DE3845000C2 - Anwendung von Octreotid zur Behandlung von Brustkrebs - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Anwendung von Octreotid zur Behandlung von Brustkrebs.

Somatostatin ist ein Tetradecapeptid mit folgender Struktur

Somatostatin besitzt GH-, Magen-, Insulin- und Glucagon- hemmende Eigen­ schaften. Jedoch hat es eine kurze Wirkungszeit. Um dieses Problem zu lösen, wurden langwirkende Somatostatinanalogon hergestellt.

Eine ganz bevorzugte Verbindung ist die Verbindung IVa

auch Octreotid genannt.

Octreotid kann in freier Form oder in einer pharmazeutisch akzeptablen Salz- bzw. Komplexform vorliegen. Als Säureadditionssalze kommen solche mit organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren in Frage. Als Beispiele für Säureaddi­ tionssalze seien die Hydrochloride und Acetate genannt. Unter Komplexen sind solche an sich bekannten Verbindungen zu verstehen, die beim Zusatz anorganischer Substanzen, wie Salze oder Hydroxide (z. B. Ca-, Zn-Salze) und/oder beim Zusatz polymerer organischer Stoffe entstehen.

Octreotid kann nach bekannten Methoden hergestellt werden. Sie kann zweckmässig als Polyacetat-Polyhydrate eingesetzt werden. Typische Peptidkonzentrationen liegen in dem Bereich 85 bis 95%.

Brustkrebs ist die häufigste Krebskrankheit bei der Frau über 40 und eine Haupttodesursache. Die Erfindung kann von Bedeutung sein sowohl bei hormonabhängigen, z. B. oestrogenabhängigen, als auch hormonunab­ hängigen Tumoren. Brustkrebs ist eine Krankheit, für welche noch viele Bemühungen benötigt werden, um jede Art von Erleichterung zu finden.

Es wurde gefunden, dass Octreotid eine Wirkung auf Patientinnen mit Brustkrebst hat; beispielsweise stoppt diese Verbindung den Krankheitsfortschritt wie z. B. durch eine längere und breitere Antwortswirkung gezeigt werden kann.

Die Wirkung von Octreotid, wie oben definiert, auf Pati­ entinnen mit Brustkrebs, kann in folgenden klinischen Studien gezeigt werden:

In einem ersten klinischen Versuch wurden 5 Patientinnen mit Brust­ karzinom behandelt. Diese Patientinnen hatten keine vorherige systemische Behandlung der Metastasis (Adjuvansbehandlung wird nicht berücksichtigt) und wiesen einen leichten Zugang zu den Venen auf. Die Patientinnen haben PS 0 oder 1 und können nachklimakterisch sein.

Octreotid kann in kontinuierlicher Weise parenteral verabreicht werden, beispielsweise mit Hilfe einer Pumpe in einer Menge von beispielsweise 0.5 bis 2 mg pro 24 Stunden, mindestens 3 Tage lang.

Der IGF-Wachsumsfaktor wurde bestimmt und es wurde eine Herab­ setzung der Ausscheidung gefunden.

Eine zweite kontrollierte Studie kann wie folgt durchgeführt werden:

In einer zweiten Prüfung wurden mindestens 14 Patientinnen mit Brustkrebs mit Octreotid behandelt und die Intensität und die Dauer der Wirkung bestimmt.

In diese Prüfung werden Patientinnen mit durch histologische Biopsie festgestelltem Brustkrebs (Drüsenanalysis-EOA) einbezogen. Ihre Krankheit hat die metastatische Phase mit oder ohne messbare und bewertbare örtliche Beschränkung erreicht. Gewünschtenfalls werden Patientinnen einbezogen, welche anderen konventionellen Therapien wie chirurgische Behandlung, Strahlentherapie, andere Chemotherapie und/oder Hormontherapie widerstehen.

Die Patientinnen weisen mindestens ein Röntgenschussziel auf, welches messbar und bewertbar wie ein kutaner oder sub-kutaner primitiver metasta­ tischer Tumor ist. Er kann gangliär oder viszeral sein. Vorzugsweise werden Patientinnen einbezogen, deren Läsionen sich im letzten Monat vor der klinischen Prüfung weiterentwickelt und welche eine Ueberlebenschance von mindestens 3 Monaten haben.

Folgende Patientinnen werden vorzugsweise ausgeschlossen:

• - Patientinnen, bei welchen das einzige Diagnosekriterium für Brustkrebs auf biologischen Modifikationen beruht
• - Patientinnen mit einer embryonalen Karzinomantigenpathologie
• - Patientinnen mit Ascites, Pleuraerguss, Lungenkarzinomlymphangi­ tis, oder Knochenbestimmung als einziges metastatisches Symptom,
• - Patientinnen, welche für ein einziges Schussziel mit Strahlen weniger als acht Wochen vor der Aufnahme in die Studie behandelt wurden; jedoch können diese Patientinnen einbezogen werden, wenn eine Weiterentwicklung während dieser Zeit bewiesen werden kann,
• - Patientinnen mit einer einzigen Hirnbestimmung
• - Patientinnen, welche einen anderen bösartigen Tumor, mit Ausnahme eines Karzinoms in situ im Cervix uteri oder eines Spino- oder basalen Hautzellenkrebses, aufweisen, und
• - Patientinnen, welche nicht regelmässig zur Konsultation kommen können.

Durch Ausschliessen dieser Patientinnen kann die Wirksamkeit der Verbindung deutlicher gezeigt werden. Trotzdem können die zu dieser Ausschlusskategorie gehörenden Patientinnen auch mit Octreotid behandelt werden.

Octreotid kann in einer gleichen oder in kleinerer Menge als oben in der ersten klinischen Prüfung angegeben, vorzugsweise in zwei Dosierungen, eine morgens und die zweite abends, verabreicht werden. Die Behandlung dauert mindestens 3 Monate oder bis zur vollkommenen Remission. Die Wirkung kann nach herkömmlichen Methoden verfolgt werden, beispielsweise nach den IUCC-Kriterien, wie zum Bei­ spiel Weiterentwicklung, Stabilisierung, teilweise oder vollständige Remission. Die Bewertung wird an den Tagen 0, 15, 45, 60 und 90 durch­ geführt.

Eine dritte klinische Studie kann wie folgt durchgeführt werden:

Patientinnen mit Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium werden behandelt. Zusätzlich wird ihr Brustkrebs, durch Autoradiographie von benachbarten Gewebsschnitten, mit einem Radioligand, z. B. ¹²⁵I-[Leu⁸, D-Trp²², Tyr²⁵]-Somatostatin-28 oder ¹²⁵I-Tyr³-Analogon der Verbindung IVa, auf den Somatostatinrezeptorengehalt untersucht. Die Patientinnen leiden unter fortgeschrittener Krankheit mit Parametern, welche nach IUCC-Kriterien (z. B. Erscheinung von neuen Läsionen, Entwicklung der bestehenden metastatischen Läsionen) messbar und bewertbar sind und auf primäre hormonale und/oder zytotoxische Therapie nicht reagieren. Wie schon für die 2. klinische Studie angegeben, werden auch hier für diese Prüfung Patientinnen ausgeschlossen, welche eine frühere oder gleich­ zeitige Malignität an anderen Stellen besitzen, mit Ausnahme von durch Konusbiopsie festgestelltem Karzinom in situ am Cervix uteri und ent­ sprechend behandeltem basalem oder squamösem Hautzellenkrebs.

Octreotid kann in einer gleichen oder in einer kleineren Menge als in der 2. Studie, verabreicht werden. Vor- wird Octreotid parenteral verab­ reicht, bespielsweise sub-kutan, besonders in kontinuierlicher Weise mit einer tragbaren Spritzpumpe (Infusionspumpe). Die Behandlung dauert mindestens 2 Monate oder bis zur vollkommenen Remission. Die Wirkung kann nach bekannten Methoden verfolgt werden, beispielsweise gemäss den IUCC-Kriterien. Die Bewertung wird an den Tagen 0, 30 und 60 durchge­ führt. Alle Läsionen werden bei jeder Untersuchung gemessen und falls Multipleläsionen vorhanden sind, wird eine Anzahl von 5 repräsentativen Läsionen für die Bestimmung ausgewählt. Wenn die Produktsumme der Dia­ meter von jeder einzelnen Läsion oder von den 5 augewählten Läsionen um 50% oder mehr abnimmt, wird dieser Zustand als rückbildend bezeichnet.

Octreotid wird z. B. parenteral, beispielsweise sub-kutan verab­ reicht. Die Dosis kann im selben Verhältnis stehen wie für die Behand­ lung von gastro-pankreatischen endokrinen Tumoren (GI) wie Vipomas, oder von Acromegalie, bis zu 10-mal diese Menge. Bevorzugter Bereich ent­ spricht ca. 4 bis 10-mal der für die Behandlung von GI-Tumoren oder Acromegalie eingesetzten Menge.

Für Octreotid, werden die GI-Tumore am Anfang mit einer Dosis von 0.05 mg einmal oder 2-mal täglich durch sub- kutane Injektionen behandelt. Die Dosis kann dann bis 0.2 mg 3-mal täg­ lich erhöht werden. Für die Behandlung von Acromegalie kann täglich eine Dosis von 100 bis 300 µg s. c. verabreicht werden. Octreotid ist bis mindestens 1 mg verträglich.

Geeignete Tagesdosen für Octreotid in der erfindungsgemässen Be­ handlung liegen im Bereich von 0.1 bis 1 mg s. c., vorzugsweise 0.2 bis 1 mg s. c.. Octreotid wird vorzugsweise parenteral in Form eines Präparates mit Milchsäure, wie in der Deutschen Patentanmeldung P 38 22 557.3 definiert, verabreicht.

In Uebereinstimmung mit dem Vorstehenden sieht die vorliegende Erfindung ferner Folgendes vor:

• a) die Anwendung von Octreotid in freier Form oder in einer pharmazeutisch akzeptablen Salz- bzw. Komplexform, zur Behandlung des Brustkrebs, beispielsweise von hormonabhängigen oder -unabhängigen Brustkarzinomen und/oder Brusttumoren mit Somatostatinrezeptoren; und/oder
• b) die Anwendung von Octreotid in freier Form oder in einer pharmazeutisch akzeptablen Salz- bzw. Komplexform, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Brustkrebsbehandlung, besonders eines parenteralen Präparates, beispielsweise ein Präparat für sub-kutane Injektion.

Präparate, welche Octreotid und Milchsäure enthalten, sind besonders für die Behandlung von Brustkrebs geeignet, besonders für eine kontinuierliche Infusion. Die Verabreichung kann kontinuierlich während 24 Stunden, mit guter, lokaler Verträglichkeit für die Patientinnen, durchgeführt wer­ den.

Claims (2)

1. Anwendung von Octreotid in freier Form oder in pharmazeutisch akzeptablen Salz- bzw. Komplexform zur Behandlung von Brustkrebs.

2. Anwendung gemäss Anspruch 1 für die Behandlung von Brusttumoren mit Somatostatinrezeptoren.