IT8922642A1 - Derivati da peptidi della somatostatina che portano almeno un gruppo chelante per un elemento rilevabile. - Google Patents
Derivati da peptidi della somatostatina che portano almeno un gruppo chelante per un elemento rilevabile. Download PDFInfo
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Description
D E S C R I Z I O N E
dell ' invenzione industriale dal -titolo:
"Derivati di peptidi della somatostatina che portano almeno un gruppo chelante per un elemento rivelabile"
RIASSUNTO
Peptidi della somatostatina che portano almeno un gruppo chelante per un elemento rivelabile, detto gruppo chelante essendo legato ad un gruppo amminico di detto peptide, e detto gruppo amminico non avendo alcuna affinit? significativa di legame per i recettori della somatostatina, sotto forma libera oppure sotto forma di sale, vengono legati sotto forma di complesso con un elemento rivelabile e come tali sono utili come prodotto farmaceutico per esempio un prodotto radiofarmaceutico per la rivelazione in vivo di tumori positivi nei confronti dei recettori della somatostatina oppure per la terapia.
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda polipeptidi, riguarda un procedimento per la loro produzione, riguarda preparati farmaceutici che li contengono e il loro impiego come prodotto farmaceutico, per esempio per il trattamento di tumori positivi nei confronti dei recettori della somatostatina oppure come agenti di rivelazione diagnostica in vivo.
Negli ultimi anni recenti si ? dimostrata una elevata presenza di recettori della somatostatina
in diversi tumori umani, per esempio tumori della ghiandola pituitaria, tumori del sistema nervoso centrale, tumori della mammella, tumori gastro-enteropancreatici e loro metastasi. Alcuni di questi
sono tumori piccoli oppure che crescono lentamente
che sono difficili da localizzare in modo preciso mediante metodi di diagnosi convenzionali.
La visualizzazione in vitro di recettori della somatostatina ? stata effettuata tramite autoradiografia di tessuti tumorali impiegando somatostatina oppure analoghi della somatostatina, radio-iodurati, per esempio (Taylor, J.E. et al., Life Science (1988) 43: 421), oppure
SMS 201-995 denominato anche
204-090 (Reubi, J.C. et al., Brain Res. (1987) 406: 891; Reubi, J.C. et al., J. Clin. Endocr. Metab. (1987)
65: 1127; Reubi, J.C. et al., Cancer Res. (1987)
47: 551; Reubi, J.C. et al., Cancer Res. (1987) 47: 5758).
Si sono ora trovati nuovi peptidi della somatestatina utili nella terapia e che possono venire marcati per applicazioni diagnostiche iri vivo e per applicazioni terapeutiche.
Secondo l'invenzione, si mette a disposizione un peptide della somatostatina che porta almeno un gruppo chelante per un elemento rivelabile, questo gruppo chelante essendo legato ad un gruppo amminico di detto peptide e questo gruppo amminico non avendo alcuna affinit? significativa di legame per recettori della somatostatina.
Questi composti vengono denominati come LIGANDI DELL'INVENZIONE. Essi possiedono un gruppo chelante in grado di reagire con un elemento rivelabile, per esempio un radionuclide, un elemento radio-opaco oppure uno ione'paramagnetico in modo da formare un complesso e inoltre sono in grado di legarsi a recettori della somatostatina, per esempio espressi oppure iperespressi da tumori o metastasi.
Il gruppo chelante ? legato mediante un legame covalente al gruppo amminico del peptide.
Il gruppo chelante preferibilmente ? legato al gruppo N-amminico terminale del peptide della somatostatina.
Secondo l'invenzione, il gruppo chelante pu? essere legato o direttamente oppure indirettamente, per esempio per mezzo di un gruppo distanziatore, al gruppo amminico del peptide della somatostatina.
Un gruppo di LIGANDI ? quello in cui il gruppo chelante ? legato direttamente al gruppo amminico del peptide della somatostatina.
Un altro gruppo di LIGANDI ? quello in cui il gruppo chelante ? legato indirettamente mediante un gruppo di ponte o gruppo distanziatore al gruppo amminico del peptide della somatostatina.
Preferibilmente il gruppo chelante ? legato per mezzo di un legame di ammide al peptide.
L'espressione peptid? della somatostatina, comprende la somatostatina (tetradecapeptide) che si trova in natura e suoi analoghi oppure derivati.
Per derivati oppure analoghi come viene qui usato si intende qualsiasi polipeptide a catena lineare oppure ciclico derivato da quello della somatostatina che si trova in natura costituito da un tetradecapeptide in cui una o pi? unit? di amminoacidi ? stata tralasciata e/o sostituita con uno o pi? di altri radicali di amminoacidi e/o in cui uno o pi? gruppi funzionali sono stati sostituiti con uno o pi? altri gruppi funzionali e/o uno o pi? gruppi sono stati sostituiti con uno o diversi altri gruppi isosterici. In generale l?espressione comprende tutti i derivati modificati di un peptide biologicamente attivo che presentano un effetto qualitativamente simile a quello del peptide della somatostatina non modificato, per esempio essi si legano a recettori della somatostatina e fanno diminuire la secrezione di ormone.
Analoghi della somatostatina ciclici, ciclici a ponte e a catena lineare sono composti noti. Tali composti e la loro preparazione sono descritti per esempio nelle descrizioni dei brevetti Europei EP-A-1295; 29,579; 215,171; 203,031; 214,872; 298,732, 277,419.
LIGANDI DELL'INVENZIONE preferiti sono quelli derivati dai seguenti analoghi della somatostatina: A. Analoghi di formula I
in cui
A ? oppure un gruppo di formula RCO-, in cui
I) R ? idrogeno, fenile oppure c f oppure
II) RCO- ?
a) un residuo di L- oppure D-fenilalanina eventualmente sostituito sull'anello con F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, C1-3alchile e/o C1-3alcossi;
b) il residuo di un ?-ammino-acido naturale oppure sintetico diverso da quello definito sotto a) di cui sopra oppure di un corrispondente D-ammino acido, oppure
c) un residuo di un dipeptide in cui i residui singoli di ammino acidi sono uguali oppure differenti e vengono scelti tra quelli definiti sotto a) e/o b) di cui sopra,
il gruppo c(-amminico di residui di animino acidi a) e b) e il gruppo anuninico N-terminale di residui di dipeptidi c) essendo eventualmente mono- oppure di- oppure sostituiti l l A' ? idrogeno, oppure
Y1 e Y2 insieme rappresentano un legame diretto oppure
ciascuno di Y1 e Y2 indipendentemente ? idrogeno oppure un radicale avente le formule da (1) a
in cui
R& ? metile oppure etile
? idrogeno, metile oppure etile
m ? un numero intero compreso tra 1 e 4
n ? un numero intero compreso tra 1 e 5
Rc ? (C1-6)alchile
rappresenta il sostituente legato all'atomo di carbonio q di un q-ammino acido naturale oppure sintetico (ivi compreso idrogeno)
Ra' ? (C1-5)alchile
Ra' e Rb' sono indipendentemente idrogeno, metile oppure etile,
R8 eR9 indipendentemente sono idrogeno, alogeno, (C1-3)alchile oppure (C1-3 )alcossi,
p ? 0 oppure 1,
q ? 0 oppure 1 e
r? o, 1 oppure 2,
B ? -Phe- eventualmente sostituito sull'anello con alogeno, N02, NHg, OH, 3alchile e/o C1-3alcossi (ivi compresa pentafluoroalanina), oppure ? ?-naftil-Ala C ? (L)-Trp- oppure (D)-Trp- eventualmente ?-N-metilato ed eventualmente sostituito sull'anello benzenico con alogeno, NO,,, NH2, OH, 3alchile e/o C1-3alcossi D ? Lis, Lis in cui la catena laterale contiene 0 oppure S nella posizione ?, YF-Lis oppure ?F-Lis, eventualmente tf-N-metilata oppure ? un residuo 4-amminocicloesil-Ala oppure 4-.amminocicloesil-Gli
E ? Thr, Ser, Val, Phe, Ile oppure un residuo di un acido animinoisobutirrico oppure amminobutirrico
G un gruppo di formula
in cui
R7 ? idrogeno oppure 3alchile,
R10 ? idrogeno oppure il residuo di un estere fisio logicamente accettabile, fisiologicamente idrolizzabile,
R11 ? idrogeno, C enile oppure C
n
R12 ? idrogeno, C alchile oppure un gruppo di form
R
oppure rappresenta il sostituente legato all'atomo di carbonio c(di un c(-ammino acido naturale oppure sintetico (ivi compreso idrogeno) e
X1 ? un gruppo di formula - oppure
in cui
R7 e R10 hanno i significati indicati sopra,
R ? idrogeno oppure e
R ? idrogeno, fenile oppure c f
l il e
R16 ? idrogeno oppure ossidrile,
con la condizione che
quando R12 ? ? idrogeno oppure metile
in cui i residui B, D ed E hanno la configurazione
Le i residui nella posizione 2 e 7 ed eventuali residui Y 4) e Y2 4) ciascuno indipendentemente hanno la configurazione (L) oppure (D).
I significati di A e A' nella formula I preferibilmente vengono scelti in modo che il composto contenga un gruppo -NH- terminale in grado di venire legato ad un agente chelante.
Nei composti di formula I, si preferiscono i seguenti significati o singolarmente oppure in una qualsiasi combinazione o sub-combinazione:
1. A ? C7-10 fenilalchile, in particolare fenetile oppure un gruppo di formula RCO. Preferibilmente A ? un gruppo di formula RCO.
1.1. Preferibilmente R ? alchile oppure C7-10 fenilalchile, in particolare C7 fenilalchile, pi? in particolare fenetile oppure RCO ha i significati a), b) oppure c).
1.2. Quando RCO ha i significati a), b) oppure c), il gruppo d-amminico di residui di ammino acidi a) e b) e il gruppo amminico N-terminale di residui di dipeptidi c) preferibilmente sono non alchilati oppure sono mono-C1?12 alchilati, in particolare C1?8 alchilati, pi? in particolare metilati. Nel modo pi? preferibile il N-terminale ? non alchilato.
1.3. Quando RCO ha il significato a), questo ? preferibilmente a') un residuo della L- oppure D-fenilalanina oppure L- oppure D-tirosina eventualmente mono-N-C1-12 alchilato. Pi? preferibilmente a1) ? un residuo della L- oppure D-fenilalanina.
1.4. Quando RCO ha il significato b) oppure c), il residuo definito ? preferibilmente lipofilo. Residui b) preferiti sono cos? b1) residui di 0(-animino acidi aventi una catena laterale idrocarburica, per esempio alchile con 3, preferibilmente 4 oppure pi? atomi di carbonio, per esempio fino a 7 atomi di carbonio, naftil-metile oppure eteroarile, per esempio un residuo della 3-(2- oppure 1-naftil)-alanina, piridil-metile oppure triptofano, detti residui avendo la configurazione L oppure D e residui c) preferiti sono residui di dipeptidi in cui i singoli residui di amminoacidi sono uguali oppure differenti e vengono scelti tra quelli definiti sotto a') e b') di cui sopra.
Un esempio di un residuo c) ? per esempio il residuo 3-(2-naftil)-alanina.
1.5. Nel modo pi? preferibile RCO ha il significato a) in particolare ha il significato a').
2. B ? ?', in cui B' ? Phe oppure Tyr.
3. C ? C , in cui C ? (D)Trp.
4. D ? D', in cui D' ? Lis, MeLis oppure.Lis(?,-Me), in particolare Lis.
5. E ? E', in cui E' ? Val oppure Thr, in particolare Thr
6 G ? G1, in cui G1 ? un gruppo di formula -
ih particolare un gruppo di formula -
(in questo caso R11 ? H oppure CH3 ). In quest'ultimo caso la porzione preferibilmente ha la configurazione L.
6.1. R11 ? preferibilmente idrogeno.
6.2. Come sostituente legato all'atomo di carbonio c( di un ammino acido naturale (ossia di formula
R13 ? preferibilmente -CH2OH,
H(H )0H isobutile oppure butile oppure R13 ? oppure - In particolare R13 ? oppure - (
6.3. ? preferibilmente un gruppo di formula -
oppure -CH2OR10, in particolare di formula
e R ? preferibilmente idrogeno oppure ha il significato indicato sotto 7 che segue. Pi? preferibilmente ? idrogeno.
I seguenti singoli composti sono illustrativi di composti di formula I:
no to an
B
. g
/vedere
Vale et al. , Mecabolism, 27, Supp. 1, 139, (1978) J
(v edereE A 20 , )
I contenuti di tutte le pubblicazioni di cui sopra che comprendono composti specifici sono incorporati in modo particolare qui come riferimento.
LIGANDI particolarmente preferiti sono quelli derivati da
Adatti gruppi chelanti sono gruppi chelanti fisiologicamente accettabili in grado di legarsi
sotto forma di complesso con un elemento rivelabile.
Preferibilmente il gruppo chelante ha un carattere sostanzialmente idrofilo. Esempi di gruppi chelanti comprendono per esempio gruppi imminobicarbossilici, gruppi poliarnminopolicarbossilici, per esempio quelli derivati da ligandi non ciclici per esempio acido etilen diamminotetraacetico (EDTA), acido dletilen triammino pentaacetico (DTPA), acido etilen
glicol-0,01-bis(2-amminoetil)-N,N,N',N'-tetraacetico (EGTA), acido ?,?'-bis(idrossibenzil)etilendiammino-N,N'-diacetico (HBED) ed acido trietilentetrammino esaacetico (TTHA), quelli derivati da EDTA o -DTPA sostituiti, per esempio p-isotiocianatobenzil-EDTA oppure -DTPA quelli derivati da ligandi macrociclici, per esempio acido 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano
N,?',N1?,?''1-tetraacetico (DOTA) e acido 1,4,8,ll-tetraazaciclotetradecano-N,?',?'',?'''-tetraacetico (TETA), quelli derivati da ammine macrocicliche N-sostituite oppure C-sostituite ivi compresi anche ciclami, per esempio come descritti in EP 304,780 Al e in WO 89/01476-A, gruppi di formula IV oppure V
in cui
ciascuno di R1, R2 e R3 indipendentemente ? C1-6 alchile, C6-8arile oppure C7-garilalchile ciascuno" eventualmente sostituito con OH,C, -alcossi, COOH oppure SOgH,
n1 ? 1 oppure 2,
i ? un numero intero compreso tra 2 e 6, e
TT indipendentemente sono ? oppure ?-ammino acidi legati l'uno all'altro con legami di animidi, gruppi derivati da bis-amminotiol-derivati, per esempio composti di formula VI
in cui
ciascuno di R20, R21, R22 e R23 indipendentemente ? idrogeno oppure C alchile.,
? un gruppo in grado di reagire con il gruppo N-amminico del peptide e
m' ? 2 oppure 3,
gruppi derivati da derivati del ditiasemicarbazone, per esempio composti di formula VII
in cui
? come definito sopra,
gruppi derivati da derivati di propilen ammina-ossima, per esempio composti di formula VIII
in cui
ciascuno di R24 , R25, R26, R27, R28 e R29 indipendente mente sono idrogeno oppure C1-4alchile, e
X2 e m' sono come definiti sopra,
gruppi derivati da diammide-dimercapturi, per esempio composti di formula IX
in cui
X3 ? un radicale bivalente eventualmente sostituito e che porta un gruppo in grado di reagire con il gruppo N-amminico del peptide per esempio C1-4alchilene oppure fenilene che porta un gruppo X2, e
? idrogeno oppure CO2R30, in cui R30 ? C1-4alchile? oppure gruppi derivati da porfirine per esempio N-benzil-5,10,15,20-tetrachis-(4-carbossifenil)porfina oppure TPP che porta un gruppo come definito in precedenza.
Arile ? preferibilmente fenile. Arilalchile ? preferibilmente benzile.
Esempi di X2 comprendono radicali di formula in cui X4 ? C
16-6alchilene; oppure
4 1-
C alchilene eventualmente legato all'atomo di car-1-6
bonio per mezzo di un atomo di ossigeno oppure per mezzo di -NH-, n'' ? O oppure 1 e X ? -NCS, un gruppo carbossile oppure un suo derivato funzionale, per esempio alogenuro, anidride oppure idrazide di un acido. Si intende che X^ ? legato ad uno degli atomi di carbonio di oppure =
in sostituzione di un atomo di idrogeno.
Il gruppo chelante pu? essere legato o direttamente oppure indirettamente al gruppo N-amminico del peptide della somatostatina. Quando esso ? legato indirettamente, preferibilmente ? legato tramite un gruppo di ponte o gruppo distanziatore, per esempio un gruppo di formula (c(l)
R35? C1-11alchilene, C2-11alchenilene oppure -CH(R')- in cui R' ? il residuo legato in o(ad un ?-ammino acido naturale oppure sintetico, per esempio idrogeno, C1-11alchile, benzile, benzile eventualmente sostituito, naftil-metile, piridil-metile, Z ? una porzione funzionale in grado di reagire in modo covalente con l'agente chelant?.
Z pu? essere per esempio un gruppo che pu? formare un legame di etere, estere oppure ammide con il gruppo chelante. Z ? preferibilmente un gruppo amminlco.
I gruppi chelanti, quando comprendono carbossile, -SO3H e/o gruppi amminici possono esistere nella forma libera oppure nella forma di sale.
Gruppi chelanti preferiti sono quelli derivati da gruppi poliammino-policarbossilicl, per esempio quelli derivati da EDTA, DTPA, DOTA, TETA oppure da EDTA o DTPA sostituiti. Preferiti al massimo grado sono gruppi chelaulti derivati da DTPA.
Nei LIGANDI DELL'INVENZIONE il gruppo chelante, quando ? polifunzionale, pu? essere legato o ad una s?ngola molecola del peptide della somatostatina oppure a pi? di una molecola del peptide di somatostatina per esempio a due molecole di peptide della somatostatina.
I LICAND? DELL'INVENZIONE possono esistere per esempio nella forma libera oppure nella forma di sale. I sali comprendono sali di addizione con acidi per esempio con acidi organici, con acidi polimerici oppure con acidi inorganici, per esempio cloridrati e acetati e le forme di sali ottenibili con i gruppi di acidi carbossilici oppure di acidi solfonici presenti nel gruppo chelante, per esempio sali di metalli alcalini come sodio oppure potassio oppure sali di ammonio sostituito oppure non sostituito.
La presente invenzione comprende inoltre un procedimento per la produzione dei LIGANDI DELL'IN-VENZIONE. Essi possono venire prodotti in analogia a metodi noti.
I LIGANDI DELL'INVENZIONE possono venire prodotti per esempio nel modo seguente:
a) scindendo almeno un gruppo di protezione che ? presente in un peptide di somatostatina che porta un gruppo chelante oppure
b) legando tra di loro mediante un legame di ammide due frammenti peptidici ciascuno di questi contenendo almeno un ammino acido oppure un ammino alcol in forma protetta oppure non protetta e uno di essi contenendo il gruppo chelante, in cui il legame di ammide ? tale che si ottiene la sequenza di ammino acidi desiderata e si effettua quindi eventualmente la fase a) del procedimento, oppure
c) legando tra di loro un agente chelante e il peptide desiderato della somatostatina in forma protetta oppure in forma non protetta in modo tale che il gruppo cheleulte sia fissato sul gruppo N-amminico desiderato del peptide e effettuando quindi eventualmente la fase a) oppure,
d) scindendo un gruppo funzionale di un peptide non protetto oppure protetto che porta un gruppo chelante oppure trasformandolo in un altro gruppo funzionale in modo da ottenere un altro peptide non protetto oppure protetto che porta un gruppo chelante e in quest'ultimo caso effettuando la fase a) del procedimento, oppure
e) ossidando un peptide della somatostatina modificato con un gruppo chelante in cui i mercapto-gruppi dei radicali Cis esistono nella forma libera in modo da produrre un analogo in cui due radicali Cis sono collegati per mezzo di un ponte S-S
e nel recuperare il LIGANDO cos? ottenuto in forma libera oppure in forma di sale.
Le reazioni di cui sopra possono venire effettuate in analogia con metodi noti, per esempio come descritto negli esempi che seguono, in particolare i procedimenti a) e c). Quando il gruppo chelante ? legato per mezzo di un legame di ammlde, ci? pu? venire realizzato in analogia ai metodi usati per la formazione di ammidi. Quando si desidera, in queste reazioni, si possono usare gruppi di protezione che sono adatti per l'impiego in peptidi oppure per i gruppi chelanti desiderati per gruppi funzionali che non partecipano alla reazione. L?espressione gruppo di protezione pu? anche comprendere una resina di un polimero avente gruppi funzionali.
Quando si desidera legare il gruppo chelante al gruppo N-amminico terminale di un peptide oppure di un frammento di peptide usato come sostanza di partenza e che comprende uno o pi? gruppi amminici nella catena laterale, questi gruppi amminici della catena laterale vengono opportunamente protetti con un gruppo di protezione, per esempio come vengono usati nella chimica dei peptidi.
Quando si desidera legare il gruppo chelante ad un gruppo amminico della catena laterale di un peptide oppure di un frammento di peptide usato come sostanza di partenza e il peptide comprende un gruppo N-amminico terminale libero, quest'ultimo viene preferibilmente protetto con un gruppo di protezione.
Il frammento di peptide che porta il gruppo chelante e che viene usato nella fase b) pu? venire preparato facendo reagire il frammento di peptide che comprende almeno un ammano acido oppure un ammano alcol in forma protetta oppure non protetta con l'agente chelante. La reazione pu? venire effettuata in analogia alla fase c).
Il gruppi chelanti di formula IV oppure V possono venire legati ad un peptide facendo reagire un agente chelante di formula IV* oppure V*
in cui X ? un gruppo attivante in grado di formare un legame di ammide con il gruppo N-amminico del peptide. La reazione pu? venire effettuata come ? descritto in EP 247,866-Al.
L'agente chelante usato nella fase c) del procedimento pu? essere noto oppure pu? venire preparato in analogia a procedimenti noti.
Nel procedimento di cui sopra, quando negli allunino acidi, nei frammenti di peptidi oppure nei peptidi usati come sostanze di partenza, il gruppo chelante ? legato tramite un gruppo di ponte o gruppo distanziatore al peptide, per esempio un radicale di formula (?1 ) come definito sopra, tali animino acidi, tali frammenti di peptidi oppure tali peptidi possono venire preparati facendo reagire in modo convenzionale i corrispondenti ammino-acidi oppure peptidi privi di un gruppo di ponte o gruppo distanziatore con un corrispondente composto che fornisce il gruppo di ponte o gruppo distanziatore, per esempio un acido oppure un derivato reattivo di un acido che comprende il gruppo di ponte o gruppo distanziatore, per esempio un acido di formula Z-R35 -COOH oppure un suo derivato reattivo come un estere attivo. Esempi di gruppi di esteri attivi oppure di gruppi attivanti del carbossile sono per esempio 4-nitrofenile, pentaclorofenile, pentafluorofenile, succinimmidile oppure 1-idrossi-benzotriazolile.
Come alternativa, l'agente chelante pu? venire fatto reagire dapprima con un composto che cede il gruppo di ponte o gruppo distanziatore, in modo che l'agente chelante porti il gruppo di ponte o gruppo distanziatore e quindi pu? venir fatto reagire in modo convenzionale con il peptide, con il frammento di peptide oppure con un animino acido.
I LIGANDI DELL'INVENZIONE possono venire purificati in modo convenzionale, per esempio mediante cromatografia. Preferibilmente i LIGANDI DELL'INVEN-ZIONE contengono meno del 5 % in peso di peptidi privi di gruppi chelanti.
I LIGANDI DELL'INVENZIONE in forma libera oppure sotto forma di sali farmaceuticamente accettabili sono composti importanti. Secondo una ulteriore forma di realizzazione dell'invenzione, i LIGANDI DELL'INVENZIONE possono venire legati sotto forma di complesso con un elemento rivelabile.
Pertanto, la presente invenzione mette a disposizione inoltre i LIGANDI DELL'INVENZIONE come definiti sopra che sono legati sotto forma di complesso con un elemento rivelabile (qui di seguito denominati CHELATI DELL'INVENZIONE), sotto forma libera oppure sotto forma di sale, la loro preparazione e il loro impiego per un trattamento diagnostico e terapeutico in vivo.
Per elemento rivelabile si?intende qualsiasi elemento, preferibilmente uno ione di un metallo che presenta una propriet? rivelabile in tecniche terapeutiche oppure in tecniche diagnostiche in vivo per esempio uno ione di metallo che emette una radiazione rivelabile oppure uno ione di un metallo che ? in grado di influenzare le propriet? di rilassamento del NMR.
Adatti ioni di metalli rivelabili comprendono per esempio elementi pesanti oppure ioni delle terre rare per esempio come vengono usati nella scansione CAT (tomografia assiale computerizzata), ioni paramagnetici, per esempio G ioni di metalli fluorescenti, per esempio E e radionuclidi per esempio radlonuclidi che emettono raggi ? , radionuclidi che emettono raggi ? , radionuclidi che emettono raggi ? , radionuclidi che emettono positroni, per esempio e radionuclidi che emettono elettroni di Auger.
Adatti radionuclidi che emettono ? comprendono quelli che sono utili nelle tecniche diagnostiche. I radionuclidi che emettono raggi ? vantaggiosamente hanno un periodo dimezzato compreso tra 1 ora e 40 giorni, preferibilmente compreso tra 5 ore e 4 giorni, pi? preferibilmente compreso tra 12 ore e 3 giorni.
Esempi sono radionuclidi derivati-da gallio, indio, tecnezlo, itterbio, renio e tallio per esempio
_ ....
referibilmente il ?-radionuclide viene scelto a seconda del metabolismo del LIGANDO DELL'INVENZIONE oppure del peptide della somatostatina usato. Pi? preferibilmente il LIGANDO DELL'INVENZIONE viene chelato con un y'-radionuclide che ha un periodo di dimezzamento corrispondente al periodo di dimezzamento del peptide della somatostatina usato.
Ulteriori radionuclidi adatti per l'impiego nella rivelazione di immagini sono radionuclidi che emettono positroni per esempio come citati in precedenza.
Adatti radionuclidi che emettono raggi ? comprendono quelli che sono utili in applicazioni te-
,
rapeutiche, per esempio
32 _
Il B -radionuclide vantaggiosamente ha un
periodo dimezzato compreso tra 2,3 ore e 14,3 giorni, preferibilmente tra 2,3 e 100 ore.
Preferibilmente il radionuclide che emette raggi
8 viene scelto in modo da avere un periodo dimezzato di un livello corrispondente a quello del ligando usato.
Adatti radionuclidi che emettono raggi alfa sono quelli che vengono usati in trattamenti terapeutici, per esempio
Ulteriori radio nuclidi adatti per il trattamento terapeutico sono radionuclidi che emettono elettroni Auger, per esempio
I CHELATI DELL'INVENZIONE possono venire preparati facendo reagire il LIGANDO con un corrispon dente composto che cede un elemento rivelabile, per esempio un sale di un metallo, preferibilmente un sale solubile in acqua. La reazione pu? venire effettuata in analogia con metodi noti, per esempio come descritti in
Perrin, Organic Ligand, Chemical Data Series 22. NY Pergamon Press (1982); in Krejcarit e?Tucker, Biophys. Biochem. Res. Com. 77: 581 (1977) e in Vagner and Velch, J. Nucl. Med. 20: 428 (1979).
Preferibilmente la formazione del complesso del LIGANDO viene effettuata ad un pH in corrispondenza del quale il LIGANDO DELL'INVENZIONE ? fisiologicamente stabile.
Come alternativa l'elemento rivelabile pu? anche venire introdotto nella soluzione sotto forma di un complesso con un agente chelante intermedio, per esempio un agente chelante che forma un complesso chelato che rende l'elemento solubile in corrispondenza del pH fisiologico della LIGANDO ma che ? meno stabile dal punto di vista termodinamico rispetto al CHELATO. Un esempio di un tale agente chelante intermedio ? acido 4,5-diidrossi-1,3-benzene-disolfonico (Tiron). In un tale procedimento, l'elemento rivelabile scambia il ligando.
I CHELATI DELL'INVENZIONE possono anche venire prodotti legando fra di loro un agente chelante legato sotto forma di complesso con l'elemen to rivelabile e un peptide della somatost?tina in forma protetta oppure non protetta e se si desidera scindendo almeno un gruppo di protezione che ? presente. La medesima reazione pu? venire effettuata con un agente chelante legato sotto forma di complesso con uno ione di un metallo non rivelabile e quindi nel peptide complessato ottenuto lo ione di un metallo pu? venire sostituito con l'elemento rivelabile desiderato.
I CHELATI DELL'INVENZIONE possono anche venire prodotti legando tra di loro un agente chelante legato sotto forma di complesso con l'elemen to rivelabile, e un frammento di un peptide della somatostatina che comprende almeno un amminoacido in forma protetta oppure non protetta e quindi facendo proseguire la sintesi del peptide gradualmente fino a che si ottiene la sequenza finale del peptide e se si desidera scindendo almeno un gruppo di protezione che ? presente. Invece dell'elemento rivelabile l'agente chelante pu? essere legato sotto forma di complesso con un metallo non rivelabile e questo metallo pu? quindi venire sostituito con l'elemento rivelabile nel peptide della somatostatina legato sotto forma di complesso ottenuto. Quando il gruppo chelante ? legato tramite un gruppo di ponte o gruppo distanziatore al peptide della somatostatina per esempio tramite un radicale di formula (?1 ) come definito sopra, o il peptide della somatostatina o il frammento del peptide oppure l?agente chelante pu? portare detto gruppo di ponte o gruppo distanziatore.
Le reazioni citate sopra possono venire realizzate in analogia a metodi noti. A seconda del gruppo chelante presente, il rendimento di marcatura pu? avvicinarsi al 100% in modo che non ? necessaria una purificazione. Radionuclidi come per esempio tecnezio-99m possono venire usati in forma ossidata, per esempio Tc-99m-pertecnetato, che pu? venire legato sotto forma di complesso in condizioni riducenti.
Le reazioni citate sopra vengono realizzate opportunamente in condizioni che evitano una contaminazione di metalli in tracce. Preferibilmente si usano acqua deion?zzata distillata, reagenti ultrapuri, radioattivit? di qualit? di chelaz?one ecc .in modo d?ridurre gli effetti di un metallo in tracce.
I CHELATI DELL'INVENZIONE possono esistere per esempio in forma libera oppure sotto forma di sali. I sali comprendono sali di addizione con acidi per esempio con acidi organici, con acidi polimerici oppure con acidi inorganici per esempio cloridrati e acetati e le forme di sali ottenibili con i gruppi di acidi carbossilici presenti nella molecola che non partecipano alla formazione del chelato, per esempio sali di metalli alcalini come sodio oppure potassio oppure sali di ammonio sostituito oppure non sostituito.
I CHELATI DELL'INVENZIONE e loro sali farmaceuticamente accettabili presentano una attivit? farmaceutica e sono pertanto utili o come agenti di rivelazione per esempio visualizzazione di tumori e metastasi positivi nei confronti dei recettori della somatostatina quando sono legati sotto forma di complessi con un elemento paramagnetico, con uno ione di un metallo che emette raggi gamma oppure con un radio nuclide che emette positroni oppure come prodotto radiofarmaceutico per il trattamento in vivo di tumori e metastasi positivi nei confronti dei recettori della somatostatina quando sono legati sotto forma di complessi con un ? - oppure ?-radionuclide, come viene indicato mediante prove standard.
In particolare 1 CHELATI DELL?INVENZIONE possiedono una affinit? per i recettori della soraatostatina espressi oppure sovraespressi da tumori e metastasi, come viene indicato in prove standard di legame in vitro.
Un tumore positivo ai recettori della somatostatina proveniente da un tratto gastro intestinale umano viene asportato da un paziente e viene immediatamente posto nel ghiaccio e entro un intervallo massimo di 30 minuti viene congelato a -80?C. Per una ulteriore autoradiografia questo materiale congelato viene tagliato su un criostato (Leitz 1720) in sezioni da 10 micrometri, viene montato su vetrini da microscopio precedentemente puliti e viene conservato a -20?C per almeno 3 giorni per migliorare l?adesione del tessuto al vetrino. Le sezioni vengono sottoposte a pre-incubazione in tampone tris-HCl (50 mM, pH 7,4), contenente CaCl2 (2mM) e KC1 (5mM), per 10 minuti a temperatura ambiente e quindi vengono lavate due volte per 2 minuti nel medesimo tampone senza ulteriore aggiunta di sali. Le sezioni vengono quindi fatte incubare con un CHELATO DELL' INVENZIONE per 2 ore a temperature ambiente in tampone tris-HCl (170 mM; pH 7,4), contenente albumina di siero bovino (10 g/1), bacitracina (40 mg/1) e MgCl2 (5 mM) in modo da Inibire proteasi endogene. Si deter mina un legame non specifico aggiungendo il corrispon dente peptide della somatostatina non marcato, non modificato in tuia concentrazione di 1 micromoli. Le sezioni incubate vengono lavate due volte per 5 minuti in tampone di incubazione freddo contenente 0,25 g/1 di BSA. Dopo una breve immersione in acqua distillata per rimuovere i sali in eccesso, le sezioni vengono essiccate rapidamente e vengono applicate a pellicole /"3 HJ LKB. Dopo un tempo di esposizione di circa 1 settimana in telai- di raggi X, si osserva che i chelati dell'invenzione , per esempio un chelato di radionuclide, fornisce risultati molto buoni nella marcatura del tessuto tumorale senza marcatura del tessuto sano circostante quando viene aggiunto in una concentrazione compresa circa tra 10-10 e 10-3 M.
L'affinit? dei CHELATI DELL'INVENZIONE per i recettori della somatostatina pu? venire dimostrata anche mediante una prova in vivo.
Ratti che portano tumori positivi ai recettori della somatostatina di pancreas esocrino trapiantatili vengono trattati con una iniezione endovenosa di un CHELATO DELL'INVENZIONE. Il punto dell'iniezione ? la vena del pene. Subito dopo la somministrazione, gli animali vengono disposti sul collimatore di una camera-gamma e si controlla la distribuzione della radioattivit? a diversi intervalli di tempo. La biodistribuzione della radioattivit? pu? anche venire determinata sacrificando in serie un certo numero di tali ratti trattati e determinando la radioattivit? negli organi.
Dopo somministrazione di un CHELATo DELL'IN-VENZIONE per esempio un CHELATO di radionuclide, per esempio un CHELATO che emette raggi gamma, in un dosaggio di 1 fino a 5 microgrammi/kg di LIGANDO marcato con 0,1 fino a 2 mCi di radionuclide il sito del tumore diventa rivelabile insieme con gli organi nei quali avviene una essenziale escrezione.
Pertanto, in una serie di forme di realizzazio ne specifiche oppure alternative, la presente invenzione mette a disposizione inoltre:
1. Un metodo per la rivelazione in vivo di tumori 0 metastasi positivi verso i recettori della somatostatina in un soggetto, il quale metodo consiste a) nel somministrare un CHELATO DELL'INVENZIONE a detto soggetto e b) nel registrare la localizzazione dei recettori bersagliati da detto CHELATO.
CHELATI DELL'INVENZIONE da usare nel metodo di rivelazione in vivo dell'invenzione sono 1 CHELATI che sono legati sotto forma di complesso con un radionuclide che emette raggi gamma, con un radionuclide che emette positroni oppure con uno ione di un metallo paramagnetico, per esempio come indicato sopra.
I CHELATI DELL'INVENZIONE da usare come agente di rivelazione nel metodo (l) possono venire somministrati per via parenterale, preferibilmente per via endovenosa per esempio sotto forma di soluzioni o sospensioni iniettabili, preferibilmente in una singola iniezione. L'opportuno dosaggio naturalmente varier? per esempio a seconda della LIGANDO e del . tipo di elemento rivelabile usato per esempio il radionuclide. Una dose adatta da iniettare ? compresa nell'intervallo che consente la riproduzione di immagine mediante procedimenti di foto-scansione noti nel settore. Quando si usa un CHELATO DELL'INVENZIONE radiomarcato, esso pu? venire somministrato vantaggiosamente in una dose avente una radioattivit? compresa tra 0,1 e 50 mCi, preferibilmente compresa tra 0,1 e 30 mCi, pi? preferibilmente tra 0,1 e 20 mCi. Un intervallo di dosaggio indicato pu? essere compreso tra 1 e 200 microgrammi di LIGANDO marcato con radionuclide che emette raggi gamma da 0,1 fino a 50 mCi, preferibilmente 0,1 fino a 30 mCi, per esemplo da 3 a 15 mCi, a seconda del radionuclide che emette raggi gamma usato. Per esempio con In, si preferisce usare una radioattivit? nell'intervallo pi? basso mentre con Tc , si preferisce usare una radioattivit? nell'intervallo superiore.
L'arrichimento nei siti tumorali con i chelati pu? venire seguito mediante le corrispondenti tecniche di rivelazione di immagine, per esempio impiegando strumenti di rivelazione della medicina nucleare, per esempio un analizzatore, una camera a raggi gamma, una camera a raggi gamma ruotante, ciascuna preferibilmente collegata con un computer; un analizzatore PET (tomografia di emissione di positroni); un'apparecchiatura MRI oppure una apparecchiatura di scansione CAT.
I CHELATI DELL'INVENZIONE per esempio una parte prevalente dei chelati che emettono raggi gamma viene sostanzialmente escreta attraverso i reni e non si accumula in modo significativo nel fegato.
2. Un metodo per il trattamento in vivo di tumori e metastasi positivi nei riguardi dei recettori della somatostatina in un soggetto che ha necessit? di un tale trattamento, il quale consiste nel somministrare a detto soggetto una quantit? efficace dal punto di vista terapeutico di un CHELATO DELL'INVENZIONE. I CHELATI DELL'INVENZIONE da usare nel metodo di trattamento in vivo dell'invenzione sono i chelati legati sotto forma di complesso con un ? - oppure ?-radionuclide come definito sopra.
I dosaggi impiegati nella realizzazione pratica del metodo terapeutico della presente invenzione naturalmente dipenderanno per esempio dalla particolare condizione da trattare, per esempio il volume del tumore, dal particolare chelato impiegato per esempio dal periodo dimezzato del CHELATO nel tumore e dalla terapia desiderata. In generale, la dose viene calcolata sulla base della distribuzione di radioattivit? in ciascun organo e dell'assorbimento osservato da parte del bersaglio. Per esempio, il CHELATO pu? venire somministrato in un intervallo di dosaggio giornaliero avente una radioattivit? compresa tra 0,1 e 3 mCi/kg di peso corporeo, per esempio compresa tra 1 e 3 mCi, preferibilmente tra le 1,5 mCi/kg di peso corporeo.Come indicato il dosaggio giornaliero ? compreso tra 1 e 200 microgrammi di LIGANDO marcato con 0,1 fino a 3 mCi/kg di peso corporeo, per esempio da 1 a 1,5 mCi/Kg di 'peso corporeo di un radionuclide che emette raggi alfa oppure B, oppurtanamente somministrato in dosi suddivise fino a 4 volte al giorno.
I CHELATI DELL'INVENZIONE che emettono raggi alfa oppure B possono venire somministrati mediante qualsiasi metodo di somministrazione convenzionale, in particolare per via parenterale, per esempio sotto forma di soluzioni o sospensioni iniettabili. Essi possono anche venire somministrati vantaggiosamente mediante infusione per esempio una infusione di 30 fino a 60 minuti. A seconda del luogo del tumore, essi possono venire somministrati il pi? vicino poss?bile al sito del tumore, per esempio per mezzo di un catetere. Il modo di somministrazione scelto pu? dipendere dalla velocit? di dissociazione del chelato usato e dalla velocit? di escrezione.
I CHELATI DELL'INVENZIONE possono venire sommin?trati in forma libera oppure in forma di sali farmaceuticamente accettabili. Tali sali possono venire preparati in modo convenzionale e presentano il medesimo ordine di attivit? dei composti liberi.
I CHELATI DELL'INVENZIONE da usare nel metodo della presente invenzione possono venire preparati preferibilmente poco tempo prima della somministrazione in un soggetto, ossia la radiomarcatura con lo ione di un metallo rivelabile desiderato, in particolare il alfa-, B- oppure gamma-radlonuclide desiderato, pu? venire effettuata poco tempo prima della somministrazione.
I CHELATI DELL 1INVENZIONE possono essere adatti per la rivelazione oppure il trattamento di tumori come tumori pituitari, gastraoenteropancreatici, tumori del sistema nervoso centrale, della mammella, della prostata , dell*ovaio oppure del colon, cancro dei polmoni a cellule piccole, paragangliomi, neuroblastomi, feocromocitornasi, carcinomi della tiroide midollari , mielomi, ecc. e loro metastasi.
Secondo una ulteriore forma di realizzazione dell'invenzione, i CHELATI DELL'INVENZIONE che emettono raggi gamma possono anche venire usati come agenti d? rivelazione per la valutazione della funzione del rene.
Si usano gruppi di 5 topi. A ciascun topo vengono iniettati per via endovenosa attraverso una vena della coda 0,1 mi contenente 1 mCi di un CHELATO DELL'INVENZIONE. I topi vengono quindi posti in gabbie metaboliche per la raccolta della urina escreta. In corrispondenza di 10 oppure 120 minuti dopo l'iniezione, le uretre vengono legate e i topi vengono anestetizzati con cloroformio. La rivelazione del sistema uropoietico viene effettua ta adottando la usuale tecnica di rivelazione. In questa prova, i CHELATI DELL'INVENZIONE che emettono raggi gamma migliorano la riproduzione di immagine nella escrezione renale quando vengono somministrati In una dose di 0,1 fino a 30 mCi.
Pertanto, la presente invenzione mette a disposizione anche un metodo per la valutazione in vivo della funzione renale in un soggetto, il quale consiste nel somministrare a detto soggetto una quantit? efficace di CHELATO che emette raggi gammaenei registrare la funzione del rene.
Secondo un ulteriore aspetto dell'invenzione, si mette a disposizione:
I. Una composizione farmaceutica che comprende un LIGANDO DELL'INVENZIONE in forma libera oppure sotto forma di un sale farmaceuticamente accettabile, insieme con una o pi? sostanze -veicolo o diluenti farmaceuticamente accettabili;
II una composizione farmaceutica che comprende un CHELATO secondo l'invenzione in forma libera oppure sotto forma di sale farmaceuticamente accettabile, insieme con uno o pi? sostanze-veicolo o diluenti farmaceuticamente accettabili.
Tali composizioni possono venire fabbricate in modo convenzionale.
Una composizione secondo l'invenzione pu? anche venire presentata in confezione separata con istruzioni per mescolare il LIGANDO con lo ione di un metallo e per la somministrazione del CHELATO ottenuto. Essa pu? anche venire preparata sotto forma di una confezione doppia ossia sotto forma di una confezione singola contenente dosaggi unitari separati del LIGANDO e dello ione di un m?tallo rivelabile con istruzioni per mescolarli e per la somministrazione del CHELATO. Pu? essere presente un diluente oppure una sostanza veicolo nelle forme di dosaggio unitario.
Negli esempi che seguono, tutte le temperature sono in ?C e i valori sono non corretti.
Si impiegano le seguenti abbreviazioni:
Boc terz.-butossicarbonile
TFA acido trifluoro acetico
DTPA acido die tilent ri ammlno-pent ascetico
Esempio 1:
sotto forma di base libera (1 mM), vengono sciolti in 5 1 di diossano/acqua 1/1 (v/v) e vengono fatti reagire con 5 g di bicarbonato di sodio. Sotto agitazione si aggiungono lentamente 520 mg di dianidride del DTPA. La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione ancora per 30 minuti e viene liofilizzata. Il residuo viene sciolto in 250 mi di acqua e il pH viene regolato a 2,5 con acido cloridrico concentrato. Il prodotto precipitato viene filtrato, viene lavato e viene anldriflcato su pentossldo di fosforo. Dopo cromatografia su una colonna di gel di silice si isolano i seguenti prodotti: 230 mg di DTPA-DPhe-
3 mi di TFA vengono mescolati con
Dopo 5 minuti a temperatura ambiente, la miscela viene fatta precipitare con dilsopropiletere, viene filtrata e viene essiccata. Il residuo viene desalificato attraverso Duolite e viene liofilizzato ottenendo 150 mg del composto del titolo:
La sostanza di partenza pu? venire prodotta nel modo seguente:
2,25gdi di-terz-butil-pirocarbonato, sciolti in 30 mi di DMF, vengono aggiunti lentamente in gocce a temperatura ambiente ad una soluzione di 10 g di
in 100 mi di DMF. Dopo due ore a temperatura ambiente, il solvente viene allontanato sotto vuoto e al residuo si aggiungono 200 mi di dilsopropiletere. Il deposito che si forma viene filtrato, viene lavato con dilsopropiletere e viene essiccato. Il prodotto grezzo viene purificato mediante cromatografia su gel di silice (eluente:
e viene quindi isolato sotto forma di una polvere amorfa bianca.
Esempio 2: D
La frazione contenente il prodotto intermedio
come viene ottenuta nell'esempio 1, viene trattata come descritto sopra per la corrispondente forma monomera, i gruppi di protezione Boc venendo rimossi per ottenere il composto del titolo:
Esempio 3:
a. 0,56 g di H
0,5 mmoli di acido Fmoc-e-aminocaproic'o &. 115 mg di idrossibenzotriazolo vengono sciolti in 10 mi di DMF e vengono raffreddati a -30?C- A questa soluzione si aggiunge una soluzione di 115 mg di dicicloesilcarbodiimmide in 5 mi di DMF (raffreddata a -10?C).
Dopo un tempo di reazione di 24 ore durante il quale la miscela si riscalda a temperatura ambiente, la dicicloesilurea ottenuta viene filtrata e il filtrato viene diluito con acqua fino a 10 volte il suo volume. Il prodotto di reazione precipitato viene filtrato, viene lavato e viene essiccato su pentossido di fosforo. Il prodotto grezzo viene usato senza ulteriore purificazione per la fase successiva.
b. Scissione di Fmoc.
0,5 g di prodotto grezzo ottenuto dalla reazione di copulazione (a) vengono trattati per 10 minuti a temperatura ambiente con 5 mi di DMF/piperidina 4/1 v/v (soluzione limpida) e successivamente vengono mescolati con 100 mi di diisopropiletere.
11 prodotto di reazione cos? precipitato viene filtrato, viene lavato ed essiccato. Questo prodotto grezzo viene usato senza ulteriore purificazione nella fase successiva.
c. Scissione di B0C
300 mg di prodotto grezzo ottenuto in (l.b) vengono trattati per 5 minuti a temperatura ambiente con 5 mi di TFA al 100% (completamente disc.iolto) e successivamente vengono mescolati con 50 mi di diisopropiletere. Dopo aggiunta di 2 mi di HCI/dietil.
etere, il deposito ottenuto viene filtrato, viene lavato e viene essiccato sotto alto vuoto.
Il prodotto finale viene purificato mediante cromatografia su gel di silice
con successiva desalificazione su Duolite (gradiente:
Si ottiene il composto del titolo fiotto forma di acetato (liofilizzato bianco).
Il composto ottenuto pu? venire usato per la reazione con DTPA secondo il procedimento degli Esempi 1 e 2.
Esempio 4:
Seguendo il procedimento descritto negli Esempi 1 e 3, si pu? preparare il seguente LIGAND0:
Esempio 5;
1 mg di
viene sciolto in 5 mi di acido acetico 0,01?..
La soluzione ottenuta viene fatta passare attraverso ad un filtro Millex-CV da 0,22 ju e viene distribuita in porzioni da 0,1 mi e viene conservata a -20?C. 111InCl3 (Amsersham, 1 mCi/100 ?l) viene preventivamente diluito in un volume uguale di acetato di sodio 0,5M e la marcatura viene effettuata mescolando il ligando con una soluzione di InCl3 e omogeneizzando blandamente a temperatura ambiente.
Si aggiunge quindi il tampone HEPE5 pH 7,4 in modo da ottenere una soluzione 10-6 M.
Esempio 6:
90Y viene ottenuto da un generatoreldiradionuelidi 90Sr-90Y. La struttura del generatore, la sua eluizione e la trasformazione del
nel complesso-acetato vengono effettuate secondo il metodo descritto da M.Chinol e D.J. Hnatovich in J. Nucl. Med. 28, 1465-1470 (1987). 1 mg
sciolto in 5 mi di acido acetico ?,??? viene lasciato riscaldare a temperatura ambiente e si aggiunge 1,0 mCi di 90Y in 50 ?l di acetato 0,5M sterile. La miscela viene quindi lasciata a s? per 30 minuti fino a 1 ora per rendere massima la chelazione.
Un gruppo di LIGANDI DELL'INVENZIONE sono peptidi della somatostatina, per esempio analoghi della somatostatina che contengono su almeno una delle unit? di amminoacidi un gruppo chelante che ? legato a detto gruppo amminico mediante un legame di ammide, nella forma libera oppure sotto forma di sale.
Un gruppo di CHELATI DELL'INVENZIONE sono 1 LIGANDI appena citati sopra legati sotto forma di complesso con un elemento rivelabile, per esempio uno ione di metallo, in forma libera oppure sotto forma di sale.
Claims (38)
- R I V E N D I C A Z I O N I 1. Un peptide di somatostatina che porta almeno un gruppo chelante per un elemento rivelabile, questo gruppo chelante essendo legato ad un gruppo amminico di detto peptide, nella forma libera o sotto forma di un sale.
- 2. Un peptide della somatostatina che porta almeno un gruppo chelante per un elemento rivelabile, questo gruppo chelante essendo legato ad un gruppo amminico d? detto peptide e questo gruppo amm?nico non avendo alcuna significativa affinit? d? legame per i recettori della somatostatina, nella forma libera oppure sotto forma di sale.
- 3. Un peptide della somatostatina secondo la rivendicazione 1 oppure 2 in cui il gruppo chelante ? legato al gruppo N-amminlco terminale del peptide della somatostatina.
- 4. Un peptide della somatostatina secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui il gruppo chelante ? legato direttamente oppure indirettamente al gruppo amminico di detto peptide.
- 5. Un peptide della somatostatina secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni in cui il gruppo chelante ? legato per mezzo di un legame di ammide a detto peptide.
- 6. Un peptide della somatostatina che porta almeno un gruppo chelante per un elemento rivelabile, questo gruppo chelante essendo legato ad un gruppo amminico di detto peptide e questo gruppo amminico non avendo alcuna affinit? significativa di legame per i recettori della somatostatina, nella forma libera oppure nella forma di sale, in cui il peptide della somatostatina derivato da un composto di formula IIn cui A ? oppure un gruppo di formula RCO-, in cui 1) R ? idrogeno, ^ oppure oppure ii) RCO- ? a) un residuo della L- oppure D-fenllalanina eventualmente sostituito sull'anello conb) il residuo di unacido naturale oppure sintetico diverso da quello definito sotto a) di cui sopra oppuredi uicorrispondente D-ammino acido, oppure c) un residuo di un dipeptide in cui i singoli residui di amminoacidi sono uguali oppure differenti e vengono scelti da quelli definiti sottoa) e/o b) di cui sopra, il gruppo ? -amminco dei residui di amminoacidi a)e b) e il gruppo amminico N-terminale di residui dipeptidici c) essendo eventualmente mono- oppure di C1-12alchilati oppure sostituiti con C1-8?lcanoiIe, A' ? idrogeno, C1-12alchile oppure C7-10fenilalchile, Y1 e Y1 rappresentano insieme un legame diretto oppure ciascuno di Y1 e Y2 ? indipendentemente idrogeno oppure un radicale avente le formule da ( 1) a (5)in cui Ra ? metile oppure etile Rb ? idrogeno , metile oppure etile m ? un numero intero compreso tra 1 e 4 n ? un numero intao compreso tra 1 e 5 Rc ? (C1-6)alchile Rd - rappresenta il sostituente legato all'atomo di carbonio oi di un c/- ammlno acido naturale oppure sintetico (ivi compreso idrogeno) Re ? (C1,-f5alchile Ra e Rb' sono indipendentemente idrogeno, metile oppure etile, R8 e R9 indipendentemente sono idrogeno, alogeno, (C1-3 )alchile oppure (C1-3)alcossi, p ? 0 oppure 1, q ? 0 oppure 1 e r ? 0, 1 oppure 2, B ? Phe- eventualmente sostituito sull'anello con alogeno, NO2 , NH2 , OH, C1-3 alchile e/o C alcossi (ivi compresa la pentafluoroalanina), oppure B-naftil-Ala C ? (L)-Trp- oppure (D)-Trp- eventualmente ? -N-metilato ed eventualmente sostituito sull'anello benzenico con alogeno, ??2, ??2, OH, C1-3 alchile e/o C1-3 alcossi , D ? Lis, Lis In cui la catena laterale contiene O oppure S nella posizione fl, ? F-Lis oppure ? F-Lis, eventualmente ?-N-metilata oppure un residuo di 4-amminocicloesil-Ala oppure 4-amminocicloesilGli E ? Thr, Ser, Val, Phe, Ile oppure un residuo d? un acido ammlnoisobutirrico oppure amminobutirrico G ? un gruppo di formulain cui R 7 ? idrogeno oppure1-3alchile, R10 ? idrogeno oppure il residuo di un estere fisiologicamente accettabile, fisiologicamente idrolizzabile, ? idrogeno, C1-3alchile, fenile oppure R11 C7-10fenile-alchile , R12 e idrogeno, -C alchile oppure un gruppo di formula -CH(R13)-X1, ? oppure 13oppure rappresenta il sostituente legato all'atomo di carbonio ? di un ? -amminoacido naturale oppure sintetico (ivi compreso idrogeno) e ? un gruppo di formula -COOR7-, CH2OR10 oppureIn cui R7 e R10 hanno i significati indicati sopra, R14 ? idrogeno oppure C1-a3lchile e R15 ? idrogeno, C1-3alchile, fenile oppure C7-10fenilalchile, e R16 ? idrogeno oppure ossidrile, con la condizione che quando R12 ? ? idrogeno oppure metile, in cui i residui 8, D e E hanno la configurazione L e i residui nella posizione 2 e 7 ed eventuali residui Y 4) e Y2 4) ciascuno indipendentemente hanno la configurazione (L) oppure (D).
- 7. Un peptide della somatostatina secondo la rivendicazione 6 in cui nella formula I A ? RCO e A' ? idrogeno.
- 8. Un peptide della somatostatina secondo la rivendicazione 6 oppure 7, in cui nella formula I F ?in cui R13 ?isobutile oppure butile e X1 ? oppure in cui R R15 sono come definiti nella rivendicazione 5.
- 9. Un peptide della somatostatina secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui il peptide della somatostatina ? derivato danoto anche come ottreotlde.
- 10. Un peptide della somatostatina secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui il gruppo chelante viene scelto dal gruppo costituito da gruppi iraminobicarbossilici, gruppi poliamminopolicarbossilici , gruppi derivati da aramine macrocicliche, gruppi di formula IV oppure Vin cui ciascuno di R1 R2 e R3 indipendentemente ? C1-6alchile, C6-8arile oppure C7-9arilalchile, ciascuno eventualmente sostituito con OH, C1-4alcossi, COOH oppure SO3H, n' ? 1 oppure 2, i ? un numero intero compreso tra 2 e 6 e TT sono indipendentemente ? oppure ?-ammino acidi legati tra di loro con legami di ammide, gruppi derivati da bis-amminotiol-derivati, da ditiasemicartazone -derivati, da derivati di propilenammina-ossima, da diammide-dimercapturi oppure da.porfirine, nella forma libera oppure nella forma di sale.
- 11. Un peptide della somatostatina secondo la rivendicazione 10, in cui il gruppo chelante ? derivato da acido etilen diamminotetraacetico (EDTA), acido dietilen triammino pentaacetico (DTPA), acido etilen glicol-0,0'-bis(2-amminoetil)-N,N,N',N'-tetraacetico (EGTA), acido ?,?'-bis(idrossibenzil)etilendiammino-?,?'-diacetico (HBED), acido trietilentetrammino esaacetico (TTHA), EDTA oppure -DTPA sostituiti, acido 1,4,7,lO-tetra-azaciclododecan-?,?',N'',N'''-tetraacetico (DOTA) e acido 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecan-N,N',N'',N'''-tetraacetico (TETA), nella forma libera o nella forma di acido.
- 12. Un peptide della somatostatina secondo la rivendicazione il, in cui il gruppo chelante ? derivato da acido dietilen triammino pentaacetico (DTPA), nella forma libera oppure nella forma di sale .
- 13. Un peptide della somatostatina secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni che ?nella forma libera oppure nella forma di sale.
- 14. Un peptide della somatostatina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12, in cui il gruppo chelante ? legato a detto peptide tramite un gruppo distanziatore di formula ?1R35 ? C1-11 alchilene, C2-11alchenilene oppure -CH(R')-in cui R' ? il residuo legato in 0(ad un o(-ammino acido naturale oppure sintetico, Z ? una porzione funzionale in grado di reagire con legame covalente con l'agente chelante.
- 15. Un procedimento per la produzione di un peptide della somatostatina secondo la rivendicazione 1 nella forma libera oppure nella forma di sale, il quale procedimento consiste a) nel rimuovere almeno un gruppo di protezione che ? presente in un peptide della somatostatina che porta un gruppo chelante, oppure b) nel legare tra di loro per mezzo di un legame di ammide due frammenti di peptldi ciascuno dei quali contenendo almeno un ammino acido oppure un ammino alcol in forma protetta oppure non protetta e uno di essi contenendo il gruppo chelante, in cui il legame di ammide viene effettuato in modo tale da ottenere la sequenza di ammino acidi desiderata e nell'effettuare eventualmente quindi la fase a) del procedimento, oppure c) nel legare tra di loro un agente chelante e il peptide della'somatostatina desiderato in forma protetta oppure non protetta in modo tale che il gruppo chelante ? fissato sul gruppo N-amminico desiderato del peptide ed eventualmente si effettua quindi la fase a), oppure d) nel rimuovere un gruppo funzionale di un peptide non protetto oppure protetto che porta un gruppo chelante oppure nel trasformarlo in un altro gruppo funzionale in modo da ottenere un altro peptide non protetto oppure protetto che porta un gruppo chelante e nell'ultimo caso si effettua la fase a) del procedimento , oppure e) nell'ossidare un peptide della somatostatina modificato con un gruppo chelante in cui i mercaptogruppi dei radicali Cis esistono in forma libera in modo da produrre un analogo nel quale due radicali Cis sono collegati mediante un ponte S-S e nel recuperare il composto cos? ottenuto nella forma libera oppure nella forma di sale.
- 16. Un peptide della somatostatina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14, nella forma libera oppure nella forma di un sale farmaceuticamente accettabile per l'impiego come prodotto farmaceutico.
- 17. Una composizione farmaceutica che comprende un peptide d?lia somatostatina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14, nella forma libera oppure nella forma di un sale farmaceuticamente accettabile in associazione con una sostanza-veicolo oppure con un diluente farmaceuticamente accettabile.
- 18. Un peptide della somatostatina sostanzialmente come qui in precedenza descritto riferendosi ad uno qualsiasi degli Esempi da 1 a 4.
- 19. Un peptide della somatostatina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14 nella forma libera oppure nella forma di sale, da usare nella preparazione di un chelato rivelabile.
- 20. Un chelato che comprende un peptide della somatostatina che porta almeno un gruppo chelante per un elemento rivelabile, questo gruppo chelante essendo legato ad un gruppo amminico di detto peptide, e questo gruppo amminico non avendo alcuna significativa affinit? di legame per recettori della somatostatina, il quale peptide della somatostatina ? legato sotto forma di complesso con un elemento rivelabile, nella forma libera oppure nella forma di sale farmaceuticamente accettabile.
- 21. Un chelato secondo la rivendicazione 20, in cui il peptide della somatostatina ? uno secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 14.
- 22. Un chelato secondo la rivendicazione 20 oppure 21, in cui l'elemento rivelabile ? un radionuclide che emette raggi? .
- 23. Un chelato secondo la rivendicazione 22 in cui l?elemento rivelabile ? oppure
- 24.Ili In-marcato nella forma libera oppure nella forma di sale.
- 25. Un chelato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 20 a 24, nella forma libera oppure nella forma di sale farmaceuticamente accettabile per l'impiego come prodotto farmaceutico.
- 26. Un chelato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 20 a 24, nella forma libera oppure nella forma di sale farmaceuticamente accettabile da impiegare come agente per la riproduzione di immagini di tumori o metastasi positivi nei confronti dei recettori della somatostatina.
- 27. Una composizione farmaceutica che comprende un chelato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 20 a 24, nella forma libera oppure nella forma di sale farmaceuticamente accettabile in associazione con una sostanza-veicolo oppure con un diluente farmaceuticamente accettabile.
- 28. Un peptide della somatostatina In- oppure Tc-marcato sostanzialmente come qui in precedenza definito e descritto riferendosi ad uno qualsiasi degli Esempi.
- 29. Un chelato secondo la rivendicazione 20 oppure 21, in cui l?elemento rivelabile ? un radionuclide che emette raggi ? oppure .
- 30. Un chelato secondo la rivendicazione 29, in cui l'elemento rivelabile ? 90?.
- 31.90Y-marcato nella forma libera oppure nella forma di sale farmaceuticamente accettabile.
- 32. Un chelato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 20, 21 e da 29 a 31?, nella forma libera oppure nella forma di sale farmaceuticamente accettabile per l'impiego come prodotto radiofarmaceutico .
- 33. Un chelato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 20, 21 e da 29 a 31, nella forma libera oppure nella forma di sale farmaceuticamente accettabile per l?impiego nella radioterapia di tumori oppure metastasi positivi nei confronti dei recettori della somatostatina.
- 34. Una composizione farmaceutica che comprende un chelato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 20, 21 e da 29 a 31, nella forma libera oppure nella forma di sale farmaceuticamente accettabile in associazione con una sostanza-veicolo oppure con un diluente farmaceuticamente accettabili.
- 35. Un peptide della somatostatina Y-marcato come qui in precedenza definito e descritto riferendosi ad uno qualsiasi degli Esempi.
- 36. Un procedimento per la produzione di un chelato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 20 a 26, da 28 a 33 e 35, il quale procedimento consiste nel far reagire un peptide della somatostatina secondo la rivendicazione 1, nella forma libera oppure nella forma di sale, con un composto che cede un elemento rivelabile.
- 37. Un procedimento per la produzione di un chelato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni . da 20 a 26, da 28 a 33 e 35, il quale procedimento consiste nel legare tra di loro un agente chelante legato sotto forma di complesso con un agente rivelabile e un peptide della somatostatina secondo la rivendicazione 1 nella forma protetta oppure non protetta e se ? necessario nel rimuovere almeno un gruppo di protezione presente.
- 38. Una confezione che contiene dosaggi unitari di un peptide della somatostatina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14 e 18 e di un elemento rivelabile con istruzioni per mescolarli e per l'impieg? come agente di rivelazione oppux?e agente terapeutico .
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1996
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| Publication number | Publication date |
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| CY1893A (en) | 1996-08-30 |
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