JP2764041B2 - ソマトスタチン類に関する改良 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、ソマトスタチン類似
体（analogue）を含有する医薬組成物および乳癌の処置
におけるその用途に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明の態様】ソマトスタチンは、下
記構造

【化７】 を有する環状ドデカペプチドを間にはさむテトラデカペ
プチドであり、成長ホルモン放出抑制、インシュリンお
よびグルカゴン放出抑制並びに胃液分泌低下特性を有す
る。その作用は短く、持続性が短いというこの問題を解
決するために、作用時間の長いソマトスタチン類似体が
これまでにも製造されている。これらの化合物は依然と
して注射により投与されねばならないため、特に繰り返
し投与の場合は苦痛なものとなり得る。

【０００３】ソマトスタチン類似体、特にオクトレオチ
ドおよびその誘導体の非経口組成物は、特に興味深い特
性を示し、例えば乳酸が医薬組成物中に存在する場合に
それらの耐容性が改善され得ることが判明した。第一の
態様において、この発明はソマトスタチン類似体および
乳酸を含有する医薬組成物を提供する。

【０００４】この明細書で使用されている「類似体」の語
は、１個もしくはそれ以上のアミノ酸単位が脱落および
／または１個もしくはそれ以上の他のアミノ基(複数も
可)により置換、並びに／または１個またはそれ以上の
官能性基が１個または幾つかの他のアイソスター基によ
り置換された、天然テトラデカペプチド・ソマトスタチ
ンの直鎖または環状ポリペプチドから誘導された直鎖ま
たは環状ポリペプチドを全て包含する。また「類似体」の
語は、糖残基を有する対応する誘導体も包含する。一般
に、この語は、非修飾ソマトスタチンペプチドと質的に
同じ作用を呈する生物活性ペプチドの修飾誘導体を全て
包含する。以後、これらの化合物を「本発明化合物」と称
す。

【０００５】環状、架橋環状および直鎖ソマトスタチン
類似体は公知化合物である。前記化合物およびそれらの
製法は米国特許明細書第４３１０５１８号および第４２
３５８８６号、ヨーロッパ特許明細書ＥＰ−Ａ−１２９
５、７００２１、１１３２０９、２１５１７１、２０３
０３１、２１４８７２、１４３３０７号およびベルギー
国特許明細書ＢＥ−Ａ−９０００８９号に記載されてい
る。

【０００６】本発明化合物が糖残基を有する場合、これ
は好ましくはＮ−末端アミノ基および／またはペプチド
側鎖に存在する少なくとも１個のアミノ基、さらに好ま
しくはＮ−末端アミノ基に結合している。前記化合物お
よびそれらの製法は例えばＷＯ８８／０２７５６に開示
されている。

【０００７】好ましい本発明化合物は下記の化合物であ
る。 Ａ．式(Ｉ)〜(III)で示される化合物

【化８】 [式中、Ｗは、Ｓまたは(ＣＨ₂)_s(式中、s は０、１また
は２)、ＸおよびＺのうち一方はＳおよび他方はＳまた
はＣＨ₂、Ｙは、Ｓまたは(ＣＨ₂)_t(式中、t は０、１ま
たは２)、Ｒ₁およびＲ₂は、各々互いに独立してＣ_1-5ア
ルキル、ベンジル、１個または２個のＣ_1-5アルキル、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、および／また
はＣ_1-5アルコキシ置換基を有するベンジル、または５
もしくは６員複素環により置換されたＣ_1-5アルキル、
Ｒ₃は、非置換またはＣ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルコキシ
もしくはハロゲン置換基を有する３−インドリルメチ
ル、Ｒ₄は、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_1-5ヒドロキシアルキ
ル、ベンジル、カルボキシ−(Ｃ_1-5アルキル)、アミノ
(Ｃ_1-5アルキル)またはＣ₁-₅アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、アミノ、ニトロおよび／またはＣ_1-5アルコキ
シ置換基を有するベンジル、Ｒ₅は、Ｃ_1-5アルキル、ベ
ンジルまたはＣ_1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロおよび／またはＣ₁-₅アルコキシ置換基
を有するベンジルである]

【０００８】Ｃ_1-5アルキル基の例としては、メチル、
エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、s−ブチルお
よびペンチルがある。Ｃ_1-5アルコキシ基の例として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、t−ブトキシおよびペントキシがある。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。さ
らに、「５または６員複素環」の語は、１個または２個の
酸素、窒素および／または硫黄ヘテロ原子を有する環、
例えばイミダゾール、フラン、チアゾール、ピラゾール
およびピリジンを包含する。

【０００９】式(Ｉ)、(II)および(III)で示される化合
物には不斉中心が存在するため、前記化合物の光学異性
体が存在する。これらの環状ヘキサペプチド類を構成す
る様々なアミノ酸の不斉中心の各々について、Ｄおよび
Ｌ立体配置の両方が含まれる。

【００１０】以下、式(Ｉ)、(II)および(III)で示され
るソマトスタチンの環状ヘキサペプチド類似体を示す。

【化９】

【００１１】好ましい式(Ｉ)の化合物は次の通りであ
る。 1)シクロ-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 2)シクロ-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 3)シクロ-(N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) 4)シクロ-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) 5)シクロ-(N-Me-Ala-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 6)シクロ-(N-Me-Ala-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 7)シクロ-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) 8)シクロ-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) 9)シクロ-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp) 10)シクロ-(N-Me-Ala-Tyr-L-Trp-Lys-Val-Phe) 11)シクロ-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys)

【００１２】好ましい式(II)の化合物は次の通りであ
る。 12)シクロ-(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 13)シクロ-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 14)シクロ-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) 15)シクロ-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) 16)シクロ-(Pro-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 17)シクロ-(Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 18)シクロ-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)

【００１３】好ましい式(III)の化合物は次の通りであ
る。

【化１０】

【００１４】Ｂ．式(IV)で示される化合物

【化１１】 [式中、Ａは、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_7-10フェニルアルキ
ルまたは式ＲＣＯ−で示される基、ただし、 i )Ｒは水素、Ｃ_1-11アルキル、フェニルもしくはＣ
_7-10フェニルアルキル、または ii)ＲＣＯ−は、 a)所望によりＦ、Ｃl、Ｂr、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＯＨ、Ｃ
_1-3アルキルおよび／またはＣ_1-3アルコキシにより環置
換されていてもよいＬ−またはＤ−フェニルアラニン残
基、 b)上記a)項記載のもの以外の天然α−アミノ酸もしくは
対応するＤ−アミノ酸の残基、または c)個々のアミノ酸残基が同一または異なって、上記a)お
よび／またはb)項記載のものから選ばれるジペプチド残
基(ただし、アミノ酸残基a)およびb)のα−アミノ基並
びにジペプチド残基c)のＮ−末端アミノ基は所望により
モノ−またはジ−Ｃ_1-12アルキル化されていてもよ
い)、

【００１５】Ａ'は、水素、またはＡがＣ_1-12アルキル
もしくはＣ_7-10フェニルアルキルの場合はＣ_1-12アルキ
ルもしくはＣ_7-10フェニルアルキル、Ｙ₁およびＹ₂は一
緒になって直接結合を表すか、またはＹ₁およびＹ₂は各
々独立して水素もしくは式(1)〜(5)で示される基、

【化１２】 (式中、Ｒ_aはメチルまたはエチル、Ｒ_bは水素、メチル
またはエチル、m は１〜４の整数、n は１〜５の整数、
Ｒ_cは(Ｃ_1-6)アルキル、Ｒ_dは天然α−アミノ酸のα−
炭素原子に結合した置換基(水素を含む)、Ｒ_eは(Ｃ_1-5)
アルキル、Ｒ_a'およびＲ_b'は独立して水素、メチルまた
はエチル、Ｒ₈およびＲ₉は独立して水素、ハロゲン、
(Ｃ_1-3)アルキルまたは(Ｃ_1-3)アルコキシ、p は０また
は１、q は０または１、およびr は０、１または２であ
る)、Ｂは、所望によりハロゲン、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｏ
Ｈ、Ｃ_1-3アルキルおよび／またはＣ_1-3アルコキシによ
り環置換されていてもよい−Ｐhe−、またはナフチルア
ラニン、

【００１６】Ｃは、所望によりα−Ｎ−メチル化されて
いてもよく、また所望によりハロゲン、ＮＯ₂、ＮＨ₂、
ＯＨ、Ｃ_1-3アルキルおよび／またはＣ_1-3アルコキシに
よりベンゼン環置換されていてもよい(Ｌ)−Ｔrp−また
は(Ｄ)−Ｔrp−、Ｄは、所望によりα−Ｎ−メチル化さ
れていてもよい−Ｌys−、チアＬys、γＦ−Ｌys、δＦ
−ＬysもしくはＯrn、または４−アミノシクロヘキシル
Ａlaもしくは４−アミノシクロヘキシルＧly残基、Ｅ
は、Ｔhr、Ｓer、Ｖal、Ｐhe、Ｉleまたはアミノイソ酪
酸残基、Ｆは、式−ＣＯＯＲ₇、−ＣＨ₂ＯＲ₁₀、

【化１３】 または

【化１４】 (式中、Ｒ₇は水素またはＣ_1-3アルキル、Ｒ₁₀は水素ま
たは生理学的に許容し得、生理学的に加水分解可能なエ
ステルの残基、Ｒ₁₁は、水素、Ｃ_1-3アルキル、フェニ
ルまたはＣ_7-10フェニル−アルキル、Ｒ₁₂は、水素、Ｃ
_1-3アルキルまたは式−ＣＨ(Ｒ₁₃)−Ｘ₁で示される基、
Ｒ₁₃は、ＣＨ₂ＯＨ、−(ＣＨ₂)₂−ＯＨ、−(ＣＨ₂)₃−
ＯＨもしくは−ＣＨ(ＣＨ₃)ＯＨ、または天然α−アミ
ノ酸のα−炭素原子に結合した置換基(水素を含む)、並
びに

【００１７】Ｘ₁は、式−ＣＯＯＲ₇、−ＣＨ₂ＯＲ₁₀、
または

【化１５】 (式中、Ｒ₇およびＲ₁₀は前記の意味、Ｒ₁₄は水素または
Ｃ_1-3アルキル、およびＲ₁₅は水素、Ｃ_1-3アルキル、フ
ェニルまたはＣ_7-10フェニルアルキルである)で示され
る基、およびＲ₁₆は水素またはヒドロキシ、ただし、Ｒ
₁₂が−ＣＨ(Ｒ₁₃)−Ｘ₁である場合、Ｒ₁₁は水素または
メチルであるものとする)、で示される基、ただし、残
基Ｂ、ＤおよびＥはＬ−立体配置を有し、２および７位
の残基並びに残基Ｙ₁４)およびＹ₂４)があればこれらも
各々独立して(Ｌ)−または(Ｄ)−立体配置を有するもの
とする]

【００１８】式(IV)で示される化合物の場合、次の意味
またはそれらの組み合わせが好ましい。 １．ＡはＣ_7-10フェニルアルキル、特にフェネチル、ま
たは式ＲＣＯで示される基である。好ましくはＡは式Ｒ
ＣＯで示される基である。1.1.好ましくはＲはＣ_1-11ア
ルキルまたはＣ_7-10フェニルアルキル、特にＣ_{7- 10}フェ
ニルアルキル、さらに好ましくはフェネチルであるか、
またはＲＣＯはa)、b)またはc)の意味を有する。1.2.Ｒ
ＣＯがa)、b)またはc)の意味を有する場合、アミノ酸残
基a)およびb)のα−アミノ基およびジペプチド残基c)の
Ｎ−末端アミノ基は、好ましくは非アルキル化またはモ
ノ−Ｃ_1-12アルキル化、特に−Ｃ_1-8アルキル化、さら
に好ましくは−メチル化されている。最も好ましくはＮ
−末端は非アルキル化状態である。

【００１９】1.3.ＲＣＯがa)の意味を有する場合、これ
は好ましくはa')所望によりモノ−Ｎ−Ｃ_1-12アルキル
化されていてもよいＬ−またはＤ−フェニルアラニンま
たは−チロシン残基である。さらに好ましくはa')はＬ
−もしくはＤ−フェニルアラニン残基またはＬ−もしく
はＤ−Ｎ−(Ｃ_1-8アルキル)−フェニルアラニン残基、
特にＤ−フェニルアラニンまたはＤ−(Ｎ−メチル)−フ
ェニルアラニン残基である。1.4.ＲＣＯがb)またはc)の
意味を有する場合、定義された残基は好ましくは親油性
である。すなわち好ましい残基b)はb')炭化水素側鎖を
有するα−アミノ酸残基、例えばロイシンおよびノルロ
イシン残基であり、前記残基はＬ−またはＤ−立体配置
を有する。また好ましい残基c)は、個々のアミノ酸残基
が同一または異なって、前記a')およびb')記載のものか
ら選ばれたものであるジペプチド残基である。1.5.最も
好ましいＲＣＯはa)の意味、特にa')の意味を有する。

【００２０】２．ＢはＢ'(ただし、Ｂ'はＰheまたはＴy
r)である。 ３．ＣはＣ'(ただし、Ｃ'は−(Ｄ)Ｔrp−)である。 ４．ＤはＤ'(ただし、Ｄ'は−Ｌys−、−ＭeＬys−また
は−Ｌys(ε−Ｍe)−、特に−Ｌys−)である。 ５．ＥはＥ'(ただし、Ｅ'はＶal以外の天然α−アミノ
酸の残基)、特に−Ｔhr−である。

【００２１】６．ＦはＦ'(ただし、Ｆ'は式

【化１６】 特に

【化１７】 で示される基(式中、Ｒ₁₁＝ＨまたはＣＨ₃)である。後
者の場合、−ＣＨ(Ｒ₁₃)−Ｘ₁部分は好ましくはＬ−立
体配置を有する。Ｅ'がＴhrである場合、好ましくはＦ'
は−ＴhrＮＨ₂以外である。6.1.Ｒ₁₁は好ましくは水素
である。6.2.式Ｈ₂Ｎ−ＣＨ(Ｒ₁₃)−ＣＯＯＨで示され
る天然アミノ酸のα−炭素原子に結合した置換基とし
て、Ｒ₁₃は好ましくは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ₃)−Ｏ
Ｈ、イソブチルまたはベンジルであるか、またはＲ₁₃は
−(ＣＨ₂)₂−ＯＨまたは−(ＣＨ₂)₃−ＯＨである。それ
は特に−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ₃)ＯＨである。6.
3.Ｘ₁は好ましくは式

【化１８】 または−ＣＨ₂−ＯＲ₁₀、特に式−ＣＨ₂−ＯＲ₁₀で示さ
れる基であり、Ｒ₁₀は好ましくは水素であるかまたは下
記７項記載の意味を有する。最も好ましくはそれは水素
である。

【００２２】７．生理学的に許容し得、生理学的に加水
分解可能なエステルの残基として、Ｒ₁₀は、好ましくは
ＨＣＯ、Ｃ_2-12アルキルカルボニル、Ｃ_8-12フェニルア
ルキルカルボニルまたはベンゾイルである。 ８．好ましくは２および７位の残基はＬ−立体配置を有
する。 ９．好ましくはＹ₁およびＹ₂は一緒になって直接結合を
表す。 式(IV)で示される最も好ましい化合物は、オクトレオチ
ドとしても知られている化合物(IVa)である。

【化１９】

【００２３】Ｃ．式(Ｖ)〜(VIII)で示される化合物

【化２０】 [ベール等、「メタボリズム」(Metabolism)、２７巻、補
遺１、１３９頁(１９７８年)参照]

【化２１】 [ヨーロッパ特許公開第１２９５号および同出願第７８
１００９９４.９号参照］

【化２２】 ［ベーバー等、「ライフ・サイエンシーズ」(Life Scienc
es)、３４巻、１３７１−１３７８頁(１９８４年)およ
びヨーロッパ特許出願第８２１０６２０５.６号(第７０
０２１号として公開)参照] シクロ(Ｎ−Ｍe−Ａla−Ｔyr−Ｄ−Ｔrp−Ｌys−Ｖal−
Ｐhe)としても知られている。

【化２３】 [ナット等、「クリン・ボーシェンシュリフト」(Klin．Wo
chenschr.)(１９８６年)６４(補遺VII)７１−７３頁参
照] 具体的な化合物を含む上記出版物全ての内容を詳細に引
用して説明の一部とする。

【００２４】本発明化合物は例えばそれらの遊離形態、
塩形態または錯体形態で存在し得る。酸付加塩類は例え
ば有機酸、ポリマー酸および無機酸により生成され得
る。かかる酸付加塩形態は、例えば塩酸塩および酢酸塩
を含む。錯体は例えば無機物質、例えば無機塩類または
水酸化物、例えばＣa−およびＺn−塩類、および／また
はポリマー有機物質を加えることにより本発明化合物か
ら形成される。

【００２５】本発明化合物は常法により製造され得る。
それらは好都合には酢酸塩水和物の形で使用される。一
般的なペプチド濃度は８５〜９５パーセントである。こ
の発明によると、乳酸および本発明化合物に加えて、医
薬組成物はまた好ましくは医薬組成物をpＨ４〜４.５、
好ましくは４.２の緩衝状態にすべく選択された塩基性
化合物を含有する。

【００２６】好ましくは塩基性化合物は、水酸化ナトリ
ウムおよび炭酸水素ナトリウムから選択される。かかる
化合物は、好ましくは生成した医薬組成物を上記pＨ値
の緩衝状態とする量で加えられる。好ましくはこの発明
の医薬組成物は水を基剤とする。それは、例えば酢酸お
よび酢酸ナトリウムを基礎とする公知組成物の場合と同
じ方法で使用され得る。好都合にはそれは非経口投与、
例えば皮下投与用に使用される。一般的な皮下投与用量
は、１ml当たり本発明化合物０.０５〜１mg、特に０.１
〜１mg／mlであり、好ましくは１日２回もしくは１回ま
たは連続注入により投与される。組成物は同じ活性成分
を含有する他の公知組成物の場合と同じ用量および方法
で投与され得る。

【００２７】乳酸対本発明化合物の割合は、好ましくは
約１:１〜約４０:１、特に５:１〜４０:１である。乳酸
は好都合には例えば８８％純度の水和物として使用され
る。一般的にこの発明の医薬組成物は１ml当たり０.０
５〜１mgの本発明化合物、約２〜４mgの乳酸(特に８８
％純度の水和物として)、pＨ４.２とするのに十分な量
の炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムおよび滅
菌水を含有し得る。

【００２８】この発明の組成物は、他の成分、例えば保
存剤、例えばフェノール、および／または等張性調整
剤、例えばマンニトールまたは塩化ナトリウムを含有し
得る。好ましくは、マルチ用量バイアルとしてそれを製
剤化する場合、フェノールを組成物に加える。

【００２９】この発明の医薬組成物の等張性の調整にマ
ンニトールを使用する場合、マンニトールの量は好まし
くは組成物の５.５重量％を越えない。好都合にはマン
ニトールは、約１０:１〜２０:１のマンニトール対乳酸
比で存在する。塩化ナトリウムを等張性の調整に使用す
る場合、それは好ましくは約１:１〜２０:１、さらに好
ましくは２:１〜１０:１の対乳酸比で存在する。

【００３０】この発明の組成物は、常法、例えばソマト
スタチン類似体を乳酸さらに所望により望ましい量の他
の上記成分と混合することにより製造され得る。好まし
くはソマトスタチン類似体をまず水に溶かす。この発明
の組成物は、無菌および感染予防条件下で有利に製造さ
れる。また本発明化合物は無菌条件下で製造され得る。
本発明組成物は非経口投与用、特に注射用であり、好都
合には無菌条件下アンプルまたはバイアルに仕込まれ
る。医薬組成物は、分解を防ぐために二酸化炭素または
他の不活性気体、好ましくは二酸化炭素下で包装され得
る。

【００３１】注射後、本発明組成物は、局所的に酢酸お
よび酢酸ナトリウムを含有するもの(例、化合物IVaの公
知組成物)よりもかなり耐容性に優れている。特に本発
明組成物の非経口投与、例えば皮下注射の場合、苦痛が
少ない。注射後の改善された局所耐容性に加えて、基本
的にソマトスタチン類似体としてポリペプチドを含む本
発明組成物は優れた安定特性を呈する。

【００３２】この発明の医薬組成物は特に乳癌の処置で
の使用に適している。乳癌は４０歳以上の女性において
最も多いタイプの腫ようで、死因の上位を占める。この
発明は、ホルモン依存性、例えばエストロゲン依存性、
またはホルモン非依存性の腫ように対して有用であり得
る。乳癌はさらに重要な努力を投じてある程度の軽減策
を見出すべき疾患である。

【００３３】前述の、式(Ｉ)〜(III)で示される化合
物、式(IV)(ただし、ＢはＢ'、ＣはＣ'、ＤはＤ'、Ｅは
Ｅ'およびＦはＦ'である)で示される化合物、特に化合
物(IVa)および糖残基を有するそれらの誘導体、特に天
然または合成モノ、ジまたはオリゴサッカリドからアマ
ドリまたはヘインズ転位により製造され得る誘導体並び
に式(Ｖ)〜(VIII)で示される化合物は、例えば応答の範
囲および持続性により示されるように、例えば病気の進
行を停止させることについて乳癌患者に対して有益な作
用を有することが判った。

【００３４】糖残基を有する好ましいソマトスタチン類
似体は、ＷＯ８８／０２７５６に開示されているもので
あり、その内容を引用することにより説明の一部とす
る。特に好ましい化合物は

【化２４】 (化合物IVbとして示す)である。

【００３５】

【実施例および発明の効果】前述のソマトスタチン類似
体による乳癌患者に対する有益な作用は、下記の臨床試
験において示され得る。

【００３６】第一臨床試験では、以前に全身的転移処置
(アジュバント処置は無視)の経験が無く、静脈に接近し
易い５名の転移性乳癌患者について試験を行う。患者達
のＰＳは０または１であり、閉経後であり得た。本発明
化合物は、少なくとも３日間にわたって、非経口的、例
えばポンプ手段により皮下的に２４時間当たり例えば
０.５mg〜２mgの割合で連続投与され得る。成長因子ＩＧ
Ｆプロフィールを測定すると、レベルの低下が認められ
た。

【００３７】第二臨床試験は次の要領で実施され得る。
第二試験では、本発明化合物を少なくとも１４名の乳癌
患者に投与し、応答の範囲および持続性を測定する。患
者には、組織生検(腺分析−ＥＯＡ)により明らかにされ
た乳癌患者が含まれる。彼等は、転移性疾患および／ま
たは測定可能および評価可能な局所領域定位(loco−reg
ional localisation)を呈する。所望により、常用的な
療法、例えば手術、放射線療法、他の化学療法および／
またはホルモン療法に対する他の処置に耐性を示す患者
を含ませてもよい。

【００３８】患者達は、Ｘ線分析において測定可能また
は評価可能な少なくとも１つの標的、例えば皮膚または
皮下の原発性転移性腫ようを呈する。それは結節性また
は臓器性であり得る。試験前１箇月以内に進行した病変
を呈し、生存時間が少なくとも３箇月はあると評価され
ている患者が好ましい。

【００３９】好ましくは、この試験は、 −乳癌に関する唯一の診断基準が生物学的変形である患
者、 −胎性癌抗原病理により投与された患者、 −腹水症、胸膜しん出、肺癌リンパ管炎、または唯一の
転移の証明として骨定位を呈する患者、 −試験に入る前の８週間未満の期間に放射線療法により
唯一の腫よう性標的に関する処置を受けた患者(ただ
し、この期間中に進行の証拠がある患者は適格であ
る)、 −唯一の脳定位を伴う患者、 −子宮頚部上皮内癌または脊髄もしくは基底細胞皮膚癌
以外の別の悪性腫ようを呈する患者、および −定期的な診察を受けることができない患者を除く。

【００４０】これらの患者を除外すれば、化合物の効果
はさらに明確に立証され得る。しかしながら、上記の除
外条件に該当する患者を処置する場合でも、上記化合物
はこの発明での処置方法において使用され得る。本発明
化合物は、第一試験の場合と同用量またはそれより低用
量、好ましくは午前に１回および午後に１回の２用量で
投与され得る。少なくとも３箇月間または完全に緩解す
るまで処置を行なう。応答は、常套方法により、例えば
ＩＵＣＣ応答基準(例、進行、安定化、部分的または完
全な緩解)に従い追跡され得る。例えば第０、１５、４
５、６０および９０日目に評価を実施する。

【００４１】第三臨床試験は次の要領で実施され得る。
進行した乳癌の患者を含む。さらに、彼等の乳癌につい
て、例えば¹²⁵Ｉ−[Ｌeu⁸,Ｄ−Ｔrp²²,Ｔyr²⁵]−ソマト
スタチン−２８または化合物IVaの¹²⁵Ｉ−Ｔyr³類似体
を放射性リガンドとして用いる隣接組織断片におけるオ
ートラジオグラフィーによりそれらのソマトスタチン・
レセプター中の含有量を分析する。患者達は、進行性疾
患を患い、最初のホルモンおよび／または細胞毒性療法
に応答しないＩＵＣＣの基準による測定可能および／ま
たは評価可能なパラメーター(すなわち新しい病変の出
現または現存する転移性病変の増大)を有する。上記第
二臨床試験と同様、好ましくは第三試験もまた、他の部
位に以前または同時発生の悪性腫ようがある患者は除外
するが、ただし、円錐生検された子宮頚部上皮内癌およ
び適切に処置された皮膚の基底またはへん平上皮細胞癌
は例外である。

【００４２】本発明化合物は第二試験と同用量またはそ
れより低用量で投与され得る。好ましくは本発明化合物
を、非経口的、例えば皮下的、特にポータブル手動ポン
プ(注入ポンプ)手段による連続皮下方式により投与す
る。少なくとも２箇月間または完全に緩解するまで処置
を行なう。応答は、例えばＩＵＣＣ応答基準に従い常法
により追跡され得る。例えば第０、３０および６０日目
に評価を実施する。各評価時に全病変を測定するか、ま
たは多数の病変が存在する場合は代表数の５病変部を測
定用に選択し得る。病変の緩解は、各病変部または試験
用に選択された病変部の結果の合計であり、５０％また
はそれ以上の減少を呈する。

【００４３】本発明化合物(例、オクトレオチド)は、例
えば非経口、例えば皮下または経口投与される。適当な
用量は、例えば使用されるソマトスタチン類似体、宿
主、投与方法および処置される状態の重さにより異な
る。用量は、胃腸すい臓内分泌性(ＧＩ)腫よう、例えば
ＶＩＰ産生腫ようまたは先端巨大症の処置における用量
ないしその用量の約１０倍の範囲であり得る。好ましい
範囲は例えばＧＩ腫ようまたは先端巨大症の用量の約４
〜１０倍である。

【００４４】すなわちオクトレオチドの場合、ＧＩ腫よ
うは最初皮下注射により１日１回または２回０.０５mg
の用量で処置され得る。用量は１日３回０.２mgに増加
され得る。先端巨大症の場合、１００〜３００μgの一
日用量(皮下)が使用され得る。オクトレオチドは少なく
とも１mgまで耐容性がある。

【００４５】この発明の用途におけるオクトレオチドの
指示一日用量は、０.１〜１mg(皮下)、好ましくは０.２
〜１mg(皮下)である。オクトレオチドは、好ましくは前
述の乳酸を基剤とする製剤形態で非経口投与される。化
合物IVb(糖残基を有するオクトレオチド)は、好ましく
は例えば２μg〜２０mg(経口)、好ましくは３００〜５
０００μg(経口)の用量の経口形態で投与される。経口
単位用量は例えば約０.５μg〜約１０mgの化合物IVbを
含有し得る。

【００４６】好ましくはドーパミン・アゴニストも乳癌
の処置において投与される。好ましいドーパミン・アゴ
ニストはブロモクリプチンであり、好ましくはメタンス
ルホン酸塩として使用される。別の例としては、ＣＶと
しても知られているＮ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−[(３α−４
aα,１０aβ)−１,２,３,４,４a,５,１０,１０a−オク
タヒドロ−６−ヒドロキシル−１−プロピル−３−ベン
ゾ[キノリニル]スルファミドがあり、好ましくは塩酸塩
として使用される。

【００４７】好ましい化合物は、低分子量の麦角誘導
体、すなわち８位にペプチド部分を有しない化合物、す
なわち非エルゴペプチド類である。それらの化合物は、
８位に例えばアミノ基、例えばアシルアミノ、ウレイド
もしくはスルファミノ部分またはチオメチル部分を有し
得、それらは例えば１個または所望により２個の
(Ｃ_1-4)アルキル基により置換され得る。好都合には、
これらはエルゴリン核の９,１０位に単一結合を有す
る。

【００４８】好ましい化合物は８α−スルファモイルア
ミノエルゴリン類である。これらは、式

【化２５】 [式中、Ｒ₁ ^aは特に(Ｃ_1-4)アルキル、Ｒ₂ ^aは特にＨまた
は(Ｃ_1-4)アルキル、Ｒ₃ ^aは特に−ＮＨＳＯ₂Ｎ[(Ｃ_1-4)
アルキル]₂である]で示される構造に基づき得る。

【００４９】好ましい例には下記の化合物がある。 a)１,６−ジメチル−８α−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファ
モイルアミノ)−エルゴリン−Ｉ(メスレルギンとしても
知られている。以後化合物Ｂとする)、 b)６−n−プロピル−８α−(Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファ
モイルアミノ)−エルゴリン−Ｉ(Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'
−(６−プロピルエルゴリン−８α−イル)スルファミ
ド)、好ましくは塩酸塩として使用、ＣＱＰとしても知
られている(以後、化合物Ｃとする)、 c)Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−[(８α)−１−エチル−６−
メチル−エルゴリン−８−イル]スルファミド、好まし
くは塩酸塩として使用(以後、化合物Ｄとする)。

【００５０】最も好ましい例は(b)、すなわち化合物Ｃ
である。他の好ましい化合物には下記のものがある。 i )３−(９,１０−ジデヒドロ−６−メチル−エルゴリ
ン−８α−イル)−１,１−ジエチル尿素(リスリドとし
ても知られている。好ましくは酸性マレイン酸として使
用)。 ii)６−n−プロピル−８α−メチルメルカプトメチル−
エルゴリン−Ｉ(ペルゴリドとしても知られている。好
ましくはメシレートとして使用)。 iii)化学名３−(６−メチル−エルゴリン−８α−イル)
−１,１−ジエチル尿素、テルグリドとしても知られて
いるトランスヒドロリスリド、例えば西ドイツ国公開公
報第３１３５３０５号および第３１２４７１４号に公
開。

【００５１】iv)化学名３−(６−n−プロピル−エルゴ
リン−８α−イル)−１,１−ジエチル尿素、プロテルグ
リドとしても知られている６−n−プロピルジヒドロ−
リスリド。 v )テルグリド、リスリドおよびプロテルグリドの６−
および２−置換、例えば６−n−プロピルおよび／また
は２−メチルもしくはブロモ誘導体[例えばヨーロッパ
特許公開第２１２０６号(Ａ.１)および第１６０８４２
号(Ａ.２)に公開、それらの内容、特に実施例および薬
理データを引用して説明の一部とする]、例として２−
ブロモリスリドとしても知られている２−ブロモエルグ
リドがあり、好ましくは塩酸塩形態として使用。 vi)(＋)−Ｎ−(カルボキシ)−１−メチル−９,１０−ジ
ヒドロリセルグアミンベンジルエステルとしても知られ
ている、メテルゴリン。 vii)Ｎ−(１Ｓ,２Ｒ,３Ｅ)−２−ヒドロキシ−１−(ヒ
ドロキシメチル)−３−ヘプタデカニル)−６−メチルエ
ルゴリン−８−ベータ−カルボキシアミドとしても知ら
れているドセルゴシド。 viii)１−エチル−３−(３'−ジメチルアミノプロピル)
−３−(６−アルキル−エルゴリン−８'−ベータ−カル
ボニル)尿素としても知られているＦＣＥ−２１３３
６、好ましくはジりん酸塩として使用。 ix)６−メチル−８−(Ｎ−メシル−Ｎ−２−アジドエチ
ル)エルゴレンとしても知られているＧＹＫＩ−３２８
８７、好ましくは重マレイン酸塩として使用、例えば米
国特許第４２９９８３６号に開示されている。

【００５２】化合物の群には、式(Ｉ’）

【化２６】 ［式中、Ｒ₁'は水素またはＣ_1-4アルキル、Ｒ₂'は水
素、塩素、臭素またはメチル、Ｒ₃'は、Ｃ_1-5アルキル
または二重結合が窒素原子に隣接した炭素原子部分に存
在しないＣ_3-5アルケニル、Ｒ₄'は、Ｃ_3-7アルキル;Ｃ
_3-7シクロアルキル;アダマンチル;フェニル;Ｃ_1-3アル
キル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルキルチオ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ並びにモノお
よびジ(Ｃ_1-3アルキル)−アミノから成る群から選ばれ
た１個またはそれ以上の基により置換されたフェニル;
または酸素および硫黄から成る群から選ばれた１個また
は２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員環を有する縮
合非芳香族複素環を有するフェニルである]で示される
化合物(イギリス国特許明細書第２１５２５０７Ａ号に
公開、その内容、特に実施例および薬理データを引用し
て説明の一部とする)が含まれる。例としては、(５Ｒ,
８Ｓ,１０Ｒ)−２,６−ジメチル−８α−ピバロイルア
ミノ−エルゴリン(以後化合物Ｅ、好ましくは塩酸塩と
して使用)、および２−クロロ誘導体、(５Ｒ,８Ｓ,１０
Ｒ)−２−クロロ−６−メチル−８α−ピバロイルアミ
ノ−エルゴリンがある。

【００５３】他の例としては、式(Ｉ”）

【化２７】 ［式中、Ｒ₁"は水素またはＣ_1-4アルキル、Ｒ₂"は水
素、塩素、臭素またはメチル、Ｒ₃"は、Ｃ_1-5アルキル
または二重結合が窒素原子に隣接した炭素原子部分に存
在しないＣ_3-5アルケニル、Ｒ₄"は、Ｃ_1-7アルキル;Ｃ
_3-7シクロアルキル;アダマンチル;フェニル;Ｃ_1-3アル
キル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルキルチオ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ並びにモノお
よびジ(Ｃ_1-3アルキル)−アミノから成る群から選ばれ
た１個またはそれ以上の基により置換されたフェニル;
または酸素および／または硫黄から成る群から選ばれた
１個または２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員環を
有する非芳香族複素環と縮合したフェニル、ただし、Ｒ
₂"が水素である場合、Ｒ₃"もＲ₄"もメチルではないもの
とする]で示される化合物、例えばＲ₁"＝Ｈ、Ｒ₂"＝Ｂr
または特にＣＨ₃、Ｒ₃"＝ＣＨ₃およびＲ₄"＝t−ブチル
である化合物がある。これらは１９８４年１２月２４日
付西ドイツ国出願Ｐ３４４７３８３.１号(イギリス国出
願第８５３１４２０号に対応、現在イギリス国出願第２
１６９２９１Ａ号として公開、他の国々においても同
様)に開示されており、その内容(実施例全部を含む)を
引用して説明の一部とする。

【００５４】これらのドーパミン・アゴニストは、例え
ば遊離塩基形態または医薬的に許容し得る酸付加塩形
態、例えば塩酸塩、マレイン酸塩またはメタンスルホン
酸塩の形態で使用され得る。前記化合物は、本発明化合
物と組み合わせて第二臨床試験において投与され得る。
化合物は、プロラクチン・レベルを低下させる一日用量
で投与される。例えばブロモクリプチンは１日２回５mg
の一日用量(経口)で投与される。

【００５５】従って、この発明は一態様において次のも
のを提供する。 a)乳癌、例えばホルモン依存性もしくはホルモン非依存
性胸部腫ようおよび／またはソマトスタチン・レセプタ
ー陽性胸部腫ようの処置における、式(Ｉ)〜(III)、式
(IV)(ただし、ＢはＢ'、ＣはＣ'、ＤはＤ'、ＥはＥ'、
ＦはＦ'並びにＡ、Ａ'、Ｙ₁およびＹ₂は前記の意味)で
示されるソマトスタチン類似体およびそれらの糖残基を
有する誘導体、好ましくは天然または合成入手可能なモ
ノ、ジもしくはオリゴサッカリドからアマドリまたはヘ
インズ転位により製造され得る誘導体、または式(Ｖ)〜
(VIII)で示されるソマトスタチン類似体の遊離形態また
は医薬的に許容し得る塩形態または錯体形態の用途、お
よび／または b)乳癌の処置に適した医薬、特に非経口用もしくは経口
用組成物、例えば皮下投与用組成物の製造における、上
記a)項で挙げられたソマトスタチン類似体の用途、およ
び／または c)処置を必要とする対象に上記a)記載のソマトスタチン
類似体を投与することを含む、乳癌対象の処置方法、お
よび／または d)処置を必要とする対象に対する乳癌の処置において、
上記a)記載のソマトスタチン類似体をドーパミン・アゴ
ニストと共に投与する方法。

【００５６】この発明の医薬組成物は、ソマトスタチン
類似体を例えば連続注入により皮下投与する場合、特に
乳癌の処置に有用である。患者の許容し得る耐容性によ
り２４時間連続して投与を実施することができる。組成
物の例は下記の通りである。

【表１】 １ml当たりのソマトスタチン濃度 １．アンプル 実施例番号 １ ２ ３ ４ Ａ． (単位mg) オクトレオチド＊ 0.05 0.1 0.2 0.5 マンニトール 45.0 45.0 45.0 45.0 乳酸(８８％) 3.4 3.4 3.4 3.4 炭酸水素ナトリウム (pＨ4.2を達成する量) 水(注射用) (適量加えて１mlとする) 二酸化炭素 適量 適量 適量 適量 Ｂ． 実施例５ オクトレオチド＊ ０.２mg ＮaＣl ７.５mg 乳酸(８８％) ３.４mg 炭酸水素ナトリウム (pＨ4.2を達成する量) 水(注射用) (適量加えて１mlとする) 二酸化炭素 適量 ２．バイアル 実施例６ オクトレオチド＊ ０.２mg マンニトール ４５.０mg 乳酸(８８％) ３.４mg フェノール ５.０mg 炭酸水素ナトリウム (pＨ4.2を達成する量) 水(注射用) (適量加えて１mlとする) 二酸化炭素 適量 ＊ペプチド含有量８７パーセントの酢酸塩形態。

【００５７】これらの組成物は標準技術により製造さ
れ、例えば５０リットルの投入量で二酸化炭素供給下約
４３０００本の１mlアンプルまたは８４００本のバイア
ルを製造する。組成物をろ過(例、０.２ミクロンの穴、
０.５バール)し、無菌条件下アンプルまたはバイアルに
導入する。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−36421（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−59293（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−18345（ＪＰ，Ａ) 「医薬品開発基礎講座ＸＩ（第20巻) 薬剤製造法（下）」（昭和49年４月20 日）地人書館．Ｐ．625−630 岡野定輔著「薬剤学総論」（昭和35年 12月15日）南江堂．Ｐ．46−66

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 乳酸対ソマトスタチン類似体の割合が
   １：１から４０：１（重量比）であり、組成物のpＨが
   ４から４.５である、ソマトスタチン類似体および乳酸
   を含む、注射用医薬組成物。
2. 【請求項２】 １ml当たり０.０５〜１mgのソマトスタ
   チン類似体、２〜４mgの乳酸、ｐＨ４.２とするのに十
   分な量の炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウム、
   等張性調整剤および滅菌水を含有する、請求項１記載の
   組成物。
3. 【請求項３】 ソマトスタチン類似体が式(IV) 【化１】 [式中、 Ａは式：ＲＣＯ−で示される基であり、ｉ)Ｒは水素、
   Ｃ_1-11アルキル、フェニルもしくはＣ_7-10フェニルアル
   キル、または ii)ＲＣＯ−は a)所望によりＦ、Ｃl、Ｂr、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＯＨ、Ｃ
   _1-3アルキルおよび／またはＣ_1-3アルコキシにより環置
   換されていてもよいＬ−またはＤ−フェニルアラニン残
   基、 b)上記a)項記載のもの以外の天然α−アミノ酸もしくは
   対応するＤ−アミノ酸の残基、または c)個々のアミノ酸残基が同一または異なって、上記a)お
   よび／またはb)項記載のものから選ばれるジペプチド残
   基、 ただし、アミノ酸残基a)およびb)のα−アミノ基並びに
   ジペプチド残基c)のＮ−末端アミノ基は所望によりモノ
   −またはジ−Ｃ_1-12アルキル化されていてもよい、 Ａ'は水素、 Ｙ₁およびＹ₂は一緒になって直接結合を表すか、または
   Ｙ₁およびＹ₂は各々独立して水素、 ＢはＰheまたはＴyr、 Ｃは−(Ｄ)Ｔrp−、 ＤはＬys、 ＥはＴhr、ＳerまたはＶal、 Ｆは式 【化２】 (式中、 Ｒ₁₁は水素またはメチル、 Ｒ₁₃は−ＣＨ₂ＯＨ、−(ＣＨ₂)₂ＯＨ、−(ＣＨ₂)₃Ｏ
   Ｈ、−ＣＨ(ＣＨ₃)ＯＨ、イソブチルまたはベンジル、
   および Ｘ₁は式−ＣＯＯＲ₇、−ＣＨ₂ＯＲ₁₀または 【化３】 (式中、 Ｒ₇は水素またはＣ_1-3アルキル、 Ｒ₁₀は水素または生理学的に許容し得、生理学的に加水
   分解可能なエステルの残基、 Ｒ₁₄は水素またはＣ_1-3アルキル、および Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-3アルキル、フェニルまたはＣ_1-7フェ
   ニルアルキルである。)）で示される基、 ただし、基Ｂ、ＤおよびＥ並びに２および７位の基はＬ
   −立体配置を有するものとする。]で示される化合物の
   遊離形態または医薬学的に許容し得る塩形態または錯体
   形態である、請求項１または２のいずれかに記載の組成
   物。
4. 【請求項４】 ソマトスタチン類似体が 【化４】 の遊離形態または医薬的に許容し得る塩形態または錯体
   形態である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。