SE508799C2

SE508799C2 - Somatostatin peptide, process for its preparation and its use

Info

Publication number: SE508799C2
Application number: SE8904087A
Authority: SE
Inventors: Rainer Albert; Eric P Krenning; Steven W J Lamberts; Janos Pless
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1988-12-05
Filing date: 1989-12-04
Publication date: 1998-11-09
Also published as: HK189995A; FI102540B; FI102540B1; HUT53375A; CA2004532C; HU896359D0; ES2023533A6; GB8927255D0; CA2004532A1; GB2225579B; LU87633A1; JP2726320B2; DK612689A; WO1990006949A3; DK175338B1; AU633859B2; PT92487A; JP3686503B2; NL8902981A; HU211468A9

Abstract

Somatostatin peptides bearing at least one chelating group for a detectable element, said chelating group being linked to an amino group of said peptide, and said amino group having no significant binding affinity for somatostatin receptors, in free or salt form, are complexed with a detectable element and as such are useful as a pharmaceutical, e.g. a radiopharmaceutical for in vivo imaging of somatostatin receptor positive tumors or for therapy.

Description

508 799 10 15 20 25 30 35 2 peptiden genom en kovalent bindning. 508 799 10 15 20 25 30 35 2 peptide by a covalent bond.

Den kelatiserande gruppen är företrädesvis bunden till den terminala N-aminogruppen i somatostatinpeptiden.The chelating group is preferably attached to the terminal N-amino group of the somatostatin peptide.

Enligt uppfinningen kan den kelatiserande gruppen vara bunden antingen direkt eller indirekt, t.ex. med hjälp av en spacergrupp, till aminogruppen i somatostatinpeptiden.According to the invention, the chelating group may be attached either directly or indirectly, e.g. using a spacer group, to the amino group of the somatostatin peptide.

En grupp av LIGANDER är den där den kelatiserande grup- pen är bunden direkt till aminogruppen i somatostatinpep- tiden.A group of LIGANDERS is that in which the chelating group is attached directly to the amino group during the somatostatin peptide.

En annan grupp av LIGANDER är där den kelatiserande gruppen är bunden indirekt till aminogruppen i somatostatin- peptiden genom en brygg- eller spacergrupp.Another group of LIGANDERS is where the chelating group is attached indirectly to the amino group of the somatostatin peptide through a bridging or spacer group.

Den kelatiserande gruppen är företrädesvis bunden till peptiden genom en amidbindning.The chelating group is preferably attached to the peptide through an amide bond.

Uttrycket somatostatinpeptider inbegriper det naturligt förekommande somatostatinet (tetradekapeptid) och dess analo- ger eller derivat.The term somatostatin peptides includes the naturally occurring somatostatin (tetradecapeptide) and its analogs or derivatives.

Som uttrycket derivat eller analoger används här menas varje rakkedjig eller cyklisk polypeptid härledd från den- samma i den naturligt förekommande tetradekapeptiden somato- statin, vari en eller flera aminosyraenheter har utelämnats och/eller ersatts med en eller flera andra aminosyragrupper och/eller vari en eller flera funktionella grupper har er- satts med en eller flera andra funktionella grupper och/eller en eller flera grupper har ersatts med en eller flera andra isostera grupper. Generellt sett täcker uttrycket alla modi- fierade derivat av en biologiskt aktiv peptid, som uppvisar en kvalitativt liknande effekt som den omodifierade somato- att de binder till somatostatinrecep- statinpeptiden t.ex. torer och minskar hormonsekretionen.As used herein, the term derivative or analogues means any straight chain or cyclic polypeptide derived from the same as the naturally occurring tetracapeptide somatostatin, wherein one or more amino acid moieties have been omitted and / or replaced with one or more other amino acid moieties and / or wherein one or more several functional groups have been replaced by one or more other functional groups and / or one or more groups have been replaced by one or more other isosteric groups. In general, the term covers all modified derivatives of a biologically active peptide, which show a qualitatively similar effect to the unmodified somato- that they bind to the somatostatin receptin peptide e.g. and reduces hormone secretion.

Cykliska, brygg-cykliska analoger är kända föreningar. och rakkedjiga somatostatin- Sådana föreningar och deras framställning beskrivs t.ex. i europapatentbeskrivningarna EP-A-1295, 29 579, 215 171, 203 031, 214 872, 298 732, 277 419.Cyclic, bridge-cyclic analogs are known compounds. and straight-chain somatostatin. Such compounds and their preparation are described e.g. in the European patent descriptions EP-A-1295, 29,579, 215,171, 203,031, 214,872, 298,732, 277,419.

Föredragna LIGANDER ENLIGT UPPFINNINGEN är de SOm är härledda från följande somatostatinanaloger: A. Analoger med formeln I 10 15 20 25 vari A I Y1 508 799 A' CH;-S-Y; 72-5-C52 I N-ca-co-B-c-0-a-Na-ca-G är C1_12alkyl, C7_l0fenylalkyl eller en grupp med for- meln RCO-, varvid i) R är väte, C1_1lalkyl, fenyl eller C7-lofenylalkyl, eller RCO- är a) en L- ii) eller D-fenylalaninrest som eventuellt är ringsubstituerad med F, Cl, Br, N02, NH2, OH, C1_3alkyl och/eller C1_3alkoxi, b) resten av en naturlig eller syntetisk a-amino- syra annan än enligt definitionen under a) ovan eller av en motsvarande D-aminosyra, eller c) en dipeptidrest i vilken de enskilda amino- syraresterna är desamma eller olika och är valda bland de och/eller b) definierade, under a) Ovan varvid a-aminogruppen i aminosyraresterna a) och b) och den N-terminala aminogruppen i dipeptidresterna c) di-Cl_12alkylerade eller eventuellt är mono- eller substituerade med Cl_8alkanoyl, är Vätêf C1_12alkyl eller C7_10fenylalkyl, och Y2 tillsammans betecknar en direkt bindning eller varje Y1 och Y2 oberoende är väte eller en grupp med formeln (1) till (5) R. ca, | //// -co_c-.-B -co-ca -co-Nan, | Ra (C5z)n (1) (2) (3) 508 799 10 15 20 25 30 4 11.' | R' -co-Nu-cH-coon. -CO-(Nﬂh- fl? 4011:). R 9 n, Rb' <1 (4) (5) Ra är metyl eller etyl Rb är väte, metyl eller etyl, är ett heltal från l till 4 n är ett heltal från 1 till 5 RC är (C1_6)alkyl Rd betecknar den substituent som är bunden till a- kolatomen i en naturlig eller syntetisk a-aminosyra (inklusive väte) Re är (Cl_5)alkyl Ra' och Rb' oberoende är väte, metyl eller etyl R3 och R9 oberoende är väte, halogen, (C1,3)alkYl eller (C1_3)alkoxi p är O eller 1 q är 0 eller l, och r är 0, 1 eller 2, är -Phe- som eventuellt är ringsubstituerad med halogen, N02, NH2, OH, C1_3alkyl och/eller C1_3alkoxi (inklusive pentafluoralanin) eller B-naftyl-Ala, är (L)-Trp- eller (D)-Trp- som eventuellt är a-N-metyle- rad och eventuellt bensenringsubstituerad med halogen, N02, NH2, OH, C1_3alkyl och/eller Cl_3alkoxi, är Lys, Lys vari sidokedjan innehåller O eller S i ß- ställning, XF-Lys eller ÖF-Lys, eventuellt a-N-metyle- rad, eller en 4-aminocyklohexyl-Ala- eller 4-aminocyklo- hexyl-Gly-rest, är Thr, Ser, Val, Phe, Ile eller en aminoisosmörsyra- eller aminosmörsyrarest, R är en grupp med formeln *G /Rll -coonh -cmoalh -coN eller _C°_ X1 \R12 10 15 20 25 30 35 508 799 vari R7 är väte eller Cl_3alkyl, R10 är väte eller resten av en fysiologiskt godtagbar, fysiologiskt hydrolyserbar ester, R11 är väte, Cl_3alkyl, fenyl eller C7_10fenylalkyl, R12 är väte, C1_3alkyl eller en grupp med formeln -CH(R13)-X1, R13 är cﬂzon, -(cH2)2-on, -(cH2)3-OH eller -cH(cH3)0H eller betecknar den substituent som är bunden till a-kolatomen i en naturlig eller syntetisk a-amino- syra (inklusive väte), och X1 är en grupp med formeln -COOR7, -CH2OR10 eller ,R14 -CO-N\ _ Rls Vârl R7 och R10 har de ovan angivna betydelserna, R14 är väte eller C1_3alkyl och R15 är väte, fenyl eller C7_l0fenyl- alkyl, och R16, är väte eller hydroxi, med förbehållet att Cl_3älkyl, R11 är väte eller metyl när R12 är -CH(R13)-X1, varvid grupperna B, D och E har L-konfiguration och grupperna i 2- och 7-ställning och eventuella grupper Y1 4) och YZ 4) (L)- (D)- konfiguration. vardera oberoende har eller Betydelserna av A och A' i formeln I är företrädesvis så valda, att föreningen innehåller en terminal-NH-grupp som kan länkas till ett kelatiseringsmedel.Preferred LIGANDERS OF THE INVENTION are those SOm derived from the following somatostatin analogs: A. Analogs of formula I wherein A I Y1 508 799 A 'CH; -S-Y; 72-5-C52 In N-ca-co-Bc-O-a-Na-ca-G is C1-12 alkyl, C7-10phenylalkyl or a group of the formula RCO-, wherein i) R is hydrogen, C1-1alkyl, phenyl or C7- lophenylalkyl, or RCO- is a) an L- ii) or D-phenylalanine residue which is optionally substituted by F, Cl, Br, NO 2, NH 2, OH, C 1-3 alkyl and / or C 1-3 alkoxy, b) the residue of a natural or synthetic α- amino acid other than as defined in (a) above or of a corresponding D-amino acid, or (c) a dipeptide residue in which the individual amino acid residues are the same or different and are selected from those and / or (b) defined, in (a) Above which the α-amino group of amino acid residues a) and b) and the N-terminal amino group of the dipeptide residues c) are di-C1-12 alkylated or optionally mono- or substituted with C1-8alkanoyl, Hydrogen is C1-12 alkyl or C7-10 phenylalkyl, and Y Y 1 and Y 2 are independently hydrogen or a group of formula (1) to (5) R 1 //// -co_c -.- B -co-ca -co-Nan, | Ra (C5z) n (1) (2) (3) 508 799 10 15 20 25 30 4 11. ' | R '-co-Nu-cH-coon. -CO- (N ﬂ h- fl? 4011 :). R 9 n, R b '<1 (4) (5) R a is methyl or ethyl R b is hydrogen, methyl or ethyl, is an integer from 1 to 4 n is an integer from 1 to 5 RC is (C 1-6) alkyl R d represents the substituent attached to the α-carbon atom of a natural or synthetic α-amino acid (including hydrogen) Re is (C1-5) alkyl Ra 'and Rb' is independently hydrogen, methyl or ethyl R3 and R9 is independently hydrogen, halogen, (C1 , 3) alkyl or (C 1-3) alkoxy p is 0 or 1 q is 0 or 1, and r is 0, 1 or 2, is -Phe- which is optionally ring-substituted with halogen, NO 2, NH 2, OH, C 1-3 alkyl and / or C 1-3 alkoxy (including pentafluoroalanine) or β-naphthyl-Ala, is (L) -Trp- or (D) -Trp- which is optionally αN-methylated and optionally benzene ring substituted with halogen, NO 2, NH 2, OH, C 1-3 alkyl and / or C 1-3 alkoxy, is Lys, Lys wherein the side chain contains O or S in the β position, XF-Lys or ÖF-Lys, optionally αN-methylated, or a 4-aminocyclohexyl-Ala- or 4-aminocyclohexyl-Gly residue , is Thr, Ser, Val, Phe, Ile or an amino iso butter acid or aminobutyric acid residue, R is a group of the formula * G / R11 -coonh-cmoalh -coN or _C ° _ X1 \ R12 10 15 20 25 30 35 508 799 wherein R 7 is hydrogen or C 1-3 alkyl, R 10 is hydrogen or the remainder of a physiologically acceptable, physiologically hydrolysable ester, R 11 is hydrogen, C 1-3 alkyl, phenyl or C 7-10 phenylalkyl, R 12 is hydrogen, C 1-3 alkyl or a group of the formula -CH (R 13) -X 1, R 13 is c ﬂ zone, - (cH 2) 2 -one, - (cH 2 ) 3-OH or -cH (cH 3) OH or represents the substituent attached to the α-carbon atom of a natural or synthetic α-amino acid (including hydrogen), and X 1 is a group of the formula -COOR 7, -CH 2 OR 10 or R 14 and CO 10 have the meanings given above, R 14 is hydrogen or C 1-3 alkyl and R 15 is hydrogen, phenyl or C 7-10 phenylalkyl, and R 16 is hydrogen or hydroxy, with the proviso that C 1-3 alkyl, R 11 is hydrogen or methyl when R 12 is -CH (R 13) -X 1, wherein the groups B, D and E have L-configuration and the groups in 2- and 7-position and optionally groups Y1 4) and YZ 4) (L) - (D ) - configuration . each independently has or The meanings of A and A 'in formula I are preferably so selected that the compound contains a terminal NH group which can be linked to a chelating agent.

I föreningarna med formeln I är följande betydelser föredragna, antingen var för sig eller i godtycklig kombina- tion eller underkombination: 1. A är C7_l0fenylalkyl, speciellt fenetyl, eller en grupp med formeln RCO. Företrädesvis är A en grupp med formeln RCO. 1.1. R är företrädesvis Cl_1lalkyl eller C7_10fenylalkyl, speciellt C7_10fenylalkyl, mera speciellt fenetyl, eller RCO har de ovan angivna betydelserna a), b) eller c). 508 799 10 15 20 25 30 35 6 1.2. När RCO har betydelserna a), b) eller c) är a-aminogrup- pen i aminosyraresterna a) och b) och den N-terminala amino- gruppen i dipeptidresterna c) företrädesvis oalkylerade eller mono-Cl_l2-alkylerade, ciellt oalkylerad. speciellt -C1_8-alkylerade, mera spe- -metylerade. Mest föredraget är att N-terminalen är 1.3. När RCO har betydelsen a) är den företrädesvis a') en L- eller D-fenylalanin- eller -tyrosinrest, som eventuellt är mono-N-C1_12-alkylerad. Mera föredraget är att a') är en L- eller D-fenylalaninrest. 1.4. När RCO har betydelsen b) är den definierade resten företrädesvis lipofil. Föredragna rester b) är sålunda eller c) b') a-aminosyrarester som har en kolvätesidokedja, t.ex. alkyl med 3, företrädesvis 4, eller flera C-atomer, t.ex. upp till 7 C-atomer, 3-(2- eller eller tryptofanrest, naftyl-metyl eller heteroaryl, t.ex. 1-naftyl)-alanin, pyridyl-metyl varvid nämnda rester har L- eller D-konfiguration, och före- dragna rester c) är dipeptidrester i vilka de enskilda amino- syraresterna är desamma eller olika och är valda bland de ovan under a') och b') definierade.In the compounds of formula I, the following meanings are preferred, either individually or in any combination or subcombination: 1. A is C 7-10 phenylalkyl, especially phenethyl, or a group of the formula RCO. Preferably A is a group of the formula RCO. 1.1. R is preferably C 1-10 alkyl or C 7-10 phenylalkyl, especially C 7-10 phenylalkyl, more especially phenethyl, or RCO has the meanings given above a), b) or c). 508 799 10 15 20 25 30 35 6 1.2. When RCO has the meanings a), b) or c), the α-amino group of the amino acid residues a) and b) and the N-terminal amino group of the dipeptide residues c) are preferably unalkylated or mono-C 1-12 alkylated, cially unalkylated. especially -C 1-8 alkylated, more spe- -methylated. Most preferred is that the N-terminus is 1.3. When RCO has the meaning a) it is preferably a ') an L- or D-phenylalanine or tyrosine residue, which is optionally mono-N-C 1-12 alkylated. More preferably, a ') is an L- or D-phenylalanine residue. 1.4. When RCO has the meaning b) the defined residue is preferably lipophilic. Thus, preferred residues b) are or c) b ') α-amino acid residues having a hydrocarbon side chain, e.g. alkyl having 3, preferably 4, or more C atoms, e.g. up to 7 carbon atoms, 3- (2- or or tryptophan residue, naphthylmethyl or heteroaryl, eg 1-naphthyl) -alanine, pyridylmethyl, said residues having L- or D-configuration, and drawn residues c) are dipeptide residues in which the individual amino acid residues are the same or different and are selected from those defined above under a ') and b').

Exempel på en rest c) är t.ex. 3-(2-naftyl)-alaninres- ten . 1.5. Mest föredraget är att RCO har betydelsen a), speciellt betydelsen a'). 2. B är B' där B' är Phe eller Tyr. 3. C är C' där C' är (D)Trp. 4. D är D' där D' är Lys, MeLys eller Lys(E-Me), speciellt Lys 5. E är E', där E' är Val eller Thr, speciellt Thr.Examples of a residue c) are e.g. 3- (2-naphthyl) -alanine residue. 1.5. Most preferred is that RCO has the meaning a), especially the meaning a '). 2. B is B 'where B' is Phe or Tyr. 3. C is C 'where C' is (D) Trp. 4. D is D 'where D' is Lys, MeLys or Lys (E-Me), especially Lys 5. E is E ', where E' is Val or Thr, especially Thr.

/,R11 6. G är G', där G' är en grupp med formeln -CO-N\\ , Riz R11 speciellt en grupp med formeln -CO-N<: CH(Rl3)-X1 (i vilket fall R11=H eller CH3). I det senare fallet har gruppen -CH(Rl3)-X1 företrädesvis L-konfiguration. 10 15 20 25 30 35 40 508 799 6.1. R11 är företrädesvis väte. 6.2. Som substituent bunden till a-kolatomen i en naturlig aminosyra (dvs. med formeln HZN-CH(R13)-COOH), är RI3 före- trädesvis -CHZOH, -CH(CH3)-OH, isobutyl eller butyl eller R13 är -(CH2)2-OH eller -(CH2)3-OH. Den är speciellt -CHZOH eller -cH(cH3)-on./, R11 6. G is G ', where G' is a group of the formula -CO-N \\, Riz R11 especially a group of the formula -CO-N <: CH (R13) -X1 (in which case R11 = H or CH 3). In the latter case, the group -CH (R 13) -X 1 preferably has the L-configuration. 10 15 20 25 30 35 40 508 799 6.1. R 11 is preferably hydrogen. 6.2. As the substituent attached to the α-carbon atom of a natural amino acid (ie of the formula HZN-CH (R13) -COOH), R13 is preferably -CH 2 OH, -CH (CH 3) -OH, isobutyl or butyl or R 13 is - ( CH2) 2-OH or - (CH2) 3-OH. It is especially -CH 2 OH or -cH (cH 3) -one.

. //R14 6.3. X1 är företrädesvis en grupp med formeln -CO-N\\ Ris eller -CH2-ORl0, speciellt med formeln -CH2-ORl0, och R10 är företrädesvis väte eller har den ovan under 7 angivna bety- delsen. Mest föredraget är att Rlo är väte.. // R14 6.3. X 1 is preferably a group of the formula -CO-N 2 R 6 or -CH 2 -OR 10, especially of the formula -CH 2 -OR 10, and R 10 is preferably hydrogen or has the meaning given above under 7. Most preferably, R 10 is hydrogen.

De följande enskilda föreningarna är illustrativa för föreningarna med formeln I: H-(D)Phe-C§s-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cvs-Thr-ol även känd som oktreotid I | (D)Phe-Cys-Phr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 I | (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2 F* 1 (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 F I (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 | 3-(2-Naftyl)-(D)Ala-C;s-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 I 3-(2-Naftyl)-(D)Ala-C§s-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ß-Nal-NH2 1 3-(2-Naftyl)-(D)Ala-C§s-ß-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 r 1 (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ß-Nal-NH2 B. Analoger med formeln II H-C§s-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cvs-ol II [se Vale et al., Metabolism, 27, Supp. I, 139, (l978)] rt I H-Cys-His-His-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH III (se EP-A-200 188) 508 799 10 15 20 25 Innehållet i alla de ovanstående publikationerna, in- klusive de speciella föreningarna, intas specifikt häri genom hänvisning.The following individual compounds are illustrative of the compounds of formula I: H- (D) Phe-C§s-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cvs-Thr-ol also known as octreotide I | (D) Phe-Cys-Phr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 I | (D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2 F * 1 (D) Trp-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 FI (D) Phe -Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 | 3- (2-Naphthyl) - (D) Ala-C18-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 I 3- (2-Naphthyl) - (D) Ala-C18-Tyr - (D) Trp-Lys-Val-Cys-ß-Nal-NH2 1 3- (2-Naphthyl) - (D) Ala-C§s-ß-Nal- (D) Trp-Lys-Val-Cys- ThrNH2 r 1 (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-ß-Nal-NH2 B. Analogs of the formula II HC§s-Phe-Phe- (D) Trp-Lys-Thr -Phe-Cvs-ol II [see Vale et al., Metabolism, 27, Supp. I, 139, (1978)] rt I H-Cys-His-His-Phe-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH III (see EP-A-200 188) 508 799 10 15 20 25 The contents of all of the above publications, including the particular compounds, are specifically incorporated herein by reference.

Särskilt föredragna LIGANDER är de som är härledda från I H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Ö;s-Thr-ol.Particularly preferred LIGANDERS are those derived from I H- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Ö; s-Thr-ol.

Lämpliga kelatiserande grupper är fysiologiskt godtag- bara kelatiserande grupper med förmåga att komplexbinda ett detekterbart element. Den kelatiserande gruppen har företrä- desvis huvudsakligen hydrofil karaktär. Exempel på kelatise- iminodikarboxylsyragrupper, rande grupper inbegriper t.ex. polyaminopolykarboxylsyragrupper, t.ex. de som är härledda från icke-cykliska ligander, t.ex. etylendiamintetraättiksyra (EDTA), dietylentriaminpentaättiksyra (DTPA), 0,0'-bis(2-aminoetyl)-N,N,N',N'-tetraättiksyra (EGTA), N,N'- bis(hydroxibensyl)etylendiamin-N,N'-diättiksyra (HBED) och trietylentetraminhexaättiksyra (TTHA), de som är härledda från substituerad EDTA eller -DTPA, t.ex. p-isotiocyanatoben- syl-EDTA eller -DTPA, de som är härledda från makrocykliska etylenglykol- ligander, t.ex. l,4,7,10-tetraazacyklododekan-N,N',N",N"'- tetraättiksyra (DOTA) och l,4,8,11-tetraazacyklotetradekan- N,N',N",N"'-tetraättiksyra (TETA), de som är härledda från N-substituerade eller C-substituerade makrocykliska aminer, även inklusive cyklamer, t.ex. såsom beskrivs i EP-Al-304 780 och i WO 89/01476-A, grupper med formeln IV eller V o o o V' II ll R1-C-5-(CHz)n'-C-(TT)1-C- IV o o f. II arc-s-(cn, ),, , -c-Na-cs, ø II ca-c- v R;-C-S-(CH;)n--C-NH n n 0 O 10 15 20 508 799 9 där var och en av R1, R2 och R3 oberoende är Cl_5alkyl, C6_8aryl eller C7_9arylalkyl, var och en eventuellt substituerad med OH, Cl_4alkoxi, COOH eller S03H, n' är 1 eller 2, i är ett heltal från 2 till 6, och TT oberoende är a- eller ß-aminosyror länkade till varandra via amidbindningar, grupper härledda från bis-aminotiolderivat, t.ex. föreningar med formeln VI a/xz Ecuz m, HN NH “mf län w Q /I SH HS R23 20 vari var och en av R20, R21, R22 och R23 oberoende är väte eller Cl_4alkyl, X2 är en grupp som har förmåga att reagera med N-aminogrup- pen i peptiden, och m' är 2 eller 3, grupper härledda från ditiasemikarbazonderivat, t.ex. före- ningar med formeln VII ïz N N\ vn HN/ F' HNÄSPI HS NH vari X2 är såsom definierats ovan, grupper härledda från propylenaminoximderivat, t.ex. före- ningar med formeln VIII 508 799 10 15 20 10 HN NH Q R26*\ š27 VIII Rzs 28 Raa T R29 OH OH vari var och en av R24, R25, R26, R27, R28 och R29 oberoende är väte eller C1_4alkyl, och X2 och m' är såsom definierats ovan, grupper härledda från diamid-dimerkaptider, t.ex. föreningar med formeln IX f' 3 O HN NH O J” H *ïï ï gsçsçg COCSHS vari X3 är en tvåvärd grupp som eventuellt är substituerad och uppbär en grupp som har förmåga att reagera med N-amino- gruppen i peptiden, t.ex. C1_4alkylen eller fenylen som uppbär en grupp X2, och Y5 är väte eller CO2R3O, vari R30 är Cl_4alkyl, eller grupper härledda från porfyriner, t.ex. N-bensyl-5,lO,- l5,20-tetrakis-(4-karboxifenyl)porfin eller TTP som uppbär en grupp X2, enligt definitionen ovan.Suitable chelating groups are physiologically acceptable chelating groups capable of complexing a detectable element. The chelating group is preferably substantially hydrophilic in nature. Examples of chelating iminodicarboxylic acid groups, radicals include e.g. polyaminopolycarboxylic acid groups, e.g. those derived from non-cyclic ligands, e.g. ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), 0,0'-bis (2-aminoethyl) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), N, N'-bis (hydroxybenzyl) ethylenediamine-N, N'-acetic acid (HBED) and triethylenetetramine hexaacetic acid (TTHA), those derived from substituted EDTA or -DTPA, e.g. p-isothiocyanatobenzyl-EDTA or -DTPA, those derived from macrocyclic ethylene glycol ligands, e.g. 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N, N ', N ", N"' - tetraacetic acid (DOTA) and 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N, N ', N ", N"' - tetraacetic acid (TETA), those derived from N-substituted or C-substituted macrocyclic amines, including cyclams, e.g. as described in EP-A1-304 780 and in WO 89/01476-A, groups of the formula IV or V ooo V 'II ll R1-C-5- (CH2) n'-C- (TT) 1-C- IV oo f. II arc-s- (cn,) ,,, -c-Na-cs, ø II ca-c- v R; -CS- (CH;) n - C-NH nn 0 O 10 15 Wherein each of R 1, R 2 and R 3 is independently C 1-5 alkyl, C 6-8 aryl or C 7-9 arylalkyl, each optionally substituted with OH, C 1-4 alkoxy, COOH or SO 3 H, n 'is 1 or 2, i is an integer from 2 to 6, and TT are independently α- or β-amino acids linked to each other via amide bonds, groups derived from bis-aminothiol derivatives, e.g. compounds of formula VI a / xz Ecuz m, HN NH 4 mf county w Q / I SH HS R 23 wherein each of R 20, R 21, R 22 and R 23 is independently hydrogen or C 1-4 alkyl, X 2 is a group capable of reacting with the N-amino group in the peptide, and m 'are 2 or 3, groups derived from dithiasemicarbazone derivatives, e.g. compounds of formula VII ïz N N \ vn HN / F 'HNÄSPI HS NH wherein X2 is as defined above, groups derived from propylene amine oxime derivatives, e.g. compounds of formula VIII 508 799 10 15 20 10 HN NH Q R 26 * \ š27 VIII Rzs 28 Raa T R29 OH OH wherein each of R 24, R 25, R 26, R 27, R 28 and R 29 is independently hydrogen or C 1-4 alkyl, and X 2 and m 'are as defined above, groups derived from diamide dimer captaptides, e.g. compounds of formula IX f '3 O HN NH O J' H * ïï ï gsçsçg COCSHS wherein X3 is a divalent group which is optionally substituted and bears a group capable of reacting with the N-amino group in the peptide, e.g. C 1-4 alkylene or phenylene bearing a group X 2, and Y 5 is hydrogen or CO 2 R 30, wherein R 30 is C 1-4 alkyl, or groups derived from porphyrins, e.g. N-benzyl-5,10,15,20-tetrakis- (4-carboxyphenyl) porphine or TTP bearing a group X2, as defined above.

Aryl är företrädesvis fenyl. Arylalkyl är företrädesvis bensyl.Aryl is preferably phenyl. Arylalkyl is preferably benzyl.

Exempel på X2 inbegriper grupper med formeln -(X4)n~-X5, vari X4 är C1_6alkylen, bunden till kolatomen genom en syreatom eller -NH-, n" är 0 eller 1 och X5 är -NCS, eller C1_6alkylen som eventuellt är en karboxigrupp eller ett funktio- nellt derivat därav, t.ex. syrahalid, anhydrid eller hydra- zid. Det skall förstås att X2 är bunden till en av kolatomer- 10 15 20 25 30 35 508 799 ll na i -[CH2]m-- eller =CH-CH= som ersättning för en väteatom.Examples of X 2 include groups of the formula - (X 4) n - -X 5, wherein X 4 is C 1-6 alkylene, attached to the carbon atom by an oxygen atom or -NH-, n "is 0 or 1 and X 5 is -NCS, or C 1-6 alkyl which is optionally a carboxy group or a functional derivative thereof, eg acid halide, anhydride or hydrazide It is to be understood that X 2 is attached to one of the carbon atoms in - [CH 2] m - - or = CH-CH = as a replacement for a hydrogen atom.

Den kelatiserande gruppen kan vara bunden antingen direkt eller indirekt till N-aminogruppen i somatostatinpep- tiden. När den är indirekt bunden, är den företräd@SVíS länkad genom en brygg- eller spacergrupp, t.ex. en grupp med formeln (al) z-R35-co- (al) R35 är c1_1la1ky1en, c2_11a1keny1en eller -cH(R'>-, vari R' är den rest som är bunden till a i en naturlig eller syntetisk a-aminosyra, t.ex. väte, C1_l1alkyl, bensyl, eventuellt substituerad bensyl, naftylmetyl, pyridyl- metyl, Z är en funktionell grupp med förmåga att kovalent reagera med kelatiseringsmedlet.The chelating group may be attached either directly or indirectly to the N-amino group during the somatostatin peptide. When indirectly bound, it is preferably linked via a bridge or spacer group, e.g. a group of the formula (a1) z-R35-co- (a1) R35 is c1_1a1kylene, c2_11a1kenylene or -cH (R '> -, wherein R' is the residue bound to ai in a natural or synthetic α-amino acid, t eg hydrogen, C 1-1 alkyl, benzyl, optionally substituted benzyl, naphthylmethyl, pyridylmethyl, Z is a functional group capable of reacting covalently with the chelating agent.

Z kan exempelvis vara en grupp som kan bilda en eter-, ester- eller amidbindning med den kelatiserande gruppen. Z är företrädesvis amino.Z may be, for example, a group which may form an ether, ester or amide bond with the chelating group. Z is preferably amino.

De kelatiserande grupperna kan, när de innefattar kar- -SO3H och/eller eller i saltform. boxi, aminogrupper, föreligga i fri form Föredragna kelatiserande grupper är de som är härledda från polyamino-polykarboxylsyragrupper, t.ex. de som är härledda från EDTA, DTPA, DOTA, TETA eller substituerad EDTA eller DTPA. Kelatiserande grupper härledda från DTPA är mest föredragna. I LIGANDERNA ENLIGT UPPFINNINGEN kan den kelati- serande gruppen, när den är polyfunktionell, vara länkad an- tingen till en enda somatostatinpeptidmolekyl eller till mer än en somatostatinpeptidmolekyl, t.ex. till två somatostatin- peptidmolekyler.The chelating groups may, when they comprise car- -SO 3 H and / or in salt form. boxi, amino groups, present in free form Preferred chelating groups are those derived from polyamino-polycarboxylic acid groups, e.g. those derived from EDTA, DTPA, DOTA, TETA or substituted EDTA or DTPA. Chelating groups derived from DTPA are most preferred. IN THE LIGANDS OF THE INVENTION, the chelating group, when polyfunctional, may be linked either to a single somatostatin peptide molecule or to more than one somatostatin peptide molecule, e.g. to two somatostatin peptide molecules.

LIGANDERNA ENLIGT UPPFINNINGEN kan föreligga i t.ex. fri form eller i saltform. Salter inbegriper syraadditionssalter med t.ex. organiska syror, polymera syror eller oorganiska syror, exempelvis hydroklorider och acetater, och saltformer som kan erhållas med de i den kelatiserande gruppen förekom- alkali- eller substitue- mande karboxyl- eller sulfonsyragrupperna, t.ex. metallsalter såsom natrium- eller kalium-, rade eller osubstituerade ammoniumsalter.THE LIGANDERS ACCORDING TO THE INVENTION may be present in e.g. free form or in salt form. Salts include acid addition salts with e.g. organic acids, polymeric acids or inorganic acids, for example hydrochlorides and acetates, and salt forms obtainable with the carboxylic or sulfonic acid groups present in the chelating group, e.g. metal salts such as sodium or potassium, straight or unsubstituted ammonium salts.

Föreliggande uppfinning inbegriper även ett förfarande 508 799 10 15 20 25 30 35 12 för framställning av LIGANDERNA ENLIGT UPPFINNINGEN. De kan framställas analogt med kända metoder.The present invention also includes a process for preparing the LIGANDERS OF THE INVENTION. They can be prepared analogously to known methods.

LIGANDERNA ENLIGT UPPFINNINGEN kan framställas exempel- vis som följer: a) avlägsnande av minst en skyddsgrupp som finns i en somatostatinpeptid vilken uppbär en kelatiserande grupp, eller b) hoplänkning genom en amidbindning av två peptidfragment, som vart och ett innehåller minst en aminosyra eller aminoalkohol i skyddad eller oskyddad form och en av dem innehåller den kelatiserande gruppen, varvid amidbind- att den och steget a) vid förfarandet sedan eventuellt ningen är sådan önskade aminosyrasekvensen erhålls, utförs, eller c) hoplänkning av' ett kelatiseringsmedel och den önskade somatostatinpeptiden i. skyddad eller oskyddad form på sådant sätt, att den kelatiserande gruppen fästs på den önskade N-aminogruppen i peptiden, och steget a) sedan eventuellt utförs, eller d) avlägsnande av en funktionell grupp i en oskyddad eller en skyddad peptid, som uppbär en kelatiserande grupp, eller omvandlar den till en annan funktionell grupp, så att man får en annan oskyddad eller skyddad peptid, som uppbär en kelatiserande grupp, och i det senare fallet utför steget a) i förfarandet, eller e) oxidation av en somatostatinpeptid modifierad med en kelatiserande grupp, vari merkaptogrupperna i Cys-res- terna föreligger i fri form så att en analog produceras, vari två Cys-rester är förenade genom en S-S-brygga, och utvinning av den sålunda erhållna LIGANDEN i fri form eller i saltform. reaktionerna kan utföras analogt med såsom beskrivs i de följande exemlen, kelatiserande De ovanstående kända metoder, t.ex. speciellt förfarandena a) och c). När den gruppen är bunden via en amidbindning, kan detta utföras analogt med de för amidbildningen använda metoderna. När så önskas kan man vid dessa reaktioner använda skyddsgrupper, vilka är lämpliga att använda i peptider eller för de önskade 10 15 20 25 508 799 13 kelatiserande grupperna, för funktionella grupper som inte deltar i reaktionen. Uttrycket skyddsgrupp kan även inbegripa ett polymerharts, som har funktionella grupper.THE LIGANDS OF THE INVENTION can be prepared, for example, as follows: a) removal of at least one protecting group present in a somatostatin peptide bearing a chelating group, or b) linking through an amide bond of two peptide fragments, each containing at least one amino acid or amino alcohol in a protected or unprotected form and one of them contains the chelating group, wherein the amide bond and step a) in the process after optionally the desired amino acid sequence is obtained, performed, or c) linking a chelating agent and the desired somatostatin peptide i. protected or unprotected form in such a way that the chelating group is attached to the desired N-amino group in the peptide, and step a) is then optionally performed, or d) removal of a functional group in an unprotected or protected peptide bearing a chelating agent. group, or converts it to another functional group, so as to obtain another unprotected or protected pep time, carrying a chelating group, and in the latter case performing step a) in the process, or e) oxidizing a somatostatin peptide modified with a chelating group, wherein the mercapto groups in the Cys residues are in free form so that an analog is produced , wherein two Cys residues are joined by an SS bridge, and recovering the LIGAND thus obtained in free form or in salt form. the reactions can be carried out analogously to as described in the following examples, chelating. The above known methods, e.g. in particular procedures a) and c). When that group is bonded via an amide bond, this can be done analogously to the methods used for amide formation. When desired, protecting groups which are suitable for use in peptides or for the desired chelating groups may be used in these reactions for functional groups which do not participate in the reaction. The term protecting group may also include a polymeric resin having functional groups.

När det är önskvärt att binda den kelatiserande gruppen till den terminala N-aminogruppen i en peptid eller SCC peptidfragment som används som utgångsmaterial och som inne- fattar en eller flera sidokedje-aminogrupper, skyddas dessa sidokedjeaminogrupper lämpligen med en skyddsgrupp, t.ex. såsom används inom peptidkemin.When it is desired to bind the chelating group to the terminal N-amino group of a peptide or SCC peptide fragment used as a starting material and comprising one or more side chain amino groups, these side chain amino groups are suitably protected with a protecting group, e.g. as used in peptide chemistry.

När det är önskvärt att binda den kelatiserande gruppen till en sidokedje-aminogrupp i en som utgångsmaterial använd peptid eller peptidfragment, och peptiden innefattar en fri terminal N-aminogrupp, skyddas företrädesvis den senare med en skyddsgrupp.When it is desired to bind the chelating group to a side chain amino group in a peptide or peptide fragment used as a starting material, and the peptide comprises a free terminal N-amino group, the latter is preferably protected with a protecting group.

Det peptidfragment, som uppbär den kelatiserande gruppen och används i steg b), kan framställas genom att peptidfrag- mentet innefattande minst en aminosyra eller aminoalkohol i skyddad eller oskyddad form får reagera med kelatiseringsmed- let. Reaktionen kan utföras analogt med steg c).The peptide fragment carrying the chelating group and used in step b) can be prepared by reacting the peptide fragment comprising at least one amino acid or amino alcohol in a protected or unprotected form with the chelating agent. The reaction can be carried out analogously to step c).

De kelatiserande grupperna med formlerna IV eller V kan länkas till en peptid genom reaktion med ett kelatiseringsme- del med formeln IV' eller V' 0 O O n n n R;-C-S-(CH:)n'-C-(TT)1~C-X IV' 0 0 p' II a, -c-s-(cn, ),. . -C-NH-CH; 2 cH-c-x V' a, -c-s-(cu, ),, . -c-Nn u f' 0 0 där X är en aktiverande grupp med förmåga att bilda en amid- bindning med peptidens N-aminogrupp. Reaktionen kan utföras såsom beskrivs i EP-A1-247 866.The chelating groups of formulas IV or V may be linked to a peptide by reaction with a chelating agent of formula IV 'or V' 0 OO nnn R; -CS- (CH 2) n'-C- (TT) 1 -CX IV '0 0 p' II a, -cs- (cn,) ,. . -C-NH-CH; 2 cH-c-x V 'a, -c-s- (cu,) ,,. -c-Nn u f '0 0 where X is an activating group capable of forming an amide bond with the N-amino group of the peptide. The reaction can be carried out as described in EP-A1-247 866.

Det vid förfarandesteget c) använda kelatiseringsmedlet kan vara känt eller framställas analogt med kända metoder. 508 799 10 15 20 25 30 35 14 Den använda föreningen är sådan att den medger införande av den önskade kelatiserande gruppen på somatostatinpeptiden, t.ex. en beskriven polyaminopolykarboxylsyra, ett salt eller en anhydrid därav.The chelating agent used in process step c) may be known or prepared analogously to known methods. The compound used is such that it allows the introduction of the desired chelating group on the somatostatin peptide, e.g. a described polyaminopolycarboxylic acid, a salt or anhydride thereof.

När vid ovanstående förfarande den kelatiserande gruppen i de som utgångsmaterial använda aminosyrorna, peptidfrag- menten eller peptiderna är bunden till peptiden via en brygg- (G1) peptidfragment eller spacergrupp, t.ex. en grupp lned formeln enligt definitionen ovan, kan sådana aminosyror, eller peptider framställas genom att motsvarande aminosyror eller peptider fria från brygg- eller spacergrupp på konven- tionellt sätt får reagera med en motsvarande brygg- eller spacerbildande förening, exempelvis en syra eller reaktivt syraderivat innefattande brygg- eller spacergruppen, t.ex. en syra med formeln Z-R35-COOH eller ett reaktivt derivat därav såsom enl aktiv esteru Exempel på aktiva estergrupper eller karboxiaktiverande grupper är t.ex. 4-nitrofenyl, pennan- :- fenyl, pentafluorfenyl, succinimidyl eller 1-hydroxibenss' azolyl.When in the above process the chelating group of the amino acids, peptide fragments or peptides used as starting material is bound to the peptide via a bridging (G1) peptide fragment or spacer group, e.g. a group of the formula as defined above, such amino acids, or peptides may be prepared by reacting corresponding amino acids or peptides free of bridging or spacer group in a conventional manner with a corresponding bridging or spacer-forming compound, for example an acid or reactive acid derivative comprising the brewing or spacer group, e.g. an acid of the formula Z-R35-COOH or a reactive derivative thereof such as an active esteru Examples of active ester groups or carboxy activating groups are e.g. 4-nitrophenyl, pennaphenyl, pentafluorophenyl, succinimidyl or 1-hydroxybenzazolyl.

Alternativt kan kelatiseringsmedlet först få reagefi “-1 en förening, så az: :-- uppbär brygg- nellt sätt få reagera med peptiden, som ger en brygg- eller spacergrupp, eller spacergruppen, och sedan på konventm peptidfragmentet e;;e: aminosyran.Alternatively, the chelating agent may first be reacted with a compound so as to: react in a bridging manner with the peptide giving a bridging or spacer group, or spacer group, and then on the conventional peptide fragment e ;; e: the amino acid .

LIGANDERNA ENLIGT UPPFINNINGEN kan renas tionellt sätt, t.ex. LIGANDERNA ENLIGT UPPFINNINGEN innehåller företrädesvis mindre än 5 vikt-% av på konven- genom kromatografi. peptider som saknar kelatiserande grupper.THE LIGANDS ACCORDING TO THE INVENTION can be purified by way of e.g. THE LIGANDS ACCORDING TO THE INVENTION preferably contain less than 5% by weight of by conventional chromatography. peptides lacking chelating groups.

LIGANDERNA ENLIGT UPPFINNINGEN i fri form eller i form av farmaceutiskt godtagbara salter är värdefulla föreningar.THE LIGANDS OF THE INVENTION in free form or in the form of pharmaceutically acceptable salts are valuable compounds.

Enligt en ytterligare utföringsform kan LIGANDERNA ENLIGT UPPFINNINGEN komplexbindas med ett detekterbart element.According to a further embodiment, THE LIGANDS ACCORDING TO THE INVENTION can be complexed with a detectable element.

I enlighet därmed erbjuder föreliggande uppfinning även LIGANDER ENLIGT UPPFINNINGEN enligt definitionen ovan, som är komplexbundna med ett detekterbart element (i det följande betecknade som KELATER ENLIGT UPPFINNINGEN), i fri form eller i saltform, deras framställning och deras användning för diagnos in vivo och terapeutisk behandling. 10 15 20 25 30 35 508 799 15 Med detekterbart element avses varje element, företrä- desvis en metalljon, som uppvisar en egenskap som kan detek- teras vid terapeutiska eller in vivo-diagnostiska tekniker, t.ex. en metalljon som avger detekterbar strålning eller en metalljon som har förmåga att påverka NMR-relaxationsegen- skaper.Accordingly, the present invention also provides LIGANDERS OF THE INVENTION as defined above, which are complexed with a detectable moiety (hereinafter referred to as CHELATES OF THE INVENTION), in free form or in salt form, their preparation and their use for in vivo and therapeutic diagnosis. treatment. By detectable element is meant any element, preferably a metal ion, which exhibits a property that can be detected by therapeutic or in vivo diagnostic techniques, e.g. a metal ion that emits detectable radiation or a metal ion that has the ability to affect NMR relaxation properties.

Lämpliga detekterbara metalljoner inbegriper exempelvis joner av tungmetaller eller sällsynta jordartsmetaller, t.ex.Suitable detectable metal ions include, for example, ions of heavy metals or rare earth metals, e.g.

(Computer Axial Tomograhy), Fe3+, Mn2+ och Cr2+, Eu3+ och radionuklider, t.ex. X-emitterande radionuklider, ß-emitterande radionukli- såsom används vid CAT-scanning Gd3+, t.ex. paramagnetiska joner, t.ex. fluorescenta metalljoner, der, a-emitterande radionuklider, positron-emitterande radio- nuklider, t.ex. 58Ga.(Computer Axial Tomograhy), Fe3 +, Mn2 + and Cr2 +, Eu3 + and radionuclides, e.g. X-emitting radionuclides, ß-emitting radionuclides as used in CAT scan Gd3 +, e.g. paramagnetic ions, e.g. fluorescent metal ions, der, α-emitting radionuclides, positron-emitting radionuclides, e.g. 58Ga.

Lämpliga 1-emitterande radionuklider inbegriper sådana som är användbara vid diagnostiska tekniker. De X-emitterande radionukliderna har med fördel en halveringstid från lh till mera föredraget 40 dygn, företrädesvis från 5h till 4 dygn, från 12h till 3 dygn. Exempel är radionuklider härledda från Gallium, Indium, Teknetium, Ytterbium, Rhenium och Thallium, t.ex. 67Ga, lllln, 99mTc, 159Yb och 185Re. K-radionukliden väljs med fördel i beroende av lnetabolismen för LIGANDEN ENLIGT UPPFINNINGEN eller somatostatinpeptiden som används.Suitable 1-emitting radionuclides include those useful in diagnostic techniques. The X-emitting radionuclides advantageously have a half-life from 1h to more preferably 40 days, preferably from 5h to 4 days, from 12h to 3 days. Examples are radionuclides derived from Gallium, Indium, Technetium, Ytterbium, Rhenium and Thallium, e.g. 67Ga, lllln, 99mTc, 159Yb and 185Re. The K-radionuclide is advantageously selected depending on the metabolism of the LIGAND OF THE INVENTION or the somatostatin peptide used.

Mera föredraget är att LIGANDEN ENLIGT UPPFINNINGEN kelatise- ras med en 3-radionuklid, som har en halveringstid som är längre än halveringstiden för somatostatinpeptiden på tumö- ren.More preferably, the LIGANDER OF THE INVENTION is chelated with a 3-radionuclide having a half-life longer than the half-life of the somatostatin peptide on the tumor.

Andra radionuklider lämpade för användning vid avbild- ning är positronemitterande radionuklider, t.ex. såsom ovan nämnts.Other radionuclides suitable for imaging use are positron emitting radionuclides, e.g. as mentioned above.

Lämpliga B-emitterande radionuklider inbgriper de som är användbara vid terapeutiska applikationer, exempelvis 9OY, 67Cu, l86Re' l88Re, l69Er, l2lSn, l27Te, l43Pr, l98Au, l09Pd, l65Dy, 32P, 142Pr. ß-radionukliden har med fördel en halve- ringstid från 2,3h till 14,3 dygn, företrädesvis från 2,3 till 100h. Den ß-emitterande radionukliden väljs företrädes- vis så att den har längre halveringstid än halveringstiden för somatostatinpeptiden på tumören. 508 799 10 15 20 25 30 35 16 Lämpliga a-emitterande radionuklider är de som används vid terapeutisk behandling, t.ex. 2l1At, 212Bi.Suitable B-emitting radionuclides include those useful in therapeutic applications, for example 9OY, 67Cu, l86Re 'l88Re, l69Er, l121Sn, l27Te, l43Pr, l98Au, l09Pd, l65Dy, 32P, 142Pr. The β-radionuclide advantageously has a half-life of from 2.3 hours to 14.3 days, preferably from 2.3 to 100 hours. The β-emitting radionuclide is preferably selected so that it has a longer half-life than the half-life of the somatostatin peptide on the tumor. 508 799 10 15 20 25 30 35 16 Suitable α-emitting radionuclides are those used in therapeutic treatment, e.g. 2l1At, 212Bi.

KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN kan framställas LIGANDEN får reagera med en förening som ger ett motsvarande genom att detekterbart element, t.ex. ett metallsalt, företrädesvis ett salt. kända metoder, t.ex. såsom beskrivs i Perrin, Organic Ligand, (l982); Biophys. 11:58l och i Wagner och Welch, J. Nucl. Med. ;Q:428 (1979).THE CHELATE ACCORDING TO THE INVENTION can be prepared THE LIGAND may react with a compound which gives a corresponding by detecting element, e.g. a metal salt, preferably a salt. known methods, e.g. as described in Perrin, Organic Ligand, (1982); Biophys. 11: 58l and in Wagner and Welch, J. Nucl. With. Q: 428 (1979).

Komplexbildningen av LIGANDEN utförs vid sådant pH, att LIGANDEN ENLIGT UPPFINNINGEN är fysiologiskt stabil.The complex formation of the LIGAND is carried out at such a pH that the LIGAND ACCORDING TO THE INVENTION is physiologically stable.

Alternativt kan det detekterbara elementet också tillfö- vattenlösligt Reaktionen kan utföras i analogi med i Krej- (1977) Chemical Data Series 22. NY Pergamon Press carit och Tucker, Biochem. Res. Com. ras lösningen som ett komplex med ett mellanprodukts-kelati- seringsmedel, t.ex. ett kelatiseringsmedel som bildar ett lösligt vid LIGANDENS stabilt än kelatkomplex, vilket gör elementet fysiologiska pH, men är mindre termodynamiskt KELATET. Exempel på ett sådant mellanproduktskelatiseringsme- del är 4,5-dihydroxi-1,3-bensendisulfonsyra (Tiron). Vid ett sådant förfarande byter det detekterbara elementet ut ligan- den.Alternatively, the detectable element may also be water-soluble. The reaction can be carried out in analogy to the Krej- (1977) Chemical Data Series 22. NY Pergamon Press carit and Tucker, Biochem. Res. Com. the solution is precipitated as a complex with an intermediate chelating agent, e.g. a chelating agent that forms a soluble at LIGANDEN stable than chelate complex, which makes the element physiological pH, but is less thermodynamically CHELATED. An example of such an intermediate chelating agent is 4,5-dihydroxy-1,3-benzenedisulfonic acid (Tiron). In such a procedure, the detectable element replaces the ligand.

KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN kan också framställas genom hopkoppling av ett kelatiserande medel komplexbundet med det detekterbara elementet och en somatostatinpeptid j. skyddad eller oskyddad form och, vid behov, avlägsnande av minst en förekommande skyddsgrupp. Samma reaktion kan utföras med ett kelatiseringsmedel, som är komplexbundet med en icke-detek- terbar metalljon, varefter metalljonen i den bildade komplex- bundna peptiden kan utbytas mot det önskade detekterbara elementet.THE CHELATE OF THE INVENTION can also be prepared by coupling a chelating agent complexed with the detectable element and a somatostatin peptide in a protected or unprotected form and, if necessary, removing at least one protecting group present. The same reaction can be performed with a chelating agent complexed with a non-detectable metal ion, after which the metal ion in the complexed bonded peptide formed can be exchanged for the desired detectable element.

KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN kan också framställas genom hopkoppling av ett kelatiseringsmedel komplexbundet med det elementet och ett detekterbara somatostatinpeptidfragment skyddad eller oskyddad följt av fortsatt peptidsyntes stegvis tills man får innefattande minst en aminosyra i form, om så önskas, avlägsnande Istället för det detek- den slutliga peptidsekvensen och, av minst en förekommande skyddsgrupp. terbara elementet kan kelatiseringsmedlet komplexbindas med 10 15 20 25 30 35 508 799 17 en icke-detekterbar metall och denna metall sedan ersättas av det detekterbara elementet i den bildade komplexbundna soma- tostatinpeptiden.THE CHELATE OF THE INVENTION may also be prepared by coupling a chelating agent complexed to that element and a detectable or unprotected somatostatin peptide fragment followed by continued peptide synthesis stepwise until at least one amino acid is obtained in the form of, if desired, the removal agent. and, by at least one existing protection group. the chelating agent, the chelating agent can be complexed with an undetectable metal and this metal is then replaced by the detectable element in the formed complexed somatostatin peptide.

När den kelatiserande gruppen är bunden till somatosta- tinpeptiden genom en brygg- eller spacergrupp, t.ex. genom en rest med formeln (al) enligt definitionen ovan, kan antingen somatostatinpeptiden eller peptidfragmentet eller kelatise- ringsmedlet uppbära nämnda brygg- eller spacergrupp. analogt med kända Ovannämnda reaktioner kan utföras Beroende på den förekommande kelatiserande gruppen så att rening metoder. kan lnärkningseffektiviteten närma sig 100%, Sådana radionuklider som t.ex. Teknetium-99m Tc-99m-perteknetat, som inte erfordras. kan användas i oxiderad form, t.ex. kan komplexbindas under reducerande betingelser.When the chelating group is attached to the somatostatin peptide through a bridging or spacer group, e.g. by a residue of formula (a1) as defined above, either the somatostatin peptide or the peptide fragment or the chelating agent may carry said bridging or spacer group. analogous to known The above reactions can be carried out Depending on the chelating group present so that purification methods. the labeling efficiency can approach 100%. Such radionuclides as e.g. Technetium-99m Tc-99m-pertechnetate, not required. can be used in oxidized form, e.g. can be complexed under reducing conditions.

Ovannämnda reaktioner utförs lämpligen under sådana betingelser att spårmetallkontaminering undviks. Företrädes- ultrarena rea- för att vis används destillerat avjoniserat vatten, gens, radioaktivitet av kelatiseringskvalitet etc. minska inverkan av spårmetall.The above reactions are conveniently carried out under such conditions that trace metal contamination is avoided. Preferred ultra-pure rea- because used distilled deionized water, gens, radioactivity of chelating quality, etc. reduce the effect of trace metal.

KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN kan t.ex. form eller som salt. föreligga i fri Salter inbegriper syraadditionssalter med t.ex. organiska syror, polymersyror eller oorganiska syror, t.ex. hydroklorider och acetater, och saltformer som kan erhållas med i molekylen förekommande karboxylsyragrup- per, som inte deltar i kelatbildningen, t.ex. alkalimetall- salter såsom natrium- eller kaliumsalter eller substituerade eller osubstituerade ammoniumsalter.THE CHELATE ACCORDING TO THE INVENTION can e.g. form or as salt. present in free Salts includes acid addition salts with e.g. organic acids, polymeric acids or inorganic acids, e.g. hydrochlorides and acetates, and salt forms obtainable with carboxylic acid groups present in the molecule which do not participate in chelating, e.g. alkali metal salts such as sodium or potassium salts or substituted or unsubstituted ammonium salts.

KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN godtagbara och deras farmaceutiskt salter uppvisar farmaceutisk aktivitet och är därför användbara antingen som avbildningsmedel, t.ex. för visualisering av somatostatinreceptorpositiva tumörer och metastaser, vid komplexbindning med en paramagnetisk, en X-emitterande metalljon eller en positron-emitterande radio- nuklid, av somatostatinreceptorpositiva tumörer och. metastaser vid komplexbindning med en a- eller ß-radionuklid, vilket påvisas med standardtester.THE CHELATE ACCORDING TO THE INVENTION are acceptable and their pharmaceutical salts exhibit pharmaceutical activity and are therefore useful either as imaging agents, e.g. for visualization of somatostatin receptor-positive tumors and metastases, when complexed with a paramagnetic, an X-emitting metal ion or a positron-emitting radionuclide, of somatostatin receptor-positive tumors and. metastases in complex binding with an α- or β-radionuclide, as detected by standard tests.

Speciellt har KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN afflnitêt för eller som radiofarmaceutikum för behandling in vivo 508 799 10 15 20 25 30 35 18 somatostatinreceptorer uttryckta eller överuttryckta genom tumörer och metastaser, såsom påvisas vid standardbindnings- tester in vitro.In particular, according to the INVENTION, KELATE has affinity for or as a radiopharmaceutical for in vivo treatment somatostatin receptors expressed or overexpressed by tumors and metastases, as demonstrated in standard in vitro binding assays.

En somatostatinreceptorpositiv tumör härrörande från magtarmkanalen på människa tas ut från en patient och sätts omedelbart på is och fryses till -80°C inom maximalt 30 min.A somatostatin receptor positive tumor originating from the human gastrointestinal tract is removed from a patient and immediately put on ice and frozen to -80 ° C within a maximum of 30 minutes.

För ytterligare autoradiografi skärs detta frusna material på (Leitz 1720) förväg rengjorda mikroskopslider och förvaras vid -20°C under en kryostat i 10 um sektioner, monteras på i minst 3 dygn för att förbättra vävnadens vidhäftning vid (50 mM, under 10 sliden. Sektionerna förinkuberas i tris-HCl-buffert PH 7,4) (2 mm) och Kci (5 mM) minuter vid rumstemperatur och tvättas sedan två gånger 2 innehållande CaCl2 minuter i samma buffert utan tillsats av ytterligare salter.For further autoradiography, this frozen material is cut on (Leitz 1720) pre-cleaned microscope slides and stored at -20 ° C under a cryostat in 10 μm sections, mounted for at least 3 days to improve tissue adhesion at (50 mM, below 10 μm. The sections are preincubated in tris-HCl buffer PH 7.4) (2 mm) and Kci (5 mM) minutes at room temperature and then washed twice 2 containing CaCl 2 minutes in the same buffer without the addition of additional salts.

Sektionerna inkuberas sedan med ett KELAT ENLIGT UPPFINNINGEN (170 mM, pH 7,4), som innehåller bovint serumalbumin (10 g/l), bacitracin (40 mg/l) 0Ch MgCl2 (5 mM) Ospecifik bindning bestäms genom att man tillsätter motsva- under 2h vid rumstemperatur i tris-HCl-buffert för att hämma endogena proteaser. rande omärkta, ej modifierade somatostatinpeptid i en kon- Inkuberade sektioner tvättas två gånger 5 0,25 g/1 BsA. centration av 1 um. kall Efter en kort doppning i destillerat vatten för att avlägsna min. i inkuberingsbuffert innehållande överskott av salter torkas sektionerna snabbt och appliceras på [3H]-LKB-filmer. Efter en exponeringstid av ca 1 vecka i observeras att KELATERNA ENLIGT UPPFIN- NINGEN, t.ex. ett radionuklid-KELAT, ger mycket goda resultat vad gäller märkning av tumörvävnaden utan märkning av om- röntgenkassetter givande frisk vävnad när det tillsätts i en koncentration av ca lO'l0 till l0"3 M.The sections are then incubated with a CHELATE ACCORDING TO THE INVENTION (170 mM, pH 7.4) containing bovine serum albumin (10 g / l), bacitracin (40 mg / l) 0Ch MgCl 2 (5 mM). Non-specific binding is determined by adding the corresponding for 2 hours at room temperature in Tris-HCl buffer to inhibit endogenous proteases. unlabeled, unmodified somatostatin peptide in a con- Incubated sections is washed twice 0.25 g / l BsA. centration of 1 μm. cold After a short dip in distilled water to remove min. in incubation buffer containing excess salts, the sections are dried quickly and applied to [3 H] -LKB films. After an exposure time of about 1 week, it is observed that the CHELATES ACCORDING TO THE INVENTION, e.g. a radionuclide chelate, gives very good results in terms of labeling of the tumor tissue without labeling of X-ray cartridges giving healthy tissue when added at a concentration of about 10'10 to 10 "3 M.

Affiniteten hos KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN för soma- tostatinreceptorer kan även påvisas genom testning in vivo.The affinity of KELATEN according to the INVENTION for somatostatin receptors can also be demonstrated by in vivo testing.

Råttor som bär transplanterbara exokrina pankreatiska somatostatinreceptorpositiva-tumörer behandlas med en intra- venös injektion av ett KELAT ENLIGT UPPFINNINGEN. stället är Omedelbart placeras djuren på kollimatorn till en gammakamera och radio- Injektions- penisvenen. efter administreringen aktivitetsfördelningen övervakas vid olika tidsintervall. 10 15 20 25 30 35 508 799 l9 Radioaktivitetens biofördelning kan även bestämmas genom att efter varandra offra ett antal sålunda behandlade råttor och bestämmas organets radioaktivitet.Rats carrying transplantable exocrine pancreatic somatostatin receptor positive tumors are treated with an intravenous injection of a chelate ACCORDING TO THE INVENTION. Instead, the animals are immediately placed on the collimator of a gamma camera and radio-injection penile vein. after administration the activity distribution is monitored at different time intervals. 10 15 20 25 30 35 508 799 19 The biodistribution of the radioactivity can also be determined by sacrificing a number of rats thus treated in succession and determining the radioactivity of the organ.

Efter administrering av ett KELAT ENLIGT UPPFINNINGEN, t.ex. ett radionuklid-KELAT, t.ex. ett K-emitterande KELAT, i en dos från 1 till 5 ug/kg av en LIGAND märkt med 0,1 till 2 mCi radionuklid blir tumörstället pàvisbart tillsammans med de organ, där exkretionen väsentligen äger rum.After administration of a CHELATE ACCORDING TO THE INVENTION, e.g. a radionuclide chelate, e.g. a K-emitting KELAT, at a dose of 1 to 5 μg / kg of a LIGAND labeled with 0.1 to 2 mCi of radionuclide, the tumor site becomes detectable together with the organs where the excretion essentially takes place.

I en serie speciella eller alternativa uföringsformer tillhandahåller följaktligen föreliggande uppfinning även: 1. Ett förfarande för in vivo-detektering av somatostatin- tumörer eller metastaser i en individ, vilket omfattar a) administrering av ett KELAT ENLIGT UPPFIN- NINGEN till nämnda individ och b) registrering av läget för de receptorer, som uppsöks av nämnda KELAT.Accordingly, in a series of particular or alternative embodiments, the present invention also provides: 1. A method of in vivo detection of somatostat tumors or metastases in an individual, comprising a) administering a Chelate ACCORDING TO THE INVENTION to said individual and b) registration of the state of the receptors sought by the KELAT.

KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN för användning vid in vivo- detekteringsförfarandet enligt uppfinningen är de KELATER, receptorpositiva som är komplexbundna med en X-emitterande radionuklid, en positronemitterande radionuklid eller en paramegnetisk metalljon, t.ex. såsom angivits ovan.THE CHELATE OF THE INVENTION for use in the in vivo detection method of the invention are those KELATES, receptor positives which are complexed with an X-emitting radionuclide, a positron-emitting radionuclide or a paramagnetic metal ion, e.g. as stated above.

KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN för användning som avbild- ningsmedel vid förfarandet (I) kan administreras parenteralt, företrädesvis intravenöst, t.ex. i form av injicerbara lös- ningar eller suspensioner, företrädesvis i en enda injektion.THE CHELATE OF THE INVENTION for use as an imaging agent in the process (I) may be administered parenterally, preferably intravenously, e.g. in the form of injectable solutions or suspensions, preferably in a single injection.

Den tillämpliga doseringen kommer givetvis att bero på exem- pelvis LIGANDEN och typen av detekterbart element som an- vänds, t.ex. radionukliden. En lämplig dos att injicera ligger i det intervall, som medger avbildning genom fotoscan- ningprocedurer som är kända på teknikområdet. När ett radio- märkt KELAT ENLIGT UPPFINNINGEN används, kan det med fördel administreras i. en dos som har en radioaktivitet från 0,1 till 50 mCi, företrädesvis 0,1 till 30 mCi, mera föredraget från 0,1 till 20 mCi. vara från l till 200 ng LIGAND märkt med 0,1 till 50 mCi, företrädesvis 0,1 till 30 mCi, t.ex. 3 till 15 mCi X-emit- terande radionuklid, beroende på vilken X-emitterande radio- Ett indicerat doseringsintervall kan nuklid som används. Exempelvis är det med In föredraget att använda en radioaktivitet i det lägre dosintervallet, medan 508 799 10 15 20 25 30 35 20 det med Tc är föredraget att använda en radioaktivitet i det övre intervallet. I De tumörogena ställenas anrikning med KEDATEN kan följas med motsvarande avbildningstekniker, t.ex. med användning av kärnmedicinska avbildningsinstrument, exempelvis en scanner, X-kamera, roterande K-kamera var och en företrädesvis dator- stödd, MRI-ut- rustning eller CAT-scanningutrustning.The applicable dosage will of course depend on, for example, the LIGAND and the type of detectable element used, e.g. radionuclides. A suitable dose to inject is in the range which allows imaging by photo-scanning procedures known in the art. When a radiolabeled KELAT ACCORDING TO THE INVENTION is used, it may be advantageously administered in a dose having a radioactivity of from 0.1 to 50 mCi, preferably 0.1 to 30 mCi, more preferably from 0.1 to 20 mCi. be from 1 to 200 ng of LIGAND labeled with 0.1 to 50 mCi, preferably 0.1 to 30 mCi, e.g. 3 to 15 mCi X-emitting radionuclide, depending on which X-emitting radio- An indicated dosing range may be the nuclide used. For example, with In it is preferred to use a radioactivity in the lower dose range, while with Tc it is preferred to use a radioactivity in the upper range. In the enrichment of the tumorigenic sites with KEDATEN can be followed with corresponding imaging techniques, e.g. using nuclear imaging instruments, such as a scanner, X-camera, rotating K-camera, each preferably computer-assisted, MRI equipment or CAT scanning equipment.

KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN, X-emitterande KELATEN, och ackumuleras inte nämnvärt i levern.CHELATE ACCORDING TO THE INVENTION, X-emitting KELATE, and does not accumulate significantly in the liver.

PET-scanner (Positron Emission Tomography); t.ex. en huvuddel av de utsöndras i huvudsak genom njurarna 2. Ett förfarande för in vivo-behandling av somatostatin- och metastaser hos en individ i att man till receptorpositiva tumörer behov av vilket omfattar sådan behandling, nämnda individ administrerar en terapeutiskt verksam mängd av ett KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN.PET scanner (Positron Emission Tomography); for example a majority of them are excreted mainly by the kidneys 2. A method of in vivo treatment of somatostatin and metastases in an individual in that receptor-positive tumors need which comprises such treatment, said individual administering a therapeutically effective amount of a KELATEN ACCORDING TO THE INVENTION.

KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN för användning vid behand- lingsförfarandet in enligt KELATEN eller ß-radionuklid enligt defini- vivo uppfinningen är komplexbundna med en a- tionen ovan. De doseringar, som används vid tillämpningen av det terapeutiska förfarandet enligt föreliggande uppfinning, kommer givetvis att bero på t.ex. det speciella tillstànd som skall behandlas, exempelvis tumörvolymen, det speciella KELAT som används, exempelvis KELATETS halveringstid i tumören och den önskade terapin. I allmänhet beräknas dosen på grundval av radioaktivitetsfördelningen till varje organ och obser- verad upptagning i målet. Exempelvis kan KELATET administre- som har en radioaktivitet l till 3 mCi, Ett indicerat dags- ras i ett dagligt dosintervall, från 0,1 till 3 mCi/kg kroppsvikt, t.ex. före- trädesvis 1 till 1,5 mCi/kg kroppsvikt. dosintervall är från 1 till 200 ng LIGAND märkt med 0,1 till 3 mCi/kg kroppsvikt, 0,1 till 1,5 mCi/kg kroppsvikt av G- eller ß-emitterande radionuklid, lämpligen administrerad i t.6X. deldoser upp till 4 gånger dagligen. eller ß-emitterande KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN speciellt De a- kan administreras på godtycklig konventionell väg, injicerbara lösningar eller t.ex. i form av De kan också med fördel administreras genom parenteralt, suspensioner. 10 15 20 25 30 35 508 799 21 infusion, t.ex. infusion under 30 till 60 min. Beroende på tumörens placering kan de administreras så nära tumörstället som möjligt, t.ex. med hjälp av en kateter. Det valda admi- nistreringssättet kan bero på dissociationshastigheten för det använda KELATET och utsöndringshastigheten.THE CHELATE ACCORDING TO THE INVENTION for use in the treatment process in according to the KELATE or β-radionuclide according to the definitive invention are complexed with an ation above. The dosages used in the application of the therapeutic method of the present invention will of course depend on e.g. the special condition to be treated, for example the tumor volume, the special KELAT used, for example the half-life of the KELAT in the tumor and the desired therapy. In general, the dose is calculated on the basis of the distribution of radioactivity to each organ and the observed uptake into the target. For example, KELATET administra- which has a radioactivity 1 to 3 mCi, An indicated daily race in a daily dose range, from 0.1 to 3 mCi / kg body weight, e.g. preferably 1 to 1.5 mCi / kg body weight. dose range is from 1 to 200 ng LIGAND labeled with 0.1 to 3 mCi / kg body weight, 0.1 to 1.5 mCi / kg body weight of G- or ß-emitting radionuclide, suitably administered in t.6X. sub-doses up to 4 times daily. or ß-emitting KELATEN ACCORDING TO THE INVENTION especially De a- can be administered by any conventional route, injectable solutions or e.g. in the form of They can also be advantageously administered by parenterally, suspensions. 10 15 20 25 30 35 508 799 21 infusion, e.g. infusion over 30 to 60 min. Depending on the location of the tumor, they can be administered as close to the tumor site as possible, e.g. using a catheter. The mode of administration chosen may depend on the dissociation rate of the KELATET used and the excretion rate.

KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN kan administreras i fri form eller i farmaceutiskt godtagbar saltform. kan framställas på konventionellt sätt och uppvisar samma storleksordning av aktivitet som de fria föreningarna.THE CHELATE OF THE INVENTION may be administered in free form or in pharmaceutically acceptable salt form. can be prepared in a conventional manner and exhibit the same magnitude of activity as the free compounds.

KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN för användning vid förfaran- det enligt föreliggande uppfinning kan med fördel framställas Sådana salter kort före administreringen till en individ, dvs. radiomärk- ningen med den önskade detekterbara metalljonen, särskilt ß- eller X-radionukliden, kan utföras kort före administreringen.THE CHELATE OF THE INVENTION for use in the process of the present invention may advantageously be prepared. Such salts shortly before administration to an individual, i.e. the radiolabeling with the desired detectable metal ion, especially the ß- or X-radionuclide, can be performed shortly before administration.

KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN kan vara lämpliga för av- bildning eller behandling av sådana tumörer som tumörer i den önskade a-, hypofys, gastroenteropankreas, centrala nervsystemet, bröst, prostata, äggstocks- eller kolontumörer, småcellig lungcan- cer, paragangliom, neuroblastom, feokromocytom, medullära tyroidkarcinom, myelom, etc. och metastaser från dessa.THE CHELATE OF THE INVENTION may be suitable for the imaging or treatment of such tumors as tumors of the desired α, pituitary gland, gastroenteropancreas, central nervous system, breast, prostate, ovarian or colon tumors, small cell lung cancer, paraganglioma, neuroblastoma, pheochromocytoma, pheochromocytoma medullary thyroid carcinoma, myeloma, etc. and metastases from these.

I en ytterligare utföringsform av uppfinningen kan de X-emitterande KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN också användas som avbildningsmedel för utvärdering av njurfunktionen.In a further embodiment of the invention, the X-emitting KELATES ACCORDING TO THE INVENTION can also be used as imaging agents for evaluating renal function.

Grupper om 5 möss används. Varje mus injiceras intra- venöst genom en svansven med 0,1 ml innehållande 1 mCi av ett KELAT ENLIGT UPPFINNINGEN. Mössen placeras sedan i metabolis- 10 eller 120 minuter efter injektionen ligeras urinrören och mössen anes- ka burar för uppsamling av utsöndrad urin. tetiseras med kloroform. Avbildning av det uropoetiska sys- temet utförs med användning av vanlig avbildningsteknik. vid detta X-emitterande KELATEN ENLIGT UPPFINNINGEN avbildningen av renal utsöndring vid administre- ring i en dosering från 0,3 till 30 mCi.Groups of 5 mice are used. Each mouse is injected intravenously through a tail vein with 0.1 ml containing 1 mCi of a CHELATE ACCORDING TO THE INVENTION. The mice are then placed in the metabolism 10 or 120 minutes after the injection, the urethra is ligated and the mice are anesthetized cages to collect excreted urine. tetisated with chloroform. Imaging of the uropoetic system is performed using standard imaging techniques. in this X-emitting KELATE ACCORDING TO THE INVENTION the imaging of renal secretion when administered at a dosage of from 0.3 to 30 mCi.

Föreliggande uppfinning erbjuder följaktligen även ett försök förbättrar de förfarande för in vivo-utvärdering av njurfunktionen hos en individ, vilket omfattar att man till nämnda individ admi- nistrerar en verksam mängd av ett X-emitterande KELAT och 508 799 10 15 20 25 30 35 22 registrerar njurfunktionen.Accordingly, the present invention also provides an attempt to improve the methods for in vivo evaluation of the renal function of an individual, which comprises administering to said individual an effective amount of an X-emitting KELAT and 508 799 10 15 20 25 30 35 22 registers kidney function.

Enligt en ytterligare aspekt av uppfinningen tillhanda- hålles: i. en farmaceutisk komposition innefattande en LIGAND ENLIGT UPPFINNINGEN i fri form eller i form av farmaceu- tiskt godtagbart salt, tillsammans med en eller flera farmaceutiskt godtagbara bärare eller spädningsmedel därför, ii. en farmaceutisk komposition innefattande ett KELAT enligt uppfinningen i fri form eller i form av farmaceu- tiskt godtagbart syraadditionssalt, tillsammans med en eller flera farmaceutiskt godtagbara bärare eller späd- ningsmedel därför.According to a further aspect of the invention there is provided: i. A pharmaceutical composition comprising a LIGAND ACCORDING TO THE INVENTION in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents therefor, ii. a pharmaceutical composition comprising a KELAT according to the invention in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents therefor.

Sådana kompositioner kan framställas på konventionellt sätt.Such compositions can be prepared in a conventional manner.

En komposition enligt uppfinningen kan också presenteras i en separat förpackning med instruktioner för blandning av LIGANDEN med metalljonen och för administrering av det bil- dade KELATET. Den kan också presenteras i tvillingförpack- ningsform, dvs; som en enda förpackning innehållande separata enhetsdoser av LIGANDEN och den detekterbara metalljonen med instruktioner för blandning av dessa och för administrering av KELATET. Ett spädningsmedel eller en bärare kan finnas i enhetsdosformerna.A composition according to the invention can also be presented in a separate package with instructions for mixing the LIGAND with the metal ion and for administering the formed KELATE. It can also be presented in twin packaging form, ie; as a single pack containing separate unit doses of LIGANDEN and the detectable metal ion with instructions for mixing them and for administering the KELATE. A diluent or carrier may be present in unit dosage forms.

I de följande exemplen är alla temperaturer i °C och Följande förkortningar an- [a]§°-värden är okorrigerade. vänds: Boc tert.-butoxikarbonyl TFA trifluorättiksyra DTPA dietylentriamin-pentaättiksyra | I EXEMPEL 1: DTPA-DPhe-Cvs-Phe-DTrn-Lvs-Thr-Cvs-Thr-ol [ I 1,1 g DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(8-Boc)-Thr-Cys-Thr-ol som fri bas (1 mM) löses i 5 liter dioxan/H20 1/1 (V01-/V01-) 0Ch får reagera med 5 g NaHCO3-.52O mg DTPA-dianhydrid tillsätts 10 15 20 25 30 35 40 í-l Thr-Cys-Thr-ol och 500 mg 508 799 23 långsamt med omrörning. Reaktionsblandningen omrörs i ytter- ligare 30 minuter och frystorkas. Återstoden löses i 250 ml vatten och pH justeras till pH 2,5 med koncentrerad HCl. Den utfällda produkten filtreras, tvättas och torkas över fosfor- isoleras pentoxid. Efter kromatografi på en silikagelkolonn F* följande produkter: 230 mg DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(6-Boc)- av motsvarande dimer DTPA-(DPhe- Cvs-Phe-DTrp-Lys(E-Boc)-Thr-Cvs-Thr-ol)2. 3 ml TFA blandas med 200 mg DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp- Lys(5-Boc)-Thr-Cys-Thr-ol. Efter 5 minuter vid rumstemperatur fälls blandningen med diisopropyleter, filtreras och torkas. Återstoden avsaltas över Duolite och lyofiliseras till att ge 150 mg av titelföreningen: [a1§° = -26,6° (c = 1 95% AcoH).In the following examples, all temperatures in ° C and the following abbreviations an- [a] § ° values are uncorrected. reversed: Boc tert-butoxycarbonyl TFA trifluoroacetic acid DTPA diethylenetriamine-pentaacetic acid | IN EXAMPLE 1: DTPA-DPhe-Cvs-Phe-DTrn-Lvs-Thr-Cvs-Thr-ol [In 1.1 g DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys (8-Boc) -Thr-Cys-Thr ol as free base (1 mM) is dissolved in 5 liters of dioxane / H 2 O 1/1 (VO1- / V01-) 0Ch is reacted with 5 g NaHCO3-.52O mg DTPA-dianhydride is added Thr-Cys-Thr-ol and 500 mg 508 799 23 slowly with stirring. The reaction mixture is stirred for another 30 minutes and lyophilized. The residue is dissolved in 250 ml of water and the pH is adjusted to pH 2.5 with concentrated HCl. The precipitated product is filtered, washed and dried over phosphorus-isolated pentoxide. After chromatography on a silica gel column F * the following products: 230 mg DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys (6-Boc) - of the corresponding dimer DTPA- (DPhe-Cvs-Phe-DTrp-Lys (E-Boc) - Thr-Cvs-Thr-ol) 2. 3 ml of TFA is mixed with 200 mg of DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys (5-Boc) -Thr-Cys-Thr-ol. After 5 minutes at room temperature, the mixture is precipitated with diisopropyl ether, filtered and dried. The residue is desalted over Duolite and lyophilized to give 150 mg of the title compound: (a1§ ° = -26.6 ° (c = 1 95% AcoH).

Utgångsmaterialet kan framställas på följande sätt: I I a) H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(ßoc)-Thr-Cys-Thr-ol 2,25 g di-tert.butyl-pyrokarbonat, löst i 30 ml DMF, sätts långsamt droppvis vid rumstemperatur till en lösning av 10 g H-DPhe-Cvs-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cvs-Thr-ol-acetat i 100 ml DMF, Efter 2h vid rumstemperatur avlägsnas lösningsmedlet under vakuum och 200 ml diisopropyleter tillsätts till åter- bildade tvättas med diisopropyleter och torkas. Råprodukten renas genom kromato- CH2Cl2/MeOH 9/l) och isoleras sedan som ett vitt amorft pulver. [a]§° = 29,80 (c = 1,28 i DMF). stoden. Den fällningen avfiltreras, grafi över silikagel (elueringsmedel: | EXEMQEL 2: DTPA-(DPhe-Cvs-Phe-DTro-Lvs-Thr-Cvs-Thr-ollg Fraktionen som innehåller mellanprodukten DTPA-(DPhe- Cvs-Phe-DTrp-Lys(¿-Boc)-Thr-Cvs-Thr-ol)2, erhållen som i Exempel 1, behandlas enligt beskrivningen ovan för motsva- rande monomera form, varvid Boc-skyddsgrupperna avlägsnas för att ge titelföreningen: [a]§° = -24,5° (c = 0,55 95% Acon). 508 799 10 15 20 25 30 35 24 | 1 ﬁzn-(CH2l5-CO-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys- Thr-ol EXEMPEL 3: a. 0,56 g H-DPhe-Cvs-Phe-DTrp-Lys(BOC)-Thr-Cvs-Thr-ol, 0,5 mmol Fmoc-E-aminokapronsyra och 115 mg hydroxibensotriazol löses i 10 ml DMF och kyls till -30°C. Till denna lösning sätts en lösning av 115 mg dicyklohexylkarbodiimid i 5 ml DMF (kyld till -1o°c).The starting material can be prepared as follows: II a) H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys (ßoc) -Thr-Cys-Thr-ol 2.25 g di-tert-butyl pyrocarbonate, dissolved in 30 ml DMF, slowly add dropwise at room temperature to a solution of 10 g of H-DPhe-Cvs-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cvs-Thr-ol acetate in 100 ml of DMF. After 2 hours at room temperature the solvent is removed in vacuo and 200 ml of diisopropyl ether are added to regenerated washed with diisopropyl ether and dried. The crude product is purified by chromato (CH 2 Cl 2 / MeOH 9 / l) and then isolated as a white amorphous powder. [α] D = 29.80 (c = 1.28 in DMF). stoden. That precipitate is filtered off, graphite over silica gel (eluent: | EXAMPLE 2: DTPA- (DPhe-Cvs-Phe-DTro-Lvs-Thr-Cvs-Thr-olg) The fraction containing the intermediate DTPA- (DPhe-Cvs-Phe-DTrp-Lys (¿-Boc) -Thr-Cvs-Thr-ol) 2, obtained as in Example 1, is treated as described above for the corresponding monomeric form, the Boc protecting groups being removed to give the title compound: [a] § ° = - 24.5 ° (c = 0.55 95% Acon) 508 799 10 15 20 25 30 35 24 | 1 ﬁ zn- (CH215-CO-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol EXAMPLE 3: a. 0.56 g of H-DPhe-Cvs-Phe-DTrp-Lys (BOC) -Thr-Cvs-Thr-ol, 0.5 mmol of Fmoc-E-aminocaproic acid and 115 mg of hydroxybenzotriazole are dissolved in 10 ml of DMF and cooled to -30 ° C. To this solution is added a solution of 115 mg of dicyclohexylcarbodiimide in 5 ml of DMF (cooled to -10 ° C).

Efter en reaktionstid av 24h, varunder blandningen värms avfiltreras den bildade dicyklohexyl- karbamiden och filtratet späds med vatten till tio gånger sin volymf Den fällda reaktionsprodukten avfiltreras, tvättas och Råprodukten används utan ytter- till rumstemperatur, torkas över fosforpentoxid. ligare rening för nästa steg. b. Fmoc-klyvning 0,5 g råprodukt från kopplingsreaktion (a) behandlas 10 minuter vid rumstemperatur med 5 nd. DMF/piperic;: 4:; (vol./vol.) (klar och blandas sedan med li» r. utfällda Denna råprodukt anvancs lösning) diisopropyleter. Den sålunda reaktionspro¿_ku- avfiltreras, tvättas och torkas. nästa steg utan ytterligare rening. c. Boc-klyvning 300 mg av den i (l.b) erhållna råprodukten behandlas under 5 minuter vid rumstemperatur med 5 ml 100% TFA (helt löst) och blandas därefter med 50 ml diisopropyleter. Efter tillsats av 2 ml HCl/dietyleter avfiltreras den bildade fäll- ningen, tvättas och torkas i högvakuum.After a reaction time of 24 hours, during which the mixture is heated, the dicyclohexylurea formed is filtered off and the filtrate is diluted with water to ten times its volume. The precipitated reaction product is filtered off, washed and the crude product is used without external to room temperature, dried over phosphorus pentoxide. further purification for the next step. b. Fmoc cleavage 0.5 g of crude product from coupling reaction (a) is treated for 10 minutes at room temperature with 5 nd. DMF / piperic ;: 4 :; (vol./vol.) (clear and then mixed with precipitated solution This crude product was used) diisopropyl ether. The reaction product thus can be filtered off, washed and dried. next step without further purification. c. Boc cleavage 300 mg of the crude product obtained in (l.b.) are treated for 5 minutes at room temperature with 5 ml of 100% TFA (completely dissolved) and then mixed with 50 ml of diisopropyl ether. After adding 2 ml of HCl / diethyl ether, the precipitate formed is filtered off, washed and dried in a high vacuum.

Slutprodukten renas kromatografi på silikagel (CHCl3/MeOH/H20/ACOH 7:3:0,5:O,5) ning över Duolite (gradient: H20/ACOH 95:5)---H20/dioxan/ACOH 45:5o:5).The final product is purified by chromatography on silica gel (CHCl 3 / MeOH / H 2 O / ACOH 7: 3: 0.5: 0.5) over Duolite (gradient: H 2 O / ACOH 95: 5) --- H 2 O / dioxane / ACOH 45: 50: 5).

Titelföreningen erhålls genom med efterföljande avsalt- som ett acetat (vitt lyofili- sat). [a1§° = -320 (c = o,s 95% Aeon).The title compound is obtained by subsequent desalting as an acetate (white lyophilized). [a1§ ° = -320 (c = o, s 95% Aeon).

Den bildade föreningen kan användas för reaktion med DTPA i enlighet med proceduren enligt Exemplen l och 2. 10 15 20 25 30 35 40 508 799 25 P L : Genom att följa den i Exemplen 1 och 3 beskrivna proce- duren kan följande LIGAND framställas: I DTPA-ßAla-DPhe-Cvs-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol. [a]§° = -14,s° (C = 0,5 95% Aeon).The resulting compound can be used for reaction with DTPA according to the procedure of Examples 1 and 2. PL: By following the procedure described in Examples 1 and 3, the following LIGAND can be prepared: DTPA-ßAla-DPhe-Cvs-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol. [α] D = -14, s ° (C = 0.5 95% Aeon).

| I EÄEMPEL 5: 111;n-märkt DTPA-Drhe-cys-Phe-nwgp-Lys-Thr-cys- r-ol 1 mg DTPA-DPhe-Cvs-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cvs-Thr-ol löses i 5 ml 0,0lM ättiksyra. ett 0,22 u Millex-GV-filter och dispenseras tioner och förvaras vid -20°C. 111InCl3 (Amersham, 1 mCi/100 Den bildade lösningen får passera genom i 0,1 ml-por- ul) späds i. en lika volym O,5M natriumacetat och märkning sker genom blandning av liganden med InCl3-lösningen och försiktig homogenisering vid rumstemperatur.| In EXAMPLE 5: 111; n-labeled DTPA-Drhe-cys-Phe-nwgp-Lys-Thr-cys-r-ol 1 mg DTPA-DPhe-Cvs-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cvs-Thr-ol is dissolved in 5 ml of 0.0lM acetic acid. a 0.22 u Millex-GV filter and dispensed and stored at -20 ° C. 111InCl3 (Amersham, 1 mCi / 100 The solution formed is allowed to pass through in 0,1 ml porcelain) diluted in an equal volume of 0,5M sodium acetate and labeled by mixing the ligand with the InCl3 solution and gently homogenizing at room temperature. .

HEPES-buffert, pH 7,4, l0"6 M lösning tillsätts sedan för att ge en | l XEMPE 6: 99Y-märkt DTPA-nPhe-cys-Pne-DTrp-Lys-Thr-gyn; Thr-ol 90Y erhålls Generatorns konstruktion, från en 90Sr-9OY-radionuklidgenerazo:. dess eluering och omvandlingen av [90Y]EDTA till acetatkomplexet utförs enligt den metod som beskrivs av M. Chinol. och D.J. Hnatowich i J. Nucl. Med. gå, 1465-1470 (1987). l mg DTPA-DPhe-Cvs-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cvs- Thr-ol löst i 5 ml 0,0lM ättiksyra får värmas till rumstem- peratur och 1,0 mCi 90Y i 50 ul sterilt 0,5M acetat till- sätts. Blandningen får sedan stå i 30 minuter till lh för att maximera kelatiseringen.HEPES buffer, pH 7.4, 10 "6 M solution is then added to give a 1 XEMPE 6: 99Y-labeled DTPA-nPhe-cys-Pne-DTrp-Lys-Thr-gyn; Thr-ol 90Y is obtained from the Generator. construction, from a 90Sr-9OY radionuclide gene azo: its elution and the conversion of [90Y] EDTA to the acetate complex is carried out according to the method described by M. Chinol. and DJ Hnatowich in J. Nucl. Med. go, 1465-1470 (1987 1 mg DTPA-DPhe-Cvs-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cvs-Thr-ol dissolved in 5 ml 0.0lM acetic acid is allowed to warm to room temperature and 1.0 mCi 90Y in 50 μl sterile 0.5M The mixture is then allowed to stand for 30 minutes at 1 h to maximize chelating.

En grupp av LIGANDER ENLIGT UPPFINNINGEN är somatosta- tinpeptider, t.ex. somatostatinanaloger, som på minst en av aminosyraenheterna innehåller en kelatiserande grupp, som är bunden till nämnda aminogrupp genom en amidbindning, i fri form eller i saltform.A group of LIGANDER ACCORDING TO THE INVENTION are somatostatin peptides, e.g. somatostatin analogs which contain at least one of the amino acid units a chelating group which is attached to said amino group by an amide bond, in free form or in salt form.

En grupp av KELATER ENLIGT UPPFINNINGEN är nyssnämnda LIGANDER komplexbundna med ett detekterbart element, t.ex. en metalljon, i fri form eller i saltform.A group of CHELATES ACCORDING TO THE INVENTION are the aforementioned LIGANDERS complexed with a detectable element, e.g. a metal ion, in free form or in salt form.

Claims

508 799 Pans. 8904087-7 PATENT REQUIREMENTS

Somatostatin octapeptide, characterized in that it carries at least one chelating group capable of complexing a detectable element selected from paramagnetic ions, UI fluorescent metal ions and radionuclides, the chelating group being covalently linked either directly or indirectly to the terminal amino. the group in said peptide and wherein the somatostatin peptide thus modified has binding affinity with respect to somatostatin receptors. Somatostatin octapeptide according to Claim 1, characterized in that the somatostatin peptide is derived from a compound of the formula I in 'ca, -s-'rl Yrsa, \ 1 _! P1 T1-CH-COHB-C-C-n-Éïš-CE-G A wherein A is C 1-6 alkyl, Cnophenylalkyl or a group of the formula RCO-. wherein i) R is hydrogen, C 1-4 alkyl, phenyl or C 1-6 phenylalkyl, or ii) RCO- is a) an L- or D-phenylalanine residue optionally substituted with F, Cl, Br, NO 2, NH 2, OH, C 1-4 alkyl and / or C 1-4 alkoxy; or 'b) the residue of another natural or synthetic α-amino acid than as defined in a) above or of a corresponding D-amino acid, A' is hydrogen, Y] and Y: together represent a direct bond or each Y, and Y 2 is independently hydrogen, B is -Phe- which is optionally ring-substituted with halogen, NO 2, NH 2, OH, C 1-4 alkyl and / or C 1-4 alkoxy (including pentafluoroalanine) or β-naphthyl-Ala, wherein - 508,799 is (L ) -Trp- or (D) -Trp- which is optionally αN-methylated and optionally benzene ring-substituted with halogen, NO 2, NH 2, OH, C 1-4 alkyl and / or C 1-4 alkoxy, is Lys, Lys wherein the side chain contains O or S in the β-position, F -Lys or ÖF-Lys, optionally αN-methylated, or an ﬂ1-aminocyclohexyl-Ala- or 4-aminocyclohexyl-Gly residue, is Thr, Ser, Val, Phe, Ile or an aminoisobutyric or aminobutyric acid residue, is a group of the formula

2. 31.1 moon "43,021", -cszx / Ru or Ca t, X \ 3i z _ _ 'in R 1, is hydrogen or C molecule, Ru, is hydrogen or the remainder of a physiologically acceptable, physiologically hydrolysable ester, Ru is hydrogen, C 1-4 alkyl, phenyl or Cnophenylalkyl, Ru is hydrogen, C 1-4 alkyl or a group of the formula -CH (R 1: ~-X 2, Ru, CH 2 OH, (C 1-8 Ig-OH, (C 1-10g-OH or -CH (CH 3) OH or represents the substituent attached to the α-carbon atom of a natural or synthetic oz-amino acid (including hydrogen), and X 1 is a group of the formula -COORW -CHZORN or -CO-N / RH and RK, have the meanings given above, RH is hydrogen or C 1-4 alkyl and B 15 is hydrogen, C 1-4 alkyl, phenyl or C 1-4 phenylalkyl, and R 2 is hydrogen or hydroxy, with the proviso that R H is hydrogen or methyl when Ru is -CH 2 -Il-X 1, wherein the groups B, D and E have an L-configuration and the groups in a 2- and 7- 508 799 position each independently have an (L) or (D) configuration.

Somatostatin octapeptide according to any one of the preceding claims, characterized in that the somatostatin peptide is derived from, f ﬁ ﬁ- (D) Phe-cys-Pheq oyrrp-Lys-rnr-cys-rhr-ol also known as octreotide.

Somatostatin octapeptide according to any one of the preceding claims, characterized in that the chelating group is selected from iminodycarboxylic acid groups, polyaminopolycarboxylic acid groups, groups derived from macrocyclic amines, groups of formula IV or V 0 0 0 nn, Rrh-CS- (C - (Tïh-C- IV 0 0 'V n rn-cs- (cz,) ,,. -C-: ra-c3, \ on CE-C- V / Rs -C-5- (CH;), , - -C-NH H n 0 O where each of RU R 2 and R 2 is independently Cwalkyl, Cwaryl or Cwarylalkyl, each optionally substituted with OH, Cwalkoxy, COOH or SOQH, n 'is 1 or 2, is an integer from 2 to G, and TT are independently o- or β-amino acids linked by amide bonds, groups derived from bis-aminothiol derivatives, from dithiazemicarbazone derivatives, from propylene amine oxime derivatives, from diamide dimer captides or from porphyrins, in free form or in salt form. 20 25 508 799

Somatostatin octapeptide according to Claim 4, characterized in that the chelating group is derived from ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), ethylene glycol-0,0'-bis (2-aminoethyl) -N, N, N ', N '-tetraacetic acid (EGTA), N, N'-bis (hydroxybenzyl-SyDethylenediamine-N, N'-dietetic acid (HBED), (TTHA), substituted EDTA or DTPA, 1,4,7,10-tetifaazacyclododecane-N, N ', N ", N"' -tetraacetic acid (DOTA) or 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane- N, N ', N ", N"' -tetraacetic acid (TETA), in free form or in salt form. Triethylenetetramine hexaacetic acid

Somatostatin octapeptide according to Claim 5, characterized in that the chelating group is derived from diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA), in free form or in salt form.

Somatostatin octapeptide according to any one of the preceding claims, characterized in that the chelating group is attached to said peptide via a spacer group of the formula oc, Z'R35'CO '(a1) wherein _1135 Cmalkylene, Cmlalkylene or -CH (R') -, where R 'is the residue bound io: to a natural or synthetic α-amino acid, and Z is a functional group capable of covalently reacting with the chelating agent.

Somatostatin octapeptide according to any one of the preceding claims, characterized in! in that the detectable element is a positron-, 0: -, ß- or y-emitting radionuclide. 'T-íí-'Ü

DTPA- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol in free form, in salt form, or complexed with 111m or 90Y. 508 799 10 15 20 25 30

A process for the preparation of a somatostatin octapeptide according to claim 1, in free form, in salt form or in complexed form, characterized in that it comprises a) removing at least one protecting group present in a somatostatin peptide bearing a chelating group, or b) linking by an amide bond of two peptide fragments, each containing at least one amino acid or amino alcohol in protected or unprotected form and one of them containing the chelating group, the amide bond being such that the desired amino acid sequence is obtained, and step a) in the process then optionally or c) linking a chelating agent and the desired somatostatin peptide in a protected or unprotected form in such a way that the chelating group is attached to the desired N-amino group in the peptide, and step a) is then optionally performed, or d) removing a functional group in an unprotected or a protected peptide bearing a chelating group, or converting it to another functional group, so as to obtain another unprotected or protected peptide bearing a chelating group, and in the latter case performing step a) of the process, or e) oxidizing a somatostatin peptide modified with a chelating group, The mercaptagripps in the Cys residues are in free form to form an analog, wherein two Cys residues are joined by an SS bridge, and recovery of the compound thus obtained in free form or in salt form or in complexed with a defectable element form.

Somatostatin octapeptide according to any one of claims 1 to 9, in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, for use as a medicament.

Somatostatin octapeptide according to claim 11 for use as an imaging agent when complexed with a positron or γ-emitting radionuclide or as a therapeutic agent when complexed with an α- or β-emitting radionuclide.

A pharmaceutical composition comprising as active ingredient a somatostatin octapeptide according to any one of claims 1 to 9, in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

A package containing unit doses of a somatostatin octapeptide according to any one of claims 1 to 9 in non-complexed form or of a detectable moiety, with instructions for mixing thereof and for use as an imaging agent or therapeutic agent.