PL163432B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych peptydu somatostatyny PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych peptydu somatostatyny PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL163432B1 PL163432B1 PL89296879A PL29687989A PL163432B1 PL 163432 B1 PL163432 B1 PL 163432B1 PL 89296879 A PL89296879 A PL 89296879A PL 29687989 A PL29687989 A PL 29687989A PL 163432 B1 PL163432 B1 PL 163432B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- peptide
- acid
- chelating
- formula
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims abstract description 4
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 7
- UWPXWOJLMYFRGY-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(difluoroamino)-2,3,3-trifluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](F)(C(F)F)N(F)F UWPXWOJLMYFRGY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical group CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 22
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 21
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- -1 derivatives of propyleneamine oxime Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 13
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 12
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 10
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- BUZRUIZTMOKRPB-UHFFFAOYSA-N carboxycarbamic acid Chemical group OC(=O)NC(O)=O BUZRUIZTMOKRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminediacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCNCC(O)=O IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims description 2
- NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododec-10-ene Chemical compound C1CNCCN=CCNCCN1 NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MRLKMCJVGAIGGE-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-10-ene Chemical compound C1CNCCNCCCN=CCNC1 MRLKMCJVGAIGGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]ethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1CN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1O GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 229910001361 White metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000010969 white metal Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N N-formyl-L-phenylalanine Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract 1
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 abstract 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 29
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 9
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)ethyl]azaniumyl]acetate Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CN1CCN(CC(=O)O)CCN1CC(=O)OC(=O)C1 RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 6-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L Tiron Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000097 high energy electron diffraction Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Sposób w ytw arzania nowych pochodnych peptydu som atostatyny, zaw ierajacych przylaczona bezposrednio lub posreanlo do term inalnej grupy am i- nowej, grupe chelatujaca zdolna do tw orzenia kom ple- ksu z w ykryw alnym j onem m etalu, ew entualnie w postaci soli lub w postaci kom pleksu z wykrywalnym jonem m etalu, przy czym peptyd som atostatyny jest naturalnie w ystepujaca so m ato staty n a lub zwiazkiem o wzorze 1. w którym A oznacza grupe o wzorze RCO, przy czym RCO- oznacza a) reszte L- lub D-fenyloalanlny ew entualnie podstaw iona w pierscieniu przez F, Cl, B r, NO2 , NH2, OH, grupe alkilow a o 1-3 ato m ach wegla i/lu b grupe alkoksylow ao 1-3 atom ach wegla; b) reszte naturalnego lub syntetycznego a- am i- nokw asu innego niz zdefiniowany powyzej w punkcie (a) lub odpowiedniego D- am inokw asu, lub c) reszte d ipeptydu, w którym pojedyncze reszty am inokw asu sa takie sam e lub rózne i s a w ybrane z grup zdefiniowanych powyzej w punkcie (a) i/lu b (b). A’ oznacza atom w odoru. Y1 i Y 2 razem oznaczaja w iazanie bezposrednie lub kazdy Y1 i Y 2 oznacza atom w odoru. B oznacza grupe -Phe- ew entualnie podstawio- n a w pierscieniu przez chlorowiec. NO2. NH2. OH, grupe alkilowa o 1-3 atom ach wegla l/lu b grupe alkoksylowa o 1-3 atom ach wegla (wlaczajac pentafluoroalanine) lub ß -naftyl-Ala. C oznacza grupe (L)-Trp- lub (D)-Trp-, D oznacza grupe Lys, E oznacza Thr, Ser, Val. Phe. Ile lub reszte kw asu am inoizom aslow ego lub am inom aslow e go, G oznacza grupe o wzorze 10, w którym R 1 i oznacza atom w odoru lub grupe alkilow a o 1 -3 atom ach wegla, R 12 oznacza atom w odoru, grupe alkilowa o 1 -3 atom ach wegla lub grupe o wzorze -CH(R1 3)- X1 , . . . WZÓR 1 PL PL PL PL
Description
W ostatnich kilku latach szeroki zasięg wpływu receptorów somatostatyny jest wykazywany w różnych nowotworach u ludzi, na przykład nowotworach przysadki mózgowej, nowotworach ośrodkowego układu nerwowego, nowotworach sutka, nowotworach jelit, trzustki 1 żołądka i ich przerzutach. Niektóre z nich są nowotworami małymi lub wolno wzrastającymi, które są trudne do precyzyjnego zlokalizowania za pomocą konwencjonalnych metod diagnozy.
Uwidocznienie in vitro receptorów somatostatyny przeprowadza się przez audiografię tkanki nowotworowej z zastosowaniem somatostatyny lub analogów somatostatyny znakowanej radioaktywnym jodem, na przykład/”125I-Tyr11] somatostatyny-14 /J,E. Taylor i in., Life Science /1988/ 43:421/ lub/f^i-Tyr3/
SMS 201-995 zwanej również 204-090 /J.C.Reubi i in.. Brain Res.
/1987 406: 891; J.C.Reubi i in., J. Clin Endoc. Metab. /198/ 65:1127; J.C. Reubi i in., Cancer Res. /1987/, 47:551; J.C.Reubi i in., Cancer Res. /1987/ 47:5758/.
Nieoczekiwanie odkryto nowe somatostatyny użyteczne w leczeniu, które mogą być znakowane dla zastosowań diagnostycznych i terapeutycznych in vivo.
Sposobem według wynalazku wytwarza się peptyd somatostatynę zawierający, przyłączoną bezpośrednio lub pośrednio do terminalnej grupy aminowej, grupę chelatującą zdolną do tworzenia kompleksu z wykrywalnym jonem metalu, ewentualnie w postaci soli lub w postaci kompleksu z wykrywalnym jonem metalu.
Te związki w dalszej części opisu są oznaczane jako ligandy. Mają one jedną grupę chelatującą zdolną do reakcji z elementem wykrywalnym, na przykład radionuklidem, elementem kontrastowym lub jonem paramagnetycznym, z utworzeniem kompleksu i dalej są zdolne do wiązania receptorów somatostatyny, na przykład wysyłanych przez nowotwory lub przerzuty.
Grupa chelatująca jest związana wiązaniem kowalencyjnym z grupą aminową peptydu.
Grupa chelatująca jest korzystnie połączona z końcową grupą N-aminową somatostatyny.
Grupa chelatująca może być połączona albo bezpośrednio albo pośrednio, na przykład przez grupę dystansową, z grupą aminową somatostatyny.
Jedną grupę ligandów stanowią te związki, w których grupa chelatująca jest połączona bezpośrednio z grupą aminową somatostatyny.
Inną grupę ligandów stanowią te związki, w których grupa chelatująca jest związana pośrednio przez dystansową grupę mostkową z grupą aminową somatostatyny.
Korzystnie grupa chelatująca jest połączona z peptydem wiązaniem amidowym.
Określenie somatostatyna obejmuje naturalnie występującą somatostatynę /tetradekapeptyd/ i jej analogi lub pochodne. Stosowane w opisie określenie pochodne lub analogi oznacza prostołańcuchowe lub cykliczne peptydy pochodzące z naturalnie występującej somatostatyny /tetradekapeptydu/, w której jedna lub więcej jednostek aminokwasu jest pominięta i/lub zastąpiona przez jeden lub więcej innych rodników aminokwasu i/lub w której jedna lub więcej grup funkcyjnych jest zastąpionych przez jedną lub więcej innych grup funkcyjnych i/lub jedna lub więcej grup jest zastąpionych przez jedną lub kilka grup izosterycznych. Zwykle określenie to obejmuje wszystkie modyfikowane pochodne biologicznie czynnego peptydu, które wykazują jakościowe podobne działanie do somatostatyny niemodyfikowanej, na przykład wiążą się z receptorami somatostatyny i zmniejszają wydzielanie hormonu.
Cykliczne, mostkowo-cykliczne i prostołańcuchowe analogi somatostatyny są związkami znanymi. Takie związki i sposoby ich wytwarzania są opisane na przykład w Europejskich Zgłoszeniach Patentowych EP-A-1295, 29579, 215171,
203031, 214872 , 298732, 277419.
Ligandy pochodzą z następujących analogów somatostatyny:
A. z analogów o wzorze 1, w których A oznacza grupę o wzorze RCO-, przy
163 432 czym grupa RCO- oznacza:
a) resztę L- lub D-fenyloalaniny ewentualnie podstawioną w pierścieniu przez F, Cl, Br, NO, NH2, OH, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla i/lub grupę alkoksylową o 1-3 atomach węgla;
b) resztę naturalnego lub syntetycznego cA -aminokwasu innego niż zdefiniowany powyżej w punkcie (a) lub odpowiedniego D-aminokwasu, lub
c) resztę dipeptydu, w której pojedyncze reszty aminokwasu są takie same lub różne i są wybrane z grup zdefiniowanych powyżej w punkcie (a) i/lub (b),
A' oznacza atom wodoru, Y^ i Y2 razem oznaczają wiązanie bezpośrednio lub każdy Y1 i Y2 oznacza atom wodoru,
B oznacza grupę -Phe- ewentualnie podstawioną w pierścieniu przez chlorowiec, NO2, NH2, OH, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla i/lub grupę alkoksylową o 1-3 atomach węgla (włączając eentfHooroalaninę ) lbb fi -nftyyl-Ala,
C oznacza grupę /L/-Trp- lub /D/-Trp, D oznaczo grupę Lys.
E oznacza Thr, Ser, Val, Phe, Ile lub resztę kwosu aminoizomasłowego lub aminomasłowego,
G oznaczo grupę o wzorze 10, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R^ oz-iczi atom wodoru, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla lub grupę o wzorze -CH/R^/^!, R'3 oznacza wodór, grupę CH2CH, -/CH2/2-OH, -/CH^^-OH, -CH/C^/OH, grupę butylową, izobutylową, nαfnylrmenyaową lub i-dol-3-ilrmenylową i Χ1 oznacza grupę o wzorze -COOR7, -CH2OH lub grupę o wzorze 17, w których R7 oznacza wodór lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R oznoczo atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R^ oznocza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 otomoch węgla, z tym ograniczeniem, że gdy R^ oznoczo grupę -CHZRl-Z-Xl, wówczos R^1 oznocza atom wodoru lub grupę metylową, w którym reszty 'Έ, D i E mają konfigurocję L i reszty w pozycji 2 i 7 każdo niezoleżnie moją konfigurocję /L/- lub /D/-.
Znaczenio A i A' we wzorze 1 są korzystnie dobrone tok, że związek zawiera końcową grupę -NH- zdolną do wiązanio z czynnikiem chelatującyn^.
W związkoch o wzorze 1, następujące znoczenio są korzystne albo pojedynczo albo w dowolnej kombinacji lub sub-kombinaeji:
1.1. Gdy RCO ma znaczenia (o) to jest korzystnie (o') resztą L- lub Dfenyloalaniny lub -tyrozyny ewe-nuol-ie mr-o-N-oakiaowoną grupą zawierającą
1-12 atomów węgla. Szczególnie korzystnie (o') jest resztą L- lub D-fenyloι1ι-1-)τ.
1.2 Gdy RCO ma znoczenie (b) lub (c), zdefiniowana reszto jest korzystnie lipofiaowana. Korzystne reszty (b) stanowią (b') reszty -aminokwosu zawierające boczny łańcuch węglowodorowy, na przykład alkilowony z trzema, korzystnie czterem lub więcej atomów węgla, no przykłod do siedmiu otomów węgla, nafty^-metylowy lub hete^^lc^y, no przykład reszty 3-/2- lub 1 -naftyao/aaa-iny, pirydylo-metylu lub tryptofan^u^, przy czym reszty te mają konfigurocję L- lub D- i korzystne reszty (c) stonowią reszty dipeptydu, w których pojedyncze reszty lmi-rk-osu są takie same lub różne i są wybrone z tych zdefiniowonych powyżej w punktach (a') i (b').
Przykłodem reszty (c) jest na przykład reszto 3-Z2--oftyao/-aaaniny.
1.3. Szczególnie korzystnie RCO ma znaczenie (a), a zwłaszczo znoczenie (a').
2. B stonowi grupę B',gdzie B' oznacza Phe lub Tyr.
3. C stanowi grupę C', gdzie C' oznacza /D/Trp.
4. E stonowi E', gdzie E' oznacza Val lub Thr, zwłaszcza Thr.
5. G stonowi G', gdzie G' oznaczo grupę o wzorze 10, a zwłaszczo grupę o wzorze 12, w którym R^ oznacza H lub CH3. W tym ostatnim przypodku część -CH/R.3/-X1 korzystnie ma konfigurację L.
5.1. Rj- korzystnie oznacza atom wodoru.
5.2. Jako podstawnik przyłączony do -atomu węglo naturalnego ominokwosu
163 432 (to jest o wzorze ^“N-CH/R^Z-COOH, R korzystnie oznacza grupę -CH_OH, -CH/CH3/-OH, grupę izobutylową lub butylową lub R^ oznacza grupę -/CH / -OH lub -/CH2/3-OH. W szczególności oznacza grupę -CH2OH lub -CH/CH3/OH?
5.3. X1 korzystnie oznacza grupę o wzorze 11 lub grupę o wzorze -CH2-OH, zwłaszcza grupę o wzorze -CH2-OH.
Następujące indywidualne związki ilustrują związki o wzorze 1:
H-/d/Phe-Cys-Phe-/D/Trp-Lys-Thr- Cys-Thr-ol znany również jako octreotide /D/Phe-Cys-Thr-/D/Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_ . 1-1 /D/Phe-Cys-Tyr-/D/Trp-Lys-Val-Cys-TrpN^2 /D/Tr p-Cys-Phe-/D/Trp-Lys-Thr-Cys-ThrN^ /D/Phe-Cys-Phe-/D/Trp-Lys-Thr-Lys-ThrNH2_
3-/2-naftylo/-D/Ala-Cys-Tyr-/D/Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2
3-/2-naftylo/-D/Ala-Cys-Tyr-/D/Trp-Lys-Val-Cys- β -Nal-NH1-a-' 2
3-/2-naftylo/-/D/Ala-Cys- β-Nal-/D/Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH . 1-1 a 2 /D/Phe-Cys-Phe-/D/Trp-Lys-Thr-Cys- β -Nal-NH2
B. z analogów o wzorze 2
H-Cys-Phe-Phe-/D/-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-ol (wzór 2) (patrz Vale i in., Metabolizm, 27, Supp. 1, 139, (1978))
H-Cys-His-His-Phe-Phe-/D/Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH (wzór 3) (patrz europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-200188)
Szczególnie korzystne ligandy pochodzą z
H-/D/Phe-Ćys-Phe-/D/Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-olu.
Odpowiednie grupy chelatujące stanowią fizjologicznie dopuszczalne grupy chelatujące zdolne do kompleksowania wykrywalnego elementu. Korzystnie grupa chelatująca ma zasadniczo charakter hydrofilowy. Jako grupy chelatujące stosuje się grupy iminodikarboksylowe, grupy poliaminopolikarboksylowe, pochodzące z niecyklicznych ligandów, takie jak pochodzące z kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA), kwasu dietylenotriaminopentaoctowego (DTPA), kwasu etylenoglikolo-0,0,-bis/2-aminoetylo/-N,N,N'-tetraoctowego (EGTA), kwasu N,N'-bis/hydroksybenzylo/etylenodiamino-N,N'-dioctowego (HEED) i kwasu trietylenotetraaminoheksaoctowego (TTHA), te, które pochodzą z niepodstawionej EDTA lub -DTPA, np. p-izotiocyjaniano-benzylo-EDTA lub -DTPA, te które pochodzą z monocyklicznych ligandów, np. kwasu
1.4.7.10- tetra-azacyklododekano-N,N',N,N' -tetraoctowego (DOTA) i kwasu
1.4.8.11- tetraazacyklotetradekano -N,N',N,N' -tetraoctowego (TETA), te które pochodzą z N-podstawionych lub C-podstawionych makrocyklicznych amin włączając również cyklamy, na przykład ujawnione w EP 304 780 AL i w WO 89/01476-A, grupy o wzorze 4 i grupy o wzorze 5, w których każdy podstawnik Rp R- i R3 niezależnie oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę arylową o 6-9 atomach węgla lub grupę aryloalkilową o 7-9 atomach węgla, z których każda może być ewentualnie podstawiona grupą OH, grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupą COOH lub SO3H,n' ma wartość 1 lub 2, i jest liczbą całkowitą od 2 do 6 i TT niezależnie oznaczają — lub β-aminokwasy związane ze sobą poprzez wiązania amidowe, grupy, pochodzące z pochodnych bis-aminotiolu, na przykład związków o wzorze 6, w których każdy podstawnik R^, R21, R22 i R23 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, X? oznacza grupę zdolną do reakcji z grupą N-aminową peptydu i m' ma wartość 2 lub 3, grupy pochodzące z pochodnych ditiosemikarbazonu, na przykład związków o wzorze 7, w którym Χ2
163 432 ma wyżej podane zdaczcdąc, grupy pochodzące z pochodnych oksymu oroo-lednaminowego, na pnz-kłat związków o b-onzc 8, w którym każdy podstawnik R„,
2A >
R25’ R26' R27, R28 i R29 dączylcżdąa n-dyc-y atom wodoru lub grupę alkilową o 1-4 atomach węgla a Χ2 i m' mają wyżej podane zdaczcdąc, grupy pochodzące z dąmcnkapOytób diamidu, na przykład ze związków o wzorze 9, w którym oznacza dwmwartnścinw- rodnik ewentualnie podstawiony i zawierający gnupę zdolną do reakcji z gnupą NwawinowąpepOydu, na przykład rodnik alkilem^ o
1-4 atomach węgla lub rodnik Ocnylcnowy zawierający grupę a Y5 oznacza atom wodoru lub grupę CO2R30, w której R oznacza gnupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupy pochodzące z porfiryn, na przykład z N-benzylo-5,10,T5,20-tetnakąs- /4-karbosyfcdyln/ponfiny lub TPP zawierającej gnupę Χ2 zdefiniowaną powyżej.
Grupa anylowa korzystnie jest grupą fenylową. Grupa anyloalkilowa korzystnie jest grupą bedzylnbą.
Orzykłαt- Χ2 obejmują rodniki o wzorze -^4/^^5, w którym X^ oznacza grupę alki^^wą o 1-6 atomach węgla lub gnupę alkilenową o 1-6 atomach węgla ewentualnie przyłączoną do atomu węgla przez atom tlenu lub grupę -NH-, n ma wartość 0 lub 1 a Χ5 oznacza grupę-NOS, grupę karboksylową lub jej funkcyjną pochodną, np. halogenek kwasowy, bezwodnik lub hytnanyt . Jest znonuwiałc, że Χ5 jest pnn-łącznn- do jednego atomu węgla grupy-A^/m' -lub = CH-CH= pnzy wymianie atomu wodoru.
Grupa chelatująca może być prz-łączoda albo bezpośrednio lub pośrednio do grupy N-aminowej somatosOat-ny. Gdy jest ona przyłącznna pośrednio, Oo korzystnie jest połączona pnzez grupę dystansową, na pnzykład gnupę o wzorze / d\ / Z-R^.-CO-, w którym R35 oznacza gnupę a^^enową o 1-11 atomach węgla, gnupę alkenylenową o 2-11 atomach węgla lub gnupę o wzonze -CH/R'/-, w którym R' oznacza resztę prz-łączodą w ponycTi do naturalnego syntet-cznego O -aminokwasu, np. wodór, gnupę alkilową o 1-11 atomach węgla, gnupę benzylową, ewentualnie podstawioną gnupę benzylową, gnupę daOOylo-metylobą, grupę pinytylo-metylową. Z oznacza część funkcyjną zdolną reagować kowalencyjnie z czynnikiem chelaOującym.
Z może na pnzykłat oznaczać grupę, która może tworzyć eten, esOer lub amid wiążąc się z gnupą chelatującą. Z korzystnie oznacza grupę aminową.
Grupy chelatujące zawierające grupy karboksylowe, grupy SO3H i/lub grupy aminowe mogą występować w postaci wolnej lub w postaci soli.
KorzysOn-mi grupami ^datującymi są grupy pochodzące z gnup poliawąnnw polikanboksylob-ch, na pnz-kład grupy pochodzące z EDTA, DTPA, DOTA, TETA, lub podstawionej EDTA lub DTPA. Szczególnie konzysOdc są gnupy chelaOujące pochodzące z DTPA.
Ląganty, w których gnupa chelatująca jesO polifmnkcyjda, mogą być prz-łączode albo do pojcdydczej cząsteczki sowatostatyn- albo do więcej niż jednej cząsteczki sowatostaOydy, na pnz-kłat do dwóch cząsteczek somatosOαtyny.
Ligandy mogą występować na przykład w postaci wolnej lub w postaci soli. Sole obejmują sole addycyjne z kwasem, na pnn-kłat z kwasami ongadiczd-mi, kwasami poląwerycznywi lub kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorki i octany onaz postacie soli otrz-wybane z grupami kwasu karboksylowego lub sulfonowego obecnymi w grupie ^datującej, na przykład sole metali alkalicznych takich jak sód lub potas lub podstawione lub niepodstawione sole amonowe.
Sposób według wynalazku wytwarzania nowych pochodnych peptytm somatostatyny polega na O-w, że wiąże się razem czynnik ^datujący i pept-t sowaOostaO-ny lub jego fragment w postaci zabezpieczonej lub diezabczpąey czonej tak, że gnupa chelatująca jest związana z terminalną grupą aminową pept-dm sowatosOat-ny lub jego fragmentu, w tym ostatnim przipatkm modyfikowany grupą chelaOującą fragment jest orz-łączody wiązaniem amidowym do innego fragmentu pcpt-du w taki sposób że otrziwmje się żądaną sekwencję aminokwasu sowatostaOydy, pnzy czym czynnik ^datujący jesO wybrany z
163 432 kwasu iminodikarboksylowego, kwasu poliaminopolikarboksylowego, makrocyklicznej aminy, związku o wzorze 4' lub 5', w których każdy R1, R2 i R3 niezależnie oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę arylową o 6-8 atomach węgla lub grupę aryloalkilową o 7-9 atomach węgla, z których każda jest ewentualnie podstawiona grupą OH, grupą alkoksylowąo 1-4 atomach węgla grupą COOH lub SO3H, n' ma wartość 1 lub 2, i oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, TT niezależnie oznaczają d\ lub β aminokwasy połączone ze sobą wiązaniem amidowym i X oznacza grupę aktywującą zdolną do tworzenia wiązania amidowego z grupą N- aminową peptydu; pochodnych bis-aminotiolu, pochodnych ditiasemikarbazonu, pochodnych oksymu propelenoaminy, diamidodimerkaptydów lub porfiryt, w postaci wolnej lub w postaci soli, następnie jeśli to pożądane usuwa się obecną grupę /grupy/ zabezpieczającą, po czym wyodrębnia się tak otrzymany peptyd somatostatyny w postaci wolnej, w postaci soli lub w postaci kompleksu z wykrywalnym jonem metalu.
Powyższe reakcje można prowadzić analogicznie do znanych metod, na przykład jak opisano w następujących przykładach. Gdy grupa chelatująca jest przyłączona przez wiązanie amidowe, proces można prowadzić analogicznie do metod stosowanych przy tworzeniu amidów. W razie potrzeby w tych reakcjach grupy zabezpieczające odpowiednie do stosowania w peptydach lub dla żądanych grup chelatujących, mogą być stosowane dla grup funkcyjnych, które nie biorą udziału w reakcji. Określenie grupa zabezpieczająca może również obejmować polimer mający grupy funkcyjne.
Gdy pożądane jest przyłączanie grupy chelatującej do końcowej grupy N-aminowej peptydu lub fragmentu peptydu stosowanego jako materiał wyjściowy, i który zawiera jedną lub więcej grup aminowych w łańcuchu bocznym, te grupy aminowe w łańcuchu bocznym dogodnie są zabezpieczone grupą zabezpieczającą, na przykład jak stosuje się w chemii peptydów.
Gdy pożądane Jest przyłączanie grupy chelatującej do grupy aminowej łańcucha bocznego peptydu lub fragmentu peptydu do stosowanego jako materiał wyjściowy i peptyd zawiera wolną końcową grupę N-aminową, ta ostatnia jest korzystnie zabezpieczana grupą zabezpieczającą.
Fragment peptydu zawierający grupę chelatującą można wytwarzać przez reakcję fragmentu peptydu zawierającego co najmniej jeden aminokwas lub aminoalkanol w postaci zabezpieczonej lub niezabezpieczonej z czynnikiem chelatującym.
Grupy chelatujące o wzorze 4 lub 5 mogą być przyłączone do peptydu przez reakcję czynnika chelatującego o wzorze 4' lub 5', w których X oznacza grupę aktywującą zdolną do tworzenia wiązania amidowego z grupą N-aminową peptydu. Reakcję można prowadzić w sposób ujawniony w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 247 866 Al.
Czynnik chelatujący stosowany w procesie może być znany lub może być wytwarzany w sposób analogiczny do znanych procesów. Stosowany związek jest taki, że pozwala na wprowadzenie żądanej grupy chelatującej do somatostatyny, na przykład taki jak kwas poliaminopolikarboksylowy, jak ujawniono, jego sól lub bezwodnik.
W powyższym procesie, gdy w aminokwasach, fragmentach peptydów lub peptydach stosowanych jako materiały wyjściowe, grupa chelatująca Jest połączona przez grupę mostkową lub dystansową z peptydem, na przykład rodnik o wzorze / CA / jak zdefiniowano powyżej, takie aminokwasy, fragmenty peptydu lub peptydy można wytwarzać przez reakcję prowadzoną w konwencjonalny sposób odpowiednich aminokwasów lub peptydów nie zawierających grupy mostkowej lub dystansowej z odpowiednim związkiem dającym grupę mostkową lub dystansową, na przykład z kwasem lub jego reaktywną pochodną zawierającą grupę mostkową lub dystansową, na przykład z kwasem o wzorze Z-R3_-COOH lub jego reaktywną pochodną taką jak aktywny ester. Przykładami aktywnych grup esterowych lub karboksylowych grup aktywujących są na przykład grupy 4-nitrofenylowa,pentachlorofenylowa, pentafluorofenylowa, sukcynimidylowa lub 1-hydroksy-benzotriazolllowa.
Alternatywnie czynnik chelatujący może najpierw reagować ze związkiem dającym grupę mostkową lub dystansową, w celu wprowadzania grupy mostkowej
163 432 lub grupy dystansowej, a następnie być poddany reakcji prowadzonej w konwencjonalny sposób z peptydem, fragmentem peptydu lub aminokwasem.
Wytworzone ligandy mogą być oczyszczane w konwencjonalny sposób, na przykład metodą chromatograficzną. Korzystnie ligandy zawierają mniej niż 5% wagowych peptydu nie zawierającego grup chelatujących.
Ligandy w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli są związkami cennymi. Ligandy mogą być kompleksowane z elementem wykrywalnym.
Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania ligandów zdefiniowanych powyżej, które są skompleksowane z wykrywalnym elementem /dalej nazywanych chelatami/ w postaci wolnej lub w postaci soli. Chelaty takie znajdują również zastosowanie w działaniach terapeutycznych i diagnostycznych in vivo.
Określenie element wykrywalny oznacza dowolny element, korzystnie jon metalu, który można wykrywać w technikach terapeutycznych lub technikach diagnostycznych in vivo, na przykład jon metalu, który emituje wykrywalne promieniowanie lub jon metalu, który jest zdolny do wywierania wpływu na własności relaksacyjne NMR.
Odpowiednie wykrywalne jony metali obejmują jony pierwiastków ciężkich lub jony ziem rzadkich, takie jak stosowane są w odczytywaniu CAT /tomografia komputerowa osiowa/, jony paramagnetyczne takie jak Gd3+, Fe3+, Mn^*
2+ 3+ i Cr , jony metali fluorescencyjnych takie jak Eu i radionuklidy takie jak radionuklidy emitujące promieniowanieT, radionuklidy emitujące promieniowania β, radionuklidy emitujące promieniowanie α, radionuklidy emitujące pozytrony, na przykład Ga.
Odpowiednie radionuklidy emitujące promieniowanie Ύobejmują te związki, które są użyteczne w technikach diagnostycznych. Radionuklidy emitujące promieniowanie TT dogodnie mają okre s półtrwanid od 1 z°ny ido 40 dn dni, korzystnie od 5 godzin do 4 dni i szczególnie korzystnie od 12 godzin do 3 dni. Przykładami są radionuklidy pochodzące z galu, indu, technetu, itru, renu i talu takie jak 6a, 1n, Tc, Yb i Re. Korzystnie radionuklidydfsą dobrane w zależności od metabolizmu ligandu lub romatostrtyny. Szczególnie korzystnie ligand jest chelatowany y-radionuklidem mającym dłuższy okres półtrwania niż okres półtrwania somatostatyny na nowotworze.
Dalej radionuklidy nadające się do stosowania w obrazowaniu stanowią radionuklidy emitujące pozytrony, na przykład jak wymieniono powyżej.
Odpowiednie radionuklidy emitujące promieniowanieβ obejmują te, które są użyteczne w zastosowaniach terapeutycznych, na przykład θθ9, 6?-Cu, ^®^Re,
188.. 169e 121- 127t 143p 198. 109p. 165n 32p R42p β _ ..
Re, Er, Sn, Te, Pr, Au, Pd, Dy, P, Pr. p -Radionuklidy dogodnie mają okres półtrwania od 2,3 godzin do 14,3 dni, korzystnie od 2,3 do 100 godzin. Korzystnie radionuklidy emitujące promieniowanie β są tak dobierane, aby miały dłuższy okres półtrwania niż okres półtrwania soma tostatyny na nowotworze.
Odpowiednimi radionuklidami emitującymi promieniowanie α są te, które
211 212 są stosowane w działaniach terapeutycznych, na przykład At, Bi.
Chelaty można wytwarzać przez reakcję ligandu z odpowiednim związkiem dającym element wykrywalny, na przykład z solą metalu, korzystnie z solą rozpuszczalną w wodzie. Reakcję można prowadzić analogicznie jak znane metody, na przykład jak ujawnione w Perrin, Organie Ligand, Chemical Data Series 22. NY Pergamon Press /1982/; W Krejcarit and Tucker, Biophys^. Blochem. Res. Com. 77: 581 /1977/ i w Wagner and Welch, J. Nucl. Med. 20: 428 /1979/.
Korzystnie kompleksowanie ligandu prowadzi się przy pH, w którym stosowany ligand jest fizjologicznie stabilny.
Alternatywnie wykrywalny element można również dostarczać do roztworu jako komleks z pośrednim czynnikiem chelatującym, na przykład z czynnikiem
163 432 cheaanującym, który tworzy kompleks chelatowy nadający rozpuszczalność elementowi w warunkach fizjologicznego pH lige-du lecz jest mniej trwały termodynamicznie niż chelat. Przykładem takiego pośredniego czynnika chelatującego jest kwas 4,5-dihydroksy-1,3-benze-o-disulfonowy /Tiron/. W takim procesie wykrywalny element zmienia liga-^.
Chelaty można również wytwarzać przez wiązanie razem czynnika chelatującego skompleksowanego z elementem wykrywalnym i peptydu somαnosnany-y w postaci zabezpieczonej lub niezabezpieczonej i w razie potrzeby usuwania co najmniej jednej grupy zabezpieczającej, jeżeli jest ona obecna. Taką samą reakcję można przeprowadzić z czynnikiem chelatującym skompleksowanym z -iewykrywαl-ym jonem metalu i następnie w otrzymanym skompleksowanym peptydzie jon metalu można zastąpić żądanym elementem wykrywalnym.
Chelaty można także wytwarzać przez wiązanie razem czynnika chelatującego s^mpleksowa-ego z elementem wykrywalnym i fragmentu peptydu somatostatyny zawierającego co najmniej jeden aminokwas w postaci zabezpieczonej lub niezabezpieczonej i następnie kontynuowo-ie syntezy peptydu stopniowo aż do otrzymania końcowej sekwencji peptydu i w razie potrzeby usuwanie co najmniej jednej grupy zabezpieczającej, gdy jest o-a obecna. Zamiast elementu wykrywalnego, czynnik chelatujący może być skompleksowany z metalem -iewykry-al-ym i ten metal może być następnie zastąpiony przez element wykrywalny w otrzymanym skompleksowanym peptydzie.
Gdy grupa chelatująca jest przyłączona przez grupę mostkową lub dystansową do srmαnostanyny, na przykład przez rodnik o wzorze j/ jak zdefiniowano powyżej, albo peptyd somotosnonyna lub fragment peptydu lub czynnik chelatujący może zawierać tę grupę mostkową lub dystansową.
Wymie-io-e powyżej reakcje można prowadzić analogicznie do znanych metod. W zależności od obecnej grupy chelatującej, skuteczność znakowania może dochodzić do 100% tak, że oczyszczanie nie jest konieczne. Radionuklidy takie jak na przykład Tech-et-99m mogą być stosowane w formie utlenionej, np. jako nech-eniαn Tc-99m, która może być kompleksowana w warunkach redukujących.
Wymienione powyżej reakcje dogodnie przeprowodzo się w warunkach pozwalających -i uniknięcie zanieczyszczeń metalami śladowymi. Korzystnie stosuje się destylowaną wodę demi-eoalizo-αną, ultra-czyste reagenty, radioaktywność stop-ia chelotowania w celu zmniejszenia wpływu metali śladowych.
Chelaty mogą występować w postaci wolnej lub w postaci soli. Sole obejmują sole addycyjne z kwasem, no przykład z kwasami organicz-ymi, kwasami polimerycz-ymi lub kwasami nieorganicznymi, takie jok na przykład chlorowodorki i octany i sole otrzymywane z grupami kwasu karboksylowego obecnymi w cząsteczce, które nie biorą udziału w tworzeniu chelotu, na przykład sole z metalami alkalicznymi takimi jok sód lub potas lub podstawione lub niepodstawio-e sole amonowe.
Chelaty wytwarzane sposobem według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują aktywność farmaceutyczną i są tym samym użyteczne albo jako czynnik obrazujący, no przykład uwidoczniający dodot-ie nrwotwroy i przerzuty poprzez receptory somanosnaty-y, gdy są skompleksowane z paramagnetycznym jo-em metalu emitującym pormienio-αnie lub z riadir-ukaidem emitującym pozytrony lub jako radiofarmaceutyk do leczenia in vivo dodatnich nowotworów i przerzutów poprzez receptor somatostatyny, gdy są skompleksowo-e z - lub β-radionuklidem, jak wykazano w standardowych testach.
W szczególności cheloty wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów somatosnanyny wysyło-ych lub przesyłanych przez -r-onwooy i przerzuty, jak wykazano w standardowych próbach wiązania ivitr^.
Dodat-i -o-otwór z receptorem srmatosnαtyny pochodzący z ludzkiego przewodu żółądkrwr-jelinrwegr usuwo się pacjentowi i natychmiast przenosi -a lód i z maksymalnym opóźnieniem 30 min. zamraża w temperaturze -80°C. Dla dalszej αunoradirgoafii zamrożony materiał tnie się -a kriostacie /Leitz 1720/ na 10 μπ odcinki, zostawia -a oczyszczonych uprzednio szkiełkach mikroskopowych i przechowuje w temperaturze -20°C przez co nojm-iej 3 d-i, w
163 432 celu poprawy adhezji tkanki do szkiełka. Odcinki inkubuje się uprzednio w buforze Tris-HCL /50 mM, pH 7,4/, zawierającym CaC^ /2 mM/ i KCl /5 mM/ przez 10 minut w temperaturze otoczenia a następnie przemywa dwukrotnie przez 2 minuty w tym samym buforze bez dodania dodatkowej soli. Następnie odcinki inkubuje się z chelatem wytwarzanym sposobem według wynalazku przez 2 godziny w temperaturze otoczenia w buforze Tris-HCl /170 mM, pH 7,4/ zawierającym białko surowicy wołowej /10g/l/, bacytracynę /40 mg/l/ i MgC^ /5 mM/ w celu hamowania endogennej proteazy. Wiązanie nieswoiste oznacza się przez dodanie odpowiedniej nie-znakowanej, nie-modyfikowanej somatostatyny o stężeniu 1 μΜ. Inkubowane odcinki przemywa się dwukrotnie przez 5 minut w zimnym buforze inkubacyjnym zawierającym 0,25g/l BSA. Po krótkim zanurzeniu w wodzie destylowanej w celu ^sunięcia nadmiaru soli, odcinki suszy się szybko i przykłada do filmów [ H/-LKB. Po czasie ekspozycji około 1 tygodnia w kasecie rentgenowskiej, obserwuje się, że chelat wytwarzany sposobem według wynalazku, na przykład chelat radionuklidowy, daje bardzo dobre rezultaty w znakowaniu tkanki nowotworowej bez znakowania otaczającej ją zdrowej tkanki, gdy dodany jest w stężeniu około 10 1 θ do 10-3 M.
Powinowactwo chelatów wytwarzanych sposobem według wynalazku do receptorów somatostatyny można również pokazać przez badania in vivo.
Szczury niosące przeszczepialne egzokrynne trzustkowe nowotwory dodatnie z receptorem somatostatyny traktuje się chelatem wytwarzanym sposobem według wynalazku wstrzykując go dożylnie. Miejscem wstrzyknięcia jest żyła prącia. Bezpośrednio po podaniu, zwierzęta umieszcza się na kolimatorze kamery gamma i rejestruje się rozkład radioaktywności w różnych przedziałach czasu.
Biodystrybucja radioaktywności może być również oznaczana przez kolejne zabijanie szeregu takich traktowanych szczurów i oznaczanie radioaktywności narządu.
Po podaniu chelatu wytwarzanego sposobem według wynalazku, na przykład chelatu radionuklidowego takiego jak chelat emitujący promieniowanie ,, w dawce od 1 do 5 μ g/kg ligandu znakowanego 0,1 do 2 mCl radionuklidu, położenie nowotworu staje się wykrywalne razem z narządami, gdzie wydzielanie zasadniczo ma miejsce.
Dzięki wynalazkowi opracowano:
1. Sposób wykrywania in vivo dodatnich nowotworów przez receptor somatostatyny, który obejmuje /a/ podawanie chelatu wytwarzanego sposobem według wynalazku podmiotowi i /b/ rejestrowanie umiejscowienia receptorów bombardowanych przez ten chelat.
Chelaty wytwarzane sposobem według wynalazku do stosowania w metodzie wykrywania in vivo to chelaty, które są skompleksowane z radionuklidem emitującym promieniowanie TT , radionuklidem emitującym pozytrony lub paramagnetycznym jonem metalu, na przykład jak wskazano powyżej.
Chelaty wytwarzane sposobem według wynalazku do stosowania jako środki obrazujące w metodzie /1/ mogą być podawane pozajelitowo, korzystnie dożylnie, na przykład w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania, korzystnie w jednym wstrzyknięciu. Odpowiednie dawki będą się oczywiście zmieniać w zależności od, na przykład stosowanego ligandu i stosowanego elementu wykrywalnego, na przykład radionuklidu. Odpowiednia dawka do wstrzykiwania jest w zakresie umożliwiającym zobrazowanie w procesie fotoskaningu znanym w tej dziedzinie. Gdy stosuje się radioaktywnie znakowany chelat wytwarzany sposobem według wynalazku, można go dogodnie podawać w dawce mającej radioaktywność od 0,1 do 50 mCi, korzystnie 0,1 do 30 mCi, szczególnie korzystnie 0,1 do 20 mCi. Wskazany zakres dawki może stanowić od 1 do 200 μ g ligandu znakowanego 0,1 do 50 mCi, korzystnie 0,1 do 30 mCi, na przykład 3 do 15 mCi radionuklidu emitującego promieniowanie ,. Na przykład dla In korzystne jest stosowanie radioaktywności w niższym zakresie, podczas gdy z Tc korzystne jest stosowanie radioaktywności w górnym zakresie.
163 432
Wzbogacenie w miejsca rakotwórcze z chelatami może następować przez odpowiednie techniki obrazowania, na przykład z zastosowaniem instrumentacji obrazowania w medycynie nuklearnej, na przykład scyntygrafu, ’ -kamery, rotacyjnej ’ -kamery, z których każdy jest korzystnie wspomagany komputerem; PET-scyntygrafu /tomografu emitującego pozytrony/; sprzętu MRI lub sprzętu skaningowego CAT.
Chelaty wytwarzane sposobem według wynalazku, na przykład większość chelatów emitujących promieniowanie ’ są zasadniczo wydzielane przez nerki i nie akumulują się w znacznym stopniu w wątrobie.
2. Sposób leczenia in vivo dodatnich nowotworów i przerzutów przez receptory somatostatyny u przedmiotu w przypadku potrzeby takiego leczenia, który obejmuje podawanie temu podmiotowi terapeutycznie skutecznej ilości chelatu.
Chelaty wytwarzane sposobem według wynalazku do stosowania w metodzie traktowania in vivo stanowią chelaty skompleksowane z O - lub β -radionuklidem, jak zdefiniowano powyżej.
Dawki stosowane praktycznie w metodzie terapeutycznej będą oczywiście zmieniać się w zależności od, na przykład szczególnego stanu poddawanego traktowaniu, na przykład od objętości guza, od szczególnego stosowanego chelatu, na przykład od okresu półtrwania chelatu w nowotworze i żądanej terapii. Zwykle dawkę oblicza się na podstawie rozkładu radioaktywności w każdym narządzie. Na przykład chelat może być podawany w dziennej dawce mającej zakres radioaktywności od 0,1 do 3 mCi/kg wagi ciała, na przykład 1 do 3 mCi, korzystnie 1 do 1,5 mCi/kg wagi ciała. Jak wskazano dzienny zakres dawki wynosi od 1 do 200 μg ligandu znakowanego 0,1 do 3 mCi/kg wagi ciała, korzystnie 0,1 do 1,5 mCi/kg wagi ciała radionuklidem emitującym promieniowanie O lub β , konwencjonalnie podawanej w podzielonych dawkach do 4 razy dziennie.
Chelaty emitujące promieniowanie O lub β mogą być podawane w sposób konwencjonalny, w szczególności pozajelitowo, na przykład w postaci roztworów lub zawiesin do iniekcji. Mogą być również podawane dogodnie przez infuzję, na przykład infuzję przez 30 do 60 minut. W zależności od położenia guza, mogą one być podawne możliwie blisko miejsca położenia guza, na przykład za pomocą cewnika. Wybór sposobu podawania chelatu może być zależny od szybkości dysocjacji stosowanego chelatu i szybkości wydzielania.
Chelaty wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Takie sole mogą być wytwarzane w konwencjonalny sposób i wykazują podobną aktywność jak wolne związki.
Chelaty wytwarzane sposobem według wynalazku do stosowania w powyższych metodach mogą być wytwarzane krótko przed podawaniem podmiotowi, to znaczy radioaktywne znakowanie żądanym wykrywalnym jonem metalu, w szczególności żądanym O -, β - lub ’ -radionuklidem może być prowadzone krótko przed podawaniem.
Chelaty wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być odpowiednie do obrazowania lub traktowania nowotworów takich jak nowotwory przysadki mózgowej, nowotwory żołądka, jelit i trzustki,nowotwory ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, gruczołu krokowego, jajników lub okrężnicy, małe komórki raka płuc, nerwiak przyzwojowy, nerwiak niedojrzały, komórki nadnercza, rak rdzenia tarczycowego, szpiczak i inne oraz ich przerzuty.
Chelaty emitujące promieniowanie Tf* mogą być również stosowane jako środki obrazujące do oceny funkcjonowania nerek.
Stosuje się grupy pięciu myszy. Każdej myszy wstrzykuje się dożylnie przez żyłę w ogonie 0,1 mm zawierający 1 mCi chelatu wytwarzanego sposobem według wynalazku. Następnie myszy umieszcza się w klatkach zbierając wydzie163 432 lony mocz. W czasie 10 lub 120 minut po wstrzyknięciu, podwiązuje się cewki moczowe i myszy usypia się chloroformem. Obrazowanie układu wydzielania moczu prowadzi się z zastosowaniem zwykłych technik obrazowania. W tej próbie chelaty emitujące promieniowanie poprawiają obrazowanie wydzielania nerkowego przy podawanej dawce od 0,1 do 30 mCi.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się również do oceny in vivo funkcjonowania nerek u podmiotu, która obejmuje podawanie temu podmiotowi skutecznej ilości chelatu emitującego promieniowanie , i rejestrowanie funkcjonowania nerek.
Wynalazek służy do wytwarzania:
1. kompozycji farmaceutycznej zawierającej ligand wytwarzany sposobem według wynalazku w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli razem z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozcieńczalników;
2. kompozycji farmaceutycznej zawierającej chelat wytwarzany sposobem według wynalazku w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznej dopuszczalnej soli razem z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozcieńczalników.
Takie kompozycje mogą być wytwarzane w konwencjonalny sposób. Kompozycje te mogą być w oddzielnych opakowaniach z instrukcją mieszania ligandu z jonem metalu i instrukcją podawania otrzymanego chelatu. Mogą również być w postaci bliźniaczych opakowań, to jest jako pojedyncze opakowanie zawierające oddzielne dawki jednostkowe ligandu i wykrywalnego jonu metalu z instrukcjami mieszania ich i podawania chelatu. Rozcieńczalnik lub nośnik może znajdować się w dawce jednostkowej.
W, -pastępujących przykładach, wszystkie temperatury są w °6 i wartości są niekorygowane. Ponadto stosowane są następujące skróty:
Boc - t-butoksykarbonyl
TFA - kwas trifluorooctowy
DTPA - kwas dietylenotriamino-pentaoctowy _Przykład-. Sposób wytwarzania DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-olu.
i-z-ϊ
1,1g DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys/ε -Boc/-Thr-Cys-Thr-olu w postaci wolnej zasady /1 mM/ rozpuszczono w 5 l mieszaniny dioksan/H„0 w stosunku objętościowym 1/1 i poddano reakcji z 5g NaHCO3. Mieszając dodawano powoli 520 mg dibezwodnika DTPA. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 30 minut i wymrażano. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml wody i doprowadzono do pH 2,5 stężonym HCl. Wytrącony produkt odsączono, przemyto i wysuszono nad pięciotlenkiem fosforu. Po chromatografii na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym wyodrębniono następujące produkty: 230 mg
DTPA-DPhe-C ys-Phe-DTrp-Lys/ε -Boc/-Thr-Cys-Thr-olu i 500 mg odpowiedniego dimeru
DTPA-/DPhe-Cy's-Phe-DTrp-Lys/ć -Boc/-Thr-Cys-Thr-olu/?.
I--Z-1 ml TFA zmieszano z 200 mg DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys/ε -Boc/-Thr-Cys-Thr-olu. Po upływie 5 minut w temperaturze pokojowej, mieszanina wytrąciła się eterem diizopropylowym, została odsączona i wysuszona. Pozostałość odsolono na Duolicie i liofilizowano otrzymując 150 mg tytułowego związku:
[— ]d20 = 26,6° / c = 1 55 % AcOH/
Materiał wyjściowy można wytwarzać następująco:
a/ H-DPhe-C ys-Phe-DTrp-Lys/Boc/-Thr-Cys-Thr-ol
2,25g di-t-butylo-pirowęglanu rozpuszczonego w 30 ml DMF powoli wkraplano w temperaturze pokojowej do roztworu 10g octanu H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-olu w 100 ml DMF. Po dwóch godzinach w temperaturze poko14
163 432 jowej, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i do pozostałości dodano 200 ml eteru diizopropylowego. Utworzony osad odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent CH^Cl^/MeOH w stosunku 9/1 a następnie wyodrębniano w postaci białego bezpostaciowego proszku.
[ ^7d2° = 29,8 ° /c = 1,28 w MMF/ _P rzykłwdII. Sposób wytwarzania DTPA-/DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-olu/,.
2 I-?-r
Frakcję zawierającą DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys/ε-Boc/-Thr-Cys-Thr-ol/2 jako produkt pośredni otrzymany w przykładzie I traktowano w sposób opisany powyżej z wytworzeniem odpowiedniej postaci monomerycznej. Grupy zabezpieczające Boc usunięto otrzymując związek tytułowy:
7d2° = -24,5°/c = 0,55, 95% AcOH/.
Przykład III. Sposób wytwarzania H.N-/CH2/ -CO-DPhe- Cys-Phe-f 25
-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-olu.
a. 0,56g H-DPhe-Cy's-Phe-DTrp-Lys/Boc/-Thr-Cys-Thr-olu, 0,5 mmola kwasu Fmoc-6-aminokapronowego i 115 mg hydroksybenzotriazolu rozpuszczono w 10 ml DMF i ochłodzono do temperatury -30°C. Do tego roztworu dodano roztwór 115 mg dicykloheksylokarbodiimidu w 5 ml DMF /ochłodzonego do -10°C /.
Po czasie reakcji 24 godziny, podczas których mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej, otrzymany dicykloheksylomocznik odsączono i przesącz rozcieńczono wodą do dziesięciokrotnej objętości. Wytrącony produkt reakcji odsączono, przemyto i wysuszono nad pięciotlenkiem fosforu. Surowy produkt stosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
b. rozszczepienie Fmoc.
0,5g surowego produktu z reakcji sprzęgania /a/ traktowano przez 10 minut w temperaturze pokojowej 5 ml mieszaniny DMF/piperydyny w stosunku 4/1 obj./obj. /przezroczysty roztwór/ i następnie zmieszano z 100 ml eteru diizopropylowego. Wytrącony produkt reakcji odsączono, przemyto i wysuszono Surowy produkt stosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
c. rozszczepienie BOC;.
300 mg surowego produktu otrzymanego w /1.b/ traktowano przez 5 minut w temperaturze pokojowej 5 ml 100% TFA /całkowicie rozpuszczonego/ i następnie zmieszano z 50 ml eteru diizopropylowego. Po dodaniu 2 ml mieszaniny HCI/eteru etylowego wytrącony osad odsączono, przemyto i wysuszono w wysokiej próżni.
Końcowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ CHCl3/MeOH/H2O/-AcOH 7/3/0,5/0,5 a następnie odsalano na Duolicie /gradient: ^O/AcOH 95/5---H2O/dioksan/AcOH
45/50/5/. 2
Związek tytułowy otrzymano jako octan /biały liofilizat/.
[ a] d2° = -32° /c = 0,5 95% AcOH/
Otrzymany związek może być stosowany do reakcji z DTPA według procedury opisanej w przykładzie I i II.
Przykład IV. Postępując w sposób opisany w przykładzie I i II można otrzymać następujący ligand:
η Γ i
DTPA-β Ala-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
[ ^7d20 = -14,8° /c = 0,5 95% AcOH/.
Przykład V. Sposób wytwarzania znakowanego ^In DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Cys-Thr-olu.
163 432 ι-1 mg DTOa-DOrc-C-s-Ore-DTΓOwL-s-TrΓ-C-s-ThΓ-olu Γn-omszc-ndn w 5 ml 0,01 M kwasu octowego. OOr--wαd- Γn-Obór orzaomszczndn oΓzcz 0,22 μ filtr HilleK-GYji dawkowano w porcjach 0,1 ml i przccrob-wado w OcwocraOmr-c -20OC. 1nCl„ /Amer^m, 1 mCi/100 μl Γn-cąeńc-ndo w równej objętości 0,5
M octanu sodu i prowadzono znakowanie oΓ-az wącs-adąc Ugandu z rnzOwnΓcw INCl^ i łagodne homogenizowanie w temperaturze pokojowej. _θ
Następnie dodano bufor HERPES, pH 7,4 aby nOrz-wać ro-Obór 10 M.
—
Przyk ład VI. Sposób wytwarzania znakowanego 0 DT0A-D0rc-C-s-Ore-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-olu.
90γ oOrz-wado z generatora 9 s,- γ radionuklidu.
Konstrukcję generatora, jego elucję i konwersję C EDTA do kompleksu octanu orzeprobadzodo zgodnie z metodą ujawnioną or-cz MAdrnla i □.J^natowicha w J. Nuci. Med. 28, 1465-1470 /1987/.
i-1 mg DTOl-DOhc-C-s-OhcwDTro-L-swThrwC-s-Thr-nlu rozpms-czoncgo w 5 ml 0,01 M kwasu octowego pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i dodano 1,0 mCi 0 w 50 μl sOar-ldcgo 0,5 M octanu. Następnie mieszaninę pozostawiono bez zakłócenia or-cz 30 minut do 1 gnd-ąd- w celu maksymalnego crelaOnwanąa.
Jedną grupą Hgandów wytwarzanych sposobem według wynalazku są ocpO-dy snwaOnsOat-dnwe, na orz-kłat analogi sowatostaOyny, które zawierają co najmniej na jednej jednostce aminokwasu grupę chelatującą, która jest 0rz-łąc-oda do tej grupy aminowej orzcz wiązanie amidowe, w postaci wolnej lub w postaci soli.
Grupę chelatów wytwarzanych sposobem według wynalazku są b-wąenionc onw-żej Ugandy sWowolcWsowadc z elawcdOcw w-kr-waldym, na przykład z jonem metalu w postaci wolnej lub w postaci soli.
A'
CFL-S-Y, Y<S-CH0
I L 1 L I Ł
N-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH - G
WZÓR 1
H-Cys_Phe-Phe-(D) - Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-ol
WZ ÓR 2
H-Cys-His-His-Phe_Phe-(D)-Trp-Lys-Thr-Phe -Thr-Ser-Cys-OI·
WZÓR 3
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych peptydu somatostatyny zawierających, przyłączoną bezpośrednio lub pośrednio do terminalnej grupy aminowe j, grupę chelatującą zdolną do tworzenia kompleksu z wykrywalnym jonem metalu, ewentualnie w postaci soli lub w postaci kompleksu z wykrywalnym jonem metalu, przy czym peptyd somatostatyny jest naturalnie występującą somatostatyną lub związkiem o wzorze 1, w którym A oznacza grupę o wzorze RCO, przy czym RCO- oznacza:a) resztę L- lub D-fenyloalaniny ewentualnie podstawioną w pierścieniu przez F, CL, Br, NO2, NH2, OH, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla i/lub gru pę alkoksylową o 1-3 atomach węgla: „b) resztę naturalnego lub syntetycznego cX -aminokwasu innego niż zdefiniowany powyżej w punkcie (a) lub odpowiedniego D-aminokwasu, lubc) resztę dipeptydu, w którym pojedyncze reszty aminokwasu są takie same lub różne i są wybrane z grup zdefiniowanych powyżej w punkcie (a) i/lub (b).A' oznacza atom wodoru, Y1 i Y2 razem oznaczają wiązanie bezpośrednie lub każdy Y1 i Y2 oznacza atom wodoru,B oznacza grupę -Phe- ewentualnie podstawioną w pierścieniu przez chlorowiec, NO2, NH2, OH, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla i/lub grupę alkoksylową o 1-3 atomach węgla (włączając pentafluoroalaninę) lub β-naftyl-Ala, C oznacza grupę /L/-Trp- lub /D/-Trp-, D oznacza grupę Lys,E oznacza Thr, Ser, Val, Phe, Ile lub resztę kwasu aminoizomasłowego lub aminomasłowego,G oznacza grupę o wzorze 10, w którym R^ oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R^ oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla lub grupę o wzorze -CH/R^A-Kp R^ 3 oznacza wodór, grupę CH2OH, -CH2/2-OH-, -CH3/-OH, -CH/CH3/OH, grupę butylową, izobutylową, naftylometylową lub indo1-3-ilometylową i Χ1 oznacza grupę o wzorze -COOR7, -CH2OH lub grupę o wzorze 11, w których R7 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R^^ oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o1-3 atomach węgla, R^ oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, z tym ograniczeniem, że gdy R oznacza grupę -CH/R^Z-Kp wówczas R^1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, w którym reszty B, D i E mają konfigurację L i reszty w pozycji 2 i 7 każda niezależnie mają konfigurację /L/- lub /D/-, a grupa chelatująca pochodzi z czynnika chelatującego zdefiniowanego poniżej, znamienny tym, że wiąże się razem czynnik chelatujący i peptyd somatostatyny lub jego fragment, w postaci zabezpieczonej lub niezabezpieczonej tak, że grupa chelatująca jest związana z terminalną grupą aminową peptydu somatostatyny lub jego fragmentu, w tym ostatnim przypadku modyfikowany grupą chelatującą fragment jest przyłączany wiązaniem amidowym do innego fragmentu peptydu w taki sposób, że otrzymuje się żądaną sekwencję aminokwasu somatostatyny, przy czym czynnik chelatujący jest wybrany z kwasu iminodikarboksylowego, kwasu poliaminopolikarboksylowego, makrocyklicznej aminy, związku o wzorze 4' lub 5', w których każdy Rp R2 i R3 niezależnie oznacza grupę alkilową o1-6 atomach węgla, grupę arylową o 6-8 atomach węgla lub grupę aryloalkilową o 7-9 atomach węgla, z których każda jest ewentualnie podstawiona grupą OH, grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupą COOH lub SO3H, n' ma wartość 1 lub 2 i oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, TT niezależnie oznaczają — lub β aminokwasy połączone ze sobą wiązaniem amidowym i X oznacza grupę aktywującą zdolną do tworzenia wiązania amidowego z grupą N-aminową peptydu; pochodnych bis-aminotiolu, pochodnych ditiosemikarbazonu.163 432 pochodnych oksymu propylenoaminy, diamidodimerkaptydów lub porfiryn, w postaci wolnej lub w postaci soli, następnie, jeśli to pożądane usuwa się obecną grupę /grupy/ zabezpieczającą, po czym wyodrębnia się tak otrzymany peptyd somatostatyczny w postaci wolnej, w postaci soli lub w postaci kompleksu z wykrywalnym jonem metalu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się czynnik chelatujący z grupą chelatującą pochodną z kwasu etylenodiaminotetraoctowego /EDTA/, kwasu dietylenotriaminopentaoctowego /DTPA/, kwasu etyleno-glikolo-0,0'-bis/2-aminoetylo/-N,N,N',N'— tetraoctowego /EGTA/, kwasu N,N' -bis/hydroksybenzylo/etylenodiamino-N,N'-dioctowego /HBED/, kwasu trietylenotetraaminoheksaoctowego /TTHA/, podstawionego kwasu EDTA lub -DTPA, kwasu 1,4,7,10-tetra-azacyklododekano-N,N',N,Nz -tetraoctowego /DOTA/ i kwasu 1,4,8,11-tetraazakyklotetradekano-N,N',N,N/ -tetraoctowego /TETA/ w postaci wolnej lub w postaci soli.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania somatostatyny, w której grupa chelatująca jest przyłączona pośrednio przez grupę dystansową do peptydu, korzystnie rodnik o wzorze Z-R35-OO-/ α./, w którym R35 oznacza grupę alkilenową o 1-11 atomach węgla, grupę alkenylenową o 2-11 atomach węgla lub grupę -CH/R'/-, w której R' oznacza resztę przyłączoną w pozycji α do naturalnego lub syntetycznegot( -aminokwasu, Z oznacza grupę funkcyjną zdolną do kowalencyjnej reakcji z czynnikiem chelatującym, peptyd lub fragment peptydu nie zawierający grupy dystansowej poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem dającym grupę dystansową i czynnik chelatujący i ten zmodyfikowany peptyd lub fragment peptydu w postaci zabezpieczonej lub niezabezpieczonej wiąże się razem tak, że grupa chelatująca jest przyłączona do żądanej grupy N-aminowej, po czym jeśli to pożądane, usuwa się grupę /grupy/ zabezpieczającą.
- 4. Sposób według zastrz.3, znamienny tym, że najpierw prowadzi się reakcję czynnika chelatującego z czynnikiem dającym grupę dystansową, a następnie wiąże się razem zmodyfikowany czynnik chelatujący z żądanym peptydem somatostatyny lub jego fragmentem w postaci zabezpieczonej lub niezabezpieczonej.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przyłącza się 1 cząsteczkę czynnika chelatującego bezpośrednio lub pośrednio do dwóch cząsteczek peptydu somatostatyny.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że peptyd somatostatyny wyodrębnia się w postaci kompleksu z radioizotopem emitującym promieniowanie 0\ , /5 lub .
- 7. Sposób według zastrz. 1, z n a m i e n n y tym, że w przypadku wytwarzania DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-olu w postżci wolnyj lub w postaci koTjsl-lkPh z w-krewalnpm jonem c-s-Ih, łączy się razem DTPA w postaci kwasu lub bezwodnika i DPhe-C-s-Phe-DTno-Lyz-Thn-Cys-ThnWol l ub jeso fn agment, w postaci zabez pi^Doi^j lub niezabezpieczonej, w taki spusób, że grupę chelatującą przyłącza się do terminalnej gnupy aminowej pepsydu lub jego fnagmejtu, w tym ostatnim przypadku fnagmeyt modyfikopany prdez DTPA jest przyłączany wiązaniem amidowym do innecp fragmenty peptydy w taki spojśit), że oOnzyąujb się żądaną sekwencję peptydu, po czym tak b0rz-ąany peptyd wyodrębnij się w postać wwl.ncj, w postaci soli lub w 0on--ny ytmpleksu w o^ę^i^ym jowtm metalu.Onzctwintem bydalyzku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pcptyw dów stosowanych do sporządzania preparatów farmaceutycznych wykorzystywa<ów 0 na przykład do lpnn-nt- fo^tnich nowotwoanw {H^tzez recβ^^η -ow-byd-artdy jnz kład do tgcczanęytd ^o^i tdnbnobnnó 0p oi.nc.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888828364A GB8828364D0 (en) | 1988-12-05 | 1988-12-05 | Improvements in/relating to organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL163432B1 true PL163432B1 (pl) | 1994-03-31 |
Family
ID=10647978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89296879A PL163432B1 (pl) | 1988-12-05 | 1989-12-04 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych peptydu somatostatyny PL PL PL PL |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CY (1) | CY1893A (pl) |
| GB (1) | GB8828364D0 (pl) |
| IT (1) | IT1239285B (pl) |
| PL (1) | PL163432B1 (pl) |
| ZA (1) | ZA899285B (pl) |
-
1988
- 1988-12-05 GB GB888828364A patent/GB8828364D0/en active Pending
-
1989
- 1989-12-04 PL PL89296879A patent/PL163432B1/pl unknown
- 1989-12-05 ZA ZA899285A patent/ZA899285B/xx unknown
- 1989-12-06 IT IT22642A patent/IT1239285B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-08-30 CY CY189396A patent/CY1893A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1239285B (it) | 1993-10-19 |
| ZA899285B (en) | 1991-08-28 |
| IT8922642A0 (it) | 1989-12-06 |
| GB8828364D0 (en) | 1989-01-05 |
| IT8922642A1 (it) | 1991-06-06 |
| CY1893A (en) | 1996-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2004532C (en) | Peptide derivatives | |
| EP0436005B1 (en) | Labeled polypeptide derivatives | |
| US5650134A (en) | Peptides | |
| EP0831938B1 (en) | Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting | |
| CA2069154C (en) | Polypeptides | |
| US5776894A (en) | Chelated somatostatin peptides and complexes thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating tumors | |
| US5686410A (en) | Polypeptide derivatives | |
| US5753627A (en) | Use of certain complexed somatostatin peptides for the invivo imaging of somatostatin receptor-positive tumors and metastasis | |
| CZ5594A3 (en) | Somatostatin polypeptides, process of their preparation and their utilization as medicaments | |
| EP0741747A1 (en) | Inhibitors of serine proteases, bearing a chelating group | |
| PL163432B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych peptydu somatostatyny PL PL PL PL | |
| CA2060537A1 (en) | Msh peptide derivatives | |
| FI101967B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen radionuklidin kanssa komple ksoidun ligandin valmistamiseksi |