JP3686503B2 - ペプチド誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリペプチド及びこれらの製造方法、これらを含有する薬剤、およびたとえばソマトスタチンレセプター陽性腫瘍の処置用医薬としてまたはインビボ診断用イメージング試薬としての使用に係るものである。
【0002】
【従来の技術】
過去2,3年の間に、ソマトスタチンレセプターが、種々のヒトの腫瘍、たとえば下垂体腫瘍、中枢神経系腫瘍、乳房の腫瘍、胃腸・膵臓の腫瘍及びそれらの転移物中に高頻度で見出だされるようになってきている。それらのいくつかは、小さく成長が遅い腫瘍なので、従来の診断方法では、正確に位置をきめることが困難である。
【0003】
ソマトスタチンレセプターは、インビトロで放射性ヨウ素化ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、たとえば[125I−Tyr11]ソマトスタチン−14〔テーラー,J.E.ら、ライフ・サイエンス(Life Science(1983)43:421〕または[125I−Tyr3]SMS201−995(204−090とも称する)〔リュービ,J.C.ブレーン・リサーチ(Brain Res.)(1987)406:891;リュービ,,J.C.ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム(J.Clin.Endocr.Metab.)(1987)65:1127;リュービ,J.C.ら、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)(1987)47:551;リュービ,J.C.ら、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)(1987)47:5758〕などを用いた腫瘍組織のオートラジオグラフィーを用いて可視化されてきた。
【0004】
【発明の記載】
治療上有益でインビボ診断及び治療のための投与のためにラベルすることができる新しいソマトスタチンペプチドが本発明により見出された。
本発明は、検出可能な要素(たとえば、検出可能な元素)のための少なくとも1つのキレート基を有するソマトスタチンペプチドを提供するものである。このキレート基は上記ペプチドのアミノ基に結合しており、このアミノ基は、ソマトスタチンレセプターに、有意な結合親和性を示すものではない。
これらの化合物は、以下、「本発明のリガンド」または「この発明のリガンド」と命名する。これらは、検出可能要素、たとえば放射性核種、放射性非透過性(X線可視性)要素、あるいは常磁性イオンと反応し、錯体を形成することができる1個のキレート(形成)基を有し、さらに、たとえば腫瘍や転移物により発現あるいは過剰に発現されたソマトスタチンレセプターに結合することができる。
キレート基は、ペプチドのアミノ基に、共有結合により結合している。
キレート基は、ソマトスタチンペプチドのN末端アミノ基に結合するのが好ましい。
【0005】
本発明によると、キレート基は、直接あるいは間接的、すなわち介在基(spacer group)を介してソマトスタチンペプチドに結合することができる。「リガンド」の一群にはソマトスタチンペプチドのアミノ基に直接キレート基が結合しているものもある。
ソマトスタチンペプチドのアミノ基に架橋や介在基で間接的に結合しているキレート基を有している「リガンド」の一群もある。
キレート基はペプチドにアミド結合により結合するのが好ましい。
ソマトスタチンペプチドという用語は、天然ソマトスタチン(テトラデカペプチド)及びその類似体あるいは誘導体をも含める。
【0006】
ここで使用される誘導体および類似体とは、天然テトラデカペプチドソマトスタチン由来の任意の直鎖または環状のポリペプチドであって、それらのうちの1個もしくはそれ以上のアミノ酸単位が、除去され、および/または1個あるいはそれ以上の別のアミノ酸基で置換され、および/または1個もしくはそれ以上の官能基が、1個もしくはそれ以上の他の官能基で置換され、および/または、1個もしくはそれ以上の基が、1個もしくはいくつかの他のアイソステリックな基と置換されたものである。一般に、その用語は、生物学的に活性である全ての修飾された誘導体を包含するものであり、その誘導体は、修飾されていないソマトスタチンペプチドと、質的に類似の効果を示す。たとえば、ソマトスタチンレセプターに結合し、ホルモン分泌を抑制するものである。
【0007】
環状、架橋環状及び直鎖ソマトスタチン類似体は、既知の化合物である。それらの化合物や製造法に関しては、たとえばヨーロッパ特許明細書EP−A−1295;29579;215171;203031;214872;298732;277419に記されている。
好ましい「本発明のリガンド」は、以下に示したソマトスタチン類似体に由来するものである。
【0008】
A.I式の類似体
【化1】
式中、
A はC1-12アルキル、C7-10フェニルアルキルまたはRCO−の式で表される基である。ここで、
i) Rは水素、C1-11アルキル、フェニルまたはC7-10フェニルアルキル、または
ii) RCO−は
a) 所望によりF、Cl、Br、NO2、NH2、OH、C1-3アルキル及び/またはC1-3アルコキシで環置換されていてもよい、L−またはD−フェニルアラニン残基;
b) 上記のa)で規定されたもの以外の天然もしくは合成α−アミノ酸残基、または対応するD−アミノ酸残基、または
c) 個々のアミノ酸残基が同じかまたは異なっており、上記のa)及び/またはb)で規定されたものから選択されたジペプチドアミノ酸残基a)及びb)のα−アミノ基、及びジペプチド残基c)のN−末端アミノ基は、所望によりモノもしくはジC1-12アルキル化またはC1-8アルカノイルで置換されていてもよい。
【0009】
A' は水素、C1-12アルキルまたはC7-10フェニルアルキルであり、
Y1及びY2は 一緒になって直接結合を呈し、
Y1,Y2各々は 独立に水素または、(1)〜(5)式の基である。
【化2】
式中、
Ra はメチルまたはエチル、
Rb は水素、メチルまたはエチル、
m は1から4までの整数、
n は1から5までの整数、
Rc は(C1-6)アルキル、
Rd は天然または合成α−アミノ酸のα炭素原子に結合した置換基(水素を含む)、
Re は(C1-5)アルキル、
Ra'及びRb' は独立して水素、メチル、またはエチル、
R8及びR9 は独立して水素、ハロゲン、(C1-3)アルキル、または(C1-3)アルコキシ、
p は0、または1、
q は0、または1、
r は0、1、または2、
【0010】
B は所望によりハロゲン、NO2、NH2、OH、C1-3アルキル及び/またはC1-3アルコキシで置換されていてもよい−Phe−(ペンタフルオロアラニンを含む)、またはβ−ナフチル−Alaである。
C は所望によりα−N−メチル化されていてもよく、及びベンゼン環が、所望によりハロゲン、NO2、NH2、OH、C1-3アルキル及び/またはC1-3アルコキシで置換されていてもよい(L)−Trp−または(D)−Trp−、
D はLys、側鎖がβ位に0もしくはSを含有しているLys、γF−LysまたはδF−Lys、(これらは所望によりα−N−メチル化されていてもよい)、または4−アミノシクロヘキシルAlaまたは4−アミノシクロヘキシルGly残基、
E はThr、Ser、Val、Phe、Ile、またはアミノイソ酪酸もしくはアミノ酪酸残基、
【0011】
G は−COOR7、−CH2OR10、
【化3】
の式で表される基、
ここで、
R7 は水素、またはC1-3アルキル、
R10 は水素、または生理学的に許容され、生理的に加水分解できるエステルの残基、
R11 は水素、C1-3アルキル、フェニル、またはC7-10フェニルアルキル、
R12 は水素、C1-3アルキル、または−CH(R13)−X1で表される基、
R13 はCH2OH、−(CH2)2−OH、−(CH2)−OH、または−CH(CH3)OHであるか、または天然または合成α−アミノ酸のα−炭素原子に結合した置換基(水素を含む)、
【0012】
X1 は−COOR7、−CH2OR10、または
【化4】
ここで、
R7及びR10 は上記に示されたような意味、
R14 は水素、またはC1-3アルキル、
R15 は水素、C1-3アルキル、フェニル、またはC7-10フェニルアルキル、
R16 は水素、またはヒドロキシを意味する。
但し、
R12が−CH(R13)−X1であるとき、R11は水素、またはメチルであるものとし、
B、D及びE残基はL体であり、2及び7位にある残基と、Y1(4)及びY2(4)の任意の残基は、独立して(L)または(D)配置をとる。
I式のA及びA'の定義は、化合物がキレート試薬に結合できる末端−NH−基を有するように選択することが好ましい。
I式の化合物においては、以下の定義がそれぞれ、独立ででも、あるいは組みあわせても、また下位の組合わせとしても好ましい。
【0013】
1.AはC7-10フェニルアルキル、とりわけフェネチル、またはRCOの式で表される基である。AはRCOの式で表される基であるのが好ましい。
1.1.RはC1-11アルキル、またはC7-10フェニルアルキル、とりわけC7-10フェニルアルキル、さらにはフェネチルであるのが好ましい。また、RCOにはa)、b)またはc)の意味が好ましい。
1.2.RCOにa)、b)またはc)の意味があるとき、アミノ酸残基a)及びb)のα−アミノ基や、ジペプチド残基c)のN−末端アミノ基は、アルキル化されていないか、C1-12モノアルキル化、とりわけC1-8アルキル化、さらにはメチル化されるのが好ましい。N−末端がアルキル化されていないのが最も好ましい。
1.3.RCOがa)を意味する場合、これは所望により、N−C1-12−モノアルキル化されていてもよい、L−もしくはD−フェニルアラニン、または−チロシン残基a')であるのが好ましい。
a')がL−またはD−フェニルアラニン残基であれば、さらに好ましい。
1.4.RCOにb)、c)の意味があるとき、規定された残基は、親油性であるのが好ましい。好ましい残基b)は、b')炭化水素の側鎖を有するα−アミノ酸である。たとえば3個、好ましくは4個あるいはそれ以上の炭素原子をもつアルキル、たとえば7個までの炭素原子、ナフチル−メチル、またはヘテロアリール、たとえば3−(2−または1−ナフチル)−アラニン、ピリジル−メチル、またはトリプトファン残基などであり、上記の残基にはL体とD体がある。好ましい残基c)は、ジペプチド残基であり、その個々のアミノ酸残基は同じかまたは異なるのだが、これは、上記a')、およびb')で規定されたものの中から選定される。例をあげると、
残基c)は、たとえば3−(2−ナフチル)−アラニン残基などである。
1.5.RCOはa)、とりわけa')を意味するのが最も好ましい。
【0014】
2.BはB'であり、B'はPhe、またはTyrである。
3.CはC'であり、C'は(D)Trpである。
4.DはD'であり、D'はLys、MeLys、あるいはLys(ε−Me)、とりわけLysである。
5.EはE'であり、E'はVal、またはThr、とりわけThrである。
6.GはG'であり、G'は
【化5】
の式で表される基、とりわけ
【化6】
の式で表される基である(この場合、R11=HまたはCH3)。後者の場合、−CH(R13)−X1部分はL体であるのが好ましい。
【0015】
6.1.R11は水素であるのが好ましい。
6.2.天然アミノ酸(すなわち、H2N−CH(R13)−COOH式で表される)のα−炭素原子に結合している置換基のように、R13は、−CH2OH、−CH(CH3)−OH、イソブチルまたはブチルであるのが好ましい。またはR13は−(CH2)2−OHまたは、−(CH2)3−OHである。とりわけ、−CH2OHまたは−CH(CH3)−OHが好ましい。
6.3.X1は
【化7】
または−CH2−OR10の式で表される基、とりわけ−CH2−OR10の式で表される基であるのか好ましい。
R10は水素であるのが好ましいが、以下の7で示されたことを意味する。R10が水素であるのが最も好ましい。
【0016】
以下の個々の化合物は、I式の化合物の実例である:
【化8】
これは、オクトレオチドとしても知られている。
【化9】
【0017】
B.II式の類似体
【化10】
〔ヴェールら、メタボリズム(Metabolism)27 補遺1、139(1978)参照〕
【化11】
(EP−A−200188参照)
具体的な化合物も含めた上記の刊行物の全ての内容は、引用することによりこの明細書に包含させる。
【0018】
格別に好ましい「リガンド」は以下のものに由来するものである:
【化12】
【0019】
適当なキレート基とは、生理学的に許容され、検出可能な要素と錯体を形成することができるキレート基である。キレート基は、十分に親水性を呈するものが好ましい。キレート基の例としては、たとえばイミノジカルボキシル基、ポリアミノポリカルボキシル基や、たとえば非環状リガンドから誘導されるもの、たとえばエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)、エチレングリコール−O、O'−ビス(2−アミノエチル)−N,N,N',N'−テトラ酢酸(EGTA)、N,N'−ビス(ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン−N,N'−ジ酢酸(HBED)、及びトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸(TTHA)、置換されたEDTAや−DTPAから誘導されるもの、たとえばp−イソチオシアネートベンジル−EDTAや−DTPA、大環状リガンドから誘導されるもの、たとえば1,4,7,10−テトラアザシクロオドデカン−N,N',N",N"'−テトラ酢酸(DOTA)、及び1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−N,N',N",N"'−テトラ酢酸(TETA)シクラム類をも含めた大環状アミンのN−置換体あるいはC−置換体から誘導されるものたとえば、EP−304780A1及びWO89/01476−Aで公開されたIV式あるいはV式で表される基、
【化13】
式中、
R1,R2,R3 は独立してC1-6アルキルC6-8アリール、またはC7-9アリールアルキルであり、各々は所望によりOH、C1-4アルコキシ、COOH、またはSO3Hで置換されていてもよく、
n' は1または2、
i は2から6までの整数、
TT は独立にαまたはβアミノ酸であり(互いにアミド結合で結合している)ビスアミノチォール誘導体から誘導される基、たとえばVI式で表される化合物、
【化14】
式中、
R20,R21,R22,R23各々 は各々独立して、水素またはC1-4アルキル、
X2 ペプチドのN−アミノ基と反応できる基、
m' は2または3、
ジチアセミカルバゾン誘導体から誘導される基、たとえばVII式の化合物
【化15】
式中
X2 は上記で規定された意味、
プロピレンアミンオキシム誘導体から誘導される基、たとえばVIII式の化合物
【化16】
式中
R24,R25,R26,R27,R28,R29 は各々独立して水素またはC1-4アルキル、
X2及びm' は上記で規定された意味、
ジアミドジメルカプチト類から誘導される基、たとえばIX式の化合物:
【化17】
式中、
X3 は2価の基であり、所望により置換されていてもよく、ペプチドのN−アミノ基と反応できる基を有する基、たとえばX2基を有するC1-4アルキレン、またはフェニレン、
Y5 は水素またはCO2R30であり、このR30はC1-4アルキル、
または、ポルフィリン類から誘導される基、たとえばN−ベンジル−5,10,15,20−テトラキス−(4−カルボキシフェニル)ポルフィン、または上記で規定されたX2基を有するTPPなどがある。
アリールはフェニルが好ましい。アリールアルキルはベンジルが好ましい。
【0020】
X2の例としては−(X4)n"−X5式の基があり、式中のX4はC1-6アルキレンまたは所望により炭素原子に酸素原子または−NH−が結合していてもよいC1-6アルキレンなどである。n"は0または1であり、X5は−NCS、カルボキシ基、あるいはこれらの官能性誘導体、たとえば酸ハロゲン化物、無水物、またはヒドラジドなどである。X2は水素原子の代わりに−[CH2]m'−、または=CH−CH=の炭素原子の1つに結合していると考えられる。
【0021】
キレート基はソマトスタチンペプチドのN−アミノ基に直接的に、または間接的に結合することができる。間接的に結合した場合、架橋や、介在基を介して結合するのが好ましい。たとえば(α1)式の基のようなものである。
Z−R35−CO− (α1)
R35 はC1-11アルキレン、C2-11アルケニレン、または−CH(R')−であり、式中、R'は天然または合成α−アミノ酸のα位に結合している残基である。
たとえば水素、C1-11アルキル、ベンジル、所望により置換されていてもよいベンジル、ナフチル−メチル、ピリジル−メチルなどである。
Z はキレート試薬と反応して共有結合できる官能基である。
Zは、たとえばキレート基と結合してエーテル、エステル、またはアミドを形成することができるような基である。
キレート基は、カルボキシ、−SO3H及び/またはアミノ基を含有する場合、遊離または塩の形で存在できる。
好ましい、キレート基とは、ポリアミノ−ポリカルボキシル基から誘導されるものである。たとえばEDTA、DTPA、DOTA、TETA、またはEDTAもしくはDTPAの置換体から誘導されるものなどである。キレート基はDTPAから誘導されるものが最も好ましい。
【0022】
「本発明のリガンド」において、官能基が複数である、キレート基は1個のソマトスタチンペプチド分子にか、または1個以上のソマトスタチンペプチド分子、たとえば2個のソマトスタチンペプチド分子に結合することができる。
「本発明のリガンド」は、たとえば、遊離形または塩形で存在することができる。塩には、酸付加塩、たとえば有機酸、ポリマー酸、または無機酸でできる塩、例えば塩酸塩、酢酸塩、及びキレート基に存在するカルボン酸やスルホン酸で得られる塩、たとえばナトリウムやカリウムのようなアルカリ金属、または置換されているか、置換されていないアンモニウム塩などである。
【0023】
本発明は、「本発明のリガンド」の製造方法をも包含する。これらは既知の方法に類似の方法で製造することができる。
「本発明のリガンド」は、たとえば以下のように製造することができる:
a) キレート基を有するソマトスタチンペプチドに存在する、少なくとも1個の保護基を除去する。または、
b) 2個のペプチドフラグメントをアミド結合で結合する。ペプチドフラグメントの各々には少なくとも1個のアミノ酸かアミノアルコールが、保護された形、または保護されていない形であり、それらの1個にはキレート基を含む。その中では、アミド結合か、所望のアミノ酸配列が得られるような方法で結合している。そして所望により反応のa)工程を行う。または
c) キレート試薬と、保護されたまたは保護されていない形の、所望のソマトスタチンペプチドを、ペプチドの所望のN−アミノ基上にキレート基がくるように結合する。そして所望によりa)工程を行う。または
d) キレート基を有する保護されていない、または保護されているペプチドの官能基を除去するか、またはそれを別の官能基に変換して、キレート基を有する別の保護されていないか、または保護された形のペプチドを得る。後者の場合、反応のa)工程を行う。または
e) キレート基で修飾されたソマトスタチンペプチドを酸化する。そのペプチドでは、2個のCys基がS−S架橋結合している類似体を作るようにCys基のメルカプト基が遊離の形で存在している。このようにして得られた「リガンド」は遊離、または塩の形で再生される。
【0024】
上記の反応は、たとえば実施例記載の公知方法に類似の方法、とくに前記a)およびc)の方法で行われる。キレート基がアミド結合した場合、これはアミド形成で用いられる方法と類似の方法で行うことができる。これらの反応では、所望により、ペプチドの使用や目的とするキレート基に適した保護基が反応に関与しない官能基のために使用することができる。保護基という用語は、官能基を有するポリマー樹脂をも包含しうる。
【0025】
キレート基が、出発物質として使用されるペプチドまたはペプチドフラグメントのN−末端アミノ基に結合することが所望され、ペプチドが1個あるいはそれ以上の側鎖アミノ基を含む場合、これらの側鎖アミノ基は保護基、たとえばペプチド化学で使用されるようなもので、好便に保護される。
【0026】
キレート基が、出発物質として使用されるペプチドまたはペプチドフラグメントの側鎖アミノ基に結合することが所望され、ペプチドがフリーのN−末端アミノ基を含む場合、後者は保護基により保護されるのが好ましい。
【0027】
キレート基を有し、b)工程で使用されるペプチドフラグメントは、少なくとも1個のアミノ酸またはアミノアルコールを保護されたあるいは保護されていない形で含んでいるペプチドフラグメントを、キレート試薬と反応させることにより調製できる。反応は、工程c)と類似の方法で行うことができる。
IVまたはV式のキレート基は、IV'またはV'式のキレート試薬を反応させることにより、ペプチドに結合することができる。
【化18】
式中、XはペプチドのN−アミノ基とアミド結合を形成することができる活性化基である。反応はEP247866A1で開示されたような方法で行うことができる。
【0028】
反応のc)工程で用いられるキレート試薬は既知であり、既知の方法と類似の方法で調製することができる。キレート試薬は、所望されたキレート基かソマトスタチンペプチドに導入できるようなものであることが好ましい。たとえば開示されたポリアミノポリカルボン酸、その塩または無水物である。
【0029】
上記の反応では、出発物質として使用されるアミノ酸、ペプチド、またはペプチドフラグメントのキレート基か、ペプチドに架橋または介在基を介して結合する場合、たとえば前記式(α1)の基を介して結合させる場合、かかるアミノ酸、ペプチドフラグメントまたはペプチドは、常法により対応するアミノ酸または架橋や介在基のないペプチドと、対応する架橋や介在基形成化合物、例を示すと架橋基や介在基を含む酸あるいは反応性酸誘導体、たとえばZ−R35−COOH式の酸や、活性エステルのようなそれの反応性酸誘導体とを反応させることによって調製することができる。例をあげると、活性エステル基、またはカルボキシ活性化基、たとえば4−ニトロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スクシンイミジル、または1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾリルなどである。
【0030】
別法として、まずキレート試薬を架橋あるいは介在基形成化合物と反応させて、架橋基または介在基をつけ、それから常法によりペプチド、ペプチドフラグメントまたはアミノ酸と反応させることができる。
「本発明のリガンド」は、たとえばクロマトグラフィなどで、常法により精製することができる。「本発明のリガンド」は、キレート基を結合していないペプチドの含量の重量%が5%未満であるのが好ましい。
別の態様によると、「本発明のリガンド」は検出可能要素と錯体を形成することができる。
【0031】
したがって、本発明は、上記で規定されたように遊離または塩の形の検出可能要素(以下、本発明のキレートと称する)と錯体を形成している「本発明のリガンド」(以下、本発明のキレートと称する)、及びこれらの製造法、インビボでの診断及び治療上の処置のための使用をも提供するものである。
検出可能要素としては、治療あるいはインビボ診断技法において適切に検出できる任意の要素、好ましくは金属イオンを含む。たとえば、検出可能な放射線を発する金属イオン、またはNMR緩和特性に影響を及ぼす金属イオンなどである。
【0032】
適当な検出可能な金属イオンには、例をあげると、重金属イオン、または希土類イオン、たとえばCATスキャン(コンピューターアクシャルトモグラフィー)に用いられるようなもの、常磁性イオン、たとえばGd3+、Fe3+、Mn2+、Cr2+など、蛍光金属イオン、たとえばEu3+、及び放射性核種、たとえばγ線放出放射性核種、β線放出線性核種、α線放出放射性核種、陽電子放出放射性核種、たとえば68Gaなとがある。
【0033】
適当なγ線放出放射性核種には診断技法に有用なものがある。γ線放出放射性核種は好都合には半減期が1時間から40日であり、5時間から4日というのが好ましく、さらに好ましいのは12時間から3日である。例をあげると、ガリウム、インジウム、テクネチウム、イッテルビウム、レニウム及びタリウム、などに由来する放射性核種、たとえば67Ga、111In、99mTC、169Yb及び186Reなどである。「本発明のリガンド」または使用されたソマトスタチンペプチドの代謝に合わせてγ線放射性核種を選択するのが好ましい。「本発明のリガンド」が、ソマトスタチンペプチドの半減期よりも長い半減期を有するγ線放出核種と、腫瘍上でキレートするのが、より好ましい。
イメージングに使用するのに適当な放射性核種は陽電子放出放射性核種、たとえば上記で記載したようなものである。
【0034】
適当なβ線放出放射性核種には治療のための投与に有用なものがある。たとえば90Y、67−Cu、186Re、188Re、169Er、121Sn、127Te、143Pr、198Au、109Pd、165Dy、32P、142Prなどである。β線放出性核種は、好都合には、2.3時間から14.3日の半減期を有するが、2.3〜100時間が好ましい。β線放出放射性核種は、腫瘍上で、ソマトスタチンペプチドよりも長い半減期を有するものを選択するのが好ましい。
適当なα線放出放射性核種は治療上の処置に使用されるもの、たとえば211At、212Biなどである。
【0035】
「本発明のキレート」は、「リガンド」を対応する検出可能要素造成化合物、たとえば金属塩、好ましくは水溶性塩と反応させて調製することができる。反応は既知の方法、たとえばペリン、オルガニックリガンド・ケミカルデータシリーズ(Organic Ligand,Chemical Data Series)22.ニューヨークペルガモンプレス(1982)、グレジュカリットとタッカー、バイオフイジカル・アンド・バイオケミカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biophys.Biohem.Res.Com.)77:581(1977)及びワグナーとヴェルヒ、ジャーナル・オブ・ニュークレアー・メディシン(J.Nucl.Med.)20 428(1979)などに開示されているのと類似の方法で行うことができる。
「リガンド」の錯体は、「本発明のリガンド」が生理学的に安定な状態を示すpHで形成されるのが好ましい。
【0036】
別法として、検出可能要素もまた、仲介キレート試薬との錯体として溶液に加えることができる。仲介キレート試薬とは、たとえば、リガンドの生理学的pH、要素を可溶化するキレート錯体を形成するが、キレートよりも熱力学的に不安定なキレート試薬などである。そのような仲介キレート試薬の例としては、4,5−ジヒドロキシ−1,3−ベンゼン−ジスルホン酸(チロン)がある。このような反応では、検出可能要素がリガンドととってかわってしまう。
【0037】
「本発明のキレート」はまた、検出可能要素と錯体を形成したキレート試薬と、保護されたまたは保護されていない形のソマトスタチンペプチドを結合し、もし所望されるならば、存在する少なくとも1つの保護基を除去することによって作ることができる。同じ反応は、検出不可能な金属イオンと錯体を形成するキレート試薬とでもおこり、その結果できるペプチド錯体では、金属イオンを所望の検出可能要素と置換することができる。
【0038】
「本発明のキレート」はまた、検出可能要素と錯体を形成したキレート試薬と、保護されたまたは保護されていない形の、少なくとも1個のアミノ酸を含有するソマトスタチンペプチドフラグメントを結合し、そして、ペプチド合成を、最終的なペプチド配列が得られるまで段階的に続け、もし所望されるならば、存在する少なくとも1個の保護基を除去して作ることができる。検出可能要素の代わりに、キレート試薬が検出不能な金属と錯体を形成することができ、ついで、その結果できるソマトスタチンペプチドは、この金属を検出可能要素と置換することができる。
【0039】
キレート基が架橋あるいは介在基を介してソマトスタチンペプチドに結合している場合、たとえば上記で規定されたような、(α1)式の基を介した場合、ソマトスタチンペプチドとペプチドフラグメントまたはキレート試薬のどれかが、上記の架橋、あるいは介在基を有することができる。
【0040】
上記で記載された反応は、既知の方法と類似の方法で行うことができる。存在するキレート基に応じて異なるが、ラベル化効率は100%近くになり、精製は不要となることもある。たとえばテクネチウム−99mのような放射性核種は、酸化体、たとえばTc−99mパーテクネテートのような形で用いられ、これは、還元状態下で錯体形成することができる。
【0041】
上記で記載された反応は、微量な金属きょう雑物を除去した状態にするのが好適である。脱イオンした蒸留水、超純度の試薬、キレーション−グレードの放射活性など…が、微量金属の影響を減らすために用いられる。
【0042】
「本発明のキレート」は、たとえば遊離体、または塩として存在することができる。塩には、たとえば有機酸、ポリマー酸、あるいは無機酸、例をあげると塩酸、酢酸などとの酸付加塩及び、キレート形成に関与しない分子に存在するカルボン酸類とで得られる塩、たとえばナトリウムやカリウムのようなアルカリ金属塩、または置換されたかまたは置換されていないアンモニウム塩などがある。
【0043】
「本発明のキレート」及び医薬として許容される塩は、医薬活性を呈する。それゆえに、たとえば常磁性イオン、γ線放出金属イオンあるいは陽電子放出放射性核種と錯体を形成して、ソマトスタチンレセプター陽性腫瘍または転移を視覚化するようなイメージング試薬として、または、αまたはβ放射性核種と錯体を形成して、ソマトスタチンレセプター陽性腫瘍または転移をインビボで処置する放射性薬剤として有用である。これらは、標準的な試験で証明することができる。
とくに、「本発明のキレート」は、インビトロでの標準的結合分析によって示されるように、腫瘍や転移物により発現または過剰に発現されたソマトスタチンレセプターに対する親和性を有している。
【0044】
ヒト胃腸管に由来するソマトスタチンレセプター陽性腫瘍を患者から取出し、即座に氷上にのせ、最長30分間、−80℃で凍結する。さらにオートラジオグラフィーにかけるため、この凍結物を低温槽(ライツ1720)中10μm断片に切断し、洗浄された顕微鏡のスライド上にマウントし、−20℃で少なくとも3日間保存し、組織のスライドへの吸着性を高める。その断片は、CaCl2(2mM)とKCl(5mM)を含有するトリス塩酸緩衝液(50mM、pH7.4)中、10分間、室温でプレインキュベートし、塩を添加していない同じ緩衝液で2分間、2度洗浄する。この断片は、それからウシ血清アルブミン(10g/l)、バシトラシン(40mg/l)及びMgCl2(5mM)を含有するトリス塩酸緩衝液(170mM、pH7.4)中、室温温度で2時間、「本発明のキレート」と一緒にインキュベートし、内因性のプロテアーゼを阻害する。非特異的結合は、
【化19】
を1μMの濃度で加えて定量する。インキュベートされた断片は、0.25g/l BSAを含有する冷たいインキュベーション緩衝液で5分間、2度洗浄する。蒸留水中に短い間浸して過剰の塩を除去し、断片を急速に乾燥し、[3H]−LKBフィルムにのせる。X線カセットに約1週間さらしたあと、「本発明のキレート」、たとえば放射性核種の「キレート」は、10-10から10-3Mの濃度で加えたとき、周囲の健全な組織はラベルせずに、腫瘍組織をラベルする点で、極めて良好な結果が得られる。
インビトロ アッセイのこの結合では、実施例5の化合物は、ソマトスタチンレセプター陽性腫瘍組織を高度に特異的にラベルし、非特異的なバックグランドは低いことが明らかになった。
【0045】
「本発明のキレート」のソマトスタチンレセプターに対する親和性は、インビボの試験ででも明示すことができる。
移植可能な外分泌性の膵臓のソマトスタチンレセプター陽性腫瘍を有するラットを、「本発明のキレート」を静脈内注射をして処置した。注射部位はペニスの血管である。投与後即座に、動物をガンマーカメラのコリメーター上に置き、放射活性の分布を、種々の時間間隔でモニターした。
放射活性の生物分布は、そのように処置した多くのラットを一連に剖検し、器官の放射活性を検定することによっても決定することができる。
「本発明のキレート」、たとえば放射性核種の「キレート」、例をあげるとγ線放出「キレート」を、0.1〜2mCiの放射性核種でラベルされた「リガンド」1〜5μg/kgの投与量で投与した後、腫瘍部位は、実際に分泌される器官と一緒に検出できるようになる。実施例5の化合物は、0.5mCi111Inで、ラベルされた実施例1の化合物4μg/kg体重に相当する投与量で動物に静脈内投与する。放射活性は注射後3分、10分、15分、20分、20時間、48時間に評価する。注射後3分で放射活性は腎臓、ぼうこう、及び腫瘍部位で検出された。注射後20時間には、放射活性は高まり、腫瘍部位に非常に高度に局在する。
【0046】
したがって、一連の具体的な、あるいは選択的な態様において本発明は以下のものをも提供する。
1.a)対象に「この発明のキレート」を投与し、
b)上記「キレート」が標的とするレセプターの位置を記録することからなる、対象におけるソマトスタチンレセプター陽性腫瘍または転移のインビボ検出法。
この発明のインビボ検出法に使用する「この発明のキレート」は、γ線放出性放射性核種、ポジトロン放出性放射性核種または常磁性金属イオン、例えば前述のものと複合した「キレート」である。
【0047】
方法(1)で画像形成剤として用いる「この発明のキレート」は、非経口的、好ましくは静脈内に、例えば注射用溶液またはけんだく液の形で、好ましくは1回の注射で投与することができる。適当な用量は、勿論、例えば「リガンド」および使用した検出要素のタイプ、例えば放射性核種によって異なる。適当な注射用量は、当業界で既知の写真走査法により画像化が可能な範囲の量である。放射能標識した「この発明のキレート」を用いる場合、放射能として0.1−50mCi、好ましくは0.1−30mCi、さらに好ましくは0.1−20mCiを有する用量を投与するのが有利であり得る。
【0048】
動物の場合、指示用量は、0.1−2mCiのγ線放出性放射性核種、例えば111Inで標識した「リガンド」0.1−10μg/kgの範囲であり得る。大形動物、例えばひとの場合、指示用量は、0.1−50mCi、好ましくは0.1−30mCi、例えば3−15mCiのγ線放出性放射性核種(この量は使用したγ線放出性放射性核種により異なる)で標識した「リガンド」1−200μgの範囲であり得る。例えばInの場合、低い範囲の放射能を用いるのが好ましく、Tcの場合は、高い範囲の放射能を用いるのが好ましい。
【0049】
「キレート」による腫瘍(がん)形成性部位の濃厚化後に、対応する画像技術、例えば核医学的画像形成器具、例えばスキャナー、γ線カメラ、回転式γ線カメラ(これらはそれぞれコンピューター化されているのが好ましい)、PETスキャナー(ポジトロンエミッショントモグラフィー)、MRI装置またはCATスキャニング装置を用いた技術を用い得る。
「この発明のキレート」、例えばγ線放出性「キレート」の大部分は腎から実質的に排出され、肝に顕著に蓄積することはない。
【0050】
2.対象に治療有効量の「この発明のキレート」を投与することからなる、処置の必要な対象におけるソマトスタチンレセプター陽性腫瘍および転移のインビボ処置法。
この発明のインビボ処置法に使用する「この発明のキレート」は、前記のようなαまたはβ線放出性放射性核種と複合した「キレート」である。
この発明の治療法の実施に用いる用量は、勿論、例えば処置すべき具体的症状、例えば腫瘍の体積、使用する特定の「キレート」、例えば腫瘍中における「キレート」の半減期、および目的とする治療により異なる。一般に、用量は、各臓器に対する放射能分布および観察される標的のとり込みに基づいて計算する。例えば、0.1−3mCi/体重Kg、例えば1−3mCi、好ましくは1−1.5mCi/Kgの放射能を有する日用量範囲で「キレート」を投与することができる。
【0051】
動物の場合、指示用量は、0.1−3mCiのαまたはβ線放出性放射性核種、例えば90Yで標識した「リガンド」0.1−5μg/kgの範囲であり得る。大形動物、例えばひとの場合、指示日用量は、0.1−3mCi/体重kg、例えば0.1−1.5mCi/体重kgのαまたはβ線放出性放射性核種で標識した「リガンド」1−200μgの範囲であり得、これは1日4回以下の分割用量で投与するのが好便である。
【0052】
この発明のαまたはβ線放出性放射性核種は、任意の慣用経路、特に非経口経路で、例えば注射用溶液またはけんだく液の形で投与することができる。これらはまた、輸液、例えば30−60分輸液により有利に投与することができる。腫瘍の部位によるが、これらはできるだけ腫瘍部位に近く、例えばカテーテルにより投与することができる。投与法は、使用した「キレート」の解離速度および排泄速度に応じて選択することができる。
「この発明のキレート」は、遊離形または医薬として許容される塩形で投与することができる。このような塩は常法により製造することができ、遊離化合物と同じオーダーの活性を示す。
【0053】
この発明の方法で用いる「この発明のキレート」は、対象に投与する直前に製造すること、すなわち、目的とする金属イオン、特に目的とするα、βまたはγ放射性核種による放射能標識を投与の僅か前に行なうことが望ましい。
「この発明のキレート」は、下垂体、消化器膵、中枢神経系、胸(乳)、前立腺、卵巣または大腸の腫瘍、小細胞肺がん、パラガングリオーマ、神経芽腫、褐色細胞腫、骨髄質性甲状腺がん、骨髄腫等の腫瘍およびその転移の画像形成または処置に適当である。
【0054】
この発明の別の態様によると、γ線放出性の「この発明のキレート」は、また、腎機能の評価のための画像形成剤として使用し得る。
5匹からなるマウス群を使用した。各マウスに、尾静脈から1mCiの「この発明のキレート」含有液0.1mlを静注した。マウスを、排泄尿採取用メタボリックケージに入れた。注射10または120分後に尿道を結さつし、マウスをクロロホルムで麻酔した。尿産生系の画像形成を常用画像化技術により行なった。この試験において、γ線放出性の「この発明のキレート」を0.1−30mCiの用量で投与したとき、腎排泄の画像化が実証された。
したがって、この発明はまた、対象に有効量のγ線放出性「キレート」を投与し、腎機能を記録することからなる、対象の腎機能のインビボ評価法を提供するものである。
【0055】
この発明の別の態様によると、下記のものが提供される。
i) 1種以上の医薬として許容される担体または希釈剤と共に、「この発明のリガンド」の遊離形またはその医薬として許容される塩形を含有する、医薬組成物。
ii) 1種以上の医薬として許容される担体または希釈剤と共に、この発明の「キレート」の遊離形またはその医薬として許容される塩形を含有する、医薬組成物。
【0056】
このような組成物は常法により製造することができる。
この発明の組成物は「リガンド」と金属イオンを混合すること、および生成する「キレート」を投与することに関する指示書と共に、別個のパッケージとして供給することができる。また、混合および「キレート」の投与に関する指示書と共に、「リガンド」および検出可能な金属イオンの別個の単位用量を含む1個のパッケージ、すなわちツインパック形として供給することができる。担体または希釈剤は単位用量形態中に存在することができる。
次の実施例において、温度はすべて℃で示し、[α]20 D値と共に未補正である。次の省略記号を用いる。
Boc: t−ブトキシカルボニル
TFA: トリフルオロ酢酸
DTPA: ジエチレントリアミン五酢酸
【0057】
実施例1
【化20】
遊離塩基形の
【化21】
1.1g(1mM)をジオキサン/水1/1(v/v)5lに溶解し、NaHCO35gと反応させた。DTPA二無水物520mgを撹拌しながらゆっくり加えた。反応混合物をさらに30分間撹拌し、凍結乾燥させた。残留物を水250mlに溶解し、pHを濃HClでpH2.5に調節した。沈澱生成物を濾過、洗浄および五塩化リンで乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー後、次の生成物を単離した。
【化22】
230mgおよび相当する二量体
【化23】
500mg。
TFA3mlに
【化24】
200mgを混合した。室温下5分後、混合物をジイソプロピルエーテルで沈澱させ、濾過および乾燥した。残留物をデュオライトで脱塩および凍結乾燥し、標題化合物150mgを得た。
[α]20 D=−26.6゜(c=1、95%酢酸)
【0058】
出発原料は次のように製造することができる。
【化25】
DMF30mlに溶解したジ−t−ブチル−ピロ炭酸塩2.25gをDMF100ml中の
【化26】
10g溶液に室温下ゆっくりと一滴ずつ加えた。室温下2時間後、溶媒を真空下吸引除去し、残留物にジイソプロピルエーテル200mlを加えた。形成した析出物を濾過、ジイソプロピルエーテルで洗浄および乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH 9/1)で精製し、その後白色無定形粉末を単離した。
[α]20 D=29.8゜(DMF中c=1.28)
【0059】
実施例2
【化27】
実施例1で得られた中間生成物
【化28】
を含む分画を相当する一量体形に対する上記記載のように処理し、Boc保護基を除去し標題化合物を得た。
[α]20 D=−24.5゜(c=0.55、95%酢酸)
【0060】
実施例3
【化29】
【化30】
0.56g、Fmoc−ε−アミノカプロン酸0.5ミリモルおよびヒドロキシベンゾトリアゾール115mgをDMF10mlに溶解し、−30℃に冷却した。この溶液にDMF5ml(−10℃に冷却)中のジシクロヘキシルカルボジイミド115mg溶液を加えた。
24時間反応中に、混合物を室温までもどし、その後生成ジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾過物を10倍量の水で希釈した。沈澱反応生成物を濾過し、洗浄および五塩化リンで乾燥した。粗生成物をこれ以上精製せずに次の段階に使用した。
【0061】
b)Fmoc開裂
カップリング反応(a)からの粗精製物0.5gをDMF/ピペリジン 4/1v/v(透明液)と室温下10分間処理し、つづいてジイソプロピルエーテル100mlに混合した。反応生成物の沈澱物を濾過、洗浄および乾燥した。粗生成物をこれ以上精製せずに次の段階に使用した。
【0062】
c)BOC開裂
(1.b)で得られた粗生成物300mgを100%TFA(完全に溶解)5mlと室温下5分間処理し、つづいてジイソプロピルエーテル50mlに混合した。HCl/ジエチルエーテル2mlを加えた後、生成析出物を濾過、洗浄および高減圧下乾燥した。
最終生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/AcOH 7/3/0.5/0.5)で精製し、つづいてデュオライトで脱塩した(勾配:H2O/AcOH 95/5−−−H2O/ジオキサン/AcOH 45/50/5)。
標題混合物が酢酸塩(白色凍結乾燥物)として得られた。
[α]20 D=−32゜(c=0.5、95%酢酸)
生成化合物を実施例1および2の工程によりDTPAの反応を使用した。
【0063】
実施例4
実施例3および1に記載された方法にしたがって次のリガンドが調製された。
【化31】
[α]20 D=−14.8゜(c=0.5、95%酢酸)
【0064】
実施例5
【化32】
【化33】
1mgを0.01M酢酸5mlに溶解した。得られた溶液を0.22μミレックス−GVフィルターに通し、0.1ml部に分配し、−20℃に貯蔵した。111InCl3(アメルシャム、1mCi/100μl)を0.5M酢酸ナトリウム同容量で前希釈し、室温下でInCl3溶液およびリガンドを混合し穏やかにホモジナイズすることにより実施した。
HEPES緩衝液、pH7.4を加えて10-6M溶液にした。
【0065】
実施例6
90Yラベル化した
【化34】
90Yを90Sr−90Y放射性核種発生装置から得た。装置の構成、溶出および[90Y]EDTAから酢酸錯体への変換は、ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディシン(J.Nucl.Med.)28巻1465−1470頁(1987年)のM.チノールおよびD.J.ナトウィッチにより記載された方法により実施される。0.01M酢酸5mlに溶解した
【化35】
1gを室温にし、殺菌0.5M酢酸50μl中の90Y1.0mCiを加えた。その後混合物を静かに30分から1時間放置し、キレート化を最大にさせた。
Claims (5)
- 放射性核種がα−、β−またはγ−線放出核種である、請求項1記載の薬剤。
- ソマトスタチン・レセプター陽性悪性腫瘍または転移の診断のために使用する、γ−線放出核種とのコンプレックスである、請求項2記載の薬剤。
- ソマトスタチン・レセプター陽性悪性腫瘍または転移の処置のために使用する、β−線放出核種とのコンプレックスである、請求項2記載の薬剤。
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