DE2804566C2 - Arginyl-Lysyl-Aspartyl-Valyl-Tyrosine and its derivatives, process for their preparation and their use - Google Patents
Arginyl-Lysyl-Aspartyl-Valyl-Tyrosine and its derivatives, process for their preparation and their useInfo
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Description
a) die angegebene Pentapeptid-Sequenz aus den betreffenden, gegebenenfalls an funktlonellen Gruppen der Seltenkette geschützten Aminosäure-Derivaten über den durch kovälente Bindung des Tyrosyl-Restes an ein unlösliches Polymerharz erhaltenen Ester schrittweise aufbaut,a) the specified pentapeptide sequence from the relevant, optionally functional groups of the Rare chain protected amino acid derivatives via the covalent bond of the tyrosyl residue to an insoluble polymer resin gradually builds up the ester obtained,
b) mit dem im Falle der Verknüpfung geschützter Amonlsäurereste erhaltenen Zwischenprodukt der Formel . _ .......b) with the intermediate product obtained in the case of the linking of protected amino acid residues Formula. _ .......
R1 R2 R3 R4 R 1 R 2 R 3 R 4
in der R1 bis R5 übliche Schutzgruppen für die jeweilige funktioneile Gruppe In der Seltenkette bzw. die a-Amlnogruppe des Arglnlns sind, entweder nach vorangehender selektiver Abspaliung von R5 Alkanoyl-Derlvate mit 1 bis 7 C-Atomen im Alkanoylrest herstellt und/oder die Abspaltung der sonstigen Schutzgruppen und des polymeren Tragers durchführt undwherein R to R 5 are conventional protective groups for the respective functional group In the rare chain or a-Amlnogruppe are 1 of the Arglnlns, either 5 alkanoyl Derlvate having 1 to 7 C atoms is prepared in the alkanoyl after previous selective Abspaliung of R and / or carries out the splitting off of the other protective groups and the polymeric carrier and
c) das so hergestellte Pentapeptld gegebenenfalls in die angegebenen C-termlnalen Derivate oder Salze überführt.c) the pentapeptide prepared in this way, if appropriate, into the specified C-terminal derivatives or salts convicted.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Differenzierung von T-Lymphozyten, aber nicht von K.omplementrezeptor-(CR+)-B-Lymphozyten.3. Use of the compounds according to claim 1 in the differentiation of T lymphocytes, but not of K.complementreceptor (CR + ) -B lymphocytes.
Die Erfindung betrifft das In Anspruch ^ genannte Pentapeptid und dessen Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Differenzierung von T-Lymphozyten.The invention relates to the pentapeptide mentioned in claim ^ and its derivatives, processes for their Manufacture and its use in the differentiation of T lymphocytes.
Zahlreiche Polypeptide sind bekanntlich aus verschiedenen Organen von Tieren Isoliert worden. Ungefähr bis zum vergangenen Jahrzehnt war jedoch sehr wenig über den Thymus, ein Organ, das beim Menschen bei der Geburt etwa 0,8% seines Körpergewichts ausmacht, bekannt, obwohl bisher angenommen wurde, daß eine neuromuskuläre Blockierungssubstanz Im Thymus vorhanden war. Trotz sehr starkem Interesse an möglichen Funktionen des Thymus und frühzeitiger Spekulation und Versuchen war bis vor kurzem wenig Ober die Funktion des Thymus bekannt. Man weiß jedoch heute, daß der Thymus ein Verbindungsorgan sowohl mit eplthelialen (endokrinen) und lympholden (Immunologischen) Verbindungen 1st und bei den Immunitätsfunktionen des Körpers eine Rolle spielt. Der Thymus ist bekanntlich ein Verbundorgan, das aus einem vom dritten Branchlalbogen stammenden Eplthellalstroma und Lymphozyten besteht, die aus Stammzellen kommen, die Ihren Ursprung In hämopoetlschen Geweben haben; siehe Goldstein und Mitarbeiter »The Human Thymus«, Heinemann, London 1969. Lymphozyten werden Innerhalb des Thymus differenziert und treten als reife, vom Thymus abgeleitete Zellen, sog. T-Zellen aus, die zum Blut, zur Lymphdrüse, zur MIIz und zu den Lymphknoten zirkulieren. Die Induktion der Differenzierung von Stammzellen Innerhalb des Thymus scheint durch Sekretlonen der Eplthelialzellen des Thymus ausgelöst zu werden, jedoch verhinderten Schwierigkeiten mit biologischen Versuchen bisher die vollständige Isolierung und strukturelle Charakterisierung etwaiger Hormone, die vorhanden sein können.Numerous polypeptides are known to have been isolated from various organs of animals. About until However, over the past decade there was very little about the thymus, an organ involved in the human body Birth makes up about 0.8% of his body weight, although previously believed to be one neuromuscular blocking substance was present in the thymus. Despite very strong interest in possible Functions of the thymus and early speculation and experimentation was until recently little about function of the thymus known. We know today, however, that the thymus is a connecting organ with both eplthelial (endocrine) and lymphoid (immunological) connections 1st and in the immunity functions of the body plays a role. The thymus is known to be a composite organ that consists of one of the third branchial arches Eplthellal stroma and lymphocytes derived from stem cells derived from your Originate in hemopoietic tissues; see Goldstein and co-workers "The Human Thymus", Heinemann, London 1969. Lymphocytes are differentiated within the thymus and appear as mature, dated Thymus-derived cells, so-called T cells, which go to the blood, to the lymph gland, to the MIIz and to the lymph nodes circulate. The induction of the differentiation of stem cells within the thymus appears to be through secretions of the thymus eplthelial cells to be triggered, however, prevented difficulties with biological So far, attempting the complete isolation and structural characterization of any hormones that may be present.
Um die Bedeutung der differenzierenden biologischen Eigenschaften der Polypeptide gemäß der Erfindung verständlich zu machen, ist zu bemerken, daß die Funktion des Thymus In Relation zur Immunität grob als Bildung von aus dem Thymus stammenden Zellen oder Lymphozyten, sog. T-Zellen, angegeben werden kann. Die T-Zellen bilden einen großen Anteil der Gesamtmenge der zirkulierenden kleinen Lymphozyten. Die T-Zellen weisen Immunologische Spezlfltät auf und sind direkt an durch Zellen vermittelten Immunreaktionen (z. B. Homografi-Reaktlonen) als Nervenendorganzellen (effector cells) beteiligt. Die T-Zellen sondern jedoch keine humoralen Antikörper ab, da diese Antikörper durch Zellen abgesondert werden, die direkt vomTo understand the importance of the differentiating biological properties of the polypeptides according to the invention To make it understandable, it should be noted that the function of the thymus in relation to immunity is roughly as Formation of cells or lymphocytes originating from the thymus, so-called T cells, can be indicated. The T cells make up a large proportion of the total amount of circulating small lymphocytes. the T cells exhibit immunological specificity and are directly involved in cell-mediated immune responses (e.g. Homografi-Reaktlonen) involved as nerve endorganzellen (effector cells). However, the T cells do does not produce humoral antibodies as these antibodies are secreted by cells that are directly from the
6fl Knochenmark unabhängig vom Einfluß des Thymus stammen. Diese letzteren Zellen werden als B-Zellen bezeichnet. FQr viele Antigene erfordern jedoch die B-Zellen die Anwesenheit von entsprechend reaktiven T-6fl bone marrow originate regardless of the influence of the thymus. These latter cells are called B cells designated. For many antigens, however, the B cells require the presence of correspondingly reactive T-
für die Entwicklung der zellulären Immunität und zahlreiche Reaktionen der humoralen Antikörper notwendig Ist und diese Systeme beeinflußt. Indem er im Thymus die Differenzierung von hämopoetlschen Stammzellen zu T-Zellen auslöst. Dieser Induktive Einfluß wird durch Vermittlung von Sekretionen der Eplthelialzellen des Thymus, d. h. der Thymus-Hormone ausgeübt.necessary for the development of cellular immunity and numerous reactions of humoral antibodies Is and affects these systems. By having the differentiation of hemopoietic stem cells in the thymus to trigger T cells. This inductive influence is mediated by secretions of the epithelial cells of the Thymus, d. H. the thymus hormones exercised.
Um die Funktion des Thymus und des Zellsystems der Lymphozyten sowie die Zirkulation von Lymphozyten Im Körper zu verstehen, ist ferner darauf hinzuweisen, daß die Stammzelien im Knochenmark entstehen und den Thymus durch den Blutstrom erreichen. Innerhalb des Thymus werden die Stammzellen zu Immunologisch kompetenten T-Zellen differenziert, die zum Blutstrom wandern und zusammen mit den B-Zellen zwischen den Geweben, Lymphgefäßen und dem B'utstrom zirkulieren.About the function of the thymus and the cell system of the lymphocytes as well as the circulation of lymphocytes To understand in the body, it must also be pointed out that the stem cells arise in the bone marrow and reach the thymus through the bloodstream. Within the thymus, the stem cells become immunological differentiated competent T cells, which migrate to the bloodstream and along with the B cells between the Tissues, lymph vessels and the bloodstream circulate.
Die Zellen des Körpers, die Antikörper abscheiden, entwickeln sich auch aus hämopoetischen Stammzellen, jedoch wird ihre Differenzierung nicht durch den Thymus bestimmt. Sie werden daher als vom Knochenmark stammende Zellen oder B-Zellen bezeichnet. Bei Vögeln werden sie In einem dem Thypus analogen Organ differenziert, das als Bursa von Fabriclus bezeichnet wird. Bei Säugetieren wurde kein gleichwertiges Organ entdeckt, und es wird angenommen, daß die B-Zellen innerhalb des Knochenmarks differenzieren. Die physio- ίο logischen Substanzen, die diese Differenzierung diktieren, bleiben vollständig unbekannt.The cells of the body that secrete antibodies also develop from hemopoietic stem cells, however, their differentiation is not determined by the thymus. They are therefore considered to be from the bone marrow termed derived cells or B cells. In birds they become in an organ analogous to the type differentiated, which is called the bursa of Fabriclus. In mammals no equivalent organ was found and it is believed that the B cells differentiate within the bone marrow. The physio- ίο logical substances that dictate this differentiation remain completely unknown.
Es Ist seit einiger Zeit bekannt, daß Beziehungen zwischen dem Thymus und den Immunitätscharakteristiken des Körpers bestehen, so daß großes Interesse für Substanzen, die vom Thymus Isoliert worden sind, gezeigt wurde. In dieser Hinsicht wurden In den letzten Jahren verhältnismäßig zahlreiche Artikel auf der Grundlage der wissenschaftlichen Arbeit veröffentlicht, die Stoffe, die im Rinderthymus vorhanden sind, betrifft. Von der Anmeldern wurde eine Anzahl von Arltkeln veröffentlicht, die die Forschung auf diesem Gebiet betreffen. Einschlägige Veröffentlichungen erschienen beispielsweise in »The Lancet«, 20.7.1968, Seite 119-122; »Triangle«, Band 11, Nr. 1 (1972) 7-i4; Annals of the New York Academy of Sciences 183 (1971) 230-240; Cilnlcal and Experimental Immunology 4, Nr. 2 (1967) 181-189; »Nature« 247 (1974) Π-14; Proceedings of the National Academy of Sciences USA 71 (1974) 1474-1478; »Cell« 5 (1975) 361-365 und 367-370, und »Lancet« 2 (1975)256-259.It has been known for some time that relationships between the thymus and immunity characteristics of the body so that great interest has been shown in substances which have been isolated from the thymus became. In this regard, there have been a relatively large number of articles based on of the scientific work published which concerns substances present in the bovine thymus. Of the A number of articles relating to research in this area have been published to applicants. Relevant publications appeared, for example, in "The Lancet", July 20, 1968, pages 119-122; "Triangle", Vol. 11, No. 1 (1972) 7-14; Annals of the New York Academy of Sciences 183 (1971) 230-240; Cilnlcal and Experimental Immunology 4, No. 2 (1967) 181-189; "Nature" 247 (1974) Π-14; Proceedings of the National Academy of Sciences USA 71 (1974) 1474-1478; "Cell" 5 (1975) 361-365 and 367-370, and "Lancet" 2 (1975) 256-259.
In der Veröffentlichung von Goldstein und Manganaro In »Annals of the New York Academy of Sciences« 183 (1971) 230-240 wird Ober die Anwesenheit eines Thymus-Polypeptlds berichtet, das einen myasthenischen neuromuskulären Block bei Tieren hervorruft, der der menschlichen Krankheit Myasthenie gravls analog ist. Ferner wird In diesem Artikel festgestellt, daß zwei unterschiedliche Effekte durch gesonderte Polypeptide Im Rinderthymus hervorgebracht werden. Es wurde angenommen, daß eines dieser Polypeptide, als »Thymotoxin« bezeichnet, Myositls verursacht, jedoch wurde ferner darauf hingewiesen, daß dieses Polypeptld nicht isoliert worden war, obwohl es sich als Polypeptld mit einem Molekulargewicht von etwa 7000 erwies, eine starke reine positive Ladung hatte und am Ilonenaustauscherharz »CM-Sephadex« bei pH 8,0 zurückgehalten wurde.In the publication by Goldstein and Manganaro In "Annals of the New York Academy of Sciences" 183 (1971) 230-240 the presence of a thymic polypeptide is reported, which is a myasthenic induces neuromuscular block in animals analogous to the human disease myasthenia gravls. This article also states that two different effects are caused by separate polypeptides Im Bovine thymus are produced. It was believed that one of these polypeptides, called "thymotoxin" referred to causing myositis, but it was further suggested that this polypeptide is not isolated Although it was found to be a polypeptide of about 7,000 molecular weight, it had become a strong pure had a positive charge and was retained on the ion exchange resin "CM-Sephadex" at pH 8.0.
In der Veröffentlichung In »Nature« 247 (4. 1. 1985) 11 werden als Thymln I und Thymln H Identifizierte Produkte beschrieben, die sich als neue Polypeptide erwiesen, die vom Rinderthymus isoliert wurden und spezielle Anwendungen auf verschiedenen therapeutischen Gebieten haben. Auf Grund des Gebrauchs ähnlicher Namen für andere Produkte, die "jerelts vom Thymus Isoliert worden waren, werden diese Produkte Thymin I und Thymln II nun als Thjmopoletln I und Thymopoletln II bezeichnet. Diese Produkte und Verfahren zu Ihrer Herstellung werden In der US-PS ·»" 20 951 beschrieben.In the publication In "Nature" 247 (January 4, 1985) 11 are identified as Thymln I and Thymln H Described products that were found to be novel polypeptides isolated from bovine thymus and have specific uses in various therapeutic areas. More similar due to usage Names for other products that had "jerelts been isolated from the thymus" become these products Thymine I. and Thymin II now referred to as Thjmopoletln I and Thymopoletln II. These products and processes for your Manufacture are described in US Pat. No. 20,951.
Die US-PS 4002 602 beschreibt langkettlge Polypeptide, die als ublqultäre immunopoetlsche Polypeptide (UBiP) bezeichnet werden. Dieses Peptid wurde später in Ubiquiiin umbenannt. Dieses Polypeptid ist ein 74-Amlnosäurepolypeptld, das durch seine Fähigkeit gekennzeichnet ist. In vitro In Konzentrationen von Nanogramm die Differenzierung sowohl von T-Zellen- als auch B-Zellen-Immunozyien aus Vorstufen, die im Knochenmark oder in der Milz vorhanden sind, auszulösen. Das Polypeptid ist somit wertvoll bei der Therapie von mangelnder Funktion des Thymus oder von Immunltätsmangeln.The US-PS 4002 602 describes long-chain polypeptides, which are known as sublqultäre immunopoetlsche polypeptides (UBiP). This peptide was later renamed Ubiquiiin. This polypeptide is a 74-amino acid polypeptide, which is characterized by its ability. In vitro In concentrations of Nanograms the differentiation of both T-cell and B-cell immunocytes from precursors, which are present in the bone marrow or in the spleen. The polypeptide is thus valuable in the Therapy of deficient function of the thymus or of immunodeficiency.
Die US-PS 40 02 740 beschreibt synthetisierte Trldecapeptldmlschungen, die die Fähigkeit haben, die Differenzierung von L-Lymphozyten, aber nicht von Komplefaentrezeptor-B-Lymphozyten auszulösen. Dieses Polypeptld zeigte somit viele der Eigenschaften der langkettlgen Polypeptide, die gemäß der vorstehend genannten US-PS 41 20 951 isoliert und als Thymopoletln bezeichnet wurden.The US-PS 40 02 740 describes synthesized Trldecapeptldmlschungen that have the ability to differentiate by L-lymphocytes, but not by complementary receptor B-lymphocytes. This Polypeptld thus exhibited many of the properties of the long chain polypeptides produced according to the above US-PS 41 20 951 isolated and referred to as Thymopoletln.
Gegenstand der Erfindung sind das synthetisierte Pentapeptld gemäß Anspruch 1 mit einer ganz bestimmten Sequenz mit aktiven Stellen, das, wie gefunden wurde, viele der Eigenschaften des Isolierten langkettigen PoIypeptlds, das in den vorstehend genannten Veröffentlichungen und In der US-PS 41 20 951 als »Thymopoietln« bezeichnet wird, und des In der US-PS 40 C2 740 beschriebenen Tridecapeptlds aufweist, sowie die In Anspruch 1 angegebenen Derivate dieses Pentapeptids. Das Pentapeotld und seine Derivate sind im folgenden als »Pentapeptide« bezeichnet.The invention relates to the synthesized pentapeptide according to claim 1 with a very specific one Active site sequence which was found to have many of the properties of the isolated long chain polypeptide, that in the publications mentioned above and in US-PS 41 20 951 as "Thymopoietln" and the Tridecapeptlds described in US-PS 40 C2 740, as well as the claims 1 specified derivatives of this pentapeptide. The pentapeotld and its derivatives are hereinafter referred to as "pentapeptides" designated.
Die Erfindung stallt sich demgemäß die Aufgabe, neue Pentapeptlde, die biologisch wichtig sind und die Fähigkeit haben. In Konzentrationen von Nanogramm die Differenzierung von Knochenmarkzellen zu T-Zellen zu bewirken und hierdurch äußerst wertvoll im Immunitätssystem von Mensch und Tier sind, verfügbar zu machen.The invention accordingly sets itself the task of creating new pentapeptides which are biologically important and which Have ability. The differentiation of bone marrow cells into T cells in concentrations of nanograms to effect and are therefore extremely valuable in the immune system of humans and animals do.
Die Erfindung Ist ferner auf Verfahren zur Herstellung der neuen Pentapeptlde gemäß der Erfindung sowie auf deren Verwendung bei der Differenzierung von T-Lymphozyten, aber nicht von Komplementrezeptor-(CR*)-B-Lymphozyten gerichtet.The invention further relates to methods of making the novel pentapeptides according to the invention as well their use in differentiating T lymphocytes but not complement receptor (CR *) B lymphocytes directed.
Die vorstehend genannten Aufgaben und Vorteile werden gemäß der Erfindung durch neue Pentapeptide verwirklicht, die die folgende Sequenz als aktive Stelle aufweisen: μThe above objects and advantages are achieved according to the invention by new pentapeptides realized, which have the following sequence as an active site: μ
-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR--ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-
Die Erfindung Ist ferner auf Verfahren zur Herstellung der Pentapeptlde gemäß der Erfindung durch Peptldsynthese In der festen Phase sowie auf Verwendung der Peptide gemäß Anspruch 3 gerichtet. In Arzneimitteln, die die Pentapeptide enthalten und Menschen und Tieren verabreicht werden, um biologische Wlrkuneen darauf auszuüben.The invention further relates to methods of making the pentapeptides according to the invention Peptide synthesis in the solid phase and directed to the use of the peptides according to claim 3. In Medicines that contain the pentapeptides and administered to humans and animals are biological Wlrkuneen to exercise on it.
Die erfindungsgemäßen Pentapeptlde haben therapeutischen Wert auf verschiedenen Gebieten.
Als hauptsächliche Ausführungsform umfaßt die Erfindung das Pentapeptid mit der Aminosäuresequenz I als
aktiver Stelle:The pentapeptides according to the invention have therapeutic value in various fields.
As a main embodiment, the invention comprises the pentapeptide with the amino acid sequence I as the active site:
Als weitere Ausführungsform ist die Erfindung auf Pentapeptide gerichtet, die die vorstehend genannte Sequenz als aktive Stelle aufweisen und durch die folgende allgemeine Formel II beschrieben werden können:As a further embodiment, the invention is directed to pentapeptides containing the above Have sequence as active site and can be described by the following general formula II:
«° II. R-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-R'«° II. R-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-R '
Hierin stehen R für Wasserstoff oder Alkanoylreste mit 1 bis 7 C-Atomen und R' für einen Hydroxyrest, Alkoxyreste mit 1 bis 7 C-Atomen oder einen Aminorest. Beide Reste sind Substituenten an der Pentapeptldsequenz, die die biologische Aktivität der grundlegenden aktiven Sequenz nicht wesentlich beeinflussen. Unter dieser Angabe Ist zu verstehen, daß die endständigen Aminosäuren an dieser Pentapeptidkette modifiziert werden können, wenn funktioneile Gruppen (R und R') an diese endständigen Aminosäuren gebunden werden, ohne die biologische Aktivität des Moleküls wesentlich zu beeinflussen. Es Ist somit festzustellen, daß die endständigen Amino- und Carbonsäuregruppen nicht wie bei einigen Polypeptiden für die biologische Aktivität des Pentapeptlds wesentlich sind. In den Rahmen der Erfindung fallen daher Pentapeptide, die endständig unsubstitulert sind (R=H; R'=OH) und die endständig durch eine oder mehrere funktioneile Gruppen R und/oder R'. die die hler offenbarte biologische Aktivität nicht wesentlich beeinflussen, substituiert sind.Here, R stands for hydrogen or alkanoyl radicals with 1 to 7 carbon atoms and R 'for a hydroxy radical, Alkoxy radicals with 1 to 7 carbon atoms or an amino radical. Both residues are substituents on the pentapeptide sequence, which do not materially affect the biological activity of the basic active sequence. Under This information is to be understood as modifying the terminal amino acids on this pentapeptide chain can be if functional groups (R and R ') are attached to these terminal amino acids, without significantly affecting the biological activity of the molecule. It must therefore be stated that the terminal amino and carboxylic acid groups for biological activity as is the case with some polypeptides of the Pentapeptide are essential. The scope of the invention therefore includes pentapeptides that are terminal are unsubstituted (R = H; R '= OH) and are terminated by one or more functional groups R and / or R '. which do not significantly affect the biological activity disclosed here are substituted.
Diese Feststellung Ist so zu verstehen, daß diese funktlonellen Gruppen eine normale Sübst: Iution wie Acylierung an der freien Amlnogruppe und Amidierung an der freien Carbonsäuregruppe einschließen. Von diesen Aspekten aus erweisen sich die Pentapeptide gemäß der Erfindung als außergewöhnlich, da die Pentapeptide dieThis statement is to be understood in such a way that these functional groups take part in a normal process such as acylation on the free amino group and amidation on the free carboxylic acid group. Of these Aspects of the pentapeptides according to the invention prove to be exceptional, since the pentapeptides the
" gleiche biologische Aktivität wie langkettlge natürliche Peptide aufweisen, In denen diese Pentapeptldsequenz einen Teil bildet oder darin vorhanden Ist. Es wird daher aL.genommen, daß die Aktivitätsvoraussetzungen des Moleküls durch Stereochemie des Moleküls, d. h. die besondere »Faltung« des Moleküls erzeugt werden. In diesem Zusammenhang ist zu bemerken, daß Polypeptldblndungen nicht starr, sondern flexibel sind und in flächiger Form, als Schraube oder Helix u. dgl. vorliegen können. Als Ergebnis Ist das gesamte Molekül flexibel und »faltet sich« In ganz bestimmter Welse. Gemäß der Erfindung wurde gefunden, daß das Pentapeptid sich In der gleichen Welse wie das langkettige natürliche Polypeptld »faltet« und daher die gleichen biologischen Eigenschaften aufweist. Aus diesem Grunde kann das Pentapeptid mit verschiedenen funktionellen Gruppen substituiert werden, so lange die Substituenten die biologische Aktivität nicht wesentlich beeinträchtigen oder die natürlichen »Falten« des Moleküls nicht stören."have the same biological activity as long-chain natural peptides in which this pentapeptide sequence forms a part or is present therein. It is therefore assumed that the activity requirements of the Molecule by stereochemistry of the molecule, i. H. the special "folding" of the molecule can be generated. In In this context it should be noted that polypeptide connections are not rigid, but flexible and in flat shape, as a screw or helix and the like. As a result, the entire molecule is flexible and "folds" in very definite ways. According to the invention it has been found that the pentapeptide is In of the same catfish as the long-chain natural polypeptide "folds" and therefore the same biological properties having. For this reason, the pentapeptide can be substituted with various functional groups as long as the substituents do not significantly impair the biological activity or the natural ones Do not interfere with the "folds" of the molecule.
Gemäß einer spezielleren Ausführungsform umfaßt die Erfindung neue Psntapeptlde mit der folgenden Sequenz:In a more specific embodiment, the invention encompasses novel Psntapeptides having the following Sequence:
bevorzugt werden Pentapeptide, In denen R Wasserstoff und R' OH 1st.
In den Rahmen der Erfindung fallen ferner die pharmakologlsch unbedenklichen Salze der Pentapeptide. Alspentapeptides in which R is hydrogen and R 'is OH are preferred.
The pharmacologically acceptable salts of the pentapeptides also fall within the scope of the invention. as
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Thlocyansäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykoisäure, Milchsäure, Brenztraubensäu'e. Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Anthranylsäure, Zimtsäure, Naphtha-Hydrochloric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid, thlocyanic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids, e.g. B. formic acid, acetic acid, propionic acid, glycoic acid, lactic acid, pyruvic acid. Oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, anthranyl acid, cinnamic acid, naphtha
linsulfonsäure und Sulfanllsäure.
In den vorstehenden Strukturen werden die Aminosäurekomponenten des Peptids der Einfachheit halberlinsulfonic acid and sulfanic acid.
In the above structures, the amino acid components of the peptide are used for convenience
durch Abkürzungen gekennzeichnet: Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:identified by abbreviations: The following abbreviations are used:
··
Die Pentapeptldsequenz gemäß der Erfindung Ist ein durch fünf Aminosäuren gebildetes Peptid, das, wie festgestellt wurde, ähnliche Eigenschaften wie das aus 49 Aminosäuren gebildete, vom Rlnderthymus Isolierte Polypeptld hat, das in der US-PS 41 20 951 der Anmelderln beschrieben wird. Die Peptide gemäß der Erfindung zeichnen sich Insbesondere durch Ihre Fähigkeit aus, die selektive Differenzierung von THY-1*-T-Zellen (aber 1^ nicht von CR*-B-Zellen) In Konzentrationen von 1 ng bis 10 μg/ml auszulösen. Thy-1 Ist ein an T-Zellen, aber nicht an B-Zellen vorhandenes Dlfferenzierungr-Alloantlgen, während CR ein an B-Zellen, aber nicht an T-Zel'en vorhanJ?,ner Komplementrezeptor Ist.The pentapeptide sequence of the invention is a five amino acid peptide which has been found to have properties similar to the 49 amino acid celiac thymus isolated polypeptide described in Applicants' US Pat. No. 4,120,951. The peptides according to the invention are distinguished in particular by their ability, the selective differentiation of Thy-1 * T cells (but not CR * 1 ^ -B-cells) in concentrations of 1 ng to 10 ug / ml trigger. Thy-1 is a differential alloantigen present on T cells but not on B cells, while CR is a complement receptor present on B cells but not on T cells.
tlonsspezlfltüt wie Thymopoletln II haben, d. h. sie bewirkten die Differenzierung von ΤΗΥ-Γ-Zellen zu Thy-I*- T-Zellen, aber nicht die Differenzierung von CR~-Zellen zu CR*-Zellen. Zwar wurden zahlreiche Substanzen Identifiziert, die Thymopoletln In vitro nachahmen können und die T-Zellendlfferenzlerung durch Steigerung des Intrazellularen cyclischen AMP bewirken, jedoch Ist zu betonen, daß nur wenige Substanzen bei solchen niedrigen Konzentrationen wirksam sind; die Peptide gemäß der Erfindung bewirken selektiv die Dlfferenzlerung von T-Zellen, aber nicht von CR*-B-Zellen. Es wurde ferner nachgewiesen, daß diese synthetischen Peptide auch die neuromuskuläre Transmission wie Thymopoletln selbst beeinträchtigen. So war 24 Stunden nach einer einzigen Injektion von 10 bis 100 Mg/Maus eine deutliche Beeinträchtigung der neuromuskulären Transmission durch Elektromyographle nachweisbar.have special fluids such as thymopolyin II, d. H. they caused the differentiation of ΤΗΥ-Γ cells to Thy-I * - T cells, but not the differentiation of CR ~ cells into CR * cells. True, were numerous substances Identified that thymopolyols can mimic in vitro and increase T-cell termination by enhancing them of the intracellular cyclic AMP, but it should be emphasized that only a few substances in such low concentrations are effective; the peptides according to the invention selectively effect the difference in reduction from T cells but not from CR * B cells. It has also been shown that these are synthetic Peptides also affect neuromuscular transmission like thymopolytes themselves. That was 24 hours after a single injection of 10 to 100 mg / mouse there was a marked impairment of the neuromuscular Transmission detectable by electromyograph.
Auf Grund dieser Eigenschaften sind die Pentapeptlde gemäß der Erfindung therapeutisch wertvoll für die i" Behandlung von Mensch und Tier, da sie die Fähigkeit haben, die Differenzierung der In den hämopoetlschen Geweben gebildeten iymphopoetlschen Stammzellen zu vom Thymus stammenden Zellen oder T-Zellen auszulösen, die In die Immunreaktion des Körpers einzugreifen vermögen. Als Ergebnis finden die Produkte gpnyäß der Erfindung vielfache therapeutische Anwendungen. Da die Verbindungen die Fähigkeit haben, einige c^r genannten Funktionen des Thymus auszuüben, finden sie In erster Linie In verschiedenen Thymusfunktions- ις und Immunitätsbereichen Anwendung. Ein primäres Anwendungsgebiet Ist die Behandlung des DlGeorge-Syndroms, eines Zustandes, bei dem das Fehlen des Thymus angeboren Ist. Durch Injektion der Pentapeptlde wird dieser Mangel überwunden. Auf Grund Ihrer biologischen Eigenschaften sind die Pentapeptlde, die bei niedrigen KotUcuiraiionen Sußers: aktiv sind, dadurch wertvoü, daß sie die kollektive Immunität des Körpers dadurch unterstützen, daß sie die therapeutische Stimulation der zellulären Immunität steigern oder unterstützen und hierdurch wertvoll für die Behandlung von Krankheiten werden, bei denen chronische Infektionen In vivo, z. B. fungöse oder Mycoplasma-Infektlonen, Tuberkulose, Lepra, akute und chronische Virusinfektionen u. dgl. auftreten. Ferner werden die Peptide für wertvoll auf jedem Gebiet gehalten, auf dem zelluläre Immunität umstritten Ist. Insbesondere dann, wenn Immunltätsmänge! wie beispielsweise bei dem oben genannten DlGeorge-Syndrom vorliegen. Wenn ferner eine übermäßige Antlkörperblldung durch ein Ungleichgewicht von 2> T-Zellen und B-Zellen vorliegt, können die Verbindungen diesen Zustand durch Anregung der Bildung von T-Zellen korrigieren. Sie können somit von therapeutischem We-rt bei gewissen Autoimmunleiden sein, bei denen schädigende Antikörper vorhanden sind, z. B. bei systemlsc'ism Lupus erythematodes. Auf Grund der Eigenschaften der Pentapeptlde sind sie ferner In vitro wertvoll durch Auflösung der Entwicklung von Oberflächenantigenen von T-Zellen, durch Auslösung der Entwicklung der funktioneilen Fähigkeit, Empfindlichkeit 3» für Mltogene und Antigene und Mitwirkung der Zellen in der Steigerung der Fähigkeit der B Zellen, Antikörper zu bilden, zu erreichen. Die Pentapeptlde sind ferner dadurch wertvoll, daß sie die unkontielllerte Proliferation von Lyniphozyten, die auf Thymopoletin ansprechen, hemmen.On the basis of these properties, the pentapeptides according to the invention are therapeutically valuable for the treatment of humans and animals, since they have the ability to trigger the differentiation of the lymphopoietic stem cells formed in the hemopoietic tissues into cells or T cells derived from the thymus able to interfere with the immune response of the body. As a result, find the products gpnyäß the invention multiple therapeutic applications. Since the compounds have the ability to exercise some c ^ r mentioned functions of the thymus, they found primarily in various Thymusfunktions- ι ς and immunity areas Application. A primary field of application is the treatment of DlGeorge syndrome, a condition in which the lack of the thymus is congenital. This deficiency is overcome by injection of the pentapeptides. Due to their biological properties, the pentapeptides, which are more active with low KotUcuiraiionen: active are therefore valuable that they support the collective immunity of the body by increasing or supporting the therapeutic stimulation of cellular immunity and thereby become valuable for the treatment of diseases in which chronic infections in vivo, e.g. B. fungal or mycoplasma infections, tuberculosis, leprosy, acute and chronic viral infections and the like. Occur. Furthermore, the peptides are believed to be of value in any area where cellular immunity is controversial. Especially when there is a lack of immunity! as present, for example, in the above-mentioned DlGeorge syndrome. Furthermore, if there is excessive antibody formation due to an imbalance of 2> T cells and B cells, the compounds can correct this condition by stimulating the formation of T cells. They can thus be of therapeutic value in certain autoimmune diseases in which harmful antibodies are present, e.g. B. in systemlsc'ism lupus erythematosus. Due to the properties of the pentapeptides, they are also valuable in vitro by dissolving the development of surface antigens of T cells, by triggering the development of functional ability, sensitivity to mltogens and antigens, and by helping the cells to increase the ability of B cells To produce antibodies. The pentapeptides are also valuable in that they inhibit the uncontrolled proliferation of lyniphocytes that respond to thymopoletin.
Eine wichtige Eigenschaft der Pentapeptlde 1st Ihre Fähigkeit In vivo. Zellen mit den Eigenschaften der T-Zellen wiederherzustellen. Die Pentapeptlde gemäß der Erfindung sind daher als Folge ihrer Fähigkeit, die Immunreaktion des Körpers zu steigern, auf zahlreichen Gebieten wirksam. Da sie die neuromuskuläre Transmission beeinträchtigen, sind sehr hohe Dosen der Peptide gemäß der Erfindung wertvoll für die Behandlung von Krankheiten mit übermäßiger neuromuskulärer Transmission, z. B. Spastlzltät.An important property of the pentapeptides is their ability in vivo. Cells with the properties of Restore T cells. The Pentapeptlde according to the invention are therefore as a result of their ability to Boosting the body's immune response is effective in numerous areas. Since they are neuromuscular transmission affect, very high doses of the peptides according to the invention are valuable for treatment of diseases with excessive neuromuscular transmission, e.g. B. Spastlzltät.
Eine weitere wichtige Eigenschaft der Peptide gemäß der Erfindung besteht darin, daß sie bei sehr niedrigen Konzentrationen von 1 ng/ml an wirksam sind und bei Konzentrationen von etwa 100 ng maximale Aktivität zeigen. Als Träger eignen sich alle für diesen Zweck bekannten Trager einschließlich normaler Kochsalzlösunger, vorzugsweise mit einem Protein als Verdünnungsmittel, z. B. Rinderserumalbumin, um Verluste durch Adsorption an Glasgeräte bei diesen niedrigen Konzentrationen zu verhindern Die Peptide gemäß der Erfindung sind In einer Dosierung oberhalb von etwa 1 mg/kg Körpergewicht wirksam. Für die Behandlung des DlGeorge-Syndroms können die Pentapeptlde in einer Dosis von etwa 1,0 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Im allgemeinen können Dosen im gleichen Bereich für die Behandlung der anderen genannten Zustände oder Krankheiten angewendet werden.Another important property of the peptides according to the invention is that they are at very low Concentrations of 1 ng / ml are effective and maximal activity at concentrations of about 100 ng demonstrate. Suitable carriers are all carriers known for this purpose, including normal saline solutions, preferably with a protein as a diluent, e.g. B. bovine serum albumin to reduce losses To prevent adsorption on glassware at these low concentrations The peptides according to the invention are effective at a dosage above about 1 mg / kg body weight. For the treatment of DlGeorge syndrome the Pentapeptlde can be administered in a dose of about 1.0 to 10 mg / kg body weight will. In general, doses can be in the same range for treating the other mentioned Conditions or diseases are applied.
Die Pentapeptlde gemäß der Erfindung wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt, wie sie von Merrlfleld In Journal of the American Chemical Society 85 (1963) 2149-2154 beschrieben werden. Die Synthese bestand aus der stufenweisen Anlagerung von geschützten Aminosäuren an eine wachsende Peptldkette, die durch kovalente Bindungen an ein festes Harzteilchen gebunden war. Durch diese Arbeitsweise wurden Reagentlen u.:d Nebenprodukte durch Filtration entfernt, und die Umkrlstalllsatlon von Zwischenprodukten war überflüssig. Das allgemeine Konzept dieses Verfahrens beruht auf der Bindung der ersten Aminosäure der Kette an ein festes Polymerisat durch eine kovalente Bindung und die einzelne, stufenweise Anlagerung der nachfolgenden Aminosäuren, bis die gewünschte Sequenz zusammengesetzt ist. Abschließend erfolgt die Entfernung des festen Trägers und die Entfernung der Schutzgruppen. Bei diesem Verfahren wird eine wachsende Peptldkette erhalten, die an ein vollständig unlösliches festes Teilchen gebunden Ist, so daß sie In einer zweckmäßigen Form für die Filtration und die Entfernung von Reagentlen und Nebenprodukten durch Waschen vorliegt.The pentapeptides according to the invention were prepared by methods similar to those of Merrlfleld In Journal of the American Chemical Society 85 (1963) 2149-2154. The synthesis passed from the gradual addition of protected amino acids to a growing peptide chain, which is caused by covalent Bonds was attached to a solid resin particle. By doing this, reagents et al By-products were removed by filtration and the recycling of intermediates was superfluous. The general concept of this process is based on the attachment of the first amino acid in the chain to a solid polymer through a covalent bond and the individual, gradual addition of the subsequent Amino acids until the desired sequence is put together. Finally, the solid is removed Carrier and the removal of the protecting groups. In this process a growing peptide chain is obtained, which is bound to a completely insoluble solid particle so that it is in a convenient form for the Filtration and removal of reagents and by-products by washing is present.
Die Aminosäuren können an beliebige geeignete Polymerisate gebunden werden, die lediglich in den verwendeten Lösungsmitteln unlöslich sein und eine beständige physikalische Form, die leichte Filtration ermöglicht, aufweisen müssen. Das Polymerisat muß eine funktionell Gruppe enthalten, an die die erste geschützte Aminosäure durch eine kovalente Bindung fest gebunden werden kann. Für diesen Zweck eignen sich die verschiedensten Polymerisate, z. B. Cellulose, Polyvinylalkohol, Polymethacrylat und sulfonlertes Polystyrol, jedoch wurde für die Synthese gemäß der Erfindung ein chlormethyllertes Copolymerlsat von Styrol und D!v!ny!benzol verwendet.The amino acids can be bound to any suitable polymerizate which is only used in the Insoluble in solvents and in a persistent physical form that allows easy filtration, must have. The polymer must contain a functional group to which the first is protected Amino acid can be firmly bound by a covalent bond. The various polymers, e.g. B. cellulose, polyvinyl alcohol, polymethacrylate and sulfonated polystyrene, however, a chloromethylated copolymer of styrene and was used for the synthesis according to the invention D! V! Ny! Benzene is used.
Die verschiedenen funktlonellen Gruppen an der Aminosäure, die aktiv waren, aber nicht an den Reaktionen teilnehmen sollten, waren durch übliche Schutzgruppen, wie sie auf dem Gebiet der Polypeptide verwendet werden, während der gesamten Reaktion geschützt. Beispielsweise waren die funktlonellen Gruppen, z. B. dieThe various functional groups on the amino acid that were active but not in the reactions should participate were through conventional protecting groups as used in the field of polypeptides are protected throughout the reaction. For example, the functional groups, e.g. B. the
Seltenkette an Arginin, Lysin, Asparaginsäure und Tyrosin, durch Schutzgruppen geschützt, die bei Vollendung der Sequenz entfernt werden konnten, ohne das als Endprodukt gebildete Pentapeptid nachteilig zu beeinflussen. Die Synthese wurde Insofern nach einer Modifikation der Feststoffsynthese durchgeführt, als Fluorescamln verwendet wurde, um durch ein Anzeichen von positiver Fluoreszenz zu bestimmen, ob die Kupplung vollstän-Rare chain of arginine, lysine, aspartic acid and tyrosine, protected by protective groups when completed the sequence could be removed without adversely affecting the pentapeptide formed as the end product. The synthesis was carried out after a modification of the solid synthesis, as Fluorescamln was used to determine by a sign of positive fluorescence whether the coupling was completely
s dig war [siehe Felix und Mitarbeiter In Anaiyt. Blochem. 52 (1973) 377]. Wenn vollständige Kupplung nicht angezeigt wurde, wurde die Kupplung mit der gleichen geschützten Aminosäure wiederholt, bevor die Schutzgruppen der ct-Amlnogruppe entfernt wurden.s dig was [see Felix et al. In Anaiyt. Blochem. 52 (1973) 377]. If full clutch fails indicated, the coupling was repeated with the same protected amino acid before the protecting groups the ct-amino group were removed.
Bei dem allgemeinen Verfahren wurde zunächst das an seinen Amino- und Hydroxylgruppen geschützte L-Tyrosln In absolutem Alkohol, der ein AmIn enthielt, zum Harz verestert. Das gekuppelte AmlnosaureharzIn the general procedure, the one protected at its amino and hydroxyl groups was first L-Tyrosln Esterified to resin in absolute alcohol containing an amine. The coupled amlnosate resin
ίο wurde dann abflltrlert, mit Alkohol und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Schutzgruppe an der Amlnogruppe des geschützten Tyroslns (z. B. t-Benzyloxycarbonyl, abgekürzt t-BOC) wurde dann entfernt, ohne andere Schutzgruppen zu beeinflussen. Das hierbei erhaltene gekuppelte Aminosäureharz, das die freie Amlnogruppe enthielt, wurde dann mit geschütztem L-VaIIn, vorzugsweise cr-t-BOC-L-Valln, umgesetzt, um das L-Valln an das Amlnosaureharz zu kuppeln. Die Reaktionen wurden dann mit geschützter !.-Asparaginsäure,It was then filtered off, washed with alcohol and water, and dried. The protecting group on the amino group of the protected tyrosine (e.g. t-benzyloxycarbonyl, abbreviated t-BOC) was then removed without to influence other protecting groups. The thus obtained coupled amino acid resin containing the free amino group was then reacted with protected L-Valln, preferably cr-t-BOC-L-Valln, to give the L-Valln to couple to the amlnosate resin. The reactions were then protected with! .- aspartic acid,
υ geschütztem L-Lysln und L-Arglnin wiederholt, bis das vollständige Molekül gebildet war. Dieses Verfahren wurde zur Bildung der basischen, aus fünf Aminosäuren gebildeten aktiven Sequenz angewendet.υ protected L-lysine and L-arglnine repeated until the complete molecule was formed. This method was used to generate the basic five amino acid active sequence.
Die Aufeinanderfolge von Reaktionen zur Herstellung der aus fünf AmlnosBuren gebildeten, die aktive Stelle darstellenden Sequenz kann wie folgt durchgeführt werden:The sequence of reactions to produce the active site formed from five aminosuras performing sequence can be performed as follows:
fjfj
Harzresin
4.4th
R4R4
H-Tyr-HarzH-Tyr resin
R4R4
i-BOC-Val-Tyr-Harz
R4i-BOC-Val-Tyr resin
R4
H-Val-Tyr-HarzH-Val-Tyr resin
R3 R 3
!-BOC-Asp-Val-Tyr-Harz! -BOC-Asp-Val-Tyr-Resin
σ-BOC-Tyr-OHσ-BOC-Tyr-OH
Entfernung der Schutzgruppe der o-AminogruppeRemoval of the protective group of the o-amino group
a-BOC-L-Valin
Entfernung der Schutzgruppe
der a-Aminogruppea-BOC-L-valine Removal of the protecting group
the α-amino group
RjRj
a-BOC-Asp-OH Entfernung der Schutzgruppe
der o-Aminogruppea-BOC-Asp-OH Removal of the protecting group
the o-amino group
H-Asp-Va!-Tyr-Harz
R3 R3 R«H-Asp-Va! -Tyr resin
R 3 R 3 R «
I I !I I!
a-BOC-Lys-Asp-Val-Tyr-Harza-BOC-Lys-Asp-Val-Tyr resin
R2R2
o-BOC-Lys-OH Entfernung der Schutzgruppe
der o-Aminogruppeo-BOC-Lys-OH Removal of the protective group
the o-amino group
R2 R3 R 2 R 3
I II I
H-Lys-Asp-Val-Tyr-Harz R) H-Lys-Asp-Val-Tyr-Harz R)
I ιI ι
I a-AOC-Arg-OHI a-AOC-Arg-OH
Ri Ri R3 R»Ri Ri R3 R »
III I .III I.
o-AOC-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-Harz Entfernung aller Schutzgruppeno-AOC-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr resin Removal of all protecting groups
H-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-OHH-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-OH
In der vorstehenden Folge von Reaktionen slni Ri, Rj, Rj und R« Schutzgruppen an den verschiedenen reaktionsfähigen Gruppen an den Aminosäure-Seltenketten, die nicht beeinflußt oder entfernt werden, wenn die Schutzgruppe an der ar-Amlnogruppe entfernt wird, um die weitere Reaktion zu gestatten. Vorzugswelse steht In dem vorstehenden, als Zwischenprodukt gebildeten Pentapeptldharz R, für Tosyl (Tos), Rj für Ben2yloxycarbonyl (Z), Rj für Benzyl (BzI) R4 für 0-2,6-Dlchlorbenzyl and a-Rs für T-Amyloxycarbonyl UAOC). Als Harze eignen sich alle Harze, die vorstehend als geeignet für das Verfahren genannt wurden.In the above sequence of reactions slni Ri, Rj, Rj and R «protecting groups on the various reactive groups on the amino acid rare chains that are not affected or removed when the protecting group on the ar-amino group is removed to allow further reaction allow. Vorzugswelse stands in the above, formed as an intermediate pentapeptide resin R, for tosyl (Tos), Rj for ben2yloxycarbonyl (Z), Rj for benzyl (BzI), R 4 for 0-2,6-chlorobenzyl and aR s for T-amyloxycarbonyl UAOC) . All resins which have been mentioned above as being suitable for the process are suitable as resins.
Das Peptld-Harz wird gespalten, um das Peptid vom Harz und den Schutzgruppen R,, R2, Rj, R» und u?-R5 zu befreien, wobei gleichzeitig das als Endprodukt gewünschte Pentapeptld erhalten wird. Die Schutzgruppen und das Harz werden nach üblichen Verfahren, z. B. durch Behandlung mit wasserfreiem Fluorwasserstoff, ges^.1--ten, und das Peptid wird isoliert.The peptide resin is cleaved in order to free the peptide from the resin and the protective groups R 1 , R 2, Rj, R 1 and u? -R 5 , with the pentapeptide desired as the end product being obtained at the same time. The protecting groups and the resin are by conventional methods, e.g. B. by treatment with anhydrous hydrogen fluoride, sat ^. 1 - ten, and the peptide is isolated.
Während die bevorzugte Methode zur Herstellung der Pentapeptlde gemäß der Erfindung unter Verwendung eines unlöslichen, festen Polymeren erfolgt, wie es bei der Methode von Merrlfleld beschrieben Ist, kann man natürlich auch andere Herstellungsmethoden verwenden. Zum Beispiel kann ein verschieden fester Träger verwendet werden, wie z. B. ein N-Methyl-benzhydrylamlnharz, das unter gewissen Bedingungen von Vorteil ist. Bei diesem Verfahren wird die am endständigen C-Atom hängende Aminosäure direkt an das Harz gebunden, und das fertige Peptid kann vom Substrat In HF abgespalten werden, um endständige C-Amlde zu tllden. Verfahren zur Verwendung eines n-Methyl-benzhydrylamlnharzes sind von Monahan et al In Biochemical and Biophysical Research Communications, 48, 1100-1105 (1972) beschrieben. Verfahren zur Verwendung eines Bc~iih"dr"!sni'nhsrzcs sind vor. J. PJv!er st 2! Ip. Jcums! cf Medicinal Chemistry !973, Bd. 16, S. 545—549 beschließen.While the preferred method of making the pentapeptides according to the invention using an insoluble, solid polymer takes place, as it is described in the method of Merrlfleld, one can Of course, you can also use other manufacturing methods. For example, a different solid support can be used, such as B. an N-methyl-benzhydrylamine resin, which is advantageous under certain conditions is. In this process, the amino acid attached to the terminal carbon atom is bound directly to the resin, and the finished peptide can be cleaved from the substrate In HF to form terminal C amides. Methods of using an n-methyl-benzhydrylamine resin are described by Monahan et al. In Biochemical and Biophysical Research Communications, 48, 1100-1105 (1972). Method of using a Bc ~ iih "dr"! Sni'nhsrzcs are before. J. PJv! He st 2! Ip. Jcums! cf. Medicinal Chemistry! 973, Vol. 16, pp. 545-549 decide on.
Vt.-schledene Derivate des Grundpentapeptlds können auch unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Es Ist offensichtlich, daß bei der Herstellung solcher Derivate es nötig Ist, funktioneile Gruppen zu blockleren, die mit der Reaktlonsfoige Im Wettstrelt treten können, um das gewünschte Produkt herzustellen. Beispielsweise sollte die ar-Carboxylsäuregruppe der Asparaginsäure oder die or-Amlnogruppe von Lysin während der Herstellung dieser Derivate blockiert werden.Vt.-Schledene derivatives of the basic pentapeptide can also be prepared using those known to those skilled in the art Methods are made. It is obvious that in the preparation of such derivatives it is necessary to to block functional groups that can enter into the competition with the reaction to the to manufacture desired product. For example, the ar-carboxylic acid group of aspartic acid or the or-Amino group can be blocked by lysine during the manufacture of these derivatives.
Wie bereits erwähnt. Ist es bei der Durchführung des Verfahrens notwendig, die Aminogruppen zu schützen oder zu blockleren, um die Reaktion zu steuern und die gewünschten Produkte zu erhalten. Zu den geeigneten Schutzgruppen für die Aminogruppen, die zweckmäßig verwendet werden können, gehören die Saizblldung zum Schutz von stark basischen Aminogruppen oder schützende Urethansubstltuenten, z. B. Benzyloxycarbonyl und t-Butyloxycarbonyl. Vorzugswelse wird t-Butyloxycarbonyl (tBOC) oder t-Amyloxycarbonyl (tAOC) zum Schutz der ar-Amlnogruppe In den reagierenden Aminosäuren am Carboxylende des Moleküls verwendet, das die Schutzgruppen BOC und AOC sich nach dieser Reaktion und vor der anschließenden Stufe (In der die a-Amlnognippe selbst umgesetzt wird) durch verhältnismäßig milde Einwirkung von Säuren (z. B. Trlfluoresslgsäure) leicht entfernen lassen. Diese Behandlung beeinflußt im übrigen keine Schutzgruppen an den genannten Ketten. Die ar-Amlnogruppe kann somit durch Umsetzung mit einem beliebigen Material geschützt werden, das die ar-Amlnogruppe für die anschließende Reaktion bzw. die anschließenden Reaktionen schützt, aber später unter Bedingungen, die das Molekühl nicht anderweitig beeinträchtigen, entfernt werden können. Als Beispiele solcher Materialien sind organische Carbonsäurederivate zu nennen, die die Amlnogruppe acylieren.As already mentioned. Is it necessary to protect the amino groups when carrying out the process? or to block in order to control the reaction and to obtain the desired products. To the appropriate Protective groups for the amino groups, which can be suitably used, belong to the Saizblldung Protection of strongly basic amino groups or protective urethane substances, e.g. B. benzyloxycarbonyl and t-butyloxycarbonyl. T-Butyloxycarbonyl (tBOC) or t-Amyloxycarbonyl (tAOC) are preferred for protection of the ar-amino group used in the reacting amino acids at the carboxyl end of the molecule that contains the Protective groups BOC and AOC are formed after this reaction and before the subsequent stage (in which the a-Amlnognippe itself) through relatively mild action of acids (e.g. trifluoroacetic acid) can be easily removed. Incidentally, this treatment does not affect any protective groups on the aforementioned Chains. The ar-amino group can thus be protected by reaction with any material that protects the ar-amino group for the subsequent reaction or reactions, but later can be removed under conditions which do not otherwise affect the molecule. As examples such materials include organic carboxylic acid derivatives which acylate the amino group.
Formelformula
IlIl
R—O—C—R — O — C—
_ ..._ ...
enthält, worin R eine Gruppe 1st, die verhindert, daß die Amlnogruppe anschließende Kupplungsreaktionen eingeht und ohne Zerstörung des Moleküls entfernt werden kann, geschützt werden. Beispielswelse Ist R ein geradkettlger oder verzweigter Alkylrest, der ungesättigt sein kann und vorzugsweise 1 bis 10 C-Atome enthält, ein Arylrest vorzugsweise mit 6 bis IS C-Atomen, ein Cycloalkylrest vorzugsweise mit 5 bis 8 C-Atomen, ein Aralkylrest vorzugsweise mit 7 bis 18 C-Atomen, ein Alkarylrest vorzugsweise mit 7 bis 18 C-Atomen oder ein Heterocyclus, z. B. Isonicotlnyl. Die Aryl-, Aralkyl- und Alkarylkomponenten können außerdem beispielsweise durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen weiter substituiert sein. Bevorzugt als Gruppen für R werden beispielsweise t-Butyl, t-Amyl, Phenyl, Tolyl, Xylyl und Benzyl. Besonders bevorzugte spezielle Schutzgruppen für die Aminogruppe sind beispielsweise Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl, worin der Phenylrlng durch ein oder mehrere Halogenatome, z. B. Cl oder Br, substituiert Ist, Nitro, niedere Alkoxyreste, z. B. Methoxy, niedere Alkylreste, tertiäres Butyloxycarbonyl, tertiäres Amyloxycarbonyl, Cyciohexyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl und Blphenyllsopropoxycarbonyl. Ferner können als Schutzgruppen beispielsweise Isonlcotinyloxycarbonyl, Phthaloyl, p-TolylsuIfonyl und Formyl verwendet werden.contains where R is a group which prevents the amino group from subsequent coupling reactions and can be removed without destroying the molecule. For example, if R is a straight-chain or branched alkyl radical which can be unsaturated and preferably contains 1 to 10 carbon atoms, an aryl radical preferably having 6 to 15 carbon atoms, a cycloalkyl radical preferably having 5 to 8 carbon atoms Aralkyl radical preferably having 7 to 18 carbon atoms, an alkaryl radical preferably having 7 to 18 carbon atoms or a Heterocycle, e.g. B. Isonicotinyl. The aryl, aralkyl and alkaryl components can also, for example be further substituted by one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms. Preferred as groups for R are, for example, t-butyl, t-amyl, phenyl, tolyl, xylyl and benzyl. Particularly preferred special Protective groups for the amino group are, for example, benzyloxycarbonyl, substituted benzyloxycarbonyl, wherein the phenyl ring is replaced by one or more halogen atoms, e.g. B. Cl or Br, is substituted, nitro, lower Alkoxy radicals, e.g. B. methoxy, lower alkyl radicals, tertiary butyloxycarbonyl, tertiary amyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl and blphenylsopropoxycarbonyl. Furthermore can used as protecting groups, for example, ison / cotinyloxycarbonyl, phthaloyl, p-tolylsulfonyl and formyl will.
«1 Bei der Durchführung des allgemeinen Verfahrens gemäß der Erfindung wird das Peptid durch Umsetzung der freien ar-Amlnogruppe mit einer Verbindung, die eine blockierte ar-Amlnogruppe enthält, aufgebaut. Für die Reaktion oder Kupplung wird die Carboxylkomponente der Verbindung, die angegriffen wird, an ihrer Carboxylgruppe aktiviert, so daß die Carboxylgruppe dann mit der freien ar-Amlnogruppe an der Peptldkette reagieren kann. Um die Aktivierung zu erreichen, kann die Carboxylgruppe In eine beliebige reaktionsfähige Gruppe, z. B.«1 In carrying out the general method according to the invention, the peptide is converted by reaction of the free ar-amino group with a compound containing a blocked ar-amino group. For the Reaction or coupling becomes the carboxyl component of the compound being attacked on its carboxyl group activated so that the carboxyl group then reacts with the free ar-amino group on the peptide chain can. To achieve activation, the carboxyl group In can be any reactive group, e.g. B.
einen Ester, ein Anhydrid, ein AzId oder Säurechlorid, umgewandelt werden. Es Ist ferner zu bemerken, daß während dieser Reaktionen die Aminosäurekomponenten sowohl Aminogruppen als auch Carboxylgruppen enthalten, und daß gewöhnlich eine Gruppe in die Reaktion eingeht, während die andere geschützt Ist. Vor der Kupplungsstufe wird die Schutzgruppe an der ar-Amlnogruppe oder endständigen Aminogruppe des an das Harzan ester, anhydride, an AzId or acid chloride. It should also be noted that during these reactions the amino acid components contain both amino groups and carboxyl groups and that usually one group enters into the reaction while the other is protected. Prior to the coupling step, the protecting group at the ar-Amlnogruppe od er en dständigen amino group of the resin to the
gebundenen Peptids unter Bedingungen entfernt, die andere Schutzgruppen, z. B. die Gruppen an der ε-Aminognippe des Lysinmoleküls, nich: wesentlich beeinträchtigen. Bevorzugt als Verfahren für die Durchführung dieser Stufe wird eine milde saure Hydrolyse beispielsweise durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur.bound peptide removed under conditions that other protecting groups, e.g. B. the groups at the ε-amino group of the lysine molecule, not: significantly impair. Preferred as a method of implementation a mild acidic hydrolysis, for example by reaction with trifluoroacetic acid, is used at this stage Room temperature.
Es ist einleuchtend, daß die vorstehend beschriebene Reihe von Verfahrensstufen zur Bildung des speziellen : Pentapeptids der tilgenden Formel führt:It is evident that the series of process steps described above lead to the formation of the particular: Pentapeptide's eradicating formula results in:
Das substituierte Pentapeptid der Formel II, worin die endständigen ARG- und TYR-Amlnosäuregruppen ic durch Substituenten R und R' in der oben beschriebenen Welse welter substituiert werden können, wirf dann durch Umsetzung des basischen Pentapeptids mit für die Herstellung der gewünschten Derivate geeigneten Reagentien hergestellt. Die Reaktionen dieser Art, z. B. Acylierung, Veresterung und Amidierung, sind dem Fachmann bekannt.The substituted pentapeptide of the formula II in which the terminal ARG and TYR amino acid groups ic can be substituted by substituents R and R 'in the Welter described above, then throw by reacting the basic pentapeptide with those suitable for the preparation of the desired derivatives Reagents made. The reactions of this type, e.g. B. acylation, esterification and amidation are dem Known to those skilled in the art.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich die i: Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.The invention is further illustrated by the following examples. In these examples the i are: Parts are parts by weight unless otherwise specified.
Für die Herstellung des Pentapeptids gemäß der Erfindung würfen die folgenden Materialien im Handel bezo- ?c gen:For the preparation of the pentapeptide according to the invention, the following materials are commercially available gene:
a-AOC-Ng-Tos-L-Arginina-AOC-Ng-Tos-L-arginine
a-BOC-2-Chlor-benzyloxycarbonyl-L-Lysinα-BOC-2-chloro-benzyloxycarbonyl-L-lysine
(Z-BOC-O-Benzyl-L-Asparaginsäure a-BOC-L-Valin(Z-BOC-O-Benzyl-L-Aspartic Acid a-BOC-L-valine
a-BOC-2,6-Dlchlorbenzyl-L-Tyroslnα-BOC-2,6-dichlorobenzyl-L-tyrosine
Jn diesen Reagentien bedeutet BOC t-Butyloxycarbonyl, AOC t-Amyloxycaroonyl und Tos Tosyl. Reagentien von »Sequenalw-Qualität für die Bestimmung der Aminosäuresequenz, Dlcyclohexylcarbodllmid, Flurescamin x und das Harz wurden ebenfalls Im Handel bezogen. Als Harz wurde ein Polystyrol-Divinylbenzolharz verwendet, das eine Teilchengröße von 37-74 μπι hatte und 1% Dlvinylbenzol und 0,75 mMol Chlorid pro g Harz enthielt.In these reagents, BOC means t-butyloxycarbonyl, AOC means t-amyloxycaroonyl and tosyl. Sequenalw-grade reagents for amino acid sequence determination, cyclohexylcarbodiamide, Flurescamin x, and the resin were also obtained commercially. The resin used was a polystyrene-divinylbenzene resin which had a particle size of 37-74 μm and contained 1% divinylbenzene and 0.75 mmol of chloride per g of resin.
Zur Herstellung des Pentapeptids wurden 2 mMol ar-BOC-O^.o-Dlchlorbenzyl-L-tyrosin 24 Stunden bei 80° C In absolutem Alkohol, der 1 mMol Trläthylamln enthielt, zu 2 mMol chlormethyllertem Harz verestert. Das erhaltene gekuppelte Aminosäureharz wurde abfiltriert, mit absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet. Anschließend würfen die cr-BOC- oder ar-AOC-Amlnosäuren In der gleichen Welse an die von der Schutzgruppe befreite a-Amlnogruppe des Peptld-Harzes In der richtigen Reihenfolge gekuppelt, wobei das Pentapeptid gemäß der Erfindung unter Verwendung äquivalenter Mengen Dlcyclohexylcarbodllmid erhalten wurde. Nach jeder Kupplungsreaktlon wurde ein aliquoter Teil des Harzes mit Fluorescamln getestet. Wenn positive Fluoreszenz festgestellt wurde, würfe die Kupplung als unvollständig angesehen und mit der gleichen geschützten Aminosäure wiederholt. Als Ergebnis der verschiedenen Kupplungsreaktionen wurde das folgende Pentapeptld-Harz erhalten:To prepare the pentapeptide, 2 mmol of ar-BOC-O ^ .o-Dlchlorobenzyl-L-tyrosine were added at 80 ° C. for 24 hours Esterified in absolute alcohol containing 1 mmol of triethylamine to give 2 mmol of chloromethylated resin. That Coupled amino acid resin obtained was filtered off, washed with absolute alcohol and dried. Then throw the cr-BOC or ar-AOC amino acids in the same catfish to those of the protective group freed a-amino group of the peptide resin Coupled in the correct order, with the pentapeptide according to the invention using equivalent amounts of di-cyclohexylcarbodiamide. To an aliquot of the resin was tested with fluorescamine for each coupling reaction. When positive fluorescence was found to litter the clutch as incomplete and protected with the same Amino acid repeated. As a result of the various coupling reactions, the following pentapeptide resin was obtained obtain:
a—AOC-ARG —LYS-ASP—VAL-TYR-Harza-AOC-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR resin
Hierin steht AOC für Amyloxycarbonyl, Tos für Tosyl, Z für Benzyloxycarbonyl, BzI für Benzyl und BzI(Gj) für O-2,6-Dlchlnrbenzyl. S() Here AOC stands for amyloxycarbonyl, Tos for tosyl, Z for benzyloxycarbonyl, BzI for benzyl and BzI (Gj) for O-2,6-dichlorobenzyl. S ()
In einer Kelf-Spaltapparalur (Peninsula Laboratories, Inc.) wurde dieses Peptld-Harz gespalten und die Schutzgruppen unter Verwendung von wasserfreiem Fluorwasserstoff bei 0°C für 60 Minuten mit 1,2 ml Anisol pro g Peptld-Harz als Radikaifänger entfernt. Das Peptidgemisch wurde gefriergetrocknet und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das Peptid wurde mit Eisessig und Wasser extrahiert und dann an P-6-Bio-Gel in I n-Esslgsäure Chromatographien. Für das erhaltene Pentapeptid wurde festgestellt, daß es eine Reinheit von 94% und die folgende Sequenz hatte:This Peptide resin was cleaved and the protective groups were cleaved in a Kelf splitting apparatus (Peninsula Laboratories, Inc.) using anhydrous hydrogen fluoride at 0 ° C for 60 minutes with 1.2 ml anisole per g Removed Peptld resin as a radical catcher. The peptide mixture was freeze-dried and washed with anhydrous ether washed. The peptide was extracted with glacial acetic acid and water and then on P-6 bio-gel in in-acetic acid Chromatographies. The pentapeptide obtained was found to have a purity of 94% and that had the following sequence:
Beispiel 2 w>Example 2 w>
Zur Ermittlung der Aktivität und der Eigenschaften des Pentapeptids wurden Bestimmungen an gesunden, 5 bis 6 Wochen alten nu/nu-Mäusen beiderlei Geschlechts durchgeführt, die auf einer BALB/c-Grundlage gezüchtet (wobei Thymozyten das Thy-1,2-Oberflächenantlgen ausdrücken) und unter üblichen Bedingungen gehalten wurden. Für die Antlseren wurden Antl-Thy-1,2-Seren In Thy-1-Mäusen beiderlei Geschlechts (Thy-I « congenlc mice) hergestellt.To determine the activity and properties of the pentapeptide, determinations were made on healthy, 5th to 6 week old nu / nu mice of both sexes performed on a BALB / c basis cultured (with thymocytes expressing the Thy-1,2 surface antigen) and under normal conditions were held. Antl-Thy-1,2 sera in Thy-1 mice of both sexes (Thy-I « congenlc mice).
Für die Auslösung der Differenzierung von Thy-T-T-Zellen oder CR'B-Zellen In vitro wurden die Induktion der Thymozytendlfferenzlerung von Prothymozyten In vitro durchgeführt, wie von Komuro und Boyse beschrie-For triggering the differentiation of Thy-T-T cells or CR'B cells in vitro, the induction of the thymocyte gap in prothymocytes carried out in vitro as described by Komuro and Boyse.
ben [Lancet 1 (1973) 740], wobei das Auftreten von Thy-1,2 als Anzeichen der Differenzierung der T-Zellen diente. Die Induktion der Differenzierung der CR+B-ZeUen von CR'B-Zellenvorstufen In vitro erfolgte unter ähnlichen Bedingungen, wobei als Kriterium des Tests die Fähigkeit der CR+B-Zellen diente, Schafserythrozyten, die mit subagglutinierenden Mengen von Kaninchen-Antikörpern und nlcht-lytlschem Komplement bedeckt (coated) waren, zu binden. Milzzellenpopulationen von gesunden nu/nu-Mäusen, an diskontinuierlichen Rlnderserumalbumln-Gradlenten fraktioniert, wurden als Quelle beider Vorstufentypen (Thy-1" und CR") verwendet, weil sie sehr wenig oder keine Thy-1*-Zellen und geringe Anzahlen von CR+-Zellen aufweisen.ben [Lancet 1 (1973) 740], the occurrence of Thy-1,2 served as an indication of the differentiation of the T cells. The induction of differentiation of CR + B-ZeUen of CR'B cell precursors in vitro was performed under similar conditions using as criterion the assay served the capacity of CR + B cells, sheep erythrocytes, the nlcht with subagglutinating quantities of rabbit antibody and -lytian complement were coated to bind. Spleen cell populations from healthy nu / nu mice, fractionated on discontinuous marginal serum albumen, were used as the source of both types of precursors (Thy-1 "and CR") because they have very few or no Thy-1 * cells and low levels of CR + Cells.
Als Ergebnis dieser Bestimmung wurde gefunden, daß das Pentapeptld eine Selektivität von Wirkungen ähnlich derjenigen von Thymopoletin II in der Induktion der Differenzierung von T-Lymphozyten und vonAs a result of this determination, the pentapeptide was found to have a selectivity of effects similar to that of thymopoletin II in inducing the differentiation of T lymphocytes and of
ίο Komplementrezeptoren-(CR*)-B-Lyinphozyten zeigten. Das Pentapeptld führte die Differenzierung von Thy-1*- T-Zellen in Konzentrationen von 1 ng bis 10 Mg/ml herbei. In Konzentrationen von 0,01 ng bis IQ Mg/m! bewirkte es nicht die Differenzierung von CR'-B-Zellen.ίο Complement receptor (CR *) - B lymphocytes showed. The Pentapeptld led the differentiation of Thy-1 * - T cells at concentrations of 1 ng to 10 mg / ml. In concentrations from 0.01 ng to IQ Mg / m! did it not cause differentiation of CR'-B cells.
Zur Bestimmung der Wirkung dieses Peptlds auf die neuromuskuläre Transmission erhielten Mäuse durch Intraperitoneale Injektion 10 bis 100 US Peptid In 1 η-Kochsalzlösung. 24 Stunden später wurde die nj.^omuskuläre Transmission durch Elektromyographle ermittelt, wie In »Lancet« 12 (1975) 256-269 beschrieben. Eine nachweisbare neuromuskuläre Störung bei den Mäusen, denen das Peptid injiziert worden war, war nachweisbar.To determine the effect of this peptide on neuromuscular transmission, mice received 10 to 100 US peptide in 1 η saline by intraperitoneal injection. 24 hours later, the nj. Omuscular transmission was determined by electromyography, as described in "Lancet" 12 (1975) 256-269. A detectable neuromuscular disorder in the mice injected with the peptide was detectable.
Das Pentapeptld von Beispiel 1 wurde auf einem Substrat hergestellt, das ein Benzhydrylamlnharz enthielt, wobei die Methode von J. Rlvler et al, Journ. Med. Chem. Bd. 16, Nr. 5, S. 545-548 (1973) verwendet wurde. Bei der Synthese war Dlcyclohexylcarbodllmid das Kupplungsmittel, und die Kupplung wurde in CHiCIi durchgeführt. Das Peptid wurde dann vom Substrat mit Fluorwasserstoff abgespalten, um das Pepüd freizusetzen, worauf die Schutzgruppen entfernt wurden und das folgende Derivat erhalten wurde:The pentapeptide of Example 1 was made on a substrate containing a benzhydrylamine resin, the method of J. Rlvler et al, Journ. Med. Chem. Vol. 16, No. 5, pp. 545-548 (1973). In the synthesis, cyclohexylcarbodiamide was the coupling agent and the coupling was carried out in CHiCIi. The peptide was then cleaved from the substrate with hydrogen fluoride to release the peptide, whereupon the protecting groups were removed and the following derivative was obtained:
Die Identifizierung erfolgte durch Donnschichtchromatographie und Elektrophorese, wobei die folgenden Werte erhalten wurden: Dünnschichtchromatographie: Probe: 30 Mg Kieselgel (Brinkman-Glasplatte, 5 χ 20 cm, 0,25 mm dick) ._ Identification was done by thunderstorm chromatography and electrophoresis, with the following Values were obtained: Thin-layer chromatography: Sample: 30 mg silica gel (Brinkman glass plate, 5 × 20 cm, 0.25 mm thick) ._
r/ : EtOAc : Pyridin : HOAc : H2O 5 : 5:1: 3 r / : EtOAc: pyridine: HOAc: H 2 O 5: 5: 1: 3
r/ : EtOAc : n-BuOH : HOAc : H2O 1 : 1 : 1 : 1
Spray-Reagenz: Pauly, Ninhydrin, Sakapuchi und J2 r /: EtOAc: n-BuOH: HOAc: H 2 O 1: 1: 1: 1
Spray reagent: Pauly, Ninhydrin, Sakapuchi and J 2
Dünnschichtchromatographie
Rf Rf VThin layer chromatography
Rf Rf V
Elektrophorese: Peptid wanderte zur KathodeElectrophoresis: peptide migrated to the cathode
0,530.53
0,68 0,26 7,5 cm0.68 0.26 7.5 cm
Probe: 100 Mg pH 5,6, Pyrldlnacetat-Pufferlösung 1000 V, 1 StundeSample: 100 mg pH 5.6, pyridine acetate buffer solution 1000 V, 1 hour
Dieses Pentapeptld-amld zeigte bei Verwendung In einer Konzentration von 1 Mg/ml In 89%lger Twomey-Lösung eine maximale Aktivität von 105% und eine minimale Aktivität von 70% Im Vergleich zu dem basischen Pentapeptld gemäß Beispiel 1.This Pentapeptide amld showed when used in a concentration of 1 mg / ml In 89% 1ger Twomey solution a maximum activity of 105% and a minimum activity of 70% compared to that basic Pentapeptide according to Example 1.
Das gem. Beispiel 1 hergestellte Pentapeptld wird verestert, um den Äthylester herzustellen. Bei der Herstellung dieses Esters Ist es nötig, die Säuregruppen an der Asparaginsäure mit einer leicht säuresensitiven Schutzgruppe während der Herstellung zu blockieren, wobei die bevorzugte Schutzgruppe t-Butyl Ist. Die ct-Amlnoblocklerungsgruppe Ist sensitiv gegenüber einer leichten Base und Ist vorzugsweise Fluorenylmethoxycarbonyl. Wenn eine solche sr-Amlnoblocklerungsgruppe verwendet wird, kann sie für die Addition jedes Aminosäureesters ohne Störung der säuresensitiven Schutzgruppe am Asparaglnsäurerest entfernt werden. Nach Herstellung des geschützten Pentapeptldharzes entfernt die Behandlung mit einer milden Base und anschließend dieThe pentapeptide produced according to Example 1 is esterified in order to produce the ethyl ester. In the preparation of of this ester it is necessary to protect the acid groups on the aspartic acid with a slightly acid-sensitive protective group during manufacture, with the preferred protecting group being t-butyl. The ct-amnoblocking group Is sensitive to a light base and is preferably fluorenylmethoxycarbonyl. If such a sr-aminoblocking group is used, it can be used for the addition of any amino acid ester can be removed without disturbing the acid-sensitive protective group on the aspartic acid residue. After manufacture of the protected pentapeptide resin removes the treatment with a mild base and then the
1010
Behandlung mit einer milden Säure diese zwei Schutzgruppen. Umesterung mit Äthylformiat unter Verwendung von Sulfurylchlorid als Katalysator spaltet das Pentapeptld aus dem Harz, um selektiv den endständigen C-Ester zu bilden. Die Veresterung findet an der freien Säuregruppe des Asparaginsäureesters nicht statt. Die verbleibenden Schuugruppen werden entfernt und das Peptid der folgenden Formel isoliert:Treat these two protecting groups with a mild acid. Transesterification with ethyl formate using Sulfuryl chloride as a catalyst cleaves the pentapeptide from the resin to selectively remove the terminal C-ester to build. The esterification does not take place on the free acid group of the aspartic acid ester. The remaining Protective groups are removed and the peptide of the following formula is isolated:
--■-·-■- ■ - · - ■
Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Pentapeptid wurde durch Umsetzung mit Acetylchlorld nach bekannten Verfahren acyllert, wobei das folgende acyllerte Derivat erhalten wurde:The pentapeptide prepared according to Example 1 was by reaction with Acetylchlorld according to known Process acyllert, whereby the following acyllert derivative was obtained:
(C= 1.32; 0,1 N-HOAC;)(C = 1.32; 0.1 N-HOAC;)
w Aminosäure-Analyse:w Amino acid analysis:
berechnet:
gsfunde':calculated:
found ':
Peptidgehalt: 63%
Dünnschicht-Chromatographie (Silicagel 60, 250Peptide content: 63%
Thin layer chromatography (silica gel 60, 250
4:1:1 n-BuOH : H2O : HOAC 0,204: 1: 1 n -BuOH: H 2 O: HOAC 0.20
5:5:1:3 EtOAC : Pyr : HOAC : H2O 0,555: 5: 1: 3 EtOAC: Pyr: HOAC: H 2 O 0.55
3 : 2 : 1 Pyr : HOAC : H2O 0,733: 2: 1 Pyr: HOAC: H 2 O 0.73
Beispiel 7-Example 7-
Das gemüß Beispiel 6 hergestellte Pentapeptid wurde ferner durch Umsetzung mit Ammoniak nach bekannten Verfahren amldlert, wobei das folgende Derivat gebildet wurde:The pentapeptide prepared according to Example 6 was also known by reaction with ammonia Process amldlert, whereby the following derivative was formed:
Die gemäß den Beispielen 5 bis 7 hergestellten Pentapeptldd^rlvate bewahren die hler für die basische Aminosäuresequenz beschriebene biologische Aktivität.The Pentapeptldd ^ rlvate prepared according to Examples 5 to 7 preserve the hler for the basic amino acid sequence biological activity described.
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