JPH02184698A - ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ポリペプチド及びこれらの製造方法、これら
を含有する薬剤、およびたとえばソマトスタチンレセプ
ター陽性腫瘍の処置用医薬としてまたはインビボ診断用
イメージング試薬としての使用に係るものである。

〔従来の技術〕

過去２．３年の間に、ソマトスタチンレセプターが、種
々のヒトの腫瘍、たとえば下垂体腫瘍、中枢神経系腫瘍
、乳房の腫瘍、胃腸・膵臓の腫瘍及びそれらの転移物中
に高頻度で見出だされるようになってきている。それら
のいくつかは、小さく成長が遅い腫瘍なので、従来の診
断方法では、正確に位置をきめることか困難である。

ソマトスタチンレセプターは、インビトロで放射性ヨウ
素化ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、たと
えば［ｌ″６■−Ｔｙｒ１１］ソマトスタチン−１４〔
テーラ−、Ｊ、Ｅ、ら、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ
　５ｃｉｅｎｃｅ（１９８３）４３　：４２１　）また
は［１″″１〜Ｔｙｒ’］ＳＭＳ　２０１〜９９５（２
０４−０９０とも称する）〔リュービ、Ｊ、Ｃ，ブレー
ン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、）（１９８７）４
０６：８９１；リュービ、、Ｊ、Ｃ，ら、ジャーナル・
オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタ
ボリズム（Ｊ　、　Ｃｌｉｎ、Ｅ　ｎｄｏｃｒ、Ｍｅｔ
ａｂ、）（１９８７）６５：１１２７．リュービ、Ｊ、
Ｃ，ら、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ
、）（１９８７）土工：５５１；リュービ、Ｊ、Ｃ，ら
、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、Ｘｌ
　９　Ｂ　？）４７　：５７５　Ｂ　）などを用いた腫
瘍組織のオートラジオグラフィーを用いて可視化されて
きた。

〔発明の記載〕

治療上有益でインビボ診断及び治療のための投与のため
にラベルすることができる新しいソマトスタチンペプチ
ドが本発明により見出された。

本発明は、検出可能要素である、少なくとも１つのキレ
ート基を有するソマトスタチンペプチドを提供するもの
である。このキレート基は上記ペプチドのアミノ基に結
合しており、このアミノ基は、ソマトスタチンレセプタ
ーに、有意な結合親和性を示すものではない。

これらの化合物は、以下、「本発明のりガント」と称す
ることとする。これらは、検出可能要素、たとえば放射
性核種、放射性非透過性（Ｘ線可視性）要素、あるいは
常磁性イオンと反応し、錯体を形成することができる１
個のキレート（形成）基を有し、さらに、たとえば腫瘍
や転移物により発現あるいは過剰に発現されたソマトス
タチンレセプターに結合することができる。

キレート基は、ペプチドのアミノ基に、共有結合により
結合している。

キレート基は、ソマトスタチンペプチドのＮ末端アミノ
基に結合するのが好ましい。

本発明によると、キレート基は、直接あるいは間接的、
すなわち介在基（ｓｐａｃｅｒ　ｇｒｏｕｐ）を介して
ソマトスタチンペプチドに結合することができる「リガ
ンド」の−群にはソマトスタチンペプチドのアミノ基に
直接キレート基が結合しているものもある。

ソマトスタチンペプチドのアミノ基に架橋や介在基で間
接的に結合しているキレート基を有している「リガンド
」の−群もある。

キレート基はペプチドにアミド結合により結合するのが
好ましい。

ソマトスタチンペプチドという用語は、天然ソマトスタ
チン（テトラデカペプチド）及びその類似体あるいは誘
導体をも含める ここで使用される誘導体および類似体とは、天然テトラ
デカペプチドソマトスタチン由来の任意の直鎖または環
状のポリペプチドであって、それらのうちの１個もしく
はそれ以上のアミノ酸単位が、除去され、および／また
は１個あるいはそれ以上の別のアミノ酸基で置換され、
および／または１個もしくはそれ以上の官能基が、１個
もしくはそれ以上の他の官能基で置換され、および／ま
たは、１個もしくはそれ以上の基が、１個もしくはいく
つかの他のアイソステリックな基と置換されたものであ
る。一般に、その用語は、生物学的に活性である全ての
修飾された誘導体を包含するものであり、その誘導体は
、修飾されていないソマトスタチンペプチドと、質的に
類似の効果を示す。たとえば、ソマトスタチンレセプタ
ーに結合し、ホルモン分泌を抑制する６のである。

環状、架橋環状及び直鎖ソマトスタチン類似体は、既知
の化合物である。それらの化合物や製造法に関しては、
たとえばヨーロッパ特許明細ＩＰ−Ａ−１２９５；２９
５７９；２１５１７１：２０３０３１；２１４８７２：
２９８７３２；２７７４１９に記されている。

好ましい「本発明のりガント」」は、以下に示したソマ
トスタチン類似体に由来するものである。

Ａ、Ｉ式の類似体 式中、 Ａ　はＣ＋−＋＊アルキル、Ｃ９−５゜フェニルアルキ
ルまたはＲＣＯ−の式で表される基である。ここで、 ｉ）Ｒは水素、ＣＩ−ＩＩアルキル、フェニルまたはＣ
ｖ−＋ｏフェニルアルキル、または１ｉ）ＲＣＯ−は ａ）所望によりｐ％ＣＱ１Ｂｒ１Ｎｏｚ、ＮＨ２、ＯＨ
，Ｃｌ−３アルキル及び／またはＣ８−、アルコキシで
環置換されていてもよい。Ｌ−またはＤ−フェニルアラ
ニン残基： ｂ）上記のａ）で規定されたもの以外の天然もしくは合
成α−アミノ酸残基、または対応するＤ−アミノ酸残基
、または Ｃ）個々のアミノ酸残基が同じかまたは異なっており、
上記のａ）及び／またはｂ）で規定されたものから選択
されたジペプチドアミノ酸残基ａ）及びｂ）のα−アミ
ノ基、及びジペプチド残基Ｃ）のＮ−末端アミノ基は、
所望によりモノもしくはジＣ＋−３．アルキル化または
ＣＩ−ｓアルカノイルで置換されていてもよい。

Ａ′　は水素、Ｃｌ−１！アルキルまたはＣ？　−１０
フエニルアルキルであり、 Ｙ、及びＹ！は　−緒になって直接結合を呈し、Ｙ　＋
　、　Ｙ　を各々は　独立に水素または、（１）〜（５
）式の基である。

はメチルまたはエチル、 は水素、メチルまたはエチル、 は１から４までの整数、 は１から５までの整数、 は（Ｃ＋−Ｓ）アルキル、 は天然または合成アミノ酸のα炭素原子に結合した置換
基（水素を含む）、 Ｒｅ　　は（Ｃ，−Ｓ）アルキル、 Ｒａ’及びＲｈ’　　は独立して水素、メチル、または
エチル、 Ｒ８及びＲ９は独立して水素、ハロゲン、（Ｃｌ−５）
アルキル、または（Ｃ，−３）アルコキシ、ｐ　　は０
、または１１ ｑ　　は０１または１１ ｒ　　は０．１１または２、 Ｂ　　は所望によりハロゲン、Ｎ　Ｏｔ、ＮＨ１，ＯＨ
，ｃ＋−ｓアルキル及び／またはＣｌ−３アルコキシで
置換されていてもよい−Ｐ　ｈｅ　−（ペンタフルオロ
アラニンを含む）、またはβ−ナフチル−Ａ４ａである
。

Ｃは所望によりα−Ｎ−メチル化されていてもよく、及
びベンゼン環が、所望によりハロゲン、ＮＯＷ、Ｎ　Ｈ
ｔ、０Ｈ１Ｃ１〜、アルキル及び／またはＣ１〜３アル
コキシで置換されていてもよい（Ｌ）−Ｔｒｐ−または
（Ｄ）Ｔｒｐ− はしＹＳｓ側鎖がβ位に０らしくはＳを含有しているＬ
ｙｓ、　７　Ｆ　−ＬｙｓまたはδＦ−Ｔ、ｙＳＳ　（
ごれらは所望によりα−Ｎ−メチル化されていてもよい
）、または４−アミノシクロヘキシルＡＱａまたは４−
アミノシクロヘキシルＧ（ｌｙ残基、 はＴｈｒＳＳｅｒ、　ＶａＱｓ　Ｐｈｃ、　　ＩＱｅ、
またはアミノイソ酪酸もしくはアミノ酪酸残基、は　−
ＣＯＯＲ？、　　　　　ＣＩ−Ｉ　ｔ　ＯＲｔ　ｏｌこ
こで、 Ｒ９は水素、またはＣ１〜３アルキル、ＲＩＧは水素、
まｔこは生理学的に許容され、生理的に加水分解できる
エステルの残基、 Ｒ１１は水素％Ｃｌ−３アルキル、フェニル、またはＣ
？−１０フエニルアルキル、 Ｒ１！は水素、Ｃｌ−５フルキル、または−ＣＩ（Ｒ１
ｓ）Ｘ＋で表される基、 Ｒ１３はＣＨｚＯＨ，（ＣＨｔ）ｔ　　ＯＨ，（ＣＨｔ
）ＯＨ１または−ＣＨ（Ｃ）１．）ＯＨであるか、また
は天然または合成α−アミノ酸のα−炭素原子に結合し
た置換基（水素を含む）、Ｘ＋　　は−ＧＯＯＲ？、　
ＣＨｔｏ　Ｒ１ｏ１または／ Ｃｏ−Ｎ　　　　で表される基、 ＼ Ｒ１に こで、 Ｒ７及びＲＩＤ　　は上記に示されたような意味、Ｒ１
４は水素、またはＣ８−３アルキル、ｒ（Ｉ５　　は水
素、Ｃ１〜、アルキル、フェニル、またはＣ７−２゜フ
ェニルアルキル、 ＲＩ６　は水素、またはヒドロキシを意味する。

但し、 ＲＩｔが−ＣＨ（Ｒ１３）　　Ｘ　ｔであるとき、Ｒ１
１は水素、またはメチルであるものとし、 Ｂ、Ｄ及びＥ残基はＬ体であり、２及び７位にある残基
と、Ｙ、（４）及びｙｚ（Ｏの任意の残基は、独立して
（Ｌ）または（Ｄ）配置をとる。

１式のＡ及びＡ゛の定義は、化合物がキレート試薬に結
合できる末端−ＮＨ−基を有するように選択することが
好ましい。

１式の化合物においては、以下の定義がそれぞれ、独立
ででも、あるいは組みあわせても、また下位の組合わ什
としても好ましい。

１、ＡはＣ７−２゜フェニルアルキル、とりわけフェネ
チル、またはＲＣＯの式で表される基である。

ＡはＲＣＯの式で表される基であるのが好ましい。

１．１．ＲはＣｔ−＋＋アルキル、またはＣｔ−１ｏフ
エニルアルキル、とりわけＣ７，、フェニルアルキル、
さらにはフェネチルであるのが好ましい。また、ＲＣＯ
にはａ）、ｂ）またはＣ）の意味が好ましい。

１．２．ＲＣＯにａ）、ｂ）またはＣ）の意味があると
き、アミノ酸残基ａ）及びｂ）のα−アミノ基や、ジペ
プチド残基Ｃ）のＮ−末端アミノ基は、アルキル化され
ていないか、Ｃｔ−＋ｔモノアルキル化、とりわけＣｌ
−６アルキル化、さらにはメチル化されるのか好ましい
。Ｎ−末端がアルキル化されてぃないのが最も好ましい
。

１．３．ＲＣＯがａ）を意味する場合、これはａ’）所
望により、Ｎ−Ｃ，、ｔ−モノアルキル化されていても
よい。Ｌ−もしくはＤ−フェニルアラニン、または−チ
ロノン残基であるのが好ましい。

ａ’）がＬ−またはＤ−フェニルアラニン残基であれば
、さらに好ましい。

１．４．ＲＣＯにｂ）、Ｃ）の意味があるとき、規定さ
れた残基は、親油性であるのが好ましい。好ましい残基
ｂ）は、ｂ’）炭化水素の側鎖を有するα−アミノ酸で
ある。たとえば３個、好ましくは４個あるいはそれ以上
の炭素原子をもつアルキル、たとえば７個までの炭素原
子、ナフチルーメチル、またはへテロアリール、たとえ
ば３−（２−またはｌ−ナフチル）−アラニン、ピリジ
ル−メチル、またはトリプトファン残基などであり、上
記の残基にはＬ体とＤ体がある。好ましい残基Ｃ）は、
ジペプチド残基であり、その個々のアミノ酸残基は同じ
かまたは異なるのだが、これは、上記ａ”）、およびｂ
’）で規定されたものの中から選定される。

例をあげると、 残基Ｃ）は、たとえば３−（２−ナフチル）−アラニン
残基などである。

！、５．ＲＣＯはａ）、とりわけａ’）を意味するのが
最も好ましい。

２．８はＢｏであり、ＢｏはＰ　ｈｅ、またはＴｙｒで
ある。

３、ＣはＣ′であり、Ｃ゛は（Ｄ）Ｔｒｐである。

４、ＤはＤｏであり、ＤｏはＬｙｓ、　ＭｅＬｙｓ、あ
ろいはｌ、　ｙｓ（ｅ　−Ｍｅ）、とりわけＬｙｓであ
る。

５、ＥはＥｏであり、ＥｏはＶａＱｓまたはＴ　ｈｒ、
とりわけＴｈｒである。

Ｒ目 ／ ６、ＧはＧ’であり、Ｇｏは−Ｃｏ−Ｎ　　　　の＼ ＲＩｔ Ｒ１゜ ／ 式で表される基、とりわけ−ＣＯ−Ｎ ＼ ＣＨ（Ｒ１３） の式で表される基である（この場合、Ｒ，、−１〜１ま
たはＣＨ３）。後者の場合、−ＣＨ（Ｒ１３）−Ｘ　、
部分はＬ体であるのが好ましい。

６．１．Ｒ１，は水素であるのが好ましい。

６．２．天然アミノ酸（すなわち、Ｈ，Ｎ−０Ｈ（Ｒ，
３）−ＣＯＯＨ式で表される）のα−炭素原子に結合し
ている置換基のように、Ｒ１３は、　ＣＨ＊０Ｈ１〜Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−ＯＨ、イソブチルまたはブチルであるの
が好ましいが、あるいはＲ１３は（ＣＨ，）、−ＯＨが
、−（ＣＨ−）３　０　Ｈである。とりわけ、−ＣＨ！
ＯＨまたは一〇〇（ＣＨ３）　　ＯＨが好ましい。

／ ６．３．Ｘ、は−Ｃｏ−Ｎ　　　　、または−ＣＨｔ＼ Ｒ＋　ｓ ＯＲ，、の式で表される基、とりわけ−〇　Ｈｚ＝ＯＲ
，、の式で表される基であるのか好ましい。

ＲＩｏは水素であるのが好ましいが、以下の７で示され
たことを意味する。Ｒ１゜が水素であるのが最も好まし
い。

以下の個々の化合物は、１式の化合物の実例である： オール これは、 オール オクトレオチドとしても知られている。

〔ヴエールら、メタボリズム（Ｍ　ｅｔａｂｏｌ　ｉｓ
ｍ）　２７　補遺Ｌ　１３９（１９７Ｂ）参照〕Ｈ−Ｃ
ｙｓ−Ｈ１５−Ｈｌ　５−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（Ｄ　）Ｔ
ｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−５ｅｒ−Ｃｙ
ｓ−ＯＢ（ＥＰ−Ａ−２００１８８参照） ｎ 具体的な化合物ら含めた上記の刊行物の全ての内容は、
引用することによりこの明細書に包含させる。

校則に好ましい「リガンド」は以下のものに由来すＴｈ
ｒ−オール 適当なキレート基とは、生理学的に許容され、検出可能
な要素と錯体を形成することができるキレート基である
。キレート基は、十分に親油性を呈するものが好ましい
。キレート基の例としては、たとえばイミノジカルボキ
シル基、ポリアミノポリカルボキシルノミや、たとえば
非環状リガンドから誘導されるもの、たとえばエチレン
ジアミンテトラ酢酸（Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ）、ジエチレント
リアミンペンタ酢酸（Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ）、エチレングリ
コール−０１０°−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ、Ｎ
、Ｎ“　Ｎテトラ酢酸（ＥＧ’ｒＡ）、Ｎ、Ｎ’−ビス
（ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−
ジ酢酸（ＨＢＥＤ）、及びトリエチレンテトラアミンヘ
キサ酢酸（Ｔ’１〜ＩＡ）、置換されたＥＤＴＡや−Ｄ
ＴＰＡから誘導されるもの、たとえばｐ−イソチオシア
ネートベンジル−Ｅ　Ｄ　’ｒ　Ａや−ＤＴＩ’Ａ、大
環状リガンドから誘導されるもの、たとえば１，４゜７
．１０−テトラアザシクロオドデカン−Ｎ、Ｎ’。

Ｎ“、Ｎ”°−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、及び１，４，
８゜１１〜テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ、Ｎ’。

Ｎ“、Ｎ”−テトラ酢酸（Ｔ　ＥＴ　Ａ）シフラム類を
も含めた大環状アミンのＮ−８，操体あるいはＣ−置換
体から誘導されるものたとえば、ＥＰ−３０４７８０Ａ
Ｉ及びＷＯ８９１０１４７６−Ａで公開された■式ある
いはＶ式で表される基、式中、 ｒ（、、Ｒ，、Ｒ３は独立してＣ１〜６アルキルＣ、ア
リール、またはＣ７１アリールアルギルであり、各々は
所望により０１〜１、ＣＩ−４アルコキシ、ＣＯＯ１〜
Ｉ　、または５Ｏ３Ｈで置換されていてらよ（、 ｎ゛　は１または２、 ｉ　　は２から６までの整数、 ＴＴ　は独立にαまたはβアミノ酸であり（互いにアミ
ド結合で結合している） ビスアミノチオール誘導体から誘導される店、たとえば
■式で表される化合物、 式中、 Ｒ１゜＋　Ｒｔ　＋　＋　Ｒｘ　２．　Ｒｔ　３各々　
は各々独立に、水素またはＣ１〜４アルキル１、 Ｘ、ペプチドのＮ−アミノ基と反応できる基、ｍ　　は
２または３、 ジチアセチルカルバゾン誘導体から誘導される基、たと
えば１式の化合物 Ｘ、及びｍｏ　は上記で規定された意味、ジアミドジメ
ルカプチト類から誘導される基、たとえば■式の化合物
： 式中 Ｘ、は上記で規定された意味、 プロピレンアミンオキシム誘導体から誘導される基、た
とえば１式の化合物 式中、 Ｘ、は２価の基であり、所望により置換されていてもよ
く、ペプチドのＮ−アミノ基と反応できる基を有する基
、たとえばＸ、基を有するＣｌ−４アルキレン、または
フェニレン、式中 Ｒｔａ、Ｒｔｓ、Ｒｔａ、Ｒｔｓ、Ｒｔｓ、Ｒ２ａ　　
は各々独立に水素またはＣＩ−４アルキル、 Ｙ、は水素またはＣＯｔ　Ｒ３゜であり、このＲｌｏは
Ｃ５−４アルキル、 または、ポルフィリン類から誘導される基、たとえばＮ
−ベンジル−５，１０，１５，２０−テトラキス−（４
−カルボキシフェニル）ポルフィリン、または上記で規
定されたＸ、基を有するＴＰＰなどがある。

アリールはフェニルが好ましい。アリールアルキルはベ
ンジルが好ましい。

Ｘ、の例としては−（Ｘ　、）ｎ”−Ｘ５式の基があり
、式中のｘ４はｃ＋−ｅアルキレンまたは所望により炭
素原子に酸素原子または−ＮＨ−が結合していてもよい
Ｃ１〜６アルキレンなどである。ｎ“は０またはｌであ
り、Ｘ６は−ＮＣＳ、カルボキシ基、あるいはこれらの
官能性誘導体、たとえば酸ハロゲン化物、無水物、また
はヒドラジドなどである。

Ｘ、は水素原子の代わりに−［ＣＨｔ１ｍ’−１または
−ＣＨ−ＣＩ■＝の炭素原子の１つに結合していると考
えられる。

キレート基はソマトスタチンペプチドのＮ−アミノ基に
直接的に、または間接的に結合することができる。間接
的に結合した場合、架橋や、介在基を介して結合するの
が好ましい。たとえば（α、）式の基のようなものであ
る。

Ｚ　　Ｒ３ｓ　　Ｃｏ　　　　　　（Ｃ１）Ｒ１，はＣ
１〜、アルキレン、Ｃ３−、アルケニレン、または−〇
Ｈ（Ｒ’）−であり、式中、Ｒ゛は天然または合成α−
アミノ酸にα位に結合している残基である。たとえば水
素、Ｃ８１１アルキル、ベンジル、所望により置換され
ていてもよいベンジル、ナフチル−メチル、ピリジル−
メチルなどである。

Ｚ　　はキレート試薬と反応して共有結合できる官能基
である。

Ｚは、たとえばキレート基と結合してエーテル、エステ
ル、またはアミドを形成することができるような基であ
る。

キレート基は、カルボキシ、−ＳＯ３Ｍ及び／またはア
ミノ基を含有する場合、遊離または塩の形で存在できる
。

好ましい、キレート基とは、ポリアミノ−ポリカルボキ
シル基から誘導されるものである。たとえばＥＤＴＡ、
ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ。

またはＥＤＴＡもしくはＤＴＰＡの置換体から誘導され
るものなどである。キレート基はＤＴＰＡから誘導され
るものが最も好ましい。

「本発明のリガンド」において、官能基が複数にある場
合、キレート基は１個のソマトスタチンペプチド分子に
か、または１個以上のソマトスタチンペプチド分子、た
とえば２個のソマトスタチンペプチド分子に結合するこ
とができる。

「本発明のりガント」は、たとえば、遊・離が塩の形で
存在することができる。塩には、酸付加塩、たとえば有
機酸、ポリマー酸、または無機酸でできる塩、例えば塩
酸塩、酢酸塩、及びキレート基に存在するカルボン酸や
スルホン酸で得られる塩、たとえばナトリウムやカリウ
ムのようなアルカリ金属、または置換されているか、置
換されていないアンモニウム塩などである。

本発明は、「本発明のリガンド」の製造方法をも包含す
る。これらは既知の方法に類似の方法で製造することが
できる。

「本発明のリガンド」は、たとえば以下のように製造す
ることができる； ａ）キレート基を有するソマトスタチンペプチドに存在
する、少なくとも１個の保護基を除去する。または、 ｂ）２ｐｌのペプチドフラグメントをアミド結合で結合
する。ペプチドフラグメントの各々には少なくとも１個
のアミノ酸かアミノアルコールか、保護された形、また
は保護されていない形であり、それらの１個にはキレー
ト基を含む。その中では、アミド結合か、所望のアミノ
酸配列が得られるような方法で結合している。そして所
望により反応のａ）工程を行う。

または Ｃ）キレート試薬と、保護されたまたは保護されていな
い形の、所望のソマトスタチンペプチドを、ペプチドの
所望のＮ−アミノ基上にキレート基がくるように結合す
る。そして所望によりａ）工程を行う。または ｄ）キレート基を有する保護されていない、または保護
されているペプチドの官能基を除去するか、またはそれ
を別の官能基に変換して、キレート基を有する別の保護
されていないか、または保護された形のペプチドを得る
。後者の場合、反応のａ）工程を行う。またはｅ）キレ
ート基で修飾されたソマトスタチンペプチドを酸化する
。そのペプチドでは、２個のＣｙｓ基がＳ−５架橋結合
している類似体を作るようにＣｙｓ基のメルカプト基が
遊離の形で存在している。このようにして得られた「リ
ガンド」は遊離、または塩の形で再生される。

上記の反応は、たとえば以下の例具体的にはａ）及びＣ
）の反応で記載されているように既知の方法と類似の方
法で行われる。キレート基がアミド結合した場合、これ
はアミド形成で用いられる方法と類似の方法で行うこと
ができる。これらの反応では、所望により、ペプチドの
使用や目的とするキレート基に適した保護基が反応に関
与しない官能基のために使用することができる。保護基
という用語は、官能基を有するポリマー樹脂をも包含し
うる。

キレート基が、出発物質として使用されるペプチドまた
はペプチドフラグメントのＮ−末端アミノ基に結合する
ことが所望され、ペプチドが１個あるいはそれ以上の側
鎖アミノ基を含む場合、これらの側鎖アミノ基は保護基
、たとえばペプチド化学で使用されるようなもので、好
便に保護される。

キレート基が、出発物質として使用されるペプチドまた
はペプチドフラグメントの側鎖アミノ基に結合すること
が所望され、ペプチドがフリーのＮ−末端アミノ基を含
む場合、後者は保護基により保護されるのが好ましい。

キレート基を有し、ｂ）工程で使用されるペプチドフラ
グメントは、少なくとも１個のアミノ酸またはアミノア
ルコールを保護されたあるいは保護されていない形で含
んでいるペプチドフラグメントを、キレート試薬と反応
させることにより調製できる。反応は、工程Ｃ）と類似
の方法で行うことができる。

■またはＶ式のキレート基は、■°または■°式のキレ
ート試薬を反応させることにより、ペプチドに結合する
ことができる。

Ｒ，−Ｃ−５−（ＣＨ２）ｎ　、　−Ｃ−（７７）　、
　−ＣＪＶＩ 式中、ＸはペプチドのＮ−アミノ基とアミド結合を形成
することができる活性化基である。反応はＥＰ２４７８
６６Ａｌで開示されたような方法で行うことができる。

反応のＣ）工程で用いられるキレート試薬は既知であり
、既知の方法と類似の方法で調製することができる。キ
レート試薬は、所望されたキレート基かソマトスタチン
ペプチドに導入できるようなものであることが好ましい
。たとえば開示されたポリアミノポリカルボン酸、その
塩または無水物である。

上記の反応では、出発物質として使用されるアミノ酸、
ペプチド、またはペプチドフラグメントのキレート基か
、ペプチドに架橋または介在基を介して結合する場合、
たとえば上記で規定された式（αυの基、そのようなア
ミノ酸、ペプチドフラグメントまたはペプチドは、常法
により対応するアミノ酸または架橋や介在基のないペプ
チドと、対応する架橋や介在基形成化合物、例を示すと
架橋基や介在基を含む酸あるいは反応性酸誘導体、たと
えばＺ　　Ｒａ、　Ｃ０ＯＨ式の酸や、活性エステルの
ようなそれの反応性酸誘導体とを反応させることによっ
て調製することができる。例をあげると、活性エステル
基、またはカルボキシ活性化基、たとえば４−ニトロフ
ェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニ
ル、サクシンイミジル、またはｌ−ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾリルなどである。

別法として、まずキレート試薬を架橋あるいは介在基形
成化合物と反応させて、架橋基または介在基をっけ、そ
れから常法によりペプチド、ペプチドフラグメントまた
はアミノ酸と反応させることができる。

「本発明のリガンド」は、たとえばクロマトグラフィな
どで、常法により精製することができる。

「本発明のリガンド」は、キレート基を結合していない
ペプチドの含量の重量％か５％未満であるのが好ましい
。

別の態様によると、「本発明のリガンド」は検出可能要
素と錯体を形成することができる。

したがって、本発明は、上記で規定されたように遊離ま
たは塩の形の検出可能要素（以下、本発明のキレートと
称する）と錯体を形成している「本発明のリガンド」（
以下、本発明のキレートと称する）、及びこれらの製造
法、インビボでの診断及び治療上の処置のための使用を
も提供するものである。

検出可能要素としては、治療あるいはインビボ診断技法
において適切に検出できる任意の要素、好ましくは金属
イオンを含む。たとえば、検出可能な放射線を発する金
属イオン、またはＮＭＲ緩和特性に影響を及ぼす金属イ
オンなどである。

適当な検出可能な金属イオンには、例をあげると、重金
属イオン、または希土類イオン、たとえばＣＡＴスキャ
ン（コンピューターアクシャルトモグラフィー）に用い
られるようなもの、常磁性イオン、たとえばＧｄ”　、
Ｆｅ”中、Ｍ、２◆Ｃｒ■など、蛍光金属イオン、たと
えばＥｕ３″″及び放射性核種、たとえばγ線放出放射
性核種、β線放出線性核種、α線放出放射性核種、陽電
子放出放射性核種、たとえば”Ｇａなとがある。

適当なγ線放出放射性核種には診断技法に有用なものが
ある。γ線放出放射性核種は好都合には半減期が１時間
から４０日であり、５時間から４日というのが好ましく
、さらに好ましいのは１２時間から３日である。例をあ
げると、ガリウム、インジウム、テクネチウム、イッテ
ルビウム、レニウム及びタリウム、などに由来する放射
性核種、たとえば６７Ｇ３．１目Ｉｎ％ＩＩＩＩｌｕＴ
ｃＳＩ＠ｌｌＹｂ及び”’Ｒｅなどである。「本発明の
リガンド」または使用されたソマトスタチンペプチドの
代謝に合わせてγ線放射性核種を選択するのが好ましい
。「本発明のリガンド」が、ソマトスタチンペプチドの
半減期よりも長い半減期を有するγ線放出核種と、腫瘍
上でキレートするのが、より好、ましい。

イメージングに使用するのに適当な放射性核種は陽電子
放出放射性核種、たとえば上記で記載したようなもので
ある。

適当なβ線放出放射性核種には治療のための投与に有用
なものがある。たとえば”Ｙｌ”−Ｃｕ。

”’Ｒｅ、”’Ｒｅ、””Ｅｒ５１１１ＳｎＳ”’Ｔｅ
、”’Ｐｒ、　””Ａｕ、　””Ｐｄ、　”ｌｌＤｙ、
　”Ｐ、　’口Ｐｒなどである。β線放出性核種は、好
都合には、２゜３時間から１４．３日の半減期を有する
が、２．３〜１００時間が好ましい。β線放出放射性核
種は、腫瘍上で、ソマトスタチンペプチドよりも長い半
減期を有するものを選択するのが好ましい。

適当なα線放出放射性核種は治療上の処置に使用される
もの、たとえばｔ　ｌ　Ｓ　ｐ、　ｔ％”’Ｂ　ｉなど
である。

「本発明のキレート」は、「リガンド」を対応する検出
可能要素造成化合物、たとえば金属塩、好ましくは水溶
性塩との反応させて調製することができる。反応は既知
の方法、たとえばペリン、オルガニックリガンド・ケミ
カルデータシリーズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｉｇａｎｄ、
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｄａｔａ　５ｅｒｉｅｓ）２２　。

ニューヨークペルガモンプレス（１９８２）、グレジュ
カリットとタッカ−、バイオフィジカル・アンド・バイ
オケミカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂ　１
ｏｐｈｙｓ、Ｂ　ｉｏｈｅｍ、Ｒｅｓ、　Ｃｏｍ、）　
７７　：　５８１（１９７７）及びワグナ−とヴエルヒ
、ジャーナル・オブ・ニューフレアー・メディシン（Ｊ
　、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、）２０　４２　Ｂ（１９７９）
などに開示されているのと類似の方法で行うことができ
る。

「リガンド」の錯体は、「本発明のリガンド」が生理学
的に安定な状態を示すｐＨで形成されるのが好ましい。

別法として、検出可能要素もまた、仲介キレート試薬と
の錯体として溶液に加えることができる。

仲介キレート試薬とは、たとえば、リガンドの生理学的
１）Ｈ１要素を可溶化するキレート錯体を形成するが、
キレートよりも熱力学的に不安定なキレート試薬などで
ある。その上°うな仲介キレート試薬の例としては、４
，５−ジヒドロキシ−１，３ベンゼン−ジスルホン酸（
チロン）がある。このような反応では、検出可能要素が
リガンドととってかわってしまう。

「本発明のキレート」はまた、検出可能要素と錯体を形
成したキレート試薬と、保護されたまたは保護されてい
ない形のソマトスタチンペプチドを結合し、もし所望さ
れるならば、存在する少なくとも１つの保護基を除去す
ることによって作ることができる。同じ反応は、検出不
可能な金属イオンとｉｆｔ体を形成するキレート試薬と
でもおこり、その結果できるペプチド錯体では、金属イ
オンを所望の検出可能要素と置換することができる。

「本発明のキレート」はまた、検出可能要素と錯体を形
成したキレート試薬と、保護されたまたは保護されてい
ない形の、少なくとも１個のアミノ酸を含有するソマト
スタチンペプチドフラグメントを結合し、そして、ペプ
チド合成を、最終的なペプチド配列が得られるまで段階
的に続け、もし所望されるならば、存在する少なくとも
１個の保護基を除去して作ることができる。検出可能要
素の代わりに、キレート試薬が検出不能な金属と錯体を
形成することができ、ついで、その結果できるソマトス
タチンペプチドは、この金属を検出可能要素と置換する
ことができる。

キレート基が架橋あるいは介在基を介してソマトスタチ
ンペプチドに結合している場合、たとえば上記で規定さ
れたような、（α１）式の基を介した場合、ソマトスタ
チンペプチドとペプチドフラグメントまたはキレート試
薬のどれかが、上記の架橋、あるいは介在基を有するこ
とができる。

上記で記載された反応は、既知の方法と類似の方法で行
うことができる。存在するキレート基に応じて異なるが
、ラベル化効率は１００％近くになり、精製は不要とな
ることもある。たとえばテクネチウム−９９ｍのような
放射性核種は、酸化体、たとえばＴｃ−９９ｍパーテク
ネテートのような形で用いられ、これは、還元状態下で
錯体形成することができる。

上記で記載された反応は、微量な金属きょう雑物を除去
した状態にするのが好適である。脱イオンした蒸留水、
超純度の試薬、キレ−ジョン−グレードの放射活性など
・・・が、微量金属の影響を減らすために用いられる。

「本発明のキレート」は、たとえば遊離体、または塩と
して存在することができる。塩には、たとえば有機酸、
ポリマー酸、あるいは無機酸、例をあげると塩酸、酢酸
などとの酸付加塩及び、キレート形成に関惨しない分子
に存在するカルボン酸類とで得られる塩、たとえばナト
リウムやカリウムのようなアルカリ金属塩、または置換
されたかまたは置換されていないアンモニウム塩などが
ある。

「本発明のキレート」及び医薬として許容される塩は、
医薬活性を呈する。それゆえに、たとえば常磁性イオン
、γ線放出金属イオンあるいは陽電子放出放射性核種と
錯体を形成して、ソマトスタチンレセプター陽性腫瘍ま
たは転移を視覚化するようなイメージング試薬として、
または、αまたはβ放射性核種と錯体を形成して、ソマ
トスタチンレセプター陽性腫瘍または転移をインビボで
処置する放射性薬剤として有用である。これらは、標準
的な試験で証明することができる。

具体的にいうと、「本発明のキレート」は腫瘍や転移物
により発現または過剰に発現されたソマトスタチンレセ
プターに対する親和性を有している。

ヒト胃腸管に由来するソマトスタチンレセプター陽性腫
瘍を患者から取出し、即座に氷上にのせ、最長３０分間
、−８０℃で凍結する。さらにオートラジオグラフィー
にかけるため、この凍結物を低温槽（タイプ１７２０）
中ｌＯμｍ断片に切断し、洗浄された顕微鏡のスライド
上にマウントし、−２０℃で少なくとも３日間保存し、
組織のスライドへの吸着性を高める。その断片は、Ｃａ
ＣＱｔ（２ｍＭ）とＫ（ｄ！（５ｍＭ）を含有するトリ
ス塩酸緩衝液（５０ｍＭ５ｐＨ７，４）中、１０分間、
室温でブレインキュベートし、塩を添加していない同じ
緩衝液で２分間、２度洗浄する。この断片は、それから
ウシ血清アルブミン（１０ｇ／１２）、バシトラシン（
４０ｎ／Ｃ）及びＭｇＣＭｇＣｌ２ｔ（５を含有するト
リス塩酸緩衝液（１７０ｎ＋Ｍ、ｐＨ７，４）中、室温
温度で２時間、「本発明のキレート」と−緒にインキュ
えて定量する。インキュベートされた断片は、０゜２５
　ｇ／１２Ｂ　Ｓ　Ａを含有する冷たいインキュベーシ
ョン緩衝液で５分間、２度洗浄する。蒸留水中に短い間
浸して過剰の塩を除去し、断片を急速に乾燥し、［’Ｈ
］−ＬＫＢフィルムにのせる。Ｘ線カセットに約１週間
さらしたあと、「本発明のキレート」、たとえば放射性
核種の「キレート」は、１０−１０から１０−’Ｍの濃
度で加えたとき、周囲の健全な組織はラベルせずに、腫
瘍組織をラベルする点で、極めて良好な結果が得られる
。

インビトロアッセイのこの結合では、実施例５の化合物
は、ソマトスタチンレセプター陽性腫瘍組織を高度に特
異的にラベルし、非特異的なバックグランドは低いこと
が明らかになった。

Ｆ本発明のキレート」のソマトスタチンレセプターに対
する親和性は、インビボの試験ででも明示すことができ
る。

移植可能な外分泌性の膵臓のソマトスタチンレセプター
陽性腫瘍を有するラットを、「本発明のキレート」を静
脈内注射をして処置した。注射部位はペニスの血管であ
る。投与後即座に、動物をガンマ−カメラのコリメータ
ー上に置き、放射活性の分布を、種々の時間間隔でモニ
ターした。

放射活性の生物分布は、そのように処置した多（のラッ
トを一連に剖検し、器官の放射活性を検定することによ
っても決定することができる。

「本発明のキレート」、たとえば放射性核種の「キレー
ト」、例をあげるとγ線放出「キレート」を、Ｏ１〜２
ｍＣ１の放射性核種でラベルされた「リガンド」１〜５
μｇ／ｋｇの投与量で投与した後、腫瘍部位は、実際に
分泌される器官と一緒に検出できるようになる。実施例
５の化合物は、０．５ｆｆｌＣｉ”’Ｉｎで、ラベルさ
れた実施例１の化合物４μｇ／ｋｇ体重に相当する投与
量で動物に静脈内投与する。放射活性は注射後３分、１
０分、１５分、２０分、２０時間、４８時間に評価する
。注射後３分で放射活性は腎臓、ぼうこう、及び腫瘍部
位で検出された。注射後２０時間には、放射活性は高ま
り、肺癌部位に非常に高度に局在する。

したがって、一連の具体的な、あるいは選択的な態様に
おいて本発明は以下のものをも提供する。

１、ａ）対象に「この発明のキレート」を投与し、ｂ）
上記「キレートｊが標的とするレセプターの位置を記録
することからなる、対象におけるソマトスタチンレセプ
ター陽性腫瘍または転移のインビボ検出法。

この発明のインビボ検出法に使用する「この発明のキレ
ート」は、γ線放出性放射性核種、ポジトロン放出性放
射性核種または常磁性金属イオン、例えば前述のものと
複合した「キレート」である。

方法（１）で画像形成剤として用いる「この発明のキレ
ート」は、非経口的、好ましくは静脈内に、例えば注射
用溶液またはけんたく液の形で、好ましくは１回の注射
で投与することができる。適当な用量は、勿論、例えば
「リガンド」および使用した検出要素のタイプ、例えば
放射性核種によって異なる。適当な注射用量は、当業界
で既知の写真走査法により画像化が可能な範囲の量であ
る。放射能標識した「この発明のキレート」を用いる場
合、放射能として０．１〜５１〜５Ｏ，好ましくは０．
１３０ｍＣ１，さらに好ましくは０．１〜２１〜２Ｏを
有する用量を投与するのが有利であり得る。

動物の場合、指示用量は、０．１〜２ｍＣ１のγ線放出
性放射性核種、例えば１ｌｌＩｎで標識した［リガンド
Ｊ０．１〜１０μｇ／Ｋｇの範囲であり得る。

大形動物、例えばひとの場合、指示用量は、０゜１　５
０　ｍｃ　ｉｓ好ましくは０．１〜３１〜３Ｏ，例えば
３−１５ｍＣ１のγ線放出性放射性核種（この量は使用
したγ線放出性放射性核種により異なる）で標識した［
リガンドＪｌ−２００μｇの範囲であり得る。例えばＩ
ｎの場合、低い範囲の放射能を用いるのが好ましく、Ｔ
ｃの場合は、高い範囲の放射能を用いるのが好ましい。

「キレート」による腫瘍（がん）形成性部位の濃厚化後
に、対応する画像技術、例えば核医学的画像形成器具、
例えばスキャナー、γ線カメラ、回転式γ線カメラ（こ
れらはそれぞれコンピューター化されているのが好まし
い）、ＰＥＴスキャナー（ポジトロンエミッショントモ
グラフィー）、ＭＲ［装置またはＣＡＴスキャニング装
置を用いた技術を用い得る。

「この発明のキレート」、例えばγ線放出性「キレート
」の大部分は腎から実質的に排出され、肝に顕著に蓄積
することはない。

２、対象に治療有効ｈ１の「この発明のキレート」を投
与することからなる、処置の必要な対象におけるソマト
スタチンレセプター陽性腫瘍および転移のインビボ処置
法。

この発明のインビボ処置法に使用する「この発明のキレ
ート」は、前記のようなαまたはβ線放出性放射性核種
と複合した「キレート」である。

この発明の治療法の実施に用いる用量は、勿論、例えば
処置すべき具体的症状、例えば腫瘍の体積、使用する特
定の「キレート」、例えば腫瘍中における「キレート」
の半減期、および目的とする治療により異なる。一般に
、用量は、各臓器に対する放射能分布および観察される
標的のとり込みに基づいて計算する。例えば、０　、１
〜３＋ｌＩＣ１／体重Ｋｇ。

例えば１　３　ｍｃ　ｉｓ好ましくは１〜１．５ｍｃｉ
／Ｋｇの放射能を有する日用量範囲で「キレート」を投
与することができる。

動物の場合、指示用量は、０．１〜３ｍＣ１のαまたは
β線放出性放射性核種、例えば”Ｙで標識した［リガン
ドＪ０．１〜５μｇ／Ｋｇの範囲であり得る。大形動物
、例えばひとの場合、指示日用量は、０．１〜３ｍＣ１
／体重Ｋｇ、例えば０．１〜１゜５　ｍＣｉ／体重Ｋｇ
のαまたはβ線放出性放射性核種で標識した「リガンド
Ｊｌ−２００μｇの範囲であり得、これは１日４回以下
の分割用量で投与するのが好便である。

この発明のαまたはβ線放出性放射性核種は、任意の慣
用経路、特に非経口経路で、例えば注射用溶液またはけ
んだく液の形で投与することができる。これらはまた、
輸液、例えば３０−６０分輸液により有利に投与するこ
とができる。腫瘍の部位によるが、これらはできるだけ
腫瘍部位に近く、例えばカテーテルにより投与すること
ができる。投与法は、使用した「キレート」の解離速度
および排泄速度に応じて選択することができる。

「この発明のキレート」は、遊離形または医薬として許
容される塩形で投与することができる。このような塩は
常法により製造することができ、遊離化合物と同じオー
ダーの活性を示す。

この発明の方法で用いる「この発明のキレート」は、対
象に投与する直前に製造すること、すなわち、目的とす
る金属イオン、特に目的とするα、βまたはγ放射性核
種による放射能標識を投与の僅か前に行なうことが望ま
しい。

［この発明のキレート」は、下垂体、消化器膵、中枢神
経系、胸（乳）、前立腺、卵巣または大腸の腫瘍、小細
胞肺がん、バラガングリオーマ、神経芽腫、褐色細胞腫
、骨髄質性甲状腺がん、骨髄腫等の腫瘍およびその転移
の画像形成または処置に適当である。

この発明の別の態様によると、γ線放出性の「この発明
のキレート」は、また、腎機能の評価のための画像形成
剤として使用し得る。

５匹からなるマウス群を使用した。各マウスに、尾静脈
から１ｍＣ１の「この発明のキレート」含有液０　、１
　ｍＱを静注した。マウスを、排泄尿採取用メタボリッ
クケージに入れた。注射１０または１２０分後に尿道を
結さっし、マウスをクロロホルムで麻酔した。尿産生系
の画像形成を常用画像化技術により行なった。この試験
において、γ線放出性の「この発明のキレート」を０．
１〜３１〜３Ｏの用量で投与したとき、腎排泄の画像化
が実証された。

したがって、この発明はまた、対象に有効量のγ線放出
性「キレート」を投与し、腎機能を記録することからな
る、対象の腎機能のインビボ評価法を提供するものであ
る。

この発明の別の態様によると、下記のものが提供される
。

ｉ）１種以上の医薬として許容される担体または希釈剤
と共に、「この発明のリガンド」の遊離形またはその医
薬として許容される塩形を含有する、医薬組成物。

１ｉ）１種以上の医薬として許容される担体または希釈
剤と共に、この発明の「キレート」の遊離形またはその
医薬として許容される塩形を含有する、医薬組成物。

このような組成物は常法により製造することができる。

この発明の組成物は「リガンド」と金属イオンを混合す
ること、および生成する「キレート」を投与することに
関する指示書と共に、別個のパッケージとして供給する
ことができる。また、混合および「キレート」の投与に
関する指示書と共に、「リガンド」および検出可能な金
属イオンの別個の単位用量を含む１個のパッケージ、す
なわちツインパック形として供給することができる。担
体または希釈剤は単位用量形態中に存在することができ
る。

次の実施例において、温度はすべて℃で示し、［α］ｖ
０値と共に未補正である。次の省略記号を用いる。

Ｂｏｃ：　　　　ｔ−ブトキシカルボニルＴＦＡ：　　
トリフルオロ酢酸 ＤＴＰＡ：　　ジエチレントリアミン五酢酸実施例１ ＤＴＰＡ−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙ
ｓ−Ｔｈｒ　−Ｃｙｓ　−Ｔｈｒ−オール遊離塩基形の
ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒ＋）−Ｌｙｓ（ε−
Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−オール１．１９（
１ｍＭ）をジオキサン／水１／　１　（ｖ／ｖ）５１２
に溶解し、Ｎ　ａＨＣＯｓ　５９と反応させた。ＤＴＰ
Ａ二無水物５２０ｉｙを撹拌しながらゆっくり加えた。

反応混合物をさらに３０分間撹拌し、凍結乾燥させた。

残留物を水２５０ｉ（２に溶解し、ｐＨを−ａＨＣ１で
ｐＨ２，５に調節した。沈澱生成物を濾過、洗浄および
五塩化リンで乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー後、次の生成物を単離０肩７および相当する二
量体ＤＴＰＡ　−（ＤＰｈｅ−ｙ８−Ｔｈｒ−オール）
ｔ５０ＯＮｇ。

をジイソプロピルエーテルで沈澱させ、濾過および乾燥
した。残留物をデュオライトで脱塩および凍結乾燥し、
標題化合物１５０ｍ９を得た。

［α］６°＝−２６．６°（ｃ＝１．９５％酢酸）出発
原料は次のように製造することができる。

ａ）Ｈ−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ
（Ｂ。

−一一一一一−１ ｃ）　−Ｔｈｒ　−Ｃｙｓ　−Ｔｈｒ−オールＤＭＦ３
０ｍ１２に溶解り、り’）−ｔ−ブチＡＩ−ヒ。

炭酸塩２．２５９をＤＭＦ　１００酎中のＨ−Ｄ　Ｐ　
ｈｒ−オール−酢酸塩ｌＯ９溶液に室温下ゆっくりと一
滴ずつ加えた。室温下２時間後、溶媒を真空上吸引除去
し、残留物にジイソプロピルエーテル２００ｙＩＱを加
えた。形成した析出物を濾過、ジイソプロピルエーテル
で洗浄および乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶離剤：ＣＨｔｃｌ＊／ＭｅＯＨ９／１）
で精製し、その後白色無定形粉末を単離した。

［α］５’＝２９．８°（ＤＭＦ’中ｃ＝１．２８）−
ル２００ｍｇを混合した。室温下５分後、混合物実施例
２ ＤＴＰＡ−（ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌ
ｙ丁コ己７−専５−Ｔｈｒ−オール）。

実施例１で得られた中間生成物ＤＴＰＡ−（Ｄｈｒ　−
Ｃｙｓ　−Ｔｈｒ−オール）、を含む分画を相当する一
ｍ体形に対する上記記載のように処理し、ＢＯＣ保護基
を除去し標題化合物を得た。

［α］”＝−２４，５°（ｃ＝０．５５．９５％酢酸）
実施例３ 一一− ＨｚＮ−（ＣＨｔ）ａ−Ｃｏ−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈ
ｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−オー
ルａ）Ｈ−ＤＰｈｅ　−Ｃｙｓ　−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ　
−Ｌｙｓ（Ｂ。

ｃ）　−Ｔｈｒ　−Ｃｙｓ　−Ｔｈｒ−オール０．５６
９、Ｆ　ｍｏｃ−ε−アミノカプロン酸０，５ミリモル
およびヒドロキシベンゾトリアゾール１１５ｏをＤＭＦ
　１０１１２に溶解し、−３０℃に冷却した。この溶液
にＤＭＦ　５１１１２（−１０℃に冷却）中のジシクロ
へキシルカルボジイミド１１５１９溶液を加えた。

２４時間反応中に、混合物を室温までもどし、その後生
成ジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾過物を１０倍量の
水で希釈した。沈澱反応生成物を濾過し、洗浄および五
塩化リンで乾燥した。粗生成物をこれ以上精製せずに次
の段階に使用した。

ｂ）　Ｆ　ｍｏｃ開裂 カップリング反応（ａ）からの粗精製物０．５９をＤＭ
Ｆ／ピペリンン　４　／４　ｖ／ｖ（透明液）と室温下
１０分間処理し、つづいてジイソプロピルエーテル１０
０ＭＩ２に混合した。反応生成物の沈澱物を濾過、洗浄
および乾燥した。粗生成物をこれ以上精製せずに次の段
階に使用した。

ｃ）ＢＯＣ開裂 （１，ｂ）で得られた粗生成物３００ｍ９を１００％Ｔ
ＦＡ（完全に溶解）　５　ｘ（ｌと室温下５分間処理し
、つづいてジイソプロピルエーテル５０村に混合した。

ＭＣＩ／ノエチルエーテル２ｊＩＱを加えた後、生成析
出物を濾過、洗浄および高減圧下乾燥した。

最終生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣ１
ａ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ７／３１０．５１０゜５）で精
製し、つづいてデュオライトで脱塩した（勾配：ＨｔＯ
／ＡｃＯＨ９５１５−−−ＨｆＯ／ジオキサン／ＡｃＯ
Ｈ４５１５０１５）。

標題混合物が酢酸塩（白色凍結乾燥物）として得られた
。

［αコｔｏ＝３２°（ｃ＝０．５．９５％酢酸）生成化
合物を実施例１および２の工程によりＤＴＰＡの反応を
使用した。

実施例４ 実施例３およびｌに記載された方法にしたがって次のリ
ガンドが調製された。

Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−オール［α
］′。＝−１４、８°（ｃ＝０．５．９５％酢酸）実施
例５ ＤＴＰＡ−ＤＰｈｅ Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ 酸５ｘＱに溶解した。得られた溶液を０．２２μミレツ
クスーＧＶフイルターに通し、０．１１１２部に分配し
、−２０℃に貯蔵した。”’ＩｎＣ１３（アメルシャム
、１ｉＣｉ／１００μのを０．５Ｍ酢酸ナトリウム同容
量で前希釈し、室温下でＩｎＣ１５溶液およびリガンド
を混合し穏やかにホモジナイズすることにより実施した
。

ＨＥ　Ｐ　Ｅ　Ｓ緩衝液、ｐＨ７，４を加えて１０−ａ
Ｍ溶液にした。

実施例６ 「−一 ”Ｙラベル化したＤＴＰＡ−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ−ｐｈｅ
−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−オール
＠Ｏｙを”Ｓｒ−９０Ｙ放射性核種発生装置から得た。

装置の構成、溶出および［”Ｙ］ＥＤＴＡから酢酸錯体
への変換は、ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディシ
ン（Ｊ　、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　）２８巻１４６５
−１４７０頁（１９８７年）のＭ、チノールおよびり、
Ｊ、ナトウィッヂにより記載された方法により実施され
る。０．０１Ｍ酢酸５ＲＱに溶解−一一一一一−１ ｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｃｙｓ　−Ｔｈｒ−オール１ｇを室
温にし、殺菌０．５Ｍ酢酸５０μＣ中の”Ｙｌ、Ｏ屓Ｃ
４を加えた。その後混合物を静かに３０分から１時間放
置し、キレート化を最大にさせた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、検出可能な元素のためのキレート基を少なくとも１
   つ有する遊離形または塩形のソマトスタチン・ペプチド
   であって、かかるキレート基が、該ペプチドのアミノ基
   に結合しているペプチド。 ２、検出可能な元素のためのキレート基を少なくとも１
   つ有する遊離形または塩形のソマトスタチン・ペプチド
   であって、 かかるキレート基が、該ペプチドのアミノ基に結合し、
   かつこのアミノ基が、ソマトスタチン・レセプターに対
   し実質的な結合親和力を示さないペプチド。 ３、キレート基が、ソマトスタチン・ペプチドの末端Ｎ
   −アミノ基に結合している、請求項１または２記載のペ
   プチド。 ４、キレート基が、該ペプチドのアミノ基に直接的また
   は間接的に結合している、請求項１〜３の１つに記載の
   ペプチド。 ５、キレート基が、該ペプチドにアミド結合により結合
   している、請求項１〜４の１つに記載のペプチド。 ６、検出可能な元素のためのキレート基を少なくとも１
   つ有する遊離形または塩形のソマトスタチン・ペプチド
   であって、かかるキレート基が、該ペプチドのアミノ基
   に結合し、かつこのアミノ基が、ソマトスタチン・レセ
   プターに対し実質的な結合親和力を示さない、以下の式
   で示されるソマトスタチン・ペプチド ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ａは、炭素数１〜１２のアルキル、炭素数７〜１０のフ
   ェニルアルキルまたは式：ＲＣＯ−［（ｉ）Ｒは水素、
   炭素数１〜１１のアルキル、フェニルまたは炭素数７〜
   １０のフェニル アルキル、または （ｉｉ）ＲＣＯ−は、 ａ）非置換、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ＿２、ＮＨ＿
   ２、ＯＨ、炭素数１〜３のアルキルおよび／または 炭素数１〜３のアルコキシで環置換され たＬ−またはＤ−フェニルアラニン残基、 ｂ）上記ａ）で記載したもの以外の天然または合成α−
   アミノ酸残基または対応するＤ− アミノ酸残基、 ｃ）各アミノ酸が、同一または異なって、上記ａ）およ
   び／またはｂ）記載のものから選ばれたジペプチド残基
   、 ただし、アミノ酸残基ａ）およびｂ）の α−アミノ基およびジペプチド残基ｃ）の Ｎ−末端アミノ基は、所望により、モノ またはジ炭素数１〜１２のアルキルによ りアルキル化されるかまたは炭素数１〜 ８のアルカノイルにより置換されていて もよい。］ Ａ’は、水素、炭素数１〜１２のアルキルまたは炭素数
   ７〜１０のフェニルアルキル、 Ｙ＿１およびＹ＿２は、一緒になって直接、結合するか
   、各々、独立して水素または以下の式（１）〜（５）で
   示される基 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）▲数式、化学
   式、表等があります▼（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（３）▲数式、化学
   式、表等があります▼（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（５） ［式中、 Ｒａはメチルまたはエチル、 Ｒｂは水素、メチルまたはエチル、 ｍは１〜４の整数、 ｎは１〜５の整数、 Ｒｃは炭素数１〜６のアルキル、 Ｒｄは、天然または合成のα−アミノ酸のα−炭素原子
   に結合する置換基（水素を含む）、 Ｒｅは、炭素数１〜５のアルキル、 Ｒａ’およびＲｂ’は、独立して水素、メチルまたはエ
   チル、 Ｒ＿８およびＲ＿９は、独立して水素、ハロゲン、炭素
   数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコキシ、 ｐは０または１、 ｑは０または１、および ｒは０、１または２］ Ｂは、非置換、またはハロゲン、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、
   ＯＨ、炭素数１〜３のアルキルおよび／または炭素数１
   〜３のアルコキシで環置換された−Ｐｈｅ−（ペンタフ
   ルオロアラニンを含む）、またはβ−ナフチル−Ａｌａ
   、 Ｃは、非置換、またはα−Ｎ−メチル化されるかまたは
   ハロゲン、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＯＨ、炭素数１〜３の
   アルキルおよび／またはアルコキシでベンゼン環が置換
   された（Ｌ）−Ｔｒｐ−または（Ｄ）−Ｔｒｐ−、Ｄは
   、Ｌｙｓ、側鎖のβ位にＯまたはＳを有するＬｙｓ、γ
   −Ｆ−Ｌｙｓまたはδ−Ｆ−Ｌｙｓ（これらは、所望に
   よりα−Ｎ−メチル化されていてもよい）または４−ア
   ミノシクロヘキシルＡｌａ残基または４−アミノシクロ
   ヘキシルＧｌｙ残基、 Ｅは、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅまたは
   アミノイソ酪酸残基またはアミノ酪酸残基、 Ｇは、以下の式で示される基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿７は水素または炭素数１〜３のアルキル、Ｒ＿１＿
   ０は水素または、生理学的に許容される、生理学的加水
   分解性エステルの残基、 Ｒ＿１＿１は水素、炭素数１〜３のアルキル、フェニル
   または炭素数７〜１０のフェニルアルキル、Ｒ＿１＿２
   は水素、炭素数１〜３アルキルまたは式：−ＣＨ（Ｒ＿
   １＿３）−Ｘ＿１、 Ｒ＿１＿３は−ＣＨ＿２ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｏ
   Ｈ、−（ＣＨ＿２）＿３−ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ＿３
   ）ＯＨ、または天然または合成のα−アミノ酸のα−炭
   素原子に結合する置換基（水素を含む）］、Ｘ＿１は、
   式：−ＣＯＯＲ＿７、−ＣＨ２ＯＲ＿１＿０または以下
   の式で示される基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿７およびＲ＿１＿０は、前記と同じ、 Ｒ＿１＿４は水素または炭素数１〜３のアルキル、Ｒ＿
   １＿５は水素、炭素数１〜３アルキル、フェニル、また
   は炭素数７〜１０のフェニルアルキル、および Ｒ＿１＿８は水素またはヒドロキシ］、 ただし、Ｒ＿１＿２が−ＣＨ（Ｒ＿１＿３）−Ｘ＿１で
   ある場合Ｒ＿１＿１が水素またはメチルであり、残基Ｂ
   、ＤおよびＥは、Ｌ形であり、２位および７位の残基並
   びにＹ＿１４）の残基およびＹ＿２４）の残基は、各々
   独立して（Ｌ）または（Ｄ）形を有する。〕。 ７、式 I において、ＡがＲＣＯであってＡ’が水素で
   ある、請求項６記載のペプチド。 ８、式 I において、Ｆが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ＿１
   ＿３）−Ｘ＿１、 Ｒ＿１＿３が、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＿３）Ｏ
   Ｈ、−（ＣＨ＿２）＿２−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿３−
   ＯＨ、イソブチルまたはブチルであって、Ｘ＿１が、−
   ＣＯ−ＮＲ＿１＿４Ｒ＿１＿５または−ＣＨ＿２ＯＲ＿
   １＿０〔Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿４およびＲ＿１＿５は請
   求項５記載のもの〕である、請求項６または７記載のペ
   プチド。 ９、ソマトスタチン・ペプチドが、オクトレオチドとし
   て知られる式： ▲数式、化学式、表等があります▼ から得られるものである、請求項１〜８の１つに記載の
   ペプチド。 １０、キレート基が、イミノジカルボキシル基、ポリア
   ミノカルボキシル基、大環状アミン類由来の基、以下に
   示す式：IVおよびＶで示される基からなる群から選ばれ
   る、請求項１〜９の１つに記載の遊離形または塩形のペ
   プチド ▲数式、化学式、表等があります▼IV ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、独立して炭素数１〜６
   のアルキル、炭素数６〜８のアリールまたは炭素数７〜
   ９のアリールアルキルであって、各々、所望によりＯＨ
   、炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＯＯＨまたはＳＯ＿３
   Ｈで置換されていてもよい、 ｎ’は１または２、 ｉは２〜６の整数、 ＴＴは、独立してアミド結合により相互に連結したα−
   またはβ−アミノ酸、または、ビス−アミノチオール誘
   導体、ジチアセミカルバゾン誘導体、プロピレンアミン
   オキシム誘導体、ジアミド・ジメルカプチド類もしくは
   ポルフィリン類から誘導された基を意味する。〕。 １１、キレート基が、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
   Ａ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチ
   レンジアミン・グルコ−Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエ
   チル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ
   ，Ｎ’−ビス（ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン
   −Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、トリエチレントリア
   ミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、置換ＥＤＴＡまたは−ＤＴＰ
   Ａ１，４，７，１０−テトラ−アザシクロドデカン−Ｎ
   ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＤＯＴＡ）および１，
   ４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ
   ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＴＥＴＡ）から誘導される
   、請求項１０記載の遊離形または塩形のペプチド。 １２、キレート基が、ジエチレントリアミン五酢酸（Ｄ
   ＴＰＡ）から誘導される、請求項１１記載の遊離形また
   は塩形のペプチド。 １３、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１〜１２の１つに記載の遊離形または塩形
   のペプチド。 １４、キレート基が、以下に示す式：α＿１で示される
   スペーサー基を介して該ペプチドに結合する、請求項１
   〜１２の１つに記載のペプチド Ｚ−Ｒ＿３＿５−ＣＯ−（α＿１） 〔式中、 Ｒ＿３＿５は、炭素数１〜１１のアルキレン、炭素数２
   〜１１のアルケニレンまたは−ＣＨ（Ｒ’）−（Ｒ’は
   天然または合成のα−アミノ酸のα位に）結合した残基
   、および Ｚは該キレート基と反応して共有結合可能な官能基を意
   味する。〕。 １５、遊離形または塩形の、請求項１記載のソマトスタ
   チン・ペプチドを製造するにあたり、ａ）キレート基を
   有するソマトスタチン・ペプチドに存在する少なくとも
   １つの保護基を除去し、ｂ）所望のアミノ酸配列が得ら
   れるようなアミド結合により、２つのペプチド断片を相
   互に結合し（各ペプチドは、少なくとも１つの、保護形
   または非保護形のアミノ酸またはアミノアルコールを有
   し、かつかかるペプチドの一方は、キレート基を有する
   。）、次いで、所望により工程ａ）の方法を行い、 ｃ）キレート剤と、保護形または非保護形の、所望のソ
   マトスタチン・ペプチドを、該キレート剤が該ペプチド
   の所望のＮ−アミノ基に固定されるような方法で、相互
   に連結させ、次いで、所望により工程ａ）の方法を行い
   、 ｄ）キレート基を有する非保護または保護ペプチドの官
   能基を除去するかまたは該官能基を、キレート基を有す
   る別の非保護または保護ペプチドが得られるような別の
   官能基に変換させ、後者の場合、次いで工程ａ）の方法
   を行い、 ｅ）キレート基により修飾しＣｙｓ基のメルカプト基を
   遊離形で存在させたソマトスタチン・ペプチドを、酸化
   させて、２つのＣｙｓ基がＳ−Ｓ架橋により結合した類
   似体を生成し、次いで得られた化合物を遊離形または塩
   形で回収する ことからなる製法。 １６、遊離形または医薬上許容される塩形の、医薬とし
   て用いられる、請求項１〜１４の１つに記載のペプチド
   。 １７、遊離形または医薬上許容される塩形の、請求項１
   〜１４の１つに記載のソマトスタチン・ペプチドと、医
   薬担体または希釈剤を含有する医薬組成物。 １８、この明細書の記載し実施例１〜１４の１つにおい
   て実質的に記載したようなソマトスタチン・ペプチド。 １９、検出可能なキレートの製造に使用される、遊離形
   または塩形の、請求項１〜１４の１つに記載のソマトス
   タチン・ペプチド。 ２０、検出可能な元素のための少なくとも１つのキレー
   ト基を有するソマトスタチン・ペプチドからなる遊離形
   または医薬上許容される塩形のキレートであって、 かかるキレート基が、該ペプチドのアミノ基に結合し、
   かつこのアミノ基が、ソマトスタチン・レセプターに対
   し実質的な結合親和力を示さず、しかもソマトスタチン
   ・ペプチドが検出可能な元素と錯体を形成する、キレー
   ト。 ２１、ソマトスタチン・ペプチドが、請求項３〜１４の
   １つに記載のものである、請求項２０記載のキレート。 ２２、検出可能な元素が、γ−放射・放射性核種である
   、請求項２０または２１記載のキレート。 ２３、検出可能な元素が、＾１＾１＾１Ｉｎまたは＾８
   ＾９Ｔｃである、請求項２２記載のキレート。 ２４、遊離形または塩形の、＾１＾１＾１Ｉｎラベル▲
   数式、化学式、表等があります▼ ２５、遊離形または医薬上許容される塩形の、医薬とし
   て用いられる、請求項２０〜２４の１つに記載のキレー
   ト。 ２６、遊離形または医薬上許容される塩形の、ソマトス
   タチン・レセプター陽性腫瘍または転位部のイメージン
   グ剤として用いられる、請求項２０〜２４の１つに記載
   のキレート。 ２７、遊離形または医薬上許容される塩形の、請求項２
   ０〜２４の１つに記載のキレートと、医薬担体または希
   釈剤を含有する医薬組成物。 ２８、この明細書の記載し実施例の１つにおいて実質的
   に記載したような、ＩｎラベルまたはＴｃラベル・ソマ
   トスタチン・ペプチド。 ２９、検出可能な元素が、α−またはβ−放射・放射性
   核種である、請求項２０または２１記載のキレート。 ３０、検出可能な元素が＾９＾０Ｙである、請求項２９
   記載のキレート。 ３１、遊離形または医薬上許容される塩形の、＾９＾０
   Ｙラベル ▲数式、化学式、表等があります▼ ３２、遊離形または医薬上許容される塩形の、放射性医
   薬として使用される、請求項２０、２１、２９、３０ま
   たは３１の１つに記載のキレート。 ３３、遊離形または医薬上許容される塩形の、ソマトス
   タチン・レセプター陽性腫瘍または転位部の放射線治療
   に使用される、請求項２０、２１および２９〜３１の１
   つに記載のキレート。 ３４、遊離形または医薬上許容される塩形の、請求項２
   ０、２１および２９〜３１の１つに記載のキレートと、
   医薬上許容される担体または希釈材を含む、医薬組成物
   。 ３５、この明細書の記載し実施例の１つにおいて実質的
   に記載したような、Ｙラベル・ソマトスタチン・ペプチ
   ド。 ３６、請求項２０〜２６、２８〜３３および３５の１つ
   に記載のキレートを製造するにあたり、遊離形または医
   薬上許容される塩形の請求項１記載のソマトスタチン・
   ペプチドを、検出可能な元素と反応させて、化合物を得
   る ことからなる製法。 ３７、請求項２０〜２６、２８〜３３および３５の１つ
   に記載のキレートを製造するにあたり、検出可能な元素
   と錯体を形成したキレート剤と、保護形または非保護形
   の請求項１記載のソマトスタチン・ペプチドを、結合さ
   せ、次いで要すれば、存在しうる少なくとも１つの保護
   基を除去することからなる製法。 ３８、請求項１〜１４および１８の１つに記載のソマト
   スタチン・ペプチドおよび検出可能な元素からなる投与
   用ユニットの単位用量、およびこれらの混合およびイメ
   ージング剤または治療剤としての用途に関する説明書か
   らなるパッケージ。