
外は、ＤＴＰＡとの結合のために実施例６の方法を反復
して、表記化合物を得る。 ［α］20 D＝−３．４°（９５％ＡｃＯＨ中ｃ＝０．２
５）。
外は、ＤＴＰＡとの結合のために実施例６の方法を反復
して、表記化合物を得る。 ［α］20 D＝−３．４°（９５％ＡｃＯＨ中ｃ＝０．２
５）。
【００２１】実施例８：
【化２７】
ＤＭＦ２０ｍｌに入れた
【化２８】
２００ｍｇ（０．１６４ｍＭ）の溶液を−１５°に冷却
する。引続き、塩基遊離型のデスフェラール１０１ｍｇ
（０．１８ｍＭ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
４５ｍｇ（０．３３ｍＭ）及びジシクロヘキシルカルボ
ジイミド５１．５ｍｇ（０．２５ｍＭ）を加える。反応
混合物を室温に温め、室温で１８時間放置する。高真空
下に溶媒を蒸発させた後、残留物を、溶離液としてクロ
ロホルム／メタノール／氷酢酸／水の８：２．０．１２
５：０．１２５の混合物を用いるシリカゲル５０ｇ上の
クロマトグラフィーに付す。表記化合物を含有する画分
をデュオライト５０ｍｌに適用し、水洗して塩を除き、
ジオキサン／水／１％酢酸の勾配を用いて溶出する。得
られた表記化合物を凍結乾燥する。 ＭＳ＝ＭＨ+１６６１。［α］20 D＝−７．４°（９５％
ＡｃＯＨ中ｃ＝０．２５）。
する。引続き、塩基遊離型のデスフェラール１０１ｍｇ
（０．１８ｍＭ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
４５ｍｇ（０．３３ｍＭ）及びジシクロヘキシルカルボ
ジイミド５１．５ｍｇ（０．２５ｍＭ）を加える。反応
混合物を室温に温め、室温で１８時間放置する。高真空
下に溶媒を蒸発させた後、残留物を、溶離液としてクロ
ロホルム／メタノール／氷酢酸／水の８：２．０．１２
５：０．１２５の混合物を用いるシリカゲル５０ｇ上の
クロマトグラフィーに付す。表記化合物を含有する画分
をデュオライト５０ｍｌに適用し、水洗して塩を除き、
ジオキサン／水／１％酢酸の勾配を用いて溶出する。得
られた表記化合物を凍結乾燥する。 ＭＳ＝ＭＨ+１６６１。［α］20 D＝−７．４°（９５％
ＡｃＯＨ中ｃ＝０．２５）。
【００２２】出発物質として使用される化合物は以下の
ように製造することができる：
ように製造することができる：
【化２９】
２２４ｇ（０．２ｍＭ）をジオキサン／水（１／１）６
ｍｌに溶解し、この溶液を４°に冷却する。Ｎ−エチル
ジイソプロピルアミン０．１ｍｌ（０．５８ｍＭ）及び
琥珀酸無水物２４ｍｇ（０．２４ｍＭ）を加える。１時
間後、溶液を凍結乾燥する。残留物を塩化メチレン１０
ｍｌで処理し、濾過し、乾燥する。得られた生成物はデ
スフェラールとの反応のためにそのまま使用することが
できる。
ｍｌに溶解し、この溶液を４°に冷却する。Ｎ−エチル
ジイソプロピルアミン０．１ｍｌ（０．５８ｍＭ）及び
琥珀酸無水物２４ｍｇ（０．２４ｍＭ）を加える。１時
間後、溶液を凍結乾燥する。残留物を塩化メチレン１０
ｍｌで処理し、濾過し、乾燥する。得られた生成物はデ
スフェラールとの反応のためにそのまま使用することが
できる。
【００２３】実施例９
【化３０】
２５０ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、４℃に冷却する。
この溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．１３
１ｍｌ及びＤＴＰＡ−アジド溶液６．５ｍｌ（０．１８
３ｍＭ）を加える。室温で２ないし５時間後にＦｍｏｃ
保護基をピペリジン１ｍｌで除去する。１５分後、混合
物を蒸発させ、溶離液として７：５：２：２のクロロホ
ルム／メタノール／酢酸／水を用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、そして蒸発させる。残留物を５０
ｇのデュオライトに適用し、水洗して塩を除き、５０／
４９／１のジオキサン／水／酢酸ですすぐと表記化合物
が生成する。 ＦＡＢ−ＭＳ：１５２２．８。［α］20 D＝−１８．８
°（９５％ＡｃＯＨ中ｃ＝０．６）。 ＤＴＰＡ−アジドは以下のように製造できる：ＤＴＰＡ
−ヒドラジド７２０ｍｇをＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、−
１５゜に冷却する。この溶液に亜硝酸ｔ−ブチル０．１
８８ｍｌ（１．６７ｍＭ）を滴下し、得られる溶液を３
０分間攪拌する。これは上記の操作に直接使用すること
ができる。
この溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．１３
１ｍｌ及びＤＴＰＡ−アジド溶液６．５ｍｌ（０．１８
３ｍＭ）を加える。室温で２ないし５時間後にＦｍｏｃ
保護基をピペリジン１ｍｌで除去する。１５分後、混合
物を蒸発させ、溶離液として７：５：２：２のクロロホ
ルム／メタノール／酢酸／水を用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、そして蒸発させる。残留物を５０
ｇのデュオライトに適用し、水洗して塩を除き、５０／
４９／１のジオキサン／水／酢酸ですすぐと表記化合物
が生成する。 ＦＡＢ−ＭＳ：１５２２．８。［α］20 D＝−１８．８
°（９５％ＡｃＯＨ中ｃ＝０．６）。 ＤＴＰＡ−アジドは以下のように製造できる：ＤＴＰＡ
−ヒドラジド７２０ｍｇをＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、−
１５゜に冷却する。この溶液に亜硝酸ｔ−ブチル０．１
８８ｍｌ（１．６７ｍＭ）を滴下し、得られる溶液を３
０分間攪拌する。これは上記の操作に直接使用すること
ができる。
【００２４】実施例１０
【化３１】
３５５ｍｇで出発する外は実施例９の方法を反復する。
結合を実施する前に、ＴＦＡ５ｍｌで処理し、室温で１
５分間攪拌し、ジイソプロピルエーテル１００ｍｌ及び
３Ｎエーテル性塩酸５ｍｌを添加し濾過することによっ
て、Ｂｏｃを除去する。 ＦＡＢ−ＭＳ：１５２２．８。［α］20 D＝−２９°
（９５％ＡｃＯＨ中ｃ＝０．３１）。
結合を実施する前に、ＴＦＡ５ｍｌで処理し、室温で１
５分間攪拌し、ジイソプロピルエーテル１００ｍｌ及び
３Ｎエーテル性塩酸５ｍｌを添加し濾過することによっ
て、Ｂｏｃを除去する。 ＦＡＢ−ＭＳ：１５２２．８。［α］20 D＝−２９°
（９５％ＡｃＯＨ中ｃ＝０．３１）。
【００２５】実施例１１
【化３２】
で出発し、ＤＴＰＡ−アジド及びＮ−エチル−ジイソプ
ロピルアミンを倍量使用する外は実施例９の操作を反復
する。結合の前に、実施例１０に記載のようにしてＢｏ
ｃ基を除去する。 ＦＡＢ−ＭＳ：１８９８．１。［α］20 D＝−１８．５
°（９５％ＡｃＯＨ中ｃ＝０．３）。
ロピルアミンを倍量使用する外は実施例９の操作を反復
する。結合の前に、実施例１０に記載のようにしてＢｏ
ｃ基を除去する。 ＦＡＢ−ＭＳ：１８９８．１。［α］20 D＝−１８．５
°（９５％ＡｃＯＨ中ｃ＝０．３）。
【００２６】実施例１２111
Ｉｎで標識した
【化３３】
実施例２の化合物１ｍｇを０．０１Ｍ酢酸５ｍｌに溶解
する。得られた溶液を０．２２μマイレックス−ＧＶフ
ィルターを通過させ、０．１ｍｌずつに分け、−２０℃
で保存する。111ＩｎＣｌ3（アマーシャム、１ｍＣｉ／
１００μｌ）を同容量の０．５Ｍ酢酸ナトリウム中に前
希釈し、リガンドをＩｎＣｌ3溶液と混合し、室温下で
穏やかにホモジナイズすることにより、標識を行なう。
次にＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて１０-6Ｍ
の溶液を作成する。実施例１２の操作に従って、さらに
実施例４、６及び７の化合物を標識する。
する。得られた溶液を０．２２μマイレックス−ＧＶフ
ィルターを通過させ、０．１ｍｌずつに分け、−２０℃
で保存する。111ＩｎＣｌ3（アマーシャム、１ｍＣｉ／
１００μｌ）を同容量の０．５Ｍ酢酸ナトリウム中に前
希釈し、リガンドをＩｎＣｌ3溶液と混合し、室温下で
穏やかにホモジナイズすることにより、標識を行なう。
次にＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて１０-6Ｍ
の溶液を作成する。実施例１２の操作に従って、さらに
実施例４、６及び７の化合物を標識する。
【００２７】実施例１３90
Ｙで標識した
【化３４】
90Ｙを90Ｓｒ−90Ｙ放射性核種発生機から得る。この発
生機の組み立て、その溶出及び［90Ｙ］ＥＤＴＡの酢酸
塩錯体への変換を、Ｍ．キノール及びＤ．Ｊ．ナートウ
ィッチ、ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディスン
（Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．）第２８巻１４６５−１４７
０頁（１９８７）に開示される方法に従って実施する。
０．０１Ｍ酢酸５ｍｌに溶解した実施例１の化合物１ｍ
ｇを室温に昇温させ、滅菌した０．５Ｍ酢酸塩５０μｌ
中の90Ｙ１．０ｍＣｉを加える。次いでこの混合物を３
０分間ないし１時間静置して最大限にキレート化させ
る。実施例１３の操作に従って、実施例１、２、４及び
５の化合物を90Ｙで標識する。
生機の組み立て、その溶出及び［90Ｙ］ＥＤＴＡの酢酸
塩錯体への変換を、Ｍ．キノール及びＤ．Ｊ．ナートウ
ィッチ、ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディスン
（Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．）第２８巻１４６５−１４７
０頁（１９８７）に開示される方法に従って実施する。
０．０１Ｍ酢酸５ｍｌに溶解した実施例１の化合物１ｍ
ｇを室温に昇温させ、滅菌した０．５Ｍ酢酸塩５０μｌ
中の90Ｙ１．０ｍＣｉを加える。次いでこの混合物を３
０分間ないし１時間静置して最大限にキレート化させ
る。実施例１３の操作に従って、実施例１、２、４及び
５の化合物を90Ｙで標識する。
【００２８】実施例１４：68Ｇａ標識
【化３５】
酸化スズを基礎とする68Ｇａ発生機を、ｐＨ７−８、流
速１ｍｌ／分で１０ｍｌの５ｍＭ Ｎａ2ＥＤＴＡを用
いて溶出する。得られた溶出液を１０Ｍ ＨＣｌ１５ｍ
ｌ及びジエチルエーテル２５ｍｌに加える。この相を混
合した後、水層を捨てる。エーテル層を３ｘ８ｍｌの６
Ｍ ＨＣｌでさらに洗浄する。エーテル層を蒸発乾固
し、酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４．５−５．０）３
００μｌに再溶解する。この68Ｇａ溶液を実施例８の化
合物２μｇに加え、溶液を２０秒間攪拌する。注射に先
立ち、１Ｍ ＮａＣｌ約１５μｌを加えて溶液を等張と
する。
速１ｍｌ／分で１０ｍｌの５ｍＭ Ｎａ2ＥＤＴＡを用
いて溶出する。得られた溶出液を１０Ｍ ＨＣｌ１５ｍ
ｌ及びジエチルエーテル２５ｍｌに加える。この相を混
合した後、水層を捨てる。エーテル層を３ｘ８ｍｌの６
Ｍ ＨＣｌでさらに洗浄する。エーテル層を蒸発乾固
し、酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４．５−５．０）３
００μｌに再溶解する。この68Ｇａ溶液を実施例８の化
合物２μｇに加え、溶液を２０秒間攪拌する。注射に先
立ち、１Ｍ ＮａＣｌ約１５μｌを加えて溶液を等張と
する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ステファン・ウィレム・ヤン・ランベル
ツ
オランダ、エヌエル−3055ヘーイェー・
ロッテルダム、モレンラーン172番
(72)発明者 ヤノス・プレス
スイス、ツェーハー−4054バーゼル、ク
ルーゼルシュトラーセ24番
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 遊離形または塩形もしくは錯体形の、式
Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｃは（Ｄ）ＴｒｐまたはＴｒｐである］で示さ
れる化合物。 - 【請求項２】 β−、γ−または陽電子放射性核種と錯
体形成させた請求項１に記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 １１１Ｉｎと錯体形成させた、遊離形ま
たは塩形の請求項１に記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 請求項１に記載の化合物を含む、放射性
核種用担体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919111199A GB9111199D0 (en) | 1991-05-23 | 1991-05-23 | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB9111199 | 1991-05-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05163297A JPH05163297A (ja) | 1993-06-29 |
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Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JP3397338B2 (ja) |
| CA (1) | CA2069154C (ja) |
| DE (1) | DE69231324T2 (ja) |
| GB (1) | GB9111199D0 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5443815A (en) * | 1991-11-27 | 1995-08-22 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| US5783170A (en) * | 1991-11-27 | 1998-07-21 | Diatide, Inc. | Peptide-metal chelate conjugates |
| US5620675A (en) * | 1992-06-23 | 1997-04-15 | Diatech, Inc. | Radioactive peptides |
| US5871711A (en) * | 1992-06-23 | 1999-02-16 | Diatide, Inc. | Radioactively-labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| US6017512A (en) * | 1992-06-23 | 2000-01-25 | Diatide, Inc. | Radiolabeled peptides |
| US5716596A (en) * | 1992-06-23 | 1998-02-10 | Diatide, Inc. | Radioactively labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| US5650134A (en) * | 1993-01-12 | 1997-07-22 | Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) | Peptides |
| IL108308A0 (en) * | 1993-01-12 | 1994-04-12 | Sandoz Ag | Polypeptides, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2158897T3 (es) * | 1993-06-23 | 2001-09-16 | Diatide Inc | Peptidos radiomarcados derivados de somatostatina y utilizados en procedimientos de formacion de imagenes y terapeuticos. |
| US5705143A (en) * | 1994-01-12 | 1998-01-06 | Amersham International Plc | Biological targeting agents |
| US6051206A (en) * | 1994-06-03 | 2000-04-18 | Diatide, Inc | Radiolabeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| GB9417873D0 (en) | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5597894A (en) * | 1995-06-05 | 1997-01-28 | The Louisiana State University Medical Center Foundation | Multi-tyrosinated somatostatin analogs |
| US5830431A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-03 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting |
| EP0961591B1 (en) * | 1997-11-24 | 2008-05-14 | Board of Supervisors of Louisiana State University and Agricultural and Mechanical College | Method to enhance tissue accumulation of radiolabeled compounds |
| TWI240632B (en) | 2001-07-30 | 2005-10-01 | Epix Medical Inc | Purified peptides for peptide-based multimeric targeted contrast agents |
| ITMI20011708A1 (it) * | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Bracco Imaging Spa | Coniugati di peptidi, loro derivati con complessi metallici e utilizzo per i'indagine diagnostica tramite imaging per risonanza magnetica(m |
| US10596276B2 (en) | 2018-07-25 | 2020-03-24 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Stable, concentrated radionuclide complex solutions |
| US10596278B2 (en) | 2018-07-25 | 2020-03-24 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Stable, concentrated radionuclide complex solutions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4678667A (en) * | 1985-07-02 | 1987-07-07 | 501 Regents of the University of California | Macrocyclic bifunctional chelating agents |
| AU630362B2 (en) * | 1988-05-25 | 1992-10-29 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Macrocyclic chelates & methods of use thereof |
| MY106120A (en) * | 1988-12-05 | 1995-03-31 | Novartis Ag | Peptide derivatives. |
-
1991
- 1991-05-23 GB GB919111199A patent/GB9111199D0/en active Pending
-
1992
- 1992-05-20 DE DE69231324T patent/DE69231324T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-20 EP EP92810381A patent/EP0515313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-21 CA CA002069154A patent/CA2069154C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 JP JP13067692A patent/JP3397338B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05163297A (ja) | 1993-06-29 |
| EP0515313A3 (en) | 1994-04-13 |
| EP0515313A2 (en) | 1992-11-25 |
| EP0515313B1 (en) | 2000-08-09 |
| DE69231324T2 (de) | 2001-01-18 |
| CA2069154C (en) | 2003-01-07 |
| DE69231324D1 (de) | 2000-09-14 |
| GB9111199D0 (en) | 1991-07-17 |
| CA2069154A1 (en) | 1992-11-24 |
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