DE3511206A1 - Polypeptide derivatives, their preparation and pharmaceutical products which contain these polypeptide derivatives - Google Patents

Polypeptide derivatives, their preparation and pharmaceutical products which contain these polypeptide derivatives

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DE3511206A1 DE19853511206 DE3511206A DE3511206A1 DE 3511206 A1 DE3511206 A1 DE 3511206A1 DE 19853511206 DE19853511206 DE 19853511206 DE 3511206 A DE3511206 A DE 3511206A DE 3511206 A1 DE3511206 A1 DE 3511206A1
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Abstract

Polypeptide derivatives of the formula I <IMAGE> in which Y1 and Y2 are <IMAGE> <IMAGE>, <IMAGE> <IMAGE> or <IMAGE> and the symbols have the meanings stated in Claim 1 inhibit GH secretion.

Description

Neue Polypeptidderivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Novel polypeptide derivatives, their manufacture and pharmaceutical

Präparate, welche diese Polypeptidderivate enthalten Gegenstand der Erfindung sind neue Polypeptidderivate der Formel I worin A fur Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder RCO, R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder RCO für a) einen gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten L- oder D-phenylalaninrestt oder b) den Rest einer anderen naturlichen L-a-Aminosãure als unter a) angegebenen oder einer entsprechenden D-Aminosäure oder c) den Rest eines Dipeptids enthaltend: zwei der unter a) und/oder b) angeführten Aminosäurereste, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wobei die a-Aminogruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N-terminale Aminogruppe des Dipeptidrestes c) gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 12 C-Atomen oder durch Phenylalkylgruppen mit 7 bis 10 C-Atomen substituiert und/oder durch Acylreste organischer oder anorganischer Säuren acyliert sein können A' für Wasserstoff oder falls A für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, auch für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, B für Phe oder im Phenylrest durch F, C1, Br, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe, C für gegebenenfalls im Benzolring durch F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes L- oder D-Trp, wobei die a-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann D für Lys, wobei die a-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann E fur Thr, Ser, Val F für COOR1, CH2OR2, CO-NR3R4 oder R1 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen R2 fur Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters R3 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R4 für -CH(R5)-X steht, nur für Wasserstoff oder 5 Methyl R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder R5 für den am a-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen HO-CH2-CH2- oder HO(-CH2)3-Rest, wobei die Gruppe II die L- oder D-Konfiguration haben kann X für COOR1, CH20R2 oder R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen R7 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen Y1 und Y2 für a) worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 Ra CH3 oder C2H5 und H, CH3 oder C2H5 bedeuten, oder worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder c) -CO-NHR c worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylc rest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, oder worin Rd den ana-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen a-Aminosaure (inklusive Wasserstoff) und einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, worin R' und R' unabhängig voneinander Wasserstoff, a b CH3 oder C 2H5 R8 und R9 unabhängig voneinander Waserstoff, F, C1, Br, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, p 0 oder 1, q 0 oder 1 und r 0, 1 oder 2 bedeuten, stehen, wobei die Reste B, D und E in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie die Reste Y1d) und Y2d) in D- oder L-Form vorliegen können, sowie die Säureadditionssalze und Komplexe dieser Polypeptidderivate.Preparations which contain these polypeptide derivatives The invention relates to new polypeptide derivatives of the formula I. where A for hydrogen, alkyl with 1 to 12 carbon atoms, phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms or RCO, R for hydrogen, alkyl with 1 to 12 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms or RCO for a) an L- or D-phenylalanine radical optionally substituted in the phenyl ring by halogen, NO2, NH2, OH, alkyl having 1 to 3 carbon atoms and / or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, or b) the radical of a different natural La-amino acid as specified under a) or a corresponding D-amino acid or c) containing the residue of a dipeptide: two of the amino acid residues listed under a) and / or b), these residues being identical or different, the a-amino group of the amino acid residues a) and b) and the N-terminal amino group of the dipeptide residue c) can optionally be substituted by alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms or by phenylalkyl groups with 7 to 10 carbon atoms and / or acylated by acyl residues of organic or inorganic acids A 'for hydrogen or case s A stands for alkyl with 1 to 12 carbon atoms or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, also for alkyl with 1 to 12 carbon atoms or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, B for Phe or in the phenyl radical by F , C1, Br, NO2, NH2, OH, alkyl with 1 to 3 carbon atoms or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms substituted Phe, C for optionally in the benzene ring by F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, alkyl L- or D-Trp substituted with 1 to 3 carbon atoms or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms, where the a-amino group can be substituted by methyl D for Lys, where the a-amino group can be substituted by methyl E for Thr, Ser, Val F for COOR1, CH2OR2, CO-NR3R4 or R1 for hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms, R2 for hydrogen or the remainder of a physiologically acceptable, physiologically hydrolyzable ester R3 for hydrogen, alkyl with 1 to 3 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, however if R4 stands for -CH (R5) -X, only for hydrogen or 5 methyl R4 for hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms or R5 for the residue of a natural amino acid (including hydrogen) located on the aC atom or for a HO-CH2-CH2 or HO (-CH2) 3 residue, where group II can have the L or D configuration X for COOR1, CH20R2 or R6 for hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms R7 for hydrogen, alkyl with 1 to 3 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms Y1 and Y2 for a) where m is an integer from 1 to 4 Ra CH3 or C2H5 and H, CH3 or C2H5, or in which n is an integer from 1 to 5, or c) -CO-NHR c in which R is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, or where Rd denotes the ana-carbon atom radical of a natural α-amino acid (including hydrogen) and an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, wherein R 'and R' independently of one another are hydrogen, from CH3 or C 2H5 R8 and R9 independently of one another hydrogen, F, C1, Br, alkyl with 1 to 3 carbon atoms or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms, p 0 or 1 , q is 0 or 1 and r is 0, 1 or 2, with the radicals B, D and E in L-form and the radicals in positions 2 and 7 and the radicals Y1d) and Y2d) in D- or L. Form, as well as the acid addition salts and complexes of these polypeptide derivatives.

Die Acylreste, womit die a-Aminogruppen der unter RCO a) und b) angeführten Aminosäurereste sowie die N-terminalen Aminogruppen der unter RCO c) angeführten Dipeptide acyliert sein können, sind besonders die Acylreste der organischen Carbonsauren und Sulfonsauren, der Sulfaminsäuren sowie der Kohlensäure und ihrer Derivate.The acyl radicals, with which the a-amino groups of those listed under RCO a) and b) Amino acid residues and the N-terminal amino groups of those listed under RCO c) Dipeptides can be acylated, especially the acyl radicals of the organic carboxylic acids and sulfonic acids, sulfamic acids and carbonic acid and their derivatives.

Als Beispiele für solche Acylreste können genannt werden: 1.) RoCO worin R für einen verzweigten oder unverzweigten, oe-0 sättigen oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest steht, besonders für Alkyl (gesättigt oder ungesättigt), mit 1 bis 30 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, 2.) R'SO2 worin R' für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, II II 3.) R OCO worin R für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht worin R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen IV und R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen stehen.Examples of such acyl radicals include: 1.) RoCO where R is a branched or unbranched, oe-0 saturated or unsaturated, optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic radical, especially alkyl (saturated or unsaturated), with 1 to 30 carbon atoms, phenyl, naphthyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, 2.) R'SO2 in which R 'stands for alkyl with 1 to 10 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms , II II 3.) R OCO where R is alkyl with 1 to 10 carbon atoms or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms where R is hydrogen, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl having 7 to 10 carbon atoms IV and R is hydrogen or alkyl having 1 to 10 carbon atoms.

A steht in der Formel I vorteilhaft für RCO.A in the formula I advantageously represents RCO.

RCO steht besonders für gegebenenfalls monomethyliertes, monobenzyliertes oder acyliertes D-Phe oder für Phenylpropionyl.RCO especially stands for optionally monomethylated, monobenzylated or acylated D-Phe or for phenylpropionyl.

B steht vorzugsweise für Phe oder Tyr C steht vorzugsweise fur -(D)-Trp D steht vorzugsweise für Lys E steht vorzugsweise für Thr F steht vorzugsweise für besonders für wobei der Rest -CH(R5)-X vorzugsweise die L-Konfiguration hat R3 steht bevorzugt für Wasserstoff, R5 fur CH2OH, i-Butyl, CH2CH2OH oder (CH2)3-OH, besonders für CH2OH oder X steht vorzugweise für oder für CH20R2 R2 steht bevorzugt für Wasserstoff R2 als Rest eines Esters steht vorzugsweise für HCO, Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 C-Atomen, Phenylalkylcarbonyl mit 8 bis 12 C-Atomen oder Benzoyl.B preferably represents Phe or Tyr C preferably represents - (D) -Trp D preferably represents Lys E preferably represents Thr F preferably represents especially for where the radical -CH (R5) -X preferably has the L-configuration, R3 preferably represents hydrogen, R5 represents CH2OH, i-Butyl, CH2CH2OH or (CH2) 3-OH, especially for CH2OH or X preferably stands for or CH2OR2 R2 preferably represents hydrogen R2 as a residue of an ester preferably represents HCO, alkylcarbonyl with 2 to 12 carbon atoms, phenylalkylcarbonyl with 8 to 12 carbon atoms or benzoyl.

Die Reste in den Stellungen 2 und 7 haben vorzugsweise die L-Konfiguration.The residues in positions 2 and 7 preferably have the L-configuration.

Als Säureadditionssalze kommen solche mit organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Sauren in Frage. Unter Komplexen sind solche Verbindungen zu verstehen, die beim Zusatz anorganischer Salze oder Hydroxide (z.B. Ca-, Zn-Salze) und/oder beim Zusatz polymerer organischer Stoffe entstehen.The acid addition salts are those with organic acids, polymeric ones Acids or inorganic acids in question. Complexes include such compounds to understand that when adding inorganic salts or hydroxides (e.g. Ca, Zn salts) and / or arise when polymeric organic substances are added.

Die vorliegende Erfindung umfasst Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel. Sie können nach für die Synthese von Verbindungen dieser Art allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.The present invention encompasses methods of making compounds the formula above. You can post for the synthesis of compounds of this type well-known methods are produced.

Beispielsweise können die Verbindungen der obigen Formel hergestellt werden, indem man a) mindestens eine Schutzgruppe, die in einer geschützten Verbindung mit der in Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt oder b) zwei Peptideinheiten, von denen jede mindestens eine, gegebenenfalls eine Gruppe Y1 und /oder Y2 enthaltende, Aminosäure oder Aminoalkohol in geschützter oder ungeschützter Form enthält, durch eine Amidbindung miteinander verknüpft, wobei die Peptidbindung in der Weise erfolgen soll, dass die in der Formel I enthaltene Aminosäuresequenz hergestellt wird und anschliessend gegebenenfalls die Verfahrensstufe a) ausgeführt wird, oder c) eine Gruppe F in eine andere Gruppe F mit einer der oben angeführten Definitionen überführt, wobei eine ungeschützte oder geschutzte Verbindung der Formel I erhalten wird und im letzteren Fall der Verfahrensschritt a) ausgeführt wird.For example, the compounds of the above formula can be prepared by adding a) at least one protecting group present in a protected compound with the sequence given in formula I is present, removes or b) two peptide units, of which each at least one, optionally containing a group Y1 and / or Y2, Contains amino acid or amino alcohol in protected or unprotected form an amide bond linked together, the peptide bond taking place in the manner is intended that the amino acid sequence contained in the formula I is produced and then, if appropriate, process stage a) is carried out, or c) a Group F transferred to another group F with one of the definitions given above, whereby an unprotected or protected compound of the formula I is obtained and in the latter case, process step a) is carried out.

Es handelt sich hierbei um in der Peptidchemie an sich bekannte Methoden; sie können analog zu den in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren ausgeführt werden. These are methods known per se in peptide chemistry; they can be carried out analogously to the processes described in the examples below are executed.

Insofern die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht besonders beschrieben wird, sind die Verbindungen bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt und gereinigt werden. Die am a-N-Atom acylierten Aminosäuren oder Peptide können z.B. durch Acylierung der am a-N-Atom nicht acylierten Aminosäuren oder Peptide mit an sich bekannten Acylierungsmitteln, wie z.B. reaktiven Sãurederivaten, Isocyanaten u.s.w. nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Insofar as the production of the starting products is not specifically described the compounds are known or can be prepared according to methods known per se manufactured and cleaned. The amino acids or peptides acylated on the a-N atom can e.g. by acylating the amino acids or peptides that are not acylated on the a-N atom with acylating agents known per se, such as reactive acid derivatives, Isocyanates etc. be produced by methods known per se.

Auch die Einführung der Gruppen Y und Y auf die S-Atome der Cys-1 2 Reste in Stellungen 2 und 7 kann nach an sich bekannten Acylierungsmethoden erfolgen, z.B. durch Umsetzung der freie SH-Gruppen enthaltenden Polypeptide mit reaktiven Säurederivaten, besonders Säurehalogeniden, zur Einführung der Reste a), b) und e) (p = 0) (wie oben für Y1 und Y2 definiert) oder mit Isocyanaten zur Einführung der Reste c), d) und e) (p = 1) wie oben definiert). Zur Herstellung der Verbindungen, worin Y1 und Y2 die Bedeutung d) haben, werden Isocyanatderivate von Aminosäuren eingesetzt, welche nach bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung von Aminosäuren mit Phosgen und HCl-Abspaltung herstellbar sind.Also the introduction of the groups Y and Y on the S atoms of the Cys-1 2 residues in positions 2 and 7 can be carried out according to acylation methods known per se, e.g. by reacting the polypeptides containing free SH groups with reactive Acid derivatives, especially acid halides, to introduce the radicals a), b) and e) (p = 0) (as defined above for Y1 and Y2) or with isocyanates for introduction of the radicals c), d) and e) (p = 1) as defined above). To make the connections, where Y1 and Y2 have the meaning d) are isocyanate derivatives of amino acids used, which according to known methods, e.g. by converting amino acids can be prepared with phosgene and HCl elimination.

Die Polypeptidderivate der Formel I lnd die physiologisch vertrãglichen Säureadditionssalze bzw. Komplexe dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf.The polypeptide derivatives of the formula I are physiologically compatible Acid addition salts or complexes of these compounds show interesting results in animal experiments pharmacodynamic properties.

Sie können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung der GH-Sekretion, die z.B. durch Herabsetzung des GH-Gehalts im Serum der Ratte nachgewiesen werden kann.They can therefore be used as a remedy. In particular cause they inhibit GH secretion, e.g. by reducing the GH content in the Serum of the rat can be detected.

Diese Hemmung der GH-Sekretion kann wie folgt bestimmt werden: Verwendet werden männliche Ratten, bei welchen zu verschiedenen Zeiten (z.B. nach 1, 6 und 18 Stunden) nach Verabreichung des Peptides in mehreren logarithmisch gestaffelten Dosen an je mindestens 5 Tieren aus der Vena portae Blut entnommen wird. Die Bestimmung des GH-Spiegels in Serum erfolgt mittels Radio-immunoassay. Bei diesen Versuchen sind die erfindungsgemässen Polypeptide aktiv in Dosen von 0,1 bis 50 sg/kg s.c.This inhibition of GH secretion can be determined as follows: Used become male rats, in which at different times (e.g. after 1, 6 and 18 hours) after administration of the peptide in several logarithmically graded Doses of at least 5 animals each from the portal vein blood is taken. The determination the GH level in serum is carried out by means of radioimmunoassay. In these attempts the polypeptides according to the invention are active in doses of 0.1 to 50 μg / kg s.c.

So hat die Substanz des Beispiels 2 z.B. nach einer Stunde eine ID50 von 0,3 gg/kg s.c. (zum Vergleich ID50 für natürliches Somatostatin im gleichen Test 93,ug/kg s.c.), wobei die ID50 die Menge der Verbindung angibt, welche benötigt ist, um den GH-Gehalt 50% zu senken im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren.For example, the substance of example 2 has an ID50 after one hour of 0.3 gg / kg s.c. (for comparison ID50 for natural somatostatin in the same Test 93, ug / kg s.c.), with the ID50 indicating the amount of compound required is to reduce the GH content 50% compared to the untreated control animals.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen im o.e. Test auch nach längerer Zeit noch eine hohe Aktivitat, so liegt die ID50 der Verbindung des Beispiels 2 nach 6 Stunden noch bei 0t7 Dg/kg (fur naturliches Somatostatin ist die ID50 nach 6 Stunden extrem hoch und daher nicht mehr bestimmbar). The compounds according to the invention show in the o.e. Test after too If there is still a high level of activity for a long time, then the ID50 is the connection of the example 2 after 6 hours still at 0t7 Dg / kg (for natural somatostatin the ID50 is after 6 hours extremely high and therefore no longer determinable).

Die erfindungsgemässen Polypeptide, ihre Salze und Komplexe finden deshalb Verwendung für alle Indikationen, bei welchen eine Hemmung der GH-Sekretion erwünscht ist. Im Vordergrund steht die Verwendung beim Diabetes mellitus und der Angiophathie sowie bei der Acromegalie. Find the polypeptides according to the invention, their salts and complexes therefore use for all indications in which there is an inhibition of GH secretion is desired. The focus is on the use in diabetes mellitus and the Angiophathy and acromegaly.

Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. For the above application, the dose to be administered depends on the Type of administration as well as the type of treatment.

Zufriedenstellende Resultate erhält man bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel I in einer Dosis zwischen 0,3 und 150/ug/kg. Satisfactory results are obtained when administering the Compounds of formula I in a dose between 0.3 and 150 / ug / kg.

Bei grosseren Säugetieren soll die Tagesdosis der erfindungsgemässen Verbindungen zwischen 20.g und 10 mg betragen. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. So enthalten die Teildosen etwa 5 Ag bis 5 mg der erfindungsgemässen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. In larger mammals, the daily dose according to the invention should Compounds between 20.g and 10 mg. If necessary, this dose can be in 2 to 4 parts or as a sustained release form can be administered. So contain the partial doses about 5 Ag to 5 mg of the compounds according to the invention in addition to solid or liquid Carrier substances.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimitel, die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze und Komplexe enthalten. Diese Arzneimittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, hergestellt werden.The invention also relates to medicaments, the compounds of the formula I or their salts and complexes contain. These medicines, for example one Solution or a tablet, according to known methods, using the customary auxiliaries and carriers.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die [a -Werte sind unkorrigiert.In the following examples, all temperatures are given in Celsius degrees. The [a values are uncorrected.

D Es werden folgende Abkürzungen verwendet: AcOH = Essigsäure BOC = tert. Butyloxycarbonyl DMF = N,N-3imethylformamid MeOH = Methanol NEt3 = Triäthylamin TFA = Trifluoressigsäure Thr-ol = Threoninolrest Beispiel 1: in 10 ml DMF mit 0,14 ml NEt3 , dann mit 0,22 ml (BOC)2O und lässt ca. 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man fällt mit Aether/Diisopropylãther, filtriert, trocknet und erhält die Titelverbindung.D The following abbreviations are used: AcOH = acetic acid BOC = tert. Butyloxycarbonyl DMF = N, N-3-dimethylformamide MeOH = methanol NEt3 = triethylamine TFA = trifluoroacetic acid Thr-ol = threoninol residue Example 1: in 10 ml DMF with 0.14 ml NEt3, then with 0.22 ml (BOC) 2O and leave to stand for approx. 16 hours at room temperature. It is precipitated with ether / diisopropyl ether, filtered and dried, and the title compound is obtained.

20 [a] = + 100 (c = 1,0 in DMF) D b) BOC-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys(BOC)-Thr-Cys-Thr-oL 0,40 g des Endproduktes der Stufe a) in 7 ml Dioxan und 3 ml 1 m NEt /AcOH Puffer von ph 8.6 unter Argon wird versetzt mit 3 0,18 g Dithioerythritol und ca. 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit MeOH/H2O, filtriert ausgefallenes 2 Produkt ab, wäscht mit einem Gemisch von MeOH-H 0, trocknet und 2 erhält die Titelverbindung.20 [a] = + 100 (c = 1.0 in DMF) D b) BOC- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys (BOC) -Thr-Cys-Thr-oL 0.40 g of the end product from stage a) in 7 ml of dioxane and 3 ml of 1 M NEt / AcOH buffer from pH 8.6 under argon is mixed with 3 0.18 g of dithioerythritol and about 15 hours stirred at room temperature. It is diluted with MeOH / H2O, and precipitated 2 is filtered off Product off, washed with a mixture of MeOH-H 0, dried and 2 gives the title compound.

Smp. = 220° 20 [a]D = -46,2° (c = 1,0 in Pyridin) c) BOC-(D)Phe-Cys[COC(CH3)3]-Phe-(D)Trp-Lys(BOC)-Thr-Cys[COC(CH3)3]-33 33 Thr-ol 0,20 g des Endproduktes der Stufe b) wird unter Argon in 15 ml N-Methylpyrrolidon gelöst bei 00, mit 0,16 ml N-Methylmorpholin und 0,2 ml Pivaloylchlorid versetzt undol6 Stunden bei 00 gerührt. Mp. = 220 ° 20 [a] D = -46.2 ° (c = 1.0 in pyridine) c) BOC- (D) Phe-Cys [COC (CH3) 3] -Phe- (D) Trp- Lys (BOC) -Thr-Cys [COC (CH3) 3] -33 33 Thr-ol 0.20 g of the end product from stage b) is dissolved in 15 ml of N-methylpyrrolidone under argon dissolved at 00, mixed with 0.16 ml of N-methylmorpholine and 0.2 ml of pivaloyl chloride Stirred at 00 for 6 hours.

Man verrührt mit Diisopropyläther/Hexan und zentrifugiert. Der Rückstand wird nochmals in DMF gelöst und mit MeOH-H2O gefällt. The mixture is stirred with diisopropyl ether / hexane and centrifuged. The residue is redissolved in DMF and precipitated with MeOH-H2O.

Man zentrifugiert und trocknet. Der Rückstand wird ohne Aufarbeitung weiterverarbeitet. Centrifuge and dry. The residue becomes without work-up further processed.

d) H-(D)Phe-CysrCOC(CH3)3]-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys[COC(CH3)3]-Thr-ol 33 33 Der Rückstand aus Stufe wird bei 0° in Sml TFA/H2O (9:1) gelöst, dann 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit einem Gemisch von 100 ml Aether/l ml 5 n HC1 in Aether. Ausgefallenes Produkt wird abzentrifugiert, mit Aether gewaschen und getrocknet.d) H- (D) Phe-CysrCOC (CH3) 3] -Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys [COC (CH3) 3] -Thr-ol 33 33 The residue from stage is dissolved in Sml TFA / H2O (9: 1) at 0 °, then 1/2 Stirred for hour at room temperature. It is diluted with a mixture of 100 ml of ether / l ml of 5N HCl in ether. The precipitated product is centrifuged off and washed with ether and dried.

Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel in einem Gemisch von CHC13/MeOH/AcOH/H2O gereinigt. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt, im Vakuum unter Zugabe von H20 eingeengt, dann lyophyilisiert. Man erhält die Titelverbindung. The crude product is obtained by chromatography on silica gel in a mixture Purified from CHC13 / MeOH / AcOH / H2O. Fractions that contain the desired product, are combined, concentrated in vacuo with the addition of H2O, then lyophilized. The title compound is obtained.

[α]D20 = -25,4° (c = 0,5 in 95% AcOH) D Beispiel 2: DMF werden versetzt mit 0,30 ml NEt3, dann 0,48 ml (BOC)2O. Man rührt ca. 15 Stunden bei Raumtemperatur, verrührt mit Aether und filtriert ausgefallenes Produkt ab. Der Rückstand wird mit wenig DMF/MeOH gelöst. Man gibt H2O zu, bis das Produkt ausfällt. Man filtriert, wäscht mit einem Gemisch von MeOH/H 0 und trocknet.[α] D20 = -25.4 ° (c = 0.5 in 95% AcOH) D Example 2: DMF are mixed with 0.30 ml of NEt3, then 0.48 ml (BOC) 2O. The mixture is stirred for about 15 hours at room temperature, stirred with ether and the precipitated product is filtered off. The residue is dissolved with a little DMF / MeOH. H2O is added until the product precipitates. It is filtered, washed with a mixture of MeOH / H 0 and dried.

2 Man erhält die Tielverbindung. 2 The tiel connection is obtained.

Smp. = 160RC [α]D20 = + 4,50 (c = 1.0 in DMF) 2,0 g des Endproduktes der Stufe a) in 50 ml Dioxan und 10 ml Im NEt /AcOH Puffer von pH 8,6 unter Argon wird versetzt mit 1,4 g 3 Dithioersthritol. Man rührt ca. 15 Stunden bei Raumtemperatur und engt im Vakuum ein. Man verrührt mit MeOH und zentrifugiert.M.p. = 160RC [α] D20 = + 4.50 (c = 1.0 in DMF) 2.0 g of the end product from stage a) in 50 ml of dioxane and 10 ml of NEt / AcOH buffer of pH 8.6 under argon are mixed with 1.4 g of 3-dithioersthritol. The mixture is stirred for about 15 hours at room temperature and concentrated in vacuo. It is stirred with MeOH and centrifuged.

Der Rückstand wird nochmals mit MeOH aufgerührt, dann zentrifugiert. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung.The residue is stirred up again with MeOH and then centrifuged. The residue is dried in vacuo. The title compound is obtained.

20 [ ]20 = -6 6° (c = 1.0 in DMF) 0,4 g des Endproduktes der Stufe b) werden unter Argon in 30 ml N-Methylpyrrolidon gelöst, bei 0° mit 0,41 ml N-Methylmorpholin und 0,42 ml Pivaloylchlorid versetzt und ca. 18 Stunden bei 0° gerührt. Man verrührt mit Diisopropylaether und Hexan. Ausgefallenes Produkt wird abzentrifugiert, der Rückstand nochmals mit wenig DMF gelöst und durch Zugabe von MeOH und H2O ausgefällt.20 [] 20 = -6 6 ° (c = 1.0 in DMF) 0.4 g of the end product from stage b) are dissolved in 30 ml of N-methylpyrrolidone under argon, 0.41 ml of N-methylmorpholine and 0.42 ml of pivaloyl chloride are added at 0 ° and the mixture is stirred at 0 ° for about 18 hours. It is stirred with diisopropyl ether and hexane. The precipitated product is centrifuged off, the residue is redissolved with a little DMF and precipitated by adding MeOH and H2O.

Man zentrifugiert. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Man reinigt durch Chromatographie an Kieselgel in einem Methylenchlorid-Methanol Gemisch. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vermischt, im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird durch Zugabe von Diisopropyläther/Hexan ausgefällt. Man zentrifugiert ab, trocknet und erhält die Titelverbindung.Centrifuge. The residue is dried in vacuo. One cleans by chromatography on silica gel in a methylene chloride-methanol mixture. Parliamentary groups, containing the desired product are mixed and concentrated in vacuo. That The product is precipitated by adding diisopropyl ether / hexane. Centrifuge off, dries and receives the title compound.

2o [α]D20 = -26° (c = 1.0 in DMF) Analog Beispiel ld) erhält man aus dem Endprodukt der Stufe 2c) die Titelverbindung.2o [α] D20 = -26 ° (c = 1.0 in DMF) Analogously to example ld), the title compound is obtained from the end product of stage 2c).

20 - 220 <c = 1.0 in 95% AcOH) (al D Beispiel 3: 0,4 g des Endproduktes der Stufe b) des Beispiels 2 in 20 ml DMF unter Argon wird bei 0° versetzt mit 0,14 ml n-Butylisocyanat und ca. 15 Stunden bei 0° gerührt. Man verrührt mit Diisopropyläther zentrifugiert ausgefallenes Produkt ab. Der Rückstand wird nochmals mit Diisopropyläther aufgerührt und zentrifugiert. Der Rückstand wird getrocknet, man erhält die Titelverbindung.20 - 220 <c = 1.0 in 95% AcOH) (al D example 3: 0.4 g of the end product from step b) of Example 2 in 20 ml of DMF under argon is mixed with 0.14 ml of n-butyl isocyanate at 0 ° and stirred at 0 ° for about 15 hours. The precipitated product is stirred with diisopropyl ether and centrifuged off. The residue is stirred up again with diisopropyl ether and centrifuged. The residue is dried, the title compound is obtained.

20 [a] D = - 230 (c = 1.0 in DMF) 0,26 g des Endproduktes der Stufe a) wird in 4 ml TFA/H2O (9:1) bei 0° gelöst, dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man verrührt mit einem Gemisch von 100 ml Aether und 1 ml ca. 5 n HC1 in Aether. Ausgefallenes Produkt wird abzentrifugiert, mit Aether gewaschen und getrocknet. Man reinigt durch Chromatographie in Kieselgel in einem Gemisch von CHC13/MeOH/AcOH/H20. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt, im Vakuum unter Zugabe von H20 eingeengt, dann lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.20 [a] D = - 230 (c = 1.0 in DMF) 0.26 g of the end product from stage a) is dissolved in 4 ml of TFA / H2O (9: 1) at 0 °, then stirred for 30 minutes at room temperature. It is stirred with a mixture of 100 ml of ether and 1 ml of about 5N HCl in ether. The precipitated product is centrifuged off, washed with ether and dried. It is purified by chromatography on silica gel in a mixture of CHCl3 / MeOH / AcOH / H20. Fractions containing the desired product are combined, concentrated in vacuo with the addition of H2O, then lyophilized. The title compound is obtained.

20 [a]D = 17,30 (c = 0,50 in 95% AcOH) Analog zu den Beispielen 1 bzw 3 wurden aus den entsprechenden Ausgangsprodukten noch folgende Verbindungen der Formel III A1-Cys[COY]-B-(D)Trp-Lys-Thr-Cys[COY}Thr-ol III hergestellt. 20 Beispiel A B Y [a] (c in 95 % AcOH) D Nr - - - 4 H-(D)Phe Phe zu - 23,20 0,5 5 H-(D)Phe Phe -CH(CH3)2 - 330 0,5 6 H-(D)Phe Phe NH(cH2)3CH3 - 24,40 1,0 7 H-(D)Phe Phe NHCH CH - 240 1,0 8 H-(D)Phe Phe NH 4 - 320 1,0 9 H-(D)Phe Tyr NH(CH2)3-CH3 - 31,50 0,5 10 4 -(CH2)2-co Tyr NH(CH2)3-CH3 - 13,50 0,5 11 H-(O)Phe Phe Gly-OCH3 - 280 0,5 12 H-(D)Phe Phe Phe-OCH3 - 130 0,5 20 [a] D = 17.30 (c = 0.50 in 95% AcOH) Analogously to Examples 1 and 3, the following compounds of the formula III A1-Cys [COY] -B- (D) were obtained from the corresponding starting materials. Trp-Lys-Thr-Cys [COY} Thr-ol III. 20th Example ABY [a] (c in 95% AcOH) D. No - - - 4 H- (D) Phe Phe to - 23.20 0.5 5 H- (D) Phe Phe -CH (CH3) 2-330 0.5 6 H- (D) Phe Phe NH (cH2) 3CH3 - 24.40 1.0 7 H- (D) Phe Phe NHCH CH-240 1.0 8 H- (D) Phe Phe NH 4 - 320 1.0 9 H- (D) Phe Tyr NH (CH2) 3-CH3 - 31.50 0.5 10 4 - (CH2) 2-co Tyr NH (CH2) 3-CH3 - 13.50 0.5 11 H- (O) Phe Phe Gly-OCH3-280 0.5 12 H- (D) Phe Phe Phe-OCH3 - 130 0.5

Claims (3)

Patentansprüche 1. Neue Polypeptidderivate der Formel I worin A für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder RCO, R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder RCO für a) einen gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, NO21 NH21 OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten L- oder D-Phenylalaninrest, oder b) den Rest einer anderen natürlichen L-a-Aminosäure als unter a) angegebenen oder einer entsprechenden D-Aminosaure oder c) den Rest eines Dipeptids enthaltend: zwei der unter a) und/oder b) angeführten Aminosäurereste, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein konnen, wobei die a-Aminogruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N-terminale Aminogruppe des Dipeptidrestes c) gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 12 C-Atomen oder durch Phenylalkylgruppen mit 7 bis 10 C-Atomen substituiert und/oder durch Acylreste organischer oder anorganischer Säuren acyliert sein können A' für Wasserstoff oder falls A für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, auch für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, B für Phe oder im Phenylrest durch F, C1, Br, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe, C fur gegebenenfalls im Benzolring durch F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes L- oder D-Trp, wobei die a-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann D für Lys, wobei die a-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann E für Thr, Ser, Val F für COOR1, CH2OR2, CO-NR3R4 oder R1 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen R2 für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters R3 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R4 für -CH(R5)-X steht, nur für Wasserstoff oder 5 Methyl R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder R für den am a-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen 5 Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen HO-CH2-CH2- oder HO(-CH2)3-Rest, wobei die Gruppe II 23 die L- oder D-Konfiguration haben kann X für COOR1, CH2OR2 oder R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen R7 fur Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen und Y2 für a) worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 R CH3 oder C H und 25 H, H, CH3 oder C2H5 bedeuten, oder worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder c) -CO-NHR c worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylc rest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, oder worin R den an α-C-Atom befindlichen Rest einer d natürlichen a-Aminosäure (inkl.Claims 1. New polypeptide derivatives of the formula I. wherein A stands for hydrogen, alkyl with 1 to 12 carbon atoms, phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms or RCO, R for hydrogen, alkyl with 1 to 12 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms or RCO for a) an L- or D-phenylalanine residue optionally substituted in the phenyl ring by halogen, NO21 NH21 OH, alkyl with 1 to 3 carbon atoms and / or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms, or b) the residue of another natural La Amino acid as specified under a) or a corresponding D-amino acid or c) the residue of a dipeptide containing: two of the amino acid residues listed under a) and / or b), these residues being identical or different, the a-amino group being the Amino acid residues a) and b) and the N-terminal amino group of the dipeptide residue c) can optionally be substituted by alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms or by phenylalkyl groups with 7 to 10 carbon atoms and / or acylated by acyl residues of organic or inorganic acids A 'for hydrogen or case s A stands for alkyl with 1 to 12 carbon atoms or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, also for alkyl with 1 to 12 carbon atoms or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, B for Phe or in the phenyl radical by F , C1, Br, NO2, NH2, OH, alkyl with 1 to 3 carbon atoms or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms substituted Phe, C for optionally in the benzene ring by F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, alkyl L- or D-Trp substituted with 1 to 3 carbon atoms or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms, where the a-amino group can be substituted by methyl D for Lys, where the a-amino group can be substituted by methyl E for Thr, Ser, Val F for COOR1, CH2OR2, CO-NR3R4 or R1 for hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms R2 for hydrogen or the remainder of a physiologically acceptable, physiologically hydrolyzable ester R3 for hydrogen, alkyl with 1 to 3 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, however if R4 stands for -CH (R5) -X, only for hydrogen or 5 methyl R4 for hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms or R for the residue of a natural 5 amino acid (including hydrogen) located on the aC atom or for a HO-CH2-CH2 or HO (-CH2) 3 residue, where group II 23 can have the L or D configuration X for COOR1, CH2OR2 or R6 for hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms, R7 for hydrogen, alkyl with 1 to 3 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms and Y2 for a) where m is an integer from 1 to 4 R CH3 or CH and 25 H, H, CH3 or C2H5, or in which n is an integer from 1 to 5, or c) -CO-NHR c in which R is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, or where R is the residue of a d natural a-amino acid (incl. Wasserstoff) und R einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen e bedeuten, worin R' und R> unabhängig voneinander Wasserstoff, a b CH3 oder C 2H5 R8 und R9 unabhängig voneinander Waserstoff, F, C1, Br, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, p 0 oder 1, q 0 oder 1 und r O, 1- oder 2 bedeuten, stehen, wobei die Reste B, D und E in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie die Reste Y1d) und Y2d) in D- oder L-Form vorliegen können, sowie die Säureadditionssalze und Komplexe dieser Polypeptidderivate.Hydrogen) and R is an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms e, where R 'and R> independently of one another are hydrogen, from CH3 or C 2H5 R8 and R9 independently of one another hydrogen, F, C1, Br, alkyl with 1 to 3 carbon atoms or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms, p 0 or 1 , q is 0 or 1 and r is 0, 1- or 2, with the radicals B, D and E in L-form and the radicals in positions 2 and 7 and the radicals Y1d) and Y2d) in D- or L-form, as well as the acid addition salts and complexes of these polypeptide derivatives. 2. Verfahren zur Herstellung der Polypeptidderivate gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man a) mindestens eine Schutzgruppe, die in einer geschützten Verbindung mit der in Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt oder b) zwei Peptideinheiten, von denen jede mindestens eine, gegebenenfalls eine Gruppe Y1 und/oder Y2 enthaltende, Aminosäure oder Aminoalkohol in geschützter oder ungeschützter Form enthält, durch eine Amidbindung miteinander verknüpft, wobei die Peptidbindung in der Weise erfolgen soll, dass die in der Formel I enthaltene Aminosäuresequenz hergestellt wird und anschliessend gegebenenfalls die Verfahrensstufe a) ausgeführt wird, oder c) eine Gruppe F in eine andere Gruppe F mit einer der oben angeführten Definitionen überführt, wobei eine ungeschützte oder geschützte Verbindung der Formel I erhalten wird und im letzteren Fall der Verfahrensschritt a) ausgeführt wird.2. Process for the preparation of the polypeptide derivatives according to claim 1 characterized in that a) at least one protective group in a protected compound with the sequence given in formula I is present, removed or b) two peptide units, each of which at least one, optionally one Group Y1 and / or Y2 containing amino acid or amino alcohol in protected or contains unprotected form, linked together by an amide bond, wherein the peptide bond should take place in such a way that that contained in the formula I. Amino acid sequence is produced and then optionally the process step a) is performed, or c) a group F into another group F with one of the Above definitions transferred, with an unprotected or protected Compound of formula I is obtained and in the latter case the process step a) is carried out. 3. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder ein Säureadditionssalz oder ein Komplex einer solchen Verbindung.3. Pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I according to claim 1 or an acid addition salt or a complex of a such connection.
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