DE3500485A1

DE3500485A1 - Polypeptide derivatives, their preparation and pharmaceutical products which contain these polypeptide derivatives

Info

Publication number: DE3500485A1
Application number: DE19853500485
Authority: DE
Inventors: Wilfried Lampenberg Bauer
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1985-01-09
Filing date: 1985-01-09
Publication date: 1986-07-10

Abstract

Polypeptide derivatives of the formula I <IMAGE> in which A, A', B, C, D, E, F, Y1 and Y2 have the meanings stated in Claim 1, and Ra, Rb, Rc and Rd are each, independently of one another, hydrogen, methyl or ethyl, or Ra + Rb or Rc + Rd together are a (CH2)5 group, where at least one of these radicals has a meaning other than hydrogen, inhibit GH secretion.

Description

Neue Polypeptidderivate, ihre Herstellung und pharmazeutischeNovel polypeptide derivatives, their manufacture and pharmaceutical

Präparate, welche diese Polypeptidderivate enthalten Gegenstand der Erfindung sind neue Polypeptidderivate der Formel I worin A für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder RCO, R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder RCO für a) einen gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten L- oder D-Phenylalaninrest, oder b) den Rest einer anderen natürlichen L-a-Aminosäure als unter a) angegeben oder einer entsprechenden D-Aaino£uru od.r c) den Rest eines Dipeptids enthaltend: zwei der unter a) und/oder b) angefiihrtenpminosaurereste , wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, wobei die a-Aminogruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N-terminale Aminogruppe des Dipeptidrestes c) gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 12 C-Atomen oder durch Phenylalkylgruppen mit 7 bis 10 C-Atomen substituiert und/oder durch Acylreste organischer oder anorganischer Sauren acyliert sein können A für Wasserstoff oder falls A für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, auch für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, B für Phe oder im Phenylrest durch F, C1, Br, N021 NE2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe, C für gegebenenfalls im Benzolring durch F, C1, Br, N°2 NH21 OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes L- oder D-Trp, wobei die a-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann D für Lys, wobei die a-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann E für Thr, Ser, Val F für COOR1, CH2OR2, CO-NR3R4 oder für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen R2 für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters R3 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R4 für -CR(R5)-X steht, nur fur Wasserstoff oder Methyl R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Ato:en oder R5 für den am a-C-Atoa befindlichen Rest einer natürlichen Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen BO-CH2-CE2- oder HO(-CH2)3-Rest, wobei die Gruppe II die L- oder D-Konfiguration haben kann X für COOR1, CH2OR2 oder R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ethyl oder Aethyl oder R +\ bzw. R +Rd zusammen für eine (CH2) 5-Gruppe stehen, wobei mindestens einer dieser Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und Y1 und y2 beide für Wasserstoff oder zusammen für eine Bindung stehen, wobei der Rest D in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 in D- oder L-Form vorliegen können, mit der Massgabe, dass D- und/oder L-Cysteinreste nur in den Stellungen 2 oder 7 vorliegen können, sowie die Säureadditionssalze und Komplexe dieser Polypeptidderivate.Preparations which contain these polypeptide derivatives The invention relates to new polypeptide derivatives of the formula I. wherein A stands for hydrogen, alkyl with 1 to 12 carbon atoms, phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms or RCO, R for hydrogen, alkyl with 1 to 12 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms or RCO for a) an L- or D-phenylalanine residue optionally substituted in the phenyl ring by halogen, NO2, NH2, OH, alkyl with 1 to 3 carbon atoms and / or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms, or b) the residue of another natural La-amino acid as specified under a) or a corresponding D-AainoEuru or rc) containing the residue of a dipeptide: two of the amino acid residues listed under a) and / or b), these residues being identical or different, the a-amino group of the amino acid residues a) and b) and the N-terminal amino group of the dipeptide residue c) optionally substituted by alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms or by phenylalkyl groups with 7 to 10 carbon atoms and / or by acyl residues of organic or inorganic acids A for hydrogen or if A can be acylated stands for alkyl with 1 to 12 carbon atoms or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, also for alkyl with 1 to 12 carbon atoms or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, B for Phe or in the phenyl radical by F, C1 , Br, N021 NE2, OH, alkyl with 1 to 3 carbon atoms or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms substituted Phe, C for optionally in the benzene ring by F, C1, Br, N ° 2 NH21 OH, alkyl with 1 to L- or D-Trp substituted with 3 carbon atoms or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms, where the a-amino group can be substituted by methyl D for Lys, where the a-amino group can be substituted by methyl E for Thr, Ser , Val F for COOR1, CH2OR2, CO-NR3R4 or for hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms R2 for hydrogen or the remainder of a physiologically acceptable, physiologically hydrolyzable ester R3 for hydrogen, alkyl with 1 to 3 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, but if R4 stands for -CR (R5) -X, only for hydrogen or methyl R4 for hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms or R5 for the residue of a natural amino acid (including hydrogen) located on the aC-Atoa or for a BO-CH2-CE2 or HO (-CH2) 3 residue, where group II can have the L or D configuration X for COOR1, CH2OR2 or R6 for hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms for hydrogen, alkyl with 1 to 3 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms Ra, Rb, Rc and Rd independently of one another for hydrogen, ethyl or ethyl or R + \ or R + Rd together represent a (CH2) 5 group, at least one of these radicals having a meaning other than hydrogen, and Y1 and y2 both represent hydrogen or together represent a bond, the radical D in L-form and the residues in positions 2 and 7 can be in D- or L-form, with the proviso that D- and / or L-cysteine residues can only be in positions 2 or 7, as well as the acid addition salts and complexes of these polypeptide derivatives.

Die Acylreste,womit die a-Aminogruppen der unter RCO a) und b) angeführten Aminosäurereste sowie die N-terminalen Aminogruppen der unter RCO c) angeführten Dipeptide acyliert sein können, sind besonders die Acylreste der organischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren, der Sulfaminsäuren sowie der Kohlensäure und ihrer Derivate.The acyl radicals, with which the a-amino groups of those listed under RCO a) and b) Amino acid residues and the N-terminal amino groups of those listed under RCO c) Dipeptides can be acylated, especially the acyl radicals of the organic carboxylic acids and sulfonic acids, sulfamic acids and carbonic acid and their derivatives.

Als Beispiele für solche Acylreste können genannt werden: 1.).RoCO worin Ro für einen verzweigten oder unverzweigten, gesãttigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest steht, besonders für Alkyl (gesättigt oder ungesättigt), mit 1 bis 30 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, 2.) R SO2 worin R' für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, 3.> R OCO worin R für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht I11 worin R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen und R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen stehen.Examples of such acyl radicals include: 1.). RoCO where Ro stands for a branched or unbranched, saturated or unsaturated, optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic radical, especially for alkyl (saturated or unsaturated), with 1 to 30 carbon atoms, phenyl, naphthyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, 2.) R SO2 in which R 'stands for alkyl with 1 to 10 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, 3. > R OCO where R is alkyl with 1 to 10 carbon atoms or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms I11 where R is hydrogen, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl having 7 to 10 carbon atoms and R is hydrogen or alkyl having 1 to 10 carbon atoms.

A steht in der Formel I vorteilhaft für RCO RCO hat bevorzugt die unter a) angegebenen Bedeutungen und steht besonders für gegebenenfalls monomethyliertes, monobenzyliertes oder acyliertes D-Phe.A in the formula I advantageously represents RCO RCO has prefers the meanings given under a) and is particularly optionally monomethylated, monobenzylated or acylated D-Phe.

B steht vorzugsweise für Phe oder Tyr C steht vorzugsweise für -(D)-Trp D steht vorzugsweise für Lys E steht vorzugsweise für Thr F steht vorzugsweise für besonders für wobei der Rest -CH(R5)-X vorzugsweise die L-Konfiguration hat R3 steht bevorzugt für Wasserstoff, R5 für CB2OH, i-Butyl, CH2CH2OH oder (CH2)3-OH, besonders für CH2OH oder X steht vorzugsweise für oder für CH2OR2 R2 steht bevorzugt für Wasserstoff R2 als Rest eines Esters steht vorzugsweise für HCO, Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 C-Atomen, Phenylalkylcarbonyl mit 8 bis 12 C-Atomen oder Benzoyl.B preferably represents Phe or Tyr C preferably represents - (D) -Trp D preferably represents Lys E preferably represents Thr F preferably represents especially for where the radical -CH (R5) -X preferably has the L-configuration, R3 preferably represents hydrogen, R5 represents CB2OH, i-Butyl, CH2CH2OH or (CH2) 3-OH, especially for CH2OH or X preferably represents or CH2OR2 R2 preferably represents hydrogen R2 as a residue of an ester preferably represents HCO, alkylcarbonyl with 2 to 12 carbon atoms, phenylalkylcarbonyl with 8 to 12 carbon atoms or benzoyl.

Ra, Rb, R und Rd bedeuten vorzugsweise die Methylgruppe.Ra, Rb, R and Rd preferably represent the methyl group.

Die Reste in den Stellungen 2 und 7 haben vorzugsweise die L-Konfigura tion.The residues in positions 2 and 7 preferably have the L configuration tion.

Als Säureadditionssalze kommen soLchemit organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren in Frage. Unter Komplexen sind solche Verbindungen zu verstehen, die beim Zusatz anorganischer Salze oder Hydroxide (z.B. Ca-, Zn-Salze) und/oder beim Zusatz polymerer organischer Stoffe entstehen.The acid addition salts used are organic and polymeric acids Acids or inorganic acids in question. Complexes include such compounds to understand that when adding inorganic salts or hydroxides (e.g. Ca, Zn salts) and / or arise when polymeric organic substances are added.

Die vorliegende Erfindung umfasst Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel. Sie können nach für die Synthese von Verbindungen dieser Art allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.The present invention encompasses methods of making compounds the formula above. You can post for the synthesis of compounds of this type well-known methods are produced.

Beispielsweise können die Verbindungen der obigen Formel hergestellt werden, indem man a) mindestens eine Schutzgruppe, die in einer geschützten Verbindung mit der in Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt oder b) zwei Peptideinheiten, von denen jede mindestens eine Aminosäure oder einen Aminoalkohol in geschützter oder ungeschutzter Form enthält, durch eine Amidbindung miteinander verknüpft, wobei die Peptidbindung in der Weise erfolgen soll, dass die in der Formel I enthaltene Aminosäuresequenz hergestellt wird und anschliessend gegebenenfalls die Verfahrensstufe a) ausgeführt wird, oder c) eine Gruppe F in eine andere Gruppe F mit einer der oben angeführten Definitionen überführt, wobei eine ungeschützte oder gescnutzte Verbindung der Formel I erhalten wird und im letzteren Fall der Verfahrensschritt a) ausgeführt wird, oder d) eine Verbindung der Formel I, worin Y1 und Y beide Wasserstoff 1 2 bedeuten, oxidiert.For example, the compounds of the above formula can be prepared by adding a) at least one protecting group present in a protected compound with the sequence given in formula I is present, removes or b) two peptide units, each of which has at least one amino acid or one amino alcohol in protected or unprotected form, linked to one another by an amide bond, wherein the peptide bond should take place in such a way that that contained in the formula I. Amino acid sequence is produced and then optionally the process step a) is performed, or c) a group F into another group F with one of the Above definitions transferred, with an unprotected or exploited Compound of formula I is obtained and in the latter case the process step a) is carried out, or d) a compound of the formula I in which Y1 and Y are both hydrogen 1 mean 2, oxidized.

Es handelt sich hierbei um in der Peptidchemie an sich bekannte Methoden; sie kennen analog zu den in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren ausgeführt werden.These are methods known per se in peptide chemistry; they are familiar with the processes described in the examples below are executed.

Insofern die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht besonders beschrieben wird, sind die Verbindungen bekannt oder konnen nach an sich bekannten Methoden hergestellt und gereinigt werden. Die an tom acylierten Aminosäuren oder peptide kennen z.B. durch Acylierung der am &-N-Atom nicht acylierten Aminosäuren oder Peptide mit an sich bekannten Acylierungsmitteln, wie z.B. reaktiven Säurederivaten, Isocyanaten u.s.w. nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.Insofar as the production of the starting products is not specifically described the compounds are known or can be prepared according to methods known per se manufactured and cleaned. The amino acids or peptides acylated to tom know e.g. through acylation of the amino acids not acylated on the & -N atom or Peptides with acylating agents known per se, such as reactive acid derivatives, Isocyanates etc. be produced by methods known per se.

Die Polypeptidderivate der Formel I und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. Komplexe dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung der GH-Sekretion, die z.B. durch Herabsetzung des GH-Gehalts im Serum der Ratte nachgewiesen werden kann.The polypeptide derivatives of the formula I and the physiologically acceptable ones Acid addition salts or complexes of these compounds show interesting results in animal experiments pharmacodynamic properties. They can therefore be used as a remedy will. In particular, they cause an inhibition of GH secretion, e.g. Reduction of the GH content in the serum of the rat can be detected.

Diese Hemmung der GH-Sekretion kann wie folgt bestimmt werden: Verwendet werden männliche Ratten, bei welchen zu verschiedenen Zeiten (z.B. nach 1, 6 und 18 Stunden) nach Verabreichung des Peptides in mehreren logarithmisch gestaffelten Dosen an je mindestens 5 Tieren aus derVena.portae Blut entnommen wird. Die Bestimmung des GH-Spiegels in Serum erfolgt mittels Radio-immunoassay. Bei diesen Versuchen sind die erfindungsgemässen Polypeptide aktiv in Dosen von 0,1 bis 50 pg/kg s.c.This inhibition of GH secretion can be determined as follows: Used become male rats, in which at different times (e.g. after 1, 6 and 18 hours) after administration of the peptide in several logarithmically graded Doses of at least 5 animals each from the portal vein blood is taken. The determination the GH level in serum is carried out by means of radioimmunoassay. In these attempts the polypeptides according to the invention are active in doses of 0.1 to 50 pg / kg s.c.

So hat die Substanz des Beispiels 1 z.B. nach einer Stunde eine ID50 von 2,5 jug/kg s.c. (zum Vergleich ID für natürliches Somatostatin im gleichen Test 93pig/kg s.c.), wobei die ID50 die Menge der Verbindung angibt, welche benötigt ist, um den GH-Gehalt 50% zu senken im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren.For example, the substance of Example 1 has an ID50 after one hour of 2.5 jug / kg s.c. (for comparison ID for natural somatostatin in the same test 93pig / kg s.c.), where the ID50 indicates the amount of compound that is required is to reduce the GH content 50% compared to the untreated control animals.

Die erfindungsgemässen Polypeptide, ihre Salze und Komplexe finden deshalb Verwendung für alle Indikationen, bei welche eine Hemmung der GH-Sekretion erwünscht ist. Im Vordergrund steht die Verwendung beim Diabetes mellitus und der Angiophathis sowie bei der Acromegalie.Find the polypeptides according to the invention, their salts and complexes therefore use for all indications in which GH secretion is inhibited is desired. The focus is on the use in diabetes mellitus and the Angiophathis and acromegaly.

Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab.For the above application, the dose to be administered depends on the Type of administration as well as the type of treatment.

Zufriedenstellende Resultate erhält man bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel I in einer Dosis zwischen 0,3 und 150 pg/kg.Satisfactory results are obtained when administering the Compounds of formula I in a dose between 0.3 and 150 pg / kg.

Bei grösseren Säugetieren soll die Tagesdosis der erfindungsgemässen Verbindungen zwischen 20 gg 2Og und 10 mg betragen. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. So enthalten die Teildosen etwa 5 pg bis 5 mg der erfindungsgemässen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.In larger mammals, the daily dose according to the invention should Compounds between 20 and 20 mg and 10 mg. This dose can be used if necessary can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. So contain the Partial doses about 5 pg to 5 mg of the compounds according to the invention in addition to solid or liquid carriers.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze und Komplexe enthalten. Diese Arzneimittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, hergestellt werden.The invention also relates to medicaments, the compounds of the formula I or their salts and complexes contain. These medicines, for example one Solution or a tablet, according to known methods, using the customary auxiliaries and carriers.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die [α]20-Werte sind unkorrigiert.In the following examples, all temperatures are given in Celsius degrees. The [α] 20 values are uncorrected.

D Es werden folgende Abkürzungen verwendet: AcOH = Essigsäure BOC = tert. Butyloxycarbonyl BTFA = Bor-tris-trifluoracetat DCCI = Dicyclohexylcarbodiimid DMF = N,N-Dimethylformamid HOBT = N-Hydroxybenzotriazol MBzl = p-Methoxybenzyl Me = Methyl MeOH = Methanol NEt3 = Triäthylamin ONP = 4-Nitrophenoxy Pen = Penicillaminrest TFA = Trifluoressigäure THF = Tetrahydrofuran Thr-ol = Threoninolrest Z = Benzyloxycarbonyl Zp = Zersetzungspunkt Beispiel 1: 1,4 g BOC- (D) Phe-Pen (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys<ZThr-Cys (MBzl) -Thr-ol und 10,8 ml Thioanisol werden in 11 ml TFA bei 0° gelöst. Man kühlt auf -10°, gibt 23 mlo2m BTFA in TFA zu und rührt 1 1/2 Stunden bei -5° bis -10 t. Anschliessend versetzt man unter Rühren mit 90 ml kaltem (-60°C) abs. MeOH. Man verrührt mit einer Mischung von 17 ml oo5n HCl/Aether in 3 lt Aether. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und anschliessend sofort in einem Gemisch von 4 lt Dioxan/H 0 (7:3) gelöst. Man gibt 1 n NH4OH zu bis zu einem 2 pH von 8,0-8,5. Man rührt vorerst im offenen Gefäss bei Raumtemperatur, gibt 0,1 mlewlOn H202 zu und rührt weiter bis zur negativen Probe auf - SH Gruppen (z.B. Ellmann-Test). Man gibt verd. HC1 zu bis zum ph3-4, engt im Vakuum ein und lyophilisiert. Das Lyophilisat wird gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel in einem Gemisch von Chloroform/Methanol/Eisessig/H20. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt, im Vakuum unter Zugabe von H2O eingeengt, dann lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.D The following abbreviations are used: AcOH = acetic acid BOC = tert. Butyloxycarbonyl BTFA = boron-tris-trifluoroacetate DCCI = dicyclohexylcarbodiimide DMF = N, N-dimethylformamide HOBT = N-hydroxybenzotriazole MBzl = p-methoxybenzyl Me = methyl MeOH = methanol NEt3 = triethylamine ONP = 4-nitroillphenoxy radical Pen = TFA = trifluoroacetic acid THF = tetrahydrofuran Thr-ol = threoninol residue Z = benzyloxycarbonyl Zp = decomposition point Example 1: 1.4 g of BOC- (D) Phe-Pen (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys <ZThr-Cys (MBzl) -Thr-ol and 10.8 ml of thioanisole are dissolved in 11 ml of TFA at 0 ° . The mixture is cooled to -10 °, 23 ml of BTFA in TFA are added and the mixture is stirred for 1 1/2 hours at -5 ° to -10 t. 90 ml of cold (-60 ° C.) abs are then added while stirring. MeOH. It is stirred with a mixture of 17 ml of 0.5N HCl / ether in 3 liters of ether. The precipitated product is filtered off, washed with ether and then immediately dissolved in a mixture of 4 liters of dioxane / H 0 (7: 3). 1N NH4OH is added up to a pH of 8.0-8.5. The mixture is initially stirred in an open vessel at room temperature, 0.1 ml of H 2 O 2 is added and stirring is continued until the sample is negative - SH groups (eg Ellmann test). Dilute HC1 is added up to pH3-4, concentrated in vacuo and lyophilized. The lyophilizate is purified by chromatography on silica gel in a mixture of chloroform / methanol / glacial acetic acid / H20. Fractions which contain the desired product are combined, concentrated in vacuo with the addition of H2O, then lyophilized. The title compound is obtained.

20 [a] = - 10,10 (c = 1,03 in 95% AcOH) D Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: a) BOC-Cys(MBzl)-Thr-ol 6,3 g BOC-Cys(MBzl)-OH in 50 ml THF wird auf -200 abgekühlt und unter Rühren versetzt mit 2,1 ml N-Methylmorpholin, dann tropfenweise bei -15° mit 2,4 ml Chlorameisensäureisobutylester. Nach 5 Minuten Rühren bei -150 gibt man eine kalte Lösung (-10°C) von 3,3 g H-Thr-ol, Hydrochlorid und 4,1 ml N-Methylmorpholin in 30 ml DMF zu.20 [a] = - 10.10 (c = 1.03 in 95% AcOH) D The starting product can be prepared as follows: a) BOC-Cys (MBzl) -Thr-ol 6.3 g BOC-Cys (MBzl) -OH in 50 ml of THF is cooled to -200 and mixed with 2.1 ml of N-methylmorpholine while stirring, then dropwise at -15 ° with 2.4 ml of isobutyl chloroformate. After 5 minutes Stirring at -150, a cold solution (-10 ° C.) of 3.3 g of H-Thr-ol, hydrochloride is added and 4.1 ml of N-methylmorpholine in 30 ml of DMF.

Man rührt 2 Stunden bei 00, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. The mixture is stirred for 2 hours at 00, then for 2 hours at room temperature.

Man gibt 50 ml 10% KHC03-Losung zu und engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Man verdünnt mit Essigester und wäscht 3x mit 2n Citronensäure, 3x mit 10% KHCO3-Lösung, dann 30% NaCl-Lösung. 50 ml of 10% KHCO3 solution are added and the reaction mixture is concentrated in a vacuum. It is diluted with ethyl acetate and washed 3 times with 2N Citric acid, 3x with 10% KHCO3 solution, then 30% NaCl solution.

Man trocknet die org. Phase über Na SO und dampft im Vakuum ein.You dry the org. Phase over Na SO and evaporate in vacuo.

24 Man erhält die Titelverbindung als Oel. 24 The title compound is obtained as an oil.

20 [a]D = - 310 (c = 1,3 in DMF) b) H-Cys(MBzl)-Thr-ol, Trifluoracetat Eine Lösung von 7,1 g BOC-Cys(MBzl)-Thr-ol und 5 ml Thioanisol in 25 ml Methylenchlorid wird mit 50 ml TFA versetzt und 20 Minuten beim Raumtemperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit ca. 1,5 lt Aether und filtriert ausgefallenes Produkt ab. Man wäscht mit Aether, trocknet und erhält die Titelverbindung. 20 [a] D = -310 (c = 1.3 in DMF) b) H-Cys (MBzl) -Thr-ol, trifluoroacetate A solution of 7.1 g of BOC-Cys (MBzl) -Thr-ol and 5 ml of thioanisole in 25 ml of methylene chloride 50 ml of TFA are added and the mixture is left to stand at room temperature for 20 minutes. It is diluted with about 1.5 liters of ether and the precipitated product is filtered off. One washes with ether, dry and obtain the title compound.

[α]20 = 8,3° (c = 1,1 in 95% AcOH); Smp. 152° D c) BOC-Thr-Cys(MBzl)-Thr-ol 9,7 g BOC-Thr-OH und 4,9 ml N-Methylmorpholin in 50 ml TH werden auf -25° abgekühlt und tropfenweise versetzt mit 5,9 ml Chlorameisensäure-isobutylester. Anschliessend rührt man 5 Minuten bei -159C und gibt danach eine kalte Lösung (-10°) von 20 g H-Cys(MBzl)-Thr-ol, Trifluoracetat und 9,8 ml N-Methylmorpholin in 50 ml THF zu. Man rührt ca. 2 Stunden bei 00, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. [α] 20 = 8.3 ° (c = 1.1 in 95% AcOH); M.p. 152 ° D c) BOC-Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol 9.7 g of BOC-Thr-OH and 4.9 ml of N-methylmorpholine in 50 ml of TH are cooled to -25 ° and 5.9 ml of isobutyl chloroformate are added dropwise. Afterward The mixture is stirred for 5 minutes at -159C and then a cold solution (-10 °) of 20 g is added H-Cys (MBzl) -Thr-ol, trifluoroacetate and 9.8 ml of N-methylmorpholine in 50 ml of THF. The mixture is stirred for about 2 hours at 00, then for 2 hours at room temperature.

Man gibt 20 ml 10% KHCO3 zu und engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Man verdfinnt mit Essigester und wäscht: 2n Zitronensäure, XHCO3 10%ig, zuletzt 30% NaCl Lösung. Die Essigester-Phase wird über Na2SO4 getrocknet, dann im Vakuum eingedampft. 20 ml of 10% KHCO3 are added and the reaction mixture is concentrated in vacuo a. It is diluted with ethyl acetate and washed: 2N citric acid, XHCO3 10%, last 30% NaCl solution. The ethyl acetate phase is dried over Na2SO4, then in vacuo evaporated.

Der Rückstand wird aus MeOH/Aether/Hexan kristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Aether, trocknet und erhält die Titelverbindung. The residue is crystallized from MeOH / ether / hexane. One filters, washes with ether, dries and receives the title compound.

[α]D = - 23° (c - 1 in DMF); Smp. 117° d) H-Thr-Cys (MBzl)-Thr-ol, Trifluoracetat Eine Lösung von 16 g. BOC-Thr-Cys(MBz1)-Thr-ol und 17 ml Thioanisol in 100 ml Methylenchlorid wird auf 0° abgekühlt und versetzt mit 150 ml TFA. Man lässt 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen und verrührt darauf mit Aether. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung. [α] D = -23 ° (c-1 in DMF); 117 ° d) H-Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol, trifluoroacetate A solution of 16 g. BOC-Thr-Cys (MBz1) -Thr-ol and 17 ml of thioanisole in 100 ml of methylene chloride is cooled to 0 ° and added with 150 ml TFA. The mixture is left to stand at room temperature for 20 minutes and then stirred with ether. The precipitated product is filtered off, washed with ether and dried. The title compound is obtained.

20 (Q]D = + 0,6 (c = 1 95% AcOH); Smp. 720 e) BOC-(D)Trp-Lys(Z)-OMe 23,3 g HC1. B-Lys(Z)-OMe werden in 300 ml DMF gelost, versetzt mit 9,8 ml NEt31 11,8 g HOBT und 2l,3gBoc-(D)Trp-OH; darauf wird die Lösung auf -159C abgekühlt. Man gibt 15,6 g DCCI in 50 ml DMF zu und rührt ca. 16 Stunden bei 00, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. 20 (Q] D = + 0.6 (c = 1 95% AcOH); m.p. 720 e) BOC- (D) Trp-Lys (Z) -OMe 23.3 g HC1. B-Lys (Z) -OMe are dissolved in 300 ml DMF, 9.8 ml NEt31 are added 11.8 g of HOBT and 21.3 gBoc- (D) Trp-OH; the solution is then cooled to -159C. 15.6 g of DCCI in 50 ml of DMF are added and the mixture is stirred for about 16 hours at 00, then for 2 hours at room temperature.

Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Essigester/Aether und filtriert Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird gewaschen: 2n Citronensäure1 H20, KHCO3 10%ig, dann NaCl-Lösung 30%. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, dann im Vakuum stark eingeengt. Man kristallisiert durch Zugabe von Aether/Hexan. Man filtriert, wäscht mit Aether/Hexan-Gemisch, trocknet und erhält die Titelverbindung. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate / ether and filtered Dicyclohexylurea. The filtrate is washed: 2N citric acid 1 H20, KHCO3 10%, then NaCl solution 30%. The organic phase is dried over Na2SO4, then strongly concentrated in vacuo. It is crystallized by adding ether / hexane. Man filtered, washed with an ether / hexane mixture and dried, and the title compound is obtained.

20 [α]D = 12,60 (c = 1 in DMF); Smp. 140° f) H-(D)Trp-Lys(Z)-OMe, Hydrochlorid 30 g BOC-(D)Trp-Lys(Z)-OMe in 150 ml Methylenchlorid wird auf 0° abgekühlt und mit 150 ml TFA versetzt. Man lässt ca. 40 Minuten bei Raumtemperatur rühren und gibt dann das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch von 30 11 BCl/Aether oz5n) in 4 lt Aether. Man verrührt und filtrirt ausgefallenes Produkt ab, wäscht den Rückstand mit Aether, trocknet und erhält die Titelverbindung. 20 [α] D = 12.60 (c = 1 in DMF); M.p. 140 ° f) H- (D) Trp-Lys (Z) -OMe, Hydrochloride 30 g of BOC- (D) Trp-Lys (Z) -OMe in 150 ml of methylene chloride is cooled to 0 ° and 150 ml of TFA are added. The mixture is stirred for about 40 minutes at room temperature and then adds the reaction mixture to a mixture of 30 11 BCl / ether oz5n) in 4 lt of ether. The mixture is stirred, the precipitated product is filtered off, and the residue is washed with ether, dries and receives the title compound.

[α]20 = 44° (c = 1 in 95% ACOH); Smp. 1010 D g) BOC-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-OMe 35 g HCl. H-(D)Trp-Lys(Z)-OMe in 350 ml DMF werden versetzt mit 9,5 ml NEt3, 13 g HOBT und 17 g BOC-Phe-OH. Die Lösung wird auf -200 abgekühlt und mit 14,5 g DCCI in 50 ml DMF versetzt. Man rührt ca. 18 Stunden bei 00, dann 1 Tag bei Raumtemperatur. [α] 20 = 44 ° (c = 1 in 95% ACOH); M.p. 1010 D g) BOC-Phe- (D) Trp-Lys (Z) -OMe 35 g HCl. H- (D) Trp-Lys (Z) -OMe in 350 ml DMF are mixed with 9.5 ml NEt3, 13 g HOBT and 17 g BOC-Phe-OH. The solution is cooled to -200 and with 14.5 g of DCCI added to 50 ml of DMF. The mixture is stirred for about 18 hours at 00, then for 1 day at room temperature.

Man filtriert ausgefallenen Dicycloharnstoff ab und engt darauf das Filtrat ein. Man verdünnt mit Methanol und gibt H2 0 zu bis das Produkt ausfällt. Man filtriert, wäscht den Rückstand mit einem Gemisch von MeOH/H20 (4:1) und trocknet. Man erhält die Titelver-2 bindung. The precipitated dicyclourea is filtered off and then concentrated Filtrate. It is diluted with methanol and H2 0 is added until the product precipitates. It is filtered, the residue is washed with a mixture of MeOH / H20 (4: 1) and dried. The title compound is obtained.

[α]20 = + 1,1° (c = 1 in DMF) ; Smp. = 180°C. [α] 20 = + 1.1 ° (c = 1 in DMF); M.p. = 180 ° C.

D h) BOC-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-OH 16 g BOC-Phe-(D)-Trp-Lys(Z)-OMe werden in 160 ml Dioxan-H2O (8:2) suspendiert und mit 26 ml 1 n NaOH versetzt. Man rührt total 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur. Die entstandene Losung wird mit H2 0 auf ca. 500 ml verdünnt und im Vakuum eingeengt. D h) BOC-Phe- (D) Trp-Lys (Z) -OH 16 g of BOC-Phe- (D) -Trp-Lys (Z) -OMe become suspended in 160 ml of dioxane-H2O (8: 2) and treated with 26 ml of 1N NaOH. One stirs a total of 1 1/2 hours at room temperature. The resulting solution is diluted with H2 0 about 500 ml diluted and concentrated in vacuo.

Darauf wird mit ln HC1 unter Rühren auf pH 1,5-2 eingestellt. The pH is then adjusted to 1.5-2 with 1N HCl while stirring.

Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert und mit H20 neutral gewaschen. Man trocknet und erhält die Titelverbindung. The precipitated product is filtered off and washed neutral with H2O. It is dried and the title compound is obtained.

20 [α] = + 7,6° (c = 1 DMF) ; Zp = 85-90° D i) BOC-Phe-(D)Trp-Lys(z)-Thr-Cys(MBzl)-Thr-ol 9 g H-Thr-Cys(MBzl)-Thr-ol, Trifluoracetat in 100 ml DMF werden versetzt mit 2,5 ml NEt3, 11,2 g BOC-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-OH und 4 g HOBT. Zu dieser Ldsung gibt man bei -20- 3,7 g DCCI in 10 ml DMF. Man rührt ca. 18 Stunden bei 0 und 2 Stunden bei Raumtemperatur. 20 [α] = + 7.6 ° (c = 1 DMF); Zp = 85-90 ° D i) BOC-Phe- (D) Trp-Lys (z) -Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol 9 g of H-Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol, trifluoroacetate in 100 ml of DMF are mixed with 2.5 ml NEt3, 11.2 g BOC-Phe- (D) Trp-Lys (Z) -OH and 4 g HOBT. To this solution one gives at -20-3.7 g DCCI in 10 ml DMF. The mixture is stirred for about 18 hours at 0 and 2 hours Room temperature.

Ausgefallener Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und mit Methanol verdünnt. Man gibt unter Rühren H20 zu bis Produkt ausfällt. Man filtriert, wäscht mit MeOH-H2O (4:1), trocknet und erhält die Titelverbindung. Dicyclohexylurea which has precipitated out is filtered off. The filtrate is concentrated in vacuo and diluted with methanol. H20 is added with stirring until the product fails. It is filtered, washed with MeOH-H2O (4: 1), dried and obtained the title compound.

20 [a]D = D j) H-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Cys(MBzl)-Thr-ol (freie Base) 9 g BOC-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Cys(MBzl)-Thr-ol werden in 45 ml TFA-H2O Gemisch (9:1) kalt gelöst, dann 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in einem Gemisch von 2 lt Aether + 5 ml HC1 in Aether«o5n verrührt. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Dioxan-H20 gelost und an einem schwach basischen Ionenaustauscher (z.B. Bio-Rad AG 3-X4A 100-200 mesh, OH Form) entsalzt. Das Säulen-Eluat wird im Vakuum eingeengt, dann lyophilisiert. Man erhalt die Titelverbindung.20 [a] D = D j) H-Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol (free base) 9 g of BOC-Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol are dissolved in 45 ml of TFA-H2O mixture (9: 1) Dissolved cold, then left to stand at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is stirred in a mixture of 2 liters of ether + 5 ml of HCl in ether. Unusual The product is filtered off, washed with ether and dried. The residue will dissolved in a mixture of dioxane-H20 and on a weakly basic ion exchanger (e.g. Bio-Rad AG 3-X4A 100-200 mesh, OH form) desalinated. The column eluate is in Concentrated in vacuo, then lyophilized. The title compound is obtained.

20 [a] D = -11,50 (c = 0.40 in 95% AcOH) zahl D k) BOC-Pen(MBzl)-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Cys-(MBzl)oThr-ol 1,5 g H-Phe(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Cys(MBzl)-Thr-ol in 15 ml DMF werden versetzt mit 300 mg HOBT und 700 mg BOC-Pen(MBzl)-OH.20 [a] D = -11.50 (c = 0.40 in 95% AcOH) number D k) BOC-Pen (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Cys- (MBzl) oThr -oil 1.5 g of H-Phe (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol in 15 ml of DMF are mixed with 300 mg HOBT and 700 mg BOC-Pen (MBzl) -OH.

Man kühlt auf -15 0 und gibt 450 mg DCCI in 1 ml DMF zu. Man rührt ca. 3 Stunden bei -100, über Nacht bei -100 -> 00, dann 2 Tage bei Raumtemperatur. Man filtriert und wäscht mit wenig DMF nach. It is cooled to -15 ° and 450 mg of DCCI in 1 ml of DMF are added. One stirs approx. 3 hours at -100, overnight at -100 -> 00, then 2 days at room temperature. It is filtered and washed with a little DMF.

Das Filtrat wird mit MeOH verdünnt. Man gibt H20 zu, bis das Produkt ausfällt. Man filtriert, wäscht mit einem MeOH-H20 Gemisch. The filtrate is diluted with MeOH. One adds H20 until the product fails. It is filtered and washed with a MeOH-H20 mixture.

Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung. The residue is dried in vacuo. The title compound is obtained.

Zers.Punkt ab 1300 20 [a] D = - 3,10 (c = 0,85 in DMF) 1) H-Pen(MBzl)-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Cys(MBzl)-Thr-ol, Hydrochlorid 1,8 g BOC-Pen(MBzl)-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Cys(MBzl)-Thr-ol werden in einem Gemisch von 18 ml TFA-H2O (9:1) bei 0° gelöst und 30 Minuten bei 0° gerührt. Anschliessend verrührt man in einem Gemisch von 500 ml Aether und 3mlu5N HCl in Aether. Ausgefallenes Peptid wird abfiltriert, mit Aether gewaschen, dann getrocknet. Dec. point from 1300 20 [a] D = - 3.10 (c = 0.85 in DMF) 1) H-Pen (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol, hydrochloride 1.8 g BOC-Pen (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol are dissolved in a mixture of 18 ml TFA-H2O (9: 1) at 0 ° and 30 minutes at 0 ° stirred. The mixture is then stirred in a mixture of 500 ml of ether and 3mlu5N HCl in ether. Precipitated peptide is filtered off, washed with ether, then dried.

Man erhält die Titelverbindung. The title compound is obtained.

Smp. 1340 [a]D = + 24.30 (c = 1.14 in 95% AcOH) D D = m) BOC-(D)Phe-Pen(MBzl)-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Cys(MBzl)-Thr-ol 1,5 g H-Pen(MBzl)-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Cys(MBzl)-Thr-ol, Hydrochlorid in 5 ml DMF wird versetzt mit 0,20 ml Aethyldiisopropylamin, 150 mg HOBT und 570 mg BOC-(D)-Phe-ONP. Man rührt ca. 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit MeOH und gibt wenig H2O zu, bis das Produkt ausfällt. Man lässt ca. 2 Stunden bei 0° stehen, filtriert, wäscht mit MeOH-H2O Gemisch. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet. 1340 [a] D = + 24.30 (c = 1.14 in 95% AcOH) DD = m) BOC- (D) Phe-Pen (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol 1.5 g H-Pen (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Cys (MBzl) -Thr-ol, hydrochloride in 5 ml DMF it is mixed with 0.20 ml of ethyldiisopropylamine, 150 mg of HOBT and 570 mg of BOC- (D) -Phe-ONP. The mixture is stirred for about 18 hours at room temperature. One dilutes with MeOH and gives a little H2O until the product precipitates. It is left to stand at 0 ° for approx. 2 hours, filtered, washes with a MeOH-H2O mixture. The residue is dried in vacuo.

Man erhält die Titelverbindung. The title compound is obtained.

Smp. = 1730 20 [al D = 4,70 (c = 1.07 in DMF) Beispiel 2: 1.0 g Z-(D)Phe-Cys(MBzl)-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Pen(MBzl)-Thr-ol und 7,5 ml Thioanisol werden in 7,5 ml TFA bei 0° gelöst. Man kühlt auf -100, gibt 16 ml»J2m BTFA in TFA zu und rührt 1 1/2 Stunden bei -5 + -10°C. Anschliessend versetzt man unter Rühren mit 60 ml kaltem (-60°C) abs..MeOH. Man verrührt mit einer Mischung von 12 ml w5n HCl/Aether in 3 lt Aether. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und anschliessend sofort in einem Gemisch von 3,5 lt Dioxan/H2O (7:3) gelöst. Man gibt 1 n NH40H zu bis zu einem pH von 8,0-8,5. Man rührt im offenen Gefäss bei Raumtemperatur ca. 20 Stunden, gibt 0,2 ml ca. 5n H202 zu und rührt bis zur negativen Probe auf - SH Gruppen (z.B. Ellmann-Test). Man gibt verd. HC1 zu bis zum po 4, engt im Vakuum ein und lyophilisiert. Das Lyophilisat wird oereinigt durch Chromatographie an Kieselgel in einem Gemisch von Chloroform/Methanol/Eisessig/H2O. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werdenvereinigt, im Vakuum unter Zugabe von H2O 2 eingeengt, dann lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.M.p. = 1730 20 [al D = 4.70 (c = 1.07 in DMF) Example 2: 1.0 g of Z- (D) Phe-Cys (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Pen (MBzl) -Thr-ol and 7.5 ml of thioanisole are added to 7.5 ml of TFA 0 ° solved. The mixture is cooled to -100, 16 ml of I2m BTFA in TFA are added and the mixture is stirred at -5 ± -10 ° C. for 1 1/2 hours. Then, while stirring, 60 ml of cold (-60 ° C) abs..MeOH are added. It is stirred with a mixture of 12 ml of aqueous HCl / ether in 3 liters of ether. The precipitated product is filtered off, washed with ether and then immediately dissolved in a mixture of 3.5 liters of dioxane / H2O (7: 3). 1N NH40H is added up to a pH of 8.0-8.5. The mixture is stirred in an open vessel at room temperature for about 20 hours, 0.2 ml of about 5N H202 is added and the mixture is stirred until the sample is negative - SH groups (eg Ellmann test). Dilute HC1 is added up to po 4, concentrated in vacuo and lyophilized. The lyophilizate is purified by chromatography on silica gel in a mixture of chloroform / methanol / glacial acetic acid / H2O. Fractions containing the desired product are combined, concentrated in vacuo with the addition of H2O 2, then lyophilized. The title compound is obtained.

20 [a]D = -5,6° (c = 0,50 in 95% AcOH). 20 [a] D = -5.6 ° (c = 0.50 in 95% AcOH).

D Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: a) BOC-Pen(MBzl)-Thr-ol 4,3 g BOC-Pen(MBzl)-OH in 20 ml THF wird auf -200 abgekühlt und unter Rühren versetzt mit 1,3 ml N-Methylmorpholin, dann tropfenweise bei -15 0 mit 1,5 ml Chlorameisensäureisobutylester. Nach 15 Minuten Rühren bei -15 0 gibt man eine kalte Losung(-100) von 1,3 g H-Thr-ol in 5 ml DMF zu. D The starting product can be produced as follows: a) BOC-Pen (MBzl) -Thr-ol 4.3 g of BOC-Pen (MBzl) -OH in 20 ml of THF are cooled to -200 and added with stirring with 1.3 ml of N-methylmorpholine, then dropwise at -15 0 with 1.5 ml of isobutyl chloroformate. After stirring for 15 minutes at -15 °, a cold solution (-100) of 1.3 g of H-Thr-ol is added in 5 ml of DMF too.

Man rührt 12 Stunden bei 00, dann ca. 2 Stunden bei Raumtemperatur. The mixture is stirred for 12 hours at 00, then for about 2 hours at room temperature.

Man gibt 50 ml 10% KHC03-Ldsung zu und engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Man verdünnt mit Essigester und wäscht mit 2n Citronensäure, 10% KHCO3-Lõsung, dann 30% NaCl-Losung. Man trocknet die org. Phase über Na2SO4 und dampft im Vakuum ein. 50 ml of 10% KHCO3 solution are added and the reaction mixture is concentrated in a vacuum. It is diluted with ethyl acetate and washed with 2N citric acid, 10% KHCO3 solution, then 30% NaCl solution. Man dries the org. phase over Na2SO4 and evaporated in vacuo.

Man erhält die Titelverbindung als Schaum. The title compound is obtained as a foam.

20 = + 18,50 (c = 0,56 in DMF) 3, = D b) H-Pen(MBzl)-Thr-ol, Hydrochlorid 5 g BOC-Pen(MBzl)-Thr-ol wird bei 00 in 25 ml TFA/H20 (9:1) gelöst und 1 Stunde stehen gelassen. Man verruhrt mit einem Gemisch von 0,5 ml~5n HCl/Aether in ca. 500 ml Aether. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und im Vakuum über NaOH getrocknet. Man erhält die Titelverbindung.20 = + 18.50 (c = 0.56 in DMF) 3, = D b) H-Pen (MBzl) -Thr-ol, Hydrochloride 5 g BOC-Pen (MBzl) -Thr-ol is dissolved in 25 ml TFA / H20 (9: 1) at 00 and 1 hour ditched. It is stirred with a mixture of 0.5 ml ~ 5N HCl / ether in approx. 500 ml of ether. The precipitated product is filtered off, washed with ether and dried in vacuo over NaOH. The title compound is obtained.

20 [α] D = + 94,1° (c = 1,19 in 95% AcOH) c) BOC-Thr-Pen(MBzl)-Thr-ol 2,0 g BOC-Thr-OH und 1,0 ml N-Methylmorpholin in 12 ml THF werden auf -250 abgekühlt und tropfenweise versetzt mit 1,2 ml Chlorameisensãure-isobutylester. Anschliessend rührt man 5 Minuten bei -15°C und gibt danach eine kalte Lösung(-10°) von 3,2 g H-Pen(MBzl)-Thr-ol, Hydrochlorid und 0,92 ml N-Methylmorpholin in 10 ml DMF zu. Man rührt ca. 18 Stunden bei 00, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur.20 [α] D = + 94.1 ° (c = 1.19 in 95% AcOH) c) BOC-Thr-Pen (MBzl) -Thr-ol 2.0 g of BOC-Thr-OH and 1.0 ml of N-methylmorpholine in 12 ml of THF are cooled to -250 and 1.2 ml of isobutyl chloroformate are added dropwise. Afterward The mixture is stirred for 5 minutes at -15 ° C and then a cold solution (-10 °) of 3.2 g H-Pen (MBzl) -Thr-ol, hydrochloride and 0.92 ml of N-methylmorpholine in 10 ml of DMF. The mixture is stirred for about 18 hours at 00, then for 2 hours at room temperature.

Man gibt 20 ml 10% KHCO zu und engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Man verdunnt mit Essigester (wenig Unlösliches wird abfiltriert) und wäscht: 2n Citronensäure, KHCO3 10% in, zuletzt 30% NaCl Lösung. Die Essigester-Phase wird uberNa2SO4 getrocknet, dann im Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als Schaum. 20 ml of 10% KHCO are added and the reaction mixture is concentrated in vacuo a. It is diluted with ethyl acetate (little insolubles are filtered off) and washed: 2n citric acid, KHCO3 10% in, finally 30% NaCl solution. The ethyl acetate phase will dried over Na2SO4, then evaporated in vacuo. The title compound is obtained as foam.

20 [α]20 = + 2,96° (c = 1,45 in DMF) D d) H-Thr-Pen(MBzl)-Thr-ol, Hydrochlorid 4,5 g BOC-Thr-Pen(MBzl)-Thr-ol wird bei 0° in 20 ml von einem Gemisch von TFA/H2O (9:1) gelöst und 45 Minuten bei 0° gerührt. Man verrührt mit einem Gemisch aus 3ml»25n HCl/Aether in 500 ml Aether.20 [α] 20 = + 2.96 ° (c = 1.45 in DMF) D. d) H-Thr-Pen (MBzl) -Thr-ol, Hydrochloride 4.5 g of BOC-Thr-Pen (MBzl) -Thr-ol is dissolved in 20 ml of a mixture at 0 ° dissolved by TFA / H2O (9: 1) and stirred for 45 minutes at 0 °. Mix with a mixture from 3ml »25N HCl / ether in 500 ml of ether.

Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung. The precipitated product is filtered off, washed with ether and dried. The title compound is obtained.

[α]20 = + 15,3° (c = 0,93 in 95% AcOH) D e) BOC-(D)Trp-Lys(Z)-OMe 23,3 g HC1. H-Lys(Z)-OMe werden in 300 ml DMF gelöst, versetzt mit 9,8 ml NEt3, 11,8 g HOBT und 21,3 g BOC-(D)Trp-OH; darauf wird die Lösung auf -15°C abgekühlt. Man gibt 15,6 g DCCI in 50 ml DMF zu und rührt ca. 16 Stunden bei 00, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. [α] 20 = + 15.3 ° (c = 0.93 in 95% AcOH) De) BOC- (D) Trp-Lys (Z) -OMe 23.3 g HC1. H-Lys (Z) -OMe are dissolved in 300 ml DMF, 9.8 ml NEt3 are added, 11.8 g of HOBT and 21.3 g of BOC- (D) Trp-OH; the solution is then cooled to -15 ° C. 15.6 g of DCCI in 50 ml of DMF are added and the mixture is stirred for about 16 hours at 00, then for 2 hours at room temperature.

Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Essigester/Aether und filtriert Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird gewaschen: 2n Citronensäure, H20, KHCO 10%ig, dann NaCl-Lõsung 30%. Die orga-2 3 nische Phase wird uber Na2 SO4 getrocknet, dann im Vakuum stark eingeengt. Man kristallisiert durch Zugabe von Aether/Hexan. Man filtriert, wäscht mit Aether/Hexan-Gemisch, trocknet und erhält die Titelverbindung. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate / ether and filtered Dicyclohexylurea. The filtrate is washed: 2N citric acid, H20, KHCO 10%, then NaCl solution 30%. The organic phase is dried over Na2 SO4, then strongly concentrated in vacuo. It is crystallized by adding ether / hexane. It is filtered, washed with an ether / hexane mixture and dried, and the title compound is obtained.

20 [al D = -12,6° (c = 1 in DMF); Smp. 1400 f) H-(D)Trp-Lys(Z)-OMe, Hydrochlorid 30 g BOC-(D)Trp-Lys(Z)-OMe in 150 ml Methylenchlorid wird auf 00 abgekühlt und mit 150 ml TFA versetzt. Man lässt ca. 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren und gibt dann das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch von 30 ml HCl/Aether # 5n) in 4 lt Aether. Man verrührt und filtriert ausgefallenes Produkt ab, wäscht den RAckstand mit Aether, trocknet und erhält die Titelverbindung. 20 [al D = -12.6 ° (c = 1 in DMF); M.p. 1400 f) H- (D) Trp-Lys (Z) -OMe, Hydrochloride 30 g of BOC- (D) Trp-Lys (Z) -OMe in 150 ml of methylene chloride is cooled to 00 and 150 ml of TFA are added. The mixture is left to stir for about 30 minutes at room temperature and then gives the reaction mixture to a mixture of 30 ml HCl / ether # 5n) in 4 lt of ether. The mixture is stirred, the precipitated product is filtered off and the residue is washed with Ether, dries and receives the title compound.

[α]20 = - 44° (c = 1 in 95% AcOH); Smp. 101° D g) BOC-PhekD)Trp-Lys(Z)-OMe 35 g HC1. H-(D)Trp-Lys(Z)-OMe in 350 ml DMF werden versetzt mit 9,5 ml NEt3, 13 g HOBT und 17 g BOC-Phe-OH. Die Lösung wird auf -20° abgekühlt und mit 14,5 g DCCI in 50 ml DMF versetzt. Man rührt ca. 18 Stunden bei 00, dann 1 Tag bei Raumtemperatur. Man filtriert ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab und engt darauf das Filtrat ein. Man verdünnt mit Methanol und gibt H20 zu bis das Produkt ausfällt. Man filtriert, wäscht den Rückstand mit einem Gemisch von MeOH/H20 (4:1) und trocknet. Man erhält die Titelverbindung. [α] 20 = -44 ° (c = 1 in 95% AcOH); M.p. 101 ° D g) BOC-PhekD) Trp-Lys (Z) -OMe 35 g HC1. H- (D) Trp-Lys (Z) -OMe in 350 ml DMF are mixed with 9.5 ml NEt3, 13 g HOBT and 17 g BOC-Phe-OH. The solution is cooled to -20 ° and with 14.5 g of DCCI added to 50 ml of DMF. The mixture is stirred for about 18 hours at 00, then for 1 day at room temperature. The precipitated dicyclohexylurea is filtered off and the filtrate is then concentrated a. It is diluted with methanol and H20 is added until the product precipitates. One filters, the residue was washed with a mixture of MeOH / H20 (4: 1) and dried. You get the title compound.

[α]20 = + 1,1° (c = 1 in DMF), Smp. = 180°C.[α] 20 = + 1.1 ° (c = 1 in DMF), m.p. = 180 ° C.

D h) BOC-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-OH 16 g BOC-Phe-(D)-Trp-Lys(Z)-OMe werden in 160 ml Dioxan-H20 (8:2) suspendiert und mit 26 ml 1 n NaOH versetzt. Man rührt total 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur. Die entstandene Lösung wird mit H2O auf ca. 500 ml verdünnt und im Vakuum eingeengt. D h) BOC-Phe- (D) Trp-Lys (Z) -OH 16 g of BOC-Phe- (D) -Trp-Lys (Z) -OMe become suspended in 160 ml of dioxane-H2O (8: 2) and treated with 26 ml of 1N NaOH. One stirs a total of 1 1/2 hours at room temperature. The resulting solution is diluted with H2O about 500 ml diluted and concentrated in vacuo.

Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert und mit H2O neutral gewaschen. Man trocknet und erhalt die Titelverbindung. The precipitated product is filtered off and washed neutral with H2O. It is dried and the title compound is obtained.

[α]20 = + 7,6° (c = 1 DMF); Zp. = 85-90° D i) BOC-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Pen(MBzl)-Thr-ol 1,5 g H-Thr-Pen (MBzl) -Thr-ol, Hydrochlorid in 10 ml DMF werden versetzt mit 0,43 ml NEt3, 1,94 g BOC-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-OH und 0,62 HOBT. Zu dieser Lösung gibt man bei -20° 0,81 g DCCI in 2 ml DMF. Man rührt ca. 18 Stunden bei -50 und 50 Stunden bei Raumtemperatur.[α] 20 = + 7.6 ° (c = 1 DMF); Zp. = 85-90 ° D i) BOC-Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Pen (MBzl) -Thr-ol 1.5 g of H-Thr-Pen (MBzl) -Thr-ol, hydrochloride in 10 ml of DMF are mixed with 0.43 ml NEt3, 1.94 g BOC-Phe- (D) Trp-Lys (Z) -OH and 0.62 g HOBT. To this solution one gives at -20 ° 0.81 g DCCI in 2 ml DMF. The mixture is stirred for about 18 hours -50 and 50 hours at room temperature.

Ausgefallener Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und mit Methanol verdünnt. Man gibt unter Rühren H2O zu bis Produkt ausfällt. Man filtriert, wäscht mit MeOH-H2O (4:1), trocknet und erhält die Titelverbindung. Dicyclohexylurea which has precipitated out is filtered off. The filtrate is concentrated in vacuo and diluted with methanol. H2O is added with stirring until the product fails. It is filtered, washed with MeOH-H2O (4: 1), dried and obtained the title compound.

Smp. 1950 j) H-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Pen(MBzl)-Thr-ol, Hydrochlorid 3 g BOC-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Pen(MBzl)-Thr-ol werden in 15 ml TFA-H2O Gemisch (9:1) kalt gelöst, dann 45 Minuten bei 0° stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in einem Gemisch von 1 lt Aether + 3 ml HC1 in Aethero5n verruhrt. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet. 1950 j) H-Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Pen (MBzl) -Thr-ol, hydrochloride 3 g of BOC-Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Pen (MBzl) -Thr-ol are dissolved in 15 ml of TFA-H2O mixture (9: 1) Dissolved cold, then left to stand for 45 minutes at 0 °. The reaction mixture is in a mixture of 1 liter of ether + 3 ml of HC1 in Aethero5n. Unusual product is filtered off, washed with ether and dried.

Man erhält die Titelverbindung. The title compound is obtained.

20 [a] = -3,6° (ca. 0,83 in 95% AcOH) D k) Z-(D)Phe-Cys(MBzl)-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Pen(MBzl)-Thr-ol 1,2 g H-Phe-(D)Trp-Lys(z)-Thr-pen(MBzl)-Thr-ol, Hydrochlorid in 6 ml DMF wird mit 0,15 ml NEt3, dann 0,22g HOBT und 0,63 g Z- (D)Phe-Cys (MBzl) -OH. versetzt, auf -15°C abgekühlt, mit 0,30 g DCCI in 1 ml DMF versetzt und ca. 70 Stunden bei 0° gerührt. 20 [a] = -3.6 ° (approx. 0.83 in 95% AcOH) D k) Z- (D) Phe-Cys (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr- Pen (MBzl) -Thr-ol 1.2 g of H-Phe- (D) Trp-Lys (z) -Thr-pen (MBzl) -Thr-ol, hydrochloride in 6 ml of DMF is mixed with 0.15 ml NEt3, then 0.22 g HOBT and 0.63 g Z- (D) Phe-Cys (MBzl) -OH. offset, on -15 ° C cooled, mixed with 0.30 g DCCI in 1 ml DMF and about 70 hours at 0 ° touched.

Man filtriert Dicyclohexylharnstoff ab und verdünnt das Filtrat mit MeOH und gibt wenig H O zu bis Produkt ausfällt. Man 2 filtriert, wascht mit MeOH, trocknet und erhält die Titelverbindung. Dicyclohexylurea is filtered off and the filtrate is diluted MeOH and add a little HO until the product precipitates. Filter 2, wash with MeOH, dries and receives the title compound.

20 [a] D = - 4,70 (c = l,o in DMF) Beispiel 3: a) BOC-Pen(MBzl)-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Pen(MBzl)-Thr-ol 1,2 g H-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Pen(MBZl)-Thr-ol, Hydrochlorid (Herstellung siehe Beispiel 2) in 8 ml DMF werden versetzt mit 0,16 ml NEt3, 0,23 g HOBT und 0,53 g BOC-Pen(MBzl)OH. Zu dieser Lösung gibt man bei -15°C 0,34 g DCCI in 2 ml DMF. Man rührt ca. 70 Stunden bei 00, dann ca. 20 Stunden bei Raumtemperatur.20 [a] D = - 4.70 (c = l, o in DMF) Example 3: a) BOC-Pen (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Pen (MBzl) -Thr-ol 1.2 g H-Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr -Pen (MBZl) -Thr-ol, hydrochloride (for preparation see example 2) in 8 ml DMF are mixed with 0.16 ml NEt3, 0.23 g HOBT and 0.53 g BOC-Pen (MBzl) OH. 0.34 g of DCCI in 2 ml of DMF are added to this solution at -15 ° C. The mixture is stirred for about 70 hours at 00, then about 20 hours at room temperature.

Ausgefallener Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit MeOH verdünnt. Man gibt H2 0 zu, bis das Produkt ausfällt. Man filtriert, wäscht mit MeOH-H2O (4:1) und trocknet im Vakuum. Man erhält die Titelverbindung. Dicyclohexylurea which has precipitated out is filtered off. The filtrate is diluted with MeOH. H2 0 is added until the product precipitates. One filters, washes with MeOH-H2O (4: 1) and dried in vacuo. The title compound is obtained.

Smp.: 1220 [α]20 + 8,50 (c = 1.07 in DMF) D b) H-Pen(MBzl)-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Pen(MBzl)-Thr-ol, Hydrochlorid 1.1 g BOC-Pen(MBz]-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Pen(MBzl)-Thr-ol werden in 12 ml TFA-H2O Gemisch (9:1) kalt gelöst, dann 40 Minuten bei 0°C stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in einem Gemisch von 0,5 lt Aether + 2 ml HC1 in Aether ~ 5n verrührt. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet. M.p .: 1220 [α] 20 + 8.50 (c = 1.07 in DMF) D b) H-Pen (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Pen (MBzl) -Thr- oil, Hydrochloride 1.1 g BOC-Pen (MBz] -Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Pen (MBzl) -Thr-ol are in 12 ml TFA-H2O mixture (9: 1) dissolved cold, then left to stand for 40 minutes at 0 ° C. The reaction mixture is in a mixture of 0.5 lt ether + 2 ml HCl in ether ~ 5n stirred. The precipitated product is filtered off, washed with ether and dried.

Man erhält die Titelverbindung. The title compound is obtained.

Smp.: 1400 20 + 29,60 (c = 0,90 in 95% AcOH) [α] = D c) BOC-(D)Phe-Pen(MBzl)-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Pen(MBzl)-Thr-ol 0,84 g des Endproduktes der Stufe b in 5 ml DMF wird versetzt mit 0,11 ml Aethyldiisopropylamin und 0,31 g BOC-(D)Phe-ONP. M.p .: 1400 20 + 29.60 (c = 0.90 in 95% AcOH) [α] = D c) BOC- (D) Phe-Pen (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Pen (MBzl) -Thr-ol 0.84 g of the end product of stage b in 5 ml of DMF is mixed with 0.11 ml of ethyldiisopropylamine and 0.31 g of BOC- (D) Phe-ONP.

Man lässt ca. 20 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man verdünnt mit MeOH und gibt H20 zu, bis das Produkt ausfällt. Man filtriert, wäscht mit MeOH-H20 Gemisch und trocknet im Vakuum. The mixture is left to stir for about 20 hours at room temperature. One dilutes with MeOH and add H20 until the product precipitates. It is filtered and washed with MeOH-H20 Mixture and dry in vacuo.

Man erhält die Titelverbindung.The title compound is obtained.

Smp.: 1980 20 + 7,60 (c = 0,33 in DMF) [a] = + 7,6° (c = 0,79 g BOC-(D)Phe-Pen(MBzl)-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Pen(MBzl)-Thr-ol und 5,0 ml Thioanisol werden in 6 ml TFA bei 00 gelöst. Man kühlt auf -10°, gibt 12,5 mln/2m BTFA in TFA zu und rührt 1 1/2 Stunden bei -100. Anschliessend versetzt man unter Rühren mit 50 ml kaltem (-60°C) abs MeOH. Man verrührt mit einer Mischung von 10 ml~5n HCl/Aether in 2,5 lt Aether. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und anschliessend sofort in einem Gemisch von 3,5 lt Dioxan/H2O (7:3) gelöst. Man gibt 1 n NH4OH zu bis zu einem pH von 8,0 - 8,5. Man rührt im offenen Gefäss bei Raustemperatur«o16 Stunden, gibt 0,2 mlst5n H202 zu und rührt weiter bis zur negativen Probe auf - SH Gruppen (z.B.M.p .: 1980 20 + 7.60 (c = 0.33 in DMF) [a] = + 7.6 ° (c = 0.79 g of BOC- (D) Phe-Pen (MBzl) -Phe- (D) Trp-Lys (Z) -Thr-Pen (MBzl) -Thr-ol and 5.0 ml of thioanisole are added to 6 ml of TFA 00 solved. It is cooled to -10 °, 12.5 mln / 2m BTFA in TFA are added and the mixture is stirred at -100 for 1 1/2 hours. Then 50 ml of cold (-60 ° C.) abs MeOH are added while stirring. It is stirred with a mixture of 10 ml ~ 5N HCl / ether in 2.5 liters of ether. The precipitated product is filtered off, washed with ether and then immediately dissolved in a mixture of 3.5 liters of dioxane / H2O (7: 3). 1N NH4OH is added up to a pH of 8.0-8.5. The mixture is stirred in an open vessel at room temperature for 16 hours, 0.2 mlst5n H202 is added and the mixture is stirred until the sample is negative - SH groups (e.g.

Ellmann-Test). Man gibt verd. HC1 zu bis zum pH4, engt im Vakuum ein und lyophilisiert. Das Lyophilisat wird gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel in einem Gemisch von Chloroform/Methanol/Eisessig/H2O. Fraktionen, die das gewunschte Produkt enthalten, werden vereinigt, im Vakuum unter Zugabe von H2O eingeengt, dann lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.Ellmann test). Dilute HC1 is added up to pH4, concentrated in vacuo and lyophilized. The lyophilizate is purified by chromatography on silica gel in a mixture of chloroform / methanol / glacial acetic acid / H2O. Factions that wanted that Containing product are combined, concentrated in vacuo with the addition of H2O, then lyophilized. The title compound is obtained.

20 [α] = + 22,3° (c = 0,81 in 95% AcOH). 20 [α] = + 22.3 ° (c = 0.81 in 95% AcOH).

D D.

Claims

Claims 1. New polypeptide derivatives of the formula I. wherein A stands for hydrogen, alkyl with 1 to 12 carbon atoms, phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms or RCO, R for hydrogen, alkyl with 1 to 12 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms or RCO for a) an L- or D-phenylalanine residue optionally substituted in the phenyl ring by halogen, NO2, NH2, OH, alkyl with 1 to 3 carbon atoms and / or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms, or b) the residue of another natural La-amino acid as specified under a) or a corresponding n-amino acid or c) containing the residue of a dipeptide: two of the amino acid residues listed under a) and / or b), these residues being the same or different, the a-amino group the amino acid residues a) and b) and the N-terminal amino group of the dipeptide residue c) can optionally be substituted by alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms or by phenylalkyl groups with 7 to 10 carbon atoms and / or acylated by acyl residues of organic or inorganic acids Al for hydrogen or if A stands for alkyl with 1 to 12 carbon atoms or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, also for alkyl with 1 to 12 carbon atoms or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, B for Phe or in the phenyl radical by F, C1 , Br, NO2, NAH2, OH, alkyl with 1 to 3 carbon atoms or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms substituted Phe, C for optionally in the benzene ring by F, C1, Br, NO21 NH2, OH, alkyl with 1 to L- or D-Trp substituted with 3 carbon atoms or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms, where the a-amino group can be substituted by methyl D for Lys, where the a-amino group can be substituted by methyl E for Thr, Ser , Val F for - COOR1, CH2OR2, CO-NR3R4 CO-NR3R4 or for hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms R2 for hydrogen or the remainder of a physiologically acceptable, physiologically hydrolyzable ester R3 for hydrogen, alkyl with 1 to 3 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms, but if R4 stands for -CH (R5) -X, only for hydrogen or methyl R4 for hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms or for the residue of a natural amino acid (including hydrogen) located on the aC atom or for a HO-CH2-CH2 or HO (-CB2) 3 residue, where group II can have the L or D configuration X for COOq , CH2OR2 or R6 for hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms for hydrogen, alkyl with 1 to 3 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl with 7 to 10 carbon atoms R, Rb, R and R independently of one another for hydrogen, acd methyl or ethyl or R + or or Rc + Rd together represent a (CH2) 5 group, where at least one of these radicals has a meaning other than hydrogen, and Y1 and Y2 both represent hydrogen or together represent a bond, the remainder D can be in L-form and the residues in positions 2 and 7 can be in D- or L-form, with the proviso that D- and / or L-cysteine residues can only be in positions 2 or 7, as can the acid addition salts and complexes of these polypeptide derivatives.

2. Process for the preparation of the polypeptide derivatives according to claim 1, characterized in that a) at least one protective group in a protected compound with the sequence given in formula I is present, removed or b) two peptide units, each of which has at least one amino acid or one Contains amino alcohol in protected or unprotected form, through an amide bond linked to one another, the peptide bond to take place in such a way that the amino acid sequence contained in formula I is produced and then if appropriate, process step a) is carried out, or c) a group F in transferred to another group F with one of the definitions given above1 where an unprotected or protected compound of formula I is obtained and in the latter If process step a) is carried out, or d) a compound of the formula I, in which Y1 and Y2 are both hydrogen, is oxidized.

3. Pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I according to claim 1 or an acid addition salt or a complex of a such connection.