DE3625175A1 - Somatostatin derivatives - Google Patents

Somatostatin derivatives

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DE3625175A1
DE3625175A1 DE19863625175 DE3625175A DE3625175A1 DE 3625175 A1 DE3625175 A1 DE 3625175A1 DE 19863625175 DE19863625175 DE 19863625175 DE 3625175 A DE3625175 A DE 3625175A DE 3625175 A1 DE3625175 A1 DE 3625175A1
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DE
Germany
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carbon atoms
atoms
alkyl
hydrogen
formula
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Application number
DE19863625175
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Wilfried Bauer
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

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Abstract

Somatostatin derivatives of the formula I <IMAGE> in which A, A' B, C, D, E, F, V, Y1 and Y2 have the meanings stated in Claim 1. These compounds have valuable pharmacological properties; in particular, they inhibit GH, gastric and pancreatic secretion.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Somatostatin-derivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche sie enthalten, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.The present invention relates to new somatostatin derivatives, their manufacture, pharmaceutical preparations containing them, as well as their use as medicines.

Insbesondere betrifft die Erfindung Somatostatinderivate der Formel IIn particular, the invention relates to somatostatin derivatives of Formula I.

worin entwederwherein either

  • a) A einen Rest der Formel Ia bedeutet, worin
    W für eine A1 und A4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten einwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw. 2 bis 19 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, wobei der Phenylring durch Halogen, CF3, NO2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein kann,
    A5 für Wasserstoff oder einen gestättigten oder ungesättigten einwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw. 2 bis 12 C-Atomen oder
    A1 und A5 zusammen für eine (CH2)4- oder (CH2)5-Gruppe
    A2 für eine Alkylengruppe mit 1 bis 19 C-Atomen oder eine ungesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 19 C-Atomen stehen, wobei die Summe der C-Atome in den Resten A1 + A2 + A4 bzw. A1 + A2 + A5 10 bis 20 beträgt
    A3 für Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten einwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw. 2 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, wobei der Phenylring durch Halogen, CF3, NO2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein kann,≦λτN-CH(Z)-CO
    • für 1) einen gegebenenfalls durch Halogen, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten (L)- oder (D)-Phenylalaninrest oder
    • 2) den Rest einer anderen als unter 1) angegebenen natürlichen α-Aminosäure oder einer entsprechenden (D)-Aminosäure
    a) A is a radical of the formula Ia means what
    W for one A 1 and A 4 independently of one another for hydrogen, a saturated or unsaturated monovalent aliphatic hydrocarbon radical with 1 or 2 to 19 carbon atoms or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, the phenyl ring being halogen, CF 3 , NO 2 , OH Alkyl with 1 to 3 carbon atoms and / or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms can be substituted,
    A 5 for hydrogen or a saturated or unsaturated monovalent aliphatic hydrocarbon radical with 1 or 2 to 12 carbon atoms or
    A 1 and A 5 together for a (CH 2 ) 4 or (CH 2 ) 5 group
    A 2 represents an alkylene group with 1 to 19 C atoms or an unsaturated alkylene group with 2 to 19 C atoms, the sum of the C atoms in the radicals A 1 + A 2 + A 4 or A 1 + A 2 + A 5 is 10 to 20
    A 3 for hydrogen, a saturated or unsaturated monovalent aliphatic hydrocarbon radical with 1 or 2 to 12 carbon atoms or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, the phenyl ring being halogen, CF 3 , NO 2 , OH, alkyl with 1 to 3 C atoms or alkoxy can be substituted with 1 to 3 C atoms, ≦ λτN-CH (Z) -CO
    • for 1) an (L) - or (D) -phenylalanine residue which is optionally substituted by halogen, NO 2 , NH 2 , OH, alkyl having 1 to 3 C atoms and / or alkoxy having 1 to 3 C atoms or
    • 2) the rest of a natural α-amino acid other than that specified under 1) or a corresponding (D) -amino acid
  • wobei Z in ≦λτN-CH(Z)-CO- den Rest der unter a) und b) definierten Aminosäureste vorstellt.
    A′ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, und
    Y1 und Y2 beide für Wasserstoff oder
    zusammen für eine Bindung stehen, oder    where Z in ≦ λτN-CH (Z) -CO- represents the remainder of the amino acid residues defined under a) and b).
    A 'for hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and
    Y 1 and Y 2 are both hydrogen or
    stand together for a bond, or
  • b) A für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder RCO,
    R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder
    RCO für
    • α) einen gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten L- oder D-Phenylalaninrest, oder
    • β) den Rest einer anderen natürlichen L-α-Aminosäure als unter α) angegebenen oder einer entsprechenden D-Aminosäure oder
    • γ) den Rest eines Dipeptids enthaltend: zwei der unter α) und/oder β) angeführten Aminosäurereste, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können,
    b) A is hydrogen, alkyl having 1 to 12 carbon atoms, phenylalkyl having 7 to 10 carbon atoms or RCO,
    R represents hydrogen, alkyl having 1 to 12 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl having 7 to 10 carbon atoms or
    RCO for
    • α) an L- or D-phenylalanine radical optionally substituted in the phenyl ring by halogen, NO 2 , NH 2 , OH, alkyl having 1 to 3 C atoms and / or alkoxy having 1 to 3 C atoms, or
    • β) the remainder of a natural L-α-amino acid other than that specified under α) or a corresponding D-amino acid or
    • γ) containing the residue of a dipeptide: two of the amino acid residues listed under α) and / or β), where these residues can be the same or different,
  • wobei die α-Aminogruppe der Aminosäurereste α) und β) und die N-terminale Aminogruppe des Dipeptidrestes γ) gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 12 C-Atomen oder durch Phenylalkylgruppen mit 7 bis 10 C-Atomen substituiert und/oder durch Acylreste anorganischer oder organischer Säuren mit 1 bis 11 C-Atomen acyliert sein können, mit der Massgabe, dass falls Y1 und Y2 beide für Wasserstoff oder zusammen für eine Bindung stehen, dieser Acylrest keine Gruppe der Formel A1-W-A2-CO- sein kann,
    A′ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder falls A für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, auch für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, wobei in diesem Falle die Summe der C-Atome in den Resten A + A′ nicht mehr als 13 betragen sollte, und
    Y1 und Y2 unabhängig voneinander für
    • 1) Wasserstoff
    • worin
      m eine ganze Zahl von 1 bis 4
      Ra CH3 oder C2H5 und
      Rb H, CH3 oder C2H5
      bedeuten, oder
    • worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder
    • 4) -CO-NHRc worin
      Rc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, oder
    • worin
      Rd dem am α-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen α-Aminosäure (inkl. Wasserstoff) und
      Re einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen
      bedeuten,
    • worin
      Ra′ und Rb′ unabhängig voneinander Wasserstoff, CH3 oder C2H5
      R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen,
      p 0 oder 1,
      q 0 oder 1 und
      r 0, 1 oder 2
      bedeuten, oder
    where the α-amino group of the amino acid residues α) and β) and the N-terminal amino group of the dipeptide residue γ) are optionally substituted by alkyl groups with 1 to 12 C atoms or by phenylalkyl groups with 7 to 10 C atoms and / or by acyl residues inorganic or organic acids with 1 to 11 carbon atoms can be acylated, with the proviso that if Y 1 and Y 2 both represent hydrogen or together represent a bond, this acyl radical cannot be a group of the formula A 1 -WA 2 -CO- ,
    A 'is hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms or if A is alkyl having 1 to 12 carbon atoms or phenylalkyl having 7 to 10 carbon atoms, also for alkyl having 1 to 12 carbon atoms, in which If the sum of the C atoms in the radicals A + A 'should not be more than 13, and
    Y 1 and Y 2 independently for
    • 1) hydrogen
    • wherein
      m is an integer from 1 to 4
      R a CH 3 or C 2 H 5 and
      R b H, CH 3 or C 2 H 5
      mean or
    • wherein n is an integer from 1 to 5, or
    • 4) -CO-NHR c wherein
      R c is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, or
    • wherein
      R d is the residue of a natural α-amino acid (including hydrogen) on the α-C atom and
      R e is an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms
      mean,
    • wherein
      R a 'and R b ' independently of one another are hydrogen, CH 3 or C 2 H 5
      R 8 and R 9 independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, alkyl having 1 to 3 C atoms or alkoxy having 1 to 3 C atoms,
      p 0 or 1,
      q 0 or 1 and
      r 0, 1 or 2
      mean or
  • Y1 und Y2 zusammen für eine Bindung stehen,
    und in beiden oben erwähnten Fällen a) und b)
    B für Phe oder im Phenylrest durch F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe,
    C für gegebenenfalls im Benzolring durch F, Cl, Br, NO2. NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes L- oder D-Trp, wobei die α-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann
    D für Lys, wobei die α-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann
    E für Thr, Ser, Val
    F für COOR1, CH2OR2, CO-NR3R4 oder R1 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
    R2 für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters
    R3 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R4 für -CH(R5)-X steht, nur für Wasserstoff oder Methyl
    R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder R5 für den am α-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen HO-CH2-CH2- oder HO(-CH2)3-Rest, wobei die Gruppe II die L- oder D-Konfiguration haben kann
    X für COOR1, CH2OR2 oder R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
    R7 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, und
    V für H2 oder falls A′ für Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und A für den Rest Ia oder für den Rest RCO stehen, dann auch für =O
    stehen,
    wobei die Reste B, D und E in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie die Reste Y14) und Y24) in D- oder L-Form vorliegen können,
    sowie die Säureadditionssalze und Komplexe dieser Polypeptidderivate.    Y 1 and Y 2 together represent a bond,
    and in both cases a) and b) mentioned above
    B for Phe or Phe substituted in the phenyl radical by F, Cl, Br, NO 2 , NH 2 , OH, alkyl having 1 to 3 C atoms or alkoxy having 1 to 3 C atoms,
    C for optionally in the benzene ring by F, Cl, Br, NO 2 . NH 2 , OH, alkyl with 1 to 3 C atoms or alkoxy with 1 to 3 C atoms substituted L- or D-Trp, where the α-amino group can be substituted by methyl
    D for Lys, where the α-amino group can be substituted by methyl
    E for Thr, Ser, Val
    F for COOR 1 , CH 2 OR 2 , CO-NR 3 R 4 or R 1 represents hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms
    R 2 represents hydrogen or the rest of a physiologically acceptable, physiologically hydrolyzable ester
    R 3 is hydrogen, alkyl having 1 to 3 C atoms, phenyl or phenylalkyl having 7 to 10 C atoms, but if R 4 is -CH (R 5 ) -X, only hydrogen or methyl
    R 4 represents hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms or R 5 for the residue of a natural amino acid (including hydrogen) located on the α-C atom or for an HO-CH 2 -CH 2 - or HO (-CH 2 ) 3 -rest, where group II represents the L- or D Configuration can have
    X for COOR 1 , CH 2 OR 2 or R 6 represents hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms
    R 7 is hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl having 7 to 10 carbon atoms, and
    V represents H 2 or if A ′ represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms and A represents the radical Ia or the radical RCO, then also for = O
    stand,
    where the residues B, D and E can be in L-form and the residues in positions 2 and 7 and the residues Y 1 4) and Y 2 4) in D or L-form,
    as well as the acid addition salts and complexes of these polypeptide derivatives.

In den N-Acylpolypeptiden der Formel I, worin A für den Rest Ia steht, können die aliphatischen Reste A1 bis A5 gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein. Sie können also geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste bedeuten, Auch können die Alkylgruppen in den Phenylalkylresten geradekettig oder verzweigt sein. Alle oben erwähnten Gruppen A1 bis A5 können gegebenenfalls weitere Substituenten tragen, vorzugsweise sind diese Gruppen jedoch unsubstituiert. In the N-acyl polypeptides of the formula I in which A is the radical Ia, the aliphatic radicals A 1 to A 5 can be saturated or unsaturated, branched or unbranched. They can therefore mean straight-chain or branched alkyl, alkenyl and alkynyl radicals. The alkyl groups in the phenylalkyl radicals can also be straight-chain or branched. All of the above-mentioned groups A 1 to A 5 may optionally carry further substituents, but these groups are preferably unsubstituted.

In diesen N-Acylpolypeptiden sind die nachfolgenden Bedeutungen oder deren Kombinationen bevorzugt:In these N-acyl polypeptides are the following meanings or their combinations preferred:

A1 + A2 + A4 bzw. A1 + A2 + A5 erhalten 12 bis 14 C-Atome.A 1 + A 2 + A 4 or A 1 + A 2 + A 5 contain 12 to 14 C atoms.

A3 ist Wasserstoff oder Methyl, besonders Wasserstoff.A 3 is hydrogen or methyl, especially hydrogen.

Falls ≦λτN-CH(Z)-CO- die Bedeutung 1) hat, steht dieser Rest vorzugsweise für einen (L)- oder (D)-Phenylalanin- oder einen (L)- oder (D)-Tyrosinrest (wobei Z Benzyl oder p-OH-Benzyl bedeutet), besonders für den (D)-Phenylalaninrest.If ≦ λτN-CH (Z) -CO- has the meaning 1), this radical is preferably for an (L) - or (D) -phenylalanine or an (L) - or (D) tyrosine residue (where Z is benzyl or p-OH-benzyl), especially for the (D) -phenylalanine residue.

Falls ≦λτN-CH(Z)-CO- die Bedeutung 2) hat, ist dieser Rest vorzugsweise lipophil. Folglich sind solche Reste bevorzugt, worin Z für Alkyl mit 3, vorzugsweise 4, oder mehr C-Atomen steht.If ≦ λτN-CH (Z) -CO- has the meaning 2), this radical is preferred lipophilic. Consequently, those radicals are preferred in which Z is Alkyl with 3, preferably 4 or more carbon atoms.

Der ≦λτN-CH( )-CO-Rest steht besonders bevorzugt für die unter 1) definierten Reste.The ≦ λτN-CH () -CO radical particularly preferably represents those under 1) defined residues.

Y1 und Y2 stehen vorzugsweise zusammen für eine Bindung.Y 1 and Y 2 preferably together represent a bond.

Im Falle der N-Acylpeptide der Formel I, worin A die oben unter b) angeführten Bedeutungen hat, sind die Acylreste, womit die α-Aminogruppen der unter RCO α) und β) angeführten Aminosäurereste sowie die N-terminalen Aminogruppen der unter RCO γ) angeführten Dipeptide acyliert sein können, besonders die Acylreste der organischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren, der Sulfaminsäuren sowie der Kohlensäure und ihrer Derivate.In the case of the N-acyl peptides of the formula I, in which A is the one mentioned above under b) has the meanings given, are the acyl radicals, which means the α-amino groups the amino acid residues listed under RCO α) and β) and the N-terminal amino groups of the dipeptides listed under RCO γ) can be acylated, especially the acyl radicals of the organic carboxylic acids and sulfonic acids, sulfamic acids and carbonic acid and their derivatives.

Als Beispiele für solche Acylreste können genannt werden:The following may be mentioned as examples of such acyl residues:

  • 1.) RoCO worin Ro für einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest steht, besonders für Alkyl (gesättigt oder ungesättigt), mit 1 bis 10 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen,1.) R o CO where R o is a branched or unbranched, saturated or unsaturated, optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic radical, in particular alkyl (saturated or unsaturated), having 1 to 10 carbon atoms, phenyl, Naphthyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms,
  • 2.) R′SO2 worin R′ für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht,2.) R'SO 2 in which R 'represents alkyl having 1 to 10 C atoms, phenyl or phenylalkyl having 7 to 10 C atoms,
  • 3.) R″OCO worin R″ für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, worin RIII für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen
    und RIV für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen
    stehen, wobei die Summe der C-Atome in den Resten RIII + RIV nicht höher als 10 ist.    3.) R ″ OCO in which R ″ is alkyl having 1 to 10 carbon atoms or phenylalkyl having 7 to 10 carbon atoms, wherein R III is hydrogen, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl having 7 to 10 carbon atoms
    and R IV for hydrogen or alkyl having 1 to 10 carbon atoms
    stand, the sum of the C atoms in the radicals R III + R IV is not higher than 10.
  • 5.) A1-W-A2-CO worin A1, W und A2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, die Summe der C-Atome im Rest A1-W-A2 jedoch nicht höher als 10 sein sollte.5.) A 1 -WA 2 -CO in which A 1 , W and A 2 have the meanings given above, but the sum of the C atoms in the radical A 1 -WA 2 should not be higher than 10, however.

In den Verbindungen der Formel I, worin A die oben unter b) angeführten Bedeutungen hat, steht A vorteilhaft für RCO. In the compounds of the formula I in which A is those mentioned under b) above A has meanings advantageously for RCO.  

RCO steht besonders für gegebenenfalls monomethyliertes, monobenzyliertes oder acyliertes D-Phe oder Phenylpropionyl.RCO particularly stands for optionally monomethylated, monobenzylated or acylated D-Phe or phenylpropionyl.

Y1 und Y2 haben vorzugsweise die oben unter 1 bzw. 2 oder 4 angegebenen Bedeutungen, ganz besonders bilden sie zusammen eine Bindung.Y 1 and Y 2 preferably have the meanings given above under 1 or 2 or 4, very particularly they form a bond together.

In der Formel I (für beide Fälle a) und b) sind die unten angegebenen Bedeutungen und ihre Kombinationen bevorzugt.In formula I (for both cases a) and b) are those given below Meanings and their combinations preferred.

B steht vorzugsweise für Phe oder TyrB preferably represents Phe or Tyr

C steht vorzugsweise für -(D)-TrpC is preferably - (D) -Trp

D steht vorzugsweise für LysD is preferably Lys

E steht vorzugsweise für ThrE preferably stands for Thr

F steht vorzugsweise fürF preferably stands for

besonders fürespecially for

wobei der Rest -CH(R5)-X vorzugsweise die L-Konfiguration hatthe radical -CH (R 5 ) -X preferably having the L configuration

R3 steht bevorzugt für Wasserstoff, R5 für CH2OH,R 3 preferably represents hydrogen, R 5 represents CH 2 OH,

i-Butyl, CH2CH2OH oder (CH2)3-OH, besonders für CH2OH oderi-butyl, CH 2 CH 2 OH or (CH 2 ) 3 -OH, especially for CH 2 OH or

ganz besonders fürall especially for

X steht vorzugsweise fürX preferably stands for

oder für CH2OR2, besonders für CH2OR2 or for CH 2 OR 2 , especially for CH 2 OR 2

R2 steht bevorzugt für Wasserstoff.R 2 preferably represents hydrogen.

R2 als Rest eines Esters steht vorzugsweise für HCO, Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 C-Atomen, Phenylalkylcarbonyl mit 8 bis 12 C-Atomen oder Benzoyl.R 2 as the residue of an ester is preferably HCO, alkylcarbonyl having 2 to 12 carbon atoms, phenylalkylcarbonyl having 8 to 12 carbon atoms or benzoyl.

Die Reste in den Stellungen 2 und 7 haben vorzugsweise die L-Konfiguration.The residues in positions 2 and 7 preferably have the L configuration.

Als Säureadditionssalze kommen solche mit organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren in Frage. Unter Komplexen sind solche Verbindungen zu verstehen, die beim Zusatz anorganischer Salze oder Hydroxide (z. B. Ca-, Zn-Salze) und/oder beim Zusatz polymerer organischer Stoffe entstehen.Acid addition salts include those with organic acids, polymers Acids or inorganic acids in question. Among complexes are to be understood as those compounds which are inorganic when added Salts or hydroxides (e.g. Ca, Zn salts) and / or when adding polymeric organic substances arise.

Die vorliegende Erfindung umfasst Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel. Sie können nach für die Synthese von Verbindungen dieser Art allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.The present invention includes methods of making Compounds of the above formula. You can post for the synthesis of compounds of this type generally known methods will.

Beispielsweise können die Verbindungen der obigen Formel hergestellt werden, indem manFor example, the compounds of the above formula can be prepared be by

  • a) mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten Polypeptid mit der in Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt odera) at least one protecting group contained in a protected polypeptide with the sequence given in formula I is removed or
  • b) zwei Peptideinheiten, von denen jede mindestens eine Aminosäure oder einen Aminoalkohol in geschützter oder ungeschützter Form enthält und gegebenenfalls eine Peptideinheit einen N-terminalen Acylrest und/oder die CH2NH-Bindung zwischen den Aminosäureresten in den Stellungen 2 und 3 bzw. eine oder die zwei Peptideinheit(en), die S-Acylreste enthalten, durch eine Amidbindung miteinander verknüpft, wobei die Peptidbindung in der Weise erfolgen soll, dass die in der Formel I enthaltene Aminosäuresequenz hergestellt wird und anschließend gegebenenfalls die Verfahrensstufe a) ausgeführt wird, oderb) two peptide units, each of which contains at least one amino acid or an amino alcohol in protected or unprotected form and optionally a peptide unit an N-terminal acyl residue and / or the CH 2 NH bond between the amino acid residues in positions 2 and 3 or one or the two peptide unit (s) which contain S-acyl residues are linked to one another by an amide bond, the peptide bond being intended to be carried out in such a way that the amino acid sequence contained in the formula I is prepared and process step a) is then carried out if appropriate, or
  • c) eine Gruppe F eines ungeschützten oder geschützten Polypeptides der Formel I in eine andere Gruppe F mit einer der oben angeführten Definitionen überführt, wobei eine ungeschützte oder geschützte Verbindung der Formel I erhalten wird und im letzteren Fall der Verfahrensschritt a) ausgeführt wird, oderc) a group F of an unprotected or protected polypeptide of Formula I in another group F with one of the above Definitions are transferred, being an unprotected or protected Compound of formula I is obtained and in the latter case the Process step a) is carried out, or
  • d) eine Verbindung der Formel I, worin die Mercaptogruppen der Cys-Resten in freier Form vorliegen, zu einem Polypeptid, worin Y1 und Y2 zusammen eine Bindung bedeuten, oxidiert.d) a compound of the formula I in which the mercapto groups of the Cys residues are in free form is oxidized to a polypeptide in which Y 1 and Y 2 together represent a bond.

Es handelt sich hierbei um in der Peptidchemie an sich bekannte Methoden; sie können analog zu den in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren ausgeführt werden.These are known per se in peptide chemistry Methods; they can be analogous to those in the examples below described procedures are carried out.

Insofern die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht besonders beschrieben wird, sind die Verbindungen bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt und gereinigt werden. Die am α-N-Atom acylierten Aminosäuren oder Peptide können z. B. durch Acylierung der am α-N-Atom nicht acylierten Aminosäuren oder Peptide mit an sich bekannten Acylierungsmitteln, wie z. B. reaktiven Säurederivaten, Isocyanaten u.s.w. nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.Insofar as the production of the starting products is not particularly described the connections are known or can according to known methods are manufactured and cleaned. The most α-N atom acylated amino acids or peptides can e.g. B. by Acylation of the amino acids or peptides not acylated on the α-N atom with known acylating agents, such as. B. reactive acid derivatives, Isocyanates, etc. according to known methods getting produced.

Auch die Einführung der Gruppen Y1 und Y2 auf die S-Atome der Cys- Reste in Stellungen 2 und 7 kann nach an sich bekannten Acylierungsmethoden erfolgen, z. B. durch Umsetzung der freie SH-Gruppen enthaltenden Polypeptide mit reaktiven Säurederviaten, besonders Säurehalogeniden, zur Einführung der Reste 2, 3 und 6 (p = O) (wie oben für Y1 und Y2 definiert) oder mit Isocyanaten zur Einführung der Reste 4, 5 und 6 (p = 1) wie oben definiert). Zur Herstellung der Verbindungen, worin Y1 und Y2 die Bedeutung 5) haben, werden Isocyanatderivate von Aminosäuren eingesetzt, welche nach bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzung von Aminosäuren mit Phosgen und HCl-Abstaltung herstellbar sind.The introduction of the groups Y 1 and Y 2 on the S atoms of the Cys residues in positions 2 and 7 can be carried out according to acylation methods known per se, for. B. by reaction of the free SH groups-containing polypeptides with reactive acid derivatives, especially acid halides, for the introduction of the residues 2, 3 and 6 ( p = O) (as defined above for Y 1 and Y 2 ) or with isocyanates for the introduction of the residues 4, 5 and 6 ( p = 1) as defined above). To prepare the compounds in which Y 1 and Y 2 are 5), isocyanate derivatives of amino acids are used, which by known methods, for. B. can be produced by reacting amino acids with phosgene and HCl degradation.

Peptideinheiten, welche eine Pseudopeptidbindung, CH2-NH anstelle von CO-NH, zwischen den Aminosäureresten in den Stellungen 2 und 3 der Formel I enthalten, können ebenfalls auf an sich bekannte Weise durch reduktive Kondensation des N- und S-geschützten Cysteinalderivates und einer Peptideinheit, welche am N-Ende den gegebenenfalls substituierten Phenylalaninrest B mit freier Aminogruppe enthält, erhalten werden. Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von NaBH4 oder besonders von NaCNBH3 als Reduktionsmittel.Peptide units which contain a pseudopeptide bond, CH 2 -NH instead of CO-NH, between the amino acid residues in positions 2 and 3 of formula I can also in a known manner by reductive condensation of the N- and S-protected cysteine derivative and a Peptide unit which contains the optionally substituted phenylalanine radical B with a free amino group at the N end. This condensation is preferably carried out in the presence of NaBH 4 or especially NaCNBH 3 as a reducing agent.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die [α]-Werte sind unkorrigiert. In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius. The [ α ] values are uncorrected.

Es werden folgende Abkürzungen verwendet:The following abbreviations are used:

AcOH =Essigsäure BOC =tert. Butyloxycarbonyl BTFA =Bor-tris-trifluoracetat Cbo =Benzyloxycarbonyl Cys-al =CysteinalrestAcOH = acetic acid BOC = tert. Butyloxycarbonyl BTFA = boron tris trifluoroacetate Cbo = benzyloxycarbonyl Cys-al = cysteinal residue

DCCI =Dicyclohexylcarbodiimid DMF =N,N-Dimethylformamid HOBT =N-Hydroxybenzotriazol MBzl =p-Methoxybenzyl MeOH =Methanol NEt3 =Triäthylamin ONP =4-Nitrophenoxy TFA =Trifluoressigsäure Thr-ol =ThreoninolrestDCCI = dicyclohexylcarbodiimide DMF = N, N-dimethylformamide HOBT = N-hydroxybenzotriazole MBzl = p-methoxybenzyl MeOH = methanol NEt 3 = triethylamine ONP = 4-nitrophenoxy TFA = trifluoroacetic acid Thr-ol = threoninol residue

Zp =Zersetzungspunkt ψ[CH2NH] =bezeichnet in der abgekürzten Peptidschreibweise den Ersatz der Amidgruppe -CONH- zwischen zwei Aminosäureresten durch die -CH2-NH-Gruppe nach einem Vorschlag von A. F. Spatola in "Chemistry and Biochemistry of Aminoacids, Peptides and Proteins", B. Weinstein, ed., (M. Dekker, New York) 1983, S. 267.Zp = decomposition point ψ [CH 2 NH] = denotes in the abbreviated peptide notation the replacement of the amide group -CONH- between two amino acid residues by the -CH 2 -NH group according to a proposal by AF Spatola in "Chemistry and Biochemistry of Aminoacids, Peptides and Proteins ", B. Weinstein, ed., (M. Dekker, New York) 1983, p. 267.

Beispiel 1example 1

1,5 g BOC-(D)Phe-Cys(MBzl)-ψ[CH2-NH]-Phe-(D)Trp-Lys(Cbo)-Thr-Cys (MBzl)- Thr-ol und 2,9 ml Thioanisol werden bei 0° in 10 ml TFA gelöst. Man kühlt auf -10°, gibt 18 ml ∼2 m BTFA in TFA zu und rührt 1 1/2 Stunden bei -5°. Unter gutem Rühren versetzt man mit 70 ml kaltem (-50°) absolutem MeOH. Darauf verrührt man mit einer Mischung von 5 ml 5 n HCl/Aether in 2,5 l Aether. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und anschliessend sofort in einem Gemisch von ca. 3 l Dioxan/H2O (7 : 3) gelöst. Man gibt 1n NH4OH zu bis zu einem pH von 7,5-8,0. Man rührt im offenen Gefäss bis zur negativen Probe auf -SH Gruppen (z. B. Ellmann-Test), gibt dann verdünntes HCl zu bis zum pH 4-4,5, engt im Vacuum ein und lyophilisiert.1.5 g BOC- (D) Phe-Cys (MBzl) -ψ [CH 2 -NH] -Phe- (D) Trp-Lys (Cbo) -Thr-Cys (MBzl) - Thr-ol and 2.9 ml of thioanisole are dissolved in 10 ml of TFA at 0 °. The mixture is cooled to -10 °, 18 ml of m2 m BTFA in TFA are added and the mixture is stirred at -5 ° for 1 1/2 hours. With good stirring, 70 ml of cold (-50 °) absolute MeOH are added. The mixture is stirred with a mixture of 5 ml of 5N HCl / ether in 2.5 l of ether. The precipitated product is filtered off, washed with ether and then immediately dissolved in a mixture of about 3 l of dioxane / H 2 O (7: 3). 1N NH 4 OH is added up to a pH of 7.5-8.0. The mixture is stirred in an open vessel up to the negative sample for -SH groups (e.g. Ellmann test), then dilute HCl is added to pH 4-4.5, concentrated in vacuo and lyophilized.

Das Lyophilisat wird gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel in einem Gemisch von Chloroform/Methanol/Eisessig/Wasser. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt, im Vacuum unter Zugabe von H2O eingeengt, dann lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.
[α] = -37,5° (c = 1.0 in 95% AcOH)The lyophilisate is purified by chromatography on silica gel in a mixture of chloroform / methanol / glacial acetic acid / water. Fractions containing the desired product are combined, concentrated in vacuo with the addition of H 2 O, then lyophilized. The title compound is obtained.
[ α ] = -37.5 ° ( c = 1.0 in 95% AcOH)

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:The starting product can be manufactured as follows:

a) BOC-Cys(MBzl)-ψ[CH2NH]-Phe-(D)Trp-Lys(Cbo)-Thr-Cys(MBzl)Thr-ola) BOC-Cys (MBzl) -ψ [CH 2 NH] -Phe- (D) Trp-Lys (Cbo) -Thr-Cys (MBzl) Thr-ol

4 g H-Phe-(D)Trp-Lys(Cbo)-Thr-Cys(MBzl)-Thr-ol, Hydrochlorid werden in einem Gemisch von 10 ml AcOH und 80 ml MeOH gelöst. Man gibt 1,8 g BOC-Cys-(MBzl)-al zu und versetzt unter schwachem N2-Strom mit 0,5 g NaCNBH3. Man rührt ca. 15 Stunden bei Raumtemperatur und tropft anschliessend 2 n NCl zu (bis pH ca. 2 auf feuchtem Indikator-Papier). Nach Einengen im Vacuum wird mit Essigester verdünnt und mit kalter 1 N HCl, H2O, 1 n NaHCO3, dann H2O gewaschen. Man trockent die Essigester-Phase über Na2SO4, engt im Vacuum ein und fällt mit Aether. Dasa ausgefallene Produkt wird über Kieselgel chromatographiert in einem Gemisch von CH2Cl2/MeOH.4 g of H-Phe- (D) Trp-Lys (Cbo) -Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol, hydrochloride are dissolved in a mixture of 10 ml AcOH and 80 ml MeOH. 1.8 g of BOC-Cys- (MBzl) -al are added and 0.5 g of NaCNBH 3 are added under a weak stream of N 2 . The mixture is stirred for about 15 hours at room temperature and then 2N NCl is added dropwise (to pH about 2 on moist indicator paper). After concentration in vacuo, the mixture is diluted with ethyl acetate and washed with cold 1N HCl, H 2 O, 1N NaHCO 3 , then H 2 O. The ethyl acetate phase is dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and precipitated with ether. The precipitated product is chromatographed on silica gel in a mixture of CH 2 Cl 2 / MeOH.

Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und im Vacuum eingeengt. Man fällt mit Aether, filtriert, trocknet und erhält die Titelverbindung.
[α] = -26,5° (c = 1 in DMF)Fractions containing the desired product are combined and concentrated in vacuo. It is precipitated with ether, filtered, dried and the title compound is obtained.
[ α ] = -26.5 ° ( c = 1 in DMF)

Das in dieser Stufe verwendete BOC-Cys(MBzl)-al kann wie folgt hergestellt werden:The BOC-Cys (MBzl) -al used in this stage can be as follows getting produced:

I) BOC-Cys(MBzl)-3,5-dimethylpyrazolidI) BOC-Cys (MBzl) -3,5-dimethylpyrazolide

5,1 g BOC-Cys(MNzl)-OH in 50 ml CH2Cl2 werden versetzt mit 1,7 g 3,5-Dimethylpyrazol und auf -10° abgekühlt. Man gibt 3,4 g DCCI in 10 ml CH2Cl2 und rührt ca. 3 Stunden bei -5° bis 0°. Man engt ein, verdünnt mit einem Gemisch von Essigester/Aether, filtriert ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab und wäscht mit 1n HCl, H2O, 1 N NaHCO3 und H2O. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, eingeengt und das Produkt durch Zugabe von Aether und Hexan ausgefällt. Man filtriert, wäscht mit Hexan und trocknet. Man erhält die Titelverbindung.
[α] = -32° (c = 1.0 in DMF)5.1 g of BOC-Cys (MNzl) -OH in 50 ml of CH 2 Cl 2 are mixed with 1.7 g of 3,5-dimethylpyrazole and cooled to -10 °. 3.4 g of DCCI are added to 10 ml of CH 2 Cl 2 and the mixture is stirred at -5 ° to 0 ° for about 3 hours. The mixture is concentrated, diluted with a mixture of ethyl acetate / ether, the precipitated dicyclohexylurea is filtered off and washed with 1N HCl, H 2 O, 1 N NaHCO 3 and H 2 O. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , concentrated and the Product precipitated by adding ether and hexane. It is filtered, washed with hexane and dried. The title compound is obtained.
[ α ] = -32 ° ( c = 1.0 in DMF)

II) OC-Cys(MBzl)-alII) OC-Cys (MBzl) -al

Zu 5 g BOC-Cys(MBzl)-(3,5)-dimethylpyrazolid in 100 ml absolutem Toluol wird bei -10° unter Rühren und leichtem Argon-Strom 30 ml lm Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol innert 30 Minuten zugetropft. Man rührt 2-3 Stunden bei -5° und tropft dann bei -10° unte Argon-Strom 50 ml 1 n HCl zu. Nach 30 Minuten Rühren wird mit Essigester verdünnt und mit kalter 1 n HCl, H2O, NaHCO3, H2O gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
[α] = -60° (c = 1 in DM)To 5 g of BOC-Cys (MBzl) - (3,5) -dimethylpyrazolide in 100 ml of absolute toluene, 30 ml of diisobutylaluminum hydride in toluene are added dropwise at -10 ° with stirring and a gentle stream of argon within 30 minutes. The mixture is stirred at -5 ° for 2-3 hours and then 50 ml of 1N HCl are added dropwise at -10 ° under a stream of argon. After stirring for 30 minutes, the mixture is diluted with ethyl acetate and washed with cold 1N HCl, H 2 O, NaHCO 3 , H 2 O. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. The title compound is obtained.
[ α ] = -60 ° ( c = 1 in DM)

(Die Verbindung wird bei -20° aufbewahrt und möglichst schnell weiter umgesetzt).(The connection is kept at -20 ° and as quickly as possible further implemented).

b) H-Cys(MBzl)-ψ[CH2NH]-Phe-(D)Trp-Lys (Cbo)-Thr-Cys(MBzl)-Thr-ol, Hydrochloridb) H-Cys (MBzl) -ψ [CH 2 NH] -Phe- (D) Trp-Lys (Cbo) -Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol, hydrochloride

1,8 g BOC-Cys(MBzl)-ψ[CH2NH]-Phe-(D)Trp-Lys(Cbo)-Thr-Cys(MBzl)- Thr-ol werden in 15 ml kalter TFA/H2O (95 : 5) gelöst und 20 Minuten bei 0° gerührt. Man versetzt mit einem Gemisch von 5 ml 5 n HCl/Aether und 50 ml Aether. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung.
[α] = +13° (c = 1.0 in DMF)1.8 g BOC-Cys (MBzl) -ψ [CH 2 NH] -Phe- (D) Trp-Lys (Cbo) -Thr-Cys (MBzl) - Thr-ol are dissolved in 15 ml of cold TFA / H 2 O (95: 5) dissolved and stirred at 0 ° for 20 minutes. A mixture of 5 ml of 5N HCl / ether and 50 ml of ether is added. Precipitated product is filtered off, washed with ether and dried. The title compound is obtained.
[ α ] = + 13 ° ( c = 1.0 in DMF)

c) BOC-(D)Phe-Cys(MBzl)-ψ[CH2-NH]-Phe-(D)Trp-Lys(Cbo)- Thr-Cys-(MBzl)-Thr-olc) BOC- (D) Phe-Cys (MBzl) -ψ [CH 2 -NH] -Phe- (D) Trp-Lys (Cbo) - Thr-Cys- (MBzl) -Thr-ol

1,4 g H-Cys(MBzl)-ψ[CH2-NH]-Phe-(D)Trp-Lys(Cbo)-Thr-Cys(MBzl)- Thr-ol, Hydrochlorid werden in 40 ml DMF gelöst, mit 0,20 ml N-Aethyl-diixopropylamin, 220 mg HOBT, dann 0,50 g BOC-(D)-Phe- ONP versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vacuum eingeengt, mit Essigester verdünnt und mit kalter 1 n HCl, H2O, 1 n NaHCO3 und H2O gewaschen. Die Essigester-Phase wird getrocknet über Na2SO4, eingeengt und mit Aether versetzt. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung.
[α] -4,3° (c = 1.0 in DMF) 1.4 g H-Cys (MBzl) -ψ [CH 2 -NH] -Phe- (D) Trp-Lys (Cbo) -Thr-Cys (MBzl) - Thr-ol, hydrochloride are dissolved in 40 ml DMF, 0.20 ml of N-ethyl-diixopropylamine, 220 mg of HOBT, then 0.50 g of BOC- (D) -Phe-ONP were added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo, diluted with ethyl acetate and washed with cold 1N HCl, H 2 O, 1N NaHCO 3 and H 2 O. The ethyl acetate phase is dried over Na 2 SO 4 , concentrated and mixed with ether. Precipitated product is filtered off, washed with ether and dried. The title compound is obtained.
[ α ] -4.3 ° ( c = 1.0 in DMF)

Beispiel 2:Example 2:

Ausgehend von Cbo-(D)Phe-MeCys(MBzl)-Phe-(D)Trp-Lys(Cbo)-Thr-Cys(MBzl)-Thr-ol werden analog Beispiel 1 die Schutzgruppen entfernt, die oxidative Cyclisierung vorgenommen und das Endprodukt gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
[α] -64° (c = 0,54 in 95% AcOH).Starting from Cbo- (D) Phe-MeCys (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys (Cbo) -Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol, the protective groups are removed analogously to Example 1, the oxidative cyclization is carried out and that End product cleaned. The title compound is obtained.
[ α ] -64 ° ( c = 0.54 in 95% AcOH).

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:The starting product can be manufactured as follows:

a) Cbo-(D)Phe-MeCys(MNzl)-OMea) Cbo- (D) Phe-MeCys (MNzl) -OMe

5 g Cbo-(D)-Phe-OH, 3,4 g HOBT und 4,9 g H-MeCys(MBzl)-Ome werden in 100 ml DMF gelöst, auf -10° abgekühlt und mit 4,5 g DCCI in 10 ml DMF versetzt. Man rührt ca. 15 Stunden bei 0°, dann 3 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert ausgefallenen "Harnstoff" ab. Das Filtrat wird im Vacuum eingeengt, mit Essigester verdünnt und gewaschen: 1 n HCl, H2O, NaHCO3 1 n, H2O. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, dann im Vacuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als Oel.
[α] = -43° (c = 1,0 in DMF)5 g Cbo- (D) -Phe-OH, 3.4 g HOBT and 4.9 g H-MeCys (MBzl) -Ome are dissolved in 100 ml DMF, cooled to -10 ° and with 4.5 g DCCI in 10 ml DMF added. The mixture is stirred for about 15 hours at 0 °, then for 3 hours at room temperature and the precipitated "urea" is filtered off. The filtrate is concentrated in vacuo, diluted with ethyl acetate and washed: 1N HCl, H 2 O, NaHCO 3 1N, H 2 O. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , then evaporated in vacuo. The title compound is obtained as an oil.
[ α ] = -43 ° ( c = 1.0 in DMF)

H-MeCys(MBzl)-OH kann analog Yamashiro et al. [JACS 90, 4141(1968)] hergestellt werden. Anschliessende Veresterung mit Methanol und Thionylchlorid gibt die oben erwähnte Ausgangsverbindung H-MeCys(MBzl)-OMe.H-MeCys (MBzl) -OH can be analogous to Yamashiro et al. [JACS 90, 4141 (1968)] getting produced. Subsequent esterification with methanol and Thionyl chloride gives the starting compound mentioned above H-MeCys (MBzl) -OMe.

b) Cbo-(D)Phe-MeCys(MBzl)-NH-NH2 b) Cbo- (D) Phe-MeCys (MBzl) -NH-NH 2

1 g Cbo-(D)Phe-MeCys(MBzl)-OMe wird in 20 ml MeOH gelöst und mit 4 ml Hydrazin-Hydrat versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml H2O verdünnt und im Vacuum schwach eingeengt. Man extrahiert mit Essigester. Die Essigester-Phasen werden mit H2O gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Man dampft im Vacuum ein und erhält die Titelverbindung als Schaum.
[α] = -44° (c = 1.0 in DMF)1 g of Cbo- (D) Phe-MeCys (MBzl) -OMe is dissolved in 20 ml of MeOH and mixed with 4 ml of hydrazine hydrate. After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction mixture is diluted with 200 ml of H 2 O and slightly concentrated in vacuo. It is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phases are washed with H 2 O and dried over Na 2 SO 4 . It is evaporated in vacuo and the title compound is obtained as a foam.
[ α ] = -44 ° ( c = 1.0 in DMF)

c) Cbo-(D)Phe-MeCys(MBzl)-Phe-(D)Trp-Lys(Cbo)-Thr-Cys(MBzl)-Thr-olc) Cbo- (D) Phe-MeCys (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys (Cbo) -Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol

0,54 g Cbo-(D)Phe-MeCys(MBzl)-NH-NH2 in 8 ml DMF wird auf -20° abgekühlt und unter Rühren versetzt mit 0,78 ml und ca. 5 n HCl/Aether, dann total 1,20 ml tert. Butylnitrit 10% in DMF. Man rührt bei -15° 10 Minuten, kühlt auf -25° und gibt 0,55 ml NEt3, dann eine kalte Lösung von 1,04 g H-Phe-(D)Trp-Lys(Cbo)-Thr-Cys (MBzl)-Thr-ol, Hydrochlorid in 5 ml DMF zu. Man gibt 0,16 ml NEt3 zu und rührt ca. 18 Stunden bei -10° → 0°, dann 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit MeOH verdünnt, darauf wird das Produkt unter Rühren durch Zugabe von H2O ausgefällt. Man filtriert, wäscht mit einem Gemisch von H2O/MeOH, trocknet im Hochvacuum und erhält die Titelverbindung.
[α] = -20,2° (c = 0,5 in DMF) 0.54 g of Cbo- (D) Phe-MeCys (MBzl) -NH-NH 2 in 8 ml of DMF is cooled to -20 ° and mixed with stirring with 0.78 ml and approx. 5 N HCl / ether, then totally 1.20 ml tert. Butyl nitrite 10% in DMF. Stir at -15 ° for 10 minutes, cool to -25 ° and add 0.55 ml of NEt 3 , then a cold solution of 1.04 g of H-Phe- (D) Trp-Lys (Cbo) -Thr-Cys ( MBzl) -Thr-ol, hydrochloride in 5 ml DMF. 0.16 ml of NEt 3 are added and the mixture is stirred for about 18 hours at -10 ° → 0 °, then for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with MeOH, the product is then precipitated by adding H 2 O while stirring. It is filtered, washed with a mixture of H 2 O / MeOH, dried under high vacuum and the title compound is obtained.
[ α ] = -20.2 ° ( c = 0.5 in DMF)

Die Polypeptide Formel I und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. Komplexe dieser Verbindungen weisen im Tierversuch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung der GH-Sekretion, die z. B. durch die Herabsetzung des GH-Gehalts im Serum der Ratte nachgewiesen werden kann.The polypeptides formula I and the physiologically acceptable ones Acid addition salts or complexes of these compounds have in Animal testing has valuable pharmacodynamic properties. In particular they inhibit GH secretion, which, for. B. demonstrated by the reduction in the GH content in the serum of the rat can be.

Diese Hemmung der GH-Sekretion kann wie folgt bestimmt werden:This inhibition of GH secretion can be determined as follows:

Verwendet werden männliche Ratten, bei welchen zu verschiedenen Zeiten (z. B. nach 1, 6 und 18 Stunden) nach Verabreichung des Peptids in mehreren logarithmisch gestaffelten Dosen an je mindestens 5 Tieren aus der Vena portae Blut entnommen wird. Die Bestimmung des GH-Spegels in Serum erfolgt mittels Radio-immunoassay. Bei diesen Versuchen sind die erfindungsgemässen Polypeptide aktiv in Dosen von 0,01 bis 50 µg/kg s. c.Male rats are used, in which too different Times (e.g. after 1, 6 and 18 hours) after administration of the Peptides in several logarithmically graded doses each at least 5 animals are taken from the vena portae blood. The The GH level in serum is determined by radio-immunoassay. In these experiments, the polypeptides according to the invention are active in doses of 0.01 to 50 µg / kg s. c.

So haben die Substanzen der Beispiele 1 und 2 z. B. nach einer Stunde eine ID 50 von 0,12 bzw. 0,21 µg/kg s. c. (zum Vergleich ID 50 für natürliches Somatostatin im gleichen Test 93 µg/kg s. c.), wobei die ID 50 die Menge der Verbindung angibt, welche benötigt ist, um den GH-Gehalt 50% zu senken im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren.So the substances of Examples 1 and 2 z. B. after an hour an ID 50 of 0.12 or 0.21 µg / kg sc (for comparison ID 50 for natural somatostatin in the same test 93 µg / kg sc), the ID 50 indicating the amount of the compound which is required to reduce the GH content by 50% compared to the untreated control animals.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen im o. e. Test im Gegensatz zum natürlichen Somatostatin auch nach längerer Zeit noch eine hohe Aktivität.The compounds according to the invention show in the above. Test in contrast to natural somatostatin even after a long time high activity.

Die erfindungsgemässen Polypeptide, ihre Salze und Komplexe finden deshalb Verwendung für alle Indikationen, bei welchen eine Hemmung der GH-Sekretion erwünscht ist. Im Vordergrund steht die Verwendung beim Diabetes mellitus, bei der Angiopathie und der proliferativen Retinopathie sowie der Acromegalie.Find the polypeptides according to the invention, their salts and complexes therefore use for all indications in which inhibition GH secretion is desired. The focus is on use in diabetes mellitus, angiopathy and proliferative  Retinopathy and acromegaly.

Die Polypeptide der Formel I, ihre Salze und Komplexe hemmen ebenfalls die Magen- und Pankreassekretion, wie aus Standardversuchen an Tieren hervorgeht. Sie sind daher nützlich bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen, z. B. bei der Behandlung von Magengeschwüren, gastro-intestinalen Blutungen, akuter Pankreatitis und von gastro- intestinalen Hormone absondernden Tumoren (z. B. Vipoma's, Insulinoma's, Glucagonoma's, u.s.w.).The polypeptides of formula I, their salts and complexes also inhibit gastric and pancreatic secretion, as from standard animal experiments emerges. They are therefore useful in the treatment of gastrointestinal Disorders, e.g. B. in the treatment of gastric ulcers, gastrointestinal bleeding, acute pancreatitis and gastrointestinal tumors secreting intestinal hormones (e.g. Vipoma's, Insulinoma's, Glucagonoma's, etc.).

Die erfindungsgemässen Verbindungen hemmen auch die Proliferation und/oder Keratinisation von epidermalen Zellen und sind daher nützlich bei der Behandlung von dermakologischen Krankheiten, welche zusammenhängen mit einer krankhaften Proliferation und/oder Keratinisation von epidermalen Zellen, besonders bei der Behandlung der Psoriasis.The compounds according to the invention also inhibit proliferation and / or keratinization of epidermal cells and are therefore useful in the treatment of dermological diseases that are related with pathological proliferation and / or keratinization of epidermal cells, especially in the treatment of psoriasis.

Weiter können die erfindungsgemässen Verbindungen bei der Behandlung der degenerativen senilen Dementia, auch senile Dementia von Alzheimer- Typ (SDAT) genannt, oder bei der Behandlung von "cluster headache" (serienweise auftretender Kopfschmerz) eingesetzt werden.The compounds according to the invention can also be used in the treatment the degenerative senile dementia, also senile dementia from Alzheimer's Type (SDAT), or in the treatment of "cluster headache" (serial headache).

Für die obigen Anwendungen hängt die zu verabreichende Dosis von der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab.For the above applications, the dose to be administered depends on the mode of administration and the type of treatment.

Zufriedenstellende Resultate erhält man bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel I in einer Dosis zwischen 0,01 und 150 µg/kg.Satisfactory results are obtained when administering the Compounds of formula I in a dose between 0.01 and 150 µg / kg.

Bei grösseren Säugetieren soll die Tagesdosis der erfindungsgemässen Verbindungen zwischen 2 µg und 10 mg betragen. Dieses Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. So enthalten die Teildosen etwa 0,5 µg bis 5 mg der erfindungsgemässen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. For larger mammals, the daily dose of the Connections between 2 µg and 10 mg. This dose can if necessary, administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form will. The partial doses contain about 0.5 µg to 5 mg the compounds according to the invention in addition to solid or liquid Carrier substances.  

Die Erfindung betrifft auch Arneimittel, die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze oder Komplexe enthalten. Diese Arzneimittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.The invention also relates to medicines, the compounds of the Contain formula I or their salts or complexes. These medicines, for example, a solution or a tablet, can be according to known Methods, using the usual auxiliaries and carriers, getting produced.

Die vorliegende Erfindung umfasst demzufolge ebenfallsAccordingly, the present invention also includes

  • 1) ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, welche beruhen auf oder zusammenhängen mit einer erhöhten GH-Sekretion (wie Diabetes mellitus, Angiopathie und Akromegalie), zur Behandlung von gastro- intestinalen Störungen (wie Magengeschwüren, gastro-intestinalen Blutungen, akuter Pankreatitis und gastro-intestinalen Hormone absondernden Tumoren), zur Hemmung der Proliferation und/oder Keratinisation von epidermalen Zellen (wie Psoriasis), sowie zur Behandlung der degenerativensenilen Demenz oder "cluster headache" bei der Person, welche eine solche Behandlung braucht, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man einer solchen Person eine wirksame Dosis eines erfindungsgemässen Polypeptids oder eines pharmazeutisch aktzeptablen Salzes oder Komplexes davon, verabreicht, und1) a method of treating diseases which are based on or are related to increased GH secretion (such as diabetes mellitus, angiopathy and acromegaly), for the treatment of gastro- intestinal disorders (such as gastric ulcers, gastrointestinal Bleeding, acute pancreatitis and gastrointestinal hormones secreting tumors), to inhibit proliferation and / or Keratinization of epidermal cells (such as psoriasis), as well for the treatment of degenerative-senile dementia or "cluster headache "for the person who needs such treatment, which process is characterized by one an effective dose of such a person according to the invention Polypeptide or a pharmaceutically acceptable salt or Complex of it, administered, and
  • 2) pharmazeutische Präparate, welche ein erfindungsgemässes Polypeptid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Komplex davon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger dafür, enthalten.2) pharmaceutical preparations which contain a polypeptide according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt or complex thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier therefor.

Claims (13)

1. Neue Somatostatinderivate der Formel I worin entweder
  • a) A einen Rest der Formel Ia bedeutet, worin
    W für eine A1 und A4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten einwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw. 2 bis 19 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, wobei der Phenylring durch Halogen, CF3, NO2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein kann,
    A5 für Wasserstoff oder einen gestättigten oder ungesättigten einwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw. 2 bis 12 C-Atomen oder
    A1 und A5 zusammen für eine (CH2)4- oder (CH2)5-Gruppe
    A2 für eine Alkylengruppe mit 1 bis 19 C-Atomen oder eine ungesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 19 C-Atomen
    stehen, wobei die Summe der C-Atome in den Resten A1 + A2 + A4 bzw. A1 + A2 + A5 10 bis 20 beträgt
    A3 für Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten einwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw. 2 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, wobei der Phenylring durch Halogen, CF3, NO2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein kann,≦λτN-CH(Z)-CO
    • für 1) einen gegebenenfalls durch Halogen, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten (L)- oder (D)-Phenylalaninrest oder
    • 2) den Rest einer anderen als unter 1) angegebenen natürlichen α-Aminosäure oder einer entsprechenden (D)-Aminosäure
  • wobei Z in ≦λτN-CH(Z)-CO- den Rest der unter a) und b) definierten Aminosäureste vorstellt.
    A′ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, und
    Y1 und Y2 beide für Wasserstoff oder
    zusammen für eine Bindung stehen, oder
  • b) A für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder RCO,
    R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder
    RCO für
    • α) einen gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten L- oder D-Phenylalaninrest, oder
    • β) den Rest einer anderen natürlichen L-α-Aminosäure als unter α) angegebenen oder einer entsprechenden D-Aminosäure oder
    • γ) den Rest eines Dipeptids enthaltend: zwei der unter α) und/oder β) angeführten Aminosäurereste, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können,
  • wobei die α-Aminogruppe der Aminosäurereste α) und β) und die N-terminale Aminogruppe des Dipeptidrestes γ) gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 12 C-Atomen oder durch Phenylalkylgruppen mit 7 bis 10 C-Atomen substituiert und/oder durch Acylreste anorganischer oder organischer Säuren mit 1 bis 11 C-Atomen acyliert sein können, mit der Massgabe, dass falls Y1 und Y2 beide für Wasserstoff oder zusammen für eine Bindung stehen, dieser Acylrest keine Gruppe der Formel A1-W-A2-CO- sein kann,
    A′ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder falls A für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, auch für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, wobei in diesem Falle die Summe der C-Atome in den Resten A + A′ nicht mehr als 13 betragen sollte, und
    Y1 und Y2 unabhängig voneinander für
    • 1) Wasserstoff
    • worin
      m eine ganze Zahl von 1 bis 4
      Ra CH3 oder C2H5 und
      Rb H, CH3 oder C2H5
      bedeuten, oder
    • worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder
    • 4) -CO-NHRc worin
      Rc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, oder
    • worin
      Rd dem am α-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen α-Aminosäure (inkl. Wasserstoff) und
      Re einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen
      bedeuten,
    • worin
      Ra′ und Rb′ unabhängig voneinander Wasserstoff, CH3 oder C2H5
      R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen,
      p 0 oder 1,
      q 0 oder 1 und
      r 0, 1 oder 2
      bedeuten, oder
  • Y1 und Y2 zusammen für eine Bindung stehen,
    und in beiden oben erwähnten Fällen a) und b)
    B für Phe oder im Phenylrest durch F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe,
    C für gegebenenfalls im Benzolring durch F, Cl, Br, NO2. NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes L- oder D-Trp, wobei die α-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann
    D für Lys, wobei die α-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann
    E für Thr, Ser, Val
    F für COOR1, CH2OR2, CO-NR3R4 oder R1 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
    R2 für Wasserstoff oden den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters
    R3 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R4 für -CH(R5)-X steht, nur für Wasserstoff oder Methyl
    R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder R5 für den am α-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen HO-CH2-CH2- oder HO(-CH2)3-Rest, wobei die Gruppe II die L- oder D-Konfiguration haben kann
    X für COOR1, CH2OR2 oder R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
    R7 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, und
    V für H2 oder falls A′ für Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und A für den Rest Ia oder für den Rest RCO stehen, dann auch für =O
    stehen,
    wobei die Reste B, D und E in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie die Reste Y14) und Y24) in D- oder L-Form vorliegen können,
    sowie die Säureadditionssalze und Komplexe dieser Polypeptidderivate.
1. New somatostatin derivatives of the formula I wherein either
  • a) A is a radical of the formula Ia means what
    W for one A 1 and A 4 independently of one another for hydrogen, a saturated or unsaturated monovalent aliphatic hydrocarbon radical with 1 or 2 to 19 carbon atoms or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, the phenyl ring being halogen, CF 3 , NO 2 , OH Alkyl with 1 to 3 carbon atoms and / or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms can be substituted,
    A 5 for hydrogen or a saturated or unsaturated monovalent aliphatic hydrocarbon radical with 1 or 2 to 12 carbon atoms or
    A 1 and A 5 together for a (CH 2 ) 4 or (CH 2 ) 5 group
    A 2 for an alkylene group with 1 to 19 carbon atoms or an unsaturated alkylene group with 2 to 19 carbon atoms
    stand, the sum of the C atoms in the radicals A 1 + A 2 + A 4 or A 1 + A 2 + A 5 is 10 to 20
    A 3 for hydrogen, a saturated or unsaturated monovalent aliphatic hydrocarbon radical with 1 or 2 to 12 carbon atoms or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, the phenyl ring being halogen, CF 3 , NO 2 , OH, alkyl with 1 to 3 C atoms or alkoxy can be substituted with 1 to 3 C atoms, ≦ λτN-CH (Z) -CO
    • for 1) an (L) - or (D) -phenylalanine residue which is optionally substituted by halogen, NO 2 , NH 2 , OH, alkyl having 1 to 3 C atoms and / or alkoxy having 1 to 3 C atoms or
    • 2) the rest of a natural α-amino acid other than that specified under 1) or a corresponding (D) -amino acid
  • where Z in ≦ λτN-CH (Z) -CO- represents the remainder of the amino acid residues defined under a) and b).
    A 'for hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and
    Y 1 and Y 2 are both hydrogen or
    stand together for a bond, or
  • b) A is hydrogen, alkyl having 1 to 12 carbon atoms, phenylalkyl having 7 to 10 carbon atoms or RCO,
    R represents hydrogen, alkyl having 1 to 12 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl having 7 to 10 carbon atoms or
    RCO for
    • α) an L- or D-phenylalanine radical optionally substituted in the phenyl ring by halogen, NO 2 , NH 2 , OH, alkyl having 1 to 3 C atoms and / or alkoxy having 1 to 3 C atoms, or
    • β) the remainder of a natural L-α-amino acid other than that specified under α) or a corresponding D-amino acid or
    • γ) containing the residue of a dipeptide: two of the amino acid residues listed under α) and / or β), where these residues can be the same or different,
  • where the α-amino group of the amino acid residues α) and β) and the N-terminal amino group of the dipeptide residue γ) are optionally substituted by alkyl groups with 1 to 12 C atoms or by phenylalkyl groups with 7 to 10 C atoms and / or by acyl residues inorganic or organic acids with 1 to 11 carbon atoms can be acylated, with the proviso that if Y 1 and Y 2 both represent hydrogen or together represent a bond, this acyl radical cannot be a group of the formula A 1 -WA 2 -CO- ,
    A 'is hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms or if A is alkyl having 1 to 12 carbon atoms or phenylalkyl having 7 to 10 carbon atoms, also for alkyl having 1 to 12 carbon atoms, in which If the sum of the C atoms in the radicals A + A 'should not be more than 13, and
    Y 1 and Y 2 independently for
    • 1) hydrogen
    • wherein
      m is an integer from 1 to 4
      R a CH 3 or C 2 H 5 and
      R b H, CH 3 or C 2 H 5
      mean or
    • wherein n is an integer from 1 to 5, or
    • 4) -CO-NHR c wherein
      R c is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, or
    • wherein
      R d is the residue of a natural α-amino acid (including hydrogen) on the α-C atom and
      R e is an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms
      mean,
    • wherein
      R a 'and R b ' independently of one another are hydrogen, CH 3 or C 2 H 5
      R 8 and R 9 independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, alkyl having 1 to 3 C atoms or alkoxy having 1 to 3 C atoms,
      p 0 or 1,
      q 0 or 1 and
      r 0, 1 or 2
      mean or
  • Y 1 and Y 2 together represent a bond,
    and in both cases a) and b) mentioned above
    B for Phe or Phe substituted in the phenyl radical by F, Cl, Br, NO 2 , NH 2 , OH, alkyl having 1 to 3 C atoms or alkoxy having 1 to 3 C atoms,
    C for optionally in the benzene ring by F, Cl, Br, NO 2 . NH 2 , OH, alkyl with 1 to 3 C atoms or alkoxy with 1 to 3 C atoms substituted L- or D-Trp, where the α-amino group can be substituted by methyl
    D for Lys, where the α-amino group can be substituted by methyl
    E for Thr, Ser, Val
    F for COOR 1 , CH 2 OR 2 , CO-NR 3 R 4 or R 1 represents hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms
    R 2 for hydrogen or the rest of a physiologically acceptable, physiologically hydrolyzable ester
    R 3 is hydrogen, alkyl having 1 to 3 C atoms, phenyl or phenylalkyl having 7 to 10 C atoms, but if R 4 is -CH (R 5 ) -X, only hydrogen or methyl
    R 4 represents hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms or R 5 for the residue of a natural amino acid (including hydrogen) on the α-C atom or for a HO-CH 2 -CH 2 - or HO (-CH 2 ) 3 -rest, where group II represents the L- or D Configuration can have
    X for COOR 1 , CH 2 OR 2 or R 6 represents hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms
    R 7 represents hydrogen, alkyl having 1 to 3 C atoms, phenyl or phenylalkyl having 7 to 10 C atoms, and
    V represents H 2 or if A ′ represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms and A represents the radical Ia or the radical RCO, then also for = O
    stand,
    where the residues B, D and E can be in L-form and the residues in positions 2 and 7 and the residues Y 1 4) and Y 2 4) in D or L-form,
    as well as the acid addition salts and complexes of these polypeptide derivatives.
2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin die Gruppe C=V für CH2 steht, sowie ihre Säureadditionssalze und Komplexe.2. Compounds of formula I according to claim 1, wherein the group C = V is CH 2 , and their acid addition salts and complexes. 3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin die Gruppe C=V für C=O, der Rest A′ für Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und der Rest A für eine Gruppe der Formel Ia oder RCO stehen, sowie ihre Säureadditionssalze und Komplexe. 3. Compounds of formula I according to claim 1, wherein the group C = V for C = O, the rest A 'for alkyl with 1 to 3 C atoms and the radical A represents a group of the formula Ia or RCO, as well as their acid addition salts and complexes.   4. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Y1 und Y2 zusammen für eine Bindung stehen.4. Compounds according to any one of claims 1 to 3, wherein Y 1 and Y 2 together represent a bond. 5. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin A für H-(D)Phesteht.5. Compounds according to any one of claims 1 to 4, wherein A is H- (D) Ph stands. 6. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin A für A1-CO-NH-A-CO-(D)Phe-steht.6. Compounds according to any one of claims 1 to 4, wherein A is A 1 -CO-NH-A-CO- (D) Phe. 7. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel sowie ihre Säureadditionssalze und Komplexe.7. A compound according to claim 1 of the formula as well as their acid addition salts and complexes. 8. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel sowie ihre Säureadditionssalze und Komplexe.8. A compound according to claim 1 of the formula as well as their acid addition salts and complexes. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze und Komplexe gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
  • a) mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten Polypeptid mit der in Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt oder
  • b) zwei Peptideinheiten, von denen jede mindestens eine Aminosäure oder einen Aminoalkohol in geschützter oder ungeschützter Form enthält und gegebenenfalls eine Peptideinheit einen N-terminalen Acylrest und/oder die CH2NH-Bindung zwischen den Aminosäureresten in den Stellungen 2 und 3 bzw. eine oder die zwei Peptideinheit(en), die S-Acylreste enthalten, durch eine Amidbindung miteinander verknüpft, wobei die Peptidbindung in der Weise erfolgen soll, dass die in der Formel I enthaltene Aminosäuresequenz hergestellt wird und anschliessend gegebenenfalls die Verfahrensstufe a) ausgeführt wird, oder
  • c) eine Gruppe F eines ungeschützten oder geschützten Polypeptides der Formel I in eine andere Gruppe F mit einer der oben angeführten Definitionen überführt, wobei eine ungeschützte oder geschützte Verbindung der Formel I erhalten wird und im letzteren Fall der Verfahrensschritt a) ausgeführt wird, oder
  • d) eine Verbindung der Formel I, worin die Mercaptogruppen der Cys-Resten in freier Form vorliegen, zu einem Polypeptid, worin Y1 und Y2 zusammen eine Bindung bedeuten, oxidiert,
9. A process for the preparation of compounds of formula I and their acid addition salts and complexes according to claim 1, characterized in that
  • a) at least one protective group which is present in a protected polypeptide with the sequence given in formula I is removed or
  • b) two peptide units, each of which contains at least one amino acid or an amino alcohol in protected or unprotected form and optionally a peptide unit an N-terminal acyl residue and / or the CH 2 NH bond between the amino acid residues in positions 2 and 3 or one or the two peptide unit (s) which contain S-acyl residues are linked to one another by an amide bond, the peptide bond being intended to take place in such a way that the amino acid sequence contained in the formula I is prepared and process step a) is then carried out, if appropriate, or
  • c) converting a group F of an unprotected or protected polypeptide of the formula I into another group F with one of the definitions given above, an unprotected or protected compound of the formula I being obtained and, in the latter case, process step a) being carried out, or
  • d) oxidizing a compound of the formula I in which the mercapto groups of the Cys residues are in free form to a polypeptide in which Y 1 and Y 2 together are a bond,
und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze oder Komplexe überführt.and, if desired, the compounds obtained in their acid addition salts or transferred complexes. 10. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung, wie im Anspruch 1 definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff dafür.10. Pharmaceutical preparations containing a compound as in Claim 1 defines, together with a pharmaceutically acceptable Diluent or carrier therefor. 11. Verbindungen, wie im Anspruch 1 definiert, zur Verwendung als Arzneimittel. 11. Compounds as defined in claim 1 for use as a medicament.   12. Verbindungen, wie im Anspruch 1 definiert, zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, welche beruhen auf oder zusammenhängen mit einer erhöhten GH-Sekretion (wie Diabetes mellitus, Angiopathie und Akromegalie), bei der Behandlung von gastro-intestinalen Störungen (wie Magengeschwüren, gastrointestinalen Blutungen, akuter Pankreatitis und gastro-intestinalen Hormone absondernden Tumoren), bei der Hemmung der Proliferation und/oder Keratinisation von epidermalen Zellen (wie Psoriasis), sowie bei der Behandlung der degenerativen senilen Demenz oder "cluster headache".12. Compounds as defined in claim 1 for use in the treatment of diseases which are based on or are associated with increased GH secretion (such as diabetes mellitus, angiopathy and acromegaly), in treatment of gastrointestinal disorders (such as gastric ulcers, gastrointestinal Bleeding, acute pancreatitis and gastrointestinal Hormones secreting tumors), in inhibiting proliferation and / or keratinization of epidermal cells (such as psoriasis), as well as in the treatment of degenerative senile dementia or "cluster headache".
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