HU211468A9 - Detectable somatostatin analogues containing a chelating group - Google Patents
Detectable somatostatin analogues containing a chelating group Download PDFInfo
- Publication number
- HU211468A9 HU211468A9 HU95P/P00214P HU9500214P HU211468A9 HU 211468 A9 HU211468 A9 HU 211468A9 HU 9500214 P HU9500214 P HU 9500214P HU 211468 A9 HU211468 A9 HU 211468A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- somatostatin
- group
- peptide
- alkyl
- chelating
- Prior art date
Links
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 title claims description 17
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 title description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 58
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 claims description 24
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 claims description 24
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 18
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 11
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-Phenylalanine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 6
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]ethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1CN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1O GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododec-10-ene Chemical class C1CNCCN=CCNCCN1 NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MRLKMCJVGAIGGE-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-10-ene Chemical compound C1CNCCNCCCN=CCNC1 MRLKMCJVGAIGGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims 1
- BUZRUIZTMOKRPB-UHFFFAOYSA-N carboxycarbamic acid Chemical group OC(=O)NC(O)=O BUZRUIZTMOKRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical class SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 14
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 7
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 7
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229910021617 Indium monochloride Inorganic materials 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M indium(1+);chloride Chemical compound [In]Cl APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)ethyl]azaniumyl]acetate Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CN1CCN(CC(=O)O)CCN1CC(=O)OC(=O)C1 RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 6-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVGCGHVMJAECEG-UHFFFAOYSA-N Chinol Natural products COC1=C(O)C(C)=C(C)C(O)=C1OC ZVGCGHVMJAECEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PQNASZJZHFPQLE-LURJTMIESA-N N(6)-methyl-L-lysine Chemical compound CNCCCC[C@H](N)C(O)=O PQNASZJZHFPQLE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005365 aminothiol group Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminediacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCNCC(O)=O IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
®nnwwwC:\W0RD5\N0RMAL.STYEPSFXC WIx@HIAnnw@LEÍRÁS ELSŐ = A találmány polipeptidekre, előállításukra szolgáló eljárásra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és gyógyszerként való felhasználásukra, például szomatosztatin receptor pozitív tumorok kezelésére vagy in vivő diagnosztikai kimutató szerként való alkalmazásukra vonatkozik.®nnwwwC: \ W0RD5 \ N0RMAL.STYEPSFXC WIx @ HIAnnw @ DESCRIPTION FIRST = The present invention relates to polypeptides, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments, e.g.
Az utóbbi években számos emberi daganatos megbetegedés, például az agyalapi mirigy tumorai, a központi idegrendszer tumorai, az emlők tumorai, a hasnyálmirigy tumorai és ezek áttételei esetében mutatták ki a szomatosztatin-receptorok jelentős előfordulását. Néhányuk kicsi vagy lassan növekvő tumor, amelyet nehéz hagyományos diagnosztikai módszerekkel pontosan kimutatni.In recent years, somatostatin receptors have been shown to occur in a number of human cancers, such as pituitary tumors, central nervous system tumors, breast tumors, pancreatic tumors and their metastases. Some of them are small or slowly growing tumors, which are difficult to detect accurately by conventional diagnostic methods.
A szomatosztatin-receptorok in vitro kimutatása a daganatos szövetekben autoradiográfiával történt radioaktív jóddal jelzett szomatosztatin vagy szomatosztatin-analógok, például [125I-Tyr1!] szomatosztatin-14 [Taylor, J. E. és mtsai, Life Science (1988) 43: 421] vagy [125I] 204-090-nek is nevezett [l25I-Tyr3] SMS 201-995 [Reubi, J. C. és mtsai, Brain Rés. (1987) 406: 891; Reubi, J. C. és mtsai; J. Clin. Endocr. Metab. (1987) 65: 1127; Reubi, J. C. és mtsai, Cancer Rés. (1987) 47: 5758] segítségével.Detection of somatostatin receptors in vitro by radiolabeled somatostatin or somatostatin analogs by autoradiography in tumor tissues, such as [ 125 I-Tyr 1! ] Somatostatin-14 [Taylor, JE et al, Life Sciences (1988) 43: 421] or [125 I] 204-090, have been called SMS [l25 I-Tyr 3] 201-995 [Reubi JC et al, Brain Slit. (1987) 406: 891; Reubi, JC et al; J. Clin. Metab. Metab. (1987) 65: 1127; Reubi, JC et al., Cancer Slit. (1987) 47: 5758].
Új szomatosztatin peptideket találtunk, amelyek hasznosak gyógyászati célokra és in vivő diagnosztikai és gyógyászati felhasználásra jelölhetők.Novel somatostatin peptides have been found which are useful for therapeutic purposes and can be labeled for in vivo diagnostic and therapeutic use.
A találmány szerint olyan szomatosztatin pepiidet szolgáltatunk, amely egy kimutatható elemmel legalább egy kelátképző csoportot tartalmaz, ez a kelátképző csoport az említett peptid egy aminocsoportjához kapcsolódik, ennek az aminocsoportnak nincs jelentős kapcsolódási affinitása a szomatosztatin-receptorokhoz, az így módosított szomatosztatin peptidnek kapcsolódási affinitása van a szomatosztatin-receptorokhoz, és a kelátképző csoport cukormaradéktól eltérő.The present invention provides a somatostatin peptide comprising at least one chelating moiety with a detectable moiety, said chelating moiety being linked to an amino group of said peptide, said amino group having no significant binding affinity to somatostatin receptors, and the thus modified somatostatin peptide having somatostatin receptors, and the chelating group is different from the sugar moiety.
Ezekre a vegyületekre a következőkben mint a találmány szerinti ligandumokra hivatkozunk. Ezeknek egy kelátképző csoportjuk van, amely képes reagálni egy kimutatható elemmel, például radioaktív, sugárelnyelő elemmel vagy paramágneses ionnal, és így komplexet képez, továbbá képesek szomatosztatin-receptorokhoz, amelyeket tumorok vagy áttételeik fejeznek ki, kötődni.These compounds are hereinafter referred to as the ligands of the invention. They have a chelating moiety that is capable of reacting with a detectable element, such as a radioactive, radiation-absorbing element or paramagnetic ion, to bind to somatostatin receptors expressed by tumors or their metastases.
A kelátképző csoport kovalens kötéssel kapcsolódik a peptid aminocsoportjához.The chelating group is covalently linked to the amino group of the peptide.
A kelátképző csoport előnyösen a szomatosztatin peptid terminális N-aminocsoportjához kapcsolódik.Preferably, the chelating group is linked to the terminal N-amino group of the somatostatin peptide.
A találmány szerint a kelátképző csoport közvetlenül vagy közvetve, például áthidaló csoporton keresztül kapcsolódhat a szomatosztatin peptid aminocsoportjához.According to the invention, the chelating group may be linked directly or indirectly, for example via a bridging group, to the amino group of the somatostatin peptide.
A ligandumok egyik csoportjánál a kelátképző csoport közvetlenül kapcsolódik a szomatosztatin peptid aminocsoportjához.At one of the ligand groups, the chelating group is directly linked to the amino group of the somatostatin peptide.
A ligandumok másik csoportjánál a kelátképző csoport egy áthidaló vagy térkitöltő csoporton keresztül kapcsolódik a szomatosztatin peptid aminocsoportjához.At the other group of ligands, the chelating group is linked to the amino group of the somatostatin peptide via a bridging or spacer group.
A kelátképző csoport előnyösen amid-kötéssel kapcsolódik a peptidhez.Preferably, the chelating group is linked by amide bonding to the peptide.
Szomatosztatin peptidek alatt a természetesen előforduló szomatosztatint (tetradekapeptid) és analógjaikat vagy származékaikat értjük.Somatostatin peptides include naturally occurring somatostatin (tetradecapeptide) and analogs or derivatives thereof.
Az itt használt értelemben származékok vagy analógok alatt a természetesen előforduló szomatosztatin tetradekapeptidből származó bármely nyílt láncú vagy ciklikus polipeptidet értjük, amelyben egy vagy több aminosav-egységet elhagytunk és/vagy egy vagy több más aminsav-csoporttal helyettesítettünk és/vagy egy vagy több funkciós csoportot egy vagy több más funkciós csoporttal helyettesítettünk és/vagy egy vagy több csoportot egy vagy néhány izosztér csoporttal helyettesítettünk. A meghatározás a biológiailag aktív peptid összes módosított származékát magában foglalja, amelyek minőségileg hasonló hatásúak, mint a módosítatlan szomatosztatin peptid, például kötődnek a szomatosztatin receptorokhoz és csökkentik a hormon kiválasztást.As used herein, derivatives or analogs include any open-chain or cyclic polypeptide derived from the naturally occurring somatostatin tetradecapeptide in which one or more amino acid residues have been omitted and / or one or more functional groups have been removed by one or more functional groups. or with several other functional groups and / or one or more groups with one or more isosteres. The term encompasses all modified derivatives of the biologically active peptide which are of qualitatively similar activity to the unmodified somatostatin peptide, for example, they bind to somatostatin receptors and reduce hormone secretion.
A ciklikus, áthidalt ciklikus és nyílt láncú szomatosztatin analógok ismert vegyületek. Ilyen vegyületeket és előállításukat például az EP-A-1295, 29 579, 215 171, 203 031, 214 872, 298 732, 277 419 számú európai szabadalmi leírásokban ismertetnek.Cyclic, bridged cyclic and open-chain somatostatin analogs are known compounds. Such compounds and their preparation are described, for example, in EP-A-1295, 29 579, 215 171, 203 031, 214 872, 298 732, 277 419.
A találmány szerint előnyös ligandumok azok, amelyek a következő szomatosztatin analógokból származnak;Preferred ligands according to the invention are those derived from the following somatostatin analogs;
A. (I) képletű analógok, amelybenA. Analogs of formula (I) in which
A 1-12 szénatomos alkil-, 7-10 szénatomos fenilalkil-csoport vagy RCO-képletű csoport, amelybenC 1 -C 12 alkyl, C 7 -C 10 phenylalkyl, or RCO, wherein
i) R hidrogénatom, 1-11 szénatomos alkil-, fenilvagy 7-10 szénatomos fenil-alkilcsoport vagy ii) RCO-jelentései) R is hydrogen, C 1 -C 11 alkyl, phenyl or C 7 -C 10 phenylalkyl, or ii) RCO is
a) adott esetben a gyűrűben fluor-, klór-, bróm-atommal, nitro-, amino-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkil- és/vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált L- vagy D-fenilalaninmaradék;(a) an L or D-phenylalanine moiety optionally substituted on the ring by fluorine, chlorine, bromine, nitro, amino, hydroxy, (C 1 -C 3) alkyl and / or (C 1 -C 3) alkoxy;
b) az a) alatt fent meghatározottól eltérő természetes vagy szintetikus α-aminosav-maradék vagy a megfelelő D-aminosav maradéka, vagy(b) a natural or synthetic α-amino acid residue or a corresponding D-amino acid residue other than those defined in (a) above; or
c) egy dipeptid-maradék, amelyben az egyes aminosav-maradékok azonosak vagy eltérők és a fent a) és/vagy b) pontban meghatározottak közül kiválasztottak, az a) és b) aminosav-maradékok α-aminocsoportja és ac) a dipeptide residue in which the individual amino acid residues are the same or different and selected from those defined in (a) and / or (b) above, the α-amino group of the amino acid residues (a) and (b) and
c) dipeptid-maradékok N-terminális aminocsoportja adott esetben mono- vagy di-C]_|2 alkilezett vagy 1-8 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituált,c) the N-terminal amino group of the dipeptide residues optionally mono- or di-C 1-6 | 2 alkylated or substituted with C 1 -C 8 alkanoyl,
A’ hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil- vagy Ί10 szénatomos fenil-alkilcsoport,A 'is hydrogen, C 1 -C 12 alkyl or C 10 -C 10 phenylalkyl,
Y, és Y2 együtt egy közvetlen kötést alkotnak vagy Y] és Y2 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (1), (2), (3), (4) vagy (5) képletű csoport, amelyekbenY 1 and Y 2 together form a direct bond or Y 1 and Y 2 are each independently hydrogen or a group of formula (1), (2), (3), (4) or (5) wherein
Ra metil-vagy etilcsoport,R is methyl or ethyl,
Rb hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport m 1-től 4-ig terjedő egész szám, η 1 -töl 5-ig terjedő egész szám,R b is hydrogen, methyl or ethyl m 1 to 4, η 1 to 5,
Rc 1-6 szénatomos alkilcsoportR c is C 1-6 alkyl
Rd a természetes vagy szintetikus α-aminosav a-szénatomjához kapcsolódó szubsztituenst képviseli, beleértve a hidrogénatomot,R d represents a substituent on the alpha carbon atom of a natural or synthetic α-amino acid, including hydrogen;
HU 211 468 A9HU 211 468 A9
Re 1-5 szénatomos alkilcsoport,R e is C 1-5 alkyl,
Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatom, metilvagy etilcsoport,R a and R b are independently hydrogen, methyl or ethyl,
Rg és R9 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, p 0 vagy 1, q 0 vagy 1, és r 0, 1 vagy 2,R g and R 9 are each independently hydrogen or halogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy, p 0 or 1, q 0 or 1, and r 0, 1 or 2,
B -Phe-, adott esetben a gyűrűben halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkil- és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva, vagy β-naftil-Ala,B -Phe-, optionally substituted on the ring by halogen, nitro, amino, hydroxy, C 1-3 alkyl and / or C 1-3 alkoxy, or β-naphthyl-Ala,
C adott esetben α-Ν-metilezett és adott esetben a benzolgyűrűben halogénatommal, amino-, nitro-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkil- és/vagyC is optionally α-Ν-methylated and optionally in the benzene ring is halogen, amino, nitro, hydroxy, C 1-3 alkyl and / or
1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált (L)-Trp- vagy (D)-Trp-,(L) -Trp- or (D) -Trp- substituted with C 1-3 alkoxy,
D Lys, az oldalláncban β-helyzetben oxigén- vagy kénatomot tartalmazó Lys, TF-Lys vagy 5F-Lys, adott esetben α-Ν-metilezve, vagy 4-aminociklohexil-Ala vagy 4-amino-ciklohexil-Gly csoport,D Lys, Lys, TF-Lys or 5F-Lys, containing an oxygen or sulfur atom at the β-position in the side chain, optionally α-α-methylated, or 4-aminocyclohexyl-Ala or 4-aminocyclohexyl-Gly,
E Thr, Ser, Val, Phe, Ile, amino-izovajsav vagy aminovajsav maradék,E Thr, Ser, Val, Phe, Ile, amino-isobutyric acid or amino-butyric acid,
G -COR7, -CH2OPi0, (a) vagy (b) képletű csoport, amelyekbenG is -COR 7 , -CH 2 OP 10 , (a) or (b) wherein
R7 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R10 hidrogénatom vagy egy fiziológiásán elfogadható, fiziológiásán hidrolizálható észter maradéka,R 7 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, R 10 is hydrogen or a residue of a physiologically acceptable physiologically hydrolysable ester,
Rji hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagyR 1 is hydrogen, C 1-3 alkyl, or
7-10 szénatomos fenil-alkilcsoport, R]7hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagyC 7 -C 10 phenylalkyl, R 17 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, or
-CH(Ri3)-X] képletű csoport,-CH (R i3) -X] a radical of formula
R13CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH vagy CH(CH3)OH vagy a természetes vagy szintetikus a-aminosav α-szénatomjához kapcsolódó szubsztituens, beleértve a hidrogénatomot ésR 13 is CH 2 OH, - (CH 2 ) 2 -OH, - (CH 2 ) 3 -OH or CH (CH 3 ) OH, or a substituent on the α-carbon of the natural or synthetic α-amino acid, including hydrogen and
Xi -COOR7, -CH2ORi0 vagy (c) képletű csoport, amelyekbenX 1 is -COOR 7 , -CH 2 OR 10, or (c) wherein
R7 és R]0 a fent megadott jelentésű,R 7 and R] 0 of the above-mentioned meanings,
Rí 4 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,R 14 is hydrogen or C 1-3 alkyl,
Ríj hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, fenilvagy 7-10 szénatomos fenil-alkilcsoport ésR 1 is hydrogen, C 1-3 alkyl, phenyl, or C 7-10 phenylalkyl, and
R16 hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha R)2 -CH(R13)-X!, akkor R,! hidrogénatom vagy metilcsoport, és a B, D és E maradékok L-konfigurációjúak, és aR 16 is hydrogen or hydroxy, with the proviso that when R 2 is -CH (R 13 ) -X 1, then R 1 is hydrogen; hydrogen or methyl; and residues B, D and E are in the L-configuration, and a
2- és 7-helyzetű maradékok és bármely Yj 4) és Y2 4) maradék egymástól függetlenül (L)- vagy (D)-konfígurációjú.The residues 2 and 7 and any residue Y 4) and Y 2 4) are independently of the (L) or (D) configuration.
Az (I) képletben A és A’ jelentését előnyösen úgy választjuk meg, hogy a vegyület egy terminális -NHcsoportot tartalmaz, amely képes a kelátképző szerhez kapcsolódni.Preferably, A and A 'in formula (I) are chosen such that the compound contains a terminal -NH group capable of attaching to the chelating agent.
Az (I) képletű vegyületekben a következő jelentések előnyösek akár önmagukban, akár bármilyen kombinációban vagy alkombinációban:In the compounds of formula (I), the following meanings, whether singly or in any combination or sub-combination, are preferred:
1. A 7-10 szénatomos fenil-alkil-, különösen fenetilcsoport vagy RCO képletű csoport. A előnyösen RCO képletű csoport.C 1 -C 10 phenylalkyl, especially phenethyl or RCO. Preferably RCO is.
1.1. R előnyösen 1-11 szénatomos alkil- vagy 7-10 szénatomos fenil-alkilcsoport, elsősorban 7-10 szénatomos fenil-alkilcsoport, különösen fenetilcsoport, vagy RCO a), b) vagy c) jelentésű.1.1. Preferably R is C 1 -C 11 alkyl or C 7 -C 10 phenylalkyl, especially C 7 -C 10 phenylalkyl, especially phenethyl, or RCO is a), b) or c).
1.2. Ha RCO a), b) vagy c) jelentésű, az a) és b) aminosav-maradékok α-aminocsoportja és a c) dipeptid-maradékok N-terminális aminocsoportja előnyösen nem alkilezett vagy mono-C). 12 alkilezett, elsősorban Ci_g alkilezett, különösen metilezett. Legelőnyösebben az N-terminális nem alkilezett.1.2. When RCO has the meaning a), b) or c), the α-amino group of the amino acid residues a) and b) and the N-terminal amino group of the dipeptide residues c) are preferably not alkylated or mono-C). 12 alkylated, especially Ci_ g alkylated, in particular methylated. Most preferably, the N-terminal is not alkylated.
1.3. Ha RCO a) jelentésű, ez előnyösen a’) L- vagy D-fenil-alanin vagy tirozin maradék, adott esetben mono-N-C|.]2 alkilezve. Még előnyösebben a’) L- vagy D-fenil-alanin-maradék.1.3. When RCO has the meaning a), it is preferably a) L or D-phenylalanine or tyrosine residue, optionally mono-NC1. ] 2 alkylated. More preferably, the L) or D-phenylalanine residue ').
1.4. Ha RCO b) vagy c) jelentésű, a meghatározott maradék előnyösen lipofil. Előnyös b) maradék tehát b’) α-aminosav maradékok, amelyeknek szénhidrogén oldalláncúk van, például 3, előnyösen 4 vagy több szénatomos, így legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoport, naftil-metil- vagy heteroaril-csoport, például 3(2- vagy l-naftil)-alanin, piridil-metil- vagy triptofán-maradék, ezek a maradékok L- vagy D-konfigurációjúak, és előnyös c) maradékok olyan dipeptid maradékok, amelyekben az egyes aminosav-maradékok azonosak vagy eltérők és fent a’) és b’) alatt meghatározottak közül kiválasztottak.1.4. When RCO has the meaning b) or c), the residue determined is preferably lipophilic. Preferred residue b) is thus a b ') α-amino acid residue having a hydrocarbon side chain, for example an alkyl group having 3, preferably 4 or more carbon atoms, such as up to 7 carbon atoms, naphthylmethyl or heteroaryl group, for example naphthyl) -alanine, pyridylmethyl or tryptophan residues, these residues having the L or D configuration, and preferred c) residues are dipeptide residues in which each amino acid residue is the same or different and a 'and b' above ).
1.5. Legelőnyösebben RCO a) jelentésű, különösen a’) jelentésű.1.5. Most preferably, RCO has the meaning a), in particular the meaning '').
2. B jelentése B’, ahol B’ Phe vagy Tyr.2. B is B ', where B' is Phe or Tyr.
3. C jelentése C’, ahol C’ (D)Trp.3. C is C ', wherein C' is (D) Trp.
4. D jelentése D’, ahol D’ Lys vagy MeLys, elsősorban Lys.4. D is D ', wherein D' is Lys or MeLys, in particular Lys.
5. E jelentése E’, ahol E’ Val vagy Thr, elsősorban Thr.5. E is E ', wherein E' is Val or Thr, in particular Thr.
6. G jelentése G’, ahol G’ (a) képletű csoport, elsősorban (d) képletű csoport (mely esetben Rt ] hidrogénatom vagy metilcsoport). Utóbbi esetben a -CH(R13)-X! gyök L-konfigurációjú.6. G is G ', wherein G' is a group of formula (a), in particular of formula (d) (in which case R 1 is hydrogen or methyl). In the latter case, -CH (R 13 ) -X! root of L-configuration.
6.1. Rj i előnyösen hidrogénatom.6.1. R 1 is preferably hydrogen.
6.2. A természetes aminosav (azaz a H2N-CH(R13)COOH képlet) α-szénatomjához kapcsolódó szubsztituensként R13 előnyösen -CH2OH, CH(CH3)-OH, izobutil- vagy butilcsoport, vagy R]3 -(CH2)2-OH vagy -(CH2)3 -OH. Elsősorban -CH2OH vagy -CH(CH3)OH.6.2. As the substituent for the α-carbon of the natural amino acid (i.e., H 2 N-CH (R 13 ) COOH), R 13 is preferably -CH 2 OH, CH (CH 3 ) -OH, isobutyl or butyl, or R 13 - ( CH 2 ) 2 -OH or - (CH 2 ) 3 -OH. In particular, -CH 2 OH or -CH (CH 3 ) OH.
6.3. X] előnyösen (c) vagy -(CH2)-ORh képletű csoport, különösen -CH2-OR10 képletű csoport és Rio előnyösen hidrogénatom vagy a 7 alatt megadott jelentésű. R]0 legelőnyösebben hidrogénatom.6.3. X 1 is preferably (c) or - (CH 2 ) -ORh, in particular -CH 2 -OR 10 , and R 10 is preferably hydrogen or as defined below. Most preferably R 10 is hydrogen.
A következő egyedi vegyületek az (I) képletű vegyületek szemléltetésére szolgálnak.The following unique compounds serve to illustrate compounds of formula (I).
H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (más néven oktreotid)H- (D) Phe-Cys-Phe- (D) -Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (also known as octreotide)
HU 211 468 A9HU 211 468 A9
I-1 (D)Phe-Cys-Thr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2 (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 I-1 (D) Phe-Cys-Thr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH 2 (D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH 2 (D) Trp-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH 2 (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH 2
3-(2-naftil)-(D)Ala-(!:ys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-CysThrNH2 3- (2-naphthyl) - (D) Ala - (trans) Tyr - (D) Trp-Lys-Val-CysThrNH 2
I-1I-1
3-(2-naftil)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-pNal-NH2 3- (2-naphthyl) - (D) Ala-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-pNal-NH 2
3-(2-naftiI)-(D)Ala-Cys-p-Nal-(D)Trp-Lys-Val-(!ysThrNH, 1 1 n (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-P-Nal-NH2 3- (2-Naphthyl) - (D) Ala-Cys-p-Nal- (D) Trp-Lys-Val - ( 1- YsThrNH, 11 1 n (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys) -Thr-Cys-P-Nal-NH 2
B. A (II) és (ΠΙ) képlettel ábrázolt szomatosztatin-analógok.B. Somatostatin analogs represented by formulas (II) and (ΠΙ).
A (II) képletű szomatosztatin-analógot Vale és munkatársai [Metabolism, 27, Supp. 1, 139 (1978)] írták le, a (III) képletű vegyület a 200188 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés tárgya. Hivatkozásaink kiterjednek az összes idézett közleményekben található vegyületekre is.The somatostatin analogue of formula (II) is described by Vale et al., Metabolism, 27, Supp. 1, 139 (1978)], the compound of formula (III) being the subject of European Patent Application 200188. Our references also include the compounds contained in all cited publications.
Különösen előnyösek azok a ligandumok, amelyek aParticularly preferred are the ligands which are a
H-(D)Phe-dys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol képletű vegyületből származtathatók.H- (D) Phe-dys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol.
Megfelelő kelátképző csoportok azok, amelyek fiziológiásán elviselhetők, és képesek egy kimutatható elem atomjainak komplex alakjában való megkötésére. A kelátképző csoportok előnyösen hidrofil jellegűek. Alkalmas kelátképző csoportok lehetnek például az imino-dikarboxil- vagy a poliamino-polikarboxilcsoportok, továbbá a nem ciklikus kelátképző vegyületekből, például az etilén-diamin-tetraecetsavból (EDTA), a dietilén-triamin-pentaecetsavból (DTPA), az etilénglikol-0,0’ -bisz(2-amino-etil)-N,N,N’ -tetraecetsavból (EGTA), az N,N’-bisz(hidroxi-benzil)-etilén-diamin-N,N’-diecetsavból (HBED) vagy a trietilén-tetramin-hexaecetsavból (TTHA) származtatható csoportok, továbbá a szubsztituált EDTA-ból vagy DTPA-ból [például a (p-izotiocianáto-benzil)-EDTAból vagy DTPA-ból] levezethető csoportok, makrociklusos ligandumokból, például 1,4,7,10-tetraazaciklododekán-N,N’,N,N”’-tetraecetsavból (DOTA),Suitable chelating groups are those that are physiologically tolerable and capable of binding the atoms of a detectable element in a complex form. The chelating groups are preferably hydrophilic. Suitable chelating groups include, for example, iminodicarboxyl or polyaminopolycarboxyl groups, and non-cyclic chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), diethylene triamine pentaacetic acid (DTPA), ethylene glycol-0.0 '-bis (2-aminoethyl) -N, N, N' -tetraacetic acid (EGTA), N, N'-bis (hydroxybenzyl) ethylenediamine-N, N'-diacetic acid (HBED) or groups derived from triethylene tetramine hexaacetic acid (TTHA) and groups derived from substituted EDTA or DTPA (e.g. (p-isothiocyanato-benzyl) -EDTA or DTPA), from macrocyclic ligands, e.g. 7,10-tetraazacyclododecane-N, N ', N, N' '- tetraacetic acid (DOTA),
1,4,8,1 l-tetraazaciklotetradekán-N,N’N-N’”-tetraecetsavból (TETA) származtatható csoportok, Nszubsztituált vagy C-szubsztituált makrociklusos aminokból, beleértve a ciklámokat is, származtatható csoportok, például az EP 304.780 Al-ben és a WO 89/01476-A-ban leírtak, a (IV) vagy (V) képletű csoportok - amelyekbenGroups deriving from 1,4,8,1-l-tetraazacyclotetradecane-N, N'N-N '' - tetraacetic acid (TETA), groups derived from N-substituted or C-substituted macrocyclic amines, including cyclames, e.g. and WO 89/01476-A, the groups of formula (IV) or (V) wherein
Rj, R2 és R3 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 6-8 szénatomos aril- vagy 7-9 szénatomos aralkilcsoport, és mindegyik adott esetben hidroxí 1-,R 1, R 2 and R 3 are each independently C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 8 aryl or C 7 -C 9 aralkyl, each of which is optionally hydroxy;
1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy szulfonilcsoporttal szubsztituált, n’ értéke 1 vagy 2, i értéke 2-től 6-ig terjed, ésSubstituted with C 1 -C 4 alkoxy, carboxy or sulfonyl, n 'is 1 or 2, i is 2 to 6, and
TT egymástól független a- vagy β-aminosavak, amelyek egymáshoz amid-kötésekkel kapcsolódnak -, bisz(amino-tiol)-származékokból, például a (VI) képletű vegyületekből származtatható csoportok - amelyben R20, R2), R22 és R23 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,TTs are independent α- or β-amino acids linked by amide bonds, groups derived from bis (aminothiol) derivatives such as compounds of formula VI wherein R 20 , R 2) , R 22 and R 23 independently hydrogen or C 1-4 alkyl,
X2 a peptid N-aminocsoportjával reagálni képes csoport, és m’ jelentése 2 vagy 3 -, ditiaszemikarbazon-származékokból, például (VII) képletű vegyületekből származtatható csoportok amelyben X2 a fenti jelentésű -, propilén-amin-oximszármazékokból, például (VIII) képletű vegyületekből származtatható csoportok - amelybenX 2 is a group capable of reacting with the N-amino group of a peptide, and m 'is 2 or 3, which may be derived from dithiazemicarbazone derivatives such as VII, wherein X 2 is a propylene amine oxime derivative such as (VIII). groups which can be derived from compounds of the formula wherein
R24, R25, R26, R27, R28 és R29 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, ésR 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 and R 29 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl, and
X2 és m’a fenti jelentésű -, diamid-dimerkaptidokból, például a (IX) általános képletű vegyületekből származtatható csoportok - amelybenX 2 and m'a defined above -, diamide dimerkaptidokból such as (IX) can be derived from compounds of the formula groups - wherein
X3 kétértékű csoport, amely adott esetben szubsztituált és a peptid N-aminocsoportjával reagálni képes, például X2 csoportot viselő 1-4 szénatomos alkilén- vagy feniléncsoport, ésX 3 is a divalent group which is optionally substituted and is capable of reacting with the N-amino group of the peptide, for example C 1 -C 4 alkylene or phenylene having X 2 , and
Y5 hidrogénatom vagy -CO2R30, amelyben R30 1-4 szénatomos alkilcsoport -, vagy porfirinekből, például N-benzil-5,10,15,20-tetrakisz(4-karboxi-fenil)-porfirinből vagy TPP-ből, amely fent meghatározott X2 csoportot tartalmaz, származó csoportok.Y 5 is hydrogen or -CO 2 R 30 in which R 30 is C 1 -C 4 alkyl or porphyrins such as N-benzyl-5,10,15,20-tetrakis (4-carboxyphenyl) porphyrin or TPP , which contains the groups X 2 as defined above.
Az arilcsoport előnyösen fenilcsoport. Az aralkilcsoport előnyösen benzilcsoport.Aryl is preferably phenyl. The aralkyl group is preferably benzyl.
X2-re példák az -(X4)„~X5 képletű csoportok, amelyben X4 1-6 szénatomos alkiléncsoport; vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben a szénatomhoz oxigénatommal vagy -NH-csoporttal kapcsolódik, n” értéke 0 vagy 1 és X5 -NCS, karboxi-csoport vagy funkciós származéka, például savhalogenid, anhidrid vagy hidrazid. Nyilvánvaló, hogy X2 a -[CH2]mvagy =CH-CH= egyik szénatomjához kapcsolódik az egyik hidrogénatom helyett.Examples of X 2 are - (X 4 ) - ~ X 5 wherein X 4 is C 1-6 alkylene; or C 1-6 alkylene optionally attached to the carbon atom by an oxygen or -NH group, n 'being 0 or 1 and X 5 -NCS, a carboxy group or a functional derivative thereof such as an acid halide, anhydride or hydrazide. It is understood that X 2 is attached to one of the carbon atoms of - [CH 2 ] m or = CH-CH = instead of one hydrogen.
A kelátképző csoport a szomatosztatin-peptid terminális aminocsoportjához közvetlenül vagy közvetve kapcsolódhat. Ha közvetve kapcsolódik, úgy ez előnyösen egy áthidaló vagy térkitöltő csoporton keresztül történhet, például egy Z-R3Í-CO- általános képletű csoporton keresztül, aholThe chelating group may be linked directly or indirectly to the terminal amino group of the somatostatin peptide. When attached indirectly, it is preferably via a bridging or spacer group, for example via a group of formula ZR3- CO-, wherein
R35 jelentése 1-11 szénatomos alkilén-, 2-11 szénatomos alkeniléncsoport vagy -CH(R’)- általános képletű csoport, ahol R’ egy természetes vagy szintetikus alfa-aminosav alfa-szénatomjához kapcsolódó csoport, például hidrogénatom, 1-11 szénatomos alkil-, benzil-, adott esetben szubsztituált benzil-, naftil-metil- vagy piridil-metilcsoport;R 35 is C 1 -C 11 alkylene, C 2 -C 11 alkenylene, or -CH (R ') - where R' is a group linked to an alpha carbon of a natural or synthetic alpha amino acid, e.g. alkyl, benzyl, optionally substituted benzyl, naphthylmethyl or pyridylmethyl;
Z pedig olyan funkciós csoport, amely képes kovalensen kapcsolódni a kelátképző csoporthoz, példá4Z is a functional group capable of being covalently linked to a chelating group, for example4
HU 211 468 A9 ul egy észter-, éter- vagy amidkötést képezve; előnyösen Z jelentése aminocsoport.A9 µl forming an ester, ether or amide bond; preferably Z is amino.
Ha a kelátképző csoport karboxil-, szulfonilés/vagy aminocsoportot tartalmaz, úgy lehet szabad vagy só formában.If the chelating group contains a carboxyl, sulfonyl and / or amino group, it may be in free or salt form.
Előnyösen használható kelátképző csoportok a poliamino-polikarboxil-származékok, tehát azok, amelyek az EDTA, DTPA, DOTA, TÉT A vagy a szubsztituált EDTA vagy DTPA származékai. Különösen előnyösek a DTPAból származtatott kelátképző csoportok.Preferred chelating groups that can be used are polyaminopolycarboxyl derivatives, i.e., those derived from EDTA, DTPA, DOTA, TETA A, or substituted EDTA or DTPA. Chelating groups derived from DTPA are particularly preferred.
A találmány szerinti ligandumokban előfordulhatnak polifunkciós kelátképző csoportok is, amelyek vagy egy vagy egyszerre egynél több, például két szomatosztatin-peptidmolekulához kapcsolódhatnak.Polyfunctional chelating groups which may be attached to one or more than one, e.g., two somatostatin peptide molecules, may also be present in the ligands of the invention.
A találmány szerinti ligandumok létezhetnek szabad alakban vagy sók formájában. A sók egyrészt addíciós jellegű, szerves, polimer vagy szervetlen savakkal képzett sók, például hidrokloridok vagy acetátok lehetnek. másrészt a kelátképző csoportban lévő karboxilvagy szulfonilcsoportok alkálifém-, például nátriumvagy káliumsói, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan ammóniumsói.The ligands of the invention may exist in free form or in the form of salts. On the one hand, the salts may be addition salts with organic, polymeric or inorganic acids such as hydrochlorides or acetates. on the other hand, alkali metal salts, such as sodium or potassium, or substituted or unsubstituted ammonium salts of carboxyl or sulfonyl groups in the chelating group.
A találmány tárgyát képezi a ligandumok előállításának eljárása is.The invention also relates to a process for the preparation of ligands.
Az eljárás ismert eljárásokhoz hasonló módon valósítható meg az alábbiak szerint:The procedure may be carried out in a manner similar to known procedures, as follows:
a) egy kelátképző csoportot hordozó szomatosztatinpeptidről legalább egy védőcsoportot eltávolítunk; vagya) removing at least one protecting group from the somatostatin peptide bearing a chelating group; obsession
b) összekapcsolunk két peptid-fragmentumot, amelyek mindegyike legalább egy, védett vagy nem védett aminosavat vagy aminoalkoholt tartalmaz és az egyik egy kelátképző csoportot is hordoz; a kapcsolást peptidkötésen keresztül hozzuk létre úgy, hogy a kívánt aminosav-szekvenciát kapjuk; végül szükséges esetben végrehajtjuk az a) lépést is: vagyb) linking two peptide fragments each containing at least one protected or unprotected amino acid or amino alcohol and one carrying a chelating moiety; coupling is accomplished via peptide linkage to obtain the desired amino acid sequence; and, if necessary, performing step a) either: or
c) összekapcsolunk egy kelátképző vegyületet egy védett vagy nem védett szomatosztatin-peptiddel úgy, hogy a kelátképző vegyület a peptid kívánt aminocsoportjához kapcsolódjon, majd szükséges esetben végrehajtjuk az a) lépést is; vagyc) coupling a chelating agent to a protected or unprotected somatostatin peptide such that the chelating agent is linked to the desired amino group of the peptide, and if necessary performing step a); obsession
d) egy védett vagy nem védett, kelátképző csoportot hordozó szomatosztatin-peptidet egy másik, védett vagy nem védett, kelátképző csoportot hordozó peptiddé alakítunk át egy funkciós csoport eltávolítása vagy más funkciós csoporttá való átalakítása útján, majd szükséges esetben végrehajtjuk az a) lépést is; vagyd) converting a protected or unprotected somatostatin peptide bearing a chelating moiety to another protected or unprotected chelating moiety peptide by removing or converting a functional group, and if necessary performing step a); obsession
e) egy kelátképző csoporttal módosított szomatosztatin-peptidet, amelyben a cisztein maradékok merkaptocsoportjai szabad formában vannak, olyan analóggá oxidálunk, amelyben két cisztein maradék egy diszulfid-hídon át kapcsolódik; és az így kapott ligandumokat szabad alakban vagy só formájában kinyerjük.e) oxidizing a chelating group-modified somatostatin peptide in which the mercapto groups of the cysteine residues are in free form to an analog in which two cysteine residues are linked via a disulfide bridge; and recovering the resulting ligands in free form or in salt form.
A fenti reakciók (különösen az a) és c) lépések) ismert eljárások analógiájára hajthatók végre. Ha a kelátképző csoport amidkötéssel kapcsolódik, úgy azt az amidkötések kialakítására szolgáló módszerekkel hozhatjuk létre. Ha a reakcióban védőcsoportot használunk, az lehet bármilyen, a peptidkémiában szokásosan használt, az adott reakcióban részt nem vevő csoport, ide értve a funkcionális csoportokkal rendelkező polimergyantákat is.The above reactions (in particular steps a) and c) may be carried out analogously to known procedures. If the chelating group is linked by an amide bond, it can be formed by methods for forming an amide bond. If a protecting group is used in the reaction, it may be any group conventionally used in peptide chemistry that is not involved in the reaction, including polymeric resins having functional groups.
Ha a kelátképző csoportot egy kiindulási anyagként alkalmazott peptid vagy peptid-fragmens terminális Naminocsoportjához kívánjuk kapcsolni, amely egy vagy több amino-oldalláncot tartalmaz, ezeket az amino-oldalláncokat célszerűen védőcsoporttal megvédjük, például a peptid kémiában használatos csoportokkal.If the chelating group is to be linked to a terminal amino group of a peptide or peptide fragment used as a starting material that contains one or more amino side chains, these amino side chains are suitably protected by protecting groups such as those used in peptide chemistry.
Ha a kelátképző csoportot egy kiindulási anyagként alkalmazott peptid vagy peptid-fragmens amino-oldalláncához kívánjuk kapcsolni, és a peptid szabad terminális N-aminocsoportot tartalmaz, utóbbit előnyösen védőcsoporttal megvédjük.If the chelating group is to be linked to the amino side chain of a starting peptide or peptide fragment and the peptide contains a free terminal N-amino group, the latter is preferably protected.
A kelátképző csoportot tartalmazó és a b) lépésben használt peptid-fragmenst előállíthatjuk a legalább egy aminosavat vagy aminoalkoholt védett vagy szabad formában tartalmazó peptid-fragmensnek a kelátképző csoporttal végzett reakciójával. A reakciót a c) lépéssel analóg módon valósíthatjuk meg.The peptide fragment containing the chelating group and used in step b) can be prepared by reacting the at least one amino acid or amino alcohol protected or free form peptide fragment with the chelating group. The reaction may be carried out analogously to step c).
A (IV) vagy (V) általános képletű kelátképző csoportoknak a peptidlánchoz való kapcsolása a (IV’) vagy (V’) általános képletű vegyületeken keresztül valósítható meg, ahol X amidkötés kialakítására képes reaktív csoportot jelent. A reakció a 247866 A1 számú európai szabadalmi leírás szerint hajtható végre.The coupling of the chelating groups of formula (IV) or (V) to the peptide chain may be accomplished via the compounds of formula (IV ') or (V'), wherein X is a reactive group capable of forming an amide bond. The reaction can be carried out according to European Patent No. 247866 A1.
A c) lépésben alkalmazott kelátképző vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók. E vegyieteknek olyanoknak kell lenniük, hogy lehetővé tegyék a kívánt kelátképző csoportoknak a szomatosztatinpeptidhez való kapcsolását, azaz - mint fentebb leírtuk - poliamino-polikarboxil származékok, illetve azok sói vagy anhidridjei lehetnek.The chelating agents used in step c) are known or can be prepared in a known manner. These compounds must be capable of linking the desired chelating moiety to the somatostatin peptide, i.e., as described above, they may be polyaminopolycarboxylic derivatives, or salts or anhydrides thereof.
Ha a fenti lépésekben kiindulási vegyületeknek olyan aminosavakat, peptid-fragmentumokat vagy peptideket használunk, amelyekhez a kelátképző csoport a korábban leírt Z-R3J-CO- általános képletű áthidaló vagy térkitöltő csoporton keresztül kapcsolódik, úgy ezeket a kiindulási vegyületeket a szokásos módon, például az aminosavaknak, peptid-ffagmentumoknak vagy peptideknek egy Z-R35-COOH általános képletű savval vagy egy reaktív savszármazékkal, például egy aktív észterrel való reagáltatásával állíthatjuk elő. Az aktív észterképző vagy más néven karboxil-aktiváló csoportokra példák a 4-nitro-fenil-, a pentaklór-fenil-, a pentafluor-fenil-, a szukcinimido- vagy az 1-hidroxibenzotriazolilcsoport. Alternatív megoldásként a kelátképző vegyületet előbb az áthidaló vagy térkitöltő csoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk, majd az így kapott vegyületet a szokásos módon kapcsoljuk a peptidhet, peptid-framentumhoz vagy aminosavhoz.When the starting compounds used in the above steps are amino acids, peptide fragments or peptides to which the chelating moiety is attached via the bridging or spacer group ZR3J -CO- as described above, these starting compounds may be used in conventional manner, e.g. peptide fragments or peptides can be prepared by reacting an acid of formula ZR 35 -COOH or a reactive acid derivative such as an active ester. Examples of active ester-forming or carboxyl-activating groups include 4-nitrophenyl, pentachlorophenyl, pentafluorophenyl, succinimido or 1-hydroxybenzotriazolyl. Alternatively, the chelating agent is first reacted with a compound containing a bridging or spacer moiety and then coupled to the peptide, peptide framerate or amino acid in a conventional manner.
A találmány szerinti ligandumok szokásos módon, például kromatográfiás módszerekkel tisztíthatók. A tisztított ligandumok előnyösen kevesebb, mint 5 tömeg%, kelátképző csoportot nem hordozó peptidet tartalmaznak.The ligands of the invention may be purified by conventional means such as chromatography. Preferably, the purified ligands contain less than 5% by weight of a non-chelating peptide.
A találmány szerinti ligandumok akár szabad formában, akár sók alakjában önmagukban is értékes ve5The ligands of the invention, whether free or in the form of salts, are valuable in themselves
HU 211 468 A9 gyületek. A találmány tárgyának egy további megvalósítása, ha a ligandumokból és egy kimutatható fém atomjaiból komplexet képezünk. A találmány tárgyához tartoznak tehát a találmány szerinti ligandumokból készült komplexek - a továbbiakban kelátok az azok előállítására szolgáló eljárás, valamint a kelátok alkalmazásán alapuló in vivő diagnosztikai és terápiás eljárások.EN 211 468 A9 Conjunctions. It is a further object of the present invention to form a complex of ligands and atoms of a detectable metal. Thus, the present invention relates to complexes made from the ligands of the invention, hereinafter referred to as chelates, a process for their preparation, and in vivo diagnostic and therapeutic methods based on the use of chelates.
A kimutatható elem kifejezés alatt bármely elemet, előnyösen azonban olyan fémionokat értünk, amelyek valamely tulajdonságuk alapján in vivő kimutathatók. Ilyen fémionok azok, amelyek kimutatható sugárzást emittálnak vagy magmágneses rezonanciavizsgálatokra alkalmasak.The term detectable element refers to any element, but preferably metal ions, which by their properties are detectable in vivo. Such metal ions are those which emit detectable radiation or are suitable for nuclear magnetic resonance imaging.
Alkalmas kimutatható elemek lehetnek azok a nehézfémek és ritkaföldfém-ionok, amelyeket a számítógépes-tomográfiás vizsgálatokban használnak; a paramágneses ionok, például Gd3+, Fe3+ vagy Cr2+; a fluoreszkáló fémionok, például az Eu3+; a radioaktív-, például alfa-, béta-, gamma- vagy pozitron-sugárzó izotópok, például a 68Ga.Suitable detectable elements include heavy metals and rare earth ions used in computed tomography examinations; paramagnetic ions such as Gd 3+ , Fe 3+ or Cr 2+ ; fluorescent metal ions such as Eu 3+ ; radioactive isotopes such as alpha, beta, gamma, or positron, such as 68 Ga.
A gamma-sugárzó izotópok közül mindazok használhatók, amelyeket más diagnosztikai eljárásokban is alkalmaznak.All of the gamma-radiation isotopes that are used in other diagnostic procedures can be used.
A gamma-sugárzó izotópok felezési ideje 1 óra és 40 nap, előnyösen 5 óra és 4 nap, különösen előnyösen 12 óra és 3 nap között lehet. Ilyen izotópjai vannak a galliumnak, indiumnak, technéciumnak, itterbiumnak, réniumnak és talliumnak, mint például a 67Ga, 11'In, mTc, 169Yb vagy 186Re. Az izotópot előnyösen a ligandum vagy az alapjául felhasznált szomatosztatinpeptid metabolizmusától függően választhatjuk meg; igen előnyösek azok a ligandumok, amelyek esetében az izotóp felezési ideje hosszabb, mint a szomatosztatin-peptidé a tumorsejtek felszínén.The half-life of gamma-emitting isotopes may be from 1 hour to 40 days, preferably from 5 hours to 4 days, most preferably from 12 hours to 3 days. Such isotopes include gallium, indium, technetium, itterbium, rhenium and thallium, such as 67 Ga, 11 'In, m Tc, 169 Yb or 186 Re. Preferably, the isotope may be selected depending on the metabolism of the ligand or the underlying somatostatin peptide; highly preferred are ligands that have a longer isotope half-life than the somatostatin peptide on the surface of tumor cells.
A pozitron-sugárzó izotópok közül a már említettek a megfelelők.Of the positron emitting isotopes, those already mentioned are suitable.
A béta-sugárzó izotópok közül a terápiás célokra egyébként is használatosak, például a ’θΥ, 67Cu, 186Re, l69Er, 12lSn, l27Te, 143Pr, l98Au, 109Pd, l65Dy, 32P vagy 142Pr a megfelelők. Felezési idejük előnyösen 2,3 óra és 14,3 nap, még előnyösebben 2,3 és 100 óra között lehet. Az izotópot célszerű úgy megválasztani, hogy felezési ideje hosszabb legyen, mint a szomatosztatinpeptidé a tumorsejteken.Beta-radiation isotopes are also used for therapeutic purposes, such as' θΥ, 67 Cu, 186 Re, 169 Er, 12l Sn, 1227 Te, 143 Pr, 198 Au, 109 Pd, 165 Dy, 32 P or 142 Pr. the right ones. Their half-lives are preferably from 2.3 hours to 14.3 days, more preferably from 2.3 to 100 hours. Preferably, the isotope is chosen to have a longer half-life than the somatostatin peptide on tumor cells.
Megfelelő alfa-sugárzó izotópokat is a terápiás célokra használtak közül választhatunk; ilyenek például a 2llAl vagy 2l2Bi.Suitable alpha-emitting isotopes may also be selected from those used for therapeutic purposes; such as 211 Al or 212 Bi.
A találmány szerinti kelátok a ligandumoknak a kimutatható elemek ionjaival való reakciója, célszerűen sóképzés útján állíthatók elő. Az így előállított sók előnyösen vízben jól oldhatók. A reakció ismert módon hajtható végre [Perrin: Organic Ligand, Chem. Data Series 22., Pergamon Press (1982); Krejcarit és Tucker, Biophys. Biochem. Rés. Com., 77, 581 (1977); Wagner és Welch, J. Nucl. Med., 20, 428 (1979)].The chelates of the present invention can be prepared by reacting the ligands with the ions of the detectable elements, preferably by salt formation. The salts thus obtained are preferably soluble in water. The reaction may be carried out in a known manner (Perrin, Organic Ligand, Chem. Data Series 22, Pergamon Press (1982); Krejcarit and Tucker, Biophys. Biochem. Gap. Com., 77, 581 (1977); Wagner and Welch, J. Nucl. Med., 20, 428 (1979)].
A ligandumok komplexszé alakítását előnyösen azon a pH-η végezzük, amelyen a ligandum fiziológiásán stabilis.The complexation of the ligands is preferably carried out at the pH η at which the ligand is physiologically stable.
Alternatív megoldásként a kimutatható elem ionjait egy átmeneti kelátképző vegyülettel képzett komplex formájában is oldatba vihetjük. Az átmeneti komplex termodinamikai stabilitásának kisebbnek kell lennie az adott pH mellett, mint a találmány szerinti kelátnak, így a fémion ligandumot cserélhet. Átmeneti komplexképző vegyületként használható például a 4,5-dihidroxi-1,3-benzol-diszulfonsav (Tiron).Alternatively, the ions of the detectable element may be dissolved in the form of a complex with a transition chelating compound. The thermodynamic stability of the transition complex at a given pH should be less than that of the chelate of the invention so that the metal ion can exchange ligand. As the transition complexing agent, for example, 4,5-dihydroxy-1,3-benzenesulfonic acid (Tyrone) can be used.
A találmány szerinti kelátok előállíthatók úgy is, hogy a kimutatható elem ionjaival képzett komplex alakjában jelenlévő kelátképző csoportot kapcsoljuk össze a védett vagy nem védett alakban jelenlévő szomatosztatin-peptiddel, majd a védőcsoport(ok)at leválasztjuk a vegyületről. Ugyanígy járhatunk el akkor is, ha a kelátképző csoport egy nem kimutatható fém ionjaival képzett komplexként van jelen, amikor is az előállítás utolsó lépése a fémionoknak egy kimutatható elem ionjaira való kicserélése lehet.The chelates of the present invention may also be prepared by coupling the chelating moiety in complex form with the detectable element ions to the somatostatin peptide in protected or unprotected form and then deprotecting the protecting group (s). The same can be done when the chelating group is present as a complex with non-detectable metal ions, whereby the final step in the preparation may be the exchange of metal ions with the ions of a detectable element.
Egy további előállítási mód az, amikor a komplexként jelenlévő kelátképző csoportot egy peptid-fragmentummal kapcsoljuk össze, majd a szomatosztatinpeptidet lépésenként építjük fel a korábban ismertetett módon. Ugyanezt megvalósíthatjuk egy nem kimutatható fémiont tartalmazó komplexszel is, amikor az utolsó lépés a fémionok kicserélése lesz.Another method of preparation is by coupling the chelating moiety present as a complex to a peptide moiety and then stepwise constructing the somatostatin peptide as previously described. The same can be done with a complex containing an undetectable metal ion when the final step is the exchange of metal ions.
Ha a kelátképző csoport a fent leírt áthidaló csoporton át kapcsolódik a peptidlánchoz, úgy az áthidaló csoportot a kapcsolódás előtt akár a peptidlánc, akár a kelátképző csoport hordozhatja.If the chelating group is attached to the peptide chain via the bridging group described above, the bridging group may be carried by either the peptide chain or the chelating group prior to attachment.
A fent leírt reakciók ismert módon vitelezhetők ki. A kelátképző csoporttól függően a jelzettség foka elérheti a 100 %-ot, ami feleslegessé teszi a további tisztítást. Az olyan radioaktív izotópok, mint például a technécium-99m, oxidált formában, például Tc-pertechnát alakjában használhatók és redukáló körülmények között vihetők komplexbe.The reactions described above can be carried out in known manner. Depending on the chelating group, the degree of detection can reach 100%, which eliminates the need for further purification. Radioactive isotopes such as technetium-99m can be used in oxidized form, such as Tc-pertechnate, and complexed under reducing conditions.
Az említett reakciókat szokásos módon olyan körülmények között hajtjuk végre, hogy kizárjuk a nyomelemekkel való szennyeződést: előnyösen ionmentesített vizet, ultratiszta vegyszereket és 100 %-os jelzettségű izotópokat használunk.The aforesaid reactions are conveniently carried out under conditions which exclude contamination with trace elements: preferably deionized water, ultra-pure chemicals and 100% labeled isotopes.
A találmány szerinti kelátok lehetnek szabad formájúak vagy sók; a sók megegyeznek a találmány szerinti ligandumok lehetséges sóival.The chelates of the present invention may be in free form or salts; the salts are the same as the possible salts of the ligands of the invention.
A találmány szerinti kelátok és gyógyszerként használható sóik egyrészt a szomatosztatin-receptorokat hordozó tumorok és áttételeik kimutatására használhatók, ha bennük a fémion paramágneses, gamma- vagy pozitron-sugárzó, másrészt az ilyen tumorok kezelésére használhatók, ha bennük a fémion alfa- vagy bétasugárzó.The chelates of the present invention and their pharmaceutical salts can be used for the detection of tumors carrying the somatostatin receptors and their metastases when they are paramagnetic, gamma or positron-emitting, and for the treatment of such tumors when they are alpha or beta-emitters.
A találmány szerinti kelátok affinitását a tumorsejtek szomatosztatin-receptoraihoz az in vitro kötődés vizsgálatával lehet kimutatni.The affinity of the chelates of the invention for somatostatin receptors on tumor cells can be demonstrated by assaying in vitro binding.
Emberi emésztőrendszerből eltávolított, szomatosztatin-receptort hordozó tumort azonnal jég közé helyeztünk és 30 percen belül -80 °C-on megfagyasztottuk. A fagyott szövetből Leitz 1720 kriosztáttal 10 gm-es metszeteket készítettünk, amiket tárgylemezre helyezve három napig -20 °C-on tartottunk, hogy az üveglaphoz tapadásukat fokozzuk. Ezután a metszete6The somatostatin receptor bearing tumor removed from the human digestive tract was immediately placed in ice and frozen within 30 minutes at -80 ° C. Frozen tissue was made with Leitz 1720 cryostat 10 gm sections and placed on a slide for three days at -20 ° C to increase adhesion to the glass slide. Then the section6
HU 211 468 A9 két 2mM kalcium-kloridot és 5 mM kálium-kloridot tartalmazó 50 mM tris-HCl pufferben (pH=7,4) 10 percen át szobahőmérsékleten előinkubáltuk, majd kétszer két percen át ugyanilyen, de a sókat nem tartalmazó pufferrel mostuk. A találmány szerinti kelátot 170 mM tris-HCl pufferben (pH=7,4) oldottuk, ami 10 g/1 marha szérum-albumint, 40 mg/1 bacitracint és az endogén proteázok gátlása érdekében 5 mM magnézium-kloridot is tartalmazott, majd a metszeteket két órán át ebben inkubáltuk szobahőmérsékleten. Az aspecifikus kötődés meghatározása a megfelelő, nem jelölt és módosítatlan szomatosztatin-peptiddel történt, amit 1 μΜ koncentrációban használtunk. Az inkubált metszeteket öt percig mostuk hideg inkubációs pufferrel, ami 0,25 g/1 marha szérum-albumint tartalmazott. Egy gyors desztillált vizes öblítés után a metszeteket hirtelen megszárítottuk, és [3H]-LKB filmre helyeztük röntgen-kazettákban. Egy hetes expozíció után a filmeket előhívtuk, és azt találtuk, hogy a találmány szerinti kelátok - ebben az esetben radioaktív izotópot hordozó kelátok - igen jó eredményt mutatnak, mert szelektíven megjelölték a tumorsejteket anélkül, hogy a környező egészséges sejtekhez kötődtek volna, ha koncentrációjuk az inkubációs pufferben 10*’°—103 M között volt.The cells were preincubated with two 2 mM calcium chloride and 5 mM potassium chloride in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) for 10 minutes at room temperature and then washed twice with the same buffer containing no salts. The chelate of the present invention was dissolved in 170 mM tris-HCl buffer, pH 7.4 containing 10 g / L bovine serum albumin, 40 mg / L bacitracin and 5 mM magnesium chloride to inhibit endogenous proteases. sections were incubated for two hours at room temperature. Non-specific binding was determined with the appropriate unlabeled and unmodified somatostatin peptide at a concentration of 1 μΜ. The incubated sections were washed for five minutes with cold incubation buffer containing 0.25 g / L bovine serum albumin. After a quick rinse with distilled water, the sections were suddenly dried and placed on [ 3 H] -LKB film in X-ray cassettes. After one week of exposure, the films were developed and found that the chelates of the invention, in this case radioactive isotopes, showed very good results because they selectively labeled the tumor cells without being bound to the surrounding healthy cells. buffer * 10 '° to 10 ranged from 3M.
A találmány szerinti kelátok affinitását a szomatosztatin-receptorokhoz in vivő is megvizsgáltuk. Beültetett hasnyálmirigy-tumort hordozó patkányok farokvénájába injekcióztuk a kelátot, majd az állatot egy gamma-detektor alá helyezve követtük a radioaktivitás eloszlását. Az élőben végzett vizsgálat után az állatokat megöltük, és a szerveik radioaktivitását külön is megmértük. 0,1-2,0 mCi radioaktivitást hordozó 1-5 pg/kg keláttal végezve a vizsgálatot azt találtuk, hogy mind a tumorok, mind a kiválasztószervek (ahol a kelát kiválasztódott) jól kimutathatók voltak.The affinity of the chelates of the invention for somatostatin receptors was also tested in vivo. Chelates were injected into the tail vein of implanted rats with implanted pancreatic tumor, and the animal was placed under a gamma detector to monitor the distribution of radioactivity. After the live study, the animals were killed and the radioactivity of their organs was individually measured. When tested with 1-5 pg / kg of chelate containing 0.1-2.0 mCi of radioactivity, it was found that both the tumors and the excretory organs (where the chelate was secreted) were well detectable.
1. Eljárás szomatosztatin-receptort hordozó tumorok és áttételek in vivő kimutatására betegekben.A method for in vivo detection of somatostatin receptor-bearing tumors and metastases in a patient.
A diagnosztikai eljárás két lépésből áll: a) a találmány szerinti kelát bejuttatása a beteg szervezetbe és b) a kelátot megkötni képes receptorok szervezetbeli elhelyezkedésének kimutatása.The diagnostic process involves two steps: a) introducing the chelate of the invention into the patient's body and b) detecting the location of the chelate-binding receptors in the body.
Az in vivő diagnosztikai eljárásban felhasználható kelátok gamma- vagy pozitron-sugárzó, esetleg paramágneses fémionokkal képzett komplexek.Chelates useful in the in vivo diagnostic procedure are complexes formed with gamma- or positron-emitting or possibly paramagnetic metal ions.
Az 1. eljárás kivitelezéséhez a találmány szerinti kelátokat parenterálisan, előnyösen intravénásán, injektálható oldat vagy szuszpenzió alakjában, előnyösen egyetlen injekcióval juttatjuk a vizsgált személy szervezetébe. A dózis megválasztása számos tényezőtől, így a ligandum és a kimutatható fémion milyenségétől is függ; megfelelő az a dózis, amely a szokásos detekciós módszerekkel (például fontoscanning) jól értékelhető képet ad. Radioaktív izotóppal jelölt kelátok esetében a 0,1-50 mCi, előnyösen a 0,1-30 mCi, még előnyösebben a 0,1-20 mCi összaktivitású dózis felel meg a fenti követelményeknek. Ilyen mértékű összaktivitást gamma-sugárzó izotópok esetében 1-200 μg ligandum hordozhat, ami 0,1-50 mCi, előnyösen 0,130 mCi, például 3-15 mCi összaktivitású fémionnal van jelölve. A specifikus aktivitás az izotóp milyenségétől függ: indium esetében az alacsonyabb, technécium esetében a magasabb értékek az előnyösebbek.For carrying out Method 1, the chelates of the invention are administered parenterally, preferably intravenously, in the form of an injectable solution or suspension, preferably by a single injection. The choice of dose will also depend on many factors, such as the nature of the ligand and the detectable metal ion; a dose that provides a well-appreciated image by standard detection methods (e.g., importantcanning) is appropriate. For radiolabeled chelates, a dose of 0.1-50 mCi, preferably 0.1-30 mCi, more preferably 0.1-20 mCi, of total activity will meet the above requirements. This amount of activity in the case of gamma-emitting isotopes can be carried by 1-200 μg of ligand, which is labeled with a metal ion having a total activity of 0.1-50 mCi, preferably 0.130 mCi, for example 3-15 mCi. Specific activity depends on the nature of the isotope: lower for indium and higher for technetium.
A kelát feldúsulását a tumorszövetben bármilyen, a radiológiában általában használt eljárással, illetve berendezéssel kimutathatjuk, így álló vagy körmozgó gamma-kamerákkal - előnyösen számítógépes képfeldolgozással -, pozitron emissziós tomográfiával (PÉT) vagy számítógépes tomográfiával (CAT).Chelation enrichment in the tumor tissue can be detected by any method or apparatus commonly used in radiology, such as stationary or circular gamma cameras, preferably computer imaging, positron emission tomography (PET), or computerized tomography (CAT).
A találmány szerinti kelátok a szervezetből a veséken át ürülnek ki és nem halmozódnak fel a májban.Chelates of the invention are excreted through the kidneys and do not accumulate in the liver.
2. Eljárás a szomatosztatin-receptort hordozó tumorok és áttételek in vivő kezelésére.2. A method for in vivo treatment of somatostatin receptor-bearing tumors and metastases.
Az ilyen kezelésre szoruló betegek szervezetében a találmány szerinti kelátoknak terápiásán hatékony mennyiségét juttatjuk.Patients in need of such treatment are provided with a therapeutically effective amount of the chelates of the invention.
Az in vivő kezelés céljára felhasználható kelátok alfa- vagy béta-sugárzó fémionokkal képzett komplexek.Chelates useful for in vivo treatment are complexes formed with alpha or beta radiation metal ions.
A találmány szerinti kelátok terápiásán hatékony dózisa természetesen több tényezőtől, így a tumor méretétől, a kelát minőségétől, azaz a tumorszövetben mutatott felezési idejétől, valamint a terápia céljától is függ. Célszerűen a dózist a radioaktivitásnak a szervezet és a tumorszövet között mérhető megoszlása alapján lehet kiszámítani. A megfelelő dózis a 0,1-3,0 mCi/testtömeg kg/nap határok között van, például 1,0-3,0 mCi, előnyösen 1,0-1,5 mCi/testtömeg kg/nap. Ezt az összaktivitást 1-200 pg ligandum hordozhatja, amit szokásos módon, napi négy egyenlő részletben juttatunk a beteg szervezetébe.The therapeutically effective dose of the chelates of the invention will, of course, also depend on several factors, such as tumor size, chelate quality, i.e., half-life in tumor tissue, and the purpose of therapy. Preferably, the dose is calculated from the distribution of radioactivity between the body and the tumor tissue. A suitable dose is in the range of 0.1 to 3.0 mCi / kg body weight / day, for example 1.0 to 3.0 mCi, preferably 1.0 to 1.5 mCi / kg body weight / day. This total activity can be carried by 1-200 pg of ligand, which is routinely delivered to the patient in four equal portions per day.
Az alfa- vagy béta-sugárzó kelátok bármely szokásos módon, elsősorban parenterálisan adagolhatók, például injektálható oldat vagy szuszpenzió formájában. Előnyös az infúzióban, 30-60 percen keresztül történő adagolás. A tumor elhelyezkedésétől függően, ahhoz a lehető legközelebb történjen az adagolás, például katéter segítségével. Az adagolás módjának megválasztása a kelát disszociációs fokától és a kiürülés sebességétől is függhet.The alpha or beta radiation chelates may be administered by any conventional route, particularly parenterally, for example in the form of an injectable solution or suspension. Administration by infusion over 30-60 minutes is preferred. Depending on the location of the tumor, administration should be carried out as close as possible, for example by means of a catheter. The choice of dosing route may also depend on the degree of dissociation of the chelate and the rate of elimination.
A találmány szerinti kelátok használhatók szabad alakban vagy farmakológiailag elfogadható sóik formájában. Ezek a sók ismert módon állíthatók elő és a szabad vegyülettel azonos specifikus aktivitásúak. A kelátok, különösen a radioaktivitással jelzett kelátok előnyösen közvetlenül az adagolás előtt készíthetők el.The chelates of the invention may be used in free form or in the form of their pharmacologically acceptable salts. These salts can be prepared in known manner and have the same specific activity as the free compound. Chelates, particularly radiolabeled chelates, are preferably prepared shortly before administration.
A találmány szerinti kelátok a rosszindulatú daganatok számos formájának, például az agyalapi mirigy, a hasnyálmirigy és az emésztőcsatorna, a központi idegrendszer, az emlők, a dülmirigy, a petefészek vagy a vastagbél daganatainak, az aprósejtes tüdőkarcinómának, a paragangliómáknak, a pajzsmirigy-karcinómának, a mielomáknak, valamint ezek áttételeinek kimutatására és gyógyítására használhatók.Chelates of the present invention are useful in the treatment of a variety of malignant tumors, e.g. for the detection and treatment of myelomas and their metastases.
A találmány szerinti eljárás egy további megvalósítási módja, amikor egy gamma-sugárzó kelátot a vesék működésének vizsgálatára használunk.Another embodiment of the method of the invention is the use of a gamma-ray chelate to test for kidney function.
5-5 egérnek egyenként 0,1 ml térfogatban a farokvénán át 1 mCi radioaktivitást hordozó valamely találmány szerinti kelátot adtunk be intravénásán, majd az állatok vizeletét felfogtuk. 10 és 120 perc múlva az állatokat kloroformmal narkotizáltuk, a húgyvezetékeiket lekötöttük, és a veséket szokásos módon, gamma-kamerával vizsgál7Five to five mice each were intravenously injected with 0.1 mCi of radioactivity containing 0.1 mCi of the tail vein and the urine of the animals was collected. After 10 and 120 minutes, the animals were anesthetized with chloroform, the ureters were ligated, and the kidneys were routinely examined with a gamma camera.
HU 211 468 A9 tűk. 0,1-30 mCi összakti vitás értékek között ez a technikajó minőségű képet adott a kiválasztórendszerről.EN 211 468 A9 Needles. Between 0.1 and 30 mCi of total contraction values, this tech boat has a quality image of the selection system.
A módszer használható a veseműködés in vivő vizsgálatára is, ha a vizsgált személy szervezetébe megfelelő mennyiségű gamma-sugárzó kelátot injekciózunk és a vesék működését gamma-detektorral folyamatosan követjük.The method can also be used to test renal function in vivo by injecting a sufficient amount of gamma-radiation chelate into the subject's body and continuously monitoring the function of the kidneys with a gamma detector.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá azok a gyógyszerkészítmények, amelyek szabad alakban vagy farmakológiai szempontból elfogadható sók formájában, farmakológiai szempontból elfogadható hordozó vagy oldószerekkel együtt tartalmazzák:The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising, in free form or in the form of pharmacologically acceptable salts, together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent:
1. a találmány szerinti ligandumokat, vagy a1. the ligands of the invention, or a
2. találmány szerinti kelátokat.2. chelates according to the invention.
Az ilyen gyógyszerkészítmények a szokásos eljárásokkal állíthatók elő. Forgalomba hozataluk történhet külön csomagolásban, ami a ligandumot, valamint a kelát elkészítéséhez és használatához szükséges írott utasítást tartalmazza, de történhet ikercsomagolásban is, ahol a ligandum mellett a kelát elkészítéséhez szükséges fémionok is jelen vannak. A hordozó- vagy oldószer kiszerelése célszerűen adagolási egységekben történhet.Such pharmaceutical compositions may be prepared by conventional procedures. They may be marketed in a separate package containing the ligand and the written instructions for the preparation and use of the chelate or in twin packaging where the metal ions required for the chelation are present in addition to the ligand. The carrier or solvent may conveniently be presented in unit dosage form.
A következő példákban a találmány szerinti ligandumok előállítását mutatjuk be. A megadott [a]§értékek (optikai forgatóképesség) korrigálatlanok. A példákban használt rövidítések a következők:The following examples illustrate the preparation of the ligands of the invention. The specified values of [a] (optical rotation) are uncorrected. The abbreviations used in the examples are as follows:
Boc = terc-butoxi-karbonil;Boc = tert-butoxycarbonyl;
TFA = trifluor-ecetsav;TFA = trifluoroacetic acid;
DTPA = dietilén-triamin-pentaecetsav:DTPA = diethylenetriaminepentaacetic acid:
Fmoc = (9-fluorenil-metoxi)-karbonilFmoc = (9-fluorenylmethoxy) carbonyl
1. példaExample 1
I............. II ............. I
DTPA-(D)Phe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol előállításaPreparation of DTPA- (D) Phe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
1,1 g (1 mmól) DPhe-Cys-Phe-DTrp-(epszilonBoc)Lys-Thr-Cys-Thr-ol szabad bázist 1 dioxán:víz = 1:1 tf. arányú elegyben oldunk és 5 g nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatunk. Állandó keverés közben 520 mg DTPA-dianhidridet adagolunk az elegyhez, 30 percig keverjük, majd fagyasztva szárítjuk. A maradékot 250 ml vízben feloldjuk, az oldat pH-ját 2,5-re állítjuk be tömény sósavval. A kicsapódott terméket szűréssel kinyerjük, mossuk és foszforpentoxid fölött megszárítjuk. Szilikagél oszlopon történt elválasztás után két terméket kapunk: 230 mg1.1 g (1 mmol) of DPhe-Cys-Phe-DTrp (epsilonBoc) Lys-Thr-Cys-Thr-ol free base in 1 dioxane: water = 1: 1 v / v. (5 g) and treated with 5 g of sodium bicarbonate. Under constant stirring, 520 mg of DTPA dianhydride was added, stirred for 30 minutes and then freeze-dried. The residue was dissolved in water (250 mL) and the solution was adjusted to pH 2.5 with concentrated hydrochloric acid. The precipitated product is collected by filtration, washed and dried over phosphorus pentoxide. After separation on a silica gel column, two products are obtained: 230 mg
DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp(epszilon-Boc)Lys-Thr-Cys-T hr-ol monomer peptidet és 500 mg DTPA-[DPheI-1DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp (Epsilon-Boc) Lys-Thr-Cys-T hr-ol monomer peptide and 500 mg DTPA- [DPheI-1
Cys-Phe-DTrp-(epszilon-Boc)Lys-Thr-Cys-Thr-ol]2 megfelelő dimer peptidet.Cys-Phe-DTrp- (epsilon-Boc) Lys-Thr-Cys-Thr-ol] 2 corresponding dimer peptides.
A monomer peptid 200 mg-ját 3 ml TFA-ban oldjuk, majd 5 perc szobahőmérsékleten való állás után diizopropil-éterrel kicsapjuk, szűrjük, és a csapadékot megszárítjuk. Duolit ioncserélővel történő sótalanítás és liofilizálás után a kívánt termék 150 mgját kapjuk.200 mg of the monomeric peptide is dissolved in 3 ml of TFA, and after standing at room temperature for 5 minutes, it is precipitated with diisopropyl ether, filtered and the precipitate is dried. Desalting and lyophilization with a Duolit ion exchanger gave 150 mg of the desired product.
[a]§=-26,6 ° (c=l; 95%-os etanol).[α] D = -26.6 ° (c = 1; 95% ethanol).
A kiindulási vegyületet a következő módon lehet előállítani:The starting compound can be prepared as follows:
a) H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(Boc)-Thr-Cys-Thr -ola) H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys (Boc) -Thr-Cys-Thr -ol
100 ml dimetil-formamidban feloldott 10 g H-D10 g of H-D dissolved in 100 ml of dimethylformamide
Phe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol-acetáthoz cseppenként hozzáadunk 30 ml dimetil formamidban oldott 2,25 g di-terc-butil-dikarbonátot szobahőmérsékleten. További két óra után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml diizopropil-éterben oldjuk. A keletkezett csapadékot szűrővel kinyerjük, diizopropiléterrel mossuk és megszárítjuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon tisztítjuk (az eluens diklór-metán: metanol= 9:1 elegye); a kívánt termék fehér por.To the Phe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol acetate is added dropwise 2.25 g of di-tert-butyl dicarbonate in 30 ml of dimethylformamide at room temperature. After a further two hours, the solvent was distilled off in vacuo and the residue was dissolved in diisopropyl ether (200 mL). The resulting precipitate was recovered by filtration, washed with diisopropyl ether and dried. The crude product was purified on a silica gel column (eluent: dichloromethane: methanol = 9: 1); the desired product is a white powder.
[a]§=29,8 °=(c=l,28; dimetil-formamid).[.alpha.] D @ 20 = 29.8 DEG (c = 1.28; dimethylformamide).
2. példaExample 2
I-1I-1
DTPA-(D )Phe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr- Cys-Throl)2 előállításaPreparation of DTPA- (D) Phe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Throl) 2
Az 1. példa szerint előállított dimer peptidről az 1. példa a) pontja szerint eltávolítva a Boc védőcsoportot, a kívánt vegyületet kapjuk.Removal of the Boc protecting group from the dimeric peptide prepared in Example 1 according to Example 1 (a) affords the desired compound.
[a]g =-24,5° (c=0,55; 95%-os etanol).[α] D = -24.5 ° (c = 0.55; 95% ethanol).
3. példaExample 3
H2N-(CH2)5-CO-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-CysThr-ol előállításaPreparation of H 2 N- (CH 2 ) 5 -CO- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-CysThr-ol
Ia) 0,56 g H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-(Boc)LysThr-Cys-Thr-ol peptidet, 0,5 mmól Fmoc-epszilonamino-kapronsavat és 115 mg hidroxi-benzotriazolt oldunk 10 ml dimetil-formamidban és -30 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 5 ml dimetil-formamidban oldott 115 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk, engedjük szobahőmérsékletre melegedni, és 24 órán át állni hagyjuk. A csapadék alakjában megjelenő diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet tízszeres térfogatra hígítjuk. A kicsapódott terméket szűréssel kinyerjük, mossuk, és foszforpentoxid fölött megszárítjuk, majd további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.Ia) 0.56 g of H-DPhe-Cys-Phe-DTrp- (Boc) LysThr-Cys-Thr-ol peptide, 0.5 mmol of Fmoc-epsilonaminocaproic acid and 115 mg of hydroxybenzotriazole are dissolved in 10 ml of dimethylformamide and Cool to -30 ° C. To the solution was added 115 mg of dicyclohexylcarbodiimide in 5 ml of dimethylformamide, allowed to warm to room temperature and allowed to stand for 24 hours. The precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the filtrate was diluted to 10 times. The precipitated product is collected by filtration, washed and dried over phosphorus pentoxide and used in the next step without further purification.
b) Az Fmoc csoport lehasításab) Cleavage of the Fmoc group
Az a) lépés szerint nyert termék 0,5 g-ját 5 ml dimetil-formamid:piperidin = 4:1 térfogatarányú keverékében feloldjuk, szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 100 ml diizopropil-étert. A kicsapódott terméket szűréssel kinyerjük, mossuk és szárítjuk, majd további tisztítás nélkül használjuk fel.0.5 g of the product obtained in step a) is dissolved in 5 ml of a 4: 1 mixture of dimethylformamide: piperidine, stirred at room temperature for 10 minutes, and 100 ml of diisopropyl ether are added. The precipitated product is collected by filtration, washed and dried and used without further purification.
c) A Boc-csoport lehasításac) Boc group cleavage
A b) lépésben kapott termék 300 mg-ját feloldjuk 5 ml TFA-ban. 5 percig keverjük, majd 50 ml diizopropil-étert adunk hozzá. 2 ml dietil-éteres sósavoldat hozzáadása után a termék kicsapódik; kiszűrjük, mossuk és vákuumban szántjuk.300 mg of the product obtained in step b) are dissolved in 5 ml of TFA. After stirring for 5 minutes, diisopropyl ether (50 mL) was added. After addition of 2 ml of hydrochloric acid in diethyl ether, the product precipitates; filtered, washed and dried in vacuo.
A terméket először szilikagél oszlopon kromatográfiával (eluensként kloroform:metanol:víz:etanol=The product was first chromatographed on a silica gel column (eluent: chloroform: methanol: water: ethanol =
HU 211 468 A9HU 211 468 A9
7:3:0,5:0,5 térfogatarányú keverékkel), majd Duolit oszlopon való sómentesítéssel (grádiens= víz:etanol= 95:5 - vfz:dioxán:etanol= 45:50:5) tisztítjuk. Liofilizálás után a kívánt termék (acetát alakjában) fehér por. [a]g=-32° (c=0,5; 95%-os etanol).7: 3: 0.5: 0.5 by volume) followed by desalting on a Duolit column (gradient = water: ethanol = 95: 5 - v / v: dioxane: ethanol = 45: 50: 5). After lyophilization, the desired product (as acetate) is a white powder. [α] D = -32 ° (c = 0.5; 95% ethanol).
A kapott terméket a DTPA-val az 1. vagy 2. példában megadott módon reagáltathatjuk.The product obtained can be reacted with DTPA as in Example 1 or 2.
4. példaExample 4
I |I |
DTPA-(béta)Ala-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys- Throl előállításaPreparation of DTPA- (beta) Ala-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Throl
A kívánt ligandumot az 1. és 3. példában leírt módon állítjuk elő.The desired ligand was prepared as described in Examples 1 and 3.
[a]§=-14,8° (c=0,5; 95%-os etanol).[.alpha.] D @ 20 = -14.8 DEG (c = 0.5; 95% ethanol).
5. példa ('In izotóppal jelölt DTPA-DPhe-Cys-PheDExample 5 (DTPA-DPhe-Cys-PheD labeled with 'In'
Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol kelát előállítása ,-1 mg DPhe-Cys-PheDTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol peptidet 5 ml 0,01 mólos ecetsav oldatban feloldunk, az oldatot 0,22 pm-es Millex-GV szűrön szűrjük, és 0,1 ml-es adagokra osztva -20 °C-on tároljuk. A inInCl3-oldatot (Amersham, 1 mCi/100 pl) 0,5 mólos nátrium-acetát oldattal azonos térfogatúra hígítjuk, majd a jelölést a ligandum és az InCl3-oldat szobahőmérsékleten történő elegyítésével végezzük el. A kapott kelát-oldatot végül HEPES pufferrel (pH = 7,4) 10'* 6 M koncentrációjúra hígítjuk.Preparation of Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol Chelate, -1 mg of DPhe-Cys-PheDTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol peptide was dissolved in 5 ml of 0.01 M acetic acid solution, 0.22 µM. It is filtered through a Millex-GV filter and stored in 0.1 ml portions at -20 ° C. The in InCl 3 solution (Amersham, 1 mCi / 100 µl) was diluted to an equal volume with 0.5 M sodium acetate solution and labeled by mixing the ligand and the InCl 3 solution at room temperature. The resulting chelate solution was finally diluted with HEPES buffer (pH 7.4) to a concentration of 10 * 6 M.
6. példaExample 6
90Y izotóppal jelölt DTPA-D-Phe-Cys-Phe-D-TrpLys-Thr-Cys-Thr-ol kelát előállításaPreparation of 90Y-labeled DTPA-D-Phe-Cys-Phe-D-TrpLys-Thr-Cys-Thr-ol chelate
Α’θΥ izotópot egy ^Sr-^Y izotópgenerátorral állítjuk elő [Chinol és Hnatowich, J. Nucl. Med., 28, 1465— 1470 (1987)]. Az 1,0 mCi összaffinitású izotópot 50 pl steril 0,5 mólos ecetsav-oldatban adjuk az 5 ml 0,01 mólos ecetsav-oldatban feloldott 1 mg ligandumhoz, majd az elegyet 30 perc-1 óra időtartamra állni hagyjuk szobahőmérsékleten, hogy a kelátképzódés maximálisan végbemenjen.The Α'θΥ isotope is produced by a Sr Sr- Y Y isotope generator [Chinol and Hnatowich, J. Nucl. Med., 28, 1465-1470 (1987)]. The 1.0 mCi isotope with a total affinity is added to 50 mg of sterile 0.5 M acetic acid in 1 mL of ligand dissolved in 5 mL of 0.01 M acetic acid, and the mixture is allowed to stand for 30 minutes to 1 hour at room temperature to maximize chelation. to take place.
A találmány szerinti szomatosztatin-peptidek egyik csoportja például olyan szomatosztatin analógok, amelyek legalább egyik aminosav egységükön kelátképző csoportot tartalmaznak, amely az említett aminocsoporthoz amid-kötéssel kapcsolódik, a kelátképző csoport cukormaradéktól eltérő, és szabad formában vagy só formában van.One group of somatostatin peptides of the invention is, for example, somatostatin analogs having at least one amino acid moiety a chelating group attached to said amino group by an amide bond, the chelating moiety being different from the sugar moiety and in free or salt form.
A találmány szerinti kelátok egyik csoportja a fent említett szomatosztatin-peptidek kimutatható elemmel, például fémionnal képzett komplexként szabad formában vagy só formában.One of the groups of chelates of the invention is the above-mentioned somatostatin peptide as a complex with a detectable element, such as a metal ion, in free form or in salt form.
Claims (28)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888828364A GB8828364D0 (en) | 1988-12-05 | 1988-12-05 | Improvements in/relating to organic compounds |
| GB898916115A GB8916115D0 (en) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB898916761A GB8916761D0 (en) | 1989-07-21 | 1989-07-21 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211468A9 true HU211468A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=27264222
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896359A HUT53375A (en) | 1988-12-05 | 1989-12-04 | Process for producing peptide derivatives |
| HU95P/P00214P HU211468A9 (en) | 1988-12-05 | 1995-06-15 | Detectable somatostatin analogues containing a chelating group |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896359A HUT53375A (en) | 1988-12-05 | 1989-12-04 | Process for producing peptide derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP2726320B2 (en) |
| KR (1) | KR0156541B1 (en) |
| AT (1) | AT403476B (en) |
| AU (1) | AU633859B2 (en) |
| BE (1) | BE1002296A5 (en) |
| CA (1) | CA2004532C (en) |
| CH (1) | CH678329A5 (en) |
| DE (1) | DE3991505B4 (en) |
| DK (1) | DK175338B1 (en) |
| ES (1) | ES2023533A6 (en) |
| FI (1) | FI102540B1 (en) |
| FR (1) | FR2639947B1 (en) |
| GB (1) | GB2225579B (en) |
| HK (1) | HK189995A (en) |
| HU (2) | HUT53375A (en) |
| IE (1) | IE62091B1 (en) |
| IL (1) | IL92534A (en) |
| LU (1) | LU87633A1 (en) |
| MY (1) | MY106120A (en) |
| NL (1) | NL194828C (en) |
| PT (1) | PT92487B (en) |
| SA (1) | SA96160495B1 (en) |
| SE (1) | SE508799C2 (en) |
| WO (1) | WO1990006949A2 (en) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU639371B2 (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-22 | Novartis Ag | Method of treating breast cancer |
| DE3822557C2 (en) * | 1987-07-10 | 1998-07-02 | Ciba Geigy Ag | Medicines containing somatostatins |
| GB9111199D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5985240A (en) * | 1989-08-09 | 1999-11-16 | Rhomed Incorporated | Peptide radiopharmaceutical applications |
| US5700444A (en) * | 1992-02-20 | 1997-12-23 | Rhomed Incorporated | Chemotactic peptide pharmaceutical applications |
| US5460785A (en) * | 1989-08-09 | 1995-10-24 | Rhomed Incorporated | Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions |
| US5443816A (en) * | 1990-08-08 | 1995-08-22 | Rhomed Incorporated | Peptide-metal ion pharmaceutical preparation and method |
| GB9004017D0 (en) * | 1990-02-22 | 1990-04-18 | Krenning Eric P | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5382654A (en) * | 1992-02-05 | 1995-01-17 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabelled peptide compounds |
| US5443815A (en) * | 1991-11-27 | 1995-08-22 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| US7238340B1 (en) | 1991-11-27 | 2007-07-03 | Cis Bio International | Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents |
| IE920416A1 (en) * | 1991-02-08 | 1992-08-12 | Biomeasure | Method of treating benign and malignant proliferative skin¹disease |
| US5849261A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-15 | Diatide, Inc. | Radiolabeled vasoactive intestinal peptides for diagnosis and therapy |
| AU657770B2 (en) * | 1991-06-03 | 1995-03-23 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabelled somatostatin derivatives, their preparation and use |
| EP0600992B1 (en) * | 1991-08-29 | 2000-09-20 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Use of gentisic acid or gentisyl alcohol for stabilising radiolabeled peptides and proteins |
| US5225180A (en) * | 1991-09-10 | 1993-07-06 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled somatostatin-derived peptides for imaging |
| US5783170A (en) * | 1991-11-27 | 1998-07-21 | Diatide, Inc. | Peptide-metal chelate conjugates |
| DK0629133T3 (en) * | 1992-01-03 | 2001-04-02 | Rhomed Inc | Pharmaceutical use of peptide metal ions |
| US5556609A (en) * | 1992-02-20 | 1996-09-17 | Rhomed Incorporated | YIGSR peptide radiopharmaceutical applications |
| US5738838A (en) * | 1992-02-20 | 1998-04-14 | Rhomed Incorporated | IKVAV peptide radiopharmaceutical applications |
| US5371184A (en) * | 1992-02-05 | 1994-12-06 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabelled peptide compounds |
| AU3606793A (en) * | 1992-02-05 | 1993-09-03 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabelled peptide compounds |
| US5643549A (en) * | 1992-02-20 | 1997-07-01 | Rhomed Incorporated | Leukostimulatory agent for in vivo leukocyte tagging |
| WO1993018797A1 (en) * | 1992-03-25 | 1993-09-30 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Method of intraoperatively detecting and locating tumoral tissues |
| US6017512A (en) * | 1992-06-23 | 2000-01-25 | Diatide, Inc. | Radiolabeled peptides |
| US5620675A (en) * | 1992-06-23 | 1997-04-15 | Diatech, Inc. | Radioactive peptides |
| US5716596A (en) * | 1992-06-23 | 1998-02-10 | Diatide, Inc. | Radioactively labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| US5871711A (en) * | 1992-06-23 | 1999-02-16 | Diatide, Inc. | Radioactively-labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| US5650134A (en) * | 1993-01-12 | 1997-07-22 | Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) | Peptides |
| CA2113121A1 (en) * | 1993-01-12 | 1994-07-13 | Rainer Albert | Peptides |
| WO1994017829A1 (en) * | 1993-02-02 | 1994-08-18 | Neorx Corporation | Directed biodistribution of small molecules |
| US5879657A (en) * | 1993-03-30 | 1999-03-09 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders |
| SG48977A1 (en) * | 1993-06-23 | 1998-05-18 | Diatide Inc | Radiolabeled peptides |
| US5932189A (en) * | 1994-07-29 | 1999-08-03 | Diatech, Inc. | Cyclic peptide somatostatin analogs |
| CA2190727C (en) * | 1994-05-19 | 2006-07-18 | Sudhakar Kasina | Aromatic amine substituted bridged nitrogen and sulfur donor atom ligands for imaging |
| US6051206A (en) * | 1994-06-03 | 2000-04-18 | Diatide, Inc | Radiolabeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| GB9417873D0 (en) | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5632969A (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-27 | Merck & Co., Inc. | N3 S2 chelating ligands optionally radiolabelled with Tc or Re, useful for diagnostic or therapeutic applications |
| US5556939A (en) * | 1994-10-13 | 1996-09-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | TC or RE radionuclide labelled chelate, hexapeptide complexes useful for diagnostic or therapeutic applications |
| US5830431A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-03 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting |
| GB9708265D0 (en) * | 1997-04-24 | 1997-06-18 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
| FI965181A (en) | 1996-12-20 | 1998-06-21 | Map Medical Technologies Oy | Polyalcohol peptide derivatives |
| US6630570B1 (en) | 1999-04-09 | 2003-10-07 | Insitut für Diagnostikforschung GmbH | Short-chain peptide-dye conjugates as contrast media for optical diagnosis |
| DE19917713A1 (en) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Diagnostikforschung Inst | Short-chain peptide-dye conjugates as contrast agents for optical diagnostics |
| US7175953B2 (en) | 1999-04-09 | 2007-02-13 | Institute Fuer Diagnostik Forschung | Short-warp peptide-dye conjugate as contrast agent for optical diagnostic |
| US6685914B1 (en) | 1999-09-13 | 2004-02-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| CA2443273C (en) * | 2001-04-23 | 2011-09-27 | Mallinckrodt Inc. | Tc and re labeled radioactive glycosylated octreotide derivatives |
| CN100475271C (en) | 2003-08-20 | 2009-04-08 | 加利福尼亚大学董事会 | Somatostatin analogs with inhibitory activity to growth hormone release |
| EP1675625B1 (en) * | 2003-09-17 | 2013-02-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Mechanism-based targeted pancreatic beta cell imaging |
| EP2067786A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-10 | ITALFARMACO S.p.A. | Novel non selective analogs of somatostatin |
| US9480759B2 (en) | 2012-11-21 | 2016-11-01 | Serene, Llc | Tin-117m somatostatin receptor binding compounds and methods |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1222691A (en) * | 1981-12-29 | 1987-06-09 | Wilhelmus T. Goedemans | Method of preparing radionuclide-labelled proteins, in particular antibodies or antibody fragments |
| US4652519A (en) * | 1983-02-03 | 1987-03-24 | Yeda Research And Development Company Limited | Bifunctional chelating agents and process for their production |
| US4707352A (en) * | 1984-01-30 | 1987-11-17 | Enzo Biochem, Inc. | Method of radioactively labeling diagnostic and therapeutic agents containing a chelating group |
| HUT42101A (en) * | 1985-01-07 | 1987-06-29 | Sandoz Ag | Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| DE3511206A1 (en) * | 1985-03-28 | 1986-10-09 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Polypeptide derivatives, their preparation and pharmaceutical products which contain these polypeptide derivatives |
| DE3522638A1 (en) * | 1985-06-25 | 1987-01-08 | Diamalt Ag | NEW SOMATOSTATIN DERIVATIVES |
| US4678667A (en) * | 1985-07-02 | 1987-07-07 | 501 Regents of the University of California | Macrocyclic bifunctional chelating agents |
| AU593611B2 (en) * | 1986-02-14 | 1990-02-15 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | High molecular compounds having amino groups, and their utilization |
| US4732974A (en) * | 1986-03-05 | 1988-03-22 | Mallinckrodt, Inc. | Metal ion labeling of carrier molecules |
| US4861869A (en) * | 1986-05-29 | 1989-08-29 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins |
| HU906341D0 (en) * | 1986-10-13 | 1991-04-29 | Sandoz Ag | Process for producing peptonic derivatives modified with sugar and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance |
| CH679045A5 (en) * | 1987-06-29 | 1991-12-13 | Sandoz Ag | |
| US5073541A (en) * | 1987-11-18 | 1991-12-17 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Treatment of small cell lung cancer with somatostatin analogs |
| FR2638968B1 (en) * | 1988-11-11 | 1994-10-07 | Sandoz Sa | NEW THERAPEUTIC USE OF SOMATOSTATIN AND ITS ANALOGS AND DERIVATIVES |
-
1989
- 1989-11-29 MY MYPI89001655A patent/MY106120A/en unknown
- 1989-11-30 AT AT0901789A patent/AT403476B/en active
- 1989-11-30 DE DE3991505A patent/DE3991505B4/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-30 WO PCT/EP1989/001448 patent/WO1990006949A2/en active Application Filing
- 1989-11-30 CH CH2578/90A patent/CH678329A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-01 GB GB8927255A patent/GB2225579B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-04 FI FI895809A patent/FI102540B1/en active IP Right Grant
- 1989-12-04 AU AU45871/89A patent/AU633859B2/en not_active Expired
- 1989-12-04 FR FR8915993A patent/FR2639947B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-04 CA CA002004532A patent/CA2004532C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-04 PT PT92487A patent/PT92487B/en active IP Right Grant
- 1989-12-04 JP JP1315124A patent/JP2726320B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-04 NL NL8902981A patent/NL194828C/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-04 KR KR1019890018033A patent/KR0156541B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-04 IE IE386689A patent/IE62091B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-04 IL IL9253489A patent/IL92534A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-04 HU HU896359A patent/HUT53375A/en unknown
- 1989-12-04 SE SE8904087A patent/SE508799C2/en unknown
- 1989-12-05 ES ES8904151A patent/ES2023533A6/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-05 LU LU87633A patent/LU87633A1/en unknown
- 1989-12-05 DK DK198906126A patent/DK175338B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 BE BE8901294A patent/BE1002296A5/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00214P patent/HU211468A9/en unknown
- 1995-12-21 HK HK189995A patent/HK189995A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-01 SA SA96160495A patent/SA96160495B1/en unknown
-
1997
- 1997-08-04 JP JP20891597A patent/JP3686503B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211468A9 (en) | Detectable somatostatin analogues containing a chelating group | |
| EP0436005B1 (en) | Labeled polypeptide derivatives | |
| EP1872800B1 (en) | Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting | |
| US5776894A (en) | Chelated somatostatin peptides and complexes thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating tumors | |
| CA2069154C (en) | Polypeptides | |
| WO1995022341A1 (en) | Labelled peptide compounds | |
| US5753627A (en) | Use of certain complexed somatostatin peptides for the invivo imaging of somatostatin receptor-positive tumors and metastasis | |
| EP0719790A2 (en) | Metal chelate forming peptides and use thereof | |
| SK2094A3 (en) | Somatostatine polypeptides, method of their preparing and using | |
| JP3288055B2 (en) | Therapeutic uses of somatostatin peptides | |
| WO1995020603A1 (en) | Inhibitors of serine proteases, bearing a chelating group | |
| CA2464002C (en) | Pacap compositions and methods for tumor imaging and therapy | |
| FI101967B (en) | Method for preparing a ligand complexed with a pharmaceutically acceptable radionuclide | |
| NZ241496A (en) | Melanocyte stimulating hormone derivatives and pharmaceutical composition | |
| PL163432B1 (en) | Method for manufacturing peptide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |